JP2015501845A - ベツリンの誘導体 - Google Patents

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Abstract

【課題】HIV感染の予防および/または治療のための上記特性の効果的なバランスである代替化合物を発見すること。【解決手段】本発明は次に式Ｉの構造を有することを特徴とする化合物、またはその製薬上許容される塩に関する。本発明の化合物はＨＩＶの治療または予防に有用である。【選択図】図１

Description

本発明は、化合物、医薬組成物、ならびにそのような化合物を投与することによるHIVに感染した被験体においてHIV複製を阻害するための、または(ii)HIV感染した被験体を治療するための使用方法に関する。
ヒト免疫不全症ウイルス1型(HIV-1)は、後天性免疫不全症(AIDS)の発症につながる。HIVの症例数は増加を続けており、現在世界中で2400万を超える人がそのウィルスに感染している。現在、抗レトロウィルス薬を用いるウィルス複製の長期抑制がHIV-1感染治療の唯一の選択肢である。実際、米国食品医薬品局は、6種類の異なる阻害薬分類にわたり25種類の薬剤を承認しており、それらは患者の生存率および生活の質を大幅に高めることが明らかになっている。しかしながら、望ましくない薬剤−薬剤相互作用；薬剤−食品相互作用；療法への患者遵守；および酵素標的の突然変異による薬剤抵抗性のため、別の療法が現在もなお必要とされている。
現在、ほとんど全てのHIV陽性患者が、高活性抗レトロウィルス療法(「HAART」)と称される抗レトロウィルス薬組み合わせの治療法で治療される。しかしながら、薬剤抵抗性HIV-1変異体の急速な出現を回避するために患者に対して異なる薬剤の組み合わせを毎日投与しなければならないことが多いことから、HAART療法は多くの場合複雑である。患者生存率に対してHAARTは良好な効果を有するにも拘わらず、薬剤抵抗性はなおも生じ得る。多剤抵抗性HIV-1分離株の出現は重大な臨床結果を有するものであり、サルベージ療法として知られる新たな薬剤治療法によって抑制しなければならない。
現行のガイドラインでは、サルベージ療法が少なくとも2種類、好ましくは3種類の十分に活性の高い薬剤を含むことを推奨している。代表的には、一次療法は、ウィルス酵素である逆転写酵素およびプロテアーゼを標的とする3から4種類の薬剤を組み合わせるものである。サルベージ療法の一つの選択肢は、抵抗性単離株に対する活性を残している同じ機序分類からの薬剤の異なる組み合わせを投与するというものである。しかしながら、抵抗性突然変異によって同じ分類の異なる薬剤に対して広い交差抵抗性が生じることが非常に多いことから、この手法における選択肢は限られたものとなる場合が多い。融合阻害薬、侵入阻害薬およびインテグラーゼ阻害薬の開発により、代替の療法戦略が最近利用できるようになった。しかしながら、3種類の新たな薬剤分類全てに対する抵抗性が研究室および患者の両方ですでに報告されている。従って、抗レトロウィルス薬によるHIV-1感染患者の治療を今後も持続して奏功させるには、新たな標的および作用機序を有する新たな改良された薬剤の開発を続けていく必要がある。
現在、抗レトロウィルス薬によるウィルス複製の長期抑制が、HIV-1感染治療の唯一の選択肢である。現在までのところ、多くの承認薬が、患者の生存率を大幅に高めることが明らかになっている。しかしながら、薬剤抵抗性HIV-1変異体の急速な出現を回避するために異なる薬剤の組み合わせを患者に投与しなければならないことから、高活性抗レトロウィルス療法(HAART)として知られる治療法は複雑である場合が多い。患者生存率に対してHAARTは良好な効果を有するにも拘わらず、薬剤抵抗性はなおも生じ得る。
四つのタンパク質ドメインであるマトリクス(MA)、カプシド(CA)、ヌクレオカプシド(NC)およびp6ならびに二つのスペーサーペプチドSP1およびSP2から構成されるHIV Gagポリタンパク質前駆体(Pr55Gag)は、新たな治療標的を代表するものである。Gagポリタンパク質の開裂が感染性ウイルス粒子産生の進行において中心的な役割を果たすが、今日までのところ、この機序について承認された抗レトロウィルス薬はない。
ほとんどの細胞型で、細胞膜で構築が起こり、GagのMAドメインが膜結合に介在する。構築は細胞からの未成熟粒子の出芽によって行われる。粒子放出と同時に、ウィルス的にコードされたPRは、Gagを開裂させて四つの成熟タンパク質ドメインであるMA、CA、NCおよびp6、ならびに２種類のスペーサーペプチドSP1およびSP2とする。Gag-PolもPRによって開裂されて、ウィルス酵素PR、RTおよびINを放出する。Gagタンパク質分解プロセシングにより、成熟（マチュレーション）として知られる粒子内の形態的再配列が誘発される。成熟によって、未成熟のドーナツ型粒子がNCとの複合体でのウィルスNRAゲノムを囲むCAシェルならびにウィルス酵素であるRTおよびINから構成される凝集した円錐形コアを含む成熟ビリオンに変換される。成熟は新たな細胞の感染のためのウィルスを形成するものであり、粒子の感染性には必須である。
ベビリマット(PA-457)は、Gagのプロセシングにおける最終段階であるカプシド-SP1(p25)の感染性ウィルス粒子の形成に必要なカプシドへの変換を阻害する成熟阻害薬である。ベビリマットは、ART抵抗性および野生型HIVに対する活性を有し、全ての種類からの抗レトロウィルス薬との相乗効果を示している。ベビリマットにより、≧20μg/mLのトラフ濃度に達し、Q369、V370またはT371に主要基底線Gag多型のいずれも持たない患者で平均1.3 log10/mLだけHIVウィルス量が減少した。しかしながら、Q369、V370またはT371でGag多型を有するベビリマットユーザーは、これらの部位でGag多型を持たない患者より大幅に低いウィルス量低下を示した。
成熟阻害薬の他の例は、PCT特許出願WO2011/100308「ベツリンの誘導体」；PCT特許出願PCT/US2012/024288「新規な抗HIV化合物およびそれの使用方法」；中国PCT出願PCT/CN2011/001302「ベツリンのカルボニル誘導体」；中国PCT出願PCT/CN2011/001303「ベツリンのメチレン誘導体」；中国PCT出願PCT/CN2011/002105およびPCT/CN2011/002159「ベツリンのプロペノエート誘導体」に記載されている。先行技術における成熟阻害薬は多型範囲の領域でオープンギャップを放置することで、広範囲の臨床的に関連のあるgag配列に対する効力は、長期耐久性試験における強い効力に必要な臨床的に関連のあるタンパク質調節抗ウィルス活性などの全体的な可能性とともに極めて重要である。今日まで、これらの特性の至適なバランスを達成した成熟阻害薬はなかった。
従って、HIV感染の予防および/または治療のための上記特性の効果的なバランスである代替化合物を発見することが当業界において進歩であると考えられる。
本発明の1実施形態によれば、下記式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
Figure 2015501845
式中、
Aは
Figure 2015501845
であり；
L1およびL2は独立に、結合または[C(R6R6′)]qから選択され；
Qの各場合は独立に、-CH2-または-C(=O)-から選択され；
Wは、結合またはOから選択され；
R1は、水素、(C1-C12)アルキル、-C(O)R5、-CH2-O-(C1-C6)アルキル、2-テトラヒドロ-2H-ピランおよび
Figure 2015501845
からなる群から選択され；
R2は、-H、(C1-C12)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-C(O)R5、-(CH2)rNR7R8、および-(CH2)rN+(R4)3からなる群から選択され、WがOである場合、R1およびR2がそれらがそれぞれ結合しているOおよびNと一体となって4から8員の複素環を形成していても良く、前記複素環は1から2個のR11基によって置換されていても良く；
R3は、水素、(C1-C12)アルキル、-NR1R2、-OR5、
Figure 2015501845
からなる群から選択され、
Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり、
Yは、単環式もしくは二環式の(C2-C9)複素環または単環式もしくは二環式の(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それぞれ1から3個のヘテロ原子S、NまたはOから選択され、
Zは単環式もしくは二環式の(C3-C8)シクロアルキルであり；
R2およびR3がそれらがそれぞれ結合している窒素およびL2とともに、4から8員の複素環を形成していても良く、前記複素環は1から2個のR11基によって置換されていても良く；
R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
R5は、-H、(C1-C6)アルキル、-R3、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rOR7からなる群から選択され；
R6およびR6′は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-Y、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され、前記R6およびR6′基がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環を形成していても良く、前記シクロアルキル環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-Q-アリール-(R4)n、-NR14R15、-C(O)CH3からなる群から選択され、R7およびR8がそれらが結合している窒素とともに、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含む4から8員の複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
R9はハロであり；
R10は-N(R16)2であり；
R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-R4YR6、-CO(O)R4、および-CO(O)R5からなる群から選択され、いずれか2個のR11、R12またはR13基が一体となって3から8員のシクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環を形成していて良く、前記複素環またはヘテロアリール環は-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含むことができ、前記シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR16基によって置換されていても良く；
R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され、R14およびR15がそれらが結合している炭素とともに、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含む3から8員のシクロアルキル環または4から8員の複素環を形成していても良く、前記シクロアルキル環または複素環は1から3個のR16基によって置換されていても良く；
R16は独立に、-H、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH,-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
mおよびnは各場合で、独立に0、1、2、3または4であり；
pは独立に0、1、2、3または4であり；
rおよびqは各場合で独立に0、1、2、3または4である。
第2の態様において、本発明は、a)式Iもしくは式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩；およびb)製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
第3の態様において、本発明は、HIV感染の治療方法であって、それに感染した被験体に対して、式Iもしくは式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与することを含む方法である。
本発明の化合物は、HIV感染した被験体の治療に有用であるか、HIV感染するリスクのある被験体の治療に有用である。
広いHIV-1単離株パネルにおけるHIV逆転写酵素活性を阻害する相対的能力のベビリマットと化合物51との間の比較を表す棒グラフである。 広いHIV-1単離株パネルにおけるHIV逆転写酵素活性を阻害する相対的能力の化合物51と化合物Cとの間の比較を表す棒グラフである。 100%ヒト血清に対するベビリマット正規化IC50値の外挿を表す線グラフである。 100%ヒト血清に対する化合物B正規化IC50値の外挿を表す線グラフである。 100%ヒト血清に対する化合物51正規化IC50値の外挿を表す線グラフである。
本願を通じて、化合物、組成物および方法に関係する各種実施形態について言及する。記載されている各種実施形態は、多様な例示的例を提供するものであり、代替形態について説明するものと解釈すべきものではない。むしろ、留意すべき点として、本明細書で提供される各種実施形態の説明は重複する範囲のものである可能性がある。本明細書に記載の実施形態は単に例示的なものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
理解すべき点として、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明することを目的としたものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本明細書および添付の特許請求の範囲において、多くの用語を用い、それらは下記の意味を有するものと定義される。
本明細書で使用される場合、別段の断りがない限り、「アルキル」とは、1から14個の炭素原子を有する、一部の実施形態では1から6個の炭素原子を有する1価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「(Cx-Cy)アルキル」は、xからy個の炭素原子を有するアルキル基を指す。「アルキル」という用語は、例を挙げると、メチル(CH3-)、エチル(CH3CH2-)、n-プロピル(CH3CH2CH2-)、イソプロピル((CH3)2CH-)、n-ブチル(CH3CH2CH2CH2-)、イソブチル((CH3)2CHCH2-)、sec-ブチル((CH3)(CH3CH2)CH-)、t-ブチル((CH3)3C-)、n-ペンチル(CH3CH2CH2CH2CH2-)およびネオペンチル((CH3)3CCH2-)などの直鎖および分岐のヒドロカルビル基などがある。
「アルキレン」または「アルキレン」は、1から10個の炭素原子を有する、一部の実施形態では1から6個の炭素原子を有する2価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「(Cu-Cv)アルキレン」は、uからv個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基には、分岐および直鎖のヒドロカルビル基などがある。例えば、「(C1-C6)アルキレン」は、メチレン、エチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン、ジメチルエチレン、ペンチレンなどを含むものである。従って、「プロピレン」という用語としては、下記の構造：
Figure 2015501845
を例示することができると考えられる。同様に、「ジメチルブチレン」という用語は、下記の3種類の構造：
Figure 2015501845
、pまたは
Figure 2015501845
またはそれ以上のいずれかによって例示することができると考えられる。さらに、「(C1-C6)アルキレン」という用語は、シクロプロピルメチレンなどの分岐ヒドロカルビル基を含むものであり、それは下記の構造：
Figure 2015501845
によって例示され得る。
「アルケニル」は、2から10個の炭素原子を有し、一部の実施形態では2から6個の炭素原子または2から4個の炭素原子を有し、少なくとも一つのビニル不飽和部位(＞C=C＜)を有する直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル基を指す。例えば、(Cx-Cy)アルケニルは、xからy個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、例えばエテニル、プロペニル、イソプロピレン、1,3-ブタジエニルなどを含むものである。
「アルキニル」は、少なくとも一つの三重結合を含む直鎖1価炭化水素基または分岐1価炭化水素基を指す。「アルキニル」という用語は、一つの三重結合および一つの二重結合を有するヒドロカルビル基を含むものでもある。例えば、(C2-C6)アルキニルはエチニル、プロピニルなどを含むものである。
「アルコキシ」は、基-O-アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義されている。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、およびn-ペントキシなどがある。
「アシル」は、基H-C(O)-、アルキル-C(O)-、アルケニル-C(O)-、アルキニル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-および複素環-C(O)-を指す。アシルには、「アセチル」基CH3C(O)-などがある。
「アシルアミノ」は、基-NR20C(O)アルキル、-NR20C(O)シクロアルキル、-NR20C(O)アルケニル、-NR20C(O)アルキニル、-NR20C(O)アリール、-NR20C(O)ヘテロアリールおよび-NR20C(O)複素環を指し、R20は水素またはアルキルである。
「アシルオキシ」は、基アルキル-C(O)O-、アルケニル-C(O)O-、アルキニル-C(O)O-、アリール-C(O)O-、シクロアルキル-C(O)O-、ヘテロアリール-C(O)O-および複素環-C(O)O-を指す。
「アミノ」は、基-NR21R22を指し、R21およびR22は独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、-SO2-アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリールおよび-SO2-複素環から選択され、R21およびR22がそれらに結合している窒素と一体となって複素環基を形成していても良い。R21が水素であり、R22がアルキルである場合、アミノ基は場合により、本明細書ではアルキルアミノと称される。R21およびR22がアルキルである場合、アミノ基は、本明細書においてジアルキルアミノと称される場合がある。モノ置換アミノと言う場合、R21またはR22の一方が水素であるが両方ではないことを意味する。ジ置換アミノと言う場合、R21およびR22のいずれも水素ではないことを意味する。
「ヒドロキシアミノ」は、基-NHOHを指す。
「アルコキシアミノ」は、基-NHO-アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義されている。
「アミノカルボニル」は基-C(O)NR26R27を指し、R26およびR27は独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアシルアミノから選択され、R26およびR27がそれらに結合している窒素と一体となって複素環基を形成していても良い。
「アリール」は、6から14個の炭素原子であって環ヘテロ原子を持たず、単環(例えば、フェニル)または複数の縮合した(縮合)環(例えば、ナフチルまたはアントリル)を有する芳香族基を指す。環ヘテロ原子を持たない芳香族環および非芳香族環を有する縮合、架橋およびスピロ環系などの多環系の場合、「アリール」または「Ar」という用語は、結合箇所が芳香族炭素原子である場合に当てはまる(例えば、5,6,7,8テトラヒドロナフタレン-2-イルは、結合箇所が芳香族フェニル環の2位であるアリール基である)。
「AUC」は、薬剤投与後の時間に対する薬剤の血漿濃度(濃度の対数ではない)のプロット下の面積を指す。
「EC50」は、半最大応答を与える薬剤濃度を指す。
「IC50」は、薬剤の半最大阻害濃度を指す。場合により、それはpIC50スケール(-logIC50)にも変換され、その場合、値が高いということは指数価数的に大きい効力を指す。
「クレード」は、実験データに基づく仮説物を指す。多くの生物種(または試料)からの複数(場合により数百)の形質を用い、それらを統計的に解析してクレードが見出されることで、その群について最も可能性の高い系統樹が見出される。
「シアノ」または「ニトリル」は、基-CNを指す。
「シクロアルキル」は、3から14個の炭素原子であって環ヘテロ原子を持たず、縮合、架橋およびスピロ環系などの単環もしくは多環を有する飽和もしくは部分飽和環状基を指す。環ヘテロ原子を持たない芳香族および非芳香族環を有する多環系の場合、「シクロアルキル」という用語は、結合箇所非芳香族炭素原子(例えば、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-5-イル)である場合に当てはまる。「シクロアルキル」という用語には、シクロヘキセニルなどのシクロアルケニル基などがある。シクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクチル、シクロペンテニルおよビシクロヘキセニルなどがある。多環ビシクロアルキル環系を含むシクロアルキル基の例は、ビシクロヘキシル、ビシクロペンチル、ビシクロオクチルなどである。2種類のそのようなビシクロアルキル多環構造を例示し、下記のように命名する。
Figure 2015501845
ビシクロヘキシル、および
Figure 2015501845
ビシクロヘキシル。
「(Cu-Cv)シクロアルキル」は、uからv個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。
「スピロシクロアルキル」は、下記の構造によって例示される2から9個の炭素原子を有する環状環構造またはアルキレン基中の共通の炭素原子で2個の水素原子を代えることで形成される3から10員の環状置換基を指し、波線でマークした結合に結合しているここで示した基はスピロシクロアルキル基で置換されている。
Figure 2015501845
「縮合シクロアルキル」は、下記の構造によって例示されるシクロアルキル環構造中の異なる炭素原子における2個の水素原子の置き換えによって形成される3から10員環状置換基を指し、ここで示されるシクロアルキル基は縮合シクロアルキル基で置換されている炭素原子に結合した波状線でマークした結合を含む。
Figure 2015501845
「カルボキシ」または「カルボキシル」は互換的に、下記の基：
Figure 2015501845
-C(O)Oまたは-CO2を指す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
「ハロアルキル」は、1から3個のハロ基を有するアルキル基の置換を指す(例えば、ビフルオロメチルまたはトリフルオロメチル)。
「ハロアルコキシ」は、1から5個(例えば、アルコキシ基が少なくとも2個の炭素原子を有する場合)または一部の実施形態では1から3個のハロ基を有するアルコキシ基の置換を指す(例えばトリフルオロメトキシ)。
「ヒト血清タンパク質移行アッセイ」は、阻害パーセントpIC50を求めるためにルシフェラーゼレポーターを用いるHIVアッセイを指す。そのHIVアッセイは、2細胞共培養系を利用するものである。このアッセイでは、感染細胞系J4HxB2および指標細胞系HOS(デルタLTR＋ルシフェラーゼ)を、化合物の存在下および非存在下に共培養する。そのアッセイは、J4HxB2細胞系によるHOS細胞の感染を防止する阻害薬を見出すために設計されている。そのアッセイは、HIV感染サイクルのあらゆる段階の阻害薬を検出することができる。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基-OHを指す。
「ヘテロアリール」は、1から14個の炭素原子および1から6個の酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子の芳香族基を指し、単環(例えばイミダゾリル)および多環系(例えばベンズイミダゾール-2-イルおよびベンズイミダゾール-6-イル)などがある。芳香族および非芳香族環を有する縮合、架橋およびスピロ環系などの多環系の場合、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個の環ヘテロ原子があり、結合箇所が芳香族環の原子でのものである場合に当てはまる(例えば1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルおよび5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル)。一部の実施形態では、ヘテロアリール基の窒素および/または硫黄環原子を酸化して、N-オキサイド(N→O)、スルフィニルまたはスルホニル部分を提供しても良い。より具体的には、ヘテロアリールという用語は、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、プリニル、フタラジル、ナフチルピリジル(naphthylpryidyl)、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キノリジル、キアナゾリル(quianazolyl)、キノキザリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピリダジニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニルおよびフタリミジルを含むが、これらに限定されるものではない。
「複素環式」または「複素環」または「複素環アルキル」または「複素環系」とは、1から14個の炭素原子および窒素、硫黄、リンもしくは酸素から選択される1から6個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分飽和環基を指し、縮合、架橋およびスピロ環系などの単環および多環系を含む。芳香族および/または非芳香族環を有する多環系の場合、「複素環式」、「複素環」、「複素環アルキル」または「複素環系」は、少なくとも1個の環ヘテロ原子があり、結合箇所が非芳香族環の原子でのものである場合に当てはまる(例えば1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-6-イル、およびデカヒドロキノリン-6-イル)。1実施形態において、複素環基の窒素、リンおよび/または硫黄原子が酸化されて、N-オキサイド、ホスフィナンオキサイド、スルフィニル、スルホニル部分が提供されても良い。より具体的には、複素環には、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-ピロリジニル、2-ピロリジン-1-イル、モルホリニルおよびピロリジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。炭素原子数を示す接頭語(例えば、C3-C10)は、ヘテロ原子数を除く複素環基の部分における炭素原子の総数を指す。
複素環およびヘテロアリール基の例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリドン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキザリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリン、チオモルホリン(チアモルホリンとも称される)、ピペリジン、ピロリジンおよびテトラヒドロフラニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「縮合複素環式」または「縮合複素環」は、下記の構造によって例示されるシクロアルキル環構造中の異なる炭素原子での2個の水素原子の置き換えによって形成される3から10員環置換基を指し、ここで示されるシクロアルキル基は、縮合複素環基で置換されている炭素原子に結合している波線でマークされた結合を含む。
Figure 2015501845
本明細書で使用される「化合物」、「化合物類」、「化学物質」および「化学物質類」は、本明細書で開示の一般式によって包含される化合物、それら一般式の下位属、ならびに当該化合物もしくは化合物類のラセミ体、立体異性体および互変異体を含む一般式および下位属式内のあらゆる形態の化合物を指す。
「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素もしくは硫黄を意味し、あらゆる酸化形態の窒素、例えばN(O){N＋-O-}および硫黄、例えばS(O)およびS(O)2、および四級形態のあらゆる塩基性窒素を含む。
「オキサゾリジノン」は、下記のいずれかの構造によって例示される、ヘテロ原子としての1個の窒素および1個の酸素を含む5員複素環を指し、さらに2個の炭素を含み、2個の炭素のうちの一つでカルボニル基によって置換されており、本明細書で示されたオキサゾリジノン基は親分子に結合しており、それは親分子への結合において波線によって示されている。
Figure 2015501845
「オキソ」は、(=O)基を指す。
「多形（多型）」は、2以上の明瞭に異なる表現型が複数の形態または異形態のある同じ群の種に存在する場合を指す。それ自体で分類されるためには、異形態が同時に同じ生息場所を占有しており、任意交配群(任意交配によるもの)に属するものでなければならない。
「タンパク質結合」は、血漿、組織膜、赤血球および血液の他の構成要素中のタンパク質への薬剤の結合を指す。
「タンパク質移行（シフト）」は、ヒト血清の非存在下および存在下に求めたEC50値を比較することで結合移行（シフト）を求めることを指す。
「QVT」は、HIV-1 GagのSp1断片における位置369、370および371それぞれにおけるアミノ酸を指す。
「ラセミ体」は、エナンチオマーの混合物を指す。本発明の1実施形態において、式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩は、言及されている全てのキラル炭素が一つの立体配置のものである一つのエナンチオマーがエナンチオマー的の豊富である。概して、エナンチオマー豊富な化合物または塩について言及することは、特定のエナンチオマーが化合物または塩の全てのエナンチオマーの総重量の50重量%超を構成することを示している。
化合物の「溶媒和物」または「溶媒和物群」は、化学量論量または非化学量論量の溶媒に結合している上記で定義の化合物を指す。化合物の溶媒和物は、あらゆる形態の化合物の溶媒和物を含む。ある種の実施形態において、溶媒和物は、揮発性であり、無毒性であり、および/または少量でヒトに投与する上で許容されるものである。好適な溶媒には水などがある。
「立体異性体」または「立体異性体群」は、1以上の立体中心のキラリティにおいて異なる化合物を指す。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどがある。
「互変異体」とは、エノール-ケトおよびイミン-エナミン互変異体などの一つのプロトンの位置が異なる化合物の別形態、またはピラゾール類、イミダゾール類、ベンズイミダゾール類、トリアゾール類およびテトラゾール類などの環-NH-部分および環=N-部分の両方に結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異型を指す。
「アトロプ異性体」という用語は、不斉の軸から生じる立体異性体を指す。これは、単結合周囲の制限された回転のために生じ得るものであり、その回転障害は、安定な相互変換性のないジアステレオマー種またはエナンチオマー種の完全な単離までおよびそれを含む異性体種の分化を可能とするのに十分に高いものである。当業者であれば、非対称Rxを核に導入すると、アトロプ異性体の形成が可能であることは理解するであろう。さらに、アトロプ異性体を含む所定の分子に第2のキラル中心が導入されると、二つのキラル要素が一緒になって、ジアステレオマーおよびエナンチオマー立体化学種を形成し得る。Cx軸周囲での置換に応じて、アトロプ異性体間の相互変換は可能である場合があるか可能でない場合があり、それは温度によって決まり得る。場合により、アトロプ異性体は室温で急速に相互変換し得るが、環境条件下では分割されない。他の状況であれば分割および単離は可能であるが、数秒から数時間または数日または数ヶ月の期間をかけて相互変換を起こることで、光学純度がある程度経時的に低下し得る。さらに他の化学種は、環境温度下および/または高温下での相互変換が完全に制限されていることで、分割および単離が可能であり、安定な化学種が得られる可能性がある。既知である場合は、らせん命名法を用いて、分割されたアトロプ異性体の命名を行った。この命名では、軸の前および後での優先度が最も高い2個の配位子のみを考慮する。前配位子1から後配位子1への回転優先度が時計回りである場合、立体配置はPであり、反時計回りである場合はMである。
「製薬上許容される塩」は、当業界で公知の各種有機および無機対イオンから誘導される製薬上許容される塩を指し、例示のみを目的として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩およびテトラアルキルアンモニウム塩などがあり、分子が塩基性官能基を含む場合、有機または無機酸の塩があり、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩およびシュウ酸塩である。好適な塩には、P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002に記載のものなどがある。
「患者」または「被験体（対象者）」は、哺乳動物を指し、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む。
患者における疾患の「処置」または「治療」は、1)素因があるか疾患の症状をまだ示していない患者で疾患が生じるのを予防すること；2)疾患を阻害するかそれの進行を停止させること；または3)疾患を改善するか退行させることを指す。
実線によって示された単結合に隣接して点線がある場合は常に、点線はその位置での存在しても良い二重結合を表す。同様に、実線または実線の円によって示された環状構造内に点線の円がある場合は常に、その点線の円は、当業者には公知であるように環周囲の適宜の置換を環が有するか否かを考慮して、適切な価数に従って配置された1から3個の存在しても良い二重結合を表す。例えば、下記の構造中の点線は、その位置での二重結合またはその位置での単結合のいずれかを示すものと考えられる。
Figure 2015501845
同様に、下記の環Aは二重結合を持たないシクロヘキシル環であることができるか、それは、フェニル環について適当な価数をなおも示す位置で配置された3個の二重結合を有するフェニル環であることもできる。同様に、下記の環Bにおいて、X1からX5のいずれもC、CH、またはCH2、N、またはNHから選択されることができ、点線の円は、環Bがシクロヘキシルまたはフェニル環または二重結合を持たないN-含有複素環または適切な価数をなおも示す位置に配置された1から3個の二重結合を有するN-含有ヘテロアリール環であることができることを意味する。
Figure 2015501845
アリールまたはヘテロアリール環などの芳香環を有する具体的な化合物または一般式が描かれている場合、いずれかの二重結合の特定の芳香族部位が、あたかもそれらが化合物ごとにまたは式ごとに異なる位置に描かれているかのように等価な位置の混合であることは当業者には明らかであろう。例えば、下記の2個のピリジン環(AおよびB)において、二重結合は異なる位置に描かれているが、それらは同じ構造および同じ化合物であることが知られている。
Figure 2015501845
本発明は、化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩を含むものである。従って、「化合物またはそれの製薬上許容される塩」の文脈における「または」という言葉は、1)化合物単独または化合物とそれの製薬上許容される塩(選択肢)、または2)化合物およびそれの製薬上許容される塩(組み合わせ)のいずれかを指すものと理解される。
別段の断りがない限り、本明細書で明瞭に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分とそれに続いて結合箇所に向かって隣接する官能基を命名することで得られる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、基(アリール)-(アルキル)-O-C(O)-を指す。「-C(Rx)2」などの用語では、2個のRx基が同一であることができるか、Rxが複数の可能な形態を有すると定義されている場合はそれらは異なっていることができることは理解すべき点である。さらに、ある種の置換基は-RxRyと描かれ、「-」は、親分子に隣接した結合を示し、Ryは官能基の末端部分である。同様に、上記の定義が許容できない置換パターン(例えば、5個のフルオロ基で置換されたメチル)を含まないことは明らかである。そのような許容できない置換パターンは当業者には公知である。
上記で記載のように、ベビリマットは、最初に漢方薬であるシジギウム・クラビフロルム(Syzygium claviflorum)から単離されたベツリン酸様化合物から誘導されたまだ未承認の抗HIV薬である。いわゆる成熟阻害という新規な機序によってHIVを阻害すると考えられている。プロテアーゼ阻害薬のように、ベビリマットおよび他の成熟阻害薬は、gagと称される新たに翻訳されたHIVポリタンパク質前駆体のプロテアーゼプロセシングを妨害する。Gagは、HIVウィルスの必須構造タンパク質である。Gagは自体および他の細胞およびウィルス因子の両方との一連の相互作用に従って、感染性ウィルス粒子の構築を行う。
しかしながら、HIVにおける天然の多型が一部の感染個体に存在することから、一部の現在考慮される治療法の抗HIV効力が低下する。実際、研究により、カプシド/SP1スペーサータンパク質(CA/SP1)開裂部位における多くの一塩基変異多型の存在によって、ベビリマットに対するHIV患者における臨床的抵抗性が生じることが明らかになっている。同様に、SP1ペプチドのグルタミン-バリン-トレオニン(QVT)モチーフにおける突然変異も、HIV感染患者におけるベビリマット抵抗性を生じさせることが知られている。SP1ペプチドのQVTモチーフにおける突然変異は、ベビリマットに応答しなくなることの主たる予測因子であり、これらの突然変異の効果が繰り返し示されている。これらの問題のために最終的に、ベビリマットの臨床的開発が中止となった。Knapp, D., et al. J. Clin. Microbiol. 49(1)： 201-208 (2011)を参照する。
ベビリマット
Figure 2015501845
ベビリマットの臨床的問題
・多形問題および弱い効力。
・MT4抗ウィルスアッセイNL4-3株EC50=223nM。
・V370A部位特異的突然変異体多型を有するMT4抗ウィルスアッセイNL4-3株EC50=6062nM。
・アッセイにおけるヒト血清での倍シフト(fold shift)157倍。表6を参照する。
・Cmin目標>20μg/mL＊。
・クレードB患者の>40%がQVT多型を有する＊。
＊McCallister, et al., XVII International Drug Resistance Workshop, June 10-14, 2008, Sitges, Spainを参照する。会議ポスター「HIV-1 Gag Polymorphisms Determine Treatment Response to Bevirimat (PA-457)」。
ベビリマットでの上記HIV臨床問題が報告された後、いくつかの新たなHIV活性成熟阻害薬化合物が開発された。例えば、ある種の成熟阻害薬化合物(以下、下記に示した化合物「A」、「B」および「C」)がPCT公開出願番号WO2011/100308およびPCT出願番号PCT/CN2011/001302に記載されている。さらに、本願には、全体で詳細に記載されているように、特に化合物51および56についても記載されている。本願には、PCT公開出願番号WO2011/100308およびPCT出願番号PCT/CN2011/001302に記載の化合物に対して新規な化合物について記載されている。さらに、本明細書に記載のある種の化合物は、PCT公開出願番号WO2011/100308およびPCT出願番号PCT/CN2011/001302に記載の化合物(「A」、「B」および「C」)に対して予想外に優れた特性を示す。
前記二つの参考文献に記載の化合物と本願の化合物との間の一つの相違は、それらの参考文献の両方が、ある位置にカルボニル基を必要とする化合物を有しているのに対して、本願には同じ位置にカルボニルを持つことができない化合物が記載されているという点である。ほんの1例として、このカルボニルと非カルボニルの相違は、直下に示した矢印によって強調されている。Wが酸素である場合に、隣接する炭素とWの間に単結合のみがあることから、式(I)および(II)の一般的構造はこれを裏付けるものである。すなわち、本願の式中のカルボニルを形成するためのWとそれの隣接する炭素との間に二重結合がなくても良い。
Figure 2015501845
実際、この構造的相違は、HIVなどのウィルス疾患の予防および/または治療のための有効な薬剤の作成に関与する特性の多くを予想外に改善することが発見されている。本願内に記載のある種の化合物のそのような特性の1以上には、HIVウィルス多型範囲の向上、イン・ビトロ効力の向上(EC50)、投影臨床ヒトAUC目標の低下、有効であるのに必要な用量を低下させることによる毒性ウィンドウ低減の可能性、および投影臨床AUC目標に対するタンパク質結合および/または血清変動の影響低下などがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書に記載のある種の化合物の薬物動態および推定される臨床用途に対するそのような改善については、下記の実施例84から89により詳細に記載する。
化合物A
Figure 2015501845
化合物B
Figure 2015501845
化合物C：(PCT公開出願WO/2011/10038からの実施例17から19)
Figure 2015501845
化合物51：(本明細書の実施例18)
Figure 2015501845
化合物56：(本明細書の実施例19)
Figure 2015501845
本発明の1実施形態によれば、下記式Iの構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
Figure 2015501845
式中、
Aは
Figure 2015501845
であり；
L1およびL2は独立に、結合または[C(R6R6′)]qから選択され；
Qの各場合は独立に、-CH2-または-C(=O)-から選択され；
Wは、結合またはOから選択され；
R1は、H、(C1-C12)アルキル、-C(O)R5、-CH2-O-(C1-C6)アルキル、2-テトラヒドロ-2H-ピランおよび
Figure 2015501845
からなる群から選択され；
R2は、-H、(C1-C12)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-C(O)R5、-(CH2)rNR7R8、および-(CH2)rN+(R4)3からなる群から選択され、WがOである場合、R1およびR2がそれらがそれぞれ結合しているOおよびNと一体となって4から8員の複素環を形成していても良く、前記複素環は1から2個のR11基によって置換されていても良く；
R3は、H、(C1-C12)アルキル、-NR1R2、-OR5、
Figure 2015501845
からなる群から選択され、
Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり、
Yは、単環式もしくは二環式の(C2-C9)複素環または単環式もしくは二環式の(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それぞれ1から3個のヘテロ原子S、NまたはOから選択され、
Zは単環式もしくは二環式の(C3-C8)シクロアルキルであり；
R2およびR3がそれらがそれぞれ結合している窒素およびL2とともに、4から8員の複素環を形成していても良く、前記複素環は1から2個のR11基によって置換されていても良く；
R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
R5は、-H、(C1-C6)アルキル、-R3、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rOR7からなる群から選択され；
R6およびR6′は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-Y、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され、前記R6およびR6′基がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環を形成していても良く、前記シクロアルキル環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-Q-アリール-(R4)n、-NR14R15、-C(O)CH3からなる群から選択され、R7およびR8がそれらが結合している窒素とともに、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含む4から8員の複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
R9はハロであり；
R10は-N(R16)2であり；
R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-R4YR6、-CO(O)R4および-CO(O)R5からなる群から選択され、いずれか2個のR11、R12またはR13基が一体となって3から8員のシクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環を形成していて良く、前記複素環またはヘテロアリール環は-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含むことができ、前記シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR16基によって置換されていても良く；
R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され、R14およびR15がそれらが結合している炭素とともに、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含む3から8員のシクロアルキル環または4から8員の複素環を形成していても良く、前記シクロアルキル環または複素環は1から3個のR16基によって置換されていても良く；
R16は独立に、-H、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH,-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
mおよびnは各場合で、独立に0、1、2、3または4であり；
pは独立に0、1、2、3または4であり；
rおよびqは各場合で独立に0、1、2、3または4である。
本発明の別の実施形態によれば、下記式Iの構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
Figure 2015501845
式中、
Aは
Figure 2015501845
であり；
L1およびL2は[C(R6R6′)]qであり；
各Qは独立に、-CH2-または-C(=O)-から選択され；
Wは、結合またはOから選択され；
R1は、H、(C1-C6)アルキル、-C(O)R4および
Figure 2015501845
からなる群から選択され；
R2は、-H、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-C(O)R5、-(CH2)rNR7R8、および-(CH2)rN+(R4)3からなる群から選択され；
R3は、水素、(C1-C12)アルキル、-NR1R2、-OR5、
Figure 2015501845
からなる群から選択され、
Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり、
Yは、単環式もしくは二環式の(C2-C9)複素環または単環式もしくは二環式の(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それぞれ1から3個のヘテロ原子S、NまたはOから選択され、
Zは単環式もしくは二環式の(C3-C8)シクロアルキルであり；
R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
R5は、(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rOR7からなる群から選択され；
R6およびR6′は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され、前記R6およびR6′基がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環を形成していても良く、前記シクロアルキル環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15および-C(O)CH3からなる群から選択され；
R9はハロであり；
R10は-N(R16)2であり；
R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-R4YR6、-CO(O)R4および-CO(O)R5からなる群から選択され；
R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され；
R16は独立に、-H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH,-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
mおよびnは各場合で、独立に0、1、2、3または4であり；
pは独立に0、1、2、3または4であり；
rおよびqは各場合で独立に0、1、2、3または4である。
本発明の別の実施形態によれば、下記式Iの構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
Figure 2015501845
式中、
Aは、
Figure 2015501845
であり；
L1およびL2はいずれも(-CH2-)であり；
Qは-C(=O)-であり；
WはOであり；
R1は-Hであり；
R2は、-H、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-C(O)R5および-(CH2)rNR7R8からなる群から選択され；
R3は、-H、(C1-C12)アルキル,-NR1R2、-OR5、
Figure 2015501845
からなる群から選択され;
Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり、
Yは、単環式もしくは二環式の(C2-C9)複素環または単環式もしくは二環式の(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それらはそれぞれS、NまたはOから選択される1から3個のヘテロ原子を有しており、
Zは単環式もしくは二環式の(C3-C8)シクロアルキルであり；
R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
R5は、(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rOR7からなる群から選択され；
R6およびR6′は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され；
R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15および-C(O)CH3からなる群から選択され；
R9はハロであり；
R10は-N(R16)2であり；
R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-R4YR6、-CO(O)R4および-CO(O)R5からなる群から選択され；
R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され；
R16は独立に、-H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
各場合でmおよびnは独立に0、1または2であり；
pは独立に0、1または2であり；
各場合でrおよびqは独立に0、1、2または3である。
本発明の別の実施形態によれば、下記式Iの構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
Figure 2015501845
式中、
Aは
Figure 2015501845
であり；
L1およびL2はいずれも(-CH2-)であり；
Qは-C(=O)-であり；
WはOであり；
R1は-Hであり；
R2は、-H、(C1-C6)アルキル、-C(O)R5および-(CH2)rNR7R8からなる群から選択され；
R3は
Figure 2015501845
であり、Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり；
R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
R5は、(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rOR7からなる群から選択され；
R6は、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され；
R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15および-C(O)CH3からなる群から選択され；
R9はハロであり；
R10は-N(R16)2であり；
R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-CO(O)R4および-CO(O)R5からなる群から選択され；
R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され；
R16は独立に、-H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH,-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
各場合でmおよびnは独立に0、1または2であり；
pは独立に0、1または2であり；
各場合でrおよびqは独立に0、1、2または3である。
本発明の別の実施形態によれば、下記式Iの構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
Figure 2015501845
式中、
Aは
Figure 2015501845
であり；
L1およびL2はいずれも(-CH2-)であり；
Qは-C(=O)-であり；
WはOであり；
R1は-Hであり；
R2は-(CH2)rNR7R8であり；
R3は
Figure 2015501845
であり、Xはフェニルであり；
R7およびR8は独立に、-Hおよびメチルからなる群から選択され；
R9は、クロロ、ブロモおよびフルオロからなる群から選択され；
R11は、クロロ、ブロモおよびフルオロからなる群から選択され；
mは0、1または2であり；
rは1、2または3である。
本発明の別の実施形態によれば、下記式IIの構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
Figure 2015501845
式中、
Aは
Figure 2015501845
であり；
L1およびL2は独立に、結合または[C(R6R6′)]qから選択され；
Qの各場合は独立に、-CH2-または-C(=O)-から選択され；
Wは、結合またはOから選択され；
R1は、-H、(C1-C12)アルキル、-C(O)R5、-CH2-O-(C1-C6)アルキル、2-テトラヒドロ-2H-ピランおよび
Figure 2015501845
からなる群から選択され；
R2は、-H、(C1-C12)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-C(O)R5、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rN+(R4)3からなる群から選択され、WがOである場合、R1およびR2がそれらがそれぞれ結合しているOおよびNと一体となって、4から8員の複素環を形成していても良く、前記複素環は1から2個のR11基によって置換されていても良く；
R3は、水素、(C1-C12)アルキル,-NR1R2、-OR5、
Figure 2015501845
からなる群から選択され、
Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり、
Yは、単環式もしくは二環式の(C2-C9)複素環または単環式もしくは二環式の(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それぞれS、NまたはOから選択される1から3個のヘテロ原子を有しており、
Zは単環式もしくは二環式の(C3-C8)シクロアルキルであり；
R2およびR3がそれらがそれぞれ結合している窒素およびL2と一体となって、4から8員の複素環を形成していても良く、前記複素環は1から2個のR11基によって置換されていても良く；
R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
R5は、-H、(C1-C6)アルキル、-R3、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rOR7からなる群から選択され;
R6およびR6′は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-Y、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され、前記R6およびR6′基がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環を形成していても良く、前記シクロアルキル環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-Q-アリール-(R4)n、-NR14R15、-C(O)CH3からなる群から選択され、R7およびR8がそれらが結合している窒素とともに、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含む4から8員の複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
R9はハロであり；
R10は-N(R16)2であり；
R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-R4YR6、-CO(O)R4および-CO(O)R5からなる群から選択され、いずれか2個のR11、R12またはR13基が一体となって、3から8員のシクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-または-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含んでいても良く、前記シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR16基によって置換されていても良く；
R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され、R14およびR15がそれらが結合している炭素とともに、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-または-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含む3から8員のシクロアルキル環または4から8員の複素環を形成していても良く、前記シクロアルキル環または複素環は1から3個のR16基によって置換されていても良く；
R16は独立に、-H、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH,-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
各場合でmおよびnは独立に0、1、2、3または4であり；
pは独立に0、1、2、3または4であり；
各場合でrおよびqは独立に0、1、2、3または4である。
本発明の別の実施形態によれば、下記式IIの構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
Figure 2015501845
式中、
Aは、
Figure 2015501845
であり；
L1およびL2は[C(R6R6′)]qであり；
各Qは独立に、-CH2-または-C(=O)-から選択され；
Wは、結合またはOから選択され；
R1は、-H、(C1-C6)アルキル、-C(O)R4、および
Figure 2015501845
からなる群から選択され；
R2は、-H、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-C(O)R5、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rN+(R4)3からなる群から選択され；
R3は、-H、(C1-C12)アルキル、-NR1R2、-OR5、
Figure 2015501845
からなる群から選択され、
Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり、
Yは、単環式もしくは二環式の(C2-C9)複素環または単環式もしくは二環式の(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それらはそれぞれS、NまたはOから選択される1から3個のヘテロ原子を有しており、
Zは単環式もしくは二環式の(C3-C8)シクロアルキルであり；
R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
R5は、(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rOR7からなる群から選択され；
R6およびR6′は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され、前記R6およびR6′基がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環を形成していても良く、前記シクロアルキル環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15および-C(O)CH3からなる群から選択され；
R9はハロであり；
R10は-N(R16)2であり；
R11、R12、およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-R4YR6、-CO(O)R4および-CO(O)R5からなる群から選択され；
R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され；
R16は独立に、-H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH,-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
mおよびnは各場合で独立に、0、1、2、3または4であり；
pは独立に、0、1、2、3または4であり；
rおよびqは各場合で独立に、0、1、2、3または4である。
本発明の別の実施形態によれば、下記式IIの構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
Figure 2015501845
式中
Aは、
Figure 2015501845
であり；
L1およびL2はいずれも(-CH2-)であり；
Qは-C(=O)-であり；
WはOであり；
R1は-Hであり；
R2は、-H、(C1-C6)アルキル、-C(O)R5および-(CH2)rNR7R8からなる群から選択され；
R3は
Figure 2015501845
であり、Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり；
R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
R5は、(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8、および-(CH2)rOR7からなる群から選択され；
R6は、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され；
R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15および-C(O)CH3からなる群から選択され；
R9はハロであり；
R10は-N(R16)2であり；
R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-CO(O)R4および-CO(O)R5からなる群から選択され；
R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され；
R16は独立に、-H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
mおよびnは各場合で独立に、0、1または2であり；
pは独立に、0、1または2であり；
rおよびqは各場合で独立に、0、1、2または3である。
本発明の別の実施形態によれば、下記式IIの構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
Figure 2015501845
式中、
Aは
Figure 2015501845
であり；
L1およびL2はいずれも(-CH2-)であり；
Qは-C(=O)-であり；
WはOであり；
R1は-Hであり；
R2は-(CH2)rNR7R8あり；
R3は
Figure 2015501845
であり、Xはフェニルであり；
R7およびR8は独立に、-Hおよびメチルからなる群から選択され；
R9は、クロロ、ブロモおよびフルオロからなる群から選択され；
R11は、クロロ、ブロモおよびフルオロからなる群から選択され；
mは0、1または2であり；
rは1、2または3である。
本発明の別の実施形態によれば、下記式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
Figure 2015501845
式II
式中、
Aは
Figure 2015501845
であり；
L1およびL2は独立に、結合または[C(R6R6)]qから選択され；
Qは、-CH2-または-C(=O)-から選択され；
Wは、結合または酸素から選択され；
R1は、からなる群から選択され-H、(C1-C12)アルキル,-C(O)R5、-CH2-O-(C1-C6)アルキル、2-テトラヒドロ-2H-ピランおよび
Figure 2015501845
であり；
R2は、-H、(C1-C12)アルキル、-C1-6アルキル-OH、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、-C(O)R5および-(CH2)rNR7R8、-C(O)R5からなる群から選択され、Wが酸素である場合、R1およびR2がそれらがそれぞれ結合している酸素および窒素と一体となって、4から8員の複素環を形成していても良く、前記複素環は1から2個のR11基によって置換されていても良く；
R3は、水素、(C1-C12)アルキル,-NR1R2、-OR5、
Figure 2015501845
からなる群から選択され、
Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり、
Yは、単環式もしくは二環式の(C2-C9)複素環または単環式もしくは二環式の(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それらはそれぞれS、NまたはOから選択される1から3個のヘテロ原子を有しており、
Zは単環式もしくは二環式の(C3-C8)シクロアルキルであり；
R2およびR3が、それらがそれぞれ結合している窒素およびL2と一体となって、4から8員の複素環を形成していても良く、前記複素環は1から2個のR11基によって置換されていても良く；
R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルから選択され；
R5は、(C1-C6)アルキル、-R3、-(CH2)rNR7R8または-(CH2)rOR7から選択され；
R6およびR6′は独立に-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-Y、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OH、-C(O)NH2であり、前記R6およびR6′基がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環を形成していても良く、前記シクロアルキル環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-Q-アリール-(R4)n、-NR14R15、-C(O)CH3からなる群から選択され、R7およびR8がそれらが結合している窒素とともに、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-または-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含む4から8員の複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
R9はハロであり；
R10は-N(R16)2であり；
R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-R4YR6および-CO(O)R5からなる群から選択され、いずれか二つのR9、R10またはR11基が一体となって、3から8員のシクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-または-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含んでいても良く、前記シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR16基によって置換されていても良く；
R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され、R14およびR15がそれらが結合している炭素とともに、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-または-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含む3から8員のシクロアルキル環または4から8員の複素環を形成していても良く、前記シクロアルキル環または複素環は1から3個のR16基によって置換されていても良く；
R16は独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
mおよびnは各場合で独立に、0、1、2、3または4であり；
pは独立に、0、1、2、3または4であり；
rおよびqは各場合で独立に、0、1、2、3または4である。
本発明の別の実施形態によれば、L1およびL2がいずれも[C(R6R6′)]qである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、L1およびL2がいずれも-CH2-である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、qが独立に1、2または3である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、qが1である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、WがOである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、Wが結合である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、Wが結合である場合に、R1が-Hである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、WがOである場合に、R1が-Hである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、A基におけるQmが非存在であり、A基におけるQnが-CH2-であり、式I構造におけるQが-C(=O)-である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、R1が-Hである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、R2が-(CH2)rNR7R8である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、R2が(ジメチルアミノ)エチルである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、rが独立に0、1、2または3である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、rが2である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、R3が
Figure 2015501845
である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、Xが単環式(C5-C14)アリールである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、Xがフェニルである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、R4が-Hである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、mが0または1である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、mが0である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、mが1である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、nが1である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、R6およびR6′がいずれも-Hである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、R7およびR8がいずれも(C1-C6)アルキルである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、R7がメチルである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、R8がメチルである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、R7およびR8がいずれもメチルである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、R11がハロである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、R11がクロロ、ブロモまたはフルオロから選択される上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、R11がクロロである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、R11が非存在である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、R14およびR15がいずれも(C1-C6)アルキルである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、R14およびR15がいずれもメチルである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、Aが
Figure 2015501845
である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、Aが
Figure 2015501845
である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、Aが
Figure 2015501845
である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、Aが
Figure 2015501845
である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、下記構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
Figure 2015501845
本発明の別の実施形態によれば、下記構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
Figure 2015501845
本発明の別の実施形態によれば、下記構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
Figure 2015501845
本発明の別の実施形態によれば、下記構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
Figure 2015501845
本発明のさらに別の実施形態において、式Iもしくは式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩；および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらに別の実施形態において、HIVを患う患者に対して有効量の式Iもしくは式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与することを含むHIVの治療方法が提供される。
本発明のさらに別の実施形態において、式Iもしくは式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらに別の実施形態において、式Iもしくは式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩および製薬上許容される賦形剤を含み、当該化合物が非晶質形態で存在する医薬組成物が提供される。
本発明のさらに別の実施形態において、式Iもしくは式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩および製薬上許容される賦形剤を含み、組成物が錠剤の形態である医薬組成物が提供される。
本発明のさらに別の実施形態において、式Iもしくは式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩および製薬上許容される賦形剤を含み、当該化合物がスプレードライ分散剤として存在する医薬組成物が提供される。
本発明のさらに別の実施形態において、対象者に対して、式Iもしくは式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与することを含む対象者におけるHIVの治療方法が提供される。ある種の実施形態において対象者は哺乳動物であり、他の実施形態において対象者はヒトである。
本発明のさらに別の実施形態において、対象者に対して、式Iもしくは式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む対象者におけるHIVの治療方法が提供される。
本発明のさらに別の実施形態において、対象者に対して式Iもしくは式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与することを含むHIV感染発症リスクのある対象者におけるHIV感染の予防方法が提供される。
本発明のさらに別の実施形態において、対象者に対して式Iもしくは式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含むHIV感染発症リスクのある対象者におけるHIV感染の予防方法が提供される。
さらに他の実施形態において、本発明は、ヒトでのHIV感染治療で使用される医薬品の製造での式Iまたは式IIのいずれかで定義の化合物もしくは塩の使用も提供する。
さらに、本発明の化合物は、特定の幾何異性体型または立体異性体型で存在することができる。本発明は、本発明の範囲に含まれるシス-およびトランス-異性体、(-)-および(+)-エナンチオマー、(R)-および(S)-エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物、例えばエナンチオマー豊富もしくはジアステレオマー豊富混合物などの全てのそのような化合物を想到するものである。別の不斉炭素原子がアルキル基などの置換基中に存在することができる。全てのそのような異性体ならびにそれらの混合物は、本発明に包含されるものである。
光学活性(R)-および(S)-異性体ならびにdおよびl異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて製造することができ、または従来の技術を用いて分割することができる。例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望まれる場合、それは不斉合成によって、またはキラル補助剤による誘導体化によって製造することができ、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を開裂させることで純粋な所望のエナンチオマーを得る。あるいは、分子がアミノ基なおどの塩基性官能基またはカルボキシル基などの酸性官能基を含む場合、適切な光学活性酸もしくは塩基でジアステレオマー塩を形成し、次にそうして形成されたジアステレオマーを分別結晶または当業界で公知のクロマトグラフィー手段によって分割し、次に純粋なエナンチオマーを回収することができる。さらに、エナンチオマーおよびジアステレオマーの分離は非常に多くの場合、適宜に化学的誘導体化(例えば、アミンからのカーバメートの形成)と組み合わせてキラル固定相を用いるクロマトグラフィーを用いて行われる。
本発明の別の実施形態では、化合物またはその化合物の塩をヒトでのウィルス感染の治療で使用される医薬の製造で使用する、式Iもしくは式IIの化合物が提供される。
本発明の別の実施形態では、製薬上許容される希釈剤および治療上有効量の式Iで定義の化合物を含む医薬組成物が提供される。
1実施形態において、式Iもしくは式IIの化合物またはそれの塩を含む医薬製剤は、非経口投与に適合させた製剤である。別の実施形態では、製剤は長期作用性非経口製剤である。さらに別の実施形態では、製剤はナノ粒子製剤である。
本発明の化合物およびそれの塩、溶媒和物またはそれの他の製薬上許容される誘導体は、単独でまたは他の治療薬との組み合わせで用いることができる。従って、他の実施形態では、被験体でのHIV感染の治療方法および/または予防方法は、式Iまたは式IIの化合物の投与に加えて、HIVに対して活性な1以上の別の医薬の投与をさらに含むことができる。
そのような実施形態において、HIVに対して活性な前記1以上の別の薬剤は、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、エトラビリン、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、エンフビルチド、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068およびBMS-626529、5-へリックス、ラルテグラビル、エルビテグラビル、GSK1349572、GSK1265744、ビクリビロック(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク、TAK449、ジダノシン、テノホビル、ロピナビルおよびダルナビルからなる群から選択される。
従って、本発明の化合物およびいずれか他の医薬活性剤は、一緒にまたは別個の投与することができ、別個に投与する場合、投与は同時にまたはいずれかの順序で順次で行うことができる。本発明の化合物および他の医薬活性薬剤の量ならびに投与の相対的な時期はを選択して、所望の併用治療効果を達成する。本発明の化合物およびそれの塩、溶媒和物または他の製薬上許容される誘導体と他の治療剤との併用投与は、(1)両方の化合物を含む単一の医薬組成物；または(2)それら化合物のうちの一つをそれぞれ含む別個の医薬組成物での同時投与による組み合わせであることができる。あるいは、当該組み合わせは、順次にて別個に投与することができ、その場合に一方の治療剤を最初に投与し、他方を2番目に投与するか、その逆とする。そのような順次投与は、時間的に近くても良く、または時間的に離れていても良い。式Iもしくは式IIの化合物またはそれの塩および他の医薬活性剤の量ならびに投与の相対的タイミングを選択して、所望の併用治療効果を達成する。
さらに、本発明の化合物は、HIVの予防または治療で有用な1以上の他薬剤と併用することができる。
そのような薬剤の例には、
ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビンおよび同様の薬剤などのヌクレオチド逆転写酵素阻害薬;
ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、エトラビリンおよび同様の薬剤などの非ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬(イムノカル、オルチプラズなどの抗酸化活性を有する薬剤など)；
サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビルおよび同様の薬剤などのプロテアーゼ阻害薬；
エンフビルチド(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068およびBMS-626529、5-へリックスおよび同様の薬剤などの侵入、付着および融合阻害薬；
ラルテグラビル、エルビテグラビル、GSK1349572、GSK1265744および同様の薬剤などのインテグラーゼ阻害薬；
PA-344およびPA-457および同様の薬剤などの成熟阻害薬；ならびに
ビクリビロック(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク(UK427,857)、TAK449、そしてWO02/74769、PCT/US03/39644、PCT/US03/39975、PCT/US03/39619、PCT/US03/39618、PCT/US03/39740、およびPCT/US03/39732に開示のもの、および同様の薬剤などのCXCR4および/またはCCR5阻害薬などがある。
本発明の化合物をHIVの予防または治療で有用な1以上の薬剤と併用することができるさらに別の例を表1に示している。
Figure 2015501845
Figure 2015501845
本発明の化合物とHIV薬との組み合わせの範囲は、上記で挙げたものに限定されることなく、基本的にHIVの治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを含むものである。記載のように、そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他のHIV剤は別個にまたは組み合わせて投与することができる。さらに、一つの薬剤を他の薬剤の前に、同時にまたは後とすることができる。
本発明は、薬理的促進剤として有用な1以上の薬剤との組み合わせで、そしてHIVの予防もしくは治療のための別の化合物との組み合わせもしくはそれを組み合わせずに用いることができる。そのような薬理的促進剤(または薬物動態強化剤)の例には、リトナビル、GS-9350およびSPI-452などがあるが、これらに限定されるものではない。
リトナビルは、10-ヒドロキシ-2-メチル-5-(1-メチルエチル)-1-1[2-(1-メチルエチル)-4-チアゾリル]-3,6-ジオキソ-8,11-ビス(フェニルメチル)-2,4,7,12-テトラアザトリデカン-13-オン酸、5-チアゾリルメチルエステル、[5S-(5S*,8R*,10R*,11R*)]であり、ノービアとしてAbbott Laboratories(Abbott park, Illinois)から入手可能である。リトナビルはHIV感染治療のための他の抗レトロウィルス剤とともに示されるHIVプロテアーゼ阻害薬である。リトナビルは、P450介在の薬剤代謝ならびにP-糖タンパク質(Pgp)細胞輸送系も阻害することで、生物体内での活性化合物の濃度上昇を生じる。
GS-9350は、薬理的促進剤としてGilead Sciences(Foster City, California)によって開発されている化合物である。
SPI-452は、薬理的促進剤としてSequoia Pharmaceuticals (Gaithersburg, Maryland)が開発している化合物である。
本発明の1実施形態では、式Iもしくは式IIの化合物はリトナビルと併用される。1実施形態では、その組み合わせは経口固定用量組み合わせである。別の実施形態において、式Iもしくは式IIの化合物は長期作用性非経口注射剤として製剤され、リトナビルは経口組成物として製剤される。1実施形態では、長期作用性非経口注射剤として製剤された式Iもしくは式IIの化合物および経口組成物として製剤されたリトナビルを含むキットがある。別の実施形態では、式Iもしくは式IIの化合物は長期作用性非経口注射剤として製剤され、リトナビルは注射剤組成物として製剤される。1実施形態では、長期作用性非経口注射剤として製剤された式Iもしくは式IIの化合物および注射剤組成物として製剤されたリトナビルを含むキットがある。
本発明の別の実施形態では、式Iもしくは式IIの化合物をGS-9350と併用する。1実施形態では、その組み合わせは経口固定用量組み合わせである。別の実施形態において、式Iもしくは式IIの化合物は長期作用性非経口注射剤として製剤され、GS-9350は経口組成物として製剤される。1実施形態では、長期作用性非経口注射剤として製剤された式Iもしくは式IIの化合物および経口組成物として製剤されたGS-9350を含むキットが提供される。別の実施形態では、式Iもしくは式IIの化合物は長期作用性非経口注射剤として製剤され、GS-9350は注射剤組成物として製剤される。1実施形態では、長期作用性非経口注射剤として製剤された式Iもしくは式IIの化合物および注射剤組成物として製剤されたGS-9350を含むキットがある。
本発明の1実施形態では、式Iもしくは式IIの化合物はSPI-452と併用される。1実施形態では、その組み合わせは経口固定用量組み合わせである。別の実施形態において、式Iもしくは式IIの化合物は長期作用性非経口注射剤として製剤され、SPI-452は経口組成物として製剤される。1実施形態では、長期作用性非経口注射剤として製剤された式Iもしくは式IIの化合物および経口組成物として製剤されたSPI-452を含むキットが提供される。別の実施形態では、式Iもしくは式IIの化合物は長期作用性非経口注射剤として製剤され、SPI-452は注射剤組成物として製剤される。1実施形態では、長期作用性非経口注射剤として製剤された式Iもしくは式IIの化合物および注射剤組成物として製剤されたSPI-452を含むキットが提供される。
本発明の1実施形態では、式Iもしくは式IIの化合物を、出願済みのPCT/CN2011/0013021(参照によって本明細書に組み込まれる)にある化合物を併用する。
上記の他の治療薬は、本明細書に記載の化学物質との組み合わせて使用される場合、例えば、米医薬品便覧(PDR)で示された量で、または当業者が他の形で決定した量で用いることができる。
本発明の別の実施形態では、レトロウィルスファミリーのウィルスが少なくとも部分的に介在する哺乳動物でのウィルス感染の治療方法であって、前記ウィルス感染と診断された哺乳動物または前記ウィルス感染を発症するリスクを有する哺乳動物に式Iもしくは式IIの化合物を投与することを含む方法が提供される。
本発明の別の実施形態では、レトロウィルスファミリーのウィルスが少なくとも部分的に介在する哺乳動物でのウィルス感染の治療方法であって、前記ウィルス感染と診断された哺乳動物または前記ウィルス感染を発症するリスクを有する哺乳動物に式Iもしくは式IIの化合物を投与することを含み、前記ウィルスがHIVウィルスである方法が提供される。一部の実施形態において、HIVウィルスはHIV-1ウィルスである。
本発明の別の実施形態では、レトロウィルスファミリーのウィルスが少なくとも部分的に介在する哺乳動物でのウィルス感染の治療方法であって、前記ウィルス感染と診断された哺乳動物または前記ウィルス感染を発症するリスクを有する哺乳動物に式Iもしくは式IIの化合物を投与することを含み、さらに治療上有効量のHIVウィルスに対して活性な1以上の薬剤の投与をさらに含む方法が提供される。
本発明の別の実施形態では、レトロウィルスファミリーのウィルスが少なくとも部分的に介在する哺乳動物でのウィルス感染の治療方法であって、前記ウィルス感染と診断された哺乳動物または前記ウィルス感染を発症するリスクを有する哺乳動物に式Iもしくは式IIの化合物を投与することを含み、さらに治療上有効量のHIVウィルスに対して活性な1以上の薬剤の投与をさらに含み、HIVウィルスに対して活性な前記薬剤がヌクレオチド逆転写酵素阻害薬；非ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬；プロテアーゼ阻害薬；侵入、付着および融合阻害薬；インテグラーゼ阻害薬；成熟阻害薬；CXCR4阻害薬；およびCCR5阻害薬から選択される方法が提供される。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩は表2に記載の化合物から選択される。
Figure 2015501845
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下記に記載の合成方法、一般図式および実施例に従って、表2の化合物を合成した。
ある種の実施形態では、本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩は、表2に記載の化合物から選択される。
合成方法
提供された化学物質の合成方法では、下記の一般的な方法および手順を用いて容易に入手可能な原料を用いる。代表的または好ましい工程条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられている場合、別段の断りがない限り、他の工程条件も使用可能であることは明らかである。至適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変わり得るが、そのような条件は、通常の至適化手順によって当業者が決定することができる。
さらに、本発明の方法は、ある種の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止する保護基を用いることができる。各種官能基に好適な保護基ならびに特定の官能基の保護および脱保護の好適な条件は当業界で知られている。例えば、多くの保護基がT. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999およびそこで引用されている参考文献に記載されている。
さらに、提供される化学物質は1以上のキラル中心を含む場合があり、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体豊富混合物として製造または単離することができる。そのような立体異性体(および豊富混合物)は全て、別段の断りがない限り本明細書の範囲に包含される。純粋な立体異性体(または豊富混合物)は、例えば光学活性原料または当業界で公知の立体選択的試薬を用いて製造することができる。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分離することができる。
下記の反応における原料は、公知の化合物であるか、公知の手順もしくはそれの自明な変法によって製造することができる。例えば、原料の多くが、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem (Torrance, California, USA)、Ernka-ChemceまたはSigma (St. Louis, Missouri, USA)などの商業的供給者から入手可能である。他のものは、Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991)、Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)、Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)、March′s Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 4th Edition)、およびLarock′s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)などの標準的な参考文書に記載されている手順またはそれの自明な変法によって製造することができる。
逆の内容が記載されていない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧下に、通常は-78℃から200℃の温度範囲で行う。さらに、実施例で使用されたり別段の断りがある場合を除き、反応時間および条件は、大体のものであり、例えばほぼ大気圧下に、約78℃から約110℃の温度範囲内で、約1から約24時間の期間にわたって行い、反応は終夜で約16時間にわたって行う。
「溶媒」、「有機溶媒」および「不活性溶媒」という用語はそれぞれ、それと組み合わせて記載されている反応の条件下で不活性である溶媒を意味し、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラニル(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、塩化メチレン(またはジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、N-メチルピロリドン(「NMP」)、ピリジンなどである。
本明細書に記載の化学物質および中間体の単離および精製は、所望に応じて、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィー、またはこれら手順の組み合わせなどのいずれか好適な分離もしくは精製手順によって行うことができる。好適な分離および単離手順の具体的な説明は、本明細書で下記の実施例を参照することで得られる。しかしながら、他の等価な分離もしくは単離手順も使用可能である。
所望である場合、(R)-および(S)-異性体を、当業者に公知の方法によって、例を挙げると、例えば結晶化によって分離可能であるジアステレオマー塩もしくは錯体の形成により；例えば結晶化、ガスクロマトグラフィーもしくは液体クロマトグラフィーによって分離可能であるジアステレオマー誘導体の形成を介して；一方のエナンチオマーのエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化もしくは還元とそれに続く修飾されたエナンチオマーと修飾されていないエナンチオマーの分離により；または例えば結合キラル配位子を有するシリカなどのキラル支持体上またはキラル溶媒存在下などのキラル環境下でのガスクロマトグラフィーもしくは液体クロマトグラフィーによって分割することができる。あるいは、光学活性な試薬、物質、触媒もしくは溶媒を用いる不斉合成により、または不斉変換によって一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに変換することで特定のエナンチオマーを合成することができる。
（実施例）
以下の実施例は、上記の本発明を作製して使用する方法を、さらに十分に説明するのに有用である。当然のことながら、これらの実施例は、けっして本発明の正当な範囲を制限するものではなく、むしろ例証の目的で提示される。以下の実施例および上記の合成スキームにおいて、下記の略号は右記の意味を有する。略号が定義されていない場合、その略号は一般に認められている意味を有する。
aq. = 水性
μL = マイクロリットル
μM = マイクロモル濃度
NMR = 核磁気共鳴
boc = tert-ブトキシカルボニル
br = ブロード（広幅）
Cbz = ベンジルオキシカルボニル
d = ダブレット（二重）
δ = 化学シフト
℃ = セルシウス度（摂氏）
DCM = ジクロロメタン
dd = ダブルダブレット
DMEM = ダルベッコ改変イーグル培地
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
EtOAc = 酢酸エチル
g = グラム
hまたはhr = 時間
HCV = C型肝炎ウイルス
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
Hz = ヘルツ
IU = 国際単位
IC50 = 50%阻害濃度
J = 結合定数（他に指示のない限りHz単位で与えられる）
m = マルチプレット（多重）
M = モル濃度
M+H+ = 質量スペクトルの親ピーク＋H+
mg = ミリグラム
min = 分
mL = ミリリットル
mM = ミリモル濃度
mmol = ミリモル
MS = 質量スペクトル
nM = ナノモル濃度
ppm = 百万分率
q.s. = 適量、十分量
s = シングレット（一重）
RT = 室温
sat. = 飽和
t = トリプレット（三重）
TFA = トリフルオロ酢酸
機器の説明
1H NMRスペクトルは、Bruker Avance-III 400分光計で記録した。化学シフトは、百万分率（ppm、δ単位）で表される。結合定数はヘルツ（Hz）単位で表される。分裂パターンは、明らかな多重性を示しており、s（シングレット（一重線））、d（ダブレット（二重線））、t（トリプレット（三重線））、q（カルテット（四重線））、quint（クインテット（五重線））、m（マルチプレット（多重線））、br（ブロード（広幅））と表される。
分析用低分解能質量スペクトル（MS）は、SunFire C18、4.6 x 50 mm、3.5μmを用いて、グラジエント溶出法により、Agilent 1200 HPLC/6110またはAgilent 1200 HPLC/6130で記録した。
溶媒A：0.01%トリフルオロ酢酸（TFA）を含有する水；
溶媒B：0.01% TFAを含有するアセトニトリル；
不変のAで1.2分間の後、5%-95%または20%-95% Bで4分間。
スキームおよび実験手順
以下のスキームおよび手順は、本発明の化合物を調製する方法を説明するものである。記載された特定の溶媒および反応条件も実例であって、制限することを意図したものではない。記載されていない化合物は、市販されているか、または入手可能な出発材料から当業者によって容易に調製される。本明細書に記載の実施例は、単に例示を目的とするものであり、本発明の範囲を制限することは意図していない。すべての実施例は、本明細書に記載のアッセイにより、1μMから1 nMの間のLHIV IC50値を示した。
いくつかの実施例に関して、C28第2級アルコールの立体異性は存在していても、その絶対配置について明確には確認されなかった。特に明記しない限り、本明細書に例示される化合物は、光学的に純粋な立体異性体であり、初めに図示されるような配置に帰属された。これらのうちの一部は、その単一のC28の位置で、図に示すのと反対の立体化学的配置とみなされる可能性がある。これは決して、本発明の範囲、または式Iの化合物の有用性を制限することを意味しない。追加の実施例が含まれており、それらは当業者によく知られている分光学的方法によって、図示される配置を有することが確定されたのであって、前記の方法には、1Dおよび2D NMR法、振動円二色性、およびX線結晶解析が含まれるがそれに限定されない。これらの実施例および2つのジアステレオマーを作製する方法は、C28位でRおよびS配置の2つの純粋な立体異性体が、容易に得られて分離され、さらに特徴付けられることを、明確に実証するのに有用であるが、残りの明確でない実施例も、当業者に周知の同様の方法によって、容易に確認することができる。
アルデヒド中間体6の合成
Figure 2015501845
Figure 2015501845
ステップA：中間体2
酢酸 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-アセトキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル
CH2Cl2（DCM、100 mL）中に中間体1(20 g、45.2 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP、1.66 g、13.6 mmol)、およびEt3N (63 mL、136 mmol)を溶解した溶液に、室温にて、無水酢酸（Ac2O、17.1 mL、113 mmol）を添加した。環流下で一晩加熱した後、室温に冷却し、水（50 mL）で反応を止めた。次に、有機相を水で洗浄し（50 mL × 2）、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下でほとんどの有機溶媒を除去した後、無水エタノール（50 mL）を添加し、生じた沈殿は濾過により白色固体として回収された（中間体2、20 g、84 %）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 4.69 (1H, m), 4.59 (1H, m), 4.51-4.43 (1H, m), 4.25 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.85 (1H, d, J = 10.8 Hz), 2.49-2.40 (1H, m), 2.07 (3H, s), 2.04 (3H, s), 1.98-0.77 (42H, m)。LC/MS: m/z計算値526.4、実測値527.7 (M + 1)+。
ステップB：中間体3
酢酸 ((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-アセトキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル
中間体2（20 g、38 mmol）をトルエン(40 mL)、Ac2O (40 mL)、および酢酸(AcOH、40 mL)中に懸濁し、あらかじめ105℃に加熱した懸濁液に、HBrを含有する酢酸（40 mL、33 %）を添加した。反応混合物を、この温度で1.5時間、加熱しながら攪拌した。冷却後、酢酸ナトリウム（24 g）を加え、生じた反応混合物を蒸発乾固した。淡褐色の残渣をDCM (200 mL)中に溶解し、有機相を水で洗浄して(100 mL ×3)、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾固して残留物が得られたが、これを次にエタノール(EtOH、95 %)およびDCMから再結晶し、中間体3が白色固体として与えられた(13.8 g、69 %)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.50-4.46 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.98 (1H, d, J = 10.8 Hz)，3.18-3.10 (1H, m), 2.43-2.40 (1H, m), 2.26-2.22 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.00-1.95 (1H, m), 1.90-1.85 (1H, m), 1.77-0.83 (39 H, m)。LC/MS: m/z 計算値526.4、実測値549.2 (M+Na)+。
ステップC：中間体4
酢酸 ((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-アセトキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル
無水トルエン(90 mL)、AcOH (119 mL)、およびAc2O (29 mL)中に中間体3 (7 g、13.29 mmol)、酢酸ナトリウム(NaOAc、6.21 g、76 mmol)および二クロム酸ナトリウム二水和物(4.75 g、15.95 mmol)を含む混合物を、60℃にて一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を水(150 mL)と酢酸エチル(EtOAc、250 mL)との間で分配した。水(100 mL)、炭酸ナトリウム飽和溶液(100 mL × 2)、およびブライン (100 mL × 2)で、次々に有機相を洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮すると、粘稠油状物が与えられた。この粘稠油状物にMeOH (250 mL)を加えてトリチュレートし、沈殿を回収して中間体4が白色固体として与えられた(6 g、11.1 mmol、83 %)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.52-4.46 (1H, m), 4.33 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.06 (1H, d, J = 11.2 Hz)，3.21-3.16 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J = 12.8, 3.2 Hz), 2.42-2.36 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.94-0.84 (40H, m)。LC/MS: m/z 計算値540.4、実測値563.3 (M + Na)+。
ステップD：中間体5
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(ヒドロキシメチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
EtOH (200 mL)およびトルエン(200 mL)中に中間体4(7 g、12.94 mmol)および水酸化カリウム(KOH、0.872 g、15.5 mmol)を含む混合物を、室温にて１時間激しく攪拌した。反応混合物をHCl水溶液（1N）で中和してpH 7とし、蒸発乾固した。得られた残渣を水および少量のアセトンに溶解した。沈殿を回収した後、水で洗浄し、真空乾燥して、中間体5が白色固体として得られた(6.0 g、93 %)。LC/MS: m/z 計算値498.4、実測値499.3 (M + 1)+。
ステップE：中間体6
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-ホルミル-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
中間体5 (5.1 g、10.23 mmol)を含有するDCM（300 mL）の溶液に、室温にて、クロロクロム酸ピリジニウム（PCC、6.61 g、30.7 mmol）およびシリカゲル（6.6 g）を添加した。その反応混合物を室温で1時間攪拌した。水を加えて反応を止めた後、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（100 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗生成物が与えられ、それをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製し、（EtOAc: PE = 1:10から1:5）、中間体6が白色固体として与えられた（4.2 g、83 %）。LC/MS: m/z 計算値496.4、実測値497.2 (M + 1)+。
オキソブタン酸中間体10の合成は、以下の手順に従って行った。
Figure 2015501845
ステップA：中間体8
4-エトキシ-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
3,3-ジメチル-ジヒドロフラン-2,5-ジオン 7 (25 g、195 mmol)を含有する無水EtOH (150 mL)の溶液を50℃にて一晩攪拌した。室温に冷却した後、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で溶媒を除去し、残渣に−50℃でヘキサンを加えてトリチュレートし、中間体8が白色固体として与えられた（25 g、133 mmol、67.9 %）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.13-4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.62 (2H, s), 1.28 (6H, s),1.32-1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz)。LC/MS: m/z 計算値174.1、実測値173.1 (M-1)-。
ステップB：中間体9
2,2-ジメチルコハク酸 4-エチル 1-tert-ブチル
DCM（480 mL）中に中間体8（20 g、109 mmol）、硫酸マグネシウム（52.5 g、436 mmol）、およびtert-ブタノール（60 mL）を含む混合物に、硫酸（8.72 mL、164 mmol）を添加した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（300 mL）および水（300 mL）中に注ぎ入れた。DCMを加えて、求める生成物を抽出し、有機相をブラインで洗浄して乾燥し、濃縮して、中間体9が無色の油状物として与えられた（19 g、83 mmol、80 %）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.02-4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.46 (2H, s), 1.07 (9H, s)，1.14-1.20 (9H, m)。LC/MS: m/z 計算値230.2、実測値253.1 (M+Na)+。
ステップC：中間体10
4-(tert-ブトキシ)-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸
中間体9（10 g、41.3 mmol）を含むEtOH（200 mL）溶液に、室温で、水酸化カリウム（12.86 g、206 mmol）を含有する水（100 mL）を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物のpHを1N HClにより3-4に調整した。そうして得られた溶液をエーテル（300 mL）で抽出し、エーテル相を乾燥し、濃縮して粗生成物が得られたが、これを−10℃でヘキサンから再結晶して、中間体10が白色固体として与えられた（4 g、19.78 mmol、47.9 %）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.58 (2H, s), 1.43 (9H, s)，1.25 (6H, s)。 LC/MS: m/z 計算値202.1、実測値201.1 (M-1)-。
ジアステレオマー中間体18および19の合成。
Figure 2015501845
ステップA：中間体11
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(1-ヒドロキシ-2-ニトロエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
酢酸 (3b)-21,28-ジオキソルパ-18-エン-3-イル (6) (25 g、50.3 mmol)およびニトロメタン（150 ml、2782 mmol）の混合物に、室温で攪拌しながら、トリエチルアミン（75 ml、538 mmol）を1回の投入量として添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、石油エーテル/EtOAc (2:1、100 mL)で洗浄して、生成物が白色固体として与えられた（24 g、43.0 mmol、85 % 収率）。LC/MS: m/z 計算値557.4、実測値558.2 (M+1)+。
ステップB：中間体12
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-アミノ-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
11（15.0 g、26.9 mmol）を含むメタノール（300 mL）の溶液に、−5℃でNiCl2.6H2O (9.59 g、40.3 mmol)を添加し、さらに5〜10℃（内部温度）で水素化ホウ素ナトリウム（10.17 g、269 mmol）をゆっくりと添加した。反応混合物を−5℃（浴槽温度）で30分間攪拌した。次に混合物に飽和NH4Cl (200 mL)を加えて反応を止め、EtOAc (1500 mL)で希釈した後、室温で一晩攪拌した。それから有機相を飽和NH4Cl (50 mL)、水 (800 mL)、ブライン (800 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、濃縮して、固体が与えられ、これを石油エーテルで洗浄して、中間体12が白色固体として与えられた（14 g、24.40 mmol、91 % 収率）。LC/MS: m/z 計算値527.4、実測値528.3 (M+1)+。
ステップC：中間体13
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
12（8g、14.58 mmol）、トリエチルアミン（0.813 ml、5.83 mmol）、およびMgSO4 (2.63 g、21.87 mmol)を含むメタノール（225 ml）の溶液に、室温で攪拌しながら、4-クロロベンズアルデヒド（2.056 ml、17.50 mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、−5℃に冷却し、NaBH4を10分の間に少量ずつ分けて添加し、30分間攪拌した。この後、Boc2O (4.06 ml、17.50 mmol)を添加した。反応物を室温まで加温し、1時間攪拌した。反応混合物を氷水（300 ml）中に注ぎ入れ、固形物を収集して乾燥し、中間体13が白色泡状物質として与えられた（7g、8.56 mmol、58.7 % 収率）。LC/MS: m/z 計算値751.5、実測値774.3 (M+Na)+。
ステップD：中間体14
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
13（25 g、29.9 mmol）を含むジクロロメタン（200 mL）の混合物に、PCC (50 g、232 mmol) およびシリカゲル50 gを添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。固形物を濾過により除去し、黒色溶液を得たが、これを濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりhex/EtOAc (10:1)で溶出して精製し、中間体14が白色固体として与えられた（20g、23.99 mmol、80 % 収率）。LC/MS: m/z 計算値749.4、実測値772.2 (M+Na)+。
ステップE：中間体15
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)アミノ)アセチル)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-2-オン
14を含有する1,4-ジオキサン（200 mL）およびメタノール（200 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、濃HCl（100 mL）を一度に添加した。反応混合物を45℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、アセトンで洗浄して、中間体15が白色泡状物質として与えられた（12.5 g、17.45 mmol、87 % 収率）。LC/MS: m/z 計算値607.38、実測値608.0 (M+1)+。
ステップF：中間体16
4-クロロベンジル(2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル
15（6g、9.86 mmol）およびEt3N (5.50 mL、39.5 mmol)を含むジクロロメタン（30 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、Boc2O (2.290 mL、9.86 mmol)を1回の投入で添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。TLCから、反応を終えた。真空内で溶媒を除去した。粗生成物16（6g、8.47 mmol、86 % 収率）をそれ以上精製することなく使用した。
ステップG：中間体17
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)
10（5.14 g、25.4 mmol）、DMAP (5.17 g、42.3 mmol) および中間体16 (6 g、8.47 mmol)を含むジクロロメタン（50 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、EDC (8.12 g、42.3 mmol)を添加した。TLCでモニターして出発材料が消失するまで、反応混合物を室温で攪拌した。反応を終えた後、混合物をCH2Cl2で希釈して、NH4Cl水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧除去した。その材料をシリカゲルクロマトグラフィー（hex:EtOAc、12:1から5:1）で精製し、中間体17が淡白色固体として与えられた（5.4 g、6.05 mmol、71.4 % 収率）。プロトンNMRは回転異性体の混合物となる。1H NMR (400 MHz ,クロロホルム-d) δ 7.34 - 7.24 (m, 2 H), 7.23 - 7.08 (m, 2 H), 4.63 - 4.29 (m, 3 H), 4.11 - 3.39 (m, 2 H), 3.28 - 3.06 (m, 1 H), 2.69 - 0.69 (m, 68 H)。
ステップH:中間体18および19
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) (18) および
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) (19)
17（1.5g、1.680 mmol）を含むメタノール（10 mL）およびTHF（10.00 mL）の溶液に、0℃にて攪拌しながら、NaBH4 (0.127 g、3.36 mmol)を添加した。TLCでモニターして出発材料が消失するまで（約2時間）反応混合物を0℃で攪拌した。完了したら、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（hex:EtOAc、7:1 から 5:1）で精製し、S配置を有するジアステレオマー、2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) (18)（700mg、0.782 mmol、46.6 % 収率）、およびR配置を有するジアステレオマー、2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) (19) （500 mg、0.559 mmol、33.3 % 収率）がいずれも淡白色固体として与えられた。18については、1H NMR (400MHz , クロロホルム-d) δ 7.40 - 7.24 (m, 2 H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.87 - 4.57 (m, 1 H), 4.51 (dd, J = 5.3, 11.0 Hz, 1 H), 4.42 - 4.13 (m, 2 H), 3.43 - 3.05 (m, 3 H), 2.97 - 2.78 (m, 1 H), 2.62 - 2.47 (m, 2 H), 2.47 - 2.29 (m, 1 H), 2.01 - 0.70 (m, 64 H); LC/MS: m/z 計算値893.6、実測値916.5 (M+Na)+。19については、1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ 7.36 - 7.23 (m, 2 H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.56 - 4.14 (m, 4 H), 3.45 - 3.18 (m, 1 H), 3.15 - 2.97 (m, 1 H), 2.76 - 0.71 (m, 69 H); LC/MS: m/z 計算値 893.6、実測値 916.7 (M+Na)+。
Figure 2015501845
実施例１：化合物21
4-((R)-1-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((3-カルボキシ-3-メチルブタノイル)オキシ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)エトキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
ステップA：中間体20
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((R)-1-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((4-(tert-ブトキシ)-3,3-ジメチル-4-オキソブタノイル)オキシ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリストナ-3a-イル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)エチル)
10（543 mg、2.68 mmol）、DMAP（205 mg、1.677 mmol）を含むジクロロメタン（5 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、EDC（514 mg、2.68 mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。次に19（300mg、0.335 mmol）を反応混合物に添加した。終了したら、混合物を2 M HCl、水、およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物20（400 mg、0.278 mmol、83 % 収率）が油状物として与えられた。この材料をこれ以上精製することなく次のステップに使用した。
ステップB：化合物21
4-((R)-1-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((3-カルボキシ-3-メチルブタノイル)オキシ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)エトキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
20（400mg、0.371 mmol）を含むジクロロメタン（5 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、TFA（2 mL、26.0 mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を蒸発させ、中間体21のTFA塩が軽質油状物として与えられた（350 mg、0.343 mmol、93 % 収率）。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ 7.33 - 7.12 (m, 4 H), 5.76 - 5.60 (m, 1 H), 4.48 - 4.32 (m, 1 H), 4.26 - 3.98 (m, 2 H), 3.18 - 2.89 (m, 2 H), 2.89 - 2.68 (m, 2 H), 2.69 - 0.60 (m, 58 H); LC/MS: m/z 計算値865.5、実測値866.3 (M+1)+。
実施例２：化合物22
4-((R)-1-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((3-カルボキシ-3-メチルブタノイル)オキシ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エトキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
2-(ジメチルアミノ)アセトアルデヒド、塩酸（441 mg、3.57 mmol）を含むメタノール（12 mL）溶液に、21を（トリフルオロ酢酸塩として）（350 mg、0.357 mmol）添加した。混合物のpHを、Et3Nを用いて7-8に調整した。反応混合物を室温にて2時間攪拌してから、NaBH3CN (224 mg, 3.57 mmol)を添加し、混合物を一晩攪拌した。反応液を濾過して蒸発させ、粗生成物が与えられた。残留物を調製用HPLCで精製し、TFA塩の化合物22を、白色固体として得た（200 mg、0.168 mmol、47.2 % 収率）。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 5.83 - 5.67 (m, 1 H), 4.54 - 4.42 (m, 1 H), 3.88 - 3.75 (m, 1 H), 3.65 - 3.49 (m, 1 H), 3.04 - 0.60 (m, 71 H); LC/MS: m/z 計算値936.6、実測値937.4 (M+1)+。
Figure 2015501845
実施例３：化合物25
4-((S)-1-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((3-カルボキシ-3-メチルブタノイル)オキシ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エトキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
ステップA:中間体23
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((S)-1-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((4-(tert-ブトキシ)-3,3-ジメチル-4-オキソブタノイル)オキシ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)エチル)
10（203 mg、1.006 mmol）、DMAP（123 mg、1.006 mmol）を含むジクロロメタン（10 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、EDC（321 mg、1.677 mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、その反応液に18（300 mg、0.335 mmol）を添加した。終了したら、シリカゲルを添加し、混合物を濃縮して、クロマトグラフィー（石油エーテル:EtOAc 6:1 から 3:1）により精製し、23が淡白色固体として与えられた（344 mg、0.319 mmol、95 % 収率）。
ステップB：化合物24
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((S)-1-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((4-(tert-ブトキシ)-3,3-ジメチル-4-オキソブタノイル)オキシ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)エチル)
Figure 2015501845
23（115 mg、0.107 mmol）を含むDCM（5 mL）溶液に、TFA（2.5 mL、0.107 mmol）を添加した。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、真空下で蒸発させて、粗生成物が与えられた。この材料を次に、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機物を濾過して濃縮し、24が白色固体として与えられた（89mg、0.023 mmol、21.17 % 収率）。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ 7.40 (s, 4 H), 5.97 - 5.65 (m, 1 H), 4.93 - 3.75 (m, 3 H), 3.59 - 3.27 (m, 1 H), 3.27 - 2.92 (m, 3 H), 2.83 - 2.11 (m, 5 H), 1.98 - 0.59 (m, 52 H) LC/MS: m/z 計算値865.5、実測値866.4 (M+1)+。
実施例４：化合物25
4-((S)-1-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((3-カルボキシ-3-メチルブタノイル)オキシ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エトキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
2-(ジメチルアミノ)アセトアルデヒド（325 mg、2.63 mmol）を含むメタノール（5 mL）およびDCE（50mL）の溶液に、24（228 mg、0.263 mmol）およびトリエチルアミン（0.110 mL、0.789 mmol）を添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（24.80 mg、0.395 mmol）を加え、その結果得られた混合物を一晩攪拌した。反応液を濾過し、濾過ケーキをDCMで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を調製用HPLCで精製して、標記の化合物25のTFA塩が白色固体として与えられた（76 mg、0.065 mmol、24.78 % 収率）。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ 7.38 - 7.30 (m, 2 H), 7.30 - 7.19 (m, 2 H), 5.82 - 5.69 (m, 1 H), 4.53 - 4.44 (m, 1 H), 4.05 - 3.89 (m, 1 H), 3.70 - 3.54 (m, 1 H), 3.41 - 2.51 (m, 15 H), 2.45 - 2.12 (m, 2 H), 1.97 - 0.65 (m, 54 H); LC/MS: m/z 計算値936.6、実測値937.4 (M+1)+。
Figure 2015501845
実施例５：化合物32
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
ステップA：中間体26
酢酸 1-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-アセトキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-ニトロエチル
11（20 g、35.9 mmol）を含む無水酢酸（100 mL、1065 mmol）の溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸（1.852 g、10.76 mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。EtOAc (50 mL) およびNaHCO3水溶液 (100 mL)を添加した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）させた。溶媒を除去した結果、粗生成物が得られ、これをそのまま次のステップに使用した。LC/MS: m/z 計算値599.4、実測値600.3 (M+1)+。
ステップB：中間体27
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-ニトロエチル)-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
氷浴中で、26（21 g、35.0 mmol）を含むTHF（30 mL）およびEtOH（80 mL）の溶液に、NaBH4 (5.30 g、140 mmol)を添加した。その後、混合物を約1時間室温に保持し、酢酸エチル（200 mL）で希釈して10 % クエン酸水溶液（150 mL）、NaHCO3飽和水溶液（150 mL）、およびブライン（150 mL）で抽出した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、蒸発させて、粗生成物27が与えられた（19 g、27.2 mmol、78 % 収率）。これをそのまま次のステップに使用した。LC/MS: m/z 計算値541.4、実測値542.3 (M+1)+。
ステップC：中間体28
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-(2-オキソエチル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
27（10 g、18.46 mmol）を含むアセトン（90.00 mL）およびメタノール（90 mL）の溶液に、-5℃にて攪拌しながら、水5 mLにKOH（1.036 g、18.46 mmol）を含む溶液を滴加した後、水90 mLにKMnO4（1.896 g、12.00 mmol）およびMgSO4（1.666 g、13.84 mmol）を含む溶液を添加した。温度を1時間0℃未満に保持し、さらにもう1時間は室温に保持した。反応混合物をDCM（100 mL）で希釈した後、セライト（商標名）で濾過し、DCMで洗浄した。有機相を濃縮した後、DCMで抽出し、粗生成物28が与えられたが（5g、8.12 mmol、44.0 % 収率）、これをそのまま、それ以上精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ 9.64 (s, 1 H), 4.49 (dd, J = 5.5, 11.0 Hz, 1 H), 3.27 - 3.06 (m, 1 H), 2.87 - 2.76 (m, 1 H), 2.76 - 2.64 (m, 1 H), 2.64 - 2.54 (m, 1 H), 2.45 (d, J = 18.8 Hz, 1 H), 2.20 (d, J = 18.8 Hz, 1 H), 2.05 (s, 3 H), 1.99 - 0.67 (m, 39 H); LC/MS: m/z 計算値510.4、実測値533.3 (M+Na)+。
ステップD：中間体29
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
28（1.5 g、2.94 mmol）、TEA（0.164 ml、1.175 mmol）、およびMgSO4（0.530 g、4.41 mmol）を含むメタノール（15 ml）の溶液に、室温で攪拌しながら、4-クロロベンジルアミン（0.487 ml、4.11 mmol）を添加した。反応混合物を20℃にて2時間攪拌した後、-5℃に冷却し、NaBH4 （0.167 g、4.41 mmol）を10分の間に少量ずつ加え、30分間攪拌した。次にBOC2O （0.750 ml、3.23 mmol）を添加した。反応液を室温まで加温して、1時間攪拌した。反応混合物を氷水（300 mL）中に注ぎ入れ、固形物を回収して乾燥し、29が白色泡状物質として与えられた（1.8g、2.106 mmol、72%）。この材料をこれ以上精製することなく使用した。LC/MS: m/z 計算値735.5、実測値758.3 (M+Na)+。
ステップE：中間体30
4-クロロベンジル(2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)エチル)カルバミン酸 tert-ブチル
29（1.6g、2.173 mmol）を含むメタノール（6 mL）およびTHF（6 mL）および水（6 mL）の溶液に、NaOH（5.21 g、130 mmol）を添加した。反応混合物を室温にて1時間攪拌した。終了時に水およびEtOAcを添加し、層分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Na2SO4）。溶媒を除去すると30が白色固体として与えられた（1.4g、1.590 mmol、73%）。LC/MS: m/z 計算値693.5、実測値716.3 (M+Na)+。
ステップF：中間体31
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)
DMAP（0.862 g、7.06 mmol）、EDC（1.932 g、10.08 mmol）、および4-tert-ブトキシ-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸（10）（1.631 g、8.06 mmol）を含むDCM（60 mL）の溶液に、20℃にて30分間攪拌しながら、30（1.4 g、2.016 mmol）を添加した。反応混合物を20℃にて1時間攪拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム、水、および飽和NaHCO3、水、そして最後にブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物が与えられ、これをシリカゲルカラムにより石油エーテル/酢酸エチル(4:1)で溶出して精製し、生成物2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)が、黄色固体として与えられた（1.4g、0.986 mmol、49%）。
ステップG：化合物32
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
31（1.4g、1.593 mmol）を含むDCM（6 mL）溶液に、TFA（3 mL）を添加した。反応混合物を20℃にて2時間攪拌し、真空下で蒸発させて、粗生成物が与えられたが、これを調製用HPLCで精製して、標記の化合物のトリフルオロ酢酸塩が白色固体として与えられた（1g、73%）。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ = 7.57 - 7.42 (m, 4 H), 4.51 (dd, J = 5.1, 11.2 Hz, 1 H), 4.29 - 4.15 (m, 2 H), 3.30 - 3.18 (m, 1 H), 2.98 - 2.69 (m, 3 H), 2.62 (q, J = 16.0 Hz, 2 H), 2.29 (d, J = 19.1 Hz, 1 H), 2.17 - 0.79 (m, 48 H); LC/MS: m/z 計算値721.5、実測値722.3 (M+1)+。
実施例６：化合物33
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記化合物は、実施例５と同様にTFA塩として作製された。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ = 7.48 (s, 5 H), 4.51 (dd, J = 5.1, 11.2 Hz, 1 H), 4.30 - 4.17 (m, 2 H), 3.31 - 3.19 (m, 1 H), 2.96 - 2.71 (m, 3 H), 2.62 (q, J = 15.9 Hz, 2 H), 2.29 (d, J = 18.8 Hz, 1 H), 2.21 - 0.78 (m, 48 H); LC/MS: m/z 計算値687.5、実測値688.4 (M+1)+。
Figure 2015501845
実施例７：化合物39
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((3-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
ステップA：化合物34
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-アミノエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-ニトロエチル)-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル（27）（10 g、18.46 mmol）および塩化ニッケル(II)（7.18 g、55.4 mmol）を含有するメタノール（100 mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（6.98 g、185 mmol）を小分けにして1時間の間に添加した。反応混合物を0℃にて1時間攪拌した。混合物をEtOAc（250 mL）で希釈した。有機相が無色に変わるまで、有機相を飽和NH4Cl（50 mL）で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物、酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-アミノエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル（34）を得たが（7g、12.63 mmol、68.4 % 収率）、これをそれ以上精製することなく使用した。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ = 9.15 (dd, J = 4.9, 11.4 Hz, 1 H), 8.12 (br. s., 2 H), 7.97 - 7.81 (m, 1 H), 7.63 - 7.49 (m, 1 H), 7.26 - 7.15 (m, 1 H), 7.15 - 7.04 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 18.6 Hz, 1 H), 6.81 - 5.38 (m, 47 H); LC/MS: m/z 計算値511.4、実測値512.3 (M+1)+。
ステップB：化合物35
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-アミノエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル（34）（5.3 g、10.36 mmol）、TEA（2.165 mL、15.53 mmol）、およびTEA（2.165 mL、15.53 mmol）を含むジクロロメタン（DCM）（100 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、BOC2O (2.404 mL、10.36 mmol)を添加した。反応混合物を20℃にて2時間攪拌した。反応混合物を氷水（300 mL）中に注ぎ入れ、固形物を回収して乾燥し、酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル（35）が白色泡状物質として与えられた（5.8 g、8.34 mmol、81 % 収率）。これは、それ以上精製することなく、次の反応に粗製で使用された。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 4.58 - 4.37 (m, 2 H), 3.26 - 2.96 (m, 4 H), 2.93 - 2.72 (m, 2 H), 2.28 (d, J = 18.8 Hz, 1 H), 2.11 - 0.71 (m, 53 H); LC/MS: m/z 計算値611.5、実測値634.3 (M+Na)+。
ステップC：化合物36
(2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)エチル)カルバミン酸 tert-ブチル
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル（35）（5.8 g、9.48 mmol）、NaOH（11.37 g、284 mmol）を含むメタノール（4 mL）、THF（6 mL）、および水（2 mL）の溶液を、室温で1時間攪拌した。EtOAcを加え、反応混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥した（Na2SO4）。溶媒を除去すると、(2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)エチル)カルバミン酸 tert-ブチル（36）が白色固体として与えられる（5.4 g、7.87 mmol、83 % 収率）。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ = 4.53 - 4.36 (m, 1 H), 3.30 - 2.94 (m, 4 H), 2.94 - 2.67 (m, 2 H), 2.28 (d, J = 18.8 Hz, 1 H), 2.11 - 0.55 (m, 50 H); LC/MS: m/z 計算値569.4、実測値592.3 (M+Na)+。
ステップD：化合物37
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)
4-tert-ブトキシ-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸（10）（4.79 g、23.69 mmol）、DMAP（3.47 g、28.4 mmol）、および(2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)エチル)カルバミン酸 tert-ブチル（36）（5.4 g、9.48 mmol）EDC（9.08 g、47.4 mmol）を含むジクロロメタン（DCM）（25 mL）の溶液を室温で一晩攪拌した。NH4Clを添加して、混合物をDCMで抽出し、クロマトグラフィーによりPE:EA (10:1)で精製して、2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)（37）が与えられた（6.7 g、8.75 mmol、92 % 収率）。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ = 4.62 - 4.39 (m, 2 H), 3.24 - 3.10 (m, 1 H), 3.10 - 2.93 (m, 1 H), 2.93 - 2.68 (m, 2 H), 2.62 - 2.49 (m, 1 H), 2.28 (d, J = 18.8 Hz, 1 H), 2.11 - 0.69 (m, 66 H); LC/MS: 計算値753.6、実測値776.5 (M+Na)+。
ステップE：化合物38
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-アミノエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)（37）（6.7 g、8.88 mmol）を含むDCM（20 mL）溶液に、室温で攪拌しながら、TFA（4 ml、51.9 mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で洗浄した。固体が形成され、それを濾過によって回収して、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-アミノエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（38）が、白色固体として与えられた（4 g、6.55 mmol、73.7 % 収率）。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 4.44 - 4.28 (m, 1 H), 3.20 - 3.05 (m, 1 H), 2.87 - 2.75 (m, 1 H), 2.46 - 2.16 (m, 6 H), 1.97 - 0.66 (m, 47 H); LC/MS: m/z 計算値597.4、実測値598.3 (M+1)+。
ステップF：化合物39
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((3-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-アミノエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（38）（300 mg、0.502 mmol）、TEA（0.028 ml、0.201 mmol）およびMgSO4（91 mg、0.753 mmol）を含むメタノール（15 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、3-クロロベンズアルデヒド（85 mg、0.602 mmol）を添加した。反応混合物を20℃にて2時間攪拌した。次に、反応混合物を0℃に冷却し、NaBH4（1.541g、40.7mmol）を30分以内に分割して添加し、その後溶液を1時間攪拌しておいた。調製用TLCにより、DCM/MeOH（20:1）で溶出して混合物を精製し、39が与えられた（108 mg、0.147 mmol、29 %）。1H NMR (500MHz ,メタノール-d4) δ = 7.41 (s, 1 H), 7.38 - 7.24 (m, 3 H), 4.48 (dd, J = 5.7, 10.7 Hz, 1 H), 3.89 - 3.67 (m, 2 H), 3.26 - 3.11 (m, 1 H), 2.84 - 2.73 (m, 1 H), 2.66 - 2.47 (m, 2 H), 2.46 - 2.34 (m, 1 H), 2.34 - 2.21 (m, 2 H), 2.08 - 0.77 (m, 48 H)。
実施例８：化合物40
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((3-クロロ-2-フルオロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、実施例７と同様に、ただしTFA塩として作製された。1H NMR (500MHz ,メタノール-d4) δ = 7.46 - 7.38 (m, 1 H), 7.35 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.48 (dd, J = 5.5, 10.6 Hz, 1 H), 3.97 - 3.72 (m, 2 H), 3.27 - 3.12 (m, 1 H), 2.85 - 2.73 (m, 1 H), 2.67 - 2.45 (m, 2 H), 2.44 - 2.16 (m, 3 H), 2.09 - 0.73 (m, 48 H)。
実施例９：化合物41
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は実施例５と同様に、ただしTFA塩として作製された。最終段階は以下の手順にしたがって行った。4-(tert-ブトキシ)-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸（10）（0.988 g、4.89 mmol）、EDC（1.171 g、6.11 mmol）、およびDMAP（0.522 g、4.28 mmol）を含むDCM（12 mL）溶液に、室温で攪拌しながら、(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)(2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)エチル)カルバミン酸 tert-ブチル（1.1 g、1.221 mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。次に、TFA（6 mL）を反応混合物に添加した。その後、反応混合物を室温でさらに1.5時間攪拌し、生成物をDCM（60 mL*3）で抽出し、有機層を合わせてブライン（100 mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮し、残留物を、DCMおよびヘキサン（1:6）から再結晶して精製し、その結果41のTFA塩800 mgが白色固体として生じた。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ = 7.64 - 7.44 (m, 4 H), 4.50 (dd, J = 5.1, 11.2 Hz, 1 H), 3.26 - 3.10 (m, 1 H), 2.84 - 2.41 (m, 5 H), 2.24 - 2.12 (m, 1 H), 2.12 - 0.78 (m, 52 H); LC/MS: m/z 計算値747.5、実測値748.3 (M+1)+。
Figure 2015501845
実施例１０：化合物42
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
2-(ジメチルアミノ)アセトアルデヒド（244 mg、1.977 mmol）を含むメタノール（100 mL）溶液に、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸、塩酸塩（32）（300 mg、0.395 mmol）を添加した。反応混合物を40℃にて2時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（24.84 mg、0.395 mmol）を加え、得られた溶液を一晩撹拌した。反応液を塩化アンモニウム（40 mL）で希釈し、DCM（60 ml x 3）で抽出した。有機層を合わせてブライン（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を調製用HPLCで精製し、42のトリフルオロ酢酸塩が、白色固体として与えられた（200 mg、49 % 収率）。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ = 7.52 - 7.34 (m, 4 H), 4.50 (dd, J = 5.0, 11.0 Hz, 1 H), 4.07 - 3.88 (m, 1 H), 3.83 - 3.62 (m, 1 H), 3.53 - 3.35 (m, 2 H), 3.22 - 2.89 (m, 9 H), 2.71 - 2.54 (m, 2 H), 2.50 - 2.21 (m, 4 H), 2.06 - 0.83 (m, 48 H); LC/MS: m/z計算値792.5、実測値793.4 (M+1)+。
実施例１１：化合物43
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、TFA塩として、実施例10と同様の方法で作製された。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ = 7.35 (s, 4 H), 4.51 (dd, J = 5.1, 11.2 Hz, 1 H), 3.31 - 3.17 (m, 2 H), 3.12 - 2.73 (m, 9 H), 2.73 - 2.51 (m, 2 H), 2.44 - 2.17 (m, 3 H), 2.14 - 0.77 (m, 53 H); LC/MS: m/z 計算値818.4、実測値819.4 (M+1)+。
Figure 2015501845
実施例１２：化合物４４
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)(メチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
32（150 mg、0.208 mmol）を含むMeOH（6 mL）溶液に室温でホルムアルデヒド（33.7 mg、0.415 mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。NaCNBH4（104 mg、1.661 mmol）を小分けにして加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物を調製用HPLCで精製して、44のTFA塩が与えられた（60 mg、34%）。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ = 7.60 - 7.44 (m, 4 H), 4.56 - 4.37 (m, 2 H), 4.36 - 4.24 (m, 1 H), 3.28 - 3.14 (m, 1 H), 2.89 (m, 5 H), 2.73 - 2.50 (m, 2 H), 2.28 (d, J = 19.1 Hz, 1 H), 2.20 - 0.83 (m, 49 H); LC/MS: m/z 計算値735.5、実測値736.3 (M+1)+。
Figure 2015501845
実施例１３：化合物45
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
32（150 mg、0.208 mmol）、TEA（210 mg、2.076 mmol）、およびDMAP（5 mg、0.042 mmol）をDCM（5 mL）中に含む混合物を3時間撹拌した。次に、混合物を水（50 mL）で反応停止させた。その後、有機相を水で洗浄し（2x50ml）、Na2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させて、粗生成物が与えられた。これを次に、調製用HPLCで精製し、45（65 mg、0.085 mmol、41%）が白色固体として与えられた。回転異性体の混合物。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ = 7.49 - 7.18 (m, 4 H), 4.80 - 4.42 (m, 3 H), 3.27 - 2.81 (m, 4 H), 2.76 - 2.52 (m, 2 H), 2.36 - 2.10 (m, 4 H), 2.08 - 0.82 (m, 48 H); LC/MS: m/z 計算値763.5、実測値764.3 (M+1)+。
Figure 2015501845
実施例１４：化合物46
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)（19）（300 mg、0.335 mmol）を含むDCM（30 mL）の溶液に、室温で撹拌しながら、TFA（15 mL、195 mmol）を添加した。LCMSおよびTLCが出発材料の消失を示すまで、反応混合物を室温で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を調製用HPLCで精製して、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（46）がTFA塩として与えられた（100 mg, 0.135 mmol, 40.4 % 収率）。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ = 7.38 - 7.18 (m, 4 H), 4.54 - 4.42 (m, 1 H), 4.28 - 4.14 (m, 1 H), 3.93 - 3.70 (m, 2 H), 3.19 - 3.00 (m, 1 H), 2.75 - 0.69 (m, 52 H); LC/MS: m/z 計算値737.4、実測値738.2 (M+1)+。
実施例１５：化合物47
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)（18）（130 mg、0.145 mmol）を含むDCM（30 mL）の溶液に、室温で撹拌しながら、TFA（15 mL、195 mmol）を添加した。LCMSおよびTLCが出発材料の消失を示すまで、反応混合物を室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた後、CH3CNおよびH2Oを添加し、その材料を凍結乾燥して、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（47）、トリフルオロ酢酸塩が与えられた（120 mg、0.139 mmol、96 % 収率）。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ = 10.30 (br. s., 1 H), 8.08 (br. s., 1 H), 7.38 (s, 4 H), 4.73 - 4.33 (m, 2 H), 4.28 - 4.07 (m, 2 H), 3.34 - 3.06 (m, 2 H), 2.99 - 2.74 (m, 2 H), 2.73 - 2.50 (m, 2 H), 2.48 - 2.29 (m, 1 H), 2.05 - 0.64 (m, 47 H); LC/MS: m/z 計算値737.4、実測値738.3 (M+1)+。
Figure 2015501845
実施例１６：化合物49
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
ステップA：化合物48
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)
19（500 mg、0.559 mmol）を含むジクロロメタン（30 mL）の溶液に、室温で撹拌しながら、Ac2O（0.158 mL、1.677 mmol）、トリエチルアミン（0.195 mL、1.397 mmol）およびDMAP（6.83 mg、0.056 mmol）を添加した。TLCが出発材料の消失を示すまで、反応混合物を室温で撹拌した。混合物を後処理してシリカゲルクロマトグラフィー（PE:EA=5:1）で精製し、48が与えられた（510mg、0.517 mmol、93 % 収率）。生成物は回転異性体の混合物であった。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ = 7.39 - 7.20 (m, 2 H), 7.21 - 6.99 (m, 2 H), 5.92 - 5.56 (m, 1 H), 5.00 - 3.88 (m, 2 H), 3.40 - 1.96 (m, 8 H), 1.97 - 0.58 (m, 67 H)。
ステップB：化合物49
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
48（500 mg、0.534 mmol）を含むDCM（30 mL）の溶液に、室温で撹拌しながら、TFA（15 mL、195 mmol）を添加した。LCMSおよびTLCが出発材料の消失を示すまで、反応混合物を室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、CH3CNおよびH2Oを添加し、その混合物を凍結乾燥して、49がトリフルオロ酢酸塩として与えられた（400mg、0.439 mmol、82 % 収率）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.46 - 7.19 (m, 4 H), 5.94 - 5.70 (m, 1 H), 4.58 - 4.36 (m, 1 H), 4.25 - 3.88 (m, 2 H), 3.25 - 3.02 (m, 1 H), 3.01 - 2.41 (m, 5 H), 2.08 (s, 3 H), 2.00 - 0.64 (m, 47 H); LC/MS: m/z 計算値779.5、実測値780.4 (M+1)+。
実施例１７：化合物50
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、実施例16と同様の方法で作製され、TFA塩として単離された。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ = 7.49 - 7.30 (m, 4 H), 5.85 - 5.71 (m, 1 H), 4.59 - 4.40 (m, 1 H), 4.31 - 4.03 (m, 2 H), 3.41 - 2.79 (m, 4 H), 2.79 - 2.50 (m, 2 H), 2.37 (d, J = 18.1 Hz, 2 H), 2.02 - 0.63 (m, 49 H); LC/MS: m/z 計算値779.5、実測値780.3 (M+1)+。
Figure 2015501845
実施例１８：化合物51
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
2-(ジメチルアミノ)アセトアルデヒド、塩酸塩（6.75 g、54.6 mmol）を含むメタノール（20 mL）の溶液に、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸、トリフルオロ酢酸塩（46）（9.5 g、10.92 mmol）を添加した。Et3Nを用いてpHを7-8に調整した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.686 g、10.92 mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が終了した後、水（15 mL）およびEtOAc（15 mL）を添加し、次に有機相を取り出して、減圧下で濃縮した。生成物をEtOAc（80 mLx3）で抽出し、有機相を合わせてブラインで洗浄し、乾燥して濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（DCM:EtOAc=2:1から1:1、その後DCM:MeOH=100:1から20:1）で精製し、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（51）（6 g、7.41 mmol、67.9 % 収率）が白色固体として与えられた。この材料の複数回バッチ（合わせて95 g）を600 mLのジクロロメタンに溶解し、NaHCO3 (400 mL*3)で洗浄して、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。固形物をEtOAc：石油エーテル（600 mL）の混合物で洗浄し、濾過した後、凍結乾燥して、最終的な標記化合物62 gが白色固体として与えられた。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ = 7.47 - 7.29 (m, 4 H), 4.48 (dd, J = 5.8, 10.3 Hz, 1 H), 4.15 - 4.04 (m, 1 H), 3.80 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 3.57 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.21 - 2.82 (m, 5 H), 2.72 - 2.41 (m, 9 H), 2.37 - 2.05 (m, 4 H), 2.05 - 0.74 (m, 45 H); LC/MS: m/z 計算値808.5、実測値809.5 (M+1)+。
Figure 2015501845
実施例１９：化合物56
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
ステップA：化合物52
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)アセチル)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-2-オン
2-(ジメチルアミノ)アセトアルデヒド（4.79 g、38.8 mmol）を含むメタノール（50 mL）および1,2-ジクロロエタン（DCE）（25 mL）の溶液に、0℃にて、(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(4-クロロベンジルアミノ)アセチル)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a,4,5,5a,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]クリセン-2(5bH)-オン（15）（5 g、7.75 mmol）を添加した。pHはEt3Nで7に調整した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.487 g、7.75 mmol）を添加し、混合物を一晩攪拌した。反応液を水（40 mL）で希釈し、DCM（60 ml x 3）で抽出した。有機層を合わせてブライン（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、粗生成物(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)アセチル)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a,4,5,5a,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]クリセン-2(5bH)-オン（52）が淡黄色固体として与えられ（5g、5.89 mmol、76 % 収率）、それを次のステップに使用した。LC/MS: m/z 計算値678.5、実測値679.3 (M+1)+。
ステップB：化合物53
2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル
4-(tert-ブトキシ)-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸（11.91 g、58.9 mmol）、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン（4.50 g、36.8 mmol）を含むDCM（20 mL）の溶液に、EDC（11.29 g、58.9 mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。その後、(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)アセチル)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-2-オン（52）（5 g、7.36 mmol）を添加した。完了したら、混合物を2 M HCl、水、およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物が与えられた。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン/メタノール（20:1）を用いて精製し、2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル（53）が油状物質として与えられた（1.8 g、1.917 mmol、26.1 % 収率）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.27 (s, 4 H), 4.60 - 4.39 (m, 1 H), 3.82 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 3.59 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 3.50 - 3.05 (m, 3 H), 2.82 - 2.63 (m, 2 H), 2.63 - 0.53 (m, 67 H)。
ステップC：化合物54および55
2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル（54）および2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル（55）
2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル（53）（1.5g、1.737 mmol）を含むメタノール（10 mL）の溶液に、NaBH4（0.131 g、3.47 mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。その後、混合物をDCMで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物が与えられた。これを調製用HPLCで精製してからSFCにより精製し、54（230 mg、15%）および55（360 mg、23%）が得られた。54について：1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.45 - 7.18 (m, 4 H), 4.49 (dd, J = 5.6, 10.7 Hz, 1 H), 4.04 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 3.92 - 3.47 (m, 3 H), 3.46 - 0.45 (m, 72 H); LC/MS: m/z 計算値864.6、実測値865.4 (M+1)+。55について： 1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ = 7.37 - 7.19 (m, 4 H), 4.50 (dd, J = 5.5, 10.5 Hz, 1 H), 4.18 - 3.98 (m, 1 H), 3.75 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 3.55 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 3.29 - 3.10 (m, 1 H), 3.10 - 2.97 (m, 1 H), 2.81 - 0.63 (m, 70 H); LC/MS: m/z 計算値864.6、実測値865.9 (M+1)+。
ステップD：化合物56
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
55（360mg、0.416 mmol）を含むDCM（5 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、TFA（2mL、26.0 mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を蒸発させて、粗生成物が与えられた。この材料を調製用HPLCで精製して、標記の化合物56のTFA塩が白色固体として与えられた（300 mg、0.285 mmol、68.6 % 収率）。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ = 7.58 - 7.34 (m, 4 H), 4.50 (dd, J = 5.0, 11.0 Hz, 1 H), 4.23 - 4.10 (m, 1 H), 4.09 - 3.74 (m, 2 H), 3.58 - 3.12 (m, 3 H), 3.12 - 2.37 (m, 10 H), 2.12 - 0.67 (m, 50 H); LC/MS: m/z 計算値808.5、実測値809.3 (M+1)+。
Figure 2015501845
実施例２０：化合物57
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
2-(ジメチルアミノ)アセトアルデヒド、塩酸塩（238 mg、1.922 mmol）を含むメタノール（12 mL）の溶液に、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（50）（150 mg、0.192 mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（121 mg、1.922 mmol）を加えて、その混合物を一晩攪拌した。終了したら、混合物を調製用HPLCで精製し、標記の化合物が与えられた（50 mg、24%）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.35 - 7.12 (m, 4 H), 5.65 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.49 (dd, J = 5.8, 10.0 Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 3.55 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 3.25 - 2.91 (m, 7 H), 2.91 - 2.73 (m, 7 H), 2.73 - 2.52 (m, 3 H), 2.33 (d, J = 18.1 Hz, 1 H), 1.99 - 0.72 (m, 48 H); LC/MS: m/z 計算値850.5、実測値851.4 (M+1)+。
実施例２１：化合物58
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、実施例20と同様の方法で作製された。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ = 7.40 - 7.10 (m, 4 H), 5.68 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 4.55 - 4.39 (m, 1 H), 3.81 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 3.57 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 3.29 - 2.74 (m, 11 H), 2.74 - 2.27 (m, 6 H), 2.14 (s, 3 H), 2.09 - 0.68 (m, 46 H); LC/MS: m/z 計算値850.5、実測値851.4 (M+1)+。
Figure 2015501845
実施例２２および実施例２３：化合物62および63
5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸（62）および5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸（63）
Figure 2015501845
Figure 2015501845
ステップA：化合物59
5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸
4-クロロベンジル(2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-オキソエチル)カルバミン酸 tert-ブチル（15）（1 g、1.412 mmol）、DMAP（0.517 g、4.23 mmol）を含むピリジン（2 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、4,4-ジメチル-ジヒドロ-3H-ピラン-2,6-ジオン（1.003 g、7.06 mmol）を添加した。反応混合物を50℃にて5時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。そうして得られた抽出物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、59が与えられた（800 mg、60%）。1H NMR (500MHz ,クロロホルム-d) δ = 8.67 (br. s., 1 H), 7.98 - 7.36 (m, 1 H), 7.33 - 7.27 (m, 2 H), 7.21 - 7.09 (m, 2 H), 4.62 - 4.26 (m, 3 H), 4.07 - 3.42 (m, 2 H), 3.30 - 3.05 (m, 1 H), 2.66 - 0.66 (m, 61 H)。
ステップB：化合物60
5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸
5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸（59）（800 mg、0.941 mmol）を含むジクロロメタン（6 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、トリフルオロ酢酸（2 mL、0.941 mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を蒸発させて、目的の化合物が得られ（600 mg、81%）、それをこれ以上精製することなく使用した。LC/MS: m/z 計算値749.4、実測値750.1 (M+1)+。
ステップC：化合物61
5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸
5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩（60）（700 mg、0.810 mmol）を含むメタノール（30 mL）の溶液に、2-(ジメチルアミノ)アセトアルデヒド（353 mg、4.05 mmol）を0℃で添加した。pHは、Et3Nで7に調整した。反応混合物を室温で1時間攪拌して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（50.9 mg、0.810 mmol）を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。反応液を水（40 mL）で希釈し、DCM（60 ml x 3）で抽出した。有機層を合わせてブライン（20 ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、粗生成物5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩（61）が淡黄色固体として与えられた（200 mg、23 % 収率）。1H NMR (500MHz ,メタノール-d4) δ = 7.39 (s, 4 H), 4.49 (dd, J = 5.7, 10.7 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 3.57 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.40 - 3.29 (m, 1 H), 3.27 - 3.16 (m, 2 H), 3.05 (s, 6 H), 3.00 - 2.88 (m, 2 H), 2.57 - 2.26 (m, 6 H), 2.09 (d, J = 19.5 Hz, 1 H), 2.04 - 0.75 (m, 47 H); LC/MS: m/z 計算値820.5、実測値821.3 (M+1)+。
ステップD：化合物62および63
5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(イソペンチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸（62）および5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(イソペンチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸（63）
5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩（61）（140mg、0.133 mmol）を含むメタノール（10 mL）の溶液に、0℃にて攪拌しながら、NaBH4（10.09 mg、0.267 mmol）を添加した。反応混合物を0℃にて1時間攪拌した後、追加のNaBH4（10.09 mg、0.267 mmol）を添加した。0℃にてさらに1時間の後、もう1時間攪拌しながら、混合物を室温まで加温した。LCMSは、反応が終了していることを示した。EtOAcを加え、その混合物を水で洗浄した。有機相を蒸発させて、粗生成物が与えられ、これを調製用HPLCで精製して、2つのジアステレオマーが与えられた。5 mgの異性体A（62）が単離され（3.5 % 収率）、10 mgの異性体B（63）が単離された（7 %）。それぞれの異性体で新たに形成された立体中心の立体化学は、スペクトルの類似性から、化合物51（62と類似）および56（63と類似）に帰属された。異性体A（62）について；1H NMR (500MHz ,メタノール-d4) δ = 7.48 - 7.30 (m, 4 H), 4.57 - 4.43 (m, 1 H), 4.14 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 3.91 - 3.74 (m, 1 H), 3.67 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.26 - 3.10 (m, 2 H), 3.10 - 2.93 (m, 2 H), 2.93 - 2.81 (m, 6 H), 2.68 - 2.10 (m, 9 H), 2.06 - 0.65 (m, 46 H); LC/MS: m/z 計算値822.5、実測値823.5 (M+1)+。異性体B（63）について； 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ= 7.43 (br. s., 4 H), 4.51 (dd, J = 5.8, 9.9 Hz, 1 H), 4.16 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 3.98 - 3.75 (m, 2 H), 3.52 - 3.37 (m, 1 H), 3.31 - 3.02 (m, 3 H), 3.02 - 2.71 (m, 9 H), 2.64 - 2.34 (m, 6 H), 2.19 - 0.69 (m, 46 H); LC/MS: m/z 計算値822.5、実測値823.4(M+1)+。
実施例２４：化合物64
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((2-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、実施例１４と同様の方法で作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ= 7.73 - 7.38 (m, 4 H), 4.65 - 4.37 (m, 4 H), 3.44 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 3.39 - 3.22 (m, 1 H), 3.11 - 2.96 (m, 2 H), 2.62 (q, J = 16.0 Hz, 2 H), 2.48 (d, J = 18.3 Hz, 1 H), 2.21 - 0.77 (m, 46 H); LC/MS: m/z 計算値737.4、実測値738.3 (M+1)+。
実施例２５：化合物65
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、実施例１４と同様の方法で作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ= 7.63 - 7.37 (m, 4 H), 4.55 - 4.31 (m, 4 H), 3.26 - 3.11 (m, 1 H), 3.01 - 2.46 (m, 6 H), 2.36 - 2.16 (m, 1 H), 2.15 - 0.79 (m, 45 H); LC/MS: m/z 計算値737.4、実測値738.0 (M+1)+。
実施例２６：化合物66
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((4-フルオロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、実施例１６と同様の方法でTFA塩として作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ= 10.54 - 8.79 (m, 1 H), 7.50 - 7.34 (m, 2 H), 7.19 - 6.99 (m, 2 H), 5.81 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 4.49 (dd, J = 5.8, 10.3 Hz, 1 H), 4.31 - 3.93 (m, 2 H), 3.26 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 3.20 - 3.05 (m, 1 H), 3.05 - 2.82 (m, 2 H), 2.80 - 2.47 (m, 2 H), 2.36 (d, J = 18.1 Hz, 1 H), 2.05 - 0.57 (m, 49 H); LC/MS: m/z 計算値763.5、実測値764.3 (M+1)+。
実施例２７：化合物６７
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((4-フルオロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、実施例１６と同様の方法でTFA塩として作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ= 9.65 (br. s., 1 H), 7.46 - 7.28 (m, 2 H), 7.03 (t, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.86 (br. s., 1 H), 4.50 (dd, J = 5.5, 10.3 Hz, 1 H), 4.29 - 4.06 (m, 1 H), 4.06 - 3.85 (m, 1 H), 3.19 - 2.99 (m, 1 H), 2.81 - 2.39 (m, 6 H), 2.21 - 0.62 (m, 49 H); LC/MS: m/z 計算値763.5、実測値764.3 (M+1)+。
Figure 2015501845
実施例２８：化合物68
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((4-フルオロベンジル)(メチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（50）（150 mg、0.192 mmol）を含むMeOH（6 mL）の溶液に、空気中で室温にて攪拌しながらホルムアルデヒド（31.2 mg、0.384 mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。その後、それにNaCNBH3 (85 mg、1.345 mmol)を小分けにして加え、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させてから残留物をDCMで希釈し、水およびブラインで洗浄した。乾燥させた有機相を濾過して濃縮し、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((4-クロロベンジル)(メチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（68）が白色固体として与えられた（120 mg、65% 収率）。この材料を、これ以上精製することなく使用した。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ= 7.31 - 7.26 (m, 2 H), 7.24 - 7.16 (m, 2 H), 5.65 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 3.66 - 3.51 (m, 1 H), 3.49 - 3.36 (m, 1 H), 3.27 - 3.06 (m, 2 H), 2.73 - 2.32 (m, 5 H), 2.26 (s, 3 H), 2.08 - 0.73 (m, 49 H); LC/MS: m/z 計算値793.5、実測値794.3 (M+1)+。
実施例２９：化合物69
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((4-クロロベンジル)(メチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（68）（120 mg、0.151 mmol）を含むエタノール（2 mL）およびトルエン（2 mL）の溶液に、水酸化カリウム（15.25 mg、0.272 mmol）を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。1N HCl水溶液を用いて反応混合物を中和してpH=7とし、蒸発させて残渣を得た。これをDCMで抽出し、水で洗浄して、乾燥して、粗生成物が生じたが、これを調製用HPLCで精製し、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸のトリフルオロ酢酸塩が白色固体として与えられた（95 mg、72 % 収率）。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ= 7.55 (s, 4 H), 4.60 - 4.12 (m, 3 H), 3.32 - 3.19 (m, 1 H), 3.18 - 2.84 (m, 5 H), 2.71 - 2.52 (m, 2 H), 2.11 - 0.78 (m, 49 H); LC/MS: m/z 計算値751.5、実測値752.4 (M+1)+。
実施例３０：化合物70
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((4-クロロベンジル)(メチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は実施例２８と同様の方法で作製された。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ= 7.31 - 7.23 (m, 2 H), 7.22 - 7.13 (m, 2 H), 5.66 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1 H), 4.55 - 4.43 (m, 1 H), 3.51 - 3.35 (m, 2 H), 3.19 - 3.05 (m, 1 H), 2.74 - 2.42 (m, 5 H), 2.42 - 0.66 (m, 53 H); LC/MS: m/z 計算値793.5、実測値794.5 (M+1)+。
実施例３１：化合物71
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は実施例２９と同様の方法で作製された。1H NMR (500MHz ,メタノール-d4) δ= 7.63 - 7.38 (m, 4 H), 4.56 - 4.25 (m, 4 H), 3.25 - 3.14 (m, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 2.82 - 2.52 (m, 4 H), 2.52 - 2.32 (m, 2 H), 2.24 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.09 - 0.77 (m, 45 H); LC/MS: m/z 計算値751.5、実測値752.3 (M+1)+。
Figure 2015501845
実施例３２：化合物72
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-(N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（50）（200 mg、0.256 mmol）、TEA（0.332 mL, 2.56 mmol）、DMAP（6.3 mg, 0.05 mmol）をDCM（5 mL）中に含む混合物を3時間攪拌した。混合物を水（50 mL）で反応停止させ、水（2x50ml）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-(N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（72）が白色固体として与えられた（160 mg、0.182 mmol、71.0 % 収率）。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ= 7.42 - 7.24 (m, 2 H), 7.24 - 6.90 (m, 2 H), 5.98 - 5.68 (m, 1 H), 5.15 - 4.56 (m, 1 H), 4.56 - 4.45 (m, 1 H), 4.40 - 3.98 (m, 2 H), 2.29 - 0.68 (m, 66 H), 3.48 - 0.58 (m, 58 H); LC/MS: m/z 計算値821.5、実測値822.3 (M+1)+。
実施例３３：化合物73
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-(N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（72）（150 mg、0.182 mmol）を含むエタノール（2 mL）およびトルエン（2 mL）の溶液に、水酸化カリウム（40.9 mg、0.729 mmol）を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。1N HCl水溶液を用いて反応混合物を中和してpH=7とし、濃縮して残渣を得た。この残渣をDCMで抽出し、水で洗浄して、乾燥して、粗生成物が生じたが、これを調製用HPLCで精製し、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（73）が白色固体として与えられた（40 mg、28%）。化合物は回転異性体の混合物として存在する；1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ= 12.18 (br. s., 1 H), 7.52 - 7.14 (m, 4 H), 5.03 - 3.77 (m, 5 H), 3.39 - 2.80 (m, 3 H), 2.62 - 2.54 (m, 1 H), 2.27 (t, J = 17.2 Hz, 1 H), 2.20 - 0.58 (m, 51 H); LC/MS: m/z 計算値779.5、実測値802.3 (M+Na)+。
Figure 2015501845
実施例３４：化合物74
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（49）（150 mg、0.192 mmol）、Na2CO3（20.37 mg、0.192 mmol）をメタノール（3 mL）中に含む混合物を3時間攪拌した後、調製用HPLCで精製し、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（74）が白色固体として与えられた（45 mg、30 %）。化合物は回転異性体の混合物として存在する； 1H NMR (500MHz ,メタノール-d4) δ= 7.43 - 7.27 (m, 2 H), 7.28 - 7.11 (m, 2 H), 5.30 - 4.09 (m, 6 H), 3.55 - 2.09 (m, 11 H), 2.09 - 0.78 (m, 44 H); LC/MS: m/z 計算値779.5、実測値780.4 (M+1)+。
Figure 2015501845
実施例３５：化合物76
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(N-(2-クロロベンジル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((tert-ブトキシカルボニル)(2-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)（75、化合物48と同様の方法で作製された）（100 mg、0.107 mmol）を含むDCM（30 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、TFA（15 mL、195 mmol）を添加した。LCMSおよびTLCが出発材料の消失を示すまで、反応混合物を室温にて攪拌した。溶媒を除去して粗生成物が与えられ、調製用HPLCで精製して、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(N-(2-クロロベンジル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸が与えられた（40 mg、48 %）。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。化合物は回転異性体の混合物として存在する。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ= 7.55 - 7.14 (m, 4 H), 5.10 - 4.72 (m, 2 H), 4.72 - 3.97 (m, 3 H), 3.54 - 3.39 (m, 1 H), 3.30 - 3.21 (m, 1 H), 3.13 - 2.97 (m, 1 H), 2.84 - 0.69 (m, 53 H); LC/MS: m/z 計算値779.5、実測値780.3 (M+1)+。
実施例３６：化合物77
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((2-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、実施例２０と同様の方法で作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ= 7.64 - 7.06 (m, 4 H), 5.61 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.50 (dd, J = 5.4, 10.7 Hz, 1 H), 3.82 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 3.65 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 3.26 - 2.92 (m, 7 H), 2.89 - 2.74 (m, 7 H), 2.74 - 2.53 (m, 3 H), 2.26 (d, J = 18.3 Hz, 1 H), 1.93 - 0.67 (m, 48 H); LC/MS: m/z 計算値850.5、実測値851.4 (M+1)+。
実施例３７：化合物78
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((3-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、TFA塩として、実施例２０と同様の方法で作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ= 7.61 (s, 1 H), 7.56 - 7.43 (m, 3 H), 4.57 - 4.44 (m, 2 H), 4.35 - 4.21 (m, 2 H), 3.38 (dd, J = 2.5, 12.5 Hz, 1 H), 3.31 - 3.23 (m, 1 H), 3.09 - 3.01 (m, 1 H), 2.96 (t, J = 11.8 Hz, 1 H), 2.71 - 2.51 (m, 1 H), 2.46 (d, J = 18.3 Hz, 1 H), 2.15 - 0.79 (m, 48 H); LC/MS: m/z 計算値737.4、実測値738.3 (M+1)+。
実施例３８：化合物79
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((3-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、TFA塩として、実施例２０と同様の方法で作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ= 7.77 - 7.28 (m, 4 H), 4.68 - 4.15 (m, 4 H), 3.27 - 3.11 (m, 1 H), 2.73 - 2.48 (m, 5 H), 2.38 - 2.17 (m, 1 H), 2.16 - 0.71 (m, 4 H); LC/MS: m/z 計算値737.4、実測値738.4 (M+1)+。
実施例３９：化合物80
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((3-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、TFA塩として、実施例１６と同様の方法で作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (500MHz ,クロロホルム-d) δ= 7.43 (s, 1 H), 7.42 - 7.32 (m, 3 H), 5.81 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.49 (dd, J = 5.5, 10.2 Hz, 1 H), 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.13 - 3.96 (m, 1 H), 3.34 - 3.04 (m, 2 H), 3.05 - 2.82 (m, 2 H), 2.75 - 2.62 (m, 1 H), 2.62 - 2.52 (m, 1 H), 2.37 (d, J = 18.0 Hz, 1 H), 1.93 (s, 3 H), 1.90 - 0.65 (m, 47 H); LC/MS: m/z 計算値779.5、実測値780.3 (M+1)+。
実施例４０：化合物81
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((3-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、TFA塩として、実施例１６と同様の方法で作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (500MHz ,クロロホルム-d) δ= 9.77 (br. s., 1 H), 7.50 - 7.09 (m, 4 H), 5.87 (br. s., 1 H), 4.57 - 4.44 (m, 1 H), 4.12 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.23 - 3.00 (m, 1 H), 2.86 - 2.37 (m, 5 H), 2.20 - 0.66 (m, 50 H); LC/MS: m/z 計算値779.5、実測値780.2 (M+1)+。
実施例４１：化合物82
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((3-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、TFA塩として、実施例１８と同様の方法で作製された。2-(ジメチルアミノ)アセトアルデヒド（553 mg、4.47 mmol）を含むメタノール（10 ml）の溶液に、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((3-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸、トリフルオロ酢酸塩（80）（400 mg、0.447 mmol）を添加した。反応混合物を40℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却して、NaBH3CN (281 mg、4.47 mmol)を添加した。混合物を一晩攪拌した。その後、真空下で濃縮して、調製用HPLCで精製し、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((3-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（82）が淡黄色固体として与えられた（80mg、20%）。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。LC/MS: m/z 計算値850.5、実測値851.5 (M+1)+。
Figure 2015501845
実施例４２および実施例４３：化合物83および84
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((3-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（83）および
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((3-クロロベンジル)(エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（84）
Figure 2015501845
Figure 2015501845
2-(ジメチルアミノ)アセトアルデヒド、塩酸塩（553 mg、4.47 mmol）を含むメタノール（10 ml）の溶液に、(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(4-クロロベンジルアミノ)アセチル)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a,4,5,5a,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]クリセン-2(5bH)-オン（81）（15g、24.66 mmol）を添加した。反応混合物を40℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（7.75 g、123 mmol）を添加して、得られた混合物を一晩攪拌した。反応液を、塩化アンモニウム溶液（40 mL）で希釈し、DCM（60 mL x 3）で抽出した。有機層を合わせてブライン（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、真空下で濃縮して粗生成物が与えられたが、これを調製用HPLCで精製して、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((3-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（83）（80 mg、20%）および4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((3-クロロベンジル)(エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（84）（14 mg, 3%）が、それぞれTFA塩として与えられた。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。83について；1H NMR (500MHz ,クロロホルム-d) δ= 7.25 - 7.10 (m, 3 H), 7.04 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 5.57 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.42 (dd, J = 5.0, 10.7 Hz, 1 H), 3.72 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.42 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.16 - 2.90 (m, 6 H), 2.90 - 2.79 (m, 1 H), 2.79 - 2.65 (m, 7 H), 2.65 - 2.41 (m, 3 H), 2.22 (d, J = 18.3 Hz, 1 H), 1.89 (s, 3 H), 1.84 - 0.62 (m, 45 H); LC/MS: m/z 計算値850.5、実測値851.4 (M+1)+。84について； 1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ= 7.65 (s, 1 H), 7.62 - 7.46 (m, 3 H), 4.58 - 4.28 (m, 4 H), 3.49 - 3.38 (m, 1 H), 3.31 - 3.23 (m, 2 H), 3.13 - 2.91 (m, 2 H), 2.62 (q, J = 15.9 Hz, 2 H), 2.10 - 0.76 (m, 51 H); LC/MS: m/z 計算値765.5、実測値766.5 (M+1)+。
実施例４４：化合物85
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((3-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、実施例３３と同様の方法で作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ= 7.57 - 7.31 (m, 4 H), 4.50 (dd, J = 5.0, 11.0 Hz, 1 H), 4.28 (br. s., 1 H), 4.02 - 3.69 (m, 2 H), 3.53 - 3.36 (m, 1 H), 3.32 - 3.07 (m, 4 H), 3.08 - 2.85 (m, 2 H), 2.78 (s, 6 H), 2.73 - 2.51 (m, 3 H), 2.45 (d, J = 18.3 Hz, 1 H), 2.13 - 0.75 (m, 46 H); LC/MS: m/z 計算値808.5、実測値809.5 (M+1)+。
実施例４５：化合物86
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((3-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、実施例３３と同様の方法で作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ= 7.46 - 7.23 (m, 4 H), 4.49 (dd, J = 5.1, 10.9 Hz, 1 H), 4.19 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.95 - 3.78 (m, 1 H), 3.78 - 3.66 (m, 1 H), 3.41 - 3.33 (m, 1 H), 3.27 - 3.00 (m, 3 H), 2.87 (s, 6 H), 2.70 - 2.50 (m, 3 H), 2.37 (br. s., 1 H), 2.34 - 2.16 (m, 3 H), 2.08 - 0.82 (m, 46 H); LC/MS: m/z 計算値808.5、実測値809.5 (M+1)+。
実施例４６：化合物87
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(3-クロロベンジル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、実施例３３と同様の方法で、化合物81から作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。化合物は回転異性体の混合物として存在する。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ= 7.42 - 7.04 (m, 4 H), 5.42 - 3.97 (m, 3 H), 3.55 - 3.00 (m, 3 H), 2.82 - 0.79 (m, 53 H); LC/MS: m/z 計算値779.5、実測値780.3 (M+1)+。
実施例４７：化合物88
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(N-(3-クロロベンジル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、実施例３３と同様の方法で、化合物80から作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ= 7.36 - 6.99 (m, 4 H), 4.89 - 3.88 (m, 4 H), 3.39 - 2.83 (m, 3 H), 2.73 - 0.66 (m, 53 H); LC/MS: m/z 計算値779.5、実測値780.3 (M+1)+。
実施例４８および実施例４９：化合物89および90
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((2-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（89）および
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-クロロベンジル)(エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（90）
Figure 2015501845
Figure 2015501845
標記の化合物は、実施例４２および４３と同様の方法で作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。89について；1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ = 7.42 - 7.18 (m, 4 H), 5.70 - 5.56 (m, 1 H), 4.57 - 4.42 (m, 1 H), 3.83 - 3.51 (m, 2 H), 3.21 - 2.85 (m, 3 H), 2.79 (s, 6 H), 2.74 - 2.54 (m, 3 H), 2.54 - 2.23 (m, 4 H), 2.15 - 0.65 (m, 50 H); LC/MS: m/z 計算値850.5、実測値851.4 (M+1)+。90について； 1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ= 7.77 - 7.43 (m, 4 H), 4.69 - 4.27 (m, 4 H), 3.62 - 3.37 (m, 2 H), 3.26 - 3.10 (m, 1 H), 2.97 - 2.82 (m, 1 H), 2.61 (q, J = 16.0 Hz, 2 H), 2.27 - 2.10 (m, 1 H), 2.10 - 0.77 (m, 51 H); LC/MS: m/z 計算値765.5、実測値766.3 (M+1)+。
実施例５０：化合物91
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、実施例３３と同様の方法で作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz , メタノール-d4) δ= 7.55 - 7.42 (m, 2 H), 7.42 - 7.32 (m, 2 H), 4.49 (dd, J = 5.5, 11.0 Hz, 1 H), 4.43 - 4.30 (m, 1 H), 4.00 - 3.89 (m, 1 H), 3.87 - 3.76 (m, 1 H), 3.42 - 3.34 (m, 1 H), 3.24 - 2.91 (m, 3 H), 2.91 - 2.51 (m, 10 H), 2.52 - 2.17 (m, 4 H), 2.11 - 1.84 (m, 2 H), 1.84 - 0.78 (m, 44 H); LC/MS: m/z 計算値808.5、実測値809.4 (M+1)+。
実施例５１：化合物92
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((2-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、実施例３３と同様の方法で作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ= 7.57 - 7.45 (m, 2 H), 7.39 (dd, J = 3.6, 5.6 Hz, 2 H), 4.56 - 4.40 (m, 2 H), 4.02 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.81 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.46 - 3.23 (m, 2 H), 3.13 - 2.89 (m, 4 H), 2.81 - 2.41 (m, 10 H), 2.15 - 1.91 (m, 3 H), 1.89 - 0.82 (m, 44 H); LC/MS: m/z 計算値808.5、実測値809.5 (M+1)+。
実施例５２：化合物93
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、実施例１６と同様の方法で、TFA塩として作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ= 12.17 (br. s., 1 H), 9.49 (br. s., 1 H), 9.19 (br. s., 1 H), 7.66 - 7.28 (m, 5 H), 5.86 - 5.53 (m, 1 H), 4.49 - 3.97 (m, 3 H), 3.16 - 2.84 (m, 2 H), 2.68 - 2.55 (m, 1 H), 2.55 - 2.47 (m, 2 H), 2.41 (d, J = 19.5 Hz, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 2.04 - 0.67 (m, 47 H); LC/MS: m/z 計算値745.5、実測値746.5 (M+1)+。
実施例５３：化合物94
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、実施例１６と同様の方法で、TFA塩として作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (500MHz ,クロロホルム-d) δ= 7.41 (br. s., 5 H), 5.81 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.48 (dd, J = 5.5, 10.2 Hz, 1 H), 4.25 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.06 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.27 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 3.14 (dt, J = 6.8, 13.6 Hz, 1 H), 3.08 - 2.85 (m, 2 H), 2.74 - 2.62 (m, 1 H), 2.62 - 2.54 (m, 1 H), 2.36 (d, J = 18.0 Hz, 1 H), 1.99 - 0.63 (m, 49 H); LC/MS: m/z 計算値745.5、実測値746.5 (M+1)+。
実施例５４：化合物95
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((3-クロロ-2-フルオロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、実施例１４と同様の方法で、TFA塩として作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。LC/MS: m/z 計算値755.4、実測値756.3 (M+1)+。
実施例５５：化合物96
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((3-クロロ-2-フルオロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、実施例１４と同様の方法で、TFA塩として作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。LC/MS: m/z 計算値755.4、実施例756.2 (M+1)+。
実施例５６：化合物97
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((3-クロロ-2-フルオロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、実施例１８と同様の方法で、TFA塩として作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (500MHz ,クロロホルム-d) δ= 7.49 - 7.35 (m, 2 H), 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.46 (dd, J = 6.1, 9.9 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.05 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.90 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 3.48 (br. s., 1 H), 3.32 - 3.02 (m, 4 H), 2.85 (br. s., 6 H), 2.74 - 2.40 (m, 4 H), 2.40 - 2.15 (m, 3 H), 1.99 - 0.58 (m, 43 H); LC/MS: m/z 計算値826.5、実測値827.3 (M+1)+。
実施例５７：化合物98
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((3-クロロ-2-フルオロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、実施例１８と同様の方法で、TFA塩として作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (500MHz ,クロロホルム-d) δ= 7.56 - 7.32 (m, 2 H), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.53 - 4.38 (m, 1 H), 4.28 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.13 - 3.87 (m, 2 H), 3.44 (br. s., 1 H), 3.33 - 2.91 (m, 5 H), 2.93 - 2.21 (m, 11 H), 2.09 - 1.95 (m, 1 H), 1.95 - 0.65 (m, 45 H); LC/MS: m/z 計算値826.5、実測値827.3 (M+1)+。
実施例５８：化合物99
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(イソプロピルアミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、実施例１８と同様の方法で、TFA塩として作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ= 10.30 (br. s., 1 H), 4.71 - 4.26 (m, 2 H), 3.49 - 2.98 (m, 2 H), 2.87 - 2.42 (m, 6 H), 2.42 - 2.21 (m, 1 H), 2.07 - 0.68 (m, 53 H); LC/MS: m/z 計算値655.5、実測値656.5 (M+1)+。
実施例５９：化合物100
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(シクロヘキシルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
標記の化合物は、実施例１８と同様の方法で、TFA塩として作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ= 10.25 (br. s., 1 H), 7.12 (br. s., 1 H), 4.67 - 4.34 (m, 2 H), 3.29 - 3.03 (m, 1 H), 2.92 (br. s., 1 H), 2.83 - 2.42 (m, 6 H), 2.42 - 2.26 (m, 1 H), 2.11 - 0.72 (m, 55 H); LC/MS: m/z 計算値695.5、実測値696.4 (M+1)+。
Figure 2015501845
実施例６０および実施例６１：化合物111および112
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（111）および
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（112）
Figure 2015501845
Figure 2015501845
ステップA：中間体101
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((1,3-ジチアン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-2-オン
1,3-ジチアン（5.7 g、47.4 mmol）を含む無水テトラヒドロフラン（THF、60 mL）の溶液に、窒素雰囲気下−40℃にてゆっくりと、n-BuLi（27 mL、67.5 mmol）の溶液を添加した。−20℃にてさらに２時間反応混合物を攪拌した後、中間体6（4.2 g、8.46 mmol）を含む無水THF（40 mL）の溶液を、窒素雰囲気下−70℃にて、ゆっくりと添加した。次に、反応液を−78℃にて1時間攪拌してから、NaHCO3の飽和溶液で反応停止させた。EtOAcで抽出を行い、有機相を水（50 mL）、飽和ブライン（50 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧下で蒸発させて、粗生成物が与えられたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE:EtOAc = 8:1から4:1）で精製して、中間体101が与えられた（3.0 g、5.22 mmol、61.7 %）。LC/MS: m/z 計算値574.4、実測値575.0 (M + 1)+。
ステップB：中間体102
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(アセトキシ(1,3-ジチアン-2-イル)メチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
中間体101（3.5 g、6.09 mmol）、Et3N（2.55 mL、18.26 mmol）、およびDMAP（0.149 g、1.218 mmol）を含むDCM（40 mL）の溶液に、室温でAc2O（3.45 mL、36.5 mmol）を添加した。50℃で2時間攪拌した後、反応混合物を水により反応停止させた。有機相を水（100 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、中間体102（3.41 g、85 %）が与えられた。LC/MS: m/z 計算値658.4、実測値659.1 (M + 1)+。
ステップC：中間体103
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((1,3-ジチアン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
102（6.7 g, 10.17 mmol）および水酸化カリウム（1.141 g、20.33 mmol）を含有する、トルエンおよびエタノール1:1混合物（100mL）の溶液を、室温にて1時間激しく攪拌した。1N HCl水溶液を用いて反応混合物を中和してpH 7とし、濃縮乾固した。残渣を、シリカゲルにより、石油エーテル/EtOAc (5:1)を用いて精製し、酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((1,3-ジチアン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル（103）が淡黄色の化合物として得られた（3.4g、5.01 mmol、49%）。LC/MS: m/z 計算値616.4、実測値617.3 (M + 1)+。
ステップD：中間体104
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
103（1.2g, 1.945 mmol）を含むアセトニトリル（20 mL）および水（5.00 mL）の溶液に、空気中で室温にて攪拌しながら、NBS（1.385 g、7.78 mmol）を一度に添加した。反応混合物を室温にて0.5時間攪拌した後、Na2SO3（固体）によって反応停止させ、濃縮して、残渣をEtOAcで抽出した。有機相を水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮し、酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル（104）が淡黄色固体として与えられたが（1.09g、1.083 mmol、55.7 % 収率）、それをこれ以上精製することなく使用した。
ステップE:中間体106
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル（104）（545 mg, 1.035 mmol）および1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロパンアミン、塩酸塩（105）（213 mg, 1.035 mmol）を含むメタノール（5 mL）および1,2-ジクロロエタン（5 mL）の溶液に、塩化亜鉛（141 mg、1.035 mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（65.0 mg、1.035 mmol）を添加した。反応混合物を1時間攪拌しておいた後、シリカゲルをその混合物に加え、真空下で溶媒を除去して、残留物-シリカゲル粉末が与えられたが、それをシリカゲルカラムで、石油エーテル/EtOAc（5:1から3:1）により精製し、酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル（106）のジアステレオマー混合物が、黄色泡状物質として与えられた（200mg、0.166 mmol、16.04 % 収率）。LC/MS: m/z 計算値679.4、実測値680.3 (M + 1)+。
ステップF：中間体107
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル（106）（400 mg、0.588 mmol）を含むジクロロメタン（15 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、BOC2O（1.365 ml、5.88 mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、減圧下で蒸発させて、残留物を、石油エーテル/EtOAc（6:1から3:1）によるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル（107）が白色固体として与えられた（350 mg、0.496 mmol、84 % 収率）。
ステップG：中間体108
3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-5-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)オキサゾリジン-2-オン
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル（107）（350 mg、0.496 mmol）を含む1,4-ジオキサン（10 mL）およびメタノール（5 mL）の溶液に、塩酸（5 mL、165 mmol）を加えた。反応混合物を40℃にて一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、DCM（100 mL）中に溶解し、飽和NaHCO3（20 mL）、水（20 mL）、およびブライン（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮して残留物が得られたが、それをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル/EtOAc（6:1から3:1）で溶出して、3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-5-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)オキサゾリジン-2-オンが、白色固体として与えられた（130 mg、0.087 mmol、17%）。LC/MS: m/z 計算値663.4、実測値664.3 (M + 1)+。
ステップH：中間体109および110
2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル（109）および
2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル（110）
4-tert-ブトキシ-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸（10）（119 mg、0.587 mmol）、3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-5-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)オキサゾリジン-2-オン（108）（130 mg、0.196 mmol）、EDC（188 mg、0.978 mmol）およびDMAP（71.7 mg、0.587 mmol）をDCM（5 mL）中に含有する混合物を室温にて一晩攪拌した。反応終了後、混合物をDCM（25 mL）で希釈し、水（2 x 15 mL）およびブライン（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶出液として石油エーテル/EtOAc（6:1から3:1）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、2つのジアステレオマー生成物2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル（109）および2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル（110）が、（80 mg、45%）および（50 mg、22%）の量で、白色固体として与えられた。各ジアステレオマーについて立体化学的帰属は行わなかった。化合物A（暫定的に109とする）：LC/MS: m/z 計算値847.5、実測値848.3 (M + 1)+。化合物B（暫定的に110とする）：LC/MS: m/z 計算値847.5、実測値848 (M + 1)+。
ステップI：化合物111
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル（109）（80 mg、0.094 mmol）を含むDCM（10 mL）の溶液に、TFA（1 mL、0.094 mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、DCM（20 mL）で希釈し、水（2 x 15 mL）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（20 mL）およびブライン（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、残留物を得た。この残留物を、溶出液として石油エーテル/EtOAc（4:1から1:1）を用いてシリカゲルで精製し、生成物4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（111）が白色固体として与えられた（50mg、67%）。この材料を凍結乾燥し、白色粉末が得られた。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ = 8.58 (s, 2 H), 5.04 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.51 (dd, J = 4.6, 10.9 Hz, 1 H), 3.41 - 3.04 (m, 4 H), 2.75 - 2.44 (m, 3 H), 2.36 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 2.12 - 0.72 (m, 49 H); LC/MS: m/z 計算値791.4、実測値792.3 (M + 1)+。
ステップJ：化合物112
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
標記の化合物は化合物111に関する記載と同様の方法で作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ = 8.59 (s, 2 H), 5.10 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 5.3, 10.8 Hz, 1 H), 3.70 - 3.54 (m, 2 H), 3.28 - 3.10 (m, 2 H), 3.08 - 2.92 (m, 2 H), 2.77 - 2.53 (m, 2 H), 2.14 - 0.58 (m, 49 H); LC/MS: m/z 計算値791.4、実測値792.3 (M + 1)+。
Figure 2015501845
実施例６２：化合物124
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
ステップA：中間体113
酢酸 (3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(ヒドロキシメチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
中間体3（5 g、7.59 mmol）を含むEtOH（100 mL）およびトルエン（100 mL）の溶液に、KOH（0.51 g、9.11 mmol）を添加した。室温で4時間攪拌した後、反応混合物を水（500 mL）とEtOAc（500 mL）の間で分配した。有機相を水（200 mL × 3）、ブライン（100 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去することによって残渣が得られたが、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（Hex:EtOAc = 6:1から4:1）で精製し、中間体113が白色固体として与えられた（2.5 g、67.9 %）。1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ ppm 4.50-4.67 (1H, m), 3.68 (1H, d, J = 10.4Hz), 3.32 (1H, d, J = 10.4Hz), 3.23-3.15 (1H, m), 2.42-2.28 (3H, m), 2.05 (3H, s), 2.02-1.89 (2H, m), 1.77-0.83 (40H, m)。
ステップB：中間体114
酢酸 (3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-ホルミル-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
中間体113（3 g、6.19 mmol）を含むDCM（75 mL）の溶液に、室温にて、PCC（4 g、18.57 mmol）およびシリカゲル（3.0 g）を添加した。室温で2時間攪拌した後、水（100 mL）によって反応を停止させた。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空濃縮し、残留物が与えられたが、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（Hex:EtOAc = 10:1）で精製し、中間体114が白色固体として与えられた（3 g、100 %）。1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ ppm 9.43 (1H, s), 4.50-4.46 (1H, m), 3.25-3.21 (1H, m), 2.43-2.02 (5H, m), 2.04 (3H, m), 2.00-1.93 (1H, m), 1.75-0.81 (38H, m)。
ステップC：中間体115
酢酸 (3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(1-ヒドロキシ-2-ニトロエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
中間体114（5 g、10.36 mmol）を含むMeNO2（128 mL、2382 mmol）の溶液に、Et3N（10.11 mL、72.5 mmol）を添加した。60℃にて一晩攪拌した後、反応混合物を水とEtOAc（各100 mL）の間で分配した。有機相を水（20 mL × 3）、ブライン（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により残渣が与えられ、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（Hex:EtOAc = 10:1から6:1）で精製して、中間体115が白色粉末として与えられた（2.8 g、49.7 %）。LC/MS: m/z 計算値543.4、実測値566.3 (M + Na+)+。
ステップD：中間体116
酢酸 (3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-アミノ-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
中間体115（2.8 g、5.15 mmol）を含むMeOH（166 mL）の溶液に、塩化ニッケル(II)（1.67 g、12.87 mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（4.87 g、129 mmol）を0℃で添加した。0℃で10分間攪拌した後、反応混合物を水とEtOAc（各200 mL）の間で分配し、有機相を水（100 mL × 3）、ブライン（50 mL）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して中間体116が固体として与えられた（2.65 g、100 %）。LC/MS: m/z 計算値513.4、実測値514.3 (M + 1)+。
ステップE：中間体118
酢酸 (3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
中間体116（350 mg、0.613 mmol）および4-クロロベンズアルデヒド（86 mg、0.613 mmol）を含むMeOH（15 mL）およびジクロロエタン（DCE、15 mL）の溶液に、塩化亜鉛（50.1 mg、0.368 mmol）を添加した。反応混合物を80℃にて1時間攪拌してから室温まで冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（57.8 mg、0.92 mmol）を加えた。そうして得られた混合物を室温にてさらに1時間攪拌して、中間体117が与えられた。
上記で得られた反応混合物に、Et3N（0.18 mL、1.38 mmol）および二炭酸ジ-tert-ブチル（0.157 mL、0.674 mmol）を添加した。室温で30分攪拌した後、反応混合物を水（20 mL）とEtOAc（100 mL）との間で分配した。有機相を水（30 mL × 3）、ブライン（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して残渣が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex:EtOAc = 15:1）で精製して、中間体118が白色固体として与えられた（125 mg、27.6 %）。
ステップF：中間体119
酢酸 (3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
中間体118（120 mg、0.162 mmol）を含むDCM（10 mL）の溶液に、PCC（35 mg、0.162 mmol）およびシリカゲル（100 mg）を添加した。室温で2時間攪拌した後、不溶性物質を濾過により除去し、濾液を濃縮して、中間体119が白色固体として与えられた（110 mg、92 %）。
ステップG：中間体120
4-クロロベンジル(2-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-オキソエチル)カルバミン酸 tert-ブチル
NaOH（597 mg、14.94 mmol）を含むMeOH（1 mL）、THF（1 mL）、および水（0.5 mL）の溶液に、中間体119（110 mg、0.149 mmol）を添加した。室温で1時間攪拌した後、反応液を水（20 mL）で希釈し、EtOAc（50 mL）で抽出した。有機相をブライン（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させて、中間体120が白色固体として与えられた（100 mg、96 %）。
ステップH：中間体121
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)
4-tert-ブトキシ-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸10（1.648 g、8.15 mmol）、DMAP（0.995 g、8.15 mmol）を含むDCM（15ml）の溶液に、室温で攪拌しながら、EDCI（2.60 g、13.58 mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。その後、4-クロロベンジル(2-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-オキソエチル)カルバミン酸 tert-ブチル120（1.886g、2.72 mmol）を反応液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了したら、混合物を水（25 mL×2）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、短いシリカゲルカラムを通して濾過し、真空下で蒸発させて、粗生成物が得られたが、これをさらにシリカゲルカラムで、石油エーテル/EtOAc（50:1から10:1）により精製して、中間体121が白色泡状物質として与えられた（2.37g、99%）。
ステップI：中間体122および123
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)（122）および
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)（121）（791 mg、0.90 mmol）を含むMeOH（10 mL）およびTHF（10.00 mL）の溶液に、0℃にて攪拌しながら、NaBH4（170 mg、4.50 mmol）を添加した。出発材料が消失するまで、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応が終了したら、シリカゲルを加え、その混合物を蒸発乾固して、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル/EtOAc、40:1から10:1）で精製し、2つのジアステレオマー生成物：2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)、および2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) が与えられた。立体化学は確認されなかったが、（410 mg、52%、暫定的に化合物122とする）および（77 mg、10%、暫定的に化合物123とする）の量のジアステレオマーが白色泡状物質として生成した。
ステップJ：化合物124
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
122（410 mg、0.466 mmol）を含むDCM（10 mL）の溶液に、TFA（2 mL、26.0 mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、調製用HPLCで精製して、4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸、トリフルオロ酢酸塩（124）（185 mg、0.221 mmol、47.4 % 収率）が白色固体として与えられた。1H NMR (500MHz ,クロロホルム-d) δ = 7.36 (q, J = 8.5 Hz, 4 H), 4.58 - 4.41 (m, 1 H), 4.41 - 4.31 (m, 1 H), 4.20 - 3.97 (m, 2 H), 3.23 - 3.05 (m, 2 H), 2.85 - 2.66 (m, 2 H), 2.56 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 2.51 - 2.38 (m, 1 H), 2.34 - 2.19 (m, 2 H), 1.93 - 1.82 (m, 1 H), 1.83 - 0.67 (m, 46 H); LC/MS: m/z 計算値723.5、実測値724.3 (M + 1)+。
Figure 2015501845
実施例６３：化合物132
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
ステップA：中間体125
酢酸 (3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-ビニル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（8.63 g、24.16 mmol）を含むTHF（30 mL）の冷溶液（−78℃）に、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド（4.4 g、24.1 mmol）を含むTHFを滴加した。反応液を−78℃で1時間攪拌した後、6（10.0g、20.1 mmol）を含むTHF（60 mL）を添加した。混合物は室温まで加温されてもよく、1時間攪拌した。TLCによって反応の終了が示された。2N HClを混合物に添加し、それを酢酸エチルで抽出して水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥した後、濾過して濃縮し、5% EtOAc/石油エーテルを用いて求める生成物の沈殿を得た（10g、純度85%、化学収率85%）。
ステップB：中間体126
(3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-ビニル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-2-オン
125（16g, 32.3 mmol）を含む1,4-ジオキサン（300 mL）およびMeOH（30 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、HCl（37%）（150 mL、32.3 mmol）を添加した。反応混合物を60℃で3時間攪拌した。出発材料が完全に消費されていることは、TLCおよびLCMSによって示された。水を加えて、揮発性物質を濃縮し、そうして得られた沈殿物を濾過して水で洗浄した。ケーキを乾燥して、126（14g、81%）が与えられた。
ステップC：中間体127
2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-ビニル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル
10（14.52 g、71.8 mmol）、DMAP（10.52 g、86 mmol）、および126（13 g、28.7 mmol）を含むジクロロメタン（150 mL）の溶液に、EDC（27.5 g、144 mmol）を添加した。混合物を室温にて2時間攪拌し、その時点で、TLCは、反応が完了していることを示した。反応物を2N HClおよびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、127（9.5 g、49%）が与えられたが、ほかに4 gの不純産物を伴っており、次に使用する前に再精製する必要がある。
ステップD：中間体128および129
2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((S)-オキシラン-2-イル)-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル（128）、および
2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((R)-オキシラン-2-イル)-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル（129）
127（8.5 g、13.34 mmol）を含むDCM（90 mL）の溶液に、室温で、m-CPBA（5.42 g、26.7 mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をさらに150 mLのDCMで希釈した後、飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄した（安全上の理由から過剰量の過酸化物は中和すべきであるが、この手順では行わなかったことに注意せよ）。有機相を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc/PE 5%から15%）で精製して、128（2.0 g、21%）および129（800 mg、8%）が与えられ、それとともに2.4 gの出発材料が回収された。128について：1H NMR (500MHz ,クロロホルム-d) δ = 4.51 (dd, J = 5.4, 11.3 Hz, 1 H), 3.26 - 3.12 (m, 3 H), 2.66 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.54 (s, 2 H), 2.35 (dd, J = 2.7, 4.6 Hz, 1 H), 2.18 (d, J = 18.3 Hz, 1 H), 2.12 - 1.93 (m, 3 H), 1.91 - 0.74 (m, 52 H); LC/MS: m/z 計算値652.5、実測値653.3 (M + 1)+。129について：1H NMR (500MHz , クロロホルム-d) δ = 4.51 (dd, J = 5.0, 11.3 Hz, 1 H), 3.26 - 3.07 (m, 2 H), 3.00 (dd, J = 3.2, 12.6 Hz, 1 H), 2.69 (t, J = 4.3 Hz, 1 H), 2.59 - 2.41 (m, 3 H), 2.21 - 0.76 (m, 56 H); LC/MS: m/z 計算値652.5、実測値653.3 (M + 1)+。
ステップE：中間体131
2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル
2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((R)-オキシラン-2-イル)-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル（0.2 g、0.306 mmol）を含むtert-ブタノール（3 mL）の溶液に1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（0.408 g、3.06 mmol）を添加した。反応混合物を100℃にて5時間攪拌した。反応終了して冷却したら、EtOAcを加え、その混合物を4N HClおよびブラインで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥し、濾過して濃縮し、132（200 mg、66%）が与えられたが、それをこれ以上精製することなく使用した。LC/MS: m/z 計算値785.6、実測値786.5 (M + 1)+。
ステップF：化合物132
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
131（0.2 g, 0.254 mmol）を含むDCM（2 mL）の溶液に、TFA（1 mL、12.98 mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後濃縮した。残留物を調製用HPLCで精製して、標記の化合物のTFA塩が白色固体として与えられた（106 mg、48%）。1H NMR (500MHz ,メタノール-d4) δ = 7.43 - 7.15 (m, 4 H), 4.66 - 4.41 (m, 4 H), 3.28 - 3.05 (m, 3 H), 3.05 - 2.83 (m, 2 H), 2.73 - 2.52 (m, 3 H), 2.30 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 2.16 - 2.03 (m, 1 H), 2.00 - 0.72 (m, 48 H); LC/MS: m/z 計算値729.5、実測値730.5 (M + 1)+。
以下の実施例は、上記の実施例と同様の方法で、または記載された方法を組み合わせ、もしくはその順序を入れ替えることによって、および/または、当業者によく知られている他の方法を利用して、実施された。
実施例６４：化合物133
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-yl)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。
LC/MS: m/z 計算729.5, 確認730.5 (M + 1)+。
実施例65：化合物134
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
ジアステレオマーの混合物として単離。LC/MS: m/z 計算682.53, 確認683.5 (M + 1)+。
実施例66：化合物135
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算707.5, 確認708.3 (M + 1)+。
実施例67: 化合物136
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((シクロヘキシルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。 LC/MS: m/z 計算695.6, 確認696.5 (M + 1)+。
実施例68: 化合物137
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(シクロヘキシルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。 LC/MS: m/z 計算695.5, 確認696.5 (M + 1)+。
実施例69: 化合物138
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(ベンジル(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。 LC/MS: m/z 計算774.6, 確認775.5 (M + 1)+。
実施例70: 化合物139
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(4-フルオロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。 LC/MS: m/z 計算834.6, 確認835 (M + 1)+。
実施例71: 化合物140
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(4-フルオロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。 LC/MS: m/z 計算834.6, 確認835 (M + 1)+。
実施例72: 化合物141
5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸
Figure 2015501845
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。 LC/MS: m/z 計算751.5, 確認752.3 (M + 1)+。
実施例73: 化合物142
5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸
Figure 2015501845
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。 LC/MS: m/z 計算751.5, 確認752.3 (M + 1)+。
実施例74: 化合物143
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((2,4-ジクロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。 LC/MS: m/z 計算842.5, 確認843.3 (M + 1)+。
実施例75: 化合物144
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(ベンジル(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。 LC/MS: m/z 計算774.6, 確認775.4 (M + 1)+。
実施例76: 化合物145
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(4-フルオロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。 LC/MS: m/z 計算792.5, 確認793.5 (M + 1)+。
実施例77: 化合物146
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-フルオロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。 LC/MS: m/z 計算721.5, 確認722.3 (M + 1)+。
実施例78: 化合物147
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(4-フルオロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。 LC/MS: m/z 計算792.5, 確認793.5 (M + 1)+。
実施例79: 化合物148
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-フルオロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。 LC/MS: m/z 計算721.5, 確認722.3 (M + 1)+。
実施例80: 化合物149
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2,4-ジクロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。 LC/MS: m/z 計算842.5, 確認843.5 (M + 1)+。
実施例81: 化合物150
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(4-クロロ-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。 LC/MS: m/z 計算822.5, 確認823.4 (M + 1)+。
実施例82: 化合物151
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算721.5, 確認722.3 (M + 1)+。
実施例83: 化合物152
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-ベンズアミドエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算701.5, 確認702.5 (M + 1)+。
実施例84: 化合物153
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((((R)-1-(4-クロロフェニル)エチル)アミノ)メチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算721.5, 確認722.3 (M + 1)+。
実施例85: 化合物154
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)メチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算749.4, 確認750.3 (M + 1)+。
実施例86: 化合物155
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(((4-クロロベンジル)アミノ)メチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算707.4, 確認708.3 (M + 1)+。
実施例87: 化合物156
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((N-(4-クロロフェネチル)アセトアミド)メチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算763.5, 確認764.3 (M + 1)+。
実施例88: 化合物157
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(((4-クロロフェネチル)アミノ)メチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算721.5, 確認722.3 (M + 1)+。
実施例89: 化合物158
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(3-メトキシプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算809.50, 確認810.7 (M + 1)+ 。
実施例90: 化合物159
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(3-メトキシプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算809.5, 確認810.4 (M + 1)+ 。
実施例91: 化合物160
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-メトキシエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算795.5, 確認796.3 (M + 1)+。
実施例92: 化合物161
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(2-メトキシエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算795.5, 確認796.3 (M + 1)+。
実施例93: 化合物162
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(4-クロロ-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算822.5, 確認823.5 (M + 1)+。
実施例94: 化合物163
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算794.5, 確認795.5 (M + 1)+。
実施例95: 化合物164
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)((R)-ピロリジン-2-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算820.5, 確認821.5 (M + 1)+。
実施例96: 化合物165
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)((R)-ピロリジン-2-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算820.5, 確認821.5 (M + 1)+。
実施例97: 化合物166
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算781.5, 確認782.5 (M + 1)+ 。
実施例98: 化合物167
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-4-(4-クロロベンジル)-5,6-ジオキソモルホリン-2-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算791.4, 確認792.5 (M + 1)+。
実施例99: 化合物168
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算738.4, 確認739.5 (M + 1)+。
実施例100: 化合物169
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-4-(4-クロロベンジル)-5-オキソモルホリン-2-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算777.4, 確認778.6 (M + 1)+。
実施例101: 化合物170
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-4-(4-クロロベンジル)-6-オキソモルホリン-2-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算777.4, 確認777.9 (M + 1)+。
実施例102: 化合物171
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-4-(4-クロロベンジル)-5-オキソモルホリン-2-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算777.4, 確認777.9 (M + 1)+。
実施例103: 化合物172
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算737.4, 確認739.4 (M + 1)+。
実施例104: 化合物173
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算781.5, 確認782.3 (M + 1)+。
実施例105: 化合物174
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)メチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算778.5, 確認779.5 (M + 1)+。
実施例106: 化合物175
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(((4-クロロフェネチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)メチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算792.5, 確認793.5 (M + 1)+。
実施例107: 化合物176
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(N-(4-クロロベンジル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算822.5, 確認823.5 (M + 1)+。
実施例108: 化合物177
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(4-クロロベンジル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算822.5, 確認823.5 (M + 1)+。
実施例109: 化合物178
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算834.5, 確認835.5 (M + 1)+。
実施例110: 化合物179
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算834.5, 確認835.5 (M + 1)+。
実施例111: 化合物180
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算794.5, 確認795.4 (M + 1)+。
実施例112: 化合物181
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((2-アミノエチル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算780.5, 確認781.4 (M + 1)+。
実施例113: 化合物182
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アミノエチル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算780.5, 確認781.4 (M + 1)+。
実施例114: 化合物183
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算794.5, 確認795.5 (M + 1)+。
実施例115: 化合物184
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(N-メチルアセトアミド)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算836.5, 確認837.5 (M + 1)+。
実施例116: 化合物185
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(2-(N-メチルアセトアミド)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算836.5, 確認837.5 (M + 1)+。
実施例117: 化合物186
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(((S)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算752.5, 確認753.4 (M + 1)+。
実施例118: 化合物187
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((S)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算752.5, 確認753.4 (M + 1)+。
実施例119: 化合物188
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(フェネチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算788.6, 確認789.5 (M + 1)+。
実施例120: 化合物189
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(シクロヘキシル(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算766.6, 確認767.6 (M + 1)+。
実施例121: 化合物190
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(シクロヘキシル(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算766.6, 確認767.6 (M + 1)+。
実施例122: 化合物191
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算809.5, 確認810.5 (M + 1)+。
実施例123: 化合物192
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-(4-クロロベンジル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算806.5, 確認807.4 (M + 1)+。
実施例124: 化合物193
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(2-アミノ-N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算778.5, 確認779.4 (M + 1)+。
実施例125: 化合物194
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-(4-クロロベンジル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算792.5, 確認793.4 (M + 1)+。
実施例126: 化合物195
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(((S)-2-(ジメチルアミノ)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算760.5, 確認761.5 (M + 1)+。
実施例127: 化合物196
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((R)-2-(ジメチルアミノ)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算760.5, 確認761.5 (M + 1)+。
実施例128: 化合物197
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((R)-2-(ジメチルアミノ)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算760.5, 確認761.5 (M + 1)+。
実施例129: 化合物198
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算822.5, 確認823.5 (M + 1)+。
実施例130: 化合物199
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算822.5, 確認823.5 (M + 1)+。
実施例131: 化合物200
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-(2-(フェネチルアミノ)エチル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算701.5, 確認702.5 (M + 1)+。
実施例132: 化合物201
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(イソプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算726.5, 確認727.5 (M + 1)+。
実施例133: 化合物202
2-(((R)-2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((3-カルボキシ-3-メチルブタノイル)オキシ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-ヒドロキシエチル)(4-クロロベンジル)アミノ)-N,N,N-トリメチルエタンアミニウムトリフルオロ酢酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算823.5, 確認823.5 (M)+。
実施例134: 化合物203
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-4-(4-クロロベンジル)-6-オキソモルホリン-2-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算777.4, 確認778.4 (M + 1)+。
実施例135: 化合物204
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((S)-2-(ジメチルアミノ)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算760.5, 確認761.4 (M + 1)+。
実施例136: 化合物205
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(イソプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算726.6, 確認727.5 (M + 1)+。
実施例137: 化合物206
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算809.5, 確認810.5 (M + 1)+。
実施例138: 化合物207
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(イソプロピルアミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算655.5, 確認656.4 (M + 1)+。
実施例139: 化合物208
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(((R)-2-(ジメチルアミノ)-1-フェニルエチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算744.5, 確認745.5 (M + 1)+。
実施例140: 化合物209
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(((S)-2-(ジメチルアミノ)-1-フェニルエチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算744.5, 確認745.5 (M + 1)+。
実施例141: 化合物210
2-(((S)-2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((3-カルボキシ-3-メチルブタノイル)オキシ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-ヒドロキシエチル)(4-クロロベンジル)アミノ)-N,N,N-トリメチルエタンアミニウムトリフルオロ酢酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算823.5, 確認823.5 (M)+。
実施例142: 化合物211
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-4-(4-クロロベンジル)-6-オキソピペラジン-2-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算776.5, 確認777.4 (M + 1)+。
実施例143: 化合物212
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-4-(4-クロロベンジル)-1-メチル-6-オキソピペラジン-2-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算790.5, 確認791.4 (M + 1)+。
実施例144: 化合物213
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-メトキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算822.5, 確認823.5 (M + 1)+。
実施例145: 化合物214
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算681.5, 確認682.5 (M + 1)+。
実施例146: 化合物215
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算681.5, 確認682.5 (M + 1)+。
実施例147: 化合物216
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算723.5, 確認724.4 (M + 1)+。
実施例148: 化合物217
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算653.5, 確認654.4 (M + 1)+。
実施例149: 化合物218
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算653.5, 確認654.4 (M + 1)+。
実施例150: 化合物219
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-メトキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算822.5, 確認823.5 (M + 1)+。
実施例151: 化合物220
5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(ベンジルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算717.5, 確認718.5 (M + 1)+。
実施例152: 化合物221
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-メトキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算751.5, 確認752.5 (M + 1)+。
実施例153: 化合物222
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-メトキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算751.5, 確認752.5 (M + 1)+。
実施例154: 化合物223
5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-(ジメチルアミノ)-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算820.5, 確認821.5 (M + 1)+。
実施例155: 化合物224
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロヘキシルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算709.5, 確認710.6 (M + 1)+。
実施例156: 化合物225
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-4-(4-クロロベンジル)-1-メチル-5-オキソピペラジン-2-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算790.5, 確認791.5 (M + 1)+。
実施例157: 化合物226
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロヘキシルメチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算780.6, 確認781.5 (M + 1)+。
実施例158: 化合物227
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロプロピルメチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算738.6, 確認739.8 (M + 1)+。
実施例159: 化合物228
2-(2-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(ベンジルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2-オキソエトキシ)酢酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算691.4, 確認692.5 (M + 1)+。
実施例160: 化合物229
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロ-2-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算778.5, 確認779.5 (M + 1)+。
実施例161: 化合物230
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-(4-クロロ-2-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算820.5, 確認821.7 (M + 1)+。
実施例162: 化合物231
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-(4-クロロ-2-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算717.5, 確認718.5 (M + 1)+。
実施例163: 化合物232
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-ベンズアミド-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算717.5, 確認718.5 (M + 1)+。
実施例164: 化合物233
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(N-メチルベンズアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算731.5, 確認732.3 (M + 1)+。
実施例165: 化合物234
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(N-メチルベンズアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算731.5, 確認732.5 (M + 1)+。
実施例166: 化合物235
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算794.5, 確認795.7 (M + 1)+。
実施例167: 化合物236
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-(ジメチルアミノ)-N-(ピリジン-2-イルメチル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算789.5, 確認790.5 (M + 1)+。
実施例168: 化合物237
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(2-(メチルアミノ)-N-(ピリジン-2-イルメチル)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算775.5, 確認776.5 (M + 1)+。
実施例169: 化合物238
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロ-2-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)(メチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算792.5, 確認793.5 (M + 1)+。
実施例170: 化合物239
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((2-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算850.5, 確認851.5 (M + 1)+。
実施例171: 化合物240
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-アミノ-N-ベンジルアセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算760.5, 確認761.5 (M + 1)+。
実施例172: 化合物241
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-ベンジル-2-(メチルアミノ)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算774.5, 確認775.5 (M + 1)+。
実施例173: 化合物242
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-ベンジル-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算788.5, 確認789.5 (M + 1)+。
実施例174: 化合物243
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-アミノ-N-(ピリジン-2-イルメチル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算761.5, 確認762.5 (M + 1)+。
実施例175: 化合物244
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(((R)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算752.5, 確認753.5 (M + 1)+。
実施例176: 化合物245
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((R)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算752.5, 確認753.4 (M + 1)+。
実施例177: 化合物246
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-((R)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算837.5, 確認838.5 (M + 1)+。
実施例178: 化合物247
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(フェネチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算788.6, 確認789.5 (M + 1)+。
実施例179: 化合物248
5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-ベンジル-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算802.6, 確認803.5 (M + 1)+。
実施例180: 化合物249
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算794.6, 確認795.5 (M + 1)+。
実施例181: 化合物250
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(シクロヘキサンカルボキサミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算723.5, 確認724.5 (M + 1)+。
実施例182: 化合物251
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-アミノ-N-((S)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算809.5, 確認810.4 (M + 1)+。
実施例183: 化合物252
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-((S)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算823.5, 確認824.5 (M + 1)+。
実施例184: 化合物253
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-((S)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算837.5, 確認838.5 (M + 1)+。
実施例185: 化合物254
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アミノエチル)(ベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算746.5, 確認747.5 (M + 1)+。
実施例186: 化合物255
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロブチルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算681.5, 確認682.5 (M + 1)+。
実施例187: 化合物256
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-(ベンジル(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算816.6, 確認817.5 (M + 1)+。
実施例188: 化合物257
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-(ベンジル(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算816.6, 確認817.5 (M + 1)+。
実施例189: 化合物258
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(シクロヘキサンカルボキサミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算723.5, 確認724.5 (M + 1)+。
実施例190: 化合物259
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((シクロブチルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算681.5, 確認682.5 (M + 1)+。
実施例191: 化合物260
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算794.6, 確認795.6 (M + 1)+。
実施例192: 化合物261
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((シクロブチルメチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算752.6, 確認753.6 (M + 1)+。
実施例193: 化合物262
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算764.6, 確認765.5 (M + 1)+。
実施例194: 化合物263
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算667.5, 確認668.5 (M + 1)+。
実施例195: 化合物264
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((1S)-1-ヒドロキシ-2-((2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)(メチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算747.5, 確認748.5 (M + 1)+。
実施例196: 化合物265
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((2-(ピリジン-3-イル)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算718.5, 確認719.5 (M + 1)+。
実施例197: 化合物266
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算697.5, 確認698.5 (M + 1)+。
実施例198: 化合物267
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算738.5, 確認739.5 (M + 1)+。
実施例199: 化合物268
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((2-フェノキシエチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算733.5, 確認734.5 (M + 1)+。
実施例200: 化合物269
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算726.5, 確認727.5 (M + 1)+。
実施例201: 化合物270
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((1S)-2-(2,6-ジメチルモルホリノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算711.5, 確認712.5 (M + 1)+。
実施例202: 化合物271
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-チオモルホリノエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算699.5, 確認700.4 (M + 1)+。
実施例203: 化合物272
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((3-モルホリノプロピル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算740.5, 確認741.5 (M + 1)+。
実施例204: 化合物273
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算721.5, 確認722.5 (M + 1)+。
実施例205: 化合物274
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((4-ヒドロキシフェネチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算733.5, 確認734.5 (M + 1)+。
実施例206: 化合物275
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(シクロペンチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算681.5, 確認682.5 (M + 1)+。
実施例207: 化合物276
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((シクロヘキシルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算709.5, 確認710.5 (M + 1)+。
実施例208: 化合物277
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロブチルメチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算752.6, 確認753.6 (M + 1)+。
実施例209: 化合物278
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算764.6, 確認765.5 (M + 1)+。
実施例210: 化合物279
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算667.5, 確認668.5 (M + 1)+。
実施例211: 化合物280
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(シクロブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算667.5, 確認668.5 (M + 1)+。
実施例212: 化合物281
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(シクロブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算667.5, 確認668.5 (M + 1)+。
実施例213: 化合物282
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算724.5, 確認725.5 (M + 1)+。
実施例214: 化合物283
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算759.5, 確認760.5 (M + 1)+。
実施例215: 化合物284
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算710.5, 確認711.5 (M + 1)+。
実施例216: 化合物285
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((4-スルファモイルフェネチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算796.5, 確認797.5 (M + 1)+。
実施例217: 化合物286
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(4-カルバモイルピペリジン-1-イル)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算724.5, 確認725.5 (M + 1)+。
実施例218: 化合物287
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算740.5, 確認741.5 (M + 1)+。
実施例219: 化合物288
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算733.5, 確認734.5 (M + 1)+。
実施例220: 化合物289
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((1S)-1-ヒドロキシ-2-(オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算735.5, 確認736.5 (M + 1)+。
実施例221: 化合物290
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算738.5, 確認739.5 (M + 1)+。
実施例222: 化合物291
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-(ジメチルアミノ)-N-((S)-1-(ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算803.5, 確認804.5 (M + 1)+。
実施例223: 化合物292
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(シクロペンチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算681.5, 確認682.5 (M + 1)+。
実施例224: 化合物293
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(ベンゾ [d][1,3]ジオキソール-5-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算733.5, 確認734.5 (M + 1)+。
実施例225: 化合物294
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((2-(チオフェン-2-イル)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算723.5, 確認724.4 (M + 1)+。
実施例226: 化合物295
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算786.5, 確認787.5 (M + 1)+。
実施例227: 化合物296
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(bis(2-メトキシエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算729.5, 確認730.5 (M + 1)+。
実施例228: 化合物297
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((1S)-1-ヒドロキシ-2-((2-メチルシクロヘキシル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算709.5, 確認710.5 (M + 1)+。
実施例229: 化合物298
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((1S)-1-ヒドロキシ-2-((2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算724.5, 確認725.5 (M + 1)+。
実施例230: 化合物299
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算711.5, 確認712.4 (M + 1)+。
実施例231: 化合物300
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算710.5, 確認711.5 (M + 1)+。
実施例232: 化合物301
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(((S)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算671.5, 確認672.4 (M + 1)+。
実施例233: 化合物302
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロフェニル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算723.4, 確認724.4 (M + 1)+。
実施例234: 化合物303
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算715.5, 確認716.5 (M + 1)+。
実施例235: 化合物304
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((S)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算823.5, 確認824.5 (M + 1)+。
実施例236: 化合物305
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(((S)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算823.5, 確認824.5 (M + 1)+。
実施例237: 化合物306
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算715.5, 確認716.5 (M + 1)+。
実施例238: 化合物307
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((2-(5-クロロピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算766.5, 確認767.5 (M + 1)+。
実施例239: 化合物308
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(5-クロロピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算766.5, 確認767.6 (M + 1)+。
実施例240: 化合物309
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算718.5, 確認719.5 (M + 1)+。
実施例241: 化合物310
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算704.5, 確認705.5 (M + 1)+。
実施例242: 化合物311
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算704.5, 確認705.5 (M + 1)+。
実施例243: 化合物312
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算775.5, 確認776.5 (M + 1)+。
実施例244: 化合物313
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(フェニルアミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算689.5, 確認690.5 (M + 1)+。
実施例245: 化合物314
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((4-メトキシフェニル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算719.5, 確認720.5 (M + 1)+。
実施例246: 化合物315
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算697.5, 確認698.5 (M + 1)+。
実施例247: 化合物316
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((R)-3-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算753.5, 確認754.5 (M + 1)+。
実施例248: 化合物317
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算710.5, 確認711.5 (M + 1)+。
実施例249: 化合物318
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算771.5, 確認772.5 (M + 1)+。
実施例250: 化合物319
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算724.5, 確認725.5 (M + 1)+。
実施例251: 化合物320
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(4-(2-モルホリノエチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算795.6, 確認796.5 (M + 1)+。
実施例252: 化合物321
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(ベンジル(カルボキシメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算761.5, 確認762.5 (M + 1)+。
実施例253: 化合物322
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算718.5, 確認719.5 (M + 1)+。
実施例254: 化合物323
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-(ジメチルアミノ)-N-((R)-1-(ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算803.5, 確認804.5 (M + 1)+。
実施例255: 化合物324
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((2-(メチルアミノ)エチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算761.5, 確認762.5 (M + 1)+。
実施例256: 化合物325
4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(bis(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル2,2-ジメチルスクシネート.
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算917.5, 確認918.5 (M + 1)+。
実施例257: 化合物326
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(bis(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算861.4, 確認862.4 (M + 1)+。
実施例258: 化合物327
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((2-(ピリジン-3-イル)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算718.5, 確認719.5 (M + 1)+。
実施例259: 化合物328
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算697.5, 確認698.5 (M + 1)+。
実施例260: 化合物329
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((4-ヒドロキシフェネチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算733.5, 確認734.4 (M + 1)+。
実施例261: 化合物330
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算726.5, 確認727.5 (M + 1)+。
実施例262: 化合物331
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-チオモルホリノエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算699.4, 確認700.4 (M + 1)+。
実施例263: 化合物332
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算759.5, 確認760.5 (M + 1)+。
実施例264: 化合物333
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算710.5, 確認711.5 (M + 1)+。
実施例265: 化合物334
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(4-カルバモイルピペリジン-1-イル)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算724.5, 確認725.5 (M + 1)+。
実施例266: 化合物335
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算740.5, 確認741.5 (M + 1)+。
実施例267: 化合物336
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算733.5, 確認734.5 (M + 1)+。
実施例268: 化合物337
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((ピリミジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算705.5, 確認706.4 (M + 1)+。
実施例269: 化合物338
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((ピリミジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算705.5, 確認706.4 (M + 1)+。
実施例270: 化合物339
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-ベンジル-2-(ジメチルアミノ)-2-オキソアセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算802.5, 確認803.5 (M + 1)+。
実施例271: 化合物340
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロ-2-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算794.5, 確認795.5 (M + 1)+。
実施例272: 化合物341
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロ-2-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算794.5, 確認795.5 (M + 1)+。
実施例273: 化合物342
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロ-2-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)(メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算808.5, 確認809.5 (M + 1)+。
実施例274: 化合物343
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(4-クロロ-2-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算836.5, 確認837.5 (M + 1)+。
実施例275: 化合物344
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロ-2-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)(メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算808.5, 確認809.5 (M + 1)+。
実施例276: 化合物345
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(シクロプロピルメチル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算752.5, 確認753.5 (M + 1)+。
実施例277: 化合物346
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(ベンジル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算760.5, 確認761.5 (M + 1)+。
実施例278: 化合物347
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロプロピルメチル)(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算752.5, 確認753.5 (M + 1)+。
実施例279: 化合物348
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アセトアミドエチル)(シクロプロピルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算752.5, 確認753.5 (M + 1)+。
実施例280: 化合物349
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロプロピルメチル)(2-(N-メチルアセトアミド)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算766.5, 確認767.5 (M + 1)+。
実施例281: 化合物350
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アミノ-2-オキソエチル)(ベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算760.5, 確認761.5 (M + 1)+。
実施例282: 化合物351
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(ベンジル(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算788.5, 確認789.5 (M + 1)+。
実施例283: 化合物352
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(イソブチルアミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算669.5, 確認670.5 (M + 1)+。
実施例284: 化合物353
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-アミノ-N-(ピリジン-3-イルメチル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算761.5, 確認762.5 (M + 1)+。
実施例285: 化合物354
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-(ジメチルアミノ)-N-(ピリジン-3-イルメチル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算789.5, 確認790.5 (M + 1)+。
実施例286: 化合物355
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(2-(メチルアミノ)-N-(ピリジン-3-イルメチル)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算775.5, 確認776.5 (M + 1)+。
実施例287: 化合物356
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算771.5, 確認772.4 (M + 1)+。
実施例288: 化合物357
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((ピリジン-4-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算704.5, 確認705.5 (M + 1)+。
実施例289: 化合物358
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((1R)-1-ヒドロキシ-2-(((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算697.5, 確認698.5 (M + 1)+。
実施例290: 化合物359
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(シクロヘキシル(メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算709.5, 確認710.5 (M + 1)+。
実施例291: 化合物360
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(((S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算713.5, 確認714.5 (M + 1)+。
実施例292: 化合物361
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算710.5, 確認711.5 (M + 1)+。
実施例293: 化合物362
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-ベンジル-1-カルボキシホルムアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算775.5, 確認776.5 (M + 1)+。
実施例294: 化合物363
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-アミノ-N-ベンジル-2-オキソアセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算774.5, 確認775.5 (M + 1)+。
実施例295: 化合物364
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(イソブチルアミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算669.5, 確認670.5 (M + 1)+。
実施例296: 化合物365
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(フェネチルアミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算717.5, 確認718.5 (M + 1)+。
実施例297: 化合物366
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(ピリジン-3-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算775.5, 確認776.5 (M + 1)+。
実施例298: 化合物367
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アミノエチル)(ピリジン-3-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算747.5, 確認748.5 (M + 1)+。
実施例299: 化合物368
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算765.5, 確認766.5 (M + 1)+。
実施例300: 化合物369
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-アミノ-N-(ピリジン-4-イルメチル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算761.5, 確認762.5 (M + 1)+。
実施例301: 化合物370
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(2-(メチルアミノ)-N-(ピリジン-4-イルメチル)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算775.5, 確認776.5 (M + 1)+。
実施例302: 化合物371
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-(ジメチルアミノ)-N-(ピリジン-4-イルメチル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算789.5, 確認790.5 (M + 1)+。
実施例303: 化合物372
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(ピリジン-4-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算775.5, 確認776.5 (M + 1)+。
実施例304: 化合物373
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((2-(メチルアミノ)エチル)(ピリジン-4-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算761.5, 確認762.5 (M + 1)+。
実施例305: 化合物374
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(シクロヘキサンカルボキサミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算707.5, 確認708.5 (M + 1)+。
実施例306: 化合物375
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アミノエチル)(ピリジン-4-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算747.5, 確認748.5 (M + 1)+。
実施例307: 化合物376
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アミノエチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算747.5, 確認748.5 (M + 1)+。
実施例308: 化合物377
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((2-(N-メチルアセトアミド)エチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算803.5, 確認804.5 (M + 1)+。
実施例309: 化合物378
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算836.5, 確認837.5 (M + 1)+。
実施例310: 化合物379
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(ベンジル(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算774.5, 確認775.5 (M + 1)+。
実施例311: 化合物380
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算789.5, 確認790.5 (M + 1)+。
実施例312: 化合物381
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(ベンジル(2-(N-メチルアセトアミド)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算802.5, 確認803.5 (M + 1)+。
実施例313: 化合物382
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(ベンジル(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算814.5, 確認815.5 (M + 1)+。
実施例314: 化合物383
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算743.5, 確認744.5 (M + 1)+。
実施例315: 化合物384
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-(アミノメチル)-1H-ベンゾ [d]イミダゾール-1-イル)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算743.5, 確認744.5 (M + 1)+。
実施例316: 化合物385
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算763.5, 確認764.5 (M + 1)+。
実施例317: 化合物386
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算763.5, 確認764.5 (M + 1)+。
実施例318: 化合物387
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((2-モルホリノエチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算817.6, 確認818.5 (M + 1)+。
実施例319: 化合物388
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算815.5, 確認816.5 (M + 1)+。
実施例320: 化合物389
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(フェネチルアミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算717.5, 確認718.5 (M + 1)+。
実施例321: 化合物390
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((チアゾール-5-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算710.4, 確認711.4 (M + 1)+。
実施例322: 化合物391
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(シクロペンチルアミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算665.5, 確認666.5 (M + 1)+。
実施例323: 化合物392
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(ピリジン-4-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算789.5, 確認790.5 (M + 1)+。
実施例324: 化合物393
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アミノ-2-オキソエチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算761.5, 確認762.5 (M + 1)+。
実施例325: 化合物394
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)エチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算791.5, 確認792.5 (M + 1)+。
実施例326: 化合物395
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((2-((2-メトキシエチル)アミノ)エチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算805.6, 確認806.5 (M + 1)+。
実施例327: 化合物396
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(シクロプロピルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算810.6, 確認811.5 (M + 1)+。
実施例328: 化合物397
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)(シクロプロピルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算824.6, 確認825.5 (M + 1)+。
実施例329: 化合物398
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-ベンジル-1-カルボキシホルムアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算759.5, 確認760.5 (M + 1)+。
実施例330: 化合物399
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アミノエチル)(シクロプロピルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算710.5, 確認711.5 (M + 1)+。
実施例331: 化合物400
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アセトアミドエチル)(ピリジン-3-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算789.5, 確認790.5 (M + 1)+。
実施例332: 化合物401
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((チアゾール-4-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算710.4, 確認711.4 (M + 1)+。
実施例333: 化合物402
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((チアゾール-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算710.4, 確認711.4 (M + 1)+。
実施例334: 化合物403
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(チアゾール-4-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算781.5, 確認782.5 (M + 1)+。
実施例335: 化合物404
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(ベンジル(カルボキシメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算745.5, 確認746.5 (M + 1)+。
実施例336: 化合物405
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(N-メチルベンズアミド)エチル)-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算715.5, 確認716.5 (M + 1)+。
実施例337: 化合物406
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-ベンジル-2-(ジメチルアミノ)-2-オキソアセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算786.5, 確認787.5 (M + 1)+。
実施例338: 化合物407
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アセトアミドエチル)(ベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算788.5, 確認789.5 (M + 1)+。
実施例339: 化合物408
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(2-アミノ-N-ベンジル-2-オキソアセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算758.5, 確認759.5 (M + 1)+。
実施例340: 化合物409
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アセトアミドエチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算789.5, 確認790.5 (M + 1)+。
実施例341: 化合物410
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(チアゾール-5-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算781.5, 確認782.5 (M + 1)+。
実施例342: 化合物411
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(チアゾール-2-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算781.5, 確認782.5 (M + 1)+。
実施例343: 化合物412
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロプロピルメチル)(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算724.5, 確認725.5 (M + 1)+。
実施例344: 化合物413
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アセトアミドエチル)(ピリジン-4-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算789.5, 確認790.5 (M + 1)+。
実施例345: 化合物414
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アセトアミドエチル)(シクロプロピルメチル)アミノ)-1-アセトキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算794.5, 確認795.5 (M + 1)+。
実施例346: 化合物415
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((シクロプロピルメチル)(2-(N-メチルアセトアミド)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算808.6, 確認809.5 (M + 1)+。
実施例347: 化合物416
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((5-クロロピリミジン-2-イル)メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算739.4, 確認740.4 (M + 1)+。
実施例348: 化合物417
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(ピリミジン-2-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算776.5, 確認777.5 (M + 1)+。
実施例349: 化合物418
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(((5-クロロピリミジン-2-イル)メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算739.4, 確認740.4 (M + 1)+。
実施例350: 化合物419
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((2-(メチルアミノ)エチル)(ピリジン-3-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算761.5, 確認762.5 (M + 1)+。
実施例351: 化合物420
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-((R)-2-オキソ-3-(ピリジン-2-イルメチル)オキサゾリジン-5-イル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算730.5, 確認731.4 (M + 1)+。
実施例352: 化合物421
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算765.4, 確認766.4 (M + 1)+。
実施例353: 化合物422
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2,11-ジメチル-3,10-ジオキソ-5-(ピリジン-3-イルメチル)-8-オキサ-2,5,11-トリアザドデカン-7-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算874.6, 確認875.6 (M + 1)+。
実施例354: 化合物423
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算775.5, 確認776.5 (M + 1)+。
実施例355: 化合物424
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(ピリジン-3-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算789.5, 確認790.5 (M + 1)+。
実施例356: 化合物425
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-(ジメチルアミノ)-N-(ピリミジン-2-イルメチル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算790.5, 確認791.5 (M + 1)+。
実施例357: 化合物426
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-(2-(ピコリンアミド)エチル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算702.5, 確認703.4 (M + 1)+。
実施例358: 化合物427
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル)(ベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算797.5, 確認798.5 (M + 1)+。
実施例359: 化合物428
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)(ベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算811.5, 確認812.5 (M + 1)+。
実施例360: 化合物429
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)(ベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算811.5, 確認812.5 (M + 1)+。
実施例361: 化合物430
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-ベンジル-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算772.5, 確認773.5 (M + 1)+。
実施例362: 化合物431
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-(ジメチルアミノ)-N-イソプロピルアセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算740.5, 確認741.5 (M + 1)+。
実施例363: 化合物432
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(N-イソプロピル-2-(メチルアミノ)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算726.5, 確認727.5 (M + 1)+。
実施例364: 化合物433
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-アミノ-N-イソプロピルアセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算712.5, 確認713.5 (M + 1)+。
実施例365: 化合物434
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算858.5, 確認859.5 (M + 1)+。
実施例366: 化合物435
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算858.5, 確認859.5 (M + 1)+。
実施例367: 化合物436
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(2-(ジメチルアミノ)-N-(ピリジン-2-イルメチル)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算773.5, 確認774.5 (M + 1)+。
実施例368: 化合物437
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アミノエチル)(イソプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算698.5, 確認699.5 (M + 1)+。
実施例369: 化合物438
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アセトアミドエチル)(イソプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算740.5, 確認741.5 (M + 1)+。
実施例370: 化合物439
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(チアゾール-2-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算795.5, 確認796.4 (M + 1)+。
実施例371: 化合物440
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((R)-2-メチル-5-(ピリジン-2-イルメチル)-8,11-ジオキサ-2,5-ジアゾデカン-7-イル)-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算833.6, 確認834.5 (M + 1)+。
実施例372: 化合物441
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((S)-N-ベンジル-3,4-ジヒドロキシブタンアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算805.5, 確認806.5 (M + 1)+。
実施例373: 化合物442
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アミノ-2-オキソエチル)(イソプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算712.5, 確認713.5 (M + 1)+。
実施例374: 化合物443
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(イソプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算740.5, 確認741.5 (M + 1)+。
実施例375: 化合物444
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(イソプロピル(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算726.5, 確認727.5 (M + 1)+。
実施例376: 化合物445
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((S)-3,4-ジヒドロキシ-N-(ピリジン-2-イルメチル)ブタンアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算806.5, 確認807.5 (M + 1)+。
実施例377: 化合物446
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル)(イソプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算740.5, 確認741.5 (M + 1)+。
実施例378: 化合物447
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((カルボキシメチル)(イソプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算713.5, 確認714.5 (M + 1)+。
実施例379: 化合物448
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエチル)(イソプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算752.5, 確認753.5 (M + 1)+。
実施例380: 化合物449
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((5-クロロピリミジン-2-イル)メチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算810.5, 確認811.5 (M + 1)+。
実施例381: 化合物450
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(シクロプロピルメチル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算709.5, 確認710.5 (M + 1)+。
実施例382: 化合物451
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-(2-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算688.5, 確認689.5 (M + 1)+。
実施例383: 化合物452
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算681.5, 確認682.5 (M + 1)+。
実施例384: 化合物453
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(シクロプロピルメチル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算738.5, 確認739.5 (M + 1)+。
実施例385: 化合物454
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-ベンジルイソブチルアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算773.5, 確認774.5 (M + 1)+。
実施例386: 化合物455
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-ベンジル-3-メチルブタンアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算787.5, 確認788.5 (M + 1)+。
実施例387: 化合物456
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-ベンジルプロピオンアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算759.5, 確認760.5 (M + 1)+。
実施例388: 化合物457
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-(2-((ピリジン-3-イルメチル)アミノ)エチル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算688.5, 確認689.5 (M + 1)+。
実施例389: 化合物458
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-(2-((ピリジン-4-イルメチル)アミノ)エチル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算688.5, 確認689.5 (M + 1)+。
実施例390: 化合物459
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロプロピルメチル)(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算764.6, 確認765.5 (M + 1)+。
実施例391: 化合物460
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-ベンジルアセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算745.5, 確認746.5 (M + 1)+。
実施例392: 化合物461
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(ベンジル(2-モルホリノエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算816.6, 確認817.5 (M + 1)+。
実施例393: 化合物462
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N,3-ジメチルブタンアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算711.5, 確認712.5 (M + 1)+。
実施例394: 化合物463
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(シクロプロピルメチル)-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算792.5, 確認793.5 (M + 1)+。
実施例395: 化合物464
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-(イソブチリルオキシ)-2-(メチルアミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算697.5, 確認698.5 (M + 1)+。
実施例396: 化合物465
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((シクロブチルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算665.5, 確認666.5 (M + 1)+。
実施例397: 化合物466
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算651.5, 確認652.5 (M + 1)+。
実施例398: 化合物467
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(シクロブチルメチル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算766.5, 確認767.5 (M + 1)+。
実施例399: 化合物468
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((シクロブチルメチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算736.6, 確認737.5 (M + 1)+。
実施例400: 化合物469
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((ピリミジン-4-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算705.5, 確認706.5 (M + 1)+。
実施例401: 化合物470
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(シクロブチルメチル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算723.5, 確認724.5 (M + 1)+。
実施例402: 化合物471
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-((4-クロロベンゾイル)オキシ)-2-(メチルアミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算765.4, 確認766.4 (M + 1)+。
実施例403: 化合物472
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-(ベンゾイルオキシ)-2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算761.5, 確認762.4 (M + 1)+。
実施例404: 化合物473
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((R)-2-(メチルアミノ)-1-(2-フェニルアセトキシ)エチル)-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算745.5, 確認746.5 (M + 1)+。
実施例405: 化合物474
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(N-メチルアセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算669.5, 確認670.4 (M + 1)+。
実施例406: 化合物475
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(4-クロロ-N-メチルベンズアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算765.4, 確認766.4 (M + 1)+。
実施例407: 化合物476
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(N-メチル-2-フェニルアセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算745.5, 確認746.5 (M + 1)+。
実施例408: 化合物477
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算761.5, 確認762.4 (M + 1)+。
実施例409: 化合物478
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((ピリミジン-5-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算705.5, 確認706.5 (M + 1)+。
実施例410: 化合物479
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-((シクロブチルメチル)アミノ)-2-オキソエチル)(イソプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算780.6, 確認781.6 (M + 1)+。
実施例411: 化合物480
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(N-メチルイソブチルアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算697.5, 確認698.5 (M + 1)+。
実施例412: 化合物481
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(N-メチルシクロペンタンカルボキサミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算723.5, 確認724.5 (M + 1)+。
実施例413: 化合物482
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算737.5, 確認738.5 (M + 1)+。
実施例414: 化合物483
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((シクロプロピルメチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算722.6, 確認723.6 (M + 1)+。
実施例415: 化合物484
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(シクロペンチル(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算736.6, 確認737.5 (M + 1)+。
実施例416: 化合物485
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(ピリミジン-4-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算776.5, 確認777.5 (M + 1)+。
実施例417: 化合物486
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(ベンジル(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算814.5, 確認815.5 (M + 1)+。
実施例418: 化合物487
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(N-メチルピコリンアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算732.5, 確認733.5 (M + 1)+。
実施例419: 化合物488
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(4-クロロベンジル)-2-ヒドロキシアセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算795.4, 確認796.3 (M + 1)+。
実施例420: 化合物489
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(N-メチルイソニコチンアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算732.5, 確認733.5 (M + 1)+。
実施例421: 化合物490
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(N-メチルニコチンアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算732.5, 確認733.4 (M + 1)+。
実施例422: 化合物491
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(4-クロロベンジル)-2-メトキシアセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算809.5, 確認810.3 (M + 1)+。
実施例423: 化合物492
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(4-クロロベンジル)イソブチルアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算807.5, 確認808.5 (M + 1)+。
実施例424: 化合物493
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算794.5, 確認795.5 (M + 1)+。
実施例425: 化合物494
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-(2-((ピリミジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算689.5, 確認690.4 (M + 1)+。
実施例427: 化合物496
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-スルホエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算801.4, 確認802.2 (M + 1)+。
実施例428: 化合物497
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-(2-((ピリミジン-4-イルメチル)アミノ)エチル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算689.5, 確認690.4 (M + 1)+。
実施例429: 化合物498
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(ピリジン-3-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算773.5, 確認774.5 (M + 1)+。
実施例430: 化合物499
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算773.5, 確認774.5 (M + 1)+。
実施例431: 化合物500
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(ピリミジン-5-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算776.5, 確認777.4 (M + 1)+。
実施例433: 化合物502
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-(2-(((R)-1-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)エチル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算702.5, 確認703.3 (M + 1)+。
実施例434: 化合物503
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(シクロブチルメチル)-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算806.5, 確認806.9 (M + 1)+。
実施例435: 化合物504
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロブチルメチル)(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算738.5, 確認739.5 (M + 1)+。
実施例436: 化合物505
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(オキサゾール-2-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算765.5, 確認765.9 (M + 1)+。
実施例437: 化合物506
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算729.5, 確認729.9 (M + 1)+。
実施例438: 化合物507
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(シクロブチルアミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算651.5, 確認652.0 (M + 1)+。
実施例439: 化合物508
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(シクロブチル(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算722.6, 確認723.0 (M + 1)+。
実施例440: 化合物509
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アセトアミドエチル)(シクロブチルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算766.5, 確認766.9 (M + 1)+。
実施例441: 化合物510
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(2-(ジメチルアミノ)-N-(ピリジン-3-イルメチル)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算773.5, 確認774.5 (M + 1)+。
実施例442: 化合物511
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算759.6, 確認760.5 (M + 1)+。
実施例443: 化合物512
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロブチルメチル)(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算766.5, 確認767.5 (M + 1)+。
実施例444: 化合物513
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(ピリジン-3-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算759.6, 確認760.5 (M + 1)+。
実施例445: 化合物514
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(ピリジン-4-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算759.6, 確認760.5 (M + 1)+。
実施例446: 化合物515
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(2-(ジメチルアミノ)-N-(ピリジン-4-イルメチル)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算773.5, 確認774.5 (M + 1)+。
実施例447: 化合物516
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロブチルメチル)(2-(N-メチルアセトアミド)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算780.6, 確認781.4 (M + 1)+。
実施例448: 化合物517
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(((R)-1-(ピリミジン-4-イル)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算719.5, 確認720.4 (M + 1)+。
実施例449: 化合物518
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((アゼチジン-3-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算666.5, 確認667.4 (M + 1)+。
実施例450: 化合物519
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(シクロプロピルメチル)-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算778.5, 確認779.5 (M + 1)+。
実施例451: 化合物520
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-(2-(((R)-1-(ピリジン-4-イル)エチル)アミノ)エチル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算702.5, 確認703.5 (M + 1)+。
実施例452: 化合物521
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((アゼチジン-3-イルメチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算737.6, 確認738.7 (M + 1)+。
実施例454: 化合物523
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((2-モルホリノエチル)(ピリジン-3-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算817.6, 確認818.5 (M + 1)+。
実施例455: 化合物524
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)((R)-1-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算773.6, 確認774.5 (M + 1)+。
実施例456: 化合物525
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算780.6, 確認781.5 (M + 1)+。
実施例457: 化合物526
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-(2-(((R)-1-(ピリジン-3-イル)エチル)アミノ)エチル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算702.5, 確認703.5 (M + 1)+。
実施例458: 化合物527
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(((1-アセチルアゼチジン-3-イル)メチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算779.6, 確認780.7 (M + 1)+。
実施例459: 化合物528
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(ピリミジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算760.5, 確認761.7 (M + 1)+。
実施例460: 化合物529
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(ピリミジン-5-イル)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算719.5, 確認720.5 (M + 1)+。
実施例461: 化合物530
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((2-モルホリノ-2-オキソエチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算831.5, 確認832.7 (M + 1)+。
実施例462: 化合物531
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)((R)-1-(ピリジン-4-イル)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算773.6, 確認774.7 (M + 1)+。
実施例463: 化合物532
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(ベンジル(2-モルホリノ-2-オキソエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算830.5, 確認831.5 (M + 1)+。
実施例464: 化合物533
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((シクロペンチルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算679.5, 確認680.7 (M + 1)+。
実施例465: 化合物534
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(((1-アセチルアゼチジン-3-イル)メチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算708.5, 確認709.7 (M + 1)+。
実施例466: 化合物535
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算819.6, 確認820.5 (M + 1)+。
実施例467: 化合物536
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算772.5, 確認773.5 (M + 1)+。
実施例468: 化合物537
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(ピリミジン-4-イル)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算719.5, 確認720.5 (M + 1)+。
実施例469: 化合物538
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-(2-((1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)エチル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算714.5, 確認715.5 (M + 1)+。
実施例471: 化合物540
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算665.5, 確認666.5 (M + 1)+。
実施例472: 化合物541
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-(2-(((S)-1-(ピリジン-3-イル)エチル)アミノ)エチル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算702.5, 確認703.4 (M + 1)+。
実施例473: 化合物542
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)((S)-1-(ピリジン-3-イル)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算773.6, 確認774.7 (M + 1)+。
実施例474: 化合物543
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)((R)-1-(ピリジン-3-イル)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算773.6, 確認774.7 (M + 1)+。
実施例475: 化合物544
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(((R)-1-(ピリミジン-5-イル)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算719.5, 確認719.8 (M + 1)+。
実施例476: 化合物545
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(2-クロロベンジル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算779.4, 確認780.3 (M + 1)+。
実施例477: 化合物546
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算848.5, 確認849.5 (M + 1)+。
実施例478: 化合物547
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-((オキセタン-3-イルメチル)アミノ)エチル)-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算667.5, 確認668.4 (M + 1)+。
実施例479: 化合物548
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-(2-(((S)-1-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)エチル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算702.5, 確認703.5 (M + 1)+。
実施例480: 化合物549
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-(2-(((S)-1-(ピリジン-4-イル)エチル)アミノ)エチル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算702.5, 確認703.4 (M + 1)+。
実施例481: 化合物550
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)((R)-1-(ピリミジン-4-イル)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算790.6, 確認791.5 (M + 1)+。
実施例482: 化合物551
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算785.6, 確認786.5 (M + 1)+。
実施例483: 化合物552
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-(2-((2-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)アミノ)エチル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算716.5, 確認717.5 (M + 1)+。
実施例484: 化合物553
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(オキセタン-3-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算738.5, 確認739.5 (M + 1)+。
実施例485: 化合物554
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)((S)-1-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算773.6, 確認774.5 (M + 1)+。
実施例486: 化合物555
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)((S)-1-(ピリジン-4-イル)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算773.6, 確認774.5 (M + 1)+。
実施例487: 化合物556
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-(2-((1-(ピリミジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)エチル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算715.5, 確認716.5 (M + 1)+。
実施例488: 化合物557
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(1-(ピリミジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算786.6, 確認787.5 (M + 1)+。
実施例489: 化合物558
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピコリンアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算773.5, 確認774.5 (M + 1)+。
実施例490: 化合物559
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-(2-((2-(ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)アミノ)エチル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算716.5, 確認717.5 (M + 1)+。
実施例491: 化合物560
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-(2-((2-(ピリジン-4-イル)プロパン-2-イル)アミノ)エチル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算716.5, 確認717.5 (M + 1)+。
実施例492: 化合物561
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(ベンジル(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算843.6, 確認844.5 (M + 1)+。
実施例493: 化合物562
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(オキサゾール-4-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算765.5, 確認766.5 (M + 1)+。
実施例494: 化合物563
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(2-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算787.6, 確認788.5 (M + 1)+。
実施例495: 化合物564
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(ピリジン-4-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算773.6, 確認774.5 (M + 1)+。
実施例496: 化合物565
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(オキサゾール-5-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算765.5, 確認766.5 (M + 1)+。
実施例497：化合物46
Figure 2015501845
ステップA：中間体566
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルバルデヒド
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-ホルミル-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルアセテート(50g)を、メタノール(500ml、10vol)およびDCM(「ジクロロメタン」、200ml、4vol)と共に丸底フラスコ中に入れ、固体ZrCl4(23.4g、1当量)を一部ずつ添加しながら周囲温度で撹拌した。
反応物を約60℃に加温し、合計16時間維持した。反応をHPLC上での完了についてモニタリングした(出発材料および生成物は反応中にアセタール誘導体を形成した)。一度完了したら、反応物を水(5当量)で処理し、約30分間、60℃で維持した。
次に、反応物を冷却し、約40℃の浴温度、減圧下で200ml(4倍量)まで蒸発させた。酢酸エチル(500ml、10vol)を添加した後、反応物を1N HCl(250ml、5vol)で処理した。次いで、反応物を完全に混合し、層を分離させた。下側の水層を排水し、新鮮な酢酸エチル(100ml、2vol)で逆流洗浄した。
合わせた有機層を1N HCl(250ml、5vol)で洗浄し、40℃の浴温度、減圧下で200ml(4vol)まで蒸発させた後、アセトニトリル(500ml、10vol)で処理した。次いで、反応物を約150ml(3vol)の最終容量まで蒸発させた。次いで、アセトニトリル(500ml、10vol)を添加し、反応物を60℃に加温し、溶液を形成させた。次に、3N HCl(100ml、2vol)をゆっくり添加し、沈殿を形成させた(注2を参照されたい)。次いで、反応物を周囲温度まで冷却させた後、それを濾過した。次に、濾過された固体をアセトニトリル(2vol)で洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、33.0g、72%の収率の(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルバルデヒドが得られた。
注1：単離された固体は、少量のジメチルアセタールの生成物で汚染されており、加水分解を完了させるために熱アセトニトリル/3N HCl中での再スラリー化が必要であり、生成物の損失をもたらした(再処理時に27gが回収された)。反応プロセスのモニタリングにおいて、最終加水分解中のスラリーは、残存ジメチルアセタールを観察するために反応アリコートの濾過を要することが決定された。HPLCモニタリングのための粗アセトニトリル/水性HCl反応溶液の溶解は、サンプル調製中の加水分解に起因して人工的に低い観察レベルのジメチルアセタールをもたらす。
注2：好ましい手順は、3N HClの一部(0.5vol)を添加し、ジメチルアセタール加水分解が完了するまで約60℃で溶液中で反応物を維持した後、残り(1.5vol)の3N HClを添加し、濾過のために周囲温度に冷却することである。予想収率は72%である。
ステップB：中間体567
1-tert-ブチル4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-ホルミル-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネート
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルバルデヒド(26.9g、1当量)、4-(tert-ブトキシ)-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸(14.96g、1.25当量)およびTHF(538ml、20vol)を、フラスコに入れた。塩化ベンゾイル(10.4g、1.25当量)を添加した後、トリエチルアミン(14.97g、2.5当量)をゆっくり添加し、濃いスラリーを形成させた。DMAP(0.181g、0.25当量)を添加し、HPLCによる完了まで約18時間、周囲温度で反応物を撹拌させた。次いで、反応物に酢酸エチル(538mL、20vol)および水(269ml、10vol)を入れ、よく撹拌し、沈降させた。水相を除去し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム(2x10vol)、次いで水(269mL、10vol)で洗浄した。反応溶液を、約4倍量まで減圧下で蒸発させて、固体を生成させた。さらにヘキサン(269ml、10vol)を添加し、反応物を加熱還流して、ほぼ溶液を形成させ、周囲温度にゆっくりと冷却し(所望の生成物を播種する)、15分間撹拌した後、約2時間、0℃に冷却し、固体を濾過した。固体をヘキサン(2x10vol)で洗浄し、減圧下、50℃で乾燥したところ、重量32.15g、85%の収率の1-tert-ブチル4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-ホルミル-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネートが得られた。
ステップC：中間体569
1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-ニトロエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネート
反応物に、1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-ホルミル-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネート(15.75g、1当量)、tert-ブタノール(157ml、10vol)およびトルエン(47ml、3vol)を入れ、周囲温度で撹拌した。(S)-カンフル、0.492g、0.06当量)および酢酸銅(II)一水和物(0.246g、0.05当量)から誘導されたリガンド(N1,N2-ビス(1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エタン-1,2-ジアミンを、一部ずつ添加し、反応物を少なくとも2.5時間、周囲温度で撹拌させた(注1を参照されたい)。反応物にニトロメタン(7.52g、5当量)およびHunig塩基(「N,N-ジイソプロピルエチルアミン」、3.82g、1.2当量)を入れ、約5日間、周囲温度で撹拌させる(注2を参照されたい)。反応物を35℃を超えない浴温度、減圧下で約2volまで濃縮した(注3を参照されたい)。反応物にトルエン(236ml、15vol)を入れ、減圧下で約3volまで再度濃縮した。さらなるトルエン(95ml、3vol)を添加して、約6volの最終反応容量を達成した。ヘプタン(158ml、10vol)をゆっくりと添加し、溶液にした。生成物は、播種時に溶液から晶出し始めた。反応物を1〜2時間、周囲温度で撹拌させ、固体を濾過により回収し、10volのヘプタンで洗浄した。固体を14.3gの重量(83%収率)まで乾燥させた。単離される固体の純度は、典型的には約90〜95%であり、98/2のジアステレオマー比であり、主なジアステレオマーとして1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-ニトロエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネートが優勢であった。
ステップD：中間体570
4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル2,2-ジメチルスクシネート
1-tert-ブチル4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-ニトロエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネート (12.9g、18.4mmol)を、1Lの再処理湾曲羽根車反応器に入れた後、22volの90% THF-HOAcを添加し、撹拌して周囲温度で溶解させた。反応器を3回窒素でパージした後、水のスラリーを添加し、次いで、洗浄し(pH約8〜9)、RaNi触媒(2.6ml触媒スラリーを添加した50%の水、計算値1.3gのRaNi)を添加した後、0.3バールの圧力で3時間、水素下に置き、次いで、2バールまで圧力を上昇させ、18時間撹拌させた。反応はこの時点で約20%完了していた。温度を35℃に上昇させた後、反応物をさらに7時間撹拌し、サンプリングした。反応はこの時点で約31%完了していた。反応圧力を4バールの水素に上昇させ、35℃で20時間、撹拌を継続させた。反応はこの時点で75%完了し、不純物プロファイルに変化はない。別の0.15wtのRaNi(3.0mlの50%スラリー)を添加し、総RaNi充填量を25wt%にし、反応物を4バールの水素下、35℃でさらに24時間撹拌させた。次いで、反応はHPLCにより完了したと決定された。
次いで、反応物を4μmのインラインフィルターを通して濾過し、THF(50ml)で洗浄した。約3volまで蒸発させ、酢酸エチル(195ml、15vol)を添加し、1N NaOH溶液(3x10vol)で洗浄し、最終洗浄液を塩基性pHであると検証した(注：効率的な分離を得るためには2回目および3回目の洗浄の際に0.5volの飽和NaCl溶液を添加することが必要であった)。飽和塩化ナトリウム溶液(5vol)で洗浄し、固形気泡まで蒸発させ、2x5volのジクロロメタンで共沸させて、固形気泡を得た。高減圧ポンプ上で11.1g(90%収率)の重量まで乾燥させた。
還流下でメタノール(147ml、14倍量)中に溶解した後、冷却することにより上記サンプル(10.5g)を再結晶させ、周囲温度で播種し、30分間撹拌させた。混合物をさらに15℃に冷却し、濾過した。濾過により固体を回収し、メタノール(1倍量)で洗浄し、減圧下、50℃で乾燥したところ、7.5gの重量(再結晶時に71%の収率)の4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル2,2-ジメチルスクシネートが得られた。
ステップEおよびF：化合物46
1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネート
4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル 2,2-ジメチルスクシネートおよびp-Cl-ベンズアルデヒド(1.1当量)を、EtOH(10vol)と共に丸底フラスコに入れ、Na2CO3粉末(2.5当量)を添加し、一晩(16h)撹拌させた。次の日、反応物スラリーを約10℃に冷却し、反応物にNaBH4を一部ずつ添加し、周囲温度にゆっくり加温しながら反応物を撹拌させた。45分後に得られたHPLCは、所望の生成物への本質的に完全な転換を示す。p-Cl-ベンジルアルコールも同様に存在する(220nmの波長を用いる)。次いで、反応物を塩化メチレン(30ml、10vol)および水(30ml、10vol)で希釈し、層を分離させた。次いで、DCM層をさらなる水(10vol)で洗浄し、回転式蒸発装置上で最小容量まで蒸発させ、DCM(10vol)を戻し添加し、トリフルオロ酢酸(6ml、2vol)で処理し、反応物を周囲温度で撹拌させた。反応は1時間後にはほぼ完了していたが、一晩撹拌させた。18時間後、反応をHPLCにより完了させ、油になるまで蒸発させた。
酢酸エチル(60ml、20vol)中、約45℃に加温しながら溶解し、NaHCO3溶液(2x10vol)で洗浄して、残留TFAを除去した。次いで、酢酸エチルおよび半飽和NaCl溶液で洗浄し、蒸発乾固し、イソプロパノール(2x5vol)で共沸乾燥した。イソプロパノール(5vol)中に溶解し、曇り点までアセトニトリルで希釈(10vol)した後、一晩結晶化させた。曇った混合物には、濾過可能な固体は存在しなかった。その一方、元の単離されたTFA塩溶液の酢酸エチル−ヘプタンからの試験結晶化は、微細な固体を生成した。
次いで、全反応物を蒸発乾固し、回転式蒸発装置上で数部の酢酸エチルと共沸させて(3x10vol)、全てのイソプロパノールおよびアセトニトリルを除去した。反応物を、酢酸エチル(30ml、10vol)中に還流下で加温しながら溶解した。1当量のトリフルオロ酢酸(051g)を添加し、曇り点までヘプタンでゆっくりと希釈した(15ml、3倍量)。上記に由来する試験結晶化種子を播種した。微細な固体がほぼ直後に得られた。周囲温度に冷却しながら撹拌した。固体を濾過し、ヘプタン(15ml、3vol)で洗浄した。漏斗上で乾燥したところ、2.55gの重量、67%の収率の4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸が得られた。
代替手順
4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル 2,2-ジメチルスクシネート(7g、1当量)を、丸底フラスコに入れ、MgSO4粉末(2.5当量)およびEt3N(0.8当量)およびp-クロロベンズアルデヒドを添加し、MeOH(10vol)を添加し、一晩(16h)撹拌させた。この時間の後、白色スラリーのアリコート(0.5ml)を除去し、約25mgのNaBH4で処理し、5分間撹拌させた。このアリコートの得られたHPLCは、アミン出発材料の完全な消費を示している。反応混合物を氷塩水浴上で0℃に冷却し、一部の固体NaBH4(475mg、1.2当量)で処理し、約45分間、0℃で撹拌させた。この時間の後、HPLCは、反応が完了したことを示す。反応物を手短に周囲温度に加温し、セライト床を通して濾過した。固体をさらなるメタノール(35ml、5vol)で洗浄した後、ジクロロメタン(70ml、10vol)で洗浄した。次いで、濾液/洗浄液を水(70ml、10vol)で処理し、分離漏斗中で振とうした。上側の水層をさらなるジクロロメタン(3x5vol)でよく洗浄した後、合わせた有機層を塩水(10vol)で洗浄した。有機相を固体気泡まで蒸発させ、ジクロロメタンと共に共沸させた。ジクロロメタン(70ml、10vol)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(14ml、2vol)で処理し、周囲温度で撹拌させた。反応は約2時間以内にほぼ完了した。
反応物を週末にわたって静置したところ、その時点で反応は完了した。反応物を最小容量まで蒸発させた後、酢酸エチル(10vol)を添加し、再度最小容量まで蒸発させた。これを繰り返して最小容量まで蒸発させた後、合計10倍量の酢酸エチルに溶解した。ほぼ還流まで加熱し、ヘプタン(5vol)で希釈し、周囲温度に冷却しながら撹拌し、その間に固体が形成された。30分間撹拌し、濾過した。ヘプタン(3vol)で洗浄し、乾燥したところ、2ステップで4.85gの重量、63%の収率の4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸が得られた。
実施例498：化合物51
Figure 2015501845
ステップA：中間体566
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルバルデヒド
化合物(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-ホルミル-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルアセテート(400g、0.81mol)を、メタノール(4L)およびDCM(1.6L)と共にフラスコに入れ、固体ZrCl4(225.2g、0.97mol)を一部ずつ添加しながら、周囲温度で撹拌した。反応物を約45〜55℃に加温し、合計30〜36時間維持した。HPLCにより反応を完了についてモニタリングした。
一度完了したら、次いで、反応物を水(120mL)で処理し、約30〜60分間、45〜55℃で維持した。次いで、反応物を冷却し、減圧下で(約40℃の浴温度で)1200mLまで蒸発させた。ジクロロメタン(4L)を添加し、反応物を1N HCl(2L)で処理し、完全に混合し、層を分離させた。その後、上側の水層を新鮮なジクロロメタン(800mL)で洗浄した。次に、合わせた有機層を1N HCl(2L)で洗浄し、減圧下で(40℃の浴温度で)800mLまで蒸発させ、アセトニトリル(4L)で処理した。
次いで、反応物を約800mLの最終容量まで蒸発させた(40℃の浴温度で)。アセトニトリル(3.2L)を添加し、反応物を50〜60℃に加温し、かくして溶液を形成させた。次に、3N HCl(100mL)をゆっくり添加し、沈殿を形成させ、ジメチルアセタール加水分解が完了するまで約50〜60℃で溶液中の反応物として維持した後、水(4.8L)を添加した。
反応物を0〜10℃に冷却させた後、混合物を濾過し、得られた固体をアセトニトリル/水(1/1,800mL)で洗浄した。次いで、固体を85〜100℃で1〜3時間、10倍量のヘプタン中でスラリー化した。次いで、スラリーを周囲温度に冷却し、濾過した。ケーキを800mLのヘプタンで洗浄した後、40〜50℃で減圧下で乾燥したところ、286gの4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-ホルミル-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネートが得られた。収率は72.6%であり、アッセイにより補正した。
1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ = 9.33 (s, 1 H), 3.20-3.28 (m, 2 H), 2.57 (d, J = 1 H), 2.36-2.42 (m, 2 H), 2.04-2.08 (m, 2 H), 1.86-1.90 (m, 2 H), 1.75-1.78 (m, 1 H), 1.23-1.66 (m, 35 H); LC/MS: m/z 計算値454.3、実測値455.4 (M+1)+。
ステップB：中間体567
1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-ホルミル-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネート
出発材料(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルバルデヒド(32.4g、71mmol)、4-(tert-ブトキシ)-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸(18g、89mmol)およびTHF(648mL)をフラスコに入れた。塩化ベンゾイル(12.5g、89mmol)を添加した後、トリエチルアミン(18g、178mmol)をゆっくり添加し、濃いスラリーを形成させた。DMAP(2.17g、18mmol)を添加し、反応物を、HPLCによる完了まで約24〜30時間、周囲温度で撹拌させた。次いで、反応物に酢酸エチル(648mL)および水(324mL)を入れ、よく撹拌し、沈降させた。水相を除去し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2x324mL)、次いで水(324mL)で洗浄した。
次いで、反応溶液を減圧下で約129mLまで蒸発させて、固体を生成させた。さらなるヘプタン(324mL)を添加し、反応物をほぼ形成された溶液まで加熱還流し、周囲温度にゆっくり冷却し、15分間撹拌した後、約2時間、0℃に冷却し、固体を濾過した。次いで、固体をヘプタン(2x324mL)で洗浄し、減圧下で50℃で乾燥したところ、灰白色の固体として36.8gの所望の化合物1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-ホルミル-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネートが得られた。収率は80%である。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.24 (s, 1 H), 4.41-4.45 (m, 1 H), 3.19-3.20 (m, 1 H), 2.33-2.48 (m, 5 H), 0.96-1.60 (m, 37 H), 0.77-0.87 (m, 17 H); LC/MS: m/z 計算値638.4、実測値639.4 (M+1)+。
ステップC：中間体569
1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-ニトロエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネート
反応物に4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-ホルミル-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネート(50g、78mmol)、tert-ブタノール(500mL)およびトルエン(150 mL)を入れ、温度を20〜25℃に調整した。リガンド(N1,N2-ビス(1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン(1.56g、4.7mmol)および酢酸銅(I)(0.48g、3.9mmol)を一部添加した後、反応物を20〜25℃で3〜5h撹拌した。
次に、反応物を7〜13℃に冷却させた。次いで、反応物にニトロメタン(33g、0.55mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(12.1g、94mmol)を入れ、7〜13℃で約30h撹拌させた。反応物に再度ニトロメタン(17g、0.3mmol)を入れ、7〜13℃で約40h撹拌させた。反応物に再度ニトロメタン(17g、0.3mmol)を入れ、7〜13℃で約20h撹拌させた。
次に、反応物にMTBE(750mL)および15%塩化アンモニウム溶液(300 mL)を入れ、30min撹拌させた後、2相に分離させた。有機相を水(250mL)、次いで、塩水(200mL)で洗浄した。次いで、有機相を100mLに濃縮し、MTBE(25mL)を添加した。次に、n-ヘプタン(500mL)をゆっくり添加した後、10〜20℃で2h撹拌した。次いで、反応物を濾過し、n-ヘプタンで洗浄した後、50〜55℃で減圧下で乾燥したところ、41.6gの灰白色の固体として4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-ニトロエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネートが得られた。収率は75.9%である。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.85 (bd, 1 H), 4.51-4.55 (dd, 1 H), 4.08-4.20 (m, 2 H), 3.15-3.22 (m, 1 H), 2.35-2.83 (m, 6 H), 0.80-2.03 (m, 54 H); LC/MS: m/z 計算値699.4、実測値700.4 (M+1)+。
ステップD：中間体570
4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル 2,2-ジメチルスクシネート
THF(600mL)およびAcOH(30mL)中の4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-ニトロエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネート(30g、42.6mmol)に、室温でN2下でRaney Ni (30g、5%)を添加した。反応物を水素ガス(0.30〜0.40MPa)下、45〜55℃で10〜12時間撹拌した。反応混合物を濾過助剤を通して濾過し、THF[2x90mL]で洗浄し、5%K2CO3水溶液を用いて濾液を7〜8のpHに調整した。
次に、酢酸エチル(450mL)を反応混合物に添加し、2相を分離させた。水層を酢酸エチル(150mL)で抽出した。合わせた有機相を7.5%NaCl水溶液(300mL)で2回洗浄した後、17%NaCl水溶液(300mL)で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮したところ、25.7gの4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル 2,2-ジメチルスクシネートが得られた。収率は92%である。1H NMR (400MHz , DMSO-d6) δ = 4.40-4.44 (dd, 1 H), 3.79-3.80 (bd, 1 H), 3.59-3.62 (M, 2 H), 3.12-3.17 (m, 2 H), 2.60-2.75 (m, 1 H), 2.22-2.34 (m, 2 H), 2.19 -2.22 (m, 2 H), 1.37-1.84 (m, 25 H), 1.08-1.11 (m, 17H), 0.81-0.91 (m, 13H); LC/MS: m/z 計算値669.5、実測値670.4 (M+1)+。
ステップE：中間体571
1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネート
THF中の4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル 2,2-ジメチルスクシネートの溶液(5g、100mLのTHF中7.6mmol)に、4-クロロベンズアルデヒド(0.96g、6.84mmol)を添加した後、-2〜2℃で0.5時間撹拌した。次に、NaHB(OAc)3(3.53g、16.7mmol)を反応物に添加し、-2〜2℃で0.5時間撹拌した。次いで、反応物を3〜7℃に加温し、再度3〜7℃で10〜15時間撹拌した後、8〜12℃で5〜8時間撹拌した。
飽和NH4Cl(水性)(50mL)および水(20mL)により反応をクエンチした後、10〜20℃で0.5時間撹拌した。次いで、反応物をMTBE(75mL)で抽出し、水層をMTBE(25mL)で抽出した。合わせた有機相を水(25mL)で洗浄し、pHを5% K2CO3水溶液で7〜8に調整した。有機相を分離し、7.5%NaCl水溶液(50mL)で2回洗浄した後、20%NaCl水溶液(50mL)で洗浄した。有機相を再度減圧下で約20mLに濃縮した。さらなるDCM(60 mL)を添加し、減圧下で約20mLに濃縮した。さらなるDCM(60mL)を再度添加し、減圧下で約20mLに濃縮した。さらなるDCM(60mL)を再度添加し、減圧下で約20mLに濃縮した。次いで、50mLのMeOHを入れ、再度減圧下で約20mLに濃縮した。さらなる50mLのMeOHを入れたところ、MeOH中の4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネートの溶液が得られた。この混合物を次のステップにおいて直接用いた。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 0.81-1.78(m,49H),1.91(s,6H), 2.18-2.20(m,2H) 2.32-2.37 (m,3H), 3.02-3.08 (M, 2H?] 3.56-3.62(m,4H) 4.00-4.04 (d,1H) 4.12-4.15(d,1H) 4.27-4.40 (m,1H) 4.39-4.43(m,1H), 7.43-7.45 (d, 2H),7.52-7.54 (d,2H); LC/MS: m/z 計算値793.5、実測値794.4 (M+1)+。
ステップE：中間体54
1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネート
メタノール(825mL)中に溶解した4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネート(55g、69.3mmol)、ジメチルアミノアセトアルデヒド亜硫酸水素ナトリウム塩(66.8 g, 0.35 mol)およびEt3N(38.7g、0.38mol)の溶液を反応器に添加した。反応物を窒素保護下、30〜40℃で2〜3h撹拌した。NaBH3CN (8.8g、0.14mol)を添加し、窒素保護下、30〜40℃で13〜15h撹拌した。次に、反応温度を50〜60℃に調整し、3〜5h撹拌した。次いで、反応混合物を275mLに濃縮した後、DCM(550mL)を添加し、次いで水(440mL)を添加した。2相を分離し、水相をDCMで抽出した(それぞれ385mLで2回)。有機相を水で洗浄した(それぞれ358mLで2回)。次に、有機相を濃縮したところ、43gの油として1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネートが得られた。収率は71%である。1HNMR (400MHz,CDCl3) δ = 7.27-7.29 (m, 4H),4.46-4.50 (m,1H), 4.08-4.13 (m,2 H), 4.00-4.02 (m, 1H), 3.59-3.60 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.03-2.67 (m, 14H), 0.62-1.42 (m, 57 H);LC/MS: m/z 計算値864.5、実測値865.6 (M+1)+。
ステップG：化合物51
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
最後のステップから、3.2mLのDCM中に1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネート(0.8g、0.92mmol)を溶解した後、1.6mLのTFAを溶液中に入れた。
次いで、反応混合物を15〜25℃で1〜3h撹拌した。次に、反応物に4mLのDCMおよび4mLの水を入れ、よく撹拌した後、沈降させた。次いで、水相を除去し、有機相を水で2回洗浄した(それぞれ4mL)。次いで、水相をDCM(1.6mL)で抽出した。次いで、合わせた有機相を、pHが7〜8になるまで飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した後、水でさらに2回洗浄した(それぞれ4mL)。
次に、有機相を減圧下で蒸発させたところ、0.69gの粗生成物が得られた。次いで、粗生成物を4.8mLのイソプロパノールに溶解し、加熱還流して全材料を溶解させた。アセトニトリル(19mL)を添加し、穏やかに還流し、45℃で2mgの種材料を播種しながら冷却を開始させた。次いで、混合物を45℃で2時間撹拌した。固体が形成し始め、それらを10〜20℃に冷却し、3時間撹拌した。溶液固体を濾過した後、それぞれ1gのアセトニトリルで2回洗浄した。
次いで、固体を45℃で18時間、減圧オーブン中で乾燥したところ、所望の生成物：4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸(0.59g、収率は78%であった)が得られた。
実施例499：化合物51
Figure 2015501845
以下のステップAおよびDの手順は含まれず、以前の例に報告されたものと同様であり、当業者によって理解されるであろう。
ステップB：中間体567
1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-ホルミル-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネート
出発材料(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルバルデヒド(5g、11mmol)、4-(tert-ブトキシ)-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸(3.4g、16.5mmol)、THF(「テトラヒドロフラン」、100mL)およびトリエチルアミン(3.4g、33mmol)を、フラスコに入れた。
次いで、混合物を0〜5℃で20〜30min撹拌した。次いで、4-メトキシベンゾイルクロリド(2.8g、16.5mmol)を、反応温度を0〜5℃に維持しながら滴下漏斗を介して添加した。次いで、反応物をさらに1時間撹拌した後、DMAP(「ジメチルアミノピリジン」、0.2g、1.65mmol)を添加し、反応物をHPLCによる完了まで周囲温度で約24〜30時間撹拌させた。
次に、反応物に酢酸エチル(100mL)および水(50mL)を入れ、よく撹拌し、沈降させた。水相を除去し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2x50mL)、次いで水(50mL)で洗浄した。反応溶液を減圧下で約5〜10mLに蒸発させて、固体を生成させた。さらなる量のヘプタン(50mL)を添加し、反応物を加熱還流してほぼ溶液を形成させ、周囲温度にゆっくりと冷却し、15分間撹拌させた後、約2時間、0℃に冷却し、固体を濾過除去した。次に、固体をヘプタン(2x50mL)で洗浄し、減圧下、50℃で乾燥したところ、灰白色の固体として所望の化合物1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-ホルミル-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネート(4.7g、収率は67%である)が得られた。
ステップC：中間体569
1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-ニトロエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネート
反応物に4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-ホルミル-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネート(6g、9.4mmol)、tert-ブタノール(60mL)およびトルエン(18mL)を入れ、温度を20〜25℃に調整した。リガンド(N1,N2-ビス(1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン(0.2g、0.57mmol))および酢酸銅(I)(0.06g、0.47mmol)を一部ずつ添加し、反応物を20〜25℃で3〜5h撹拌させた。
次いで、反応物を7〜13℃の温度に冷却した。その後、反応物にニトロメタン(3.9g、63mmol)を入れ、7〜13℃で約30h撹拌させた。反応物にさらなるニトロメタン(2.2g、35.7mmol)を入れ、7〜13℃で約40h撹拌させた。反応物に再度さらなるニトロメタン(2.2g、35.7mmol)を入れ、7〜13℃で約20h撹拌させた。
次に、反応物にMTBE(「メチルtert-ブチルエーテル」、90mL)および15%塩化アンモニウム溶液(36mL)を入れ、30min撹拌させた後、2相に分離させた。有機相を水(30mL)で洗浄した後、塩水(24mL)で洗浄した。次いで、有機相を12mLに濃縮し、MTBE(3mL)を添加した。次に、n-ヘプタン(60mL)をゆっくり添加した後、10〜20℃で2h撹拌した。次いで、溶液を濾過し、n-ヘプタンで洗浄した後、ケーキを減圧下、50〜55℃で乾燥したところ、灰白色の固体として4.27gの4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-ニトロエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネートが得られた(65%収率)。
ステップE：中間体571
1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネート
4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル 2,2-ジメチルスクシネート(15g、22.4mmol)を、丸底フラスコに入れた後、以下のもの: MgSO4粉末(8.1g、56mmol)およびEt3N(3.6g、35.8mmol)およびp-クロロベンズアルデヒド(5.05g、29.1mmol)も添加し、MeOH(300mL)を添加した。次いで、反応物を２h撹拌させた。
次いで、反応混合物を氷塩水浴上で0℃に冷却し、10℃下で固体NaBH4(1.61g、42.56mmol)で処理し、約45分間、20℃で撹拌させた。この時間の後のHPLCにより、反応が完了したことが示された。次いで、反応物をCelite(商標)床を通して濾過した。固体をさらなるメタノール(75mL)で洗浄した後、ジクロロメタン(150mL)で洗浄した。濾液/洗浄液を水(150mL)で処理し、分離漏斗中で振とうした。次いで、有機層を水(150mL)で洗浄した。次に、有機相を蒸発させたところ、気泡固体として15gの1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネートが得られた。収率84%。粗生成物を次のステップに直接用いた。
ステップF：化合物46
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸、2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(1:1)
1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネート(15g、18.9mmol)をジクロロメタン(150mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(30mL)で処理し、周囲温度で撹拌させた。反応は約10時間で完了した。次に、反応物を水(2X150mL)で洗浄し、有機相を最小容量まで蒸発させ、酢酸エチル(150mL vol)を添加した後、再度最小容量まで蒸発させた。再度最小容量まで蒸発させた後、合計150mL容量の酢酸エチルに溶解した。
次に、得られた溶液を還流近くまで加熱した後、ヘプタン(90mL)で希釈し、周囲温度に冷却しながら撹拌したところ、この時点で固体が形成された。次いで、溶液を30分間撹拌し、濾過した。濾過された固体をヘプタン(30mL)で洗浄し、乾燥したところ、13gの4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸、2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(1:1)が得られた。収率81%。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 0.60-1.89(m, 46H) 2.16-2.19(d,1H) 2.32-2.68 (m, 4H) 3.02-3.11 (m,1H) 4.10-4.26 (m, 3H), 4.38-4.42(dd,1H) 5.93(s,1H) 7.51(s,4H), 8.80-8.98(d, 2H); LC-MS: m/z 計算値(遊離塩基）737.4、実測値738.1 (M+1)+。
ステップG：化合物51
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
上記ステップFから、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸トリフルオロ酢酸塩(9.0g、10.56mmol)を丸底フラスコに入れ、ジメチルアミノアセトアルデヒド亜硫酸水素塩(5.05g、26.4 mmol)およびCH3COONa(3.46g、42.23mmol)を添加し、MeOH (180mL)を添加し、1時間撹拌させた。
反応混合物に、NaBH3CN (2.65g、42.23mmol)を添加し、25℃で約36h撹拌させた。この時間の後のHPLCにより、反応が完了したことが示された。次に、反応物をCelite(商標)床を通して濾過した。次いで、固体をさらなるメタノール(45mL)で洗浄した後、ジクロロメタン(90mL)で洗浄した。濾液/洗浄液を水(45mL)で処理し、分離漏斗中で振とうした。次いで、有機層をNaHCO3 (4回、それぞれ45mL)および水(2回、それぞれ45mL)で洗浄した。
次いで、有機相を最小容量まで蒸発させ、i-PrOH (36mL)を添加し、75℃に2時間加熱した。次いで、得られた溶液を75℃でCH3CN (45mL)で希釈した。次いで、溶液を4時間かけて5℃に冷却した。次いで、溶液を5℃で2時間撹拌し、濾過した。次いで、濾液をCH3CN (9mL)で洗浄し、乾燥したところ、粗生成物4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸 (5.6g、65%収率)が得られた。
再結晶化
上記のステップGから、粗生成物4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸 (5.6g)を丸底フラスコに入れ、i-PrOH (36mL)を添加し、75℃に2時間加熱した。次に、反応物を75℃でCH3CN (45mL)で希釈した。次いで、反応物を4時間かけて5℃に冷却した。
次いで、反応物を5℃で2時間撹拌し、濾過した。次いで、濾液をCH3CN (9mL)で洗浄し、乾燥したところ、4.8gの4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸が得られた。収率84%。
1HNMR (400MHz,DMSO-d6) δ = 0.80-0.29 (m,14H),0.97-1.17 (m, 21H),1.32-1.91 (m, 13), 2.08-2.23 (m,12H) 2.27-2.38 (m, 3H) 2.40-2.46 (m, 1H) 2.51-2.20 (m,1H) 2.66-2.70 (m,1H) 3.00-3.04 (m,1.0H) 3.71-3.78(m, 1H) 3.89-3.91(d, 1H) 4.37-4.41(dd, 1H), 7.31-7.37 (m,4H); LC-MS: m/z 計算値808.5、実測値809.1 (M+1)+。
中間体11Sの合成
Figure 2015501845
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-ニトロエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルアセテート
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-ホルミル-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルアセテート(2.0g、4.03mmol)を、n-BuOH (10ml)および(R)-カンフルに由来するジアミン触媒(N1,N2-ビス(1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン、0.08g、0.242mmol)ジアミン触媒およびCu(OAc)2 (0.037g、0.201mmol)と共にフラスコに入れ、周囲温度で約16時間撹拌した。
次いで、反応物を約0℃に冷却し、ニトロメタン(1.23g、20.1mmol)およびHunig塩基((「N,N-ジイソプロピルエチルアミン」、0.053g、0.40mmol)で処理し、5℃で24時間保持させた。さらなるBuOH (25ml)およびHunig塩基(「N,N-ジイソプロピルエチルアミン」)を添加し、反応物を-10℃で24時間保持した後、周囲温度で24時間保持した。反応物中に存在する固体を濾過したところ、灰白色の固体として表題の化合物 (1.1g、ジアステレオマーの約95:5の混合物として49%)が得られた。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ = 4.89 (bd, 1 H), 4.57 (d, 1 H), 4.49 (dd, 1 H), 4.34 (dd, 1 H), 3.21 (m, 1H) 2.94 (dd, 1H) 2.38 (m, 2H) 2.08〜0.8 (m, 54H)。*注：スペクトルの2.4〜0.8の領域の積分はサンプル中の不純物の存在のため、より高い。
中間体12Sの合成
Figure 2015501845
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルアセテート
メタノール中の(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-ニトロエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルアセテート(以前の中間体11S段階に由来する約95%の単一ジアステレオマー、0.5g、0.89mmol)を含有し、-5℃に冷却されたフラスコに、NiCl2 (0.232g、1.79mmol)を添加した。内容物を撹拌し、約-5℃に維持しながら30分間にわたって一部ずつゆっくりと添加したNaBH4(0.475g、12.5mmol)で処理した。
極端に発熱性の反応により、いくらかの材料損失がもたらされた。反応物を30分間かけてゆっくりと周囲温度に加温し、約2時間撹拌させた。次いで、反応物をNH4Cl溶液でクエンチし、塩化メチレンで希釈した。液層を分離させ、有機層をNH4Cl溶液で数回洗浄した。次に、有機層を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにかけ、10%メタノール-ジクロロメタンで溶出した。生成物含有画分を蒸発したところ、灰色の固体として表題の化合物が得られた(250mg、53%収率)。サンプルをさらに特性評価することなく次の段階に引き継いだ。
中間体13Sの合成
Figure 2015501845
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルアセテート
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルアセテート(200mg、379 mmol)およびメタノール(15ml)を含有するフラスコに、トリエチルアミン(15mg、0.152mmol)、硫酸マグネシウム(68mg、0.168mmol)および4-クロロベンズアルデヒド(64mg、0.455mmol)を添加した。内容物を周囲温度で約2時間撹拌させた。得られた混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(17mg、455mmol)を一部ずつ添加し、反応物を周囲温度で2.5日間撹拌させた。次いで、反応物に、さらに20%過剰のp-Cl-ベンズアルデヒドおよび水素化ホウ素ナトリウムを入れ、さらに2時間撹拌させた。最後に、反応物を水でクエンチし、15分間撹拌させ、固体を濾過したところ、不純物に汚染された表題の化合物が得られた。LC/MS: m/z 計算値651.4、実測値652 (M+1)+。
(S)カンフル由来キラルジアミンリガンド568の合成
Figure 2015501845
ステップA：N,N’-ビス(イソボルニル)エチレンジイミン(573)
チタン(IV)イソプロポキシド(235.4g、830mmol、1.04当量)を、(1S)-(-)-カンフル(121.43g、798mmol、1当量)を含有するフラスコに周囲温度で添加した。次いで、反応物を約50℃に加熱した。次いで、エチレンジアミン(31.2g、518mmol、0.65当量)を反応物に入れた。次いで、添加の間、温度を45℃より上に保持した。次いで、反応物を約91℃に17時間加熱した。次に、反応物を20〜25℃に冷却し、ヘプタン(1.2L)を添加した。水(29.9g、1659mmol、2.08当量)を、少なくとも15分かけて添加した。次いで、スラリーを周囲温度で20分間撹拌し、約0℃に冷却し、約0℃で30分間撹拌した。次いで、スラリーを濾過し、固体をヘプタン(607mL)で洗浄した。ジイミン溶液を約5℃で一晩保存した。次いで、溶液を周囲温度に加温し、濾過して、さらなる塩を除去した。次に、溶液を部分的に濃縮し、Celite(商標)を通して濾過した。最後に、溶液を約608mLに濃縮し、次の反応においてそのまま用いた。
ステップB: N,N’-ビス(イソボルニル)エチレンジアミンリガンド(568)
1Lのジャケットラボリアクター(JLR)に、上記のジイミン溶液、次いで5%のPt/C(Johnson-Matthey、B501018-5、6.6g)を添加した。反応物を周囲温度、4 parで約15時間水素化した。反応物を濾過し、ヘプタン(300mL)で洗浄した。溶液を濃縮したところ、白色の固体(115.07g)が得られた。この2ステップの手順を繰り返した。両バッチを合わせた。i-PrOHおよび水から材料を結晶化させる試みは失敗した。生成物をヘプタンで抽出した。次いで、ヘプタン層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、回転式蒸発装置上で濃縮した後、高減圧下で濃縮した。生成物568 (222.18g)が白色の固体として得られ、カンフルリガンド添加ステップの間、非対称性Henry反応においてそのまま用いた。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.69-2.61 (m, 1 H), 2.53-2.47 (m, 2 H), 1.71-1.63 (m, 2 H), 1.6-1.43 (m, 3 H), 1.1-1.01 (m, 2H), 1.01-0.98 (m, 3H), 0.89-0.83 (m, 3H), 0.81-0.78 (m, 3H)。
(R)カンフル由来キラルジアミンリガンド572の合成
Figure 2015501845
この材料を、Tetrahedron: Asymmetry 14 (2003) 1451-1454に示された方法を改変して調製した。
ステップA：N,N’-ビス(イソボルニル)エチレンジイミン(574)
チタンイソプロポキシド(100mL、341mmol、1.04当量)を、20〜25℃で(1R)-(+)-カンフル(50g、328mmol)を含有する丸底フラスコに入れた。次いで、反応混合物を50℃に加熱し、その時点でエチレンジアミン(14.3mL、213mmol、0.65当量)を反応物に入れた。注：エチレンジアミンの添加は発熱性であるが、チタン/エチレンジアミン複合体が形成されるため、反応混合物の固体化を防止するために45℃より上で充填を行うことが重要である。次いで、溶液を20〜24時間、加熱還流(約90〜92℃)した。その時点で、反応物を20〜25℃に冷却し、ヘプタン(500mL)で希釈した後、約15分にわたってH2O (12.3mL、2.08当量)をゆっくり添加して、反応物からのTiO2の形成(およびその後の沈降)を開始させた。スラリーを20〜25℃で20分間撹拌し、0℃に冷却し、0℃で20分間撹拌した。最後に、沈殿を濾過し、ヘプタン(250mL)で洗浄して、ヘプタン中のジイミン(573)の溶液を得て、これを250mLのヘプタン(約4.6vol)に濃縮した後、その後の水素化段階において用いた。
ステップB: N,N’-ビス(イソボルニル)エチレンジアミンリガンド(572)
Johnson-Matthey Yellow Kit #28 [5% Pt/C、B501018-5]触媒(2.7g、5 wt% wrt 6)をParr容器に充填した後、ヘプタン中のジイミン(6)の溶液(250mLのヘプタン中約54g)を入れた。反応物を100psiのH2、20℃で15h水素化し、その時点でLCMSにより唯一の生成物が観察された。次いで、混合物をセライトを通して濾過し、ヘプタン(130mL)で洗浄した。濾過溶媒をヘプタンからイソプロパノール(270mL、5vol)に交換した後、水(86 mL、1.5vol)を入れ、反応物を加熱還流して、全材料を溶解した。溶液を20℃にゆっくり冷却したところ、生成物が結晶化した。さらなる水(200mL、3.7vol)を15分かけて入れ、反応物をさらに20分間保持した。次いで、スラリーを0℃に冷却し、30分間保持し、その時点で生成物を濾過し、水/イソプロパノールの1:1混合物(130mL)で0℃で洗浄して、一晩乾燥したところ、46.05g(572) (84.3%)が得られた。
上記中間体11S、12Sおよび13Sは、Rジアステレオマーアルコールを提供するより前の例との一貫した収率および選択性で有用な中間体上でSアルコールを生成するカンフルリガンドステップにおける非対称性Henry反応の適用を証明するのに役立つ。この方法を、適切なトリテルペン誘導足場と組合わせて用いて、本明細書で概略される条件下で適切なカンフル由来ジアミンキラルリガンドを選択する際にRまたはSジアステレオマーのいずれかを得ることができることが当業者には明らかであろう。さらに、上記のニトロアルコール中間体は、ジアステレオマーアルコールの混合物であっても、または光学的に濃縮された形態であっても、式Iまたは式IIの化合物を提供するのに有用である。
実施例500: 化合物575
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((5-クロロピリミジン-2-イル)メチル)(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算値850.5、実測値851.5 (M+1)+。
実施例501: 化合物576
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((5-クロロピリミジン-2-イル)メチル)(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算値824.5、実測値825.5 (M+1)+。
実施例502: 化合物577
(R)-4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロプロピルメチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2-メチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算値724.5、実測値725.5 (M+1)+。
実施例503: 化合物578
(R)-4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2-メチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算値794.5、実測値795.5 (M+1)+。
実施例504: 化合物579
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(ピリダジン-3-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算値776.5、実測値777.6 (M+1)+。
実施例505: 化合物580
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロブチルメチル)(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算値792.6、実測値793.6 (M+1)+。
実施例506: 化合物581
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((S)-1-(5-クロロピリミジン-2-イル)エチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算値824.5、実測値825.5 (M+1)+。
実施例507: 化合物582
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((R)-1-(5-クロロピリミジン-2-イル)エチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算値824.5、実測値825.5 (M+1)+。
実施例508: 化合物583
(R)-4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(イソプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2-メチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
厳密な質量: 712.54
LC/MS: m/z 計算値712.5、実測値713.7 (M+1)+。
実施例509: 化合物584
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロプロピルメチル)(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算値778.6、実測値779.6 (M+1)+。
実施例510: 化合物585
(S)-4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2-メチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845
LC/MS: m/z 計算値794.5、実測値795.5 (M+1)+。
本明細書に記載の化合物のための合成手順の上記説明の後、本発明の他の実施形態に従って、構造式：
Figure 2015501845
を有する式(I)の化合物を調製するためのプロセスであって、
(1)第1の金属触媒の存在下で、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物を鹸化して、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物を提供するステップ、
(2)酸塩化物および第3級アミンの存在下で、ステップ(1)の生成物と、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物とを反応させて、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物を提供するステップ、
(3)キラルリガンド、任意の塩基、および第2の金属触媒の存在下で、ニトロメタンとステップ(2)の生成物とを反応させて、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物を提供するステップ、
(4)第3の金属触媒および水素ガスの存在下で、ステップ(3)の生成物を還元して、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物を提供するステップ、
(5)金属水素化物の存在下で、p-クロロベンズアルデヒドと、ステップ(4)の生成物とを反応させて、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物を提供するステップ、
(6)酸の存在下で、ステップ(5)の生成物を酸化して、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物を提供するステップ、
(7)金属水素化物の存在下で、ステップ(6)の生成物と、式III：
Figure 2015501845
(式中、A1は場合により存在しないか、または-H、メチル、およびエチルからなる群より選択され；A2は-H、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、および-SO3 -Na+からなる群より選択される)
による構造を有する化合物と反応させて、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物を提供するステップ
を含む、前記プロセスが提供される。
本明細書に記載の合成手順ならびに上記および下記のプロセスステップを読んだ後の当業者には公知であるように、いくつかの好適な化学成分を用いて、プロセスステップを実行することができる。そのような好適な化学成分を、当業界における知識に従って本明細書に記載される任意のプロセスステップの説明と互換的に用いることができる。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(1)〜(7)の1つ以上が溶媒の存在下で行われる、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(1)〜(7)の1つ以上が有機溶媒の存在下で行われる、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(1)〜(7)の1つ以上が水、ジクロロメチル、メタノール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランアセテート、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、イソプロパノール、tert-ブタノール、トルエン、アセトニトリル、およびtert-ブチルメチルエーテルからなる群より選択される溶媒の存在下で行われる、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(1)の第1の金属触媒が金属ハロゲン化物である、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(1)の第1の金属触媒が四塩化ジルコニウムである、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(2)の酸塩化物が塩化ベンゾイルおよびメトキシ塩化ベンゾイルからなる群より選択される、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(2)の酸塩化物がメトキシ塩化ベンゾイルである、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(2)の第3級アミンが第3級アミンカップリング剤である、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(2)の第3級アミンがトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、および1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミドヒドロクロリドからなる群より選択される、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(2)の第3級アミンが1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミドヒドロクロリドである、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(2)の第3級アミンがトリエチルアミンである、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(3)の第2の金属触媒がZn、Co、Cu、MgおよびCrからなる群より選択される金属を含む化合物である、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(3)の第2の金属触媒がCu(I)およびCu(II)からなる群より選択される金属を含む化合物である、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(3)の第2の金属触媒がCu(I)を含む化合物である、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(3)の第2の金属触媒が酢酸銅(I)および酢酸銅(II)からなる群より選択される、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(3)の第2の金属触媒が酢酸銅(I)である、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(3)の第2の金属触媒が酢酸銅(II)である、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(3)の任意の塩基がアルカリ金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、フッ化物アニオン、および非イオン性有機アミン塩基からなる群より選択される、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(3)の任意の塩基がiPr2Netである、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(3)のキラルリガンドがS-カンフルの誘導体である、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(3)のキラルリガンドが構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物である、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(4)の第3の金属触媒がRaneyニッケル（ラネーニッケル）、ニッケル、塩化ニッケル、アルミニウム、パラジウム、銅、亜鉛、クロム、イリジウム、ロジウム、白金、およびその組合せからなる群より選択される、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(4)の第3の金属触媒がRaneyニッケルである、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(4)の水素が水素ガスである、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(5)の金属水素化物がホウ化水素である、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(5)の金属水素化物がNaBH4およびNaBH(OAc)3からなる群より選択される、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(5)の金属水素化物がNaBH4である、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(5)の金属水素化物がNaBH(OAc)3である、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(6)の酸がトリフルオロ酢酸、HCl、およびトリクロロ酢酸からなる群より選択される、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(6)の酸がトリフルオロ酢酸である、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(7)のA2が-SO3Naである、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(7)のA2が-Hである、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(7)のA1が存在しない、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(7)のA1が-Hである、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(7)の式IIIの化合物が以下の構造式：
Figure 2015501845
を有する、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(7)の式IIIの化合物が以下の構造式：
Figure 2015501845
を有する、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(7)の式IIIの化合物が以下の構造式：
Figure 2015501845
を有する、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(7)の式IIIの化合物が以下の構造式：
Figure 2015501845
を有する、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(7)の式IIIの化合物が以下の構造式：
Figure 2015501845
を有する、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(7)の金属水素化物がホウ化水素である、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(7)の金属水素化物がNaBH3CNである、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、構造式：
Figure 2015501845
を有する、式(I)の化合物を調製するためのプロセスであって、
(1)第1の金属触媒の存在下で、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物を鹸化して、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物を提供するステップ、
(2)酸塩化物および第3級アミンの存在下で、ステップ(1)の生成物と、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物とを反応させて、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物を提供するステップ、
(3)キラルリガンドおよび塩基および第2の金属触媒の存在下で、ニトロメタンとステップ(2)の生成物とを反応させて、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物を提供するステップ、
(4)第3の金属触媒および水素ガスの存在下で、ステップ(3)の生成物を還元して、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物を提供するステップ、
(5)金属水素化物および第3級アミンの存在下で、p-クロロベンズアルデヒドと、ステップ(4)の生成物とを反応させて、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物を提供するステップ、
(6)金属水素化物の存在下で、ステップ(5)の生成物と、式III：
Figure 2015501845
(式中、A1は場合により存在しないか、または-H、メチル、およびエチルからなる群より選択され；A2は-H、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、および-SO3 -Na+からなる群より選択される)
による構造を有する化合物とを反応させて、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物を提供するステップ、
(7)酸の存在下で、ステップ(6)の生成物を酸化して、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物を提供するステップ
を含む前記プロセスが提供される。
本明細書の合成手順に関して、および本発明の他の実施形態によれば、ステップ(1)〜(7)の1つ以上が溶媒の存在下で行われる、式(I)の化合物を調製するためのプロセスも提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(1)〜(7)の1つ以上が有機溶媒の存在下で行われる、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(1)〜(7)の1つ以上が水、ジクロロメチル、メタノール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランアセテート、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、イソプロパノール、tert-ブタノール、トルエン、アセトニトリル、およびtert-ブチルメチルエーテルからなる群より選択される溶媒の存在下で行われる、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(3)の塩基がアルカリ金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、フッ化物アニオン、および非イオン性有機アミン塩基からなる群より選択される、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(3)の塩基がiPr2Netである、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(5)の第3級アミンがトリエチルアミンおよび1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミドヒドロクロリドからなる群より選択される、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(5)の第3級アミンがトリエチルアミンである、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(5)の金属水素化物がホウ化水素である、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(5)の金属水素化物がNaBH4およびNaBH(OAc)3からなる群より選択される、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(5)の金属水素化物がNaBH4である、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、ステップ(5)の第3級アミンがトリエチルアミンである、式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明の他の実施形態によれば、構造式：
Figure 2015501845
を有する式(I)の化合物を調製するためのプロセスであって、
(1)金属水素化物の存在下で、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物と、式III：
Figure 2015501845
(式中、A1は場合により存在しないか、または-H、メチル、およびエチルからなる群より選択され；A2は-H、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、および-SO3 -Na+からなる群より選択される)
による構造を有する化合物とを反応させて、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物を提供するステップ
を含む前記プロセスが提供される。
本発明の他の実施形態および上記の好適なプロセスステップ構成要素によれば、構造式：
Figure 2015501845
を有する式(I)の化合物を調製するためのプロセスであって、
(1)酸の存在下で、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物を酸化して、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物を提供するステップ
を含む前記プロセスが提供される。
本発明の他の実施形態および上記の好適なプロセスステップ構成要素によれば、構造式：
Figure 2015501845
を有する式(I)の化合物を調製するためのプロセスであって、
(1)金属水素化物の存在下で、p-クロロベンズアルデヒドと、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物とを反応させて、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物を提供するステップ
を含む前記プロセスが提供される。
本発明の他の実施形態および上記の好適なプロセスステップ構成要素によれば、構造式：
Figure 2015501845
を有する式(I)の化合物を調製するためのプロセスであって、
(1)金属触媒および水素ガスの存在下で、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物を還元して、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物を提供するステップ
を含む前記プロセスが提供される。
本発明の他の実施形態および上記の好適なプロセスステップ構成要素によれば、構造式：
Figure 2015501845
を有する式(I)の化合物を調製するためのプロセスであって、
(1)キラルリガンドおよび金属触媒の存在下で、ニトロメタンと、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物とを反応させて、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物を提供するステップ
を含む前記プロセスが提供される。
本発明の他の実施形態および上記の好適なプロセスステップ構成要素によれば、構造式：
Figure 2015501845
を有する式(I)の化合物を調製するためのプロセスであって、
(1)酸塩化物および第3級アミンの存在下で、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物と、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物とを反応させて、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物を提供するステップ
を含む前記プロセスが提供される。
本発明の他の実施形態および上記の好適なプロセスステップ構成要素によれば、構造式：
Figure 2015501845
を有する式(I)の化合物を調製するためのプロセスであって、
(1)金属触媒の存在下で、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物を鹸化して、構造式：
Figure 2015501845
を有する化合物を提供するステップ
を含む前記プロセスが提供される。
本発明の他の実施形態および上記の好適なプロセスステップ構成要素によれば、以下の合成スキームに記載のステップを含む、構造式：
Figure 2015501845
を有する式(I)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。当業者には公知のように、さらに他の合成スキームに記載の上記試薬を、上記のように下記合成スキーム内で置換してもよい。
Figure 2015501845
投与および製剤化（配合）
別の実施形態においては、薬学的に許容される希釈剤および治療上有効量の式Iもしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
本発明の化合物を、薬学的に許容される塩の形態で供給することができる。用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される無機および有機酸および塩基から調製された塩を指す。従って、「化合物またはその薬学的に許容される塩」の文脈における単語「または」は、化合物もしくはその薬学的に許容される塩(選択肢）、または化合物およびその薬学的に許容される塩(組合せ)を指すと理解される。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過剰の毒性、刺激、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織との接触における使用にとって好適である化合物、材料、組成物、および剤形を指す。当業者であれば、式Iまたは式IIに記載の化合物の薬学的に許容される塩を調製することができることを理解するであろう。これらの薬学的に許容される塩を、化合物の最終的な単離および精製の間にin situで、または遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製された化合物と、それぞれ好適な塩基もしくは酸とを別々に反応させることにより調製することができる。
本発明の化合物の例示的な薬学的に許容される酸塩を、以下の酸、例えば、限定されるものではないが、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、硝酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イソクエン酸、トリフルオロ酢酸、パモ酸、プロピオン酸、アントラニル酸、メシル酸、オキサル酢酸、オレイン酸、ステアリン酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、ニコチン酸、フェニル酢酸、マンデリン酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、リン酸、ホスホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、硫酸、サリチル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸(algenic)、β-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から調製することができる。好ましい薬学的に許容される塩としては、塩酸およびトリフルオロ酢酸の塩が挙げられる。
本発明の化合物の例示的な薬学的に許容される無機塩基塩としては、金属イオンが挙げられる。より好ましい金属イオンとしては、限定されるものではないが、適切なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および他の生理的に許容される金属イオンが挙げられる。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などおよびその通常の価数が挙げられる。例示的な塩基塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩が挙げられる。さらに他の例示的な塩基塩としては、例えば、水酸化物、炭酸塩、水素化物、およびアルコキシド、例えば、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaH、およびカリウム-t-ブトキシドが挙げられる。
薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第1級、第2級、および第3級アミンの塩、例えば、部分的には、トリメチルアミン、ジエチルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)およびプロカイン；置換アミン、例えば、天然の置換アミン；環状アミン；第4級アンモニウムカチオン；アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。
当業者であれば、本発明の対応する化合物から従来の手段によって上記の塩の全てを調製することができる。例えば、本発明の薬学的に許容される塩を、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物と、水もしくは有機溶媒中、または2つの混合物中の好適な塩基もしくは酸の化学量論量とを反応させることにより調製することができる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。塩は、溶液から沈降する、濾過により回収するか、または溶媒の蒸発により回収してもよい。塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化されたものからほとんどイオン化されていないものまで変化してもよい。好適な塩基の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418に見出され、その開示は好適な塩基の一覧に関してのみ、参照により本明細書に組込まれるものとする。
本発明の化合物は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在してもよい。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および1つ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を記述するために本明細書で用いられる。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。薬学的に許容される溶媒和物としては、水和物および結晶化の溶媒が同位体で置換された、例えば、D2O、d6-アセトン、d6-DMSOであってもよい他の溶媒和物が挙げられる。
1個以上の非対称炭素原子を含む式Iまたは式IIの化合物は、2つ以上の立体異性体として存在することができる。式Iまたは式IIの化合物がアルケニルもしくはアルケニレン基またはシクロアルキル基を含む場合、幾何cis/trans(またはZ/E)異性体が可能である。化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含む場合、互変異性性（「互変異性」）が生じてもよい。単一の化合物が2つ以上の型の異性性を示してもよいということになる。
本発明の特許請求された化合物の範囲内に含まれるのは、式Iまたは式IIの化合物の全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性体、例えば、2つ以上の型の異性性を示す化合物、およびその1つ以上の混合物である。また、対抗イオンが光学的に活性である酸付加または塩基塩、例えば、D-乳酸塩もしくはL-リシン、またはラセミ体、例えば、DL-酒石酸塩もしくはDL-アルギニンも含まれる。
cis/trans異性体を、当業者には周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶法により分離することができる。
個々の鏡像異性体の調製/単離のための従来の技術としては、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いる、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成またはラセミ体(もしくは塩もしくは誘導体のラセミ体)の分解が挙げられる。
あるいは、ラセミ体(またはラセミ前駆体)を、好適な光学的に活性な化合物、例えば、アルコール、または式Iもしくは式IIの化合物が酸性もしくは塩基性部分を含む場合、酒石酸もしくは1-フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶法により分離し、ジアステレオマーの一方または両方を、当業者には周知の手段により対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
本発明のキラル化合物(およびそのキラル前駆体)を、非対称固定相と、0〜50%のイソプロパノール、典型的には、2〜20%および0〜5%のアルキルアミン、典型的には、0.1%ジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的には、ヘプタンまたはヘキサンからなる移動相とを有する樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはHPLCを用いて、鏡像異性体が濃縮された形態で取得することができる。溶離液の濃縮は、混合物の富化をもたらす。
立体異性体の混合物を、当業者には公知の従来の技術により分離することができる[例えば、E L Eliel (Wiley, New York, 1994)による「Stereochemistry of Organic Compounds」を参照されたい]。
本発明は、1個以上の原子が同じ原子番号であるが、天然で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置きかえられた式Iまたは式IIの全ての薬学的に許容される同位体標識された化合物を含む。
本発明の化合物中への含有にとって好適な同位体の例としては、水素の同位体、例えば、2Hおよび3H、炭素の同位体、例えば、11C、13Cおよび14C、塩素の同位体、例えば、36Cl、フッ素の同位体、例えば、18F、ヨウ素の同位体、例えば、123Iおよび125I、窒素の同位体、例えば、13Nおよび15N、酸素の同位体、例えば、15O、17Oおよび18O、リンの同位体、例えば、32P、ならびに硫黄の同位体、例えば、35Sが挙げられる。
式Iまたは式IIの特定の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬剤および/または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、3Hおよび炭素14、すなわち、14Cは、その組込みの容易性および容易な検出手段を考慮するとこの目的にとって特に有用である。
重水素、すなわち、2Hなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性の結果生じる特定の治療的利益、例えば、in vivoでの半減期の増大または用量要件の減少を提供することができ、従って、いくつかの環境において好ましい。
式Iまたは式IIの同位体標識された化合物を、一般的には、当業者には公知の従来の技術により、または以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いる添付の例および調製に記載のものと類似するプロセスにより調製することができる。
本発明の化合物を、プロドラッグとして投与することができる。かくして、それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、または全く有さない式Iまたは式IIの化合物の特定の誘導体を、体内または体上に投与した場合に、「プロドラッグ」として式Iまたは式IIの化合物に変換することができる。
本明細書に記載の化学物質の投与は、限定されるものではないが、経口、舌下、皮下、静脈内、鼻内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、直腸、または眼内などの、類似する有用性を持つ薬剤のための任意の許容される投与様式を介するものであってもよい。いくつかの実施形態においては、経口または非経口投与が用いられる。
医薬組成物または製剤としては、固体、半固体、液体およびエアロゾル剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末、液体、懸濁液、坐剤、エアロゾル剤などが挙げられる。また、化学物質を、所定の速度での延長された、および/または時宜を得た、パルスされた投与のために、デポー注射、浸透圧ポンプ、ピル、経皮(電気輸送など)パッチなどの持続または制御放出剤形で投与することもできる。特定の実施形態においては、組成物は、正確な用量の単回投与にとって好適な単位剤形中で提供される。
本明細書に記載の化学物質を、単独で、またはより典型的には、従来の医薬担体、賦形剤など(例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウムなど)と共に投与することができる。必要に応じて、医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、pH緩衝剤など(例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなど)も含有してもよい。一般に、意図される投与様式に応じて、医薬組成物は、約0.005重量%〜95重量%、特定の実施形態においては、約0.5重量%〜50重量%の化学物質を含有するであろう。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者には公知であるか、または明らかであろう；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaを参照されたい。
特定の実施形態においては、組成物は、ピルまたは錠剤の形態を取り、かくして、組成物は、活性成分と共に、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなどの希釈剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびデンプン、アカシアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などの結合剤を含有するであろう。別の固体剤形においては、粉末、マルメ(marume)、溶液または懸濁液(例えば、炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリド中)を、ゼラチンカプセル中に封入する。
液体の薬学的に投与可能な組成物を、例えば、少なくとも1つの化学物質および任意の医薬アジュバントを担体(例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなど)中に溶解、分散などして、溶液または懸濁液を形成させることにより調製することができる。注射剤を、液体溶液もしくは懸濁液として、乳濁液として、または注射の前の液体中への溶解もしくは懸濁にとって好適な固体形態で、従来の形態で調製することができる。そのような非経口組成物中に含有される化学物質の割合は、その特異的性質、ならびに化学物質の活性および被験体の必要性に高度に依存する。しかしながら、溶液中の0.01%〜10%の活性成分の割合を用いることができ、組成物が上記割合にその後希釈される固体である場合、それはより高いものとなるであろう。特定の実施形態においては、組成物は、溶液中に約0.2〜2%の活性薬剤を含むであろう。
本明細書に記載の化学物質の医薬組成物を、ネブライザーのためのエアロゾルもしくは溶液として、または通気のための超微粒粉末として、単独で、またはラクトースなどの不活性担体と共に、気道に投与することもできる。そのような場合、医薬組成物の粒子は、50μm未満、特定の実施形態においては、10μm未満の直径を有する。
一般に、提供される化学物質は、類似する有用性を持つ薬剤のための任意の許容される投与様式により、治療上有効量で投与される。実際の化学物質、すなわち、活性成分の量は、処置される疾患の重症度、被験体の年齢および相対的健康、用いられる化学物質の効力、投与の経路および形式、ならびに他の因子などのいくつかの因子に依存する。薬剤を、1日1回以上、例えば、1日1回または2回投与することができる。
本明細書に記載の化学物質の治療上有効量は、1日あたり、レシピエントの体重1キログラムあたり約0.01〜200mg、例えば、約0.01〜100mg/kg/日、例えば、約0.1〜50mg/kg/日の範囲であってよい。かくして、70kgの人への投与については、用量範囲は約7〜3500mg/日であってよい。
一般に、化学物質を、以下の経路のいずれか1つ：経口、全身(例えば、経皮、鼻内もしくは坐剤による)、または非経口(例えば、筋肉内、静脈内もしくは皮下)投与により医薬組成物として投与する。特定の実施形態においては、苦痛の程度に応じて調整することができる都合の良い日用量レジメンを用いる経口投与を用いることができる。組成物は、錠剤、ピル、カプセル剤、半固体、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル剤、または任意の他の好適な組成物の形態を取ってもよい。提供される化学物質を投与するための別の様式は、吸入である。
製剤の選択は、薬剤投与の様式および薬剤物質のバイオアベイラビリティなどの様々な因子に依存する。吸入による送達のためには、化学物質を、液体溶液、懸濁液、エアロゾル推進剤または乾燥粉末として製剤化し、投与にとって好適な分配装置中に充填することができる。いくつかの型の医薬吸入デバイス-ネブライザー吸入器、定量噴霧式吸入器(MDI)および乾燥粉末吸入器(DPI)がある。ネブライザーデバイスは、治療剤(液体形態で製剤化される)を患者の気道に運搬されるミストとして噴霧させる高速の空気流をもたらす。MDIは、典型的には、圧縮された気体と共に包装された製剤である。作動時に、デバイスは圧縮された気体により一定量の治療剤を放出し、かくして、設定された量の薬剤を投与する信頼できる方法を提供する。DPIは自由流動粉末の形態で治療剤を分配し、デバイスによって呼吸の間に患者の吸気流中に分配することができる。自由流動粉末を達成するために、治療剤は、ラクトースなどの賦形剤と共に製剤化される。一定量の治療剤はカプセル形態で保存され、それぞれの作動と共に分配される。
最近、表面積を増大させる、すなわち、粒径を低下させることによってバイオアベイラビリティを増大させることができるという原理に基づいて、弱いバイオアベイラビリティを示す薬剤のための医薬組成物が開発された。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性材料が大分子の架橋マトリックス上に支持される10〜1,000nmの範囲のサイズ範囲の粒子を有する医薬製剤を記載する。米国特許第5,145,684号は、薬剤物質を表面改質剤の存在下でナノ粒子(400nmの平均粒径)に粉砕した後、液体媒体中に分散させて、顕著に高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を得る、医薬製剤の製造を記載する。
組成物は、一般に、本明細書に記載の少なくとも1つの化学物質と共に、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤から構成される。許容される賦形剤は、非毒性的であり、投与を補助し、本明細書に記載の少なくとも1つの化学物質の治療利益に有害に作用しない。そのような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体であってもよく、またはエアロゾル組成物の場合、当業者にとって一般的に利用可能である気体賦形剤であってもよい。
固体医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液体および半固体賦形剤を、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび様々な油、例えば、石油、動物、植物または合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。注射溶液のための液体担体としては、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが挙げられる。
圧縮された気体を用いて、本明細書に記載の化学物質をエアロゾル形態で分散させることができる。この目的にとって好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の好適な医薬賦形剤およびその製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences、E. W. Martin(編)、Mack Publishing Company、第18版、1990)に記載されている。
組成物中の化学物質の量は、当業者によって用いられる全範囲内で変化してもよい。典型的には、組成物は、重量パーセント(wt%)ベースで、総組成物に基づく約0.01〜99.99wt%の本明細書に記載の少なくとも1つの化学物質を含有し、その残余は1つ以上の好適な医薬賦形剤である。特定の実施形態においては、本明細書に記載の少なくとも1つの化学物質は、約1〜80wt%のレベルで存在する。
実施例84
MT4細胞抗ウイルスアッセイ
実験手順：
抗ウイルスHIV活性および化合物誘導性細胞傷害性を、ヒトT細胞リンパ球指向性ウイルス形質転換細胞系MT4中でヨウ化プロピジウムに基づく手順を用いて同時に測定した。試験化合物のアリコートを、Cetus Pro/Petteを用いて96穴プレート(Costar 3598)中、培地(RPMI 1640、10%ウシ胎仔血清(FCS)およびゲンタマイシン)中で連続希釈した。指数増殖しているMT4細胞を収穫し、Jouan遠心分離装置(モデルCR 4 12)中、1000rpmで10min遠心分離した。細胞ペレットを新鮮な培地(RPMI 1640、20%FCS、20%IL-2およびゲンタマイシン)中で、5x105細胞/mlの密度に再懸濁した。細胞アリコートを、100xTCID50のウイルス感染多重度を得るように希釈されたHIV-1(IIIB株)の添加により感染させた。同様の細胞アリコートを培地で希釈して、モック感染対照を提供した。細胞感染を、加湿された5%CO2雰囲気を有する組織培養インキュベータ中、37℃で1h進行させた。1hのインキュベーション後、ウイルス/細胞懸濁液を新鮮な培地で6倍に希釈し、125μlの細胞懸濁液を、予め希釈された化合物を含むプレートの各ウェルに添加した。次いで、プレートを加湿された5%CO2を有する組織培養インキュベータ中に5日間入れた。インキュベーション期間の終わりに、細胞数および従ってHIV誘導性細胞障害を、(A)ヨウ化プロピジウム染色または(B)MTSテトラゾリウム染色法により評価した。
ヨウ化プロピジウムリードアウトのために、27μlの5%Nonidet-40を、インキュベーションプレートの各ウェルに添加した。Costarマルチチップピペッタで完全に混合した後、60μlの混合物をフィルターボトム96穴プレートに移した。プレートを自動化アッセイ装置(Screen Machine、Idexx Laboratories)中で分析した。用いた対照および標準は、3'-アジド-3'-デオキシチミジンであり、アッセイ毎に0.01〜1μMの濃度範囲にわたって試験した。3'-アジド-3'-デオキシチミジンの予想されるIC50値の範囲は、0.04〜0.12μMである。このアッセイは、各ウェルのDNA含量を見積もるためにヨウ化プロピジウム染料を利用する。
MTSリードアウトのために、20μlのCellTiter 96 AQ One Solution試薬(Promega #G3582)を各ウェルに添加した。MTS試薬の添加後75分で、Tecan Sunrise 96穴プレートリーダーを用いて492nmで吸光度を読み取った。
分析：
試験化合物の抗ウイルス効果を、EC50、すなわち、HIV誘導性細胞障害効果の50%の低下をもたらす阻害濃度として報告する。この効果は、未感染のMT4細胞対照と比較して、HIV感染MT4細胞の細胞増殖の50%を回復させるのに必要とされる試験化合物の量により測定される。IC50を、RoboSage、Automated Curve Fitting Program、バージョン5.00、1995年7月10日により算出した。
各アッセイプレートにつき、未感染の細胞または化合物を含まない感染細胞を含有するウェルの結果(相対蛍光単位、rfU、またはOD値)を、それぞれ平均した。化合物誘導性細胞傷害性の測定のために、様々な化合物濃度および未感染の細胞を含有するウェルからの結果を、化合物処理を用いない未感染の細胞の平均と比較した。残りの細胞のパーセントを、以下の式：
残りの細胞のパーセント = (化合物で処理された未感染の細胞、rfU、またはOD値/未処理の未感染細胞)x100
により決定する。
79%以下の細胞残存のパーセントのレベルは、その濃度での化合物の直接的な化合物誘導性細胞傷害性の有意なレベルを示している。この状態が起こる場合、この濃度での化合物処理された感染ウェルからの結果は、EC50の算出に含まれない。
化合物抗ウイルス活性の測定のために、様々な化合物濃度および感染細胞を含むウェルからの結果を、化合物処理を用いない未感染および感染細胞の平均と比較する。ウイルスの阻害率を、以下の式：
ウイルス阻害率 = (1-((未処理の未感染細胞の平均-処理された感染細胞)/(未処理の未感染細胞の平均-未処理の感染細胞の平均)))x100
により決定する。
結果：
本発明の化合物は、EC50 = 1〜1000nmの範囲の抗HIV活性を有する。
表3は、例84のHIV MT4抗ウイルス細胞アッセイの後の表2の代表的化合物のEC50値を示す。
Figure 2015501845
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Figure 2015501845
実施例86
この実施例は、野生型HIV、部位特異的HIV突然変異体、および臨床HIV単離物に対するベビリマット、化合物51、化合物Aおよび化合物BのEC50効力を示す。表5に見られるように、化合物51は、野生型、特定の部位特異的突然変異体間のHIVに対して、およびいくつかの臨床HIV単離物に対して測定した場合、他の化合物よりも高い効力を示す。驚くべきことに、化合物51は、タンパク質結合を表6に見られるように考慮に入れた場合、他の化合物と比較してHIVに対する優れた効力を有し続ける。
化合物51に関する表5および表6に記載の結果は、ベビリマットならびに化合物AおよびBを考慮したときに、予想外の結果を示すものである。上記の表中の結果は、化学構造における微妙な変化が臨床結果に対する大きな影響を及ぼし得るときの抗HIV化合物開発における予測不可能性を示すものである。化合物AおよびBが多型性およびタンパク質結合に関するそれら両方のEC50値における選択的有効性を示すのに対して、化合物51は、この変動性を全く示さず、潜在的な臨床適用性の観点から見た場合、予想外に優れている。化合物51と化合物AおよびBとの間の直接的比較は、微妙な化学的置換が、推定抗HIV化合物のin vitroでの効力に対して劇的な影響を及ぼしうることを示す。
化合物51の同様の利点は、上記化合物に関するタンパク質結合および血清シフトが比較される表6に見ることができる。この表は、試験された他の化合物と比較したEC50の有意な低下と、化合物51の血清効果の減少との両方を示す。
表５
Figure 2015501845
＊コンセンサスクレードB Sp1遺伝子型
表６
Figure 2015501845
aSRIでの滴定によりPBL中で決定された明確なタンパク質シフト値は1Xである。
実施例87
多くの抗HIV化合物は以前のプロテアーゼ阻害剤含有レジメンに失敗し、ウイルスがプロテアーゼ遺伝子内に薬剤耐性突然変異を生じた患者の治療においてはあまり有効ではない可能性があることが疑われる。
抗HIV療法の長期有効性に対する主な障害は、現在の抗レトロウイルス薬に対する耐性の出現であった。抗HIV化合物の有効性を比較するための1つの方法は、薬剤耐性部位におけるそのような化合物の多型性の特性評価である。
HIV単離物の幅広いパネルに対する化合物51とベビリマット(「BVM」)との比較を、図1に示す。図1から、化合物51がHIV単離物のこのパネルにわたってベビリマットよりも優れた多型性範囲を示すことを見ることができる。同様に、化合物51は、図2に示されるように化合物Cと比較して優れた多型性範囲（カバレージ）を示す。
この実施例は、以下のように実施された。粗ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を、白血球除去輸血により健康なドナーから採取し、様々なさらなる感染症のうち、HIV曝露について陰性であると決定した。PBMCは、Ficoll-Hypaque密度勾配分離、次いで、勾配からバンドになった白血球の吸引により単離した。10人の個々のドナーからの精製されたPBMCを合わせ、PBMCプールとして液体窒素中で凍結保存した。様々なPBMCプールを用いた。
様々なHIV-1単離物を、異なる供給源から取得した。ウイルス保存液を、CD4+ PBMCのプールから作製し、凍結した。各ウイルス保存液に関するウイルス複製を、PHAにより幼若化されたPBMCプール上で測定して、抗ウイルスアッセイへの適切なウイルス入力を決定した。HIV gag配列を、Sangerのジデオキシ配列決定法により各単離物について決定した。
凍結保存されたPBMCプールを解凍し、培地(RPMI 1640、20%FBS、10%T細胞増殖因子、抗生物質)中の2μg/mL PHAで3日間刺激した。次いで、芽細胞を洗浄し、計数し、10U/mLの組換えIL-2を含む培地中で2x106細胞/mLでさらに24時間培養した。刺激されたPBMCを、トリパンブルー色素排除生存能力のために計数し、1x106細胞/ウェルの最終密度で96穴丸底プレート中に播種した。薬剤用量滴定の容量を細胞に添加した後、所定量のウイルスを添加した。プレートを37℃、5%CO2で7日間インキュベートして、抗ウイルス効力を評価するためにウイルス複製および化合物による阻害を可能にした。
抗ウイルス効力を決定するために、細胞培養上清におけるHIV逆転写酵素活性を、化合物の存在下または非存在下でのウイルス複製の尺度として測定した。インキュベーション期間の終わりに、50μLのPBMC培養上清を新しい96穴プレートに移した；10μLのRT抽出バッファーを添加した後、40μLのRTアッセイバッファーを添加した。RTプレートを完全に混合し、37℃、5%CO2の加湿インキュベータ中に2h入れた。DE-81 96穴プレートを、減圧マニホールド上に置き、100μLのRT反応物をイオン交換クロマトグラフィープレートに移した。RT反応物の溶液相をDE-81プレートに印加した後、調製された5%Na2HPO4でプレートを1回洗浄した後、dH2Oで洗浄した。次いで、プレートを室温で一晩乾燥させた。プレートを密閉し、50μLのシンチレーション液を添加した後、10s/ウェルでTopcount(Packard)照度計上で読み取った。
以下は、図1に示されたように試験された特定のHIV-1単離物である：
1 - HIV-1 A_UG275
2 - HIV-1 AE_42368
3 - HIV-1 C_97/ZA/009
4 - HIV-1 C_ETH2220
5 - HIV-1 C_ZAM18
6 - HIV-1 C_I-2516
7 - HIV-1 B_CC1/85
8 - HIV-1 B_ASJM108
9 - HIV-1 B_SF162
10 - HIV-1 B_92US657
11 - HIV-1 B_BR92030
12 - HIV-1 B_ASM42
13 - HIV-1 B_BR92023
14 - HIV-1 B_ASM44
15 - HIV-1 B_92US660
16 - HIV-1 B_THA92014
17 - HIV-1 B_IIIB
18 - HIV-1 B_301596
19 - HIV-1 B_ASM34
20 - HIV-1 B_BK132
21 - HIV-1 B_ASM57
22 - HIV-1 B_ASM54
23 - HIV-1 B_92HT599
24 - HIV-1 B_CM237
25 - HIV-1 B_92HT593
26 - HIV-1 B_BZ167
27 - HIV-1 B_92US723。
以下は、図2に示されるように試験された特定のHIV単離物である：
1 - HIV-1 A_UG275
2 - HIV-1 AE_42368
3 - HIV-1 B_301596
4 - HIV-1 B_92HT593
5 - HIV-1 B_92HT599
6 - HIV-1 B_92US657
7 - HIV-1 B_92US660
8 - HIV-1 B_92US723
9 - HIV-1 B_ASJM108
10 - HIV-1 B_ASM34
11 - HIV-1 B_ASM42
12 - HIV-1 B_ASM44
13 - HIV-1 B_ASM54
14 - HIV-1 B_BK132
15 - HIV-1 B_BZ167
16 - HIV-1 B_CC1/85
17 - HIV-1 B_CM237
18 - HIV-1 B_IIIB
19 - HIV-1 B_SF162
20 - HIV-1 C_97/ZA/009
21 - HIV-1 C_ETH2220
22 - HIV-1 C_ZAM18。
実施例88
本実施例は、表7中に、化合物51、化合物56、および化合物Cの間の直接的比較を示す。化合物Cと比較した化合物51の固有のHIV野生型効力は、約10倍良好である(0.8nM対6nM)。HIV多型株V370においては、化合物Cと比較した化合物51の効力はさらにより劇的である(0.7nM対19nM)。ヒトに関して、本例においてヒト血清(HS)として列挙されるヒトタンパク質シフトは、化合物Cと比較して化合物51について10倍良好な別の係数である(5.5倍のシフト対48.9倍のシフト)。
総合すると、表7に見られるように、PAEC50(または3〜4倍の係数でそれぞれについてより高い同じ係数であるPAEC90)であるCthrough標的に関して化合物Cよりも化合物51の238倍の係数の改善が存在する。事実、多細胞HIV全生活環リポーターに基づくアッセイにおける40%のヒト血清について、表7に示される5.5倍のシフトが報告された。
表7はまた、V370A多型ウイルスに関するタンパク質調整されたEC50を示す(クレードBの患者の最大40%に相当し、クレードBのより外側にあってもよい)。化合物51の効力は3.9nMで予想外により高いが、化合物Cの効力は929nMでより低いことがわかる。
表７
Figure 2015501845
＊＊HIV多細胞全生活環アッセイにおいて40%ヒト血清を用いて決定されたヒト血清倍数シフト
＊＊＊V370A PAEC50はV370AMT4EC50の生成物およびヒト血清倍数シフトにより決定される。
実施例89
本例におけるPBLアッセイを、特定の化合物のHIV抗ウイルス活性に対するヒト血清の効果を研究するために以下のように実施した。特に、化合物51およびベビリマット(「BVM」)の抗ウイルス活性に対するヒト血清の存在の効果を、改変PBMCアッセイにおいて評価した。
標準アッセイにおいては、PHA/IL-2刺激されたPBMC(5x104細胞/ウェル)を、ウイルスおよび化合物51またはBVM(両化合物を0.06nM〜25mMの範囲で試験した)と共に7日間インキュベートした。
改変PBMCアッセイにおいては、PHA/IL-2刺激されたPBMCを、HIV-1株JR-CSFと共に予備インキュベートした後、化合物51またはBVMおよびヒト血清を添加した。このアッセイでは、プールされたドナーに由来する8x106個の細胞をウイルスと共に1時間インキュベートした後、1時間遠心分離した。次いで、細胞を穏やかに再懸濁し、さらに2時間インキュベートした。この2回目のインキュベーション期間に、プールされたドナーに由来する2.5x104個の未感染PBMCを96穴プレートの内部の60個のウェルに添加した後、化合物51またはBVM(両化合物を0.06nM〜25mMの範囲で試験した)およびヒト血清(10%、20%、30%および40%)を適切なウェルに添加した。2回目のインキュベーション期間の終わりに、感染した細胞を培地中に希釈し(5x105細胞/mL)(ウイルスの洗浄除去を行わない)、50mL (2.5x104個の細胞)をプレートの各ウェルに添加し、7日間インキュベートした。
標準アッセイおよび改変アッセイの両方におけるインキュベーション後、上清を逆転写酵素(RT)活性について、ならびにp24抗原含量をELISAおよび450nMでの分光測光分析によりアッセイした。
化合物51は試験した全ての血清濃度でヒト血清の存在下で抗ウイルス活性を維持し、標準アッセイ(0%血清)におけるIC50値(0.69nM)と比較してIC50値の見かけのシフトは認められなかった(範囲：0.52〜3.07nM)。これらの結果は、化合物51の阻害活性が血清タンパク質によって最小限に影響されるか、または全く影響されないことを示している。様々なヒト血清濃度の存在下で観察された正規化されたIC50値からの外挿により、100%のヒト血清について0.33nMのIC50値の見積もりが得られた(直線関係が推測される)。BVMもまた、全ての濃度でヒト血清の存在下で抗ウイルス活性を維持したが、標準アッセイ(9.76nM)と比較してヒト血清濃度の増加に伴ってIC50値が大きく増加した(範囲：1.38mM〜13mM)。様々な濃度のヒト血清の存在下で観察された正規化されたIC50値からの外挿により、100%血清の存在下でIC50値の2,310倍の変化が存在する(対照実験と比較、BVMは血清タンパク質により高く結合することを示唆する)。
化合物51およびBVMの抗ウイルス活性に対するヒト血清の効果も、LHIVアッセイにおいて評価した。標準LHIVアッセイと同じ形式を用いて、40%のヒト血清の添加は、化合物51についてはIC50値の5.6倍のシフト(10.6nM)およびBVMについてはIC50値の174.9倍のシフト(3.88mM)を引き起こした。
しかしながら、0〜40%のヒト血清の力価を含むPBLアッセイにおいて決定された場合、外挿される値は1倍以下である。従って、ヒト血清の存在下での効力に関する化合物Cと比較した化合物51の改善は、より典型的なベースラインを考慮する場合、1300倍（フォールド）を超えてより良好であると考えられる。図3、4および5を参照されたい。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩は表2に記載の化合物から選択される。
Figure 2015501845
Figure 2015501845

Figure 2015501845

Figure 2015501845

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Figure 2015501845

Figure 2015501845

Figure 2015501845

Figure 2015501845
実施例２８：化合物68
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((4-クロロベンジル)(メチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
Figure 2015501845

Claims (130)

  1. 下記式Iの構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2015501845
     ［式中、
    Aは
    Figure 2015501845
     であり；
    L1およびL2は独立に、結合または[C(R6R6′)]qから選択され；
    Qの各場合は独立に、-CH2-または-C(=O)-から選択され；
    Wは、結合またはOから選択され；
    R1は、-H、(C1-C12)アルキル、-C(O)R5、-CH2-O-(C1-C6)アルキル、2-テトラヒドロ-2H-ピランおよび
    Figure 2015501845
     からなる群から選択され；
    R2は、-H、(C1-C12)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-C(O)R5、-(CH2)rNR7R8、および-(CH2)rN+(R4)3からなる群から選択され、WがOである場合、R1およびR2がそれらがそれぞれ結合しているOおよびNと一体となって4から8員の複素環を形成していても良く、前記複素環は1から2個のR11基によって置換されていても良く；
    R3は、水素、(C1-C12)アルキル、-NR1R2、-OR5、
    Figure 2015501845
     からなる群から選択され、
    Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり、
    Yは、単環式もしくは二環式の(C2-C9)複素環または単環式もしくは二環式の(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それぞれ1から3個のヘテロ原子S、NまたはOから選択され、
    Zは単環式もしくは二環式の(C3-C8)シクロアルキルであり；
    R2およびR3がそれらがそれぞれ結合している窒素およびL2とともに、4から8員の複素環を形成していても良く、前記複素環は1から2個のR11基によって置換されていても良く；
    R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
    R5は、-H、(C1-C6)アルキル、-R3、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rOR7からなる群から選択され；
    R6およびR6′は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-Y、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され、前記R6およびR6′基がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環を形成していても良く、前記シクロアルキル環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
    R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-Q-アリール-(R4)n、-NR14R15、-C(O)CH3からなる群から選択され、R7およびR8がそれらが結合している窒素とともに、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含む4から8員の複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
    R9はハロであり；
    R10は-N(R16)2であり；
    R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-R4YR6、-CO(O)R4、および-CO(O)R5からなる群から選択され、いずれか2個のR11、R12またはR13基が一体となって3から8員のシクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環を形成していて良く、前記複素環またはヘテロアリール環は-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含むことができ、前記シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR16基によって置換されていても良く；
    R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され、R14およびR15がそれらが結合している炭素とともに、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含む3から8員のシクロアルキル環または4から8員の複素環を形成していても良く、前記シクロアルキル環または複素環は1から3個のR16基によって置換されていても良く；
    R16は独立に、-H、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH,-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
    mおよびnは各場合で、独立に0、1、2、3または4であり；
    pは独立に0、1、2、3または4であり；
    rおよびqは各場合で独立に0、1、2、3または4である。］
  2. L1およびL2がいずれも[C(R6R6′)]qである請求項1に記載の化合物。
  3. L1およびL2がいずれも-CH2-である請求項1に記載の化合物。
  4. qの各場合が独立に、1、2または3である請求項1に記載の化合物。
  5. qが1である請求項1に記載の化合物。
  6. WがOである請求項1に記載の化合物。
  7. Wが結合である請求項1に記載の化合物。
  8. Wが結合である場合、R1が-Hである請求項1に記載の化合物。
  9. WがOである場合、R1が-Hである請求項1に記載の化合物。
  10. 前記A基におけるQmが非存在であり、前記A基におけるQnが-CH2-であり、前記式Iの構造におけるQが-C(=O)-である請求項1に記載の化合物。
  11. R1が-Hである請求項1に記載の化合物。
  12. R2が-(CH2)rNR7R8である請求項1に記載の化合物。
  13. R2が(ジメチルアミノ)エチルである請求項1に記載の化合物。
  14. rの各場合が独立に0、1、2または3である請求項1に記載の化合物。
  15. rが2である請求項1に記載の化合物。
  16. R3が
    Figure 2015501845
     である請求項1に記載の化合物。
  17. Xが単環式(C5-C14)アリールである請求項1に記載の化合物。
  18. Xがフェニルである請求項1に記載の化合物。
  19. R4が-Hである請求項1に記載の化合物。
  20. mの各場合が独立に0または1である請求項1に記載の化合物。
  21. mが0である請求項1に記載の化合物。
  22. mが1である請求項1に記載の化合物。
  23. nが1である請求項1に記載の化合物。
  24. R6およびR6′がいずれも-Hである請求項1に記載の化合物。
  25. R7およびR8がいずれも(C1-C6)アルキルである請求項1に記載の化合物。
  26. R7がメチルである請求項1に記載の化合物。
  27. R8がメチルである請求項1に記載の化合物。
  28. R7およびR8がいずれもメチルである請求項1に記載の化合物。
  29. R11がハロである請求項1に記載の化合物。
  30. R11がクロロ、ブロモまたはフルオロから選択される請求項1に記載の化合物。
  31. R11がクロロである請求項1に記載の化合物。
  32. R11が非存在である請求項に記載の化合物。
  33. R14およびR15がいずれも(C1-C6)アルキルである請求項1に記載の化合物。
  34. R14およびR15がいずれもメチルである請求項1に記載の化合物。
  35. Aが
    Figure 2015501845
     である請求項1に記載の化合物。
  36. Aが
    Figure 2015501845
     である請求項1に記載の化合物。
  37. Aが
    Figure 2015501845
     である請求項1に記載の化合物。
  38. Aが
    Figure 2015501845
     である請求項1に記載の化合物。
  39. 下記式Iの構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2015501845
     ［式中、
    Aは
    Figure 2015501845
     であり；
    L1およびL2は[C(R6R6′)]qであり；
    各Qは独立に、-CH2-または-C(=O)-から選択され；
    Wは、結合またはOから選択され；
    R1は、H、(C1-C6)アルキル、-C(O)R4および
    Figure 2015501845
     からなる群から選択され；
    R2は、-H、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-C(O)R5、および-(CH2)rNR7R8、および-(CH2)rN+(R4)3からなる群から選択され；
    R3は、-H、(C1-C12)アルキル、-NR1R2、-OR5、
    Figure 2015501845
     からなる群から選択され、
    Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり、
    Yは、単環式もしくは二環式の(C2-C9)複素環または単環式もしくは二環式の(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それぞれ1から3個のヘテロ原子S、NまたはOから選択され、
    Zは単環式もしくは二環式の(C3-C8)シクロアルキルであり；
    R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
    R5は、(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rOR7からなる群から選択され；
    R6およびR6′は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され、前記R6およびR6′基がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環を形成していても良く、前記シクロアルキル環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
    R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、NR14R15および-C(O)CH3からなる群から選択され；
    R9はハロであり；
    R10は-N(R16)2であり；
    R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-R4YR6、-CO(O)R4、および-CO(O)R5からなる群から選択され；
    R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され；
    R16は独立に、-H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH,-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10、および-CO(O)R4からなる群から選択され；
    mおよびnは各場合で、独立に0、1、2、3または4であり；
    pは独立に0、1、2、3または4であり；
    rおよびqは各場合で独立に0、1、2、3または4である。］
  40. 下記式Iの構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2015501845
     ［式中、
    Aは、
    Figure 2015501845
     であり；
    L1およびL2はいずれも(-CH2-)であり；
    Qは-C(=O)-であり；
    WはOであり；
    R1は-Hであり；
    R2は、-H、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-C(O)R5および-(CH2)rNR7R8からなる群から選択され；
    R3は、-H、(C1-C12)アルキル,-NR1R2、-OR5、
    Figure 2015501845
     からなる群から選択され;
    Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり、
    Yは、単環式もしくは二環式の(C2-C9)複素環または単環式もしくは二環式の(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それらはそれぞれS、NまたはOから選択される1から3個のヘテロ原子を有しており、
    Zは単環式もしくは二環式の(C3-C8)シクロアルキルであり；
    R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
    R5は、(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rOR7からなる群から選択され；
    R6およびR6′は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され；
    R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15および-C(O)CH3からなる群から選択され；
    R9はハロであり；
    R10は-N(R16)2であり；
    R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-R4YR6、-CO(O)R4および-CO(O)R5からなる群から選択され；
    R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され；
    R16は独立に、-H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
    各場合でmおよびnは独立に0、1または2であり；
    pは独立に0、1または2であり；
    各場合でrおよびqは独立に0、1、2または3である。］
  41. 下記式Iの構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2015501845
     ［式中、
    Aは
    Figure 2015501845
     であり；
    L1およびL2はいずれも(-CH2-)であり；
    Qは-C(=O)-であり；
    WはOであり；
    R1は-Hであり；
    R2は、-H、(C1-C6)アルキル、-C(O)R5および-(CH2)rNR7R8からなる群から選択され；
    R3は
    Figure 2015501845
     であり、Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり；
    R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
    R5は、(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rOR7からなる群から選択され；
    R6は、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され；
    R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15および-C(O)CH3からなる群から選択され；
    R9はハロであり；
    R10は-N(R16)2であり；
    R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-CO(O)R4および-CO(O)R5からなる群から選択され；
    R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され；
    R16は独立に、-H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH,-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
    各場合でmおよびnは独立に0、1または2であり；
    pは独立に0、1または2であり；
    各場合でrおよびqは独立に0、1、2または3である。］
  42. 下記式Iの構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2015501845
     ［式中、
    Aは
    Figure 2015501845
     であり；
    L1およびL2はいずれも(-CH2-)であり；
    Qは-C(=O)-であり；
    WはOであり；
    R1は-Hであり；
    R2は-(CH2)rNR7R8であり；
    R3は
    Figure 2015501845
     であり、Xはフェニルであり；
    R7およびR8は独立に、-Hおよびメチルからなる群から選択され；
    R9は、クロロ、ブロモおよびフルオロからなる群から選択され；
    R11は、クロロ、ブロモおよびフルオロからなる群から選択され；
    mは独立に0、1または2であり；
    rは独立に1、2または3である。］
  43. 下記式(II)の構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2015501845
     ［式中、
    Aは
    Figure 2015501845
     であり；
    L1およびL2は独立に、結合または[C(R6R6′)]qから選択され；
    Qの各場合は独立に、-CH2-または-C(=O)-から選択され；
    Wは、結合またはOから選択され；
    R1は、-H、(C1-C12)アルキル、-C(O)R5、-CH2-O-(C1-C6)アルキル、2-テトラヒドロ-2H-ピランおよび
    Figure 2015501845
     からなる群から選択され；
    R2は、-H、(C1-C12)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-C(O)R5、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rN+(R4)3からなる群から選択され、WがOである場合、R1およびR2がそれらがそれぞれ結合しているOおよびNと一体となって、4から8員の複素環を形成していても良く、前記複素環は1から2個のR11基によって置換されていても良く；
    R3は、-H、(C1-C12)アルキル,-NR1R2、-OR5、
    Figure 2015501845
     からなる群から選択され、
    Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり、
    Yは、単環式もしくは二環式の(C2-C9)複素環または単環式もしくは二環式の(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それぞれS、NまたはOから選択される1から3個のヘテロ原子を有しており、
    Zは単環式もしくは二環式の(C3-C8)シクロアルキルであり；
    R2およびR3がそれらがそれぞれ結合している窒素およびL2と一体となって、4から8員の複素環を形成していても良く、前記複素環は1から2個のR11基によって置換されていても良く；
    R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
    R5は、-H、(C1-C6)アルキル、-R3、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rOR7からなる群から選択され;
    R6およびR6′は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-Y、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され、前記R6およびR6′基がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環を形成していても良く、前記シクロアルキル環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
    R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-Q-アリール-(R4)n、-NR14R15、-C(O)CH3からなる群から選択され、R7およびR8がそれらが結合している窒素とともに、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含む4から8員の複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
    R9はハロであり；
    R10は-N(R16)2であり；
    R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-R4YR6、-CO(O)R4および-CO(O)R5からなる群から選択され、いずれか2個のR11、R12またはR13基が一体となって、3から8員のシクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-または-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含んでいても良く、前記シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR16基によって置換されていても良く；
    R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され、R14およびR15がそれらが結合している炭素とともに、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-または-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含む3から8員のシクロアルキル環または4から8員の複素環を形成していても良く、前記シクロアルキル環または複素環は1から3個のR16基によって置換されていても良く；
    R16は独立に、-H、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH,-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
    各場合でmおよびnは独立に0、1、2、3または4であり；
    pは独立に0、1、2、3または4であり；
    各場合でrおよびqは独立に0、1、2、3または4である。］
  44. 下記式(II)の構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2015501845
     ［式中、
    Aは、
    Figure 2015501845
     であり；
    L1およびL2は[C(R6R6′)]qであり；
    Qの各場合は独立に、-CH2-または-C(=O)-から選択され；
    Wは、結合またはOから選択され；
    R1は、-H、(C1-C6)アルキル、-C(O)R4、および
    Figure 2015501845
     からなる群から選択され；
    R2は、-H、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-C(O)R5、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rN+(R4)3からなる群から選択され；
    R3は、-H、(C1-C12)アルキル、-NR1R2、-OR5、
    Figure 2015501845
     からなる群から選択され、
    Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり、
    Yは、単環式もしくは二環式の(C2-C9)複素環または単環式もしくは二環式の(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それらはそれぞれS、NまたはOから選択される1から3個のヘテロ原子を有しており、
    Zは単環式もしくは二環式の(C3-C8)シクロアルキルであり；
    R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
    R5は、(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rOR7からなる群から選択され；
    R6およびR6′は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され、前記R6およびR6′基がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環を形成していても良く、前記シクロアルキル環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
    R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15および-C(O)CH3からなる群から選択され；
    R9はハロであり；
    R10は-N(R16)2であり；
    R11、R12、およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-R4YR6、-CO(O)R4および-CO(O)R5からなる群から選択され；
    R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され；
    R16は独立に、-H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH,-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
    mおよびnは各場合で独立に、0、1、2、3または4であり；
    pは独立に、0、1、2、3または4であり；
    rおよびqは各場合で独立に、0、1、2、3または4である。］
  45. 下記式(II)の構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2015501845
     ［式中
    Aは、
    Figure 2015501845
     であり；
    L1およびL2はいずれも(-CH2-)であり；
    Qは-C(=O)-であり；
    WはOであり；
    R1は-Hであり；
    R2は、-H、(C1-C6)アルキル、-C(O)R5および-(CH2)rNR7R8からなる群から選択され；
    R3は
    Figure 2015501845
     であり、Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり；
    R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
    R5は、(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8、および-(CH2)rOR7からなる群から選択され；
    R6は、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され；
    R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15および-C(O)CH3からなる群から選択され；
    R9はハロであり；
    R10は-N(R16)2であり；
    R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-CO(O)R4および-CO(O)R5からなる群から選択され；
    R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され；
    R16は独立に、-H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
    mおよびnは各場合で独立に、0、1または2であり；
    pは独立に、0、1または2であり；
    rおよびqは各場合で独立に、0、1、2または3である。］
  46. 下記式(II)の構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2015501845
     ［式中、
    Aは
    Figure 2015501845
     であり；
    L1およびL2はいずれも(-CH2-)であり；
    Qは-C(=O)-であり；
    WはOであり；
    R1は-Hであり；
    R2は-(CH2)rNR7R8あり；
    R3は
    Figure 2015501845
     であり、Xはフェニルであり；
    R7およびR8は独立に、-Hおよびメチルからなる群から選択され；
    R9は、クロロ、ブロモおよびフルオロからなる群から選択され；
    R11は、クロロ、ブロモおよびフルオロからなる群から選択され；
    mは0、1または2であり；
    rは1、2または3である。］
  47. 下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2015501845
  48. 下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2015501845
  49. 下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2015501845
  50. 下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2015501845
  51. 下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2015501845
    Figure 2015501845
    Figure 2015501845
    Figure 2015501845
    Figure 2015501845
    Figure 2015501845
    Figure 2015501845
    Figure 2015501845
    Figure 2015501845
    Figure 2015501845
    Figure 2015501845
    Figure 2015501845
    Figure 2015501845
    Figure 2015501845
    Figure 2015501845
    Figure 2015501845
    Figure 2015501845
    Figure 2015501845
    Figure 2015501845
    Figure 2015501845
    Figure 2015501845
    Figure 2015501845
    Figure 2015501845
    Figure 2015501845
  52. 前記製薬上許容される塩が塩基塩である請求項1から51のうちのいずれか1項に記載の化合物。
  53. 前記製薬上許容される塩がリジン塩である請求項52に記載の化合物。
  54. 下記構造を有する化合物。
    Figure 2015501845
  55. 下記構造を有する化合物。
    Figure 2015501845
  56. 下記構造を有する化合物。
    Figure 2015501845
  57. 下記構造を有する化合物。
    Figure 2015501845
  58. 請求項1から57のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  59. 前記化合物が非晶質形態で存在する請求項58に記載の組成物。
  60. 前記組成物が錠剤形態である請求項58に記載の組成物。
  61. 前記化合物がスプレードライ分散剤として存在する請求項58に記載の組成物。
  62. 被験体に対して、請求項1から57のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含む、被験体でのHIV感染の治療方法。
  63. 被験体に対して、請求項58に記載の医薬組成物を投与することを含む、被験体でのHIV感染の治療方法。
  64. 被験体に対して、請求項1から57のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含む、HIV感染発症のリスクを有する被験体でのHIV感染の予防方法。
  65. 被験体に対して請求項58に記載の医薬組成物を投与することを含むHIV感染発症リスクを有する被験体でのHIV感染の予防方法。
  66. HIVに対して活性な1以上の別の薬剤の投与をさらに含む請求項62から65のうちのいずれか1項に記載の方法。
  67. HIVに対して活性な前記1以上の別の薬剤が、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、エトラビリン、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、エンフビルチド、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068およびBMS-626529、5-へリックス、ラルテグラビル、エルビテグラビル、GSK1349572、GSK1265744、ビクリビロック(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク、TAK449、ジダノシン、テノホビル、ロピナビルおよびダルナビルからなる群から選択される請求項66に記載の方法。
  68. ヒトでのHIV感染の治療で使用される医薬品の製造における請求項1から57のうちのいずれか1項で定義の化合物または塩の使用。
  69. 下記構造を有する式(I)の化合物：
    Figure 2015501845
     の製造方法であって、
    (1)下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     を第1の金属触媒の存在下に鹸化することで、下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     を得る段階;
    (2)段階(1)の化合物生成物を、下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     と酸塩化物および三級アミンの存在下に反応させて、下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     を得る段階;
    (3)キラル配位子、存在しても良い塩基および第2の金属触媒の存在下にニトロメタンを段階(2)の化合物生成物と反応させて、下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     を得る段階；
    (4)第3の金属触媒および水素ガスの存在下に段階(3)の化合物生成物を還元することで、下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     を得る段階;
    (5)金属水素化物の存在下にp-クロロベンズアルデヒドを段階(4)の化合物生成物と反応させて、下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     を得る段階;
    (6)酸存在下に段階(5)の化合物生成物を酸性として、下記構造を有する化合物:
    Figure 2015501845
     を得る段階;
    (7)金属水素化物の存在下に、段階(6)の化合物生成物を下記式IIIによる構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     (A1は非存在であっても良いか、-H、メチルおよびエチルからなる群から選択され；A2は、-H、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、および-SO3 -Na+からなる群から選択される)と反応させて、下記構造を有する化合物:
    Figure 2015501845
     を得る段階を含む方法。
  70. 段階(1)から(7)のうちの1以上を溶媒の存在下に行う請求項69に記載の方法。
  71. 段階(1)から(7)のうちの1以上を有機溶媒の存在下に行う請求項69に記載の方法。
  72. 段階(1)から(7)のうちの1以上を、水、ジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランアセテート、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、イソプロパノール、tert-ブタノール、トルエン、アセトニトリルおよびtert-ブチルメチルエーテルからなる群から選択される溶媒の存在下に行う請求項69に記載の方法。
  73. 段階(1)の前記第1の金属触媒が金属ハライドである請求項69に記載の方法。
  74. 段階(1)の前記第1の金属触媒が四塩化ジルコニウムである請求項69に記載の方法。
  75. 段階(2)の前記酸塩化物が、塩化ベンゾイルおよび塩化メトキシベンゾイルからなる群から選択される請求項69に記載の方法。
  76. 段階(2)の前記酸塩化物が、塩化メトキシベンゾイルである請求項69に記載の方法。
  77. 段階(2)の前記三級アミンが三級アミンカップリング剤である請求項69に記載の方法。
  78. 段階(2)の前記三級アミンが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンおよび1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩からなる群から選択される請求項69に記載の方法。
  79. 段階(2)の前記三級アミンが1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩である請求項69に記載の方法。
  80. 段階(2)の前記三級アミンがトリエチルアミンである請求項69に記載の方法。
  81. 段階(3)の前記第二の金属触媒がZn、Co、Cu、MgおよびCrからなる群から選択される金属を含む化合物である請求項69に記載の方法。
  82. 段階(3)の前記第2の金属触媒が、Cu(I)およびCu(II)からなる群から選択される金属を含む化合物である請求項69に記載の方法。
  83. 段階(3)の前記第2の金属触媒がCu(I)を含む化合物である請求項69に記載の方法。
  84. 段階(3)の前記第2の金属触媒は、酢酸銅(I)および酢酸Cu(II)からなる群から選択される請求項69に記載の方法。
  85. 段階(3)の前記第2の金属触媒が酢酸銅(I)である請求項69に記載の方法。
  86. 段階(3)の前記第2の金属触媒が酢酸銅(II)である請求項69に記載の方法。
  87. 段階(3)の存在しても良い塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、フッ化物アニオンおよび非イオン性有機アミン塩基からなる群から選択される請求項69に記載の方法。
  88. 段階(3)の存在しても良い塩基がiPr2Netである請求項69に記載の方法。
  89. 段階(3)の前記キラル配位子がS-カンファーの誘導体である請求項69に記載の方法。
  90. 段階(3)の前記キラル配位子が下記構造を有する化合物である請求項69に記載の方法。
    Figure 2015501845
  91. 段階(4)の前記第3の金属触媒が、ラネーニッケル、ニッケル、塩化ニッケル、アルミニウム、パラジウム、銅、亜鉛、クロム、イリジウム、ロジウム、白金およびこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項69に記載の方法。
  92. 段階(4)の前記第3の金属触媒がラネーニッケルである請求項69に記載の方法。
  93. 段階(4)の前記水素が水素ガスである請求項69に記載の方法。
  94. 段階(5)の前記金属水素化物がホウ素水素化物である請求項69に記載の方法。
  95. 段階(5)の前記金属水素化物が、NaBH4およびNaBH(OAc)3からなる群から選択される請求項69に記載の方法。
  96. 段階(5)の前記金属水素化物がNaBH4である請求項69に記載の方法。
  97. 段階(5)の前記金属水素化物がNaBH(OAc)3である請求項69に記載の方法。
  98. 段階(6)の前記酸がトリフルオロ酢酸、HClおよびトリクロロ酢酸からなる群から選択される請求項69に記載の方法。
  99. 段階(6)の前記酸がトリフルオロ酢酸である請求項69に記載の方法。
  100. 段階(7)の前記A2が-SO3Naである請求項69に記載の方法。
  101. 段階(7)の前記A2が-Hである請求項69に記載の方法。
  102. 段階(7)の前記A1が非存在である請求項69に記載の方法。
  103. 段階(7)の前記A1が-Hである請求項69に記載の方法。
  104. 段階(7)の前記式IIIの化合物が下記構造を有する請求項69に記載の方法。
    Figure 2015501845
  105. 段階(7)の前記式IIIの化合物が下記構造を有する請求項69に記載の方法。
    Figure 2015501845
  106. 段階(7)の前記式IIIの化合物が下記構造を有する請求項69に記載の方法。
    Figure 2015501845
  107. 段階(7)の前記式IIIの化合物が下記構造を有する請求項69に記載の方法。
    Figure 2015501845
  108. 段階(7)の前記金属水素化物がホウ素水素化物である請求項69に記載の方法。
  109. 段階(7)の前記金属水素化物がNaBH3CNである請求項69に記載の方法。
  110. 下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     の製造方法であって、
    (1)下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     を第1の金属触媒の存在下に鹸化することで、下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     を得る段階;
    (2)段階(1)の化合物生成物を、下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     と酸塩化物および三級アミンの存在下に反応させて、下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     を得る段階;
    (3)キラル配位子および塩基、そして第2の金属触媒の存在下にニトロメタンを段階(2)の化合物生成物と反応させて、下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     を得る段階；
    (4)第3の金属触媒および水素ガスの存在下に段階(3)の化合物生成物を還元することで、下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     を得る段階;
    (5)金属水素化物および三級アミンの存在下にp-クロロベンズアルデヒドを段階(4)の化合物生成物と反応させて、下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     を得る段階;
    (6)金属水素化物の存在下に、段階(5)の化合物生成物を下記式IIIによる構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     (A1は非存在であっても良いか、-H、メチルおよびエチルからなる群から選択され；A2は、-H、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、および-SO3 -Na+からなる群から選択される)と反応させて、下記構造を有する化合物:
    Figure 2015501845
     を得る段階;
    (7)酸の存在下に段階(6)の化合物生成物を酸性とすることで、下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     を得る段階を含む方法。
  111. 段階(1)から(7)のうちの1以上を溶媒の存在下で行う請求項110に記載の方法。
  112. 段階(1)から(7)のうちの1以上を有機溶媒の存在下に行う請求項110に記載の方法。
  113. 段階(1)から(7)のうちの1以上を、水、ジクロロメチル、メタノール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランアセテート、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、イソプロパノール、tert-ブタノール、トルエン、アセトニトリルおよびtert-ブチルメチルエーテルからなる群から選択される溶媒の存在下に行う請求項110に記載の方法。
  114. 段階(3)の前記塩基がアルカリ金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、フッ化物アニオンおよび非イオン性有機アミン塩基からなる群から選択される請求項110に記載の方法。
  115. 段階(3)の前記塩基がiPr2Netである請求項110に記載の方法。
  116. 段階(5)の前記三級アミンが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンおよび1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩からなる群から選択される請求項110に記載の方法。
  117. 段階(5)の前記三級アミンがトリエチルアミンである請求項110に記載の方法。
  118. 段階(5)の前記金属水素化物がホウ素水素化物である請求項110に記載の方法。
  119. 段階(5)の前記金属水素化物がNaBH4およびNaBH(OAc)3からなる群から選択される請求項110に記載の方法。
  120. 段階(5)の前記金属水素化物がNaBH4である請求項110に記載の方法。
  121. 段階(6)の前記三級アミンがトリエチルアミンである請求項110に記載の方法。
  122. 下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     の製造方法であって、
    (1)下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     を、下記式IIIによる構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     (式中、A1は非存在であっても良いか、-H、メチルおよびエチルからなる群から選択され；A2は-H、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、および-SO3 -Na+からなる群から選択される)と、金属水素化物の存在下に反応させて、下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     を得る段階を有する方法。
  123. 下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     の製造方法であって、
    (1)下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     を、酸の存在下に酸性とすることで、下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     を提供する段階を有する方法。
  124. 下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     の製造方法であって、
    (1)p-クロロベンズアルデヒドを、金属水素化物の存在下に、下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     と反応させて、下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     を得る段階を有する方法。
  125. 下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     の製造方法であって、
    (1)下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     を、金属触媒および水素ガスの存在下に還元して、下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     を得る段階を有する方法。
  126. 下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     の製造方法であって、
    (1)ニトロメタンをキラル配位子および金属触媒の存在下に下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     と反応させて、下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     を得る段階を有する方法。
  127. 下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     の製造方法であって、
    (1)下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     を、酸塩化物および三級アミンの存在下に下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     と反応させて、下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     を得る段階を有する方法。
  128. 下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     の製造方法であって、
    (1)下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     を金属触媒の存在下に鹸化して、下記構造を有する化合物：
    Figure 2015501845
     を得る段階を有する方法。
  129. 治療法で使用される医薬の製造における請求項1から57のうちのいずれか1項で定義の化合物または塩の使用。
  130. 前記被験体がヒトである請求項62から67のいずれか１項に記載の方法。
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