UA116978C2 - Похідні бетуліну - Google Patents

Похідні бетуліну Download PDF

Info

Publication number
UA116978C2
UA116978C2 UAA201406100A UAA201406100A UA116978C2 UA 116978 C2 UA116978 C2 UA 116978C2 UA A201406100 A UAA201406100 A UA A201406100A UA A201406100 A UAA201406100 A UA A201406100A UA 116978 C2 UA116978 C2 UA 116978C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
oxo
pentamethyl
mmol
dimethyl
Prior art date
Application number
UAA201406100A
Other languages
English (en)
Inventor
Марк Ендрю Гетчер
Брайан Елвін Джонс
Майкл Толар Мартін
Елі Амін Табет
Цзюнь Тан
Original Assignee
Ґлаксосмітклайн Ллк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ґлаксосмітклайн Ллк filed Critical Ґлаксосмітклайн Ллк
Publication of UA116978C2 publication Critical patent/UA116978C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/03—Monoamines
    • C07C211/04—Mono-, di- or tri-methylamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/09—Diamines
    • C07C211/10—Diaminoethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/38—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/26—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/06—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the hydroxy groups esterified by carboxylic acids having the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/34—Esters of acyclic saturated polycarboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/52—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing five condensed rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Представлений винахід стосується охарактеризованих сполук, що мають структуру відповідно до наступної формули І: EMBED ISISServer , (I) або їх фармацевтично прийнятних солей. Сполуки за представленим винаходом є прийнятними для лікування або попередження ВІЛ.

Description

Перехресні посилання на споріднені патенти та заявки на патент
Даний документ є заявкою за договором про патентну кооперацію та заявляє пріоритет попередньої заявки США Мо 61/576,448, поданої 16 грудня 2011, яка є, таким чином, включеною у вигляді посилання в повному своємі об'ємі.
Галузь винаходу
Представлений винахід стосується сполук, фармацевтичних композицій та способів застосування їх для (і) інгібування ВІЛ реплікації у суб'єкта, інфікованого ВІЛ, або (ії) лікування суб'єкта, інфікованого ВІЛ, шляхом введення таких сполук.
Передумови створення винаходу
Вірус імунодефіциту людини типу 1 (ВІЛ-1) призводить до стислого протікання захворювання на синдром набутого імунодефіциту (СНІД). Кількість випадків ВІЛ, продовжує зростати, та на даний час більше ніж двадцять п'ять мільйонів людей по всьому світу страждають від даного вірусу. В даний час довгострокове пригнічення вірусної реплікації антиретровірусними препаратами є єдиним варіантом лікування інфекції ВІЛ-1. Дійсно, 0.5.
Еоса апа Огид Аатіпівігайоп схвалила двадцять п'ять лікарських засобів з понад шести різних класів інгібіторів, які показані для значного збільшення виживаності та якості життя пацієнтів.
Проте, додаткове лікування є все ще потрібним через небажані взаємодії ліки-ліки; взаємодії ліки- харчові продукти; недотримання лікування; та резистентність до лікарського засобу через мутації цільового ферменту.
На даний час, майже всіх ВІЛ-позитивних пацієнтів лікують в терапевтичних режимах комбінацій антиретровірусних ліків, що мають назву, високоактивна антиретровірусна терапія (ВААРТ"). Однак, ВААРТ терапії часто є складними, тому що поєднання різних лікарських засобів часто повинні вводити пацієнту щодненно, для того, щоб уникнути швидкої появи варіантів ВІЛ-1, резистентних до лікарських засобів. Незважаючи на позитивний вплив ВААРТ на виживання пацієнтів, резистентність до лікарських засобів все ще може з'явитись. Поява ізолятів ВІЛ-1 з множинною резистентністю до лікарських засобів має серйозні клінічні наслідки та повинна бути пригнічена за новою схемою прийому лікарського засобу, відомою як резервна терапія.
Існуючі на даний момент інструкції рекомендують, що резервна терапія повинна включати,
Зо щонайменше, два та, переважно, три повністю активних лікарських засоби. Як правило, терапія першої лінії поєднує три - чотири лікарських засоби, спрямованих на вірусні ферменти зворотну транскриптазу та протеазу. Одним з варіантів резервної терапії є введення різних комбінацій лікарських засобів з одного й того ж класу за механізмом дії, які залишаються активними проти стійких ізолятів. Однак, можливості для даного підходу часто є обмеженими, оскільки мутації резистентності часто демонструють широку перехресну резистентність до різних лікарських засобів в одному й тому ж класі. Альтернативні стратегії терапії недавно стали доступними з розробкою злиття, входу та інгібіторів інтегрази. Однак, вже повідомлялося про резистентність до всіх трьох нових класів лікарських засобів як в лабораторії, так і у пацієнтів. довготривале успішне лікування пацієнтів інфікованих ВІЛ-1 антиретровірусними лікарськими засобами, таким чином, потребує продовження розробки нових та вдосконалених лікарських засобів з новими мішенями та механізмами дії.
На даний час довгострокове пригнічення вірусної реплікації антиретровірусними лікарськими засобами є єдиним варіантом лікування інфекції ВІЛ-1. На сьогоднішній день показано, що багато зі схвалених лікарських засобів значно збільшують виживаність пацієнтів. Однак, терапевтичні режими, відомі як високоактивна антиретровірусна терапія (ВААРТ) часто є складними, оскільки необхідно вводити пацієнту комбінацію з різних лікарських засобів, щоб уникнути швидкої появи резистентних до лікарських засобів варіантів ВІЛ-1. Незважаючи на позитивний вплив ВААРТ на виживання пацієнтів, все ще може виникнути резистентність до лікарських засобів.
Попередник ВІЛ бад поліпротеїну (Рг55бад), який складається з чотирьох протеїнових доменів - матриксу (МА), капсиду (СА), нуклеокапсиду (МС) і рб - та двох спейсерних пептидів,
ОРІ і 5Р2, представляє собою нову терапевтичну мішень. Хоча розщеплення Сад поліпротеїну відіграє центральну роль у прогресуванні виробництва інфекційної вірусної частки, на сьогоднішній день, немає антиретровірусного лікарського засобу, що був випробовуваний щодо даного механізму.
У більшості типів клітин, збірка відбувається на плазматичній мембрані, та МА домен сад опосередковує мембранне зв'язування. Збірка завершується брунькуванням незрілої частинки з клітки. Одночасно з вивільненням частинки, вірусно кодований РК розщеплює СЗад на чотири зрілих протеїнових домени, МА, СА, МС та рб, та два спейсерних пептиди, 9РІ1 і 5Р2. сад-Рої! бо також розщеплюється РК, вивільняючи вірусні ферменти РК, КТ та ІМ. Сад протеолітичний процесінг індукує морфологічні перебудови всередині частинки, відомі як дозрівання.
Дозрівання перетворює незрілу, у формі пончика, частинку в зрілий віріон, який містить конденсоване конічне ядро, що складається з оболонки СА навколо віруснго РНК-геному в комплексі з МС, та вірусних ферментів КТ та ІМ. Дозрівання готує вірус для зараження нової клітини та є абсолютно необхідним для інфекційності частинки.
Бевіримат (РА-457) представляє собою інгібітор дозрівання, який інгібує заключний крок у виробленні Сад, перетворенні капсида-зР1 (р25) в капсид, який необхідний для формування інфекційних вірусних частинок. Бевіримат має активність щодо АРТ-резистентного та немутованого типу ВІЛ, та показав синергізм з антиретровірусними препаратами усіх класів.
Бевіримат знижував вірусне ВІЛ навантаження в середньому на 1,3 Іодіо/мл у пацієнтів, які досягли мінімальних рівнів » - 20 мкг/мл, та у яких не було жодного з ключових базових Сад поліморфізмів в 25369, 370 або Т371. Однак, пацієнти, які використовували бевіримат з сад поліморфізмами в 0369, М370 або Т371 продемонстрували значно менші зниження навантажень, ніж у пацієнтів без Сад поліморфізмів в даних сайтах.
Інші приклади інгібіторів дозрівання можна знайти в РОСТ заявці на патент Мо
МО2011/100308, "Оєгтімаймевз ої Веїшіп"; заявці на патент РСТ Мо РСТ/О52012/024288, "Момеї
Апіі-НІМ Сотрошпаз апа Меїнодз ої Ове ТНегеої"; Китайській заявці РСТ Мо РСТ/СМ2011/001302, "багропу! Оеєгімайме5 ої Вейшіїп"; Китайській заявці РСТ Мо РСТ/СМ2011/001303, "МеїШуїєпе
Оегімайме5 ої Вешіїп"; Китайській заявці РСТ Мо РСТ/СМ2011/002105 та РСТ/СМ2011/002159, "Ргорепоаїе Оегімаїїмез ої Вешіїп". Інгібітори дозрівання в попередньому рівні техніки залишають відкриті гепи в ділянках, що охоплює поліморфізм, в результаті чого ефективність щодо широкого діапазону клінічно відповідних дад послідовностей є надзвичайно важливою, разом із загальною активністю, включаючи клінічно відповідний протеїн з регульованою противірусною активністю, яка буде потрібна для надійної ефективності в тривалих випробуваннях на стабільність. На сьогоднішній день ні один з інгібіторів дозрівання не досяг оптимального балансу даних властивостей.
Внаслідок цього, в даній галузі було б досягненням відкрити альтернативні сполуки, які мають ефективний баланс вищезазначених властивостей для попередження та/або лікування
ВІЛ-інфекцій.
Зо Суть винаходу
Відповідно до одного втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука формули І: (І)
СНз нзс ї о сна пива ра ій м Са ді (Ф)
НС сн або її фармацевтично прийнятна сіль, де: (в; М де во чо беж.
Її її» незалежно вибирають зі зв'язку або |(С(А5ВЄ|д; кожен випадок О незалежно вибирають з -СНо- або -0(-0) -;
М вибирають зі зв'язку або 0;
А" вибирають з групи, що складається з гідрогену, (С1-С1і2)алкілу, -С(О)НА», -СНг-О-(С1- о ви до со
Св)алкілу, 2-тетрагідро-2Н-пірану та вто оо як.
В2? вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-С12)алкілу, -(С1-Св)алкіл-ОВУ, -(С1-Св)алкіл-О- (С1-Св)алкілу, -С(О)В», -"«СНгуМА"ВАВ та -(СНг)М(А)з, де коли МУ є О, В" та В? необов'язково можуть бути взяті разом з О та М, до якого вони відповідно є приєднаними, утворюючи 4 - 8 членне гетероциклічне кільце, де гетероциклічне кільце необов'язково може бути заміщене однією - двома В" групами;
ВАЗ вибирають з групи, що складається з гідрогену, (С1-Сіг)алкілу, -МА'В2, -ОНВ5, (В73)р о их 12 ря
Но --і хх вин м01187 , Кшм та 310107 ,де:
Х є моноциклічним або біциклічним (С5-Сі4дарилом,
М вибирають з моноциклічного або біциклічного (С2-Со)гетероциклілу або моноциклічного або біциклічного (С2-Со)гетероарил, де кожен має один-три гетероатоми, вибрані з 5, М або 0, та 7 є моноциклічним або біциклічним (Сз-Св)циклоалкіл;
В? ії З необов'язково можуть бути взяті разом з нітрогеном та І 2, до якого вони відповідно є приєднаними, утворюючи 4 - 8 членне гетероциклічне кільце, де гетероциклічне кільце необов'язково може бути заміщене однією - двома К" групами;
В" вибирають з групи, що складається з -Н та (С1-Св)алкілу;
В: вибирають з групи, що складається з -Н, (Сі-Св)алкілу, -ВЗ, -(СНгХМА В та «СНІВ.
Вб ї Кт незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, (С:і-Св)алкілу, (Сз-Св) циклоалкілу, (С1-Св)алкокси, галогеналкілу, -У, -«СНг)МА"ВАВ8, -С(О)ОН, та -С(О)МН», де Ке і Кк групи необов'язково можуть бути взяті разом з карбоном до якого вони є приєднаними, утворюючи 3 - 8 членне циклоалкільне кільце, та де циклоалкільне кільце необов'язково може бути заміщене однією - трьома КЕ" групами;
АВ" та БЕЗ незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, (Сі-Св)алкілу, (Сз-Св) циклоалкілу, -0-арил-(ВУ), -МАВ"», -С(О) СН», де ЕК" і З необов'язково можуть бути взяті разом з нітрогеном, до якого вони є приєднаними, утворюючи 4 - 8 членний гетероциклічне або гетероарильне кільце, що містить один-три гетероатоми, вибрані з -МА»-, -О-, -5-, -2(0)-, або - 5О»2-, де гетероциклічне або гетероарильне кільце необов'язково може бути заміщене однією - трьома К" групами;
ВУ є галогеном;
В'Є є-М(В 92;
В", В"г та КЗ незалежно вибирають з групи, що складається з оксо, гідроксилу, галогену, (С1-Св)алкокси, -ВЯ(ВУ)а, -ОВЯ(ВУ)а, нітро, -502Н5, (С1-Св)алкілу, -С(О)8О, -В"УВе, -СО(О) В: та -
Ко) СО(О)НУ, де бідь-які дві К", В"? або КЗ групами необов'язково можуть бути зв'язані, утворюючи
З - 8 членне циклоалкільне, арильне, гетероциклічне або гетероарильне кільце, де гетероциклічне або гетероарильне кільце може містити один-три гетероатоми, вибрані з -МА--, -
О-, -5-, -5(0)- або -502-, та де циклоалкільне, арильне, гетероциклічне або гетероарильне кільце необов'язково може бути заміщене однією - трьома К'"є групами;
В та тк незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-Св)алкілу, (Сз-
Св)циклоалкілу, (С1-Св)алкокси, -ІС(АВ)2гІ-, -ОЇС(ВАУ)2|-, оксо, гідроксилу, галогену, -С(О)В", -А"О та -СО(О)В2, де КК" ії К!» необов'язково можуть бути взяті разом з карбоном до якого вони є приєднаними, утворюючи 3 - 8 членне циклоалкільне кільце або 4 - 8 членне гетероциклічне кільце, що містить один-три гетероатоми, вибрані з -МА»-, -0-, -5-, -5(0)- або -5052-, де циклоалкільне кільце або гетероциклічне кільце необов'язково може бути заміщене однією - трьома К': групами;
В'Є незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, галогену, оксо, гідроксилу, (С1-
Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, (Сз-Св)циклоалкілу, -ВЯ(ВУ)а, -ОНЯ(ВУ)4, -М(В)2, -(СНг)-гетероциклілу, -
С(ООН,-С(О)МН», -АХ(ВУ)а, -ОВУ(ВУ)4, нітро, -502Н85, -С(О)В8О та -СО(О)ВУ; т та п в кожному конкретному випадку незалежно є 0, 1, 2, З або 4; р незалежно є 0, 1, 2, З або 4; та г та 4 в кожному конкретному випадку незалежно є 0, 1, 2, З або 4.
В другому аспекті, представлений винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить а) сполуку формули І або формули Ії або її фармацевтично прийнятну сіль; та б) фармацевтично прийнятний ексципієнт.
В третьому аспекті, представлений винахід представляє собою спосіб лікування ВІЛ інфекції, який включає введення суб'єкту, що страждає від неї, сполуки формули І або формули
ІЇ, або її фармацевтично прийнятної солі.
Сполуки за представленим винаходом є прийнятними для лікування суб'єктів з ВІЛ інфекцією або для лікування суб'єктів при ризику виявлення ВІЛ інфекції. короткий опис фігур
Фігура 1 показує гістограму, що представляє порівняння між Бевіриматом та сполукою 51 щодо їх відносної здатності інгібувати активність ВІЛ зворотної транскриптази по всій широкій панелі ізолятів ВІЛ-1.
Фігура 2 показує гістограму, що представляє порівняння між сполукою 51 та сполукою С щодо їх відносної здатності інгібувати активність ВІЛ зворотної транскриптази по всій широкій панелі ізолятів ВІЛ-1.
Фігура З показує лінійний графік, що представляє екстраполяцію нормалізованих значень
ІСво Бевіримату до 10095 сироватки людини.
Фігура 4 показує лінійний графік, що представляє екстраполяцію нормалізованих значень
ІСво сполуки В до 10095 сироватки людини.
Фігура 5 показує лінійний графік, що представляє екстраполяцію нормалізованих значень
ІСво сполуки 51 до 10095 сироватки людини.
Детальний опис типових втілень
По всій даній заявці, робляться посилання на різні варіанти втілення, що стосуються сполук, композицій та способів. Мається на увазі, що різні варіанти втілень, що є описаними, передбачають різні ілюстративні приклади, та не повинні тлумачитись, як описи альтернативних видових ознак. Швидше слід зазначити, що описи різних варіантів втілень, передбачених вданому документі можуть знаходитись в межах перекривання. Варіанти втілень, що обговорюються в даному документі, є лише ілюстративними та не призначенні для обмеження обсягу представленого винаходу.
Слід розуміти, що термінологію, яку застосовують в даному документі, наводять тільки для опису конкретних варіантів втілень, та вона не є призначеною обмежувати обсяг представленого винаходу. В даному описі та формулі винаходу, що слідує за ним, посилання буде зроблене на ряд термінів, які повинні бути визначені як такі, що мають наступні значення.
Як застосовується в даному документі, якщо не зазначене інше, "алкіл" стосується моновалентної насиченої аліфатичної вуглеводневої групи, що має від 1 до 14 атомів карбону та, в деяких втіленнях, від 1 до 6 атомів карбону. "(СхСу)алкіл" стосується алкільної групи, що має від х до у атомів карбону. Термін "алкіл" включає, як приклад, лінійні та розгалужені вуглеводневі групи, такі як метил (СНз-), етил (СНзСНе-), н-пропіл (СНзаСНеСнН»-), ізопропіл (СНз)есн-), н-бутил (СНІСН.СНеСНе-), ізобутил (СНз)25СНеН»-), втор-бутил (Снз)/СНзСНг)СН-), трет-бутил (СНвз)зС-), н-пентил (СНЗІСНаСНгСНеСнН»-) та неопентил ((СНз)зССНе-). "Алкілен" або "алкілен" стосується дивалентної насиченої аліфатичної вуглеводневої групи, що має від 1ї до 10 атомів карбону та, в деяких втіленнях, від 1 до б атомів карбону. «СьСуалкілен" стосується алкіленових груп, що має від и до м атомів карбону. Алкіленові групи включають вуглеводневі групи з розгалуженим та лінійним ланцюгом. Наприклад, мається на увазі, що (С.1-Св)алкілен" включає метилен, етилен, пропілен, 2-метилпропілен, диметилетилен, пентилен, тощо. Як такий, термін "пропілен' міг би бути проілюстрованим наступною структурою: я Подібним чином, термін "диметилбутилен" міг би бути проілюстрованим
Ж - Ал наступними трьома структурами або більше: й р, або ; . Більш того, мається на увазі, що термін "(С:-Св)алкілен' включа такі вуглеводневі групи з розгалуженим ланцюгом як циклопропілметилен, який міг би бути проілюстрованим наступною структурою: "Апкеніл" стосується лінійної або розгалуженої вуглеводневої групи, що має від 2 до 10 атомів карбону, в деяких втіленнях від 2 до 6 атомів карбону або 2 до 4 атомів карбону, та що мають, щонайменше, 1 місце вінільної ненасиченності (хСб-С«). Наприклад, (Сх-Су)далкеніл стосується алкенільної групи, що має від х до у атомів карбону, та мається на увазі, що включає наприклад, етеніл, пропеніл, ізопропілен, 1,3-бутадієніл, тощо. "Алкініл" стосується лінійного моновалентного вуглеводневого радикалу або розгалуженого моновалентного вуглеводневого радикалу, що містить, щонайменше, один потрійний зв'язок.
Також, мається на увазі, що термін "алкініл" включає такі вуглеводневі групи, що мають один потрійний звязок та один подвійний зв'язок. Наприклад, мається на увазі, що (С2-Св)алкініл включає етиніл, пропініл, тощо. "Апкокси" стосується групи -О-алкіл, де алкіл є визначеним в даному документі. Алкокси включає, як приклад, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси та н-пентокси.
"Ацил" стосується груп Н-С(0)-, алкіл-С(О)-, алкеніл-С(О)-, алкініл-С(0)-, циклоалкіл-С(О)-, арил-С(0)-, гетероарил-С(0О)- та гетероцикліл-С(О)-. Ацил включає "ацетильну" групу СНзС(О)-. «"Ациламіно" стосується груп -МНА?оС(О)алкілу, -МА?ОС(О)циклоалкілу, -МНА?оС(О)алкенілу, -МА?оС(О)алкінілу, -МА?С(О)арилу, -МА2С(О)гетероарилу, та -МА?С(О)гетероциклілу, де 29 є гідрогеном або алкілом. "Ацилокси" стосується груп алкіл-С(О0)О-, алкеніл-С(0)О-, алкініл-С(0)0О-, арил-С(О)0-, циклоалкіл-С(0)0О-, гетероарил-С(0)О- та гетероцикліл-С(О)О-. "Аміно" стосується групи -МА2В??, де В?! і В? незалежно вибирають з гідрогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклілу, -5О2-алкілу, -«5О2-алкенілу, -502-циклоалкілу, -5О2-арилу, -5О2-гетероарилу та -5О2-гетероциклілу, та де В? і де необовязково є зв'язаними разом з нітрогеном, до якого вони проєднані, одержуючи гетероциклічну групу. Коли В! є гідрогеном та Вг2 є алкілом, аміногрупа, іноді, називається в даному документі як алкіламіно. Коли В2' і ЩВ?2 є алкілами, аміногрупа, іноді, називається в даному документі як діалкіламіно. Коли посилаються на монозаміщений аміно, це означає, що або В" або В? є гідрогеном, але не обидва. Коли посилаються на дизаміщений аміно, це означає, що ні В" ні В: не є гідрогеном. "Гідроксіаміно" стосується групи -МНОН. "Алкоксиаміно" стосується групи -МНО-алкіл, де алкіл є таким, як визначено в даному документі. "Амінокарбоніл" стосується групи -С(О)МН29В?", де Кб та МК?" незалежно вибирають з гідрогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклілу, гідрокси, алкокси, аміно та ациламіно, та де К25 і К2" необовязково є зв'язаними разом з нітрогеном до якого вони проєднані, одержуючи гетероциклічну групу. "Арил" стосується ароматичної групи з від б до 14 атомів карбону, та без кільцевих гетероатомів, та яка має одне кільце (наприклад, феніл) або багато сконденсованих (анельованих) кілець (наприклад, нафтил або антрил). Для багато кільцевих систем, включаючи анельовані, місткові та спіро кільцеві системи, які мають ароматичні та неароматичні кільця, що не мають кільцевих гетероатомів, термін "арил" або "Аг" застосовують, коли точка приєднання знаходиться на ароматичному атомі карбону (наприклад, 5,6,7,8 тетрагідронафталін-2-іл. є
Зо арильною групою, так як точка приєднання знаходиться в 2-положенні ароматичного фенільного кільця). "АОС" стосується площі під графіком концентрації лікарського засобу в плазмі (не логарифму концентрації) проти часу після введення лікарського засобу. "ЕСво" стосується концентрації лікарського засобу, що дає половину максимальної відповіді. "Іво стосується концентрація лікарського засобу, що дає половину максимального інгібування. Іноді, також перетворюють в ріСво шкалу (-І09 ІСво), в якій більш високі значення показують експоненціально більшу ефективність. "Філогенетична гілка" стосується гіпотетичної конструкції що грунтується на експериментальних даних. Філогенетичні гілки знаходять, застосовуючи велику кількість (іноді сотні) характерних рис з ряду видів (або зразків), та аналізуючи їх статистично, щоб знайти найбільш подібне філогенетичне дерево для групи. "Ціано" або "нітрил" стосується групи -СМ. «Диклоалкіл" стосується насиченої або частково насиченої циклічної групи з від З до 14 атомів карбону та без кільцевих гетероатомів, та яка має одне кільце або багато кілець, включаючи анельовані, місткові та спіро кільцеві системи. Для багато кільцевих систем, які мають ароматичні та неароматичні кільця, що не мають кільцевих гетероатомів, термін "циклоалкіл" застосовують, коли точка приєднання знаходиться на неароматичному атомі карбону (наприклад, 5,6,7,8,-тетрагідронафталін-о-іл). Термін "циклоалкіл" включає циклоалкенільні групи, такі як циклогексеніл. Приклади циклоалкільних груп включають, наприклад, адамантил, циклопропіл, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклооктил, циклопентеніл та циклогексеніл. Прикладами циклоалкільних груп, що включають різнородні біциклоалкільні кільцеві системи, є біциклогексил, біциклопентил, біциклооктил, тощо. Дві такі біциклоалкільні різнородні кільцеві структури проілюстровані та названі нижче: біциклогексил та й біциклогексил. «СьСу)циклоалкіл" стосується циклоалкільних груп, що мають від и до м атомів карбону. "Спіроциклоалкіл" стосується 3-10 членного циклічного замісника, що утворюється шляхом заміщення двох атомів гідрогену на спільному атомі карбону в циклічній кільцевій структурі або в алкіленовій групі, що має від 2 до 9 атомів карбону, як проілюстровано наступною структурою, де група, показана в даному документі, приєднана, щоб з'єднувати відмічені хвилястими лініями, є заміщеною спіроциклоалкільною групою:
Е ОК, "Анельований циклоалкіл" стосується З - 10 членного циклічного замісника, що утворюється шляхом заміщення двох атомів гідрогену на різних атомах карбону в циклоалкільній кільцевій структурі, як проілюстровано наступною структурою, де циклоалкільна група, показана в даному документі, приєднана, містить зв'язки відмічені хвилястими лініями, які є зв'язаними з атомами карбону, що є заміщеними анельованою циклоалкільною групою: з Ф З в "Карбокси" або "карбоксил" взаємозамінно стосуються груп Он, О Й-С(Ф0О, або -
Со». "Галоген" або "атом галогену" стосується флуору, хлору, брому та йоду. "Галогеналкіл" стосується заміщення алкільної групи 1 - З атомами галогену (наприклад, бірлуорметил або трифлуорметил). "Галогеналкокси" стосується заміщення алкокси групи 1 - 5 (наприклад, коли алкокси група має, щонайменше, 2 атоми карбону) або в деяких втіленнях 1 - З атомами галогену (наприклад, трифлуорметокси). "Аналіз протеїнового зсуву сироватки людини" стосується ВІЛ аналізу, застосовуючи репортер люциферази, щоб визначити вдсоток інгібування - ріСво. ВІЛ аналіз робить застосування системи дво-клітинних спів-культур. В даному аналізі, інфікована клітинна лінія
З4НХвВа та індикаторна клітинна лінія НО5 (дельта ТК ї- люцифераза) є спів-культивовані в присутності та за відсутністю сполука. Планується, що аналіз знаходить інгібітори, які попереджують інфікування НОЗ клітин, використовуючи .4НхХВа2 клітинну лінію. Аналіз може детектувати інгібітори будь-якої стадії циклу ВІЛ інфекції. "Гідрокси" або "гідроксил" стосується групи -ОН. "Гетероарил" стосується ароматичної групи з від 1 до 14 атомів карбону та від 1 до 6 гетероатомів, вибраних з оксигену, нітрогену та сульфуру, та включає одиничне кільце (наприклад, імідазоліл) та багатокільцеві системи (наприклад, бензімідазол-2-іл та бензімідазол-б-іл). Для багатокільцевих систем, включаючи анельовані, місткові та спіро кільцеві системи, що мають ароматичні та неароматичні кільця, термін "тетероарил" застосовується, якщо є, щонайменше, один кільцевий гетероатом, та точка приєднання знаходиться на атомі ароматичного кільця (наприклад, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл та 5,6,7,8- тетрагідрохінолін-З-іл). В деяких втіленнях, кільцевий(і) атом(и) нітрогену та/або сульфуру гетероарильної групи є необов'язково окисненими з одержанням М-оксиду (М--0), сульфінільного або сульфонільного фрагментів. Більш конкретно термін гетероарил включає, але не обмежується цим, піридил, фураніл, тієніл, тіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, імідазоліл, імідазолініл, ізоксазоліл, піроліл, піразоліл, піридазиніл, піримідиніл, пуриніл, фталазил, нафтилпіридил, бензофураніл, тетрагідробензофураніл, ізобензофураніл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, бензотриазоліл, індоліл, ізоіндоліл, індолізиніл, дигідроіндоліл, індазоліл, індолініл, бензоксазоліл, хіноліл, ізохіноліл, хінолізил, хіназоліл, хіноксаліл, тетрагідрохінолініл, ізохіноліл, хіназоліноніл, бензімідазоліл, бензізоксазоліл, бензотієніл, бензопіридазиніл, птеридиніл, карбазоліл, карболініл, фенантридиніл, акридиніл, фенантролініл, феназиніл, феноксазиніл, фенотіазиніл та фталімідил. "Гетероциклічний" або "гетероцикл" або "гетероциклоалкіл" або "гетероцикліл" стосується насиченої або частково насиченої циклічної група, що має від 1 до 14 атомів карбону та від 1 до 6 гетероатомів, вибраних з нітрогену, сульфуру, фосфору або оксиген, та включає одинарне кільце та багатокільцеві системи, включаючи анельовані, місткові та спіро кільцеві системи. Для багатокільцевих систем, що мають ароматичні та/або неароматичні кільця, терміни "гетероцикліл", "гетероцикл", "гетероциклоалкіл" або "гетероцикліл" застосовують, коли є,
щонайменше, один кільцьовий гетероатом, та точка приєднання знаходиться на атомі неароматичного кільця (наприклад, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-З-іл, 5,6,7 ,8-тетрагідрохінолін-б-іл та декагідрохінолін-б-ілу. В одному втіленні, атом(и) нітрогену, фосфору та/або сульфуру гетероциклілчної групи є необов'язково окисненою з одержанням п-оксиду, фосфіноксиду, сульфінільного, сульфонільного фрагментів. Більше конкретно гетероцикліл включає, але не обмежується цим, тетрагідропіраніл, піперидиніл, піперазиніл, З-піролідиніл, 2-піролідон-1-іл, морфолініл та піролідиніл. Префікс, що показує кількість атомів карбону (наприклад, Сз-С1о) стосується загальної кількості атомів карбону в частині гетероциклічної групи, за виключенням кількості гетероатомів.
Приклади гетероциклічних та гетероарильних груп включають, але не обмежуються цим, азетидин, пірол, імідазол, піразол, піридин, піразин, піримідин, піридазин, піридон, індолізин, ізоїндол, індол, дигідроїндол, індазол, пурин, хінолізин, ізохінолін, хінолін, фталазин, нафтилпіридин, хіноксалін, хіназолін, кінолін, птеридин, карбазол, карболін, фенантридин, акридин, фенантролін, ізотіазол, феназин, ізоксазол, феноксазин, фенотіазин, імідазолідин, імідазолін, піперидин, піперазин, індолін, фталимід, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, 4,5,6,7-тетрагідробензо|БІтіофен, тіазол, тіазолідин, тіофен, бензо|БІтіофен, морфолін, тіоморфолін (також називається, як тіаморфолін), піперидин, піролідин та тетрагідрофураніл. «"Анельований гетероцикліл" або "анельований гетероцикл" стосується 3 - 10 членного циклічного замісника, що утворюється шляхом заміщення двох атомів гідрогену на різних атомах карбону в циклоалкільній кільцевій структурі, як проілюстровано наступною структурою, де циклоалкільна група, показана в даном документі, містить зв'язки мічені хвилястими лініями, які є зв'язаними з атомами карбону, які є заміщеними анельованими гетероциклічною групою: йо "Сполука", "сполуки", "хімічний об'єкт" та "хімічні об'єкти", як застосовується в даному документі, стосується сполуки, яка охоплюється, загальною формулою, розкритою в даному документі, будь-який підрід такої загальної формули, та будь-які форми сполук в межах родової та підродової формули, включаючи рацемати, стереоізомери та таутомери сполуки або сполук.
Термін "тгетероатом" означає нітроген, оксиген або сульфур та включає будь-яку окиснену форму нітрогену, таку як М(О) М 5-0 7), та сульфуру, таку як (0) та 5(О)», та кватернізовану
Зо форму будь-якого основного нітрогену. "Оксазолідинон" стосується 5-ч-ленного гетероциклічного кільця, що містить один нітроген та один оксиген, як гетероатоми, та також містять два карбони та є заміщеними при одному-двох карбонах карбонільною групою, як проілюстровано будь-якою з наступних структур, де оксазолідинонові групи, показані в даному документі, є зв'язаними з родовою молекулою, що є показаним хвилястими лініями в зв'язку з родовою молекулою:
Но ж о ою но М-
М-ї М-ї 9)
Со оо ; або . "Оксо" стосується (50) групи. "Поліморфізм" стосується випадку, коли два або більше безумовно різних фенотипи існують в одній й тій самій популяції видів, де виникає більше, ніж одна форма або морфа. Для того, щоб зробити класифікацію таким чином, що морфи повинні займати одне і теж місце розповсюдження в один й той же час та належати до панміктичної популяції (одне з випадкового спарювання). "Протеїнове зв'язування" стосується зв'язування лікарського засобу з протеїнами в плазмі крові, оболонками тканин, червоними кров'яними клітинами та іншими компонентами крові. "Протеїновий зсув" стосується визначення зсуву зв'язування шляхом порівняння ЕС»во значень, визначених за відсутністю та в присутності сироватки людини. "ОМТ" стосується амінокислот в положеннях 369, 370 та 371, відповідно в 5рі фрагменті
ВІЛ-1 Сад. "Рацемати" стосується суміші енантіомерів. У втіленні за винаходом, сполуки формули І, або їх фармацевтично прийнятні солі, є енантіомерно збагачений одним енантіомером, де всі хіральні карбони, яких стосується, знаходяться в одній конфігурації. Загалом, вважається, що посилання на енантіомерно збагачену сполуку або сіль показує, що конкретний енантіомер буде містити більше, ніж 5095 за масою від загальної маси всіх енантіомерів сполуки або солі. "Сольват" або "сольвати" сполуки стосується тих сполук, як визначено вище, яка зв'язується зі стехіометричною або нестехіометричною кількістю розчинника. Сольвати сполуки включає сольвати всіх форм сполуки. В конкретних втіленнях, розчинники є леткими, нетоксичними та/або прийнятними для введення людям в слідових кількостях. Прийнятні сольвати включають воду. «"Стереоізомер" або "стереоїзомери" стосуються сполук, що відрізняються за хіральністю одного або більше стереоцентрів. Стереоізомери включають енантіомери та діастереомери. "Таутомер" стосується альтернативних форм сполуки, які відрізняються положенням протону, такі як єнол-кетонні та імін-єнамінні таутомери, або таутомерні форми гетероарильних груп, що містять кільцевий атом, приєднаний як до кільцевого -МН- фрагменту, та кільцевого -М- фрагменту, такого як піразоли, імідазоли, бензімідазоли, триазоли та тетразоли.
Термін "атропізомер' стосується стереоізомеру, який є результатом від вісі симетрії. Це може в рультаті призводити до обмеженого обертання навколо одинарного зв'язку, де обертальний бар'єр є достатньо високим, щоб дозволити диференціацію ізомерних видів аж до та включаючи повне виділення стабільних невзаємообернених діастереомерних або енантіомерних видів. Кваліфікованому фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що при розташуванні несиметричного Ах до центру, утворення атропізомерів є можливим.До того ж, тільки другий хіральний центр є встановленим в наданій молекулі, що містить атропізомер, два хіральні елементи взяті разом можуть створювати діастереомерні та енантіомерні стереохімічні види. В залежності від заміщення навколо Сх вісі, взаємне перетворення між атропізомерами можуть або не можуть бути можливими та можуть залежити від температури. В деяких випадках, атропізомери можуть взаємно перетворюватися швидко при кімнатній температурі та не розчиняється при умовах навколишнього середовища. Інші ситуації можуть дозволяти розчинення та виділення, але взаємне перетворення може відбуватися протягом періоду від секунд до годин або навіть днів або місяців так, що оптична чистота знижується до певної міри протягом часу. Ще інші види можуть повністю обмежити взаємне перетворення при температурах навколишнього середовища та/або підвищених температурах так, що стає можливим розчинення та виділення та одержання стабільних видів. Як відомо, розчинені
Зо атропізомери були названі, застосовуючи спіральну номенклатуру. Для даного позначення, розглядаються тільки два ліганди найвищого старшинства спереду та позаду вісі. Коли повертатися за старшинством від фронтального ліганду 1 до заднього ліганду 1 двигаються за годинниковою стрілкою, конфігурація є Р, якщо проти годинникової стрілкої є М. "Фармацевтично прийнятна сіль" стосується фармацевтично прийнятної солі, одержаної з різних органічних та неорганічних протиіонів, добре відомих в даній галузі з рівня техніки, та включають, як приклад тільки, натрій, калій, кальцій, магній, амоній та тетраалкіламоній, та коли молекула містить основну функціональність, солі органічних або неорганічних кислот, такі як гідрохлорид, гідробромід, тартрат, мезилат, ацетат, малеат та оксалат. Прийнятні солі включають ті, що описані в Р. Неїпгісй етані, Сатійе (с. МУептцій (Еав5.), НапароокК ої
Ріпаптасеціїса! Заїї5 Ргорепіев, 5еїІесійп, апа Ове; 2002. "Пацієнт" або "суб'єкт" стосується ссавців та включає людей та нелюдських ссавців. "Лікування" або "лікувати" захворювання у пацієнта стосується 1) попередження виникнення захворювання у пацієнта, який є схильним та ще не демонструє симптомів захворювання; 2) пригнічення захворювання або зупинки його розвитку; або 3) покращення або викликання регресії захворювання.
Скрізь, де пунктирні лінії походять поруч з одинарними зв'язками, позначеними суцільними лініями, то пунктирна лінія представляє собою необов'язковий подвійний зв'язок в даному положенні. Подібним чином, де пунктирні цикли з'являються в межах кільцевих структур, позначених суцільними лініями або суцільними колами, то пунктирні кола представляють собою від одного до трьох необов'язкових подвійних зв'язків, розташованих відповідно до їх властивої валентності, беручи до уваги те, що чи має кільце будь-які додаткові заміщення навколо кільця, як буде добре відомо фахівцю в даній галузі з рівня техніки. Наприклад, пунктирна лінія в структурі нижче може вказувати або на подвійний зв'язок в даному положенні, або на одинарний зв'язок в даному положенні: їж їх З
У сини 55 .
Аналогічним чином, кільце А нижче могло б бути циклогексильним кільцем без будь-яких подвійних зв'язків, або також могло б бути фенільним кільцем, що має три подвійні зв'язки, розташовані в будь-якому положенні, що ще забражує властиву валентність для фенільного кільця. Подібним чином, в кільці В нижче, будь-який з Х'-Х? могли б бути вибрані з: С, СН або
СН», М, або МН, та пунктирне коло означає, що кільце В могло б бути циклогексильним або фенільним кільцем або гетероциклом, що містить М, без подвійних зв'язків або гетероарильним кільцем, що містить М, з одним-трьома подвійними зв'язками, розташованими в будь-якому положенні, що ще зображує властиву валентність: хі--х тт ' о, ї83У- хв Н "т
І КУ» и ' хх
Коли конкретні сполуки або загальні формули представлені так, що мають ароматичні кільця, такі як арильне або гетероарильне кільця, то буде розумілим фахівцю в даній галузі, що часткове ароматичне розташування будь-яких подвійних зв'язків представляють собою суміш еквівалентних положень, навіть якщо вони зображені в різних місцях від сполуки до сполуки, або від формули до формули. Наприклад, в двох піридинових кільцях (А і В) нижче, подвійні зв'язки зображені в різних місцях, однак, відомо, що вони є однією й тією ж структурою та сполукою:
А в ве
І) сі
М М.
Представлений винахід включає сполуки, а також їх фармацевтично прийнятну солі.
Відповідно, слід розуміти, що слово "або" в контексті" сполуки або її фармацевтично прийнятної солі" стосується або: 1) тільки сполуки, або сполуки та її фармацевтично прийнятної солі (альтернатива), або 2) сполуки та її фармацевтично прийнятної солі (в комбінації).
Якщо не зазначене інше, номенклатуру замісніків, які не є явно визначеними у даному документі, досягали називаючи термінальну частину функціональності з подальшою сусідньою функціональністю до точки приєднання. Наприклад, замісник "арилалкілоксикарбоніл" стосується групи (арил)-(алкіл)-О-С(0)-. В терміні, такому як -С(82", слід розуміти, що дві Ех групи можуть бути однаковими, або вони можуть бути різними, якщо КХ визначають, як такий, що має більше, ніж одну можливу ідентичність. Крім того, конкретні замісники є зображеними, як -НХВУ, де "-" показує зв'язок суміжний з вихідною молекулою та, де КУ знаходиться в термінальному положенні функціональності. Аналогічним чином, слід розуміти, що наведені више визначення не є призначеними, щоб включати неможливі параметри заміщення
Зо (наприклад, метил, заміщений 5 атомами флуору). Такі неприпустимі параметри заміщення є добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Як зазначено вище, бевіримат є ще незатвердженим проти-ВІЛ лікарським засобом, одержаним зі сполуки, подібній бетуліновій кислоті, вперше виділеній з бугудійт сіамшогит, китайської трави. Вважається, що інгібується ВІЛ за новим механізмом, так званим гальмуванням дозрівання. Подібно до інгібіторів протеази, бевіримат та інші інгібітори дозрівання вступають в конфлікт з протеазою процесингу заново трансльованого ВІЛ попередника поліпротеїна, який називається дад. зад є важливим структурним протеїном вірусу
ВІЛ. Сад проходить ланцюг взаємодій як з самим собою, так і з іншими клітинними та вірусними факторами для виконання збірки інфекційних вірусних частинок.
Однак, поліморфізми, що зустрічаються в природі, у ВІЛ є присутніми в деяких інфікованих осіб, тим самим знижуючи ефективність деяких розглянутих в даний час анти-ВІЛ методів лікування. Справді, дослідження показали, що наявність ряду одиночних нуклеотидних поліморфізмів в сайт розщеплення Сарзід/5Р1 протеїну спейсера (СА/5Р1) призвело в результаті до клінічної резистентності у ВІЛ пацієнтів до бевіримату. Подібним чином, мутації в глутамін-валін-треоніновому (ОМТ) мотиві 5РІ пептиду, як відомо, також викликають резистентність до бевіримату у ВІЛ інфікованих пацієнтів. Мутації в ОМТ мотиві 5Р1 пептиду є основними предикторами відсутності реакції на бевіримат, та вплив цих мутацій неодноразово продемонстрували. Дані проблеми в кінцевому підсумку призвели до припинення клінічної розробки бевіримату. Дивись, Кпарр, Ю., еї аї., у. Сіїп. Містобіо!. 49(1): 201-208 (2011).
Бевіримат:
/ шал нн яти ю
Ї : й поь І А ВО лиш І і 7 і он не ж Ї | нон тр ра зу - я о й
Клінічні проблеми бевіримату:
Поліморфізм обмеження та слабка активність.
МТА аналіз щодо проивірусної активності до МІ 4-3 штаму ЕСво - 223 НМ.
МТА аналіз щодо проивірусної активності до МІ 4-3 штаму з МЗ370А сайтом, спрямований на поліморфізм мутанту ЕСво - 6062 НМ.
В аналізі декількоразовий зсув в присутності сироватки людини в 157 разів. Дивись таблицю б.
Стіп мішені »20 мкг/мл". 24095 пацієнтів монофілетичної групи В мають ОМТ поліморфізми". "Дивись МеСаїїйеїег, еї аїЇ., ХМІ! Іпіегпайопа! Огид Кезібїапсе УмМогк5Ппор, Упе 10-14, 2008,
Зіде5, Зраіїп. Стендова доповідь конференції Сопієгепсе робіег "НІМ-1ї Сад РоіІутогрнізтв5
Оеїегтіпе Тгеаїтепі Незропзе (о Вемігітаї (РА-457)".
Після того, як повідомили про зазначені вище ВІЛ клінічні проблеми з бевіриматом, було відкрито декілька нових сполук ВІЛ активних інгібіторів дозрівання. Наприклад, конкретні сполуки інгібітори дозрівання (далі в даному документі сполуки "А", "В" та "С", якпоказано нижче) були описаними в опублікованій заявці РСТ Мо УМО2011/100308 та заявці РСТ з серійним Мо
РСТ/СМ2011/001302. До того ж, представлена заявка також описує сполуки 51 та 56, серед інших, як детально описано по всьому документу. Представлена заявка описує сполуки, що є новими в порівнянні зі сполуками, описаними в опублікованій заявці РСТ Мо ММО2011/100308 та заявці РСТ з серійним Мо РСТ/СМ2011/001302. До того ж, конкретні сполуки, описані в даному документі, показують несподівано гарні властивості в порівнянні зі сполуками СА", "В" та "СУ, описаними в опублікованій заявці РСТ Мо УМО2011/100308 та заявці РСТ з серійним Мо
РСТ/СМ2011/001302.
Існує одна відмінність між сполуками, описаними в даних двох посиланнях, та сполуками за представленою заявкою, яка полягає в тому, що обидва з даних посилань мають сполуки, в яких передбачається карбонільна група в положенні, де, навпаки, представлена заявка описує сполуки, що не можуть мати карбоніл в такому ж самому положенні. Тільки, як приклад, дана відмінність карбонілу в порівнянні з не-карбонілом є вказаною за допомогою стрілок, показаних
Зо безпосередньо нижче. Родові структури формул (І) та (ІІ) підтверджують це в представленій заявці, так як, коли М/ є оксигеном, то може існувати тільки одинарний зв'язок між сусіднім карбоном та М/. Загалом, не може існувати подвійний зв'язок між Му та його сусіднім карбоном, таким чином, щоб утворити карбоніл в формулах за представленою заявкою.
Ї А ш-еїй В ше В що Ж я | І | у Ж А
Шк ше ен ше плини лі вис ой кий і ! | роти !
М о
В дійсності, виявлено, що дана структурна відмінність несподівано покращує багато властивостей, які є включеними в розробку ефективного лікарського засобу для попередження та/або лікування вірусних захворювань, таких як ВІЛ. Одна або більше з таких властивостей конкретних сполук, описаних в представленій заявці, включають, але не обмежуються цим,
покращення спектру дії поліморфізму ВІЛ вірусу, покращення ефективності іп мйго (ЕСво), зниження прогнозованої клінічної людської АОС мішені, потенційне зменшення будь-якого вікна токсичності шляхом зниження необхідної дози, яка була б ефективною, та зменшення впливу протеїнового звязування та/або сироваткового зсуву щодо прогнозованої клінічної АОС мішені.
Такі покращення фармакокінетики та прогнозоване клінічне застосування певних сполук, описаних в даному документі, є описаними больш докладно в прикладах 84-89 нижче.
Сполука А: (о)
Н (о) оо, ох зЗвОориши. но. А
Го) Е о н
Сполука В: (в)
Н Ге)
ГАМ м оба шві
І Н вел о
Сполука С: (Приклад 17-19 з опублікованої заявки РСТ Мо МУО/2011/10038) (в)
Нн 0, ОХ зво но А
Го) Е М ях у Н
Сполука 51: (Приклад 18 в даному документі) (в)
А оче зво; но А (є) Е М ях 5 Н
Сполука 56: (Приклад 19 в даному документі) (в)
Н
ТУ СО мА у но А
Ге) Е М /х у. Н
Відповідно до одного втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І: (І)
СНз ніс а сна ут ри в сна '
А. о к
НС сну або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
(в; М де во ок веж.
Її її» незалежно вибирають зі зв'язку або |ІС(КУВЄ|д; в кожному конкретному випадку С незалежно вибирають з -СНо- або -С(-0) -;
М вибирають зі зв'язку або 0;
А" вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-Сіг)алкілу, -С(О) В», -СН»-О-(С1-Св)алкілу, 2-
Ге! ві ло тетрагі кео кос. рагідро-2Н-пірану та ;
В2? вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-С12)алкілу, -(С1-Св)алкіл-ОВУ, -(С1-Св)алкіл-О- (С1-Св)алкілу, -С(О)Н», -«СНгХМА"НЗ та -(СНег)хМ(В")з, де коли МУ є О, ! ії К? необов'язково можуть бути взяті разом з О та М, до якого вони відповідно є приєднаними, утворюючи 4 - 8 членне гетероциклічне кільце, де гетероциклічне кільце необов'язково може бути заміщене однією - двома К" групами; рин ба
ВЗ вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-Сіг)алкілу,ї-МА'В2, -ОН5, чи ; но (8);
Гл т 12 ря вет унії чи ,та че , де:
Х є моноциклічним або біциклічним (С5-Сі4)дарилом,
У вибирають з моноциклічного або біциклічного (Сг-Се)гетероциклілу, або моноциклічного або біциклічного (Сг-Со)гетероарилу, де кожен має один-три гетероатоми вибрані з 5, М або 0, та 7 є моноциклічним або біциклічним (Сз-Св)уциклоалкілом;
В2 та З необов'язково можуть бути взяті разом з нітрогеном та І», до якого вони відповідно є приєднаними, утворюючи 4 - 8 членне гетероциклічне кільце, де гетероциклічне кільце необов'язково може бути заміщене однією - двома К"' групами;
В?" вибирають з групи, що складається з -Н та (С:-Св)алкілу;
В: вибирають з групи, що складається з -Н, (Сі-Св)алкілу, -ВЗ, -«бНгзМА В та «СНІВ.
АЯ та КУ незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, (С:і-Св)алкілу, (Сз-
Св)циклоалкілу, (С1-Св)алкокси, галогеналкілу, -У, -«СНг) МАН, -С(О)ОН та -С(О)МН», де Ко та
ВУ групи необов'язково можуть бути взяті разом з карбоном, до якого вони є приєднаними, утворюючи 3 - 8 членне циклоалкільне кільце, та, де циклоалкільне кільце необов'язково може бути заміщене однією - трьома К" групами;
А" та КЗ незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, (С:і-Св)алкілу, (Сз-
Св)циклоалкілу, -0О-арил-(В)и, -МАЯВА"», -С(О)СН», де ЕК" та КУ необов'язково можуть бути взяті разом з нітрогеном, до якого вони є приєднаними, утворюючи 4 - 8 членний гетероцикліл або гетероарильне кільце, що містить один-три гетероатоми, вибрані з -МА»-, -О-, -5-, -2(0)-, або - 5О2-, де гетероцикліл або гетероарильне кільце необов'язково може бути заміщене однією - трьома К" групами;
ВУ є галогеном;
ВО є -М(В'9)25;
А", В": та КЗ незалежно вибирають з групи, що складається з оксо, гідроксилу, галогену, (С1-Св)алкокси, -ВЯ(ВУ)а, -ОВЯ(ВУ)а, нітро, -502Н5, (С1-Св)алкілу, -С(О)8О, -В"УВе, -СО(О) В: та -
СО(О)ВУ, де будь-які дві К", В" або КЗ групи необов'язково можуть бути зв'язані, утворюючи З - 8 членне циклоалкільне, арильне, гетероциклічне або гетероарильне кільце, де гетероциклічне або гетероарильне кільце може містити один-три гетероатоми, вибрані з -МА-, -О-, -5-, -2(0)- або -502-, та де циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарильне кільце необов'язково може бути заміщене однією - трьома К'"є групами;
В та тк незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-Св)алкілу, (Сз-
Св)циклоалкілу, (С1-Св)алкокси, -ІС(АВ)2гІ-, -ОЇС(ВАУ)2|-, оксо, гідроксилу, галогену, -С(О)В", -А"О та -СО(О)В2, де К"" та К'» необов'язково можуть бути взяті разом з карбоном, до якого вони є приєднаними, утворюючи 3 - 8 членне циклоалкільне кільце або 4 - 8 членне гетероциклічне кільце, що містить один-три гетероатоми, вибрані з -МА»-, -0-, -5-, -5(0)- або -502-, де циклоалкільне кільце або гетероциклічне кільце необов'язково може бути заміщене однією - трьома К': групами;
В'Є незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, галогену, оксо, гідроксилу, (С1-
Св)алкілу, (С1-Св)алкокси, (Сз-Св)уциклоалкілу, -НЯ(АУ)а, -ОВ(ВУ)а, -М(В)2, -(СНг)-гетероциклу, -
С(ООН,-С(О)МН», -АХ(ВУ)а, -ОВУ(ВЗУ)а, нітро,-502Н86, -С(О)8'? та -«СО(О)ВУ; т та п в кожному конкретному випадку незалежно є 0, 1, 2, З або 4; р незалежно є 0, 1, 2, 3, або 4; та г та 4 в кожному конкретному випадку незалежно є 0, 1, 2, З або 4.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І: (І) сна нс ї ге! сна ут 2 ін, у в
А. Кк в)
НзС снз або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
Ге! я во де ко чо.
Її та Ї» є |(С(ВУВУд; кожен СО) незалежно вибирають з -СНо- або -С(-0) -;
М вибирають зі зв'язку або 0;
Ге) вії 'о
В! ко ож вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-Св)алкілу, -С(О)В: та ;
В? вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-Св)алкілу, -(С1-Св)алкіл-ОВУ, -(С1-Св)алкіл-О- (С1-Св)алкілу, -С(О)В», ««СНг)уМА"В8 та -(СНг) МВ) з;
ВАЗ вибирають з групи, що складається з гідрогену, (С:1-Сіг)алкілу,ї-МА'В2, -ОНВ», (Кр мало (Вл ит 12 ра дат реє ої шо , Зиши та чит ,де:
Х є моноциклічним або біциклічним (С5-Сі4)дарилом,
М вибирають з моноциклічного або біциклічного (Сг-Со)гетероциклілу або моноциклічного або біциклічного (Сг2-Со)гетероарилу, де кожен має один-три гетероатоми вибран з 5, М або 0, та 7 є моноциклічним або біциклічним (Сз-Св)уциклоалкілом;
В?" вибирають з групи, що складається з -Н та (С:-Св)алкілу;
В? вибирають з групи, що складається з (Сі-Св)алкілу, -«"СНг)МВА"В8 та -«СНг)ОВв;
АЯ та КУ незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, (С:і-Св)алкілу, (Сз-С- в)циклоалкілу, (Сі-Св)алкокси, галогеналкілу, -"СНг) МАН, -С(О)ОН, та -С(О)МН», де КЄ та КУ групи необов'язково можуть бути взяті разом з карбоном, до якого вони є приєднаними, утворюючи 3 - 8 членне циклоалкільне кільце, та, де циклоалкільне кільце необов'язково може бути заміщене однією - трьома К" групами;
А" та КЗ незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, (С:і-Св)алкілу, (Сз-
Св)циклоалкілу, -МА'ЯВА"»5 та -Ф(О)СНз.;
ВУ є галогеном;
Во є -М(В'5)»;
В", В"г та КЗ незалежно вибирають з групи, що складається з оксо, гідроксилу, галогену, (С1-Св)алкокси, -ВЯ(ВУ)а, -ОВЯ(ВУ)а, нітро, -502Н5, (С1-Св)алкілу, -С(О)8О, -В"УВе, -СО(О) В: та -
СО(О)В5;
В" та тк» незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-Св)алкілу, (Сз-
Св)циклоалкілу, (Сі-Св)алкокси, -ІС(ВУ)гІ-, -ФІС(В8У)г|-, оксо, гідроксилу, галогену, -С(О)В", -В!? та
-СОо(О)не;
В'Є незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, оксо, галогену, гідроксилу, (С1-
Св)алкілу, (С1-Св)алкокси, (Сз-Св)циклоалкілу, -В5(ВУ)4, -ОВЯ(ВУ)а, -М(В7)2, -(СНг)-гетероциклу, -
С(ООН,-С(О)МН», -АХ(ВУ)а, -ОВУ(ВУ)а, нітро, -502Н5, -С(О)ВАО, та -«СО(О)ВУ; т та п в кожному конкретному випадку незалежно є 0, 1, 2, З або 4; р незалежно є 0, 1, 2, 3, або 4; та г та 4 в кожному конкретному випадку незалежно є 0, 1, 2, З або 4.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структура формули І: (І) сн нс г) / сна ди ач ра
У Ц
СН ві ад
Ніс сна або її фармацевтично прийнятна сіль, де: (в) но
А
А є о ;
Її та Ї» обидва є (-СНе-);
О є -0(-0)-;
М є;
В є -Н;
В? вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-Св)алкілу, -(С1-Св)алкіл-ОВУ, -(С1-Св)алкіл-О- (С1-Св)алкілу, -С(О)Н5, та -««СНг)у МАВ; ше (В - : сх
АЗ вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-Сі2)алкілу, -МА'В-, -ОНУ, в (Кр -- у -- 21 , ни ,та чи де:
Х є моноциклічним або біциклічним (С5-Сі4)дарилом,
У вибирають з моноциклічного або біциклічного (Сг-Се)гетероциклілу, або моноциклічного або біциклічного (Сг-Со)гетероарилу, де кожен має один-три гетероатоми вибрані з 5, М або 0, та 7 є моноциклічним або біциклічним (Сз-Св)уциклоалкілом;
В?" вибирають з групи, що складається з -Н та (С:-Св)алкілу;
В? вибирають з групи, що складається з (Сі-Св)алкілу, -«"СНг)МВА"В8 та -«СНг)ОВв;
АЯ та КУ незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, (С:і-Св)алкілу, (Сз-
Св)циклоалкілу, (Сі-Св)алкокси, галогеналкілу, -«СНгХМА "Ве, -С(О)ОН, та -С(О)МНе;
А" та КУ незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, (С:і-Св)алкілу, (Сз-
Св)циклоалкілу, -МА"В"» та -С(О)СН:з;
ВУ є галогеном;
Во є -М(В'5)»;
В", В", та КЗ незалежно вибирають з групи, що складається з оксо, гідроксилу, галогену, (С1-Св)алкокси, -В5(АУ)а, -ОВ(РУ)у, нітро, -502Н86, (С1-Св)алкілу, -С(О)89, -В"МУНе, -СО(О)В: та -
СО(О)В»;
В та тк незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-Св)алкілу, (Сз- Св)циклоалкілу, (Сі-Св)алкокси, -ІС(НУ)г2І-, -ОІС(АЄУ)г|-, оксо, гідроксилу, галогену, -С(О)В, -В/О та -бО(О)н2;
В'Є незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, оксо, галогену, гідроксилу, (С1-
Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, (Сз-Св)циклоалкілу, -В5(ВУ)а, -ОНЯ(ВУ)4, -М(В)2, -(СНг)-гетероциклілу, -
С(ООН,-С(О)МН», -А5(ВУ)а, -ОВ5(ВЗУ)а, нітро,ї-502Н6, -С(О)8'З та -«СО(О) ВУ; т та п в кожному конкретному випадку незалежно є 0, 1 або 2; р незалежно є 0, 1, або 2; та г та 4 в кожному конкретному випадку незалежно є 0, 1, 2 або 3.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І: (І)
СН нс
Ї о сна пи аз
М Ц ма СНз ві (в
НзС сна або її фармацевтично прийнятна сіль, де: ) но
А є о ;
Її та Ї» обидва є (-СНе-);
О є-Ф(-0)-;
М є;
В' є -Н;
В? вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-Св)алкілу, -С(О)В? та -««СНгМ АВ; ра: (Ви ча
ВЗ є чіт , де Х є моноциклічним або біциклічним (С5-Сід.)арилом;
В" вибирають з групи, що складається з -Н та (С:і-Св)алкілу;
В: вибирають з групи, що складається з (С1-Св)алкілу, -«СНг) МАН, та -СНгОВ;
Аб вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-Св)алкілу, (Сз-Св)циклоалкілу, (С1-
Св)алкокси, галогеналкілу, -«(СНг) МАВ, -С(О)ОН, та -С(О)МН»;
А" та КЗ незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, (С:і-Св)алкілу, (Сз-
Св)циклоалкілу, -МА"ЯВ"» та -СХО)СНз;
ВУ є галогеном;
ВО є -М(В'9)25;
А", В": та КЗ незалежно вибирають з групи, що складається з оксо, гідроксилу, галогену, (С1-Св)алкокси, -В5(В2)4, -ОВЯ(ВЗ)у, нітро, -502Н85, (С1-Св)алкілу, -С(О)ВЗ, -СО(О)В" та -«СО(О)В5;
В" та тк» незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-Св)алкілу, (Сз-
Св)циклоалкілу, (С1-Св)алкокси, -ІС(В5)2І-, -«ОГС(В)2|-, оксо, гідроксилу, галогену, -С(О)В, -В"2 та -СО(О)82;
В'Є незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, оксо, галогену, гідроксилу, (С1-
Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, (Сз-Св)циклоалкілу, -В5(ВУ)а, -ОНЯ(ВУ)4, -М(В)2, -(СНг)-гетероциклілу, -
С(ООН,-С(О)МН», -А5(ВУ)а, -ОВ5(ВЗУ)а, нітро,ї-502Н6, -С(О)8'З та -«СО(О) ВУ; т та п в кожному конкретному випадку незалежно є 0, 1 або 2; р незалежно є 0, 1 або 2; та г та 4 в кожному конкретному випадку незалежно є 0, 1, 2 або 3.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І: (І)
сНз нс / о сна і те їз в3
У 2
СН /
А Е то
Ніс снз або її фармацевтично прийнятна сіль, де: (в) но
А
А є о ;
Її та Ї» обидва є (-СНе-);
О є -0(-0)-;
М є;
А є -Н;
В є «СНгзМА ВВ; ри: ("п
ВЗ є чіт ; де Х є фенілом;
В" та ЕЕ? незалежно вибирають з групи, що складається з -Н та метилу;
В" вибирають з групи, що складається з хлору, брому та флуору;
А" вибирають з групи, що складається з хлору, брому та флуору; тєо0,1 або 2;та г є 1,2 або 3.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука що має структуру формули ІІ: (1)
СН нас а ну сна оф ут : ри в
А А з т (в; Е н
НзС сну або її фармацевтично прийнятна сіль, де: о в" во вео7М М. Д де (бу,
Її та Ї» незалежно вибирають зі зв'язку або |(С(К5А5 |; в кожному конкретному випадку С незалежно вибирають з -СНо- або-С(-0) -;
М вибирають зі зв'язку або 0;
А" вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-Сіг)алкілу, -С(О) В», -СН»-О-(С1-Св)алкілу, 2- о ви до ! ! во оч тетрагідро-2Н-пірану та ;
В2? вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-С12)алкілу, -(С1-Св)алкіл-ОВУ, -(С1-Св)алкіл-О- (С1-Св)алкілу, -С(О)В», -«"СНг) МАН, та -(СНе)М(В")з, де коли УМ є О, ЕЕ" та К? необов'язково можуть бути взяті разом з О та М, до якого вони відповідно є приєднаними, утворюючи 4 - 8 членне гетероциклічне кільце, де гетероциклічне кільце необов'язково може бути заміщене однією - двома К" групами;
ВАЗ вибирають з групи, що складається з гідрогену, (С1-Сіг)алкілу,ї-МА'В2, -ОНВ», (3) тт (Вт их 12 ри дат нують ни 0007 , ши та 00217 ,де:
Х є моноциклічним або біциклічним (С5-Сі4)дарилом,
У вибирають з моноциклічного або біциклічного (Сг-Се)гетероциклілу, або моноциклічного або біциклічного (Сг-Со)гетероарилу, де кожен має один-три гетероатоми вибрані з 5, М або 0, та 7 є моноциклічним або біциклічним (Сз-Св)уциклоалкілом;
В? та З необов'язково можуть бути взяті разом з нітрогеном та І 2, до якого вони відповідно є приєднаними, утворюючи 4 - 8 членне гетероциклічне кільце, де гетероциклічне кільце необов'язково може бути заміщене однією - двома К" групами;
В?" вибирають з групи, що складається з -Н та (С:-Св)алкілу;
В: вибирають з групи, що складається з -Н, (Сі-Св)алкілу, -ВЗ, -«СНгХМА 8, та «СНгОВ".
АНЯ та КК незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, (С:і-Св)алкілу, (Сз-С- в)циклоалкілу, (С1-Св)алкокси, галогеналкілу, -У, -"СНг) МАВ, -С(О)ОН, та -С(О)МН», де К та
ВУ групи необов'язково можуть бути взяті разом з карбоном, до якого вони є приєднаними, утворюючи 3 - 8 членне циклоалкільне кільце, та де циклоалкільне кільце необов'язково може бути заміщене однією - трьома К" групами;
А" та КУ незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, (С:і-Св)алкілу, (Сз-
Св)циклоалкілу, -С0-арил-(В)п, -МА'ЯА"», -(О)СНз, де КЕ" та Р необов'язково можуть бути взяті разом з нітрогеном, до якого вони є приєднаними, утворюючи 4 - 8 членний гетероциклічне або гетероарильне кільце, що містить один-три гетероатоми, вибрані з -МА»-, -0-, -5-, -5(0)- або - 5О»2-, де гетероциклічне або гетероарильне кільце необов'язково може бути заміщене однією - трьома К" групами;
ВУ є галогеном;
В'Є є-М(В 92;
А", В", та КЗ незалежно вибирають з групи, що складається з оксо, гідроксилу, галогену, (С1-Св)алкокси, -АЯ(ВУ)4, -ОВЯ(ВАУ) 4, нітро, -502Н85, (С1-Св)алкілу, -С(О)В'Я, -В"УВе, -СО(О) В" та -
СО(О)ВУ, де будь-які дві В", В"? або К"З групи необов'язково можуть бути зв'язані, утворюючи З - 8 членне циклоалкільне, арильне, гетероциклічне або гетероарильне кільце, де гетероциклічне або гетероарильне кільце може містити один-три гетероатоми, вибрані з -МА»-, -О-, -5-, -5(0)- або -502-, та де циклоалкільне, арильне, гетероциклічне або гетероарильне кільце необов'язково може бути заміщене однією - трьома К'Є групами;
В та тк незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-Св)алкілу, (Сз-
Св)циклоалкілу, (С1-Св)алкокси, -ІС(АВ)2гІ-, -ОЇС(ВАУ)2|-, оксо, гідроксилу, галогену, -С(О)В", -А"О та -СО(О)В2, де К"" та К'» необов'язково можуть бути взяті разом з карбоном, до якого вони є приєднаними, утворюючи 3 - 8 членне циклоалкільне кільце або 4 - 8 членне гетероциклічне кільце, що містить один-три гетероатоми, вибрані з -МА»-, -0-, -5-, -5(0)- або -502-, де циклоалкільне кільце або гетероциклічне кільце необов'язково може бути заміщене однією - трьома К': групами;
В'Є незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, галогену, оксо, гідроксилу, (С1-
Св)алкілу, (С1-Св)алкокси, (Сз-Св)уциклоалкілу, -НАЯ(ВУ)а, -ОВЯ(ВУ)а, -М(В)2, -(СНг)-гетероциклу, -
С(ФОН,-С(ОМН», -В5(АУ)а, -ОВУ(АУ) а, нітро, -502Н86, -Ф(О)В8'? та -«СО(О)В-У; т та п в кожному конкретному випадку незалежно є 0, 1, 2, З або 4; р незалежно є 0, 1, 2, З або 4; та г та 4 в кожному конкретному випадку незалежно є 0, 1, 2, З або 4.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули ІІ: (1)
СсНз нс ге) "й
Се Ша вОориши
СН і
А. о ! к н
Нзс СНз або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
Ге) Ге оо по ща дта 597 ТО сх.
Її та Ї» є (СС; кожен СО) незалежно вибирають з -СНо- або -С(-0) -;
М вибирають зі зв'язку або 0; о ви во ' : 4 кожи.
А" вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-Св)алкілу, -С(О)В" та ;
Вг вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-Св)алкілу, -(С1-Св)алкіл- ОВУ, -(С1-Св)алкіл-О- (С1-Св)алкілу, -С(О)В», -«"СНг) МАВ та -(СНг) МА) з; иТТТтх (В с : сх
ВЗ вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-Сіг2)алкілу, -МА'НВ2, -ОН», чіт (р маша в': аа -- У у -Ніг ; , Ме та Зі ,де:
Х є моноциклічним або біциклічним (С5-Сі4)дарилом,
У вибирають з моноциклічного або біциклічного (Сг-Се)гетероциклілу, або моноциклічного або біциклічного (Сг-Со)гетероарилу, де кожен має один-три гетероатоми вибрані з 5, М або 0, та 7 є моноциклічним або біциклічним (Сз-Св)уциклоалкілом;
В" вибирають з групи, що складається з -Н та (Сі-Св)алкілу;
В: вибирають з групи, що складається з (С1-Св)алкілу, -«СНг) МАН, та -«СНг)ОВв;
АЯ та КУ незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, (С:і-Св)алкілу, (Сз-
Св)циклоалкілу, (С1-Св)алкокси, галогеналкілу, -«"СНгХМА"ВВ, -С(О)ОН та -С(О)МН», де Є та В? групи необов'язково можуть бути взяті разом з карбоном, до якого вони є приєднаними, утворюючи 3 - 8 членне циклоалкільне кільце, та де циклоалкільне кільце необов'язково може бути заміщене однією - трьома К" групами;
А" та КЗ незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, (С:і-Св)алкілу, (Сз-
Св)циклоалкілу, -МА"ЯВ"» та -СХО)СНз;
ВУ є галогеном;
Во є -М(В'5)»;
А", В", та КЗ незалежно вибирають з групи, що складається з оксо, гідроксилу, галогену, 0 (С1-Св)алкокси, -В5(ВЗ)4, -ОВ(ВУ) 4, нітро, -502НЄ, (С1-Св)алкілу, -С(О)В8'Є, -В'УВе, -СО(О) В: та -
СО(О)НВ»;
В" та тк» незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-Св)алкілу, (Сз-
Св)циклоалкілу, (Сі-Св)алкокси, -ІС(ВУ)гІ-, -ФІС(В8У)г|-, оксо, гідроксилу, галогену, -С(О)В", -В!? та -СОо(О)не;
В'Є незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, оксо, галогену, гідроксилу, (С1-
Св)алкілу, (С1-Св)алкокси, (Сз-Св)циклоалкілу, -В5(В2)4, -ОВ5(ВЗ)а, -М(В)2, -(СНг)-гетероциклу, -
С(ООН,-С(О)МН», -АХ(ВУ)4, -ОВ5(ВЗУ)4, нітро,-502Не, -С(О)В8О, та -СО(О)ВУ; т та п в кожному конкретному випадку незалежно є 0, 1, 2, З або 4; р незалежно є 0, 1, 2, З або 4; та г та 4 в кожному конкретному випадку незалежно є 0, 1, 2, 3, або 4.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули ІІ: (1)
СНз нс ге) "у сон
СН М в: вОогриши з в!
Ше :
Нн
НзС сну або її фармацевтично прийнятна сіль, де: (в) но. КА, ц
А є о ;
Її та Ї» обидва є (-СНе-);
О є -0(-0)-;
М/є о;
В' є -Н;
В? вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-Св)алкілу, -С(О)Н», та -«СНг) МАВ; ше (В
Ябах
ВЗ є шо , де Х є моноциклічним або біциклічним (С5-С14зарилом;
В?" вибирають з групи, що складається з -Н та (С:-Св)алкілу;
В? вибирають з групи, що складається з (Сі-Св)алкілу, -«"СНг)МВА"В8 та -СНгОВ;
А вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-Св)алкілу, (Сз-Св)циклоалкілу, (Сі-
Св)алкокси, галогеналкілу, -«СНг МАВ, -С(О)ОН, та -С(О)МН»;
В та ВЗ незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, (С:і-Св)алкілу, (Сз-
Св)циклоалкілу, -МА"В"» та -С(О)СН:з;
В" є галогеном;
ВО є -М(В'9)25;
В", В"г та КЗ незалежно вибирають з групи, що складається з оксо, гідроксилу, галогену, (С1-Св)алкокси, -НЯ(АЗ)4, -ОНЯ(ВАЗУ)у, нітро, -502Н5, (С1-Св)алкіл, -С(О)А9, -СО(О)В" та -СО(О) В»;
В та тк незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-Св)алкілу, (Сз- Св)циклоалкілу, (Сі-Св)алкокси, -ІС(НУ)г2І-, -ОІС(АЄУ)г|-, оксо, гідроксилу, галогену, -С(О)В, -В/О та -СО(О)82;
В'Є незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, оксо, галогену, гідроксилу, (С1-
Св)алкілу, (С1-Св)алкокси, (Сз-Св)уциклоалкілу, -НАЯ(ВУ)а, -ОВЯ(ВУ)а, -М(В)2, -(СНг)-гетероциклу, -
С(ООН,-С(О)МН», -АХ(ВУ)а, -ОВУ(ВУ)4, нітро,-502НеЄ, -С(О)В82, та -СО(О)ВУ;
Зо т та п в кожному конкретному випадку незалежно є 0, 1 або 2; р незалежно є 0, 1 або 2; та г та 4 в кожному конкретному випадку незалежно є 0, 1, 2 або 3.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули ІІ: (І)
СНз нс
Ге! ну сна Фе и ав вОогриши сна і
А. о ; в н нас СНз або її фармацевтично прийнятна сіль, де: і) но
А
А є о ;
Її та Ї» обидва є (-СНе-);
О є -0(-0)-;
М/є о;
А є -Н;
В є «СНгзМА ВВ; ра: ("т -- хт
ВЗ є чі , де Х є фенілом;
В" та ЕЕ? незалежно вибирають з групи, що складається з -Н та метилу;
В" вибирають з групи, що складається з хлору, брому та флуору;
А" вибирають з групи, що складається з хлору, брому та флуору; тєо0,1 або 2;та г є 1,2 або 3.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука формули ІІ: (1) снз нс о й сна Фе сут
А м В2
А д 7з т о Е н но СНз
Формула ІІ або її фармацевтично прийнятна сіль, де: (в) БО дв МО От с
Її та Ї» незалежно вибирають зі зв'язку або ІС(КУВУ) у;
О вибирають з -СНео- або -0(-0)-;
М вибирають зі зв'язку або оксигену;
В' вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-С12)алкілу,-С(О)В», -СН»-О-(С1-Св)алкілу, 2- о в во но чес, тетрагідро-2Н-пірану та ;
В? вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-С12)алкілу, -С1-є алкіл-ОН, -С1-6 алкіл-0О-С4- валкілу, їС(О)В8? та -(СНгзМА"А8З, -С(О)НА», де коли МУ є оксигеном, ЕК" та В? необов'язково можуть бути взяті разом з оксигеном та нітрогеном, до якого вони відповідно є приєднаними,
утворюючи 4 - 8 членне гетероциклічне кільце, де гетероциклічне кільце необов'язково може бути заміщене однією - двома К" групами;
ВАЗ вибирають з групи, що складається з гідрогену, (С1-Сіг)алкілу,ї-МА'В2, -ОНВ», (3) тт (Вт их 12 ри до рт нії 0007 , ши та 00217 ,де:
Х є моноциклічним або біциклічним (С5-Сід)дарилом,
У вибирають з моноциклічного або біциклічного (Сг-Се)гетероциклілу, або моноциклічного або біциклічного (Сг-Со)гетероарилу, де кожен має один-три гетероатоми вибрані з 5, М або 0, та 7 є моноциклічним або біциклічним (Сз-Св)уциклоалкілом;
В? та З необов'язково можуть бути взяті разом з нітрогеном та І 2, до якого вони відповідно є приєднаними, утворюючи 4 - 8 членне гетероциклічне кільце, де гетероциклічне кільце необов'язково може бути заміщене однією - двома К" групами;
В" вибирають з -Н та (С:-Св)алкілу;
В? вибирають з (С1-Св)алкілу, -ВЗ, -«СНг) МАВ, або «СНО В;
АНЯ та Кб незалежно є -Н, (С:і-Св)алкілом, (Сз-Св)уциклоалкілом, (С:і-Св)алкокси, галогеналкілом, -У, -«(СНг)МА"А8, -С(О)ОН, -С(О)МН», де КУ та КУ групи необов'язково можуть бути взяті разом з карбоном, до якого вони є приєднаними, утворюючи 3 - 8 членне циклоалкільне кільце, де циклоалкільне кільце необов'язково може бути заміщене однією - трьома К" групами;
А" та КУ незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, (С:і-Св)алкілу, (Сз-
Св)циклоалкілу, -С0-арил-(В)п, -МА'ЯА"», -(О)СНз, де КЕ" та Р необов'язково можуть бути взяті разом з нітрогеном, до якого вони є приєднаними, утворюючи 4 - 8 членне гетероциклічне або гетероарильне кільце, що містить один-три гетероатоми, вибрані з -МА»-, -0-, -5-, -5(0)- або - 5О»2-, де гетероциклічне або гетероарильне кільце необов'язково може бути заміщене однією - трьома К" групами;
ВУ є галогеном;
В'Є є-М(В 92;
В", В", та КЗ незалежно вибирають з групи, що складається з оксо, гідроксилу, галогену, (С1-Св)алкокси, -НЯ(В2)4, -ОВЯ(ВЗ) а, нітро, -502Н85, (С1-Св)алкілу, -С(О)В89, -В"УА та -СО(О)НХУ, де будь-які дві КУ, В'Є або К" групи необов'язково можуть бути зв'язані, утворюючи З - 8 членне циклоалкільне, арильне, гетероциклічне або гетероарильне кільце, де гетероциклічне або гетероарильне кільце може містити один-три гетероатоми, вибрані з -МА-, -О-, -5-, -5(0)- або -
ЗО»-, та, де циклоалкільне, арильне, гетероциклічне або гетероарильне кільце необов'язково може бути заміщене однією - трьома К'":є групами;
В та тк незалежно вибирають з групи, що складається з -Н, (С1-Св)алкілу, (Сз-
Св)циклоалкілу, (С1-Св)алкокси, -ІС(АВ)2гІ-, -ОЇС(ВАУ)2|-, оксо, гідроксилу, галогену, -С(О)В", -А"О та -СО(О)В2, де К"" та К'» необов'язково можуть бути взяті разом з карбоном, до якого вони є приєднаними, утворюючи 3 - 8 членне циклоалкільне кільце або 4 - 8 членне гетероциклічне кільце, що містить один-три гетероатоми, вибрані з -МА»-, -0-, -5-, -5(0)- або -5052-, де циклоалкільне кільце або гетероциклічне кільце необов'язково може бути заміщене однією - трьома К': групами;
В незалежно вибирають з групи, що складається з галогену, оксо, гідроксилу, (С1-
Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, (Сз-Св)циклоалкілу, -ВЯ(ВУ)а, -ОНЯ(ВУ)4, -М(В)2, -(СНг)-гетероциклілу, -
С(ООН,-С(О)МН», -АХ(ВУ)а, -ОВУ(ВЗУ)а, нітро,-502Н86, -С(О)8'? та -«СО(О)ВУ; т та п в кожному конкретному випадку незалежно є 0, 1, 2, З або 4; р незалежно є 0, 1, 2, З або 4; та г та 4 в кожному конкретному випадку незалежно є 0, 1, 2, З або 4.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули Ії, що зазначена вище, де Її та 1/2 обидва є
ІСАЇ.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули ЇЇ, що зазначена вище, де І: та І» обидва є -СНе-.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули ЇЇ, що зазначена вище, де д незалежно є 1, 2 або 3.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули ЇЇ, що зазначена вище, де 4 є 1.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука,
що має структуру формули І або формули ЇЇ, що зазначена вище, де МУ є 0.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули ЇЇ, що зазначена вище, де М/ є зв'язком.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули Ії, що зазначена вище, де коли МУ є зв'язком, то К!' є -
Н.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули ІІ, що зазначена вище, де коли МУ є О, то ВЕ" є -Н.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули ІІ, що зазначена вище, де От в А групі є відсутньою, та Ок в А групі є -СНе-, та О в формулі І структура є -С(-0)-.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули ЇЇ, що зазначена вище, де К" є -Н.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули ІІ, що зазначена вище, де КЗ: є -(СіНг) МА ВВ.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули !/ або формули і, що зазначена вище, де БК? є (диметиламіно)етилом.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули ЇЇ, що зазначена вище, де г незалежно є 0, 1, 2 або 3.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули ЇЇ, що зазначена вище, де г є 2.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, маше (Вп -- хто що має структуру формули І або формули ІІ, що зазначена вище, де ЕЗ є шо .
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули ІЇ, що зазначена вище, де Х є моноциклічним (С5-
Сі4)арилом.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули ЇЇ, що зазначена вище, де Х є фенілом.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули ІІ, що зазначена вище, де ЕК" є -Н.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули ІІ, що зазначена вище, де т є 0 або 1.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули ІЇ, що зазначена вище, дет є 0.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули ІЇ, що зазначена вище, де тє 1.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули ЇЇ, що зазначена вище, де п є 1.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули ІІ, що зазначена вище, де ЕК: та РУ обидва є -Н.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули ІІ, що зазначена вище, де ЕК" та РУ обидва є (С.:-
Св)алкілом.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули ЇЇ, що зазначена вище, де К" є метилом.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули ЇЇ, що зазначена вище, де КЗ є метилом.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули ЇЇ, що зазначена вище, де ЕК" та КЕ? обидва є метилом.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули ІІ, що зазначена вище, де К" є галогеном.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули ІІ, що зазначена вище, де КЕ" вибирають з хлору, брому або флуору.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули ІЇ, що зазначена вище, де К" є хлором.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука,
що має структуру формули І або формули ЇЇ, що зазначена вище, де К" є відсутнім.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули ІІ, що зазначена вище, де ЕК" та В": обидва є (С1-
Св)алкілом.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру формули І або формули Ії, що зазначена вище, де БК" та КК!» обидва є метилом.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, (в) но А що має структуру формули І або формули ЇЇ, що зазначена вище, де А є о .
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, (о) о що має структуру формули І або формули ІЇ, що зазначена вище, де А є А
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, (в) но. 7 що має структуру формули І або формули ІЇ, що зазначена вище, де А є о .
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, - о нор що має структуру формули І або формули ЇЇ, що зазначена вище, де А є о . (в)
М
Ге) он 5 но а А (9)
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру: або її фармацевтично прийнятна сіль. (в) а лк швОонван но с а Е А
Нн о
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру: ; або її фармацевтично прийнятна сіль.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру: (9)
СО
Ге! он 5 сі но
А, АТ
ІФ) або її фармацевтично прийнятна сіль.
У відповідності до іншого втілення за представленим винаходом, передбаченою є сполука, що має структуру:
в)
Є обу
По ту» но о : Ак (в); або її фармацевтично прийнятна сіль.
В наступному втіленні за представленим винаходом, передбаченою є фармацевтична композиція, що містить сполуку формули І або формули ЇЇ, або її фармацевтично прийнятну сіль; та фармацевтично прийнятний ексципієнт.
В наступному втіленні за представленим винаходом, передбаченим є спосіб лікування ВІЛ, що включає введення пацієнту, що страждає на нього, ефективної кількості сполуки формули або формули ЇЇ, або її фармацевтично прийнятної солі.
В наступному втіленні за представленим винаходом, передбаченою є фармацевтична композиція, що містить сполуку формули І або формули Ії, або її фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтично прийнятний ексципієнт.
В наступному втіленні за представленим винаходом, передбаченою є фармацевтична композиція, що містить сполуку формули І або формули ЇЇ, або її фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтично прийнятний ексципієнт, де сполука є присутньою в аморфній формі.
В наступному втіленні за представленим винаходом, передбаченою є фармацевтична композиція, що містить сполуку формули І або формули ЇЇ, або її фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтично прийнятний ексципієнт, де композиція знаходиться в таблетованій формі.
В наступному втіленні за представленим винаходом, передбаченою є фармацевтична композиція, що містить сполуку формули І або формули Ії, або її фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтично прийнятний ексципієнт, де сполука є присутньою, як висушена при розпиленні дисперсія.
В наступному втіленні за представленим винаходом, передбаченим є спосіб лікування ВІЛ інфекції у суб'єкта, що включає введення суб'єкту сполуки формули І або формули І, або її фармацевтично прийнятної солі. В конкретних втіленнях, суб'єктом є ссавець, та в інших втіленнях, суб'єктом є людина.
В наступному втіленні за представленим винаходом, передбаченим є спосіб лікування ВІЛ інфекції у суб'єкта, що включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули І або формули ІЇ, або її фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтично
Зо прийнятний ексципієнт.
В наступному втіленні за представленим винаходом, передбаченим є спосіб попередження
ВІЛ інфекції у суб'єкта з ризиком розвитку ВІЛ інфекції, що включає введення суб'єкту сполуки формули І або формули ІЇ, або її фармацевтично прийнятної солі.
В наступному втіленні за представленим винаходом, передбаченим є спосіб попередження
ВІЛ інфекції у суб'єкта з ризиком розвитку ВІЛ інфекції, що включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції що містить сполуку формули ! або формули І, або її фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтично прийнятний ексципієнт.
В ще інших втіленнях, представлений винахід також передбачає застосування сполуки або солі, як визначено в будь-якій з формули І або формули ІЇ, у виробництві лікарського засобу для застосування в лікуванні ВІЛ інфекції у людини.
Більш того, сполуки за винаходом можуть існувати в конкретних геометричних або стереоіїзомерних формах. Винахід розглядає всі такі сполуки, включаючи цис- та транс-ізомери, (-)- та (ї)-енантіомери, (К)- та (5)-енантіомери, діастереомери, (Д)-ізомери, (І)-ізомери, їх рацемічні суміші, та інші їх суміші, такі як енантіомерно або діастереомерно збагачені суміші такі, як ті що попадають в межі обсягу винаходу. Додаткові асиметричні атоми карбону можуть бути присутніми в заміснику, такі як алкільна група. Мається на увазі, що всі такі ізомери, а також їх суміші, є включеними в даний винахід.
Оптично активні (К)- та (5)-ізомери та а їі І ізомери можуть одержувати, застосовуючи хіральні синтони або хіральні реагенти, або розділенням з використанням звичайних способів.
Якщо, наприклад, конкретний енантіомер сполуки за представленим винаходом є бажаним, його можуть одержувати шляхом асиметричного синтезу, або шляхом дериватизації з хіральним допоміжним реагентом, де одержану в результаті діастереомерну суміш розділяють та допоміжна група відщеплюється з одержанням чистих бажаних енантіомерів. Альтернативно,
де молекула містить основну функціональну групу, таку як аміногрупа, або кислотну функціональну групу, таку як карбоксильна група, діастереомерні солі можуть бути утворені з відповідної оптично активної кислоти або основи, з наступним розділенням діастереомерів, таким чином, утворювались шляхом фракційної кристалізації або за хроматографічними способами, відомими в даній галузі з рівня техніки, та наступним відновленням чистих енантіомерів. До того ж, розділення енантіомерів та діастереомерів часто здійснюють, застосовуючи хроматографію з використанням хіральних стаціонарних фаз, необов'язково в поєднанні з хімічною дериватизацією (наприклад, утворення карбаматів з амінів).
В іншому втіленні за винаходом, передбаченою є сполука, формули І або формули ЇЇ, де сполуку або сіль сполуки застосовують у виробництві лікарського засобу для застосування в лікуванні вірусної інфекції у людини.
В іншому втіленні за винаходом, передбаченою є фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний розріджувач та терапевтично ефективну кількість сполуки, як визначено в формулі І.
В одному втіленні, фармацевтичний препарат, що містить сполуку формули І або формули ЇЇ або її сіль, є препаратом адаптованим для парентерального введення. В іншому втіленні, препарат є парентеральним препаратом пролонгованої дії. В наступному втіленні, препарат є препаратом з наночастинок.
Сполуки за представленим винаходом та їх солі, сольвати або інші їх фармацевтично прийнятні похідні можуть застосовувати самостійно або в комбінації з іншими терапевтичними агентами. Тому, в інших втіленнях, способи лікування та/(або попередження ВІЛ інфекції у суб'єкта можуть на додаток до введення сполуки формули І або формули ІІ, крім того, включати введення одного або більше додаткових фармацевтичних агентів активних проти НІМ.
В таких втіленнях, один або більше додаткових агентів активних проти ВІЛ вибирають з групи, що складається з зидовудину, диданозину, ламівудину, зальцитабіну, абакавіру, ставудіну, адефовіру, адефовіру дипівоксилу, фозивудину, тодоксилу, емтрицитабіну, аловудину, амдоксовіру, елвуцитабіну, невірапіну, делавірдину, ефавіренцу, ловіриду, імунокалу, олтіпразу, каправірину, лерсивірину, 55К2248761, ТМО-278, ТМО-125, етравірину, саквінавіру, ритонавіру, індинавіру, нелфінавіру, ампренавіру, фосампренавіру, бреканавіру,
Зо дарунавіру, атазанавіру, типранавіру, палінавіру, лазинавіру, енфувіртиду, т-20, т-1249, РВО- 542, РАО-140, ТМХх-355, ВМ5-806, ВМ5-663068 та ВМ5-626529, 5-Неїїх, ралтегравіру, елвітегравіру, 5ЗК1349572, 55К1265744, вікривіроку (Зсп-С), 5сп-О, ТАК779, маравіроку,
ТАКА449, диданозину, тенофовіру, лопінавіру та дарунавіру.
Як такі, сполуки за представленим винаходом та будь-який(ї) інший(ї) фармацевтично активний) агент(и) можуть вводити разом або окремо та, при введені окремо, введення може здійснюватись одночасно або послідовно, в будь-якому порядку. Кількості сполук за представленим винаходом та іншого(их) фармацевтично активного(их) агенту(ів) та відносна система часу введення будуть вибиратись для того, щоб досягти бажаний комбінований терапевтичний ефект. Введення в комбінації сполук за представленим винаходом та солей, сольватів або інших їх фармацевтично прийнятних похідних з іншими агентами лікування можуть здійснювати в комбінації шляхом введення одночасно в: (1) одиничну фармацевтичну композицію, що включає обидві сполуки; або (2) окремі фармацевтичні композиції, де кожна включає одну зі сполук. Альтернативно, комбінацію можуть вводити окремо послідовним способом, де один агент для лікування вводять першим та інший другим або навпаки. Таке послідовне введення може здійснюватись за короткий відрізок часу або відстрочено в часі.
Кідькості сполуки) формули І або формули І або їх солей та інший(ї) фармацевтично активний) агент(и) та відносні системи часу введення будуть вибиратись для того, щоб досягти бажаний комбінований терапевтичний ефект.
До того ж, сполуки за представленим винаходом можуть застосовувати в комбінації з одним або більше іншими агентами прийнятними для попередження або лікування ВІЛ.
Приклади таких агентів включають:
Нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази, такі як зидовудин, диданозин, ламівудин, зальцитабін, абакавір, ставудин, адефовір, адефовіру дипівоксил, фозивудин, тодоксил, емтрицитабін, аловудин, амдоксовір, елвуцитабін та подібні агенти;
Ненуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (включаючи агент, що має протиокиснювальну активність, таку як імунокал, олтіпраз, тощо) такі як невірапін, делавірдин, ефавіренц, ловірид, імунокал, олтіпраз, каправірин, лерсивірин, 55К2248761, ТМОС-278, ТМО- 125, етравірин та подібні агенти;
Інгібітори протеази, такі як саквінавір, ритонавір, індинавір, нелфінавір, ампренавір, бо фосампренавір, бреканавір, дарунавір, атазанавір, типранавір, палінавір, лазинавір та подібні агенти;
Інгібітори входу, приєднання та злиття, такі як енфувіртид (Т-20), т-1249, РАО-542, РАО-140, тТМх-355, ВМ5-806, ВМ5-663068 та ВМ5-626529, 5-Неїїх та подібні агенти;
Інгібітори інтегрази, такі як ралтегравір, елвітегравір, 5К1349572, (45К1265744 та подібні агенти;
Інгібітори дозрівання, такі як РА-344 та РА-457 та подібні агенти; та
СХСК4 та/або ССР5 інгібітори, такі як вікривірок (Зсп-С), 5сп-О, ТАК779, маравірок (ШК 427,857), ТАК449, а також ті, що розкриті в УМО 02/74769, РСТ/О5ЗО3/39644, РСТ/О503/39975,
РСТ/О503/39619, РСТ/О503/39618, РСТ/О503/39740, та РСТ/О503/39732 та подібні агенти.
Наступні приклади, де сполуки за представленим винаходом можуть застосовувати в комбінації з одним або більше агентами, прийнятними в попередженні або лікуванні ВІЛ є знайденими в таблиці 1.
Таблиця 1:
Схвалені ЕРА
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (МЕТІ) зидовудин, 1987 Ретровір азидотимідин, А2Т, СіІахобзт ЦИКІїпе 7ОМ . диданозин, ге. !
Не зальцитабін, . 1994 Вгівіо!-Муегв Зачібр 1995 сіахобтішКІїпе 1997 СіахобтішКіїпе 1998 асяхавіру сульфат, СІахозт ПНКІЇїпе зидовудин диданозин з 2000 Відекс ЕС ентеросолюбільним ВгівіоІ-Муегтз ЗдиїЇрь покриттям, да! ЕС тенофовіру 2001 Віреад дизопроксилу Сієай бсієпсе5 фумарат, ТОЕ 2003 емтрицитабін, ЕТС Сіїєай бсієпсез 2004 сіахозтішкКіїпе емтрицитабін 2004 Трувада тенофовіру Сієай бсієпсе5 дизопроксилу фумарат
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ММЕТІ) 1996 невірапін, ММР Воепгіпдег ІпдеІнеіт 1997 делавірдин, СС 1998 ефавіренц, ЕЕМ ВгізіоІ-Муегз башцірр 2008 Тібоїєс Тпегарешійсь
Інгібіторипротвази(Р)ї | (77777711 1995 ку УМ мезилат, Восне РПпаптасеціїса!5 1996 ритонавір, ВТМ Арбоїй І арогайогів 1996 індинавір, ІЮУ 1997 Вірасепт нелфінавір мезилат, | рів
МЕМ продається 1999 сіахобтійКІїпе лопінавір-- ритонавір, ! 2000 І РУ/ВТУ АРрБОЇ! І арогайтієв5
Таблиця 1: . Восне РПпаптасеціїса!5
Обсяг комбінацій сполук за даним винаходом з ВІЛ агентами не обмежується тими, що згадані вище, а включає в принципі будь-яку комбінацію з будь-якою фармацевтичною композицією, прийнятною для лікування ВІЛ. Як зазначено, в таких комбінаціях сполук за представленим винаходом та інших ВІЛ агентів можуть вводити окремо або в поєднані. До того ж, один агент можуть вводити до, одночасно або після введення іншого(их) агента(ів).
Представлений винахід можуть застосовувати в комбінації з одним або більше агентами прийнятними, як фармакологічні підсилювачі, а також з або без додаткових сполук для попередження або лікування ВІЛ. Приклади таких фармакологічних підсилювачів (або фармакокінетичних прискорювачів) включають, але не обмежуються цим, ритонавір, 5355-9350 та
ЗРІ-452.
Ритонавір є 10-гідрокси-2-метил-5-(1-метилетил)-1-1(2-(1-метилетил)-4-тіазоліл|-3,6-діоксо- 8,11-біс(фенілметил)-2,4,7,12-тетраазатридекан-13-ова кислота, 5-тіазолілметиловий естер,
І55-(557,8К710Е711ЕУ) та є доступною від АБброй І абогаогіез з АБбБроїї рагк, Шіпої5, як Норвір.
Ритонавір є ВІЛ інгібітором протеази, показаний з іншими антиретровірусними агентами для лікування ВІЛ інфекції. Ритонавір, крім того, інгібує Р.450, що опосередковує метаболізм лікарського засобу, а також клітинної транспортної системи Р-глікопротеїну (Рор), тим самим одержуючі зростання концентрації активної сполуки в організмі. с5-9350 є сполукою, що розроблена компанією сйеай Зсіепсе5 з Розіег Спйу Саїйогпіа, як фармакологічний підсилювач.
ЗРІ-452 є сполукою, що розроблена компанією Зедиоіїа РІагтасецшісаі5 з «зайпег5риго,
Магуїапа, як фармакологічний підсилювач.
В одному втіленні за представленим винаходом, сполуку формули І або формули ЇЇ застосовують в комбінації з ритонавіром. В одному втіленні, комбінація є пероральною фіксованою дозованою комбінацією. В іншому втіленні, сполуку формули | або формули ЇЇ формулюють як парентеральну ін'єкцію з пролонгованою дією, та ритонавір формулюють як пероральну композицію. В одному втіленні, передбаченим є набір, що містить сполуку формули
Ї або формули ІЇ, сформульовану як парентеральна ін'єкція з пролонгованою дією, та ритонавір, сформульований як пероральна композиція. В іншому втіленні, сполуку формули І або формули
Зо ІЇ формулюють як парентеральну ін'єкцію з пролонгованою дією, та ритонавір формулюють як ін'єкційну композицію. В одному втіленні, передбаченим є набір, що містить сполуку формули або формули ІІ, сформульовану як парентеральна інєкція з пролонгованою дією, та ритонавір, сформульований як ін'єкційна композиція.
В іншому втіленні за представленим винаходом, сполуку формули І або формули ЇЇ застосовують в комбінації з 55-9350. В одному втіленні, комбінація є пероральною фіксованою дозованою комбінацією. В іншому втіленні, сполуку формули І або формули ІЇ формулюють як парентеральну ін'єкцію з пролонгованою дією, та (35-9350 формулюють як пероральну композицію. В одному втіленні, передбаченим є набір, що містить сполуку формули І або формули ІІ, сформульовану як парентеральна інєкція з пролонгованою дією, та (35-9350, сформульований як пероральна композиція. В іншому втіленні, сполуку формули І або формули
ІЇ формулюють як парентеральну ін'єкцію з пролонгованою дією, та (35-9350 формулюють як ін'єкційну композицію. В одному втіленні, передбаченим є набір, що містить сполуку формули або формули ІЇ, сформульовану як парентеральна ін'єкція з пролонгованою дією, та (35-9350, сформульований як ін'єкційна композиція.
В одному втіленні за представленим винаходом, сполуку формули І або формули ЇЇ застосовують в комбінації з 5РІ-452. В одному втіленні, комбінація є пероральною фіксованою дозованою комбінацією. В іншому втіленні, сполуку формули І або формули ІЇ формулюють як парентеральну ін'єкцію з пролонгованою дією, та 5РІ-452 формулюють як пероральну композицію. В одному втіленні, передбаченим є набір, що містить сполуку формули | або формули ІІ, сформульований як парентеральна інєкція з пролонгованою дією, та 5РІ-452, сформульований як пероральна композиція. В іншому втіленні, Ше сполука формули | або формули І формулюють як парентеральну інєкцію з пролонгованою дією та 5РІ-452 формулюють як ін'єкційну композицію. В одному втіленні, передбаченим є набір, що містить сполуку формули І або формули ІЇ, сформульовану як парентеральна інєкція з пролонгованою дією, та 5РІ-452, сформульований як ін'єкційна композиція.
В одному втіленні за представленим винаходом, сполуку формули І або формули ЇЇ застосовують в комбінації зі сполуками, які є знайденими у раніше поданій
РСТ/СМ2011/0013021, яка є включеною в даний документ як посилання.
Зазначені вище інші терапевтичні агенти, коли їх застосовують в комбінації з хімічними об'єктами, описаними в даному документі, можуть застосовувати, наприклад, в таких кількостях, які показані в РПузісіапе ЮОев5К Кеїегепсе (РОК), або іншим способом визначеним кваліфікованим фахівцем в даній галузі.
В іншому втіленні за винаходом, передбаченим є спосіб лікування вірусної інфекції у ссавців, яка є опосередкованою, щонайменше, частково вірусом в ретровірусній родині вірусів, де спосіб включає введення ссавцю, якому діагностована зазначена вірусна інфекція, або є ризик розвитку зазначеної вірусної інфекції, сполуки формули І або формули ІІ.
В іншому втіленні за винаходом, передбаченим є спосіб лікування вірусної інфекції у ссавців, яка є опосередкованою, щонайменше, частково вірусом в ретровірусній родині вірусів, де спосіб включає введення ссавцю, якому діагностована зазначена вірусна інфекція або є ризик розвитку зазначеної вірусної інфекції, сполука формули І або формули ЇЇ, де зазначений вірус є ВІЛ вірусом. В деяких втіленнях, ВІЛ вірус є ВІЛ-1 вірусом.
В іншому втіленні за винаходом, передбаченим є спосіб лікування вірусної інфекції у ссавців, яка є опосередкованою, щонайменше, частково вірусом в ретровірусній родині вірусів,
Зо де спосіб включає введення ссавцю, якому діагностована зазначена вірусна інфекція, або є ризик розвитку зазначеної вірусної інфекції, сполука формули І або формули ІІ, що додатково включає введення терапевтично ефективної кількості одного або більше агентів, активних проти
ВІЛ вірусу.
В іншому втіленні за винаходом, передбаченим є спосіб лікування вірусної інфекції у ссавців, яка є опосередкованою, щонайменше, частково вірусом в ретровірусній родині вірусів, де спосіб включає введення ссавцю, якому діагностована зазначена вірусна інфекція, або є ризик розвитку зазначеної вірусної інфекції, сполуки формули І або формули ІІ, що додатково включає введення терапевтично ефективної кількості одного або більше агентів, активних проти
ВІЛ вірусу, де зазначений агент активний проти ВІЛ вірусу вибирають з нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази; ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази; інгібіторів протеази; інгібіторів входу, приєднання та злиття; інгібіторів інтегрази; інгібіторів дозрівання; інгібіторів СХСР4; та інгібіторів ССК5.
В додаткових втіленнях, сполуку за представленим винаходом, або її фармацевтично прийнятну сіль, вибирають зі сполук, представлених в таблиці 2.
Таблиця 2
Приклад г, сну А-(18)-1- я й ІЧ А2А,58,105,138,148,175,19
Її 4 Н)-17-((З-карбокси-8,9-
Е «дні ж диметилпропаноїл)окси- ові в, І т т й 1,2,14,18,18-пентаметил-7- 1 пс о яри Я я, оксо-8-(пропан-2- не Що Й І. | К Іов, ря ілупентацикло|11.8.0.0752,10).07
І й ес од ме ; 15,9).014,19Угенікоз-8-єн-5- ! вм Де ілі 24цА- ек ів, хлорфеніл)метиліаміно)-
Ви етокси|-2,2-диметил-4-
Таблиця 2
НО ПОН ін НИ
А-К1В)-1- за (1А,28,58,105,138,148,175,19 вт 4 В)-17-((З-карбокси-3,3- з і | диметилпропаноїл)окси|- ті що 1,2,14,18,18-пентаметил-7- и дв Ж вд р чеком, і дв оксо-8-(пропан-2- 2 «ря і А ее чи те ілупентациклог11.8.0.042,10).0" ї в і-й яд ів, 15,9)-07414,19Угенікоз-8-єн-5- не іл|І-2--(4-хлорфеніл)метилі(2- ше: (диметиламіно)етилі|аміно)- етокси|-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота вну 4-(18)-1- не ні ІЧ А2А,58,105,138,148,175,19 ще В)-17-(З-карбокси-3,3-
Її диметилпропаноїл)окси |- ен, С зр 1,2,14,18,18-пентаметил-7-
З нд ен, 2 ! Где у Гоксо-8-(пропан-2-іл)пента ер ФО з цикло|11.8.0.052,103.045,93.0
Е н.е 14,19Х|генікоз-8-єн-5-ілІ-2-((4- вот ну хлорфеніл)метил| аміно)- не» етокси|-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота
А-(15)-1- на ІЧ А2А,58,105,138,148,175,19 не й В)-17-((З-карбокси-3,3- н У диметилпропаноїл)окси |- 1,2,14,18,18-пентаметил-7- 4 сну Отут, оксо-8-(пропан-2-іл)пента ни ен, 8 що ще бо Їцикло(11.8.0.042,10).045,93.0ч зерня : й 14,19У|генікоз-8-єн-5-іл|-2-(((4- в нав" ВН, ще вЕлое, хлорфеніл)метил І(2- нь диметиламіно)етилі аміно)- етокси|-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота 4- п ПИ ДИ в,28,58,105,138,148,175,1 ше 98)-5-(2-((4- ж хлорфеніл)метилі|аміно)етил)- ее мишое 1,2,14,18,18-пентаметил-7- яд, ча З шив са оксо-8-(пропан-2- во іл)пентацикло|11.8.0.02,10).07 виб (5,93.0414,19У|генікоз-8-єн-17- іл|окси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота сна д- пн ЧИЇ ДИВ.28,58,105,138,148,175,1 в Й 98)-5-(2-(бензиламіно)етилі|- сну С " н й І 1,214 8,18-пентаметил-7- ниоск В Диня оксо-8-(пропан-2- на і о шк: іл)упентацикло|11.8.0.052,10уУ.07 вна пи 15,93.0414,19У|генікоз-8-єн-17- іл|окси)-2,2-диметил-4-
Таблиця 2 11111111 (оксобутановакислота.//З 4- ра в Д(1А2А,58,105,138,148,175,1
Без КА 98)-5-(2-1(3- в Ї хлорфеніл)метилі|аміно)етил)- 7 : С жди 00 11,2,14,18,18-пентаметил-7- ям, В Я а Ше вне ра ще ві оксо-8-(пропан-2- ше о ЕВ -- іл)пентацикло(11.8.0.0(2,103.0"7 и Еш 15,9у.0714,19Угенікоз-8-єн-17- н НУ вн, іл|окси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота 4- й з Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 жави ЧК 98)-5-(2-Ц(З-хлор-2- г ШУ - флуорфеніл)метилі|аміно)етил) ем ша и -1,2,14,18,18-пентаметил-7- сну з Ми й й і оксо-8-(пропан-2- с в щ Ж поз й іл)упентацикло|11.8.0.02,103.07
Ї, вх? щ- | 15,9у.0714,19Угенікоз-8-єн-17-
Й 7 іл|окси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота 4- нені ((18,28,58,105,138,148,175,1 ша й сур; 98)-5-(2441-(4-хлор ех я, феніл)циклопропіл|аміно) -Ї с ; най сн, ФІ ; Фф етил)-1,2,14,18,18-пентаметил- ав «нн, тео | 7-оксо-8-(пропан-2- ер, во їв, іл)упентацикло й же І11.8.0.0ч42,10).015,91.0414,19)
Її як Ігенікоз-8-єн-17-іл|окси)-2,2- диметил-4-оксобутанова кислота 4- дня Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 пан га 9в)-5-(2-((4- и хлорфеніл)метилі(2- ! ск то (диметиламіно)етил|аміно)
Й (й Фе шо етил)-1,2,14,18,18-пентаметил- ол днз | о Ву їх а 7-оксо-8-(пропан-2- терем " е " прий іл)упентацикло|11.8.0.052,10уУ.07 на бна ши 15,9у.0714,19Угенікоз-8-єн-17- іл|окси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота 4- на та Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 і І 98)-5-(2-Ц1-(4-хлор феніл)циклопропіліІ(2-(ди в а. метиламіно)етилі|аміно) етил)- 11 а тА 1,2,14,18,18-пента метил-7- не, сн, о т, с оксо-8-(пропан-2- ери нд іл)упентацикло(|11.8.0.052,10)3.07 ц ней 15,9у.0714,19Угенікоз-8-єн-17- іл|окси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота
Зо
Таблиця 2 д- з, ((18,28,58,105,138,148,175,1 ши 9н)-5-(2-4(4- х хлорфеніл)метилі|(метил) 12 ої еф, дети вх, амінозетил)-1,2,14,18,18- нет В ефе ве пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- т В о сну й іл)упентацикло|11.8.0.052,10уУ.07 иа НЕ 15,93.0414,19Угенікоз-8-єн-17- шк: іл|окси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота шнх 4- п у ((18,28,58,105,138,148,175,1 я 98)-5-(2-(М-((4-
ЛУ хлорфеніл)метиліІіацетамідо)ет сеуі ск В. ч ; ил)-1,2,14,18,18-пентаметил-7-
З на, дб т о й оксо-8-(пропан-2- нау. ; й й че | іл)упентацикло|11.8.0.052,10уУ.07 ря СЕ (5,93.0"414,193|генікоз-8-єн-17- мк іл|окси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота д-
Ей ((18,28,58,105,138,148,175,1 м ї 9н)-5-Ц18)-2-1(4- вих хлорфеніл)метилі|аміно)- 1- 14 сн, Зфьа пе гідроксіетиліІ-1,2,14,18,18- вк тноо р ле я ше пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- - вач ФО Знх й іл)упентацикло|11.8.0.052,10у.07
Шк ша т 15,93.0414,19)|генікоз-8-єн-17-
ІЗ ну оожх іл|окси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота ен, 4- вк с ((18,28,58,105,138,148,175,1 98)-5-Ц15)-2-((4- і У | | хлорфеніл)метиліаміно)-1- і5 се се ви гідроксіетилі|-1,2,14,18,18- яв А їй ей пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- в ОХ, щ обвз | іл)упентацикло|11.8.0.052,10уУ.07
Кк б 15,93.0414,19Угенікоз-8-єн-17- : нях іл|окси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота сну 4- не в ((18,28,58,105,138,148,175,1 ян г 98)-5-(15)-2-(Ц4-
А Й А і хлорфеніл)метилі|аміно)-1- ів сн, Фе і ви гідроксіетилІ-1,2,14,18,18- но сну З реле о я пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- -- о св, ва ілупентацикло|11.8.0.0772,103.07 у» Ж та (5,93.0414,19У|генікоз-8-єн-17- 75 іл|Іокси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота
Таблиця 2 д- вну Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 не ря 98)-5-К18)-1-(ацетилокси)-2-
Це і Ї хлорфеніл)метил|аміно)етилі- 17 сн, БОГ, 1,2,14,18,18-пентаметил-7- нд ен, З о й ви ! оксо-8-(пропан-2- не пе | й , іл)упентацикло|11.8.0.052,10у3.07 не ЧЕ 15,93.07414,19Угенікоз-8-єн-17- в іл|окси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота д- вн, Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 нів е 98)-5-К18)-2-((4-хлор н У феніл)метил||(2-(диметил аміно)етиліаміно)-1-гідроксі 18 яе ОШьашве етилі-1,2,14,18,18-пента метил- еф о вч, Е ' 7-оксо-8-(пропан-2- ша | М іл)пентацикло(11.8.0.0(2,103.0" в нав ВНУ не " 15,93.07414,19Угенікоз-8-єн-17- іл|окси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота д- ен, Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 ня 8 98)-5-Ц15)-2-(Ц4- н хлорфеніл)метилі(2-(ди їх метиламіно)етил|аміно)-1- ів сн, фе гідроксіетил|-1,2,14,18,18- над сн, 5 С ян х і |пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- ша ! з іл)упентацикло
Д ние вне ни тн, (11.8.0.0ч42,10).0745,9).0414,19) генікоз-8-єн-17-іл|окси)-2,2- диметил-4-оксобутанова кислота д- вна Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 ну - 98)-5-(15)-1-(ацетил окси)-2- н ((4-хлорфеніл) метилі(2-
Її (диметиламіно) етил|аміно) ен, ОТО, етилі-1,2,14, 18,18-пентаметил- нує вну 9 С й, в Ко |7-оксо-8-(пропан-2- пря ! шк свв, іл)упентацикло нен, " ін, (11.8.0.0442,10).045,93.0414191 " |генікоз-8-єн-17-іл|окси)-2,2- диметил-4-оксобутанова кислота д- не па Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 ще 98)-5-К18)-1-(ацетил окси)-2-
Й» ((4-хлорфеніл) метиліІ(2- 24 сн,| ен, ав (диметиламіно) етиліаміно) надо сну В С й ж ! етилі-1,2,14,18, 18-пентаметил- не й І й о- й 7-оксо-8-(пропан-2- чи пр Мана ен, іл)упентацикло (11.8.0.0442,10).045,93.0414191 генікоз-8-єн-17-іл|окси)-2,2-
Таблиця 2 12И75--- ше кислота 5- сн, Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 на ь 98)-5-К18)-2-((4-
Н хлорфеніл)метилі(2- жи (диметиламіно)етиліаміно)-1-
Ен ЕН я - : о й й , з т ше гідроксіетил|-1,2,14,18,18- ни ен, і вн, іо |пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- кри В -й, іл)упентацикло не вну вн, І11.8.0.02,10).015,9).014,19) генікоз-8-єн-17-іл|окси)-3,3- диметил-5-оксопентанова кислота 5-
Д(1А2А,58,105,138,14Н8,175,1 нев 9Н)-5-(15)-2-((4-хлор " феніл)метил||(2-(диметил
Н - - - -
Й аміно)етиліаміно)-1-гідроксі 23 ен, ОК, етилі-1,2,14,18,18-пента метил- б нев ен, ФІ Ен », іо | 7-оксо-8-(пропан-2- щи пр адм " вн, ілупентацикло|11.8.0.052,103.07 неви дв, 15,93.07414,19Угенікоз-8-єн-17- іл|окси)-3,З-диметил-5- оксопентанова кислота д- са Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 на. и 98)-5-(15)-2-4(2- « ж хлорфеніл)метилі|аміно)-1-
Ша шо гідроксіетилі|-1,2,14,18,18- 24 | й (щи ше ! пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2-
ИЙ оо, ст | іл)упентацикло р я а" І11.8.0.02,10).015,9).014,19) пла Ігенікоз-8-єн-17-іл|окси)-2,2- диметил-4-оксобутанова кислота і 4- в й Д(1А2А,58,105,138,14Н8,175,1 і ч- й 9А)-5-АУ2Ца я й і: т хлорфеніл)метилІаміно)- 1- м кит ша гідроксіетил|-1,2,14,18,18-
Щ Й рарчичишчни фі пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2-
У СВО | ілупентацикло ва, ; ОЙ тету І11.8.0.02,10).015,9).014,19) т на Бий |генікоз-8-єн-17-іл|окси)-2,2- диметил-4-оксобутанова кислота сну 4- якій я Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 що ; К 98)-5-(15)-1-(ацетилокси)-2- а й ще ((4-флуорфеніл)метиліаміно) 26 -Щ5 ря Шви етилі-1,2,14,18,18-пентаметил- ж, Ен» З Еш льш Ек 7-оксо-8-(пропан-2-
Шо ра и іл)упентацикло т пкт І11.8.0.02,10).015,9).014,19) генікоз-8-єн-17-іл|окси)-2,2-
Таблиця 2
І ПО ан кислота д- ((18,28,58,105,138,148,175,1 га 98)-5-(18)-1-(ацетил окси)-2- пе ТІд Ф(4-флуорфеніл) метиліІаміно)
І; и етилі-1,2,14, 18,18-пентаметил- 27 сн, що ви и 7-оксо-8-(пропан-2- не. в с їм, р іл)упентацикло ши : я; (11.8.0.02,10).0745,93.0414,19) не ви, Ігенікоз-8-єн-17-іл|окси)-2,2- диметил-4-оксобутанова кислота д- о ((Зав,5ав,5ЬвВ,7ан,о5,11авн 1
Н БА,1За5)-За-(5)-1-ацет окси-2- (ф ((4-хлорбензил) о М (метил)аміно)етил)-1-із0 : Одс | пропіл-Ба,5Б,8,8,11а- 28 о т СІ пентаметил-2-оксо-
Оу З,За,4,5,Б5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1 Н Тал16,12,13,13а- (в) октадекагідро-2Н- но циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)- 2,2-диметил-4-оксобутанова о кислота 4- ((18,28,58,105,138,148,1751 тв 98)-5-(15)-2-(Ц4- й хлорфеніл)метилі(метил) і фу аміно)-1-гідроксіетил|- 23 сна оф м 1,2,14,18,18-пентаметил-7- сна о : он ще оксо-8-(пропан-2- но з ФО сн "| іл)пентацикло(11.8.0.052,10)3.07 оо 15,9У.0414,19)|генікоз-8-єн-17- оба іл|окси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота о Я ((ЗаВ,5ан,5ЬА,7ан,95,1т1а8В,11
Н ( ЬВ,1Заб)-За-(В)-1-ацетокси-2- ((4-хлорбензил) (метил)аміно) оф Н ши етил)-1-ізо пропіл-
ФО Е ОАс сі Ба,5Ь,8,8,11а-пента метил-2- о т оксо-3,За,4,5,52,560, - Н 6,7,7а,8,9510,11,1т1а,116,12,13,1 о За-октадекагідро-2Н- но циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)- 2,2-диметил-4-оксобутанова і) кислота
Таблиця 2 сн, ((18,28,58,105,138,148,1751 що о 98)-5-(18)-2-((4-хлор й феніл)метил)(метил) аміно) -1- "Ла гідроксіетил|-1,2,14,18,18 -
З1 сна оф м пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- сна о : Би ве іл)упентацикло шана во сн б 11.8.0.052,103.045,93.0414,19)
Е |генікоз-8-єн-17-іл|окси)-2,2- нас ун з диметил-4-оксобутанова кислота д- о ((Зав,5ав,5ЬвВ,7ав,95,11аВ8,11
Н ГУ БА,1Зав5)-За-((5)-1-ацетокси-2- (м-(4-
Фе М хлорбензил)ацетамідо)етил)-1-
В Одес Ас ізопропіл-5а,5Ь,8,8,11а- 32 о - СІ пентаметил-2-оксо- (в) г З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1 ен 1алть12,13,13а- (с) октадекагідро-2Н- но циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)- 2,2-диметил-4-оксобутанова о кислота 4- й ((18,28,58,105,138,148,1751 з 98)-5-(15)-2-(М-((4- на хлорфеніл)метилІацетамідо)- 1- «а гідроксіетилі|-1,2,14,18,18- 32 сна оф м пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- сну о ї, ХО, ілупентацикло но сн во сна нас і (11.8.0.02,10).045,93.0414,19) вона Н |генікоз-8-єн-17-іл|окси)-2,2-
Пот диметил-4-оксобутанова кислота і) А. ((ЗаВ,б5ан,5рА,7ан,95,1т1а8В,11
Н ЇХ ЬВ,13а5)-За-((5)-2-(М-(4- о М Хлорбензил)ацетамідо)-1-
І І гідроксіетил)-1-ізопропіл- 3 о Е он щи Ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2- оксо-3,За,4,5,5а,56,6, о в Н 7,7а,8,9510,11,1т1а,116,12,13,13 о т а-октадекагідро-2Н- циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)- ес 2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в;
Таблиця 2 хв) 4- ((Зав,бан,5ЬА,7ан,ов5,11ан,11
Н ЇХ ЬВ,13а5)-За-(В)-2-(М-(4- о М хлорбензил)ацетамідо)-1-
І Е І гідроксіетил)-1-ізопропіл- 34 о : он щи ва,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-
А оксо-3,За,4,5,5а,56,6, о - Н 7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,153,13 о т а-октадекагідро-2Н- циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)- ес 2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в) д-
Я ((Зав,5ан,5Ьн,7ан,9511ан, 1
Н А сі ЬВ,1Заб5)-За-((5)-2-(М-(2- хлорбензил)ацетамідо)-1- о М гідроксіетил)-1-ізопропіл- 35 ФО В ОН Ас Ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2- о т оксо-3,За,4,5,5а,56,6, - Н 7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,153,13
Ге) а-октадекагідро-2Н- но циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)- 2,2-диметил-4-оксобутанова (9; кислота д- ве Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 "о 98)-5-(15)-1-(ацетил окси)-2- не Ц(2-хлорфеніл) метилі(2- н їх са (диметиламіно) етиліІаміно) зв сну чн і м етилі-1,2,14,18, 18-пентаметил- не во ' А ва 7-оксо-8-(пропан-2- в я с ен, ра іл)упентацикло ря це юс І11.8.0.02,10).015,9).014,19) не й, : ї |генікоз-8-єн-17-іл|окси)-2,2- диметил-4-оксобутанова кислота д-
А Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 ше чі 98)-5-(18)-2-((3- м хлорфеніл)метилі|аміно)-1- 37 ми шкя о, зтру гідроксіетилІ-1,2,14,18,18- вк сну З потен з д пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- нк, маш не Оу» іл)упентацикло|11.8.0.052,10у.07 й НЄ 15,93.07414,19Угенікоз-8-єн-17- й й іл|окси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота ен 4- нк-й й (1 В,28,58,105,138,148,1751 98)-5-Ц18)-2-((3- реа | ше хлорфеніл)метилІаміно)- 1- 38 ек ваш гідроксіетилі|-1,2,14,18,18- нд єн, ? ши аа пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- ва р арч їм ' іл)упентацикло п нен І11.8.0.02,10).015,9).014,19) генікоз-8-єн-17-іл|окси)-2,2-
Зб
Таблиця 2 75202000 ши кислота 4-
Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 пи 98)-5-(15)-2-((3- не хлорфеніл)метилі(2- н (диметиламіно)етиліаміно)-1- вН ЇЇ вн - гідроксіетил|-1,2,14,18,18- 37 ща я шо пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- но тен, ЩІ ( іл)упентацикло чні н нд ен І11.8.0.02,10).015,9).014,19) й " Ігенікоз-8-єн-17-іл|окси)-2,2- диметил-4-оксобутанова кислота 4- ен Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 "в 98)-5-К18)-2-((3- що хлорфеніл)метилі(2- т ГА (диметиламіно)етиліаміно)-1- зв ен, Ов» ашвй гідроксіетил|-1,2,14,18,18- щ., в : А ні пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- не що р, / іл)упентацикло вш В песен (11.8.0.042,103.0745,93.0414,19) "осв, з з |генікоз-8-єн-17-іл|окси)-2,2- диметил-4-оксобутанова кислота 4- в Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 нд в 98)-5-(15)-1-(ацетил окси)-2- ше ((З-хлорфеніл) ся ри. метиліаміно)зетил|-1,2,14,18, 39 вх Фо й 18-пентаметил-7-оксо-8- не, в Е й : (пропан-2-ілупентацикло ю кв ь, (11.8.0.042,10).0(5,93.0414,19)
ВІ ж в |генікоз-8-єн-17-іл|окси)-2,2- диметил-4-оксобутанова кислота 4- сп, Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 ще а 98)-5-К18)-1-(ацетил окси)-2- ((З-хлорфеніл) і Її а метиліаміно)етилі-1,2,14, 40 сн, | вві 18,18-пентаметил-7-оксо-8- й а я а (пропан-2-іл)упентацикло «С о ам, й (11.8.0.052,10).0745,93.014,19) т |генікоз-8-єн-17-іл|окси)-2,2- о нд, диметил-4-оксобутанова кислота
Таблиця 2 д- (в) ((ЗаВ,б5ан,5рА,7ан,95,1т1а8В,11
БА,1За5)-За-(5)-1-ацет окси-2-
Н Їх ((З-хлорбензил)(2- о М (диметиламіно)етил)аміно) т Одес СО етил)-1-ізопропіл-б5а,5б, 41 Фо - 8,8,11а-пентаметил-2-оксо- о тре АМ с З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1 -Н 2 Та,116,12,13,1За- о октадекагідро-2Н-цикло но пента(аЇїхризен-9-іл)окси)-2,2- є) диметил-4-оксобутанова кислота (в) 4- ((ЗаВ,б5ан,5рА,7ан,95,1т1а8В,11
Н Її ЬВ,13аб5)-За-(В)-1-ацетокси-2- ((З-хлорбензил)(2- об » М (диметиламіно)етил)аміно) о В Одс 5 етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,114а2- 42 т пентаметил-2-оксо-
Ге) Е М СІ З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1 -Н по тайть,12,13,13а- ге) октадекагідро-2Н- но циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)- 2,2-диметил-4-оксобутанова о кислота д- о ((ЗаВ,б5ан,5рА,7ан,95,1т1а8В,11
БА,1За5)-За-(В)-2-((3-
Н (ф хлорбензил)(етил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-
Фе Е М Ба,50,8,8,11а-пентаметил-2- р Деу о А сі З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1 - Н Та,116,12,13,1За- о октадекагідро-2 Н- но циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)- 2,2-диметил-4-оксобутанова
Ге; кислота ) 4- ((ЗаВ,б5ан,5рА,7ан,95,1т1ай,11
Н Її БА,1За5)-За-(5)-2-((3- хлорбензил)(2-(диметил об М аміно)етил)аміно)-1- о В ОН 5 гідроксієтил)-1-ізопропіл- 4А й Ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-
Ге) Е М. СІ оксо-3,За,4,5,5а,56,6, - Н пох 7,7а,8,9510,11,1т1а,116,121313 ге) а-октадекагідро-2Н- но циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)- 2,2-диметил-4-оксобутанова о кислота
Таблиця 2 д- о ((Зав,5ав,5ьЬнВ,7ан,о5,11ав,11
Н БА,1За5)-За-(В)-2-((3-
Її хлорбензил)(2-(диметил о » М аміно)етил) аміно)-1-гідро : он 5 ксіетил)-1-ізопропіл-5а,5Ь, 45 Фо - 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
Ге) ге М. СІ З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1 :Н пот 1ал16,12,13,13а- (с; октадекагідро-2Н- но циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)- 2,2-диметил-4-оксобутанова о кислота. д- т Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 не ов 98)-5-К18)-2-4ч-(З-хлор ще феніл)метиліІацетамідо)-1-
Й в гідроксіетил|-1,2,14,18,18- 46 сна Фрай пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- неосну В ел т, во іл)упентацикло поретня Е (11.8.0.02,10).0745,93.07414,19) не вна |генікоз-8-єн-17-іл|окси)-2,2- диметил-4-оксобутанова кислота д- се, Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 мч ау: 98)-5-(18)-2-(М-((3- хх хлорфеніл)метил|ацетамідо)-1- - С мини рий гідроксіетилі|-1,2,14,18,18- 47 и ві пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- они си т яд ою Й ілупентацикло роя май І11.8.0.02,10).015,9).014,19) нн, |генікоз-8-єн-17-іл|окси)-2,2- диметил-4-оксобутанова кислота д- (в) ((ЗаВ,б5ан,5рА,7ан,95,1т1а8В,11
БА,1За5)-За-(В)-1-ацетокси-2-
НА с ((2-хлорбензил)(2- о авт (диметиламіно)етил)аміно) т Одес 5 етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а- 48 ФО - пентаметил-2-оксо- (в) В А З,За,4,5,5а,56,6,7,7а, о 7 8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-цикло « пента(аЇїхризен-9-іл)окси)-2,2- о диметил-4-оксобутанова кислота
Таблиця 2 о ((Зав,5ав,5ЬвВ,7ав,95,11аВ,11
Н у сі РА, 1Зав)-За-(В)-2-(2- хлорбензил)(етил)аміно)- 1- о Н со гідроксіетил)-1-ізопропіл- 49 ФО Е он С Ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2- о х оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а, - н 8,9,10,11,1та,116,12,13,13а-
Ге) октадекагідро-2Н- но циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)- 2,2-диметил-4-оксобутанова о кислота 4- сн. Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 пе у: 98)-5-К18)-2-((2- нХ ; в хлорфеніл)метилі(2- ! пи ж : (диметиламіно)етиліаміно)-1-
БО ну зн, ви Ше гідроксіетилі|-1,2,14,18,18- снуд й Ед Ще. пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- на в і Ще | іл)упентацикло в ще дви нт, (11.8.0.042,103.045,93.0414,19) й Що Й й |генікоз-8-єн-17-іл|окси)-2,2- диметил-4-оксобутанова кислота 4- шк Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 не у; 98)-5-(18)-2-((2- оо й хлорфеніл)метилі(2- ей 7 я (диметиламіно)етилі|аміно)-1-
Бі ЩЕ Се то гідроксіетил/|-1,2,14,18,18- сна! во й я ще пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- шен ее Ї г іл)упентацикло не вій вит "сна (11.8.0.042,103.045,93.0414,19) генікоз-8-єн-17-іл|окси)-2,2- диметил-4-оксобутанова кислота вн, д- нд 2 Д(1А2А,58,105,138,148,175,1
Н 98)-5-К18)-1-(ацетилокси)-2-
Їх (бензил аміно)етилі-
Бо вн,| сн, Фе : щи 1,2,14,18,18-пентаметил-7- нд ен, 5 ! й оксо-8-(пропан-2-іл)упентацикло не й Ге з "д (11.8.0.042,103.045,93.0414,19) ние не |генікоз-8-єн-17-іл|окси)-2,2- " диметил-4-оксобутанова кислота їхи 4- це Й в ЦИ В2А,58,105,138,148,1751
Й су 98)-5-К15)-1-(ацетил окси)-2- щу (бензиламіно)етилі- 53 о оцоде 1,2,14,18,18-пентаметил-7- на оєно я прим, 0 Ка оксо-8-(пропан-2-іл)пента що ре, рй цикло|11.8.0.052,103.045,93.0 че ще в "КЕ 14,19У)генікоз-8-єн-17-іл|окси)- й 7 2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
Таблиця 2 д- (в) ((ЗаВ,б5ан,5рА,7ан,95,1т1а8В,11
Н Е БА,1За5)-За-(В)-2-((З-хлор-2- ( флуорбензил) аміно)-1- о » М сі гідроксіетил)-1-ізопропіл-
В оно Ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2- 54 ФО т оксо-
Оу Н З,За,4,5,5а,506,6,7,7а,8,9,10,111
Та,116,12,13,1За- о октадекагідро-2Н- но циклопента(а|хризен-9-іл)окси)- в! 2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (о) 4- ((ЗаВ,б5ан,5рА,7ан,95,1т1а8В,11
Н ( Е ЬВ,13а5)-За-((5)-2-((3-хлор-2-
СІ флуорбензил) аміно)-1- о М гідроксієтил)-1-ізопропіл-
ФО В он Ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2- о т оксо-3,За,4, - Н Б5,ба,5Ь,6,7,7а,8,910,11,1т1а115 о 12,13,1За-октадека гідро-2Н- но циклопента|Ца)кри зен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4- (в) оксобутанова кислота д- сн, Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 не ; 98)-5-Ц18)-2-Ц(З-хлор-2- я в флуорфеніл)метилі(2-(ди
Їх а | метиламіно)етилі|аміно)-1-
Б сн, Ге ; тс гідроксіетилі|-1,2,14,18,18- ну сн, 9 В - пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- шин о -, В іл)упентацикло ней ве ся, (11.8.0.0442,10).045,93.0414191 а би |генікоз-8-єн-17-іл|окси)-2,2- диметил-4-оксобутанова кислота д- в Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 ть 98)-5-К15)-2-Ц(З-хлор-2- на й флуорфеніл)метил|(2- к я ще (диметиламіно)етиліаміно)-1- 57 сн, ен, і сте гідроксіетилІ-1,2,14,18,18- а . ва пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- в навура є й, ї іл)упентацикло я В не чен (11.8.0.0442,10).045,93.0414191 ни й з з І|генікоз-8-єн-17-іл|окси)-2,2- диметил-4-оксобутанова кислота
Таблиця 2 ян, 4- нд нннй Ж це Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 н й ра 98)-5-К18)-1-гідрокси-2-
Й я ню В, (пропан-2-іл)аміно|етилі|- 58 св. ем і: й 1,2,14,18,18-пентаметил-7- а , ре Кн їн оксо-8-(пропан-2- дов, і Мети ілупентацикло|11.8.0.042,103.07 но. ще де 15,9у.0714,19Угенікоз-8-єн-17- я що іл|окси)-2,2-диметил-4-
ШИ оксобутанова кислота 4- ба Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 на 98)-5-К18)-2- н ( у; (циклогексиламіно)-1-
Ба сн Фе МА гідроксіетил|-1,2,14,18,18- з і зн пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- оно, во си, іл)упентацикло|11.8.0.042,103.07 ер х 15,9у.0714,19Угенікоз-8-єн-17-
НИ! на ні іл|окси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота
См. 4-
Д(1А28,55,105,138,14Н8,175,1 п 98)-5-(1-гідрокси-2-(4- г ГА метилпіперазин-1-іл)етилі- 53 сн. оф 1,2,14,18,18-пентаметил-8- ши й 5 Її. Ф (пропан-2-
ОА І; Фо вн, й тчсн. іл)упентацикло!/11.8.0.052,10у3.07 пря 15,93.0414,19Угенікоз-8-єн-17- р ню іл|окси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота 4- рн Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 не 98)-5-(2-Ц(4- н Ї хлорфеніл)метил|аміно)етил)-
І 1,2,14,18,18-пентаметил-8- 54 з ве (пропан-2- ноут В во Е а | ілупентацикло(|11.8.0.042,10).07 р в 15,9у.0714,19Угенікоз-8-єн-17-
Я ню вн; іл|окси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота 4- он, Д(1А28,55,105,138,14Н8,175,1 м сін 98)-5-(15)-2-4(4- м Її хлорфеніл)метиліаміно)-1-
ББ с - Фе дит цс гідроксіетил|-1,2,14,18,18- а Б ве пентаметил-8-(пропан-2- щу о В то | іл)пентацикло|11.8.0.0(2,10).0"7 кн " Є " 15,9у.0714,19Угенікоз-8-єн-17- на іл|окси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота
Таблиця 2 д- зві ((18,28,55,105,138,148,175,1 мине чи 98)-5-((15)-2-
Ї а І(циклогексилметил)аміно|-1-
Бв сно сф ! ще гідроксіетилІ-1,2,14,18,18- ши и ї, А пентаметил-8-(пропан-2- нку В во 2 іл)пентацикло(11.8.0.0(2,103.0"7
Шан диня (5,9).0414,19Х|генікоз-8-єн-17- як й іл|окси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота д- як- р | (ФІ1ВА28,5А105,138,148,178,1 рогнннйі ; 98)-5-К15)-2-(цикло
Ще Її о. гексиламіно)-1-гідро ксіетил|-
З з. МІ 57 сту оф. 1,2,14,18,18-пентаметил-7- ся, 9 и вн оксо-8-(пропан-2-ілупентацикло но сні во їз (11.8.0.042,10).0775,93.0414,19) "р й КЕ |генікоз-8-єн-17-іл|окси)-2,2- п ни сна диметил-4-оксобутанова кислота д- сн. ((18,28,58,105,138,148,175,1 ніс 2 98)-5-К18)-1-гідрокси-2- в (1,2,3,4-тетрагідроізохіно лін-2-
Її іл)етиліІ-1,2,14,18,18- 58 сна Фе т СО пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- ню вн. 9 Фо т т іл)упентацикло тр і (11.8.0.042,10).045,9).041419) нас бу Ігенікоз-8-єн-17-іл|окси)-2,2- диметил-4-оксобутанова кислота
Єнх 4- ке о ((18,28,58,105,138,148,1751 сі 98)-5-К15)-1-гідрокси-2- її Її (1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-
Ба в нити іл)етил/|-1,2,14,18,18- пон а. он Іф пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- о Кия ОТ бе, | іл)упентацикло|11.8.0.052,103.07 ша ве 15,9У.0414,19)|генікоз-8-єн-17- ню вну іл|окси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота д- ми ((18,28,105,138,148,175,198) ну -5-(55)-3-(1-(5-хлор піримідин- н о, 2-іл)уциклопропіл|-2-оксо-1,3- н оксазолідин-5-іл|-1,2,14,18,18-
Ні МОГ ви пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- нд, я во ан, о іл)упента на Ат цикло|11.8.0.042,103.045,93.04 не 14,19У)генікоз-8-єн-17-іл|)окси)- " 2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
Таблиця 2 д- вна Д(1А28,105,138,148,175,198) не ні -5-К5Н)-3-11-(5-хлор піримідин- н їх 2-іл)уциклопропіл|-2-оксо-1,3- н оксазолідин-5-іл|-1,2,14,18,18- ен Шк 61 з Сен шо пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- дв уь " о в, я щі б |іл)пента ня : цикло|11.8.0.052,10у3.0755,9).0 нут ВВ, 14,19У|генікоз-8-єн-17-іл|окси)- 2,2-диметил-4-оксобутанова кислота - 5-
МО г, Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 ть й 98)-5-К15)-2-((4-хлор її ФІ феніл)метиліаміно)-1- г оф ч- ве гідроксіетил|-1,2,14,18,18- 62 й -ї. лиш | пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2-
З ме сн, й Е ке й нд о Кн, іл)упента а йе цикло(11.8.0.052,103.045,9у3.0 я вні 14,19У)генікоз-8-єн-17-іл|окси)- 3,З-диметил-5-оксопентанова кислота д- ((ЗаВ,б5ан,5рА,7ан,95,1т1а8В,11 о ЬВ,13аб5)-За-(В)-2-(3,4-
Н дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-1- но є! (Щ гідроксіетил)-1-ізопропіл- 63 о М Ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-
І Е оксо-3,За,4,5,52,56,6,
І он С 7,7а,8,9510,11,1т1а,116,12,1313 а-октадекагідро-2Н- оо Я Н циклопента(а)хризен-9-іл)окси)- ї 2,2-диметил-4-оксобутанова кислота д-
Ге) ((ЗаВ,б5ан,5рА,7ан,95,1т1а8В,11
БА,1За5)-За-(5)-2-(3,4-
Н Ц дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-1-
НО. ло гідроксієтил)-1-ізопропіл- 64 о М Ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2- о В ОН оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а, 7 8,9510,11,1т1а,116,1213,1За-
Ге; о; ТЕ октадекагідро-2Н- ї Нн циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)- 2,2-диметил-4-оксобутанова кислота д- ((За5,5ан,5ЬА,7ан,95,1т1айВ,11
БА,1За5)-За-(В)-1-гідрокси-2- но Ге) Н Її (4-метилпіперазин-1-іл) етил)- 1-ізопропіл-ба,5Б,8,8, 11а- 65 о м пентаметил-3,За,4,5,5а, : он С 55,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,121
З,1За-окта декагідро-2Н- оо Я Н циклопента(а)хризен-9-іл) 2 окси)-2,2-диметил-4-
Таблиця 2 11111111 (Оксобутановакислота./:/ д- ((ЗаВ,б5ан,5рА,7ан,95,1т1а8В,11
БА,1За5)-За-(2-(4-
Н (Ц хлорбензил)аміно)етил)-1-
НО ло ізопропіл-5а,5Ь,8,8,11а- о М пентаметил-3,За,4,5,5а,
В Н 55,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,121 о Е СІ З,1За-октадекагідро-2Н- осо те циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)- - нн 2,2-диметил-4-оксобутанова кислота д- ((За5,5ан,5ЬА,7ан,95,1т1айВ,11
БА,1За5)-За-(5)-2- ((циклогексилметил)аміно)-1-
Те) о Н ( гідроксіетил)-1-ізопропіл- 67 о М Ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-
І Н З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1
І (он! о Та,116,12,13,1За- о октадекагідро-2Н- оо 4 Н циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)- 2 2,2-диметил-4-оксобутанова кислота д- ((ЗаВ,б5ан,5рА,7ан,95,1т1а8В,11 о РВ,1Заб5)-За-(5)-2- (циклогексиламіно)-1- но. о Н Її о гідроксіетил)-1-ізопропіл- о М Ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-
І Н оксо-3,За,4,5,52,560,6,
Е он 7,7а,8,9510,11,1т1а,116,121313 . а-октадекагідро-2Н- о о, й Н циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)- 2 2,2-диметил-4-оксобутанова кислота д- ((ЗаВ,б5ан,5рА,7ан,95,1т1а8В,11 о ЬВ,13а5)-3а-((5)-2-(бензил(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1- но Ф) н (І гідроксіетил)-1-ізопропіл-
М Ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2- о оксо-3,За,4,5,5а,56,6,
І он 5 7,7а,8,9510,11,1т1а,116,121313 а-октадекагідро-2Н- од о) Я Н Ам циклопента|Ца)хризен-9-іл)окси)- 2 2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
Таблиця 2 д-
Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 зо 98)-5-((15)-1-(ацетил окси)-2- пе Ц2-(диметиламіно) етилі||(4- н Фф флуорфеніл)метилі аміно) 70 сн оф то етилі-1,2,14,18,18-пентаметил- о А і 7-оксо-8-(пропан-2- ю пе уз о сн. ре й ілупентацикло
М Е ач І11.8.0.02,10).015,9).014,19)
Е но БР, Й Й Ігенікоз-8-єн-17-іл|окси)-2,2- диметил-4-оксобутанова кислота д- -я Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 нин Я 98)-5-К18)-1-(ацетил окси)-2- н ГУ Ц2-(диметиламіно) етилі||(4- флуорфеніл)метилі|аміно)етилі 71 | т" Се Н ве -1,2,14,18,18-пентаметил-7-
КИ Її во їв, Май 5 : оксо-8-(пропан-2-іл)пента вав Е бно пдитчом цикло(11.8.0.052,103.045,9у3.0 ну " ! 14,19) генікоз-8-єн-17-іл|окси)- 2,2-диметил-4-оксобутанова кислота - 9- зе ДІ ВА,28,58,105,138,148,175,1
Ще й 98)-5-К18)-2-(4-хлор і Їх феніл)метиліаміно)-1-гідро
Се ! ци у ксіетил|-1,2,14,18,18-пента 72 р в я Її
З не сн, З ав пог іпентациклом 1 80.02.10) (од оку Ж я в. а іл)упентацикло!|11.8.0. /10у. во рН 15,93.07414,19Угенікоз-8-єн-17- я вий іл|окси)-3,3-диметил-5- оксопентанова кислота 5- ((Зав,бан,5ЬА,7ан,о5,11ан,11 о ЬВ,13Заб5)-За-((5)-2-((4-хлор он бензил)аміно)-1-гідроксіетил)-
Н ( 1-ізопропіл-ба,5бБ,8,8,11а- 73 (в) о М пентаметил-2-оксо- в 3,3а,4,5,Ба,БЬ,6,77а,8,9101 и
Е он со айтьи2,15,13а- і, октадекагідро-2Н- оо) й Н циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)- 7 3,3-диметил-5-оксопентанова кислота сн 4- і в Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 вич 98)-5-(15)-2-4(2,4- в Щ с дихлорфеніл)метилі(2- " ж (диметиламіно)етиліаміно)-1- 74 сну оф ШШЬ» і гідроксіетил|-1,2,14,18,18- шо те Гитрити В, це пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- ро ЕФ Те Св 7 |іл)упентацикло(11.8.0.052,103.07 " ай 5-ок, 15,93.07414,19Угенікоз-8-єн-17- : що їн М іл|окси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота
Таблиця 2 ме: 4- вену т Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 98)-5-К18)-2-(бензилі2- у фі (диметиламіно)етиліаміно)-1- 75 сну! Ї зи, ц гідроксіетил|-1,2,14,18,18- щ ян В, Ї пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- ї ін Й їн. й | іл)упентацикло|11.8.0.052,10уУ.07 на ЖД А. І 15,93.07414,19Угенікоз-8-єн-17-
А нд св, іл|окси)-2,2-диметил-4-
Ше і ? оксобутанова кислота 4- сна Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 не 7 98)-5-(18)-2-(2- н А (диметиламіно)етилі|(4- флуорфеніл)метиліаміно)-1- 76 25) ен є ТО гідроксіетилі-1,2,14,18,18-
Ян сн во сн, би / «| пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- ех, | іл)упентацикло|11.8.0.052,10уУ.07
І нас що наст он. 15,93.0414,19Угенікоз-8-єн-17- іл|окси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота сна 4- пе о Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 9н)-5-Ц18)-2-1Ц4- й ф флуорфеніл)метилі|аміно)-1- 77 сн : ї гідроксіетил|-1,2,14,18,18- у! в пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- нас сна т ся Е ілупентацикло|11.8.0.02,103.07 но Й 15,93.07414,19Угенікоз-8-єн-17- не я іл|окси)-2,2-диметил-4- о з оксобутанова кислота 4-
Ге: Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 нов Й 98)-5-((15)-2-Ц2-
ЇЇ (диметиламіно)етилі|(4- сні І сич флуорфеніл)метиліаміно)-1- 78 га , ше; гідроксіетил|-1,2,14,18,18- сну ня й ; сн мк пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- но, Х ШИ іл)упентацикло|11.8.0.02,10у3.07 шоб | й вен 15,93.07414,19Угенікоз-8-єн-17- 7 а й іл|окси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота 4- сні не о Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 98)-5-(15)-2-4(4- й ГА флуорфеніл)метилі|аміно)-1- 79 сну х гідроксіетил|-1,2,14,18,18- о Е А, пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- нзс Яна о сн. Й ілупентацикло|11.8.0.02,103.07 ре, 15,93.0414,19Угенікоз-8-єн-17-
І над вні іл|окси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота
Таблиця 2 с 4- уз а Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 не | 98)-5-К18)-2-(2,4- н їі а дихлорфеніл)метилі(2- ска У ' (диметиламіно)етиліаміно)-1- ск оф т (А гідроксіетил|-1,2,14,18,18- нію, Єна З Фо Як он Е са пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- наш й і й | ілупентацикло|11.8.0.02,103.07
МЕ о 15,9).07414,19Угенікоз-8-єн-17- : пу ну сна іл|окси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота сна 4- о Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 по о 98)-5-К18)-2-1П1-(4-хлорфеніл)- сн оф м (диметиламіно)етилІ|формамід 81 А а г 0|-1-гідроксіетил|-1,2,14,18,18- нас на п о сн. ! пентаметил-7-оксо-8-(пропан-2- ер Е ку ілупентацикло|11.8.0.02,103.07
Ії нь наб 15,9).07414,19Угенікоз-8-єн-17-
Й іл|окси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота сну о д- не Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 н Фф сі 98)-5-(2-((2- хлорфеніл)метил|аміно)етил)- во СН» оф М 1,2,14,18,18-пентаметил-7- сн, о Е оксо-8-(пропан-2- о що ОТ си ілупентацикло|11.8.0.052,10у3.07
З Е 15,9).07414,19Угенікоз-8-єн-17- он НЄ бн, іл|окси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота сн. не о 2,2-диметил-4-оксо-4-
Д(1А2А,58,105,138,148,175,1 н ф о 98)-1,2,14,18,18-пентаметил-7- оксо-5-(2- 83 УФ Н (фенілформамідо)етилі|-8- нс сн, о Е (пропан-2- но | 7 ілупентацикло|11.8.0.042,103.07 о Е 15,9).07414,19Угенікоз-8-єн-17- о па ну іл|якси)бутанова кислота
Сполуки з таблиці 2 синтезували відповідно до синтетичних способів, загальних схем та прикладів, описаних нижче.
В конкретних втіленнях, сполуку (и) за представленим винаходом, або її фармацевтично прийнятну сіль, вибирають зі сполук, представлених в таблиці 2.
Синтетичні способи
Способи синтезу передбачених хімічних об'єктів використовують легко доступні вихідні речовини, застосовуючи наступні загальні способи та процедури. Слід розуміти, що там, де надаються типові або переважні умови процесу (тобто, температури реакції, час, мольне співвідношення реагентів, розчинники, тиск, тощо); інші умови процесу також можуть застосовуватись якщо не зазначене інше. Оптимальні умови реакції можуть змінюватися залежно від конкретних реагентів або розчинника, що застосовують, а такі умови можуть бути визначені кваліфікованим фахівцем в даній галузі, використовуючи рутинні процедури оптимізації.
Крім того, способи за даним винаходом можуть використовувати захисні групи, які перешкоджають певним функціональним групам приймати участь в небажаних реакціях.
Прийнятні захисні групи для різних функціональних груп, а також прийнятні умови для захисту та зняття захисту конкретних функціональних груп є добре відомими в даній галузі з рівня техніки. Наприклад, чисельні захисні групи є описаними в Т. МУ. Стеєпе апа с. М. М/иїв,
Ргоїесіїпд Сгоцрз5 іп Огдапіс Зупіпевзіб5, Тпіга Еайоп, УМпеу, Мемж/ мок, 1999, та посиланнях, цитованих там.
Більш того, передбачені хімічні об'єкти можуть містити один або більше хіральних центрів та такі сполуки можуть одержувати або виділяти як чисті стереоізомери, тобто, як індивідуальні енантіомери або діастереомери, або як стереоізомер-збагачені суміші. Всі такі стереоіїзомери (та збагачені суміші) є включеними в межі обсягу даного опису, якщо не зазначене інше. Чисті стереоізомери (або збагачені суміші) можуть одержувати, застосовуючи, наприклад, оптично активні вихідні речовини або стереоселективні реагенти добре відомі в даній галузі з рівня техніки. Альтернативно, рацемічні суміші таких сполук можуть бути розділені, застосовуючи, наприклад, хіральну хроматографічну колонку, хіральні розділяючі агенти, тощо.
Вихідні речовини для наступних реакцій є загально відомими сполуками або можуть одержувати за відомими методиками або очевидними їх модифікаціями. Наприклад, більшість з вихідних речовин є доступними від комерційних поставників, таких як Аїагіспй Спетіса! Со. (Мімлайкее, М/ізсопвзіп, ОБА), Васнет (Тотапсе, Саїїйотіа, ОБА), ЕтКа-Спетсе або Зідта (51.
Гошів, Мівб5ошгі, ШБА). Інші можуть одержувати за методиками, або очевидними їх модифікаціями, описаними в стандартних текстах посилання, таких як Ріезег апа Ріезег5
Веадепів ог Огдапіс 5упіпевзі5, Моїнитев 1-15 (Шонп У/Пеу апа 5опв, 1991), Вода Спетівгу ої
Сатбоп Сотроипав, Моїштев 1-5 апа Зирріетепіа!5 (ЕіІбвемієї Зсієпсе РибріїзНег5, 1989), Огдапіс
Веасійопв5, Моїштев 1-40 (Чонп У/іеу апа 5опв, 1991), Магсі"5 Адмапсей Огдапіс Спетівігу, (Чоп
Уміеу апа 5опз5, 4 Еайіоп), та І агоск'є Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапоїоптпайоп5 (МСН Рибіїзпетг
Коо) Іпс., 1989).
Якщо не зазначено інше, реакції описані в даному документі відбуваються при атмосферному тиску, як правило в межах температурного діапазону від -78 "С до 200 С. Крім того, за винятком того, як використано в прикладах або як зазначено інше, мається на увазі, що час реакцій та умови є приблизними, наприклад, відбуваються приблизно при атмосферному тиску в межах температурного діапазону від приблизно -78 "С до приблизно 110 "С протягом періоду часу від приблизно 1 до приблизно 24 годин; реакції, що залишали перебігати протягом ночі, становить в середньому період приблизно 16 годин.
Терміни "розчинник, "органічні розчинник," та "інертний розчинник" кожен означає розчинник інертний за умов реакції, що є описаною разом з ним, включаючи, наприклад, бензол, толуол, ацетонітрил, тетрагідрофуран ("ТГФ") диметилформамід ("ДМФ"), хлороформ, метиленхлорид (або дихлорметан), діетиловий етер, метанол, М-метилпіролідон ("ММР"), піридин, тощо.
Виділення та очистка хімічних об'єктів та проміжних речовин, описаних в даному документі може бути здійснена, якщо необхідно, використовуючи будь-які прийнятні методики розділення або очистки, такі як, наприклад, фільтрація, екстракція, кристалізація, колоночна хроматографія, тонкошарова хроматографія або товстошарова хроматографія, або комбінацію даних методик. Конкретні ілюстрації прийнятних методик розділення та виділення можуть мати посилання на приклади, описані в даному документі нижче. Однак, інші еквівалентні методики розділення та виділення також можуть застосовувати.
Коли потрібно, (К)- та (5)-ізомери можуть розділяти, використовуючи способи, відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки, наприклад, шляхом утворення діастереоїзомерних солей або комплексів, які можуть бути розділені, наприклад, шляхом кристалізації; через утворення діастереоїзомерних похідних, які можуть бути розділені, наприклад, шляхом кристалізація, газо-рідинної або рідинної хроматографії; селективної реакції одного енантіомеру з енантіомер-специфічним реагентом, наприклад ферментне окиснення або відновлення, з наступним розділенням модифікованого та немодифікованого енантіомерів; або газо-рідинної або рідинної хроматографії в хіральному середовищі, наприклад, на хіральному носію, такому як стлікагель з привитим хіральним лігандом або в присутності хірального розчинника. Альтернативно, конкретний енантіомер може бути синтезований шляхом 60 асиметричного синтезу, застосовуючи оптично активні реагенти, субстрати, каталізатори або розчинники, або шляхом перетворення одного енантіомеру в інший шляхом асиметричного перегрупування.
Приклади
Наступні приклади служать, щоб більш повно описати спосіб одержання та застосування описаного вище винаходу. Слід розуміти, що дані приклади ніяким чином не служать, щоб обмежити дійсний обсяг винаходу, а швидше є представлені з ілюстративною метою. В прикладах нижче та схемах синтезу вище, наступні скорочення мають наступні значення. Якщо скорочення не є визначеним, то воно має своє загальноприйняте значення. водн. - водний мкл - мікролітр
МКМ - мікромоль
ЯМР - ядерно-магнітний резонанс рос - трет-бутоксикарбоніл ш - широкий
Ср: - бензилоксикарбоніл д - дублет б - хімічний зсув що; - градуси за Цельсієм дхмМ - дихлорметан дд - дублет дублетів
ОМЕМ - Модифікована за способом Дульбекко середовища Ігла дМФ - М,М-диметилформамід пиде:в) - диметилсульфоксид
ЕОАс - етилацетат
Г - грам год. - година
НС - вірус гепатиту С
ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія
Гц - Герц
Пе) - Міжнародні одиниці
ІСво - інгібуюча концентрація при 5095 інгібуванні п) - константа спін-спінової взаємодії (надана в Гц, якщо не зазначене інше)
М - мультиплет
М - молярний
МАННЯ - максимум в мас-спектрі, що відповідає недисоційованій молекулі плюс Н-
МГ - міліграм
ХВ. - хвилини мл - мілілітр
ММ - мілімолярний ммоль - мілімоль
Мо - мас-спектр
НМ - наномолярний
М.ч. - мільйонні частки д.к. - достатня кількість с - синглет
Кт. - кімнатна температура нас. - насиченої т - триплет тФо - трифлуороцтова кислота
Опис обладнання
ІН ЯМР спектри записували на ВгиКег Амапсе-ПІ 400 спектрометр. Хімічні зсуви виражають в мільйонних частках (м.ч., б одиниці). Константи спін-спінової взаємодії є в одиницях герцах (Гц).
Параметри розщеплення описують очивидною кратністю та є визначеними як с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), квінт (квінтет), м (мультиплет), ш (широкий).
Аналітичні з низькою роздільною здатністю мас-спектри (МС) записували на Адіїепі 1200
ВЕРХ/6110 або Адйепі 1200 ВЕРХ/6130, застосовуючи З!ипРіге С18, 4,6 х 50 мм, 3,5 мкм застосовуючи спосіб градієнтного елюювання.
Розчинник А: 0,0195 трифлуороцтова кислота (ТФО) у воді; 5О0
Розчинник В: 0,0195 ТФО в ацетонітрилі;
Постійна А для 1,2 хв з наступним 595-9595 або 2095-9595 В протягом 4 хв.
Схеми та експериментальні методики
Наступні схеми та методики ілюструють як можуть одержувати сполуки за представленим винаходом. Конкретні розчинники та умови реакції, на які робиться посилання, також є проілюстрованими та не є призначеними для обмеження. Не описані сполуки є, або комерційно доступними, або легко одержуються кваліфікованим фахівцем в даній галузі, застосовуючи доступні вихідні речовини. Приклади, розкриті в даному документі, наведені тільки з метою ілюстрації та не є призначеними для обмеження обсягу винаходу. Всі приклади продемонстрували І НІМ ІСво значення від 1 мкМ та 1 нМ, застосовуючи, аналіз, розкритий в даному документі.
Для деяких з прикладів стереохімія вторинного спирту С28, коли присутня, не була остаточно підтвердженою, як його абсолютна конфігурація. Якщо не вказано інше, проілюстровані сполуки в представленій заявці виділяли, як оптично чисті стереоізомери та початково назначають конфігурацію, як зображено. Існує можливість того, що деякі з них можуть бути вказані як протилежна стереохімія в даному єдиному положенні С28, як показано.
Дане жодним чином не є призначеним, щоб обмежити обсяг винаходу чи корисності сполук формули І. Визначено, що додаткові приклади, що містяться в межах, мають показану конфігурацію спектроскопічними методами, добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки, включаючи, але не обмежуючись цим, 10 та 20 ЯМР способи, вібраційний круговий дихроїзм та рентгенівська кристалографія. Дані приклади та способи, щоб одержати обидва діастереомери повинна служити, щоб чітко проілюструвати чисті стереоізомери як К так і З конфігурації в С28 положенні, легко одержують, розділяють та характеризують та будь-які невизначені приклади, що залишились, могли б бути легко підтверджені аналогічними способами, добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Синтез альдегідної проміжної сполуки 6. (о)
Н ові
Он
АсО Е
НН й 6
Що що оо Асо о. Нві/АсОН --ЖЗВ26ВН82Н.. - - - -432:к ----лл
ФО В ОН ем, дхм ФО Е Оле Толусл, АСОН, Ас но є Стадія А АсО я й Стадія В 1 й 2 о н і ГУ МаєьО,, МабАс о. кон --3333ннНнНн-яяяяЯ8ог --:-2Ш2Ш2К5---
ЕК Одс Толусл, АСОН, Ас ФО В ОАЄ толуол, ЕЮН дсО Я В Стадія С Ас Я Е Стадія О - З 4 о ІФ) 7 У. я ові - (-«8- Є 5 - -
ФО ОН ДХМ, силікагель во В Н дес В Стадія Е /-АсО 4 Я тн 5 - в
Стадія А: Проміжна сполука 2 (1АЗаб5,зан,5ьЬвВ,7ан,ов11ав1вА,1Занв,136А)-9-Ацетокси-5а,50,8,8,11а-пентаметил- 1-
(проп-1-ен-2-іл)ейкозагідро-1Н-циклопента(а)|хризен-За-іл)уметилацетат
До розчину проміжної сполуки 1 (20 г, 45,2 ммоль), 4-диметиламінопіридину (ОМАР, 1,66 г, 13,6 ммоль), та ЕвМ (63 мл, 136 ммоль) в СН2Сі» (ДХМ, 100 мл) при кімнатній температурі додавали оцтовий ангідрид (АсгО, 17,1 мл, 113 ммоль). Після цього нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ночі, та охолоджували до кімнатної температури, реакцію гасили водою (50 мл). Органічну фазу потім промивали водою (50 мл х 2) та сушили над сульфатом натрію. Після видалення більшої частини органічного розчинника при зниженому тиску, додавали безводний етанол (50 мл) та одержаний в результаті осад збирали фільтрацією у вигляді білої твердої речовини (проміжна сполука 2, 20 г, 84 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б м.ч. 4,69 (1Н, м), 4,59 (1Н, м), 4,51-4,43 (1Н, м), 4,25 (ІН, д, У - 11,2 Гу), 3,85 (1Н, д, у - 10,8 Гу), 2,49-2,40 (1Н, м), 2,07 (ЗН, с), 2,04 (ЗН, с), 1,98-0,77 (42Н, м). РХ/МС: т/:2 розраховано 526,4, знайдено 527,7 (М я 1) к.
Стадія В: Проміжна сполука З ((За5,5ан,5ЬА,7ан,ов,11анв 1168, 1Зав5)-9-ацетокси-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопента(а)|хризен-За- іл)уметилацетат
НВг в оцтовій кислоті (40 мл, 33 95) додавали до суспензії проміжної сполуки 2 (20 г, 38 ммоль) в толуолі (40 мл), АсгО (40 мл), та оцтовій кислоті (АСОН, 40 мл) попередньо нагрітій при 105 "С. Реакційну суміш перемішували та нагрівали при даній температурі протягом 1,5 год.
Після охолодження, додавали ацетат натрію (24 г), та одержану в результаті реакційну суміш випаровували насухо. Світло-коричнуватий залишок загружали в ДХМ (200 мл) та органічну фазу промивали водою (100 мл х 3), сушили над сульфатом натрію, та випаровували насухо при зниженому тиску, одержуючи залишок, який потім перекристалізовували з етанолу (ЕН, 95 95) та ДХМ, одержуючи проміжну сполуку З (13,8 г, 69 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 4,50-4,46 (1Н, м), 4,02 (1Н, д, У - 10,8 Гц), 3,98 (ІН, д, У - 10,8 Гу), 3,18-3,10 (1Н, м), 2,43-2,40 (1Н, м), 2,26-2,22 (2Н, м), 2,04 (ЗН, с), 2,05 (ЗН, с), 2,00-1,95 (1Н, м), 1,90-1,85 (1Н, м), 1,77-0,83 (39 Н, м). РХ/МС: іп/2 розраховано 526,4, знайдено 549,2 (Ма-Ма) к.
Стадія С: Проміжна сполука 4 (ЗаВ,бан,5вА,7ан,о5,11ан1168,1За5)-9-Ацетокси-1-ізопропіл-ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-
Ко) оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопента(а|хризен-За- іл)уметилацетат
Суміш проміжної сполуки З (7 г, 13,29 ммоль), ацетату натрію (МабАс, 6,21 г, 76 ммоль) та дихромату натрію дигідрату (4,75 г, 15,95 ммоль) в безводному толуолі (90 мл), АСОН (119 мл), та АсгО (29 мл) перемішували при 60 "С протягом ночі. Після охолодження, реакційну суміш розподіляли між водою (150 мл) та етилацетатом (Е(Ас, 250 мл). Органічну фазу промивали послідовно: водою (100 мл), насиченим розчином карбонату натрію (100 мл х 2) та насиченим сольовим розчином (100 мл х 2), потім сушили над сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску, одержуючи густу олію. Густу олію розтирали з МеонН (250 мл) та осад збирали, одержуючи проміжну сполуку 4 (б г, 11,1 ммоль, 83 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 4,52-4,46 (1Н, м), 4,33 (ІН, д, У - 10,8 Гц), 4,06 (1Н, д,
У - 11,2 Гу), 3,21-3,16 (1Н, м), 2,86 (1Н, дд, у) - 12,8, 3,2 Гц), 2,42-2,36 (1Н, м), 2,05 (ЗН, с), 2,00 (ЗН, с), 1,94-0,84 (40Н, м). РХ/МС: т/2 розраховано 540,4, знайдено 563,3 (М -- Ма) -к.
Стадія О: Проміжна сполука 5 (ЗаВ,б5ан,5ЬА,7ан,ов тан тьЬв1За5)-За-(Гідроксиметил)-1-ізопропіл-б5а,25,8,8,11а- пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н- циклопентаЦ(а|хризен-9-іл ацетат.
Суміш проміжної сполуки 4 (7 г, 12,94 ммоль) та гідроксиду калію (КОН, 0,872 г, 15,5 ммоль) в ЕЮН (200 мл) та толуолі (200 мл) інтенсивно перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш нейтралізували водним НОСІ (1М) (о рН 7 та випаровували насухо. Одержаний залишок загружали у воду та невелику кількість ацетону. Осад збирали та потім промивали водою та сушили в вакуумі, одержуючи проміжну сполуку 5 (6,0 г, 93 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС: т/7 розраховано 498,4, знайдено 499,3 (М 4-1).
Стадія Е: Проміжна сполука 6 (ЗаВ,б5ан,5ЬА,7ан,ов5 тань 1За5)-За-Форміл-1-ізопропіл-5а,2Ь,8,8,11а-пентаметил-2- оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)|хризен-9- іл ацетат
До розчину проміжної сполуки 5 (5,1 г, 10,ж23 ммоль) в ДХМ (300 мл) при кімнатній температурі додавали хлорформат піридинію (РСС, 6,61 г, 30,7 ммоль) та силікагель (6,6 г).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Потім реакцію гасили бо водою, органічну фазу промивали насиченим розчином бікарбонату натрію(100 мл), сушили над сульфатом натрію та випаровували при зниженому тиску, одержуючи сирий продукт, який чистили, використовуючи хроматографію на силікагелі (Е(ОАс: РЕ - від 1:10 до 1:5), одержуючи проміжну сполуку 6 (4,2 г, 83 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС: ітп/7 розраховано 496,4, знайдено 497,2 (М я 1) к.
Синтез оксобутаноатної проміжної сполуки 10 здійснювали відповідно до наступних методик. ї ЕЮН о трет-ВиИОН, Н2БОд о но; пет ур я усур
БОС їв! дхмМ о 7 Го) Стадія А г: Стадія В а (в) кон - жк - ' ак дхм о
Стадія А: Проміжна сполука 8 4-Етокси-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота 10 Розчин 3,3-диметилдигідрофуран-2,5-діону 7 (25 г, 195 ммоль) в безводному ЕЮН (150 мл) перемішували при 50 "С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник видаляли при зниженому тиску, використовуючи роторний випарник, та залишок розтирали з гексаном при -50 "С, одержуючи проміжну сполуку 8 (25 г, 133 ммоль, 67,9 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 4,13-4,18 (2Н, кв, У - 7,2 Гц), 2,62 (2Н, с), 1,28 (6Н, с),1,32-1,25 (ЗН, т, У - 7,6 Гц). РХ/МС: т/2 розраховано 1741, знайдено 173,1 (М-1).
Стадія В: Проміжна сполука 9 1-Трет-бутил 4-етил 2,2-диметилсукцинат
До суміші проміжної сполуки 8 (20 г, 109 ммоль), сульфату магнію (52,5 г, 436 ммоль) та трет-бутанолу (60 мл) в ДХМ (480 мл) додавали сульфатну кислоту (8,72 мл, 164 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі, реакційну суміш виливали в насичений розчин бікарбонату натрію (300 мл) та води (300 мл). ДХМ додавали, щоб екстрагувати бажаний продукт, та органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили та концентрували, одержуючи проміжну сполуку 9 (19 г, 83 ммоль, 80 95) у вигляді безбарвної олії.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 4,02-4,08 (2Н, кв, У - 7,2 Гц), 2,46 (2Н, с), 1,07 (9Н, с), 1,14-1,20 (9Н, м). РХ/МС: іп/2 розраховано 230,2, знайдено 253,1 (М--Ма) к.
Стадія С: Проміжна сполука 10 4-(Трет-бутокси)-3,3-диметил-4-оксобутанова кислота
До розчину проміжної сполуки 9 (10 г, 41,3 ммоль) в ЕЮН (200 мл) додавали гідроксид калію (12,86 г, 206 ммоль) у воді (100 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували
Зо при кімнатній температурі протягом 2 год. рН реакційної суміші регулювали до 3-4 1М НОЇ.
Одержаний в результаті розчин екстрагували етером (300 мл), та етерну фазу сушили та концентрували, одержуючи сирий продукт, який перекристалізовували з гексану при -10 С, одержуючи проміжну сполуку 10 (4 г, 19,78 ммоль, 47,9 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 2,58 (2Н, с), 1,43 (9Н, с), 1,25 (6Н, с). РХ/МС: т/2 розраховано 202,1, знайдено 201,1 (М-1).
Синтез діастереомерних проміжних речовин 18 та 19.
4 Р МІС. Р оо. О мемо, (в ГУ он Мавна Нн Га он ЕвМ, МеВ» о В Н вм о меон/ о ) мавна, ВОСЬО -й да и ру
Й й ой. що ож й Он (в) Ге! Га!
Н Н осн оо ов. оп; лев во:
ОВ я оитЕ щен ой ої а в
СІ сі СІ
Кк (в)
Н 4 ша за ї , о вос;о о. о о сон о мавна : АХ -В-ШБШВИВИНИВИ8ЗШВШИШИОИОЗ І - МВос -0-
Бо о о ї о А-МВос 0 рМАР. й й Я У Меоні 716 « ; (в) сі
СІ й о
СІ СІ о м оо; р оо ово. гі Ж о як бе, уд о 18 о
НВ т
Стадія А: Проміжна сполука 11 (ЗаВ,5ан,5ЬА,7ан,ов тань 1За5)-За-(1-Гідрокси-2-нітроетил)-1-ізопропіл-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-9-іл ацетат
До суміші (3Б5)-21,28-діоксолуп-18-ен-3-іл ацетату (б) (25 г, 50,3 ммоль) та нітрометану (150 мл, 2782 ммоль), яку перемішували при кімнатній температурі, додавали триетиламін (75 мл, 538 ммоль) однією порцією. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували та промивали петролейним етером/ЕІОАс (2:1, 100 мл), одержуючи продукт (24 г, 43,0 ммоль, 85 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС: тп/2 розраховано 557,4, знайдено 558,2 (М--1) 5.
Стадія В: Проміжна сполука 12 (Зан,зан,боЬй,7ан,оз,11анв,т16в,1Завз)-За-(2-Аміно-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а- пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н- циклопентаЦ(а|хризен-9-іл ацетат
До розчину 11 (15,0 г, 26,9 ммоль) в метанолі (300 мл) додавали Місі»,бНгО (9,59 г, 40,3 ммоль) при -55С та повільно додавали натрію боргідрид (10,17 г, 269 ммоль) при 5-109С (внутрішня темп). Реакційну суміш перемішували при -5 "С (температура бані) протягом 30 хв.
Суміш потім гасили насиченим МНАСІ (200 мл), розбавляли ЕМАс (1500 мл), потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. та органічний шар промивали м/йй насиченим МНАСІ (50 мл), водою (800 мл), насиченим сольовим розчином (800 мл) та сушили над МБО», фільтрували та концентрували, одержуючи тверду речовину, яку промивали петролейним етером, одержуючи 12 (14 г, 24,40 ммоль, 91 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС: іп/2 розраховано 527,4, знайдено 528,3 (М--1)х.
Стадія С: Проміжна сполука 13 (ЗаВ,б5ан,5ЬА,7ан,ов тань 1За5)-За-(2-«(Трет-бутоксикарбоніл)(4-хлорбензил)аміно)- 1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл ацетат
До розчину 12 (8 г, 14,58 ммоль), триетиламіну (0,813 мл, 5,83 ммоль) та Мдод5Ох (2,63 г, 21,87 ммоль) в метанолі (225 мл), що перемішували при кімнатній температурі, додавали 4- хлорбензальдегід (2,056 мл, 17,50 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год, потім охолоджували до -5 "С, та невеликими порціями додавали
Мавна протягом 10 хв та перемішували протягом 30 хв. Після цього, додавали ВосгО (4,06 мл, 17,50 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до к.т. та перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш виливали в крижану воду (300 мл) та тверді речовини збирали та сушили, одержуючи 13 (7 г, 8,56 ммоль, 58,7 95 вихід) у вигляді білої піни. РХ/МС: т/72 розраховано 751,5, знайдено 774,3 (М--Ма)».
Стадія О: Проміжна сполука 14 (ЗаВ,б5ан,5ЬА,7ан,ов тань 1За5)-За-(2-«(Трет-бутоксикарбоніл)(4- хлорбензил)аміно)ацетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл ацетат
До суміші 13 (25 г, 29,9 ммоль) в дихлорметані (200 мл), додавали РСС (50 г, 232 ммоль) та силікагель 50 г. Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. тверді речовини видаляли фільтрацією, одержуючи чорний розчин, який концентрували та чистили, використовуючи колоночну хроматографію на силікагелі, елююючи гекс/ЕЮАс (10:1), одержуючи 14 (20 г, 23,99 ммоль, 80 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС: т/7 розраховано 749,4, знайдено 772,2 (М-а-Ма)».
Стадія Е: Проміжна сполука 15 (ЗаВ,б5ан,5ЬА,7ан,ов тань 1За5)-За-(2-(4-Хлорбензил)аміно)ацетил)-9-гідроксі-1- ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦа|хризен-2-он
До розчину 14 в 1,4-діоксані (200 мл) та метанолі (200 мл) перемішували при кімнатній температурі додавали конц. НСІ (100 мл) однією порцією. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 45 "С. Реакційну суміш концентрували та промивали ацетоном, одержуючи 15 (12,5 г, 17,45 ммоль, 87 95 вихід) у вигляді білої піни. РХ/МС: т/2 розраховано 607,38, знайдено
Зо 608,0 (М--1) 7.
Стадія Е: Проміжна сполука 16
Трет-бутил 4-хлорбензил(2-(Зай,бан,5ЬА,7ан,ов5,11ан, 1168, 1За5)-9-гідроксі-1-ізопропіл-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-За-іл)-2-оксоетилукарбамат
До розчину 15 (6 г, 9,86 ммоль) та ЕМ (5,50 мл, 39,5 ммоль) в дихлорметані (30 мл), що перемішували при кімнатній температурі, додавали ВосгО (2,290 мл, 9,86 ммоль) однією порцією. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. За ТШХ, реакція завершилась. Розчинник видаляли в вакуумі. Сирий продукт 16 (6 г, 8,47 ммоль, 86 95 вихід) застосовували без додаткової очистки.
Стадія С: Проміжна сполука 17 4-(Зав,бан,5рА,7ан,ов,11анв, 1168, 1За5)-За-(2-(Трет-бутоксикарбоніл)(4- хлорбензил)аміно)ацетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9-іл) - 1- трет-бутил 2,2-диметилсукцинат
До розчину 10 (5,14 г, 25,4 ммоль), ОМАР (5,17 г, 42,3 ммоль) та 16 (6 г, 8,47 ммоль) в дихлорметані (50 мл), що перемішували при кімнатній температурі, додавали ЕОС (8,12 г, 42,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до зникнення вихідної речовини при контролюванні за ТШХ. Після того, як реакція завершилась, суміш розбавляли
СНесіг, та промивали водн. МНАСІ. Органічний шар сушили над Маг5О», та розчинник видаляли в вакуумі. Речовину чистили, використовуючи хроматографію на силікагелі (гекс:ЕОАс, від 12:1 до 5:1), одержуючи 17 (5,4 г, 6,05 ммоль, 71,4 95 вихід) у вигляді світло-білої твердої речовини.
Протонний ЯМР складається з суміші ротомерів. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 7,34 - 7,24 (м, 2 Н), 7,23 - 7,08 (м, 2 Н), 4,63 - 4,29 (м, З Н), 4,11 - 3,39 (м, 2 Н), 3,28 - 3,06 (м, 1 Н), 2,69 - 0,69 (м, 68 Н).
Стадія Н: Проміжна сполука 18 та 19 4-(ЗаВ,Бан,5вА,7ан,о5,1т1анв1168,1За5)-За-(В)-2-(Трет-бутоксикарбоніл)(4- хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-О-іл) - 1- трет-бутил 2,2-диметилсукцинат (18) 8 4-(ЗаВ,5ан,5ьЬнй,7ан,95,11ав,1168,1За5)-За-(5)-2- 60 ((трет-бутоксикарбоніл)(4-хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-
пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н- циклопента(а|хризен-9-іл) 1-трет-бутил 2,2-диметилсукцинат (19)
До розчину 17 (1,5 г, 1,680 ммоль) в метанолі (10 мл) та ТГФ (10,00 мл), що перемішували при 0"С, додавали Мавна (0,127 г, 3,36 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С до зникнення вихідної речовини (приблизно 2 годин) при контролюванні за ТШХ. Після завершення суміш розбавляли водою, екстрагували ЕЇОАсС, та органічний шар сушили над Маг25О5. Залишок чистили, використовуючи хроматографію на силікагелі (гекс:ЕОАс, від 7:1 до 5:1), одержуючи діастереомер з 5 конфігурацією 4-(ЗаВ,зан,зьЬН,7ан,95,11ав 1168, 1Зав5)-За-(5)-2-(трет- бутокси карбоніл)(4-хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2- оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента (а)хризен-9- іл) 1-трет-бутил 2,2-диметилсукцинату (18) (700 мг, 0,782 ммоль, 46,6 95 вихід) та діастереомер з Е конфігурацією 4-(ЗаВ,Б5ан,5вА,7ан,о511ав 1168, 1Зав5)-За-(В)-2-(трет-бутоксикарбоніл)(4- хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-О-іл) - 1- трет-бутил 2,2-диметилсукцинату (19) (500 мг, 0,559 ммоль, 33,3 95 вихід) обидва у вигляді світло-білих твердих речовин. Протягом 18 "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-с4) б 7,40 - 7,24 (м, 2
Н), 7,18 (д, 7 -8,3 Гц, 2 Н), 4,87 - 4,57 (м, 1 Н), 4,51 (дд, у) - 5,3,11,0Гц,1 НН), 4,42-413(м,2 МН), 3,43 - 3,05 (м, З Н), 2,97 - 2,78 (м, 1 Н), 2,62 -2,47 (м, 2 Н), 2,47 - 2,29 (м, 1 Н), 2,01 - 0,70 (м, 64
Н); РХ/МС: т/2 розраховано 893,6, знайдено 916,5 (М--Ма)". Протягом 19 "Н ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) б 7,36 -7,23(м,21Н),7,12(д, У -8,3 Гц, 2 Н), 4,56 - 4,14 (м, 4 Н), 3,45 - 3,18 (м, 1
Н), 3,15 - 2,97 (м, 1 Н), 2,76 - 0,71 (м, 69 Н); РХ/МС: т/2 розраховано 893,6, знайдено 916,7 (МаМа)».
Ше ша и Я дом Кия
НК шля ши Чо
У ра їх Ки ТЯ де в ре їв гло й - цечо
ХЕ ї х щу і . я
Я в А й Її в А тео ат и Щ, інн й г й те ща пон ший Женя
Н Її ї СЕ ме Гея те В дення х Т ще й А !
Ме 7 сто чи аттун
МК, А: ке Б
Приклад 1: Сполука 21 4-((8)-1-(Зан,Бан,5ЬА,7ан,з5,11ант1А,1Завз)-9-(З-карбокси-3-метилбутаноїл)оксі)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-За-іл)-2-((4-хлорбензил)аміно)етокси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота
Ге (в) "У
Ал
Ор (в) 21 «А о7 сон (в)
Зо Стадія А: Проміжна сполука 20 4-(8)-1-(ЗаВ,5ан,5ЬА,7ан,зв511анв1168,1Зав5)-9-(4-(трет-бутокси)-3,3-диметил-4- оксобутаноїл)оксі)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-За-іл)-2-
((трет-бутоксикарбоніл)(4-хлорбензил)аміно)етил) 1-трет-бутил 2,2-диметилсукцинат
До розчину 10 (543 мг, 2,68 ммоль), ОМАР (205 мг, 1,677 ммоль) в дихлорметані (5мл), що перемішували при кімнатній температурі, додавали ЕС (514 мг, 2,68 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Потім 19 (З0Омг, 0,335 ммоль) додавали до реакційної суміші. Після завершення, суміш промивали 2 М НСЇ, водою та насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над Ма25О4 та концентрували, одержуючи сирий продукт 20 (400 мг, 0,278 ммоль, 83 95 вихід) у вигляді олії. Дану речовину застосовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія В: Сполука 21 4-(8)-1-(Зай,Бан,5ЬА,7ан,з5,11ант1А,1Завз)-9-(3-Карбокси-3-метилбутаноїл)оксі)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-За-іл)-2-((4-хлорбензил)аміно)етокси)-2,2-диметил-4- оксобутанова кислота
До розчину 20 (400 мг, 0,371 ммоль) в дихлорметані (5 мл), що перемішували при кімнатній температурі, додавали ТФО (2 мл, 26,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш випаровували, одержуючи ТФО сіль проміжної сполуки 21 (350 мг, 0,343 ммоль, 93 95 вихід) у вигляді світлої олії. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б 7,33 - 7,12 (м, 4 Н), 5,76 - 5,60 (м, 1 Н), 4,48 - 4,32 (м, 1 Н), 4,26 - 3,98 (м, 2 Н), 3,18 - 2,89 (м, 2 Н), 2,89 - 2,68 (м, 2 Н), 2,69 - 0,60 (м, 58 Н); РХ/МС: іп/2 розраховано 865,5, знайдено 866,3 (М.-1)7.
Приклад 2: Сполука 22 4-((8)-1-(ЗаВ,б5ан,5ЬА,7ан,в5,11ан,168,1Зав)-9-(3-Карбокси-3-метилбутаноїл)оксі)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопента(а|хризен-За-іл)-2-(4-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)етокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота сі і) о, » М
ОНИ бо і аз у но 07 Тон о
До розчину 2-(диметиламіно)ацетальдегіду гідрохлориду (441 мг, 3,57 ммоль) в метанолі (12 мл) додавали 21, (у вигляді її солі трифлуороцтової кислоти) (350 мг, 0,357 ммоль). рН суміші регулювали до 7-8 ЕїзМ. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год, потім додавали МавНзсМ (224 мг, 3,57 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі.
Зо Реакційну суміш фільтрували та випаровували, одержуючи сирий продукт. Залишок чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ, одержуючи сполуку 22 у вигляді ТФО солі (200 мг, 0,168 ммоль, 47,2 9» вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-4) 5 7,33 (д, /-8,3Гц,2 Н), 7,22 (д, У - 8,3 Гц, 2 Н), 5,83 - 5,67 (м, 1 Н), 4,54 - 4,42 (м, 1 Н), 3,88 - 3,75 (м, 1
Н), 3,65 - 3,49 (м, 1 Н), 3,04 - 0,60 (м, 71 Н); РХ/МС: т/2 розраховано 936,6, знайдено 937,4 (Ма1ух.
са с 6 са г Ба | шов а г» ве Ї ї щи -- я І
КР - СИ се дея І Ж пмАк, й А сини й н т ра г -1 хо ВК т я й -- п ен ши па їЗ НК -х АХ я Маю ес мл маш ( і же Н в З вісн р! В ! х Ше же оби у Т ря 7 же '
АК, : -т че: І га й гу ов Ше сен на. д- м Но. д- шо і-й іч Т с
На М
Приклад 3: Сполука 25 4-((5)-1-(Зав 5ан,5вА,7ан,ов,11анв,1168,1За5)-9-(3-Карбокси-3-метилбутаноїл)оксі)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-За-іл)-2-(4-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)етокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
Ге (в) «Хо ля
Ор У»
Ге! 24
Н а о7 сон (о)
Стадія А: Проміжна сполука 23 4-((5)-1-(Зав,бан,5ЬА,7ан,ов1т1анв ть 1За5)-9-(4-(«Трет-бутокси)-3,3-диметил-4- оксобутаноїл)оксі)-1-ізопропіл-ба,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-За-іл)-2- ((трет-бутоксикарбоніл)(4-хлорбензил)аміно)етил) 1-трет-бутил 2,2-диметилсукцинат
До розчину 10 (203 мг, 1,006 ммоль), ОМАР (123 мг, 1,006 ммоль) в дихлорметані (1Омл), що перемішували при кімнатній температурі, додавали ЕС (321 мг, 1,677 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год, потім до реакційної суміші додавали 18 (300 мг, 0,335 ммоль). Після завершення, додавали силікагель, суміш концентрували та чистили, застосовуючи хроматографію (петролейний етер:ЕІЮАс від 6:1 до 3:1), одержуючи 23 (344 мг, 0,319 ммоль, 95 95 вихід) у вигляді світло-білої твердої речовини.
Стадія В: Сполука 24 4-((5)-1-(Зав,бан,5ЬА,7ан,ов1т1анв ть 1За5)-9-(4-(«Трет-бутокси)-3,3-диметил-4- оксобутаноїл)оксі)-1-ізопропіл-ба,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-За-іл)-2- ((трет-бутоксикарбоніл)(4-хлорбензил)аміно)етил) 1-трет-бутил 2,2-диметилсукцинат сі (в) «У обі
Ор о 24 «А о7 сон (о)
До розчину 23 (115 мг, 0,107 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали ТФО (2,5 мл, 0,107 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год та випаровували в вакуумі, одержуючи сирий продукт. Дану речовину потім промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, водою та насиченим сольовим розчином. Органічні фази фільтрували та концентрували, одержуючи 24 (89мг, 0,023 ммоль, 21,17 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б 7,40 (с, 4 Н), 5,97 - 5,65 (м, 1 Н), 4,93 - 3,75 (м, З Н), 3,59 - 3,27 (м, 1 Н), 3,27 - 2,92 (м, З Н), 2,83 - 2,11 (м, 5 Н), 1,98 - 0,59 (м, 52 Н) РХ/МС: т/2 розраховано 865,5, знайдено 866,4 (М'-1) 5.
Приклад 4: Сполука 25 4-((5)-1-(Зав,5ан,5ЬА,7ан,ов тань 1За5)-9-(3-Карбокси-3-метилбутаноїл)оксі)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а|хризен-За-іл)-2-(4-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)етокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота сі (в)
У ов ово
Ге) «с о7 сон о
До розчину 2-(диметиламіно)ацетальдегіду (325 мг, 2,63 ммоль) в метанолі (5 мл) та ДХЕ (5Омл) додавали 24 (228 мг, 0,263 ммоль) та триетиламін (0,110 мл, 0,789 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, та додавали натрію ціаноборгідрид (24,80 мг, 0,395 ммоль), та одержану в результаті суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, та відфільтрований корж промивали ДХМ. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ, одержуючи названу сполуку 25 у вигляді ТФО солі (76 мг, 0,065 ммоль, 24,78 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б 7,38 - 7,30 (м, 2 Н), 7,30 - 7,19 (м, 2 Н), 5,82 - 5,69 (м, 1 Н), 4,53 - 4,44 (м, 1 Н), 4,05 - 3,89 (м, 1 Н), 3,70 - 3,54 (м, 1 Н), 3,41 - 2,51 (м, 15 Н), 2,45 - 2,12 (м, 2 Н), 1,97 - 0,65 (м, 54 Н); РХ/МС: т/27 розраховано 936,6, знайдено 937,4 (М'-1) 5.
о о а о. ОН АеО, що Її Одес Ммавн. Н ГУ - - - я і ---я-
ЕОМ р-твон о ЕН, ТГФ о о о 7 о о ми о ФО в - Н - Н є Н о. Й о. 7 об. : Н й о н мавн
КМпО, о. осо ї Ще маон мох Су -, Та -. о и Мне о Е о Восм о 28 З ь 29 ой. й увиа що Хе
СІ
(8) о о ї Що, їм 10 Н Її Н Га
Фе о сон о тФо ог о зо що ОМАР о я ох, о я нон Го ЕОСІ уй сн с о ТЕ 5
Сх Ск
СІ о сі но сі м ї
Приклад 5: Сполука 32 4-((ЗаВ,зан,БЬн,7ан,о5,11ан,1168,1За5)-За-(2-(4-Хлорбензил)аміно)етил)-1-ізопропіл-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,11р0,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в) н пу»
ВО но І с з2 о ен
Стадія А: Проміжна сполука 26 1-(ЗаВ,5ан,5вБА,7ан,о5,1т1ан,1168,1За5)-9-Ацетокси-1-ізопропіл-5а,5Ь,8,8,1 1а-пентаметил- 2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1з3а-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-
За-іл)-2-нітроетилацетат
До розчину 11 (20 г, 35,9 ммоль) в оцтовому ангідриді (100 мл, 1065 ммоль) додавали 4- метилбензолсульфонову кислоту (1,852 г, 10,76 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. додавали ЕТОАс (50 мл) та МансСо»з водн. (100 мл).
Органічний шар відокремлювали, промивали водою, насиченим сольовим розчином, та сушили (Маг2504). Видалення розчинника в результаті призводило до сирого продукту, який застосовували безпосередньо на наступній стадії. РХ/МС: іт/72 розраховано 599,4, знайдено 600,3 (М--1) 7.
Стадія В: Проміжна сполука 27 (Зан,зан,б5ЬА,7ан,оз, тав, 1Заз)-1-Ізопропіл-б5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-За-(2- нітроетил)-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н- циклопентаЦ(а|хризен-9-іл ацетат
До розчину 26 (21 г, 35,0 ммоль) в ТГФ (30 мл) та ЕН (80 мл) на крижаній бані додавали
МавнНа (5,30 г, 140 ммоль). Суміш потім витримували при кімнатній температурі протягом приблизно 1 год, розбавляли етилацетатом (200 мл) та екстрагували водним 1095 розчином лимонної кислоти (150 мл), насиченим водним МансСОз (150 мл) та насиченим сольовим розчином (150 мл). Органічний шар сушили (Ма»25О4) та випаровували, одержуючи сирий продукт 27 (19 г, 27,2 ммоль, 78 95 вихід). Це застосовували безпосередньо на наступній стадії
РХ/МС: т/2 розраховано 541,4, знайдено 542,3 (М--1) 7.
Стадія С: Проміжна сполука 28
Ко) (ЗаВ,б5ан,сьн,7ан,ов5,11ав,11ЬА,1Зав5)-1-Ізопропіл-б5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-За-(2- бо оксоетил)-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н- циклопентаЦ(а)хризен-9-іл ацетат
До розчину, що перемішували, 27 (10 г, 18,46 ммоль) в ацетоні (90,00 мл) та метанолі (90 мл) при -5 "С по краплях додавали розчин КОН (1,036 г, 18,46 ммоль) в 5 мл води, після чого додавали КМпО4 (1,896 г, 12,00 ммоль) та М95054 (1,666 г, 13,84 ммоль) в 90 мл води.
Температуру утримували нижче 0 "С протягом 1 год та протяг інших 1 год при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли ДХМ (100 мл), потім фільтрували на Сеїйе"М та промивали ДХМ. Органічну фазу концентрували, потім екстрагували ДХМ, одержуючи сирий продукт 28 (5 г, 8,12 ммоль, 44,0 95 вихід), який застосовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-4) 5 9,64 (с, 1 Н), 4,49 (дд, У - 5,5, 11,0 Гц, 1 Н), 3,27 - 3,06 (м, 1 Н), 2,87 - 2,76 (м, 1 Н), 2,76 - 2,64 (м, 1 Н), 2,64 - 2,54 (м, 1 Н), 2,45 (д, У - 18,68 Гц, 1 Н), 2,20 (д, У - 18,8 Гц, 1 Н), 2,05 (с, З Н), 1,99 - 0,67 (м, 39 Н); РХ/МС: т/: розраховано 510,4, знайдено 533,3 (Ма-Ма)».
Стадія О: Проміжна сполука 29 (ЗаВ,б5ан,5ЬА,7ан,ов тань 1За5)-За-(2-«(Трет-бутоксикарбоніл)(4- хлорбензил)аміно)етил)-1-ізопропіл-ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл ацетат
До розчину 28 (1,5 г, 2,94 ммоль), ТЕА (0,164 мл, 1,175 ммоль) та Ма5О» (0,530 г, 4,41 ммоль) в метанолі (15 мл), що перемішували при кімнатній температурі додавали 4- хлорбензиламін (0,487 мл, 4,11 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 2 год, потім охолоджували до -5"С, та МаВНа (0,167 г, 4,41 ммоль) додавали невеликими порціями протягом 10 хв, та перемішували протягом 30 хв. потім додавали ВОС2О (0,750 мл, 3,23 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до к.т. та перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш виливали в крижану воду (300 мл) та тверді речовини збирали та сушили, одержуючи 29 (1,8 г, 2,106 ммоль, 7295) у вигляді білої піни. Дану речовину застосовували без додаткової очистки.
РХ/МС: т/2 розраховано 735,5, знайдено 758,3 (Ма-Ма)».
Стадія Е: Проміжна сполука 30
Трет-бутил 4-хлорбензил(2-(Зан,бан,5ЬА,7ан,о511анв16в8,1За5)-9-гідроксі-1-ізопропіл-
Ко) Ба,505,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9510,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-За-іл)/етилукарбамат
До розчину 29 (1,6 г, 2,173 ммоль) в метанолі (6 мл) та ТГФ (6 мл), та воді (6 мл) додавали
Маон (5,21 г, 130 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. після завершення додавали воду та ЕТОАс, та шари розділялись. Органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином, та сушили (Маг504). Видалення розчинника давало 30 (1,49, 1,590 ммоль, 7395) у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС: ітп/2 розраховано 693,5, знайдено 716,3 (М'Ма)".
Стадія Е: Проміжна сполука 31 4-(ЗаВ,Бан,5вА,7ан,о5,11ан1168,1За5)-За-(2-(Трет-бутоксикарбоніл)(4- хлорбензил)аміно)етил)-1-ізопропіл-ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-О-іл) - 1- трет-бутил 2,2-диметилсукцинат
До розчину ОМАР (0,862 г, 7,06 ммоль), ЕОС (1,932 г, 10,08 ммоль) та 4-трет-бутокси-3,3- диметил-4-оксобутанової кислоти (10) (1,631 г, 8,06 ммоль) в ДХМ (60 мл), що перемішували при 20 "С протягом 30 хв, додавали 30 (1,4 г, 2,016 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 20С протягом 1 год. Суміш промивали насиченим хлоридом амонію, водою та насиченим
Мансо», водою, та на завершення насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над
Ма?5О», фільтрували та концентрували, одержуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи силікагелеву колонку, елююючи сумішшю петролейний етер/етилацетат (4:71), одержуючи продукт 4-(Зав,бан,5ЬА,7ан,о511анв А 1Зав5)-За-(2-(трет-бутоксикарбоніл)(4- хлорбензил)аміно)етил)-1-ізопропіл-ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-О-іл) - 1- трет-бутил 2,2-диметилсукцинат (1,49, 0,986 ммоль, 4995), як жовту тверду речовину.
Стадія Сі: Сполука 32 4-((ЗавВ,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав110А,1Зав)-За-(2-(4-Хлорбензил)аміно)етил)-1-ізопропіл-
Ба,505,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9510,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
До розчину 31 (1,4 г, 1,593 ммоль) в ДХМ (б мл) додавали ТФО (3 мл). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 2 год та випаровували в вакуумі, одержуючи сирий продукт, бо який чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ, одержуючи названу сполуку як сіль трифлуороцтової кислоти (1 г, 7395) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦ, метанол-дял) б - 7,57 - 7,42(м,4 НН), 4,51 (дд, У -5,1,112 Гц, 1Н), 4,29 -415(м,2 Н), 3,30 - 3,18 (м, 1 Н), 2,98 - 2,69 (м, З Н), 2,62 (кв, У - 16,0 Гц, 2 Н), 2,29 (д, У - 191 Гц, 1 Н), 2,17 - 0,79 (м, 48
Н); РХ/МС: т/? розраховано 721,5, знайдено 722,3 (М.-1)».
Приклад 6: Сполука 33 4-((ЗавВ,5ан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав110А,1Зав5)-За-(2-(Бензиламіно)етил)-1-ізопропіл-
Ба,5Б,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в) н
Уа ом;
ВО но. т з3
Ще її
Названу сполуку одержували за подібним до прикладу 5 способом у вигляді ТФО солі. "Н
ЯМР (400МГЦц, метанол-адя) б - 7,48 (с, 5Н), 4,51 (дд, У -5,1,112 Гц, 1 Н), 4,30 -4,17 (м, 2 Н), 3,31 - 3,19 (м, 1 Н), 2,96 - 2,71 (м, З Н), 2,62 (кв, У - 15,9 Гц, 2 Н), 2,29 (д, у - 18,8 Гц, 1 Н), 2,21 - 0,78 (м, 48 Н); РХ/МС: ітп/2 розраховано 687,5, знайдено 688,4 (МА-1)». (в) (в; (о) н Н Н о, я- оо, не оо, - вонрреорювок.
Ге) я Я 27 о я в 34 о ; Е 35 ой й ой й о. Й
Ру ? ; н ЇХ оре 10 в Іф н (ф овулми ооо Оов
І - 5-6» І -- т о ЕВо ОН Мр ФО овосН ФО Ем ме Я вин Босі 9 Ен МУ зв 5 о о 5 р но (в) (о; (в)
Мао», мавн Н
ЕМ " " Ї виш о сю М юю (в, сн (в)
СІ но сі (в)
Приклад 7: Сполука 39 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-За-(2-(3-Хлорбензил)аміно)етил)-1-ізопропіл-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,11р0,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
Р сі н фун! рот
ВО но х 39
Ге) СЕ (в ен
Стадія А: Сполука 34 (Зан,зан,боЬй,7ан,оз5,11ан,т16н,1Завз)-За-(2-Аміноетил)-1-ізопропіл-5а,50Б,8,8,11а- пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н- циклопентаЦ(а|хризен-9-іл ацетат
До розчину (Зак,5ак,5ЬкК,7ак,95,11ак,11рк,13Заз)-1-ізопропіл-5а,5Ь,8,8,11а-пента метил-
За-(2-нітроетил)-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-окта декагідро-2Н- циклопентаЦа|хризен-9-іл ацетату (27) (10 г, 18,46 ммоль) та нікелю (Ії) хлориду (7,18 г, 55,4 ммоль) в метанолі (100 мл) порціями додавали натрію боргідрид (6,98 г, 185 ммоль) протягом 1 години. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Суміш розбавляли ЕІАс (250 мл). Органічну фазу промивали нас. МНАСІ (50 мл), доки органічний шар не зміниться на безбарвний. Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О»4, та концентрували в вакуумі, одержуючи сирий продукт (Зак,5ак,5зрк,7ак,95,11ак,11рк,1З3аз5)-За-(2-аміноетил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦа|хризен-9-іл ацетат (34) (7 г, 12,63 ммоль, 68,4 90 вихід), який застосовували без додаткової очистки. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б - 9,15 (дд, У - 4,9, 114 Гц, 1 НН), 8,12(шс, 2 Н), 7,97 - 7,81 (м, 1 Н), 7,63 - 7,49 (м, 1 Н), 7,26 - 7,15 (м, 1 Н), 7,15 - 7,04 (м, 1 Н), 6,98 (д, У - 18,6 Гц, 1 Н), 6,81 - 5,38 (м, 47 Н); РХ/МС: т/2 розраховано 511,4, знайдено 512,3 (М'-1) 7.
Стадія В: Сполука 35 (ЗаВ,5ан,сьн,7ан,ов5,11ав1168,1Зав5)-За-(2-«(Трет-бутоксикарбоніл)аміно)етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл ацетат
До розчину (Зак,5ак,5рк,7ак,5,11акитьк,1Зав)-За-(2-аміноетил)-1-ізопропіл-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-9-іл ацетату (34) (5,3 г, 10,36 ммоль), ТЕА (2,165 мл, 15,53 ммоль) та
ТЕА (2,165 мл, 15,53 ммоль) в дихлорметані (ДХМ) (100 мл), що перемішували при кімнатній температурі, додавали ВОС2гО (2,404 мл, 10,36 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 20 7С протягом 2 год. Реакційну суміш виливали в крижану воду (300 мл) та тверді речовини збирали та сушили, одержуючи (Зак,5ак,5зьк,7ак, 5, 11ак и тьк,1Зав)-За-(2-(трет-
Зо бутоксикарбоніл)аміно)етил)-1-ізопропіл-ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл ацетат (35) (5,8 г, 8,34 ммоль, 81 95 вихід) у вигляді білої піни. Її застосовували як сирий продукт безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) 6 - 4,58 - 4,37 (м, 2 Н), 3,26 - 2,96 (м, 4 Н), 2,93 - 2,72 (м, 2 Н), 2,28 (д, У - 18,8 Гц, 1 Н), 2,11 - 0,71 (м, 53 Н); РХ/МС: т/2 розраховано 611,5, знайдено 634,3 (Ма-Ма)».
Стадія С: Сполука 36
Трет-бутил и (2-(ЗаВ,5ан,БьЬнв,7ан,о5,11ан8,1168,1Зав5)-9-гідроксі-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а- пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н- циклопента(а)їхризен-За-іл)/етил)укарбамат
Розчин (Зак,5анк,зьк,7ак,5,11ак,11рк,13аз)-За-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно) етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦа|хризен-9-іл ацетату (35) (5,8 г, 9,48 ммоль), Маон (11,37 г, 284 ммоль) в метанолі (4 мл), ТГФ (бмл) та воді (2 мл), що перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. ЕАс додавали та реакційну суміш промивали водою. Органічний шар відокремлювали, промивали водою та насиченим сольовим розчином, та сушили (Маг5Ох).
Видалення розчинника давало трет-бутил (2-(ЗайВ,Бан,5вА,7ан,о5,11ан,1168,1За5)-9-гідроксі- 1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-За-іл)етилукарбамат (36) (5,4 г, 7,87 ммоль, 83 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б - 4,53 - 4,36 (м, 1 Н), 3,30 - 2,94 (м, 4 Н), 2,94 - 2,67 (м, 2 Н), 2,28 (д, У - 18,68 Гц, 1 Н), 2,11 - 0,55 (м, 50 Н); РХ/МС: т/7 розраховано 569,4, знайдено 592,3 (М-а-Ма)".
Стадія 0: Сполука 37 4-(Зав,бан,5рА,7ан,ов,11анв,1168,1За5)-За-(2-«(Трет-бутоксикарбоніл)аміно)етил)- 1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл) 1-трет-бутил 2,2-диметилсукцинат
Розчин 4-трет-бутокси-3,3-диметил-4-оксобутанової кислоти (10) (4,79 г, 23,69 ммоль),
ОМАР (3,47 г, 28,4 ммоль) та трет-бутил (2-(ЗанН,зан,5ьЬв,7ан,о5,1т1а8,1168,1За5)-9-гідроксі- 1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)|хризен-За-іл)етилукарбамату (36) (5,4 г, 9,48 ммоль) ЕС (9,08 г, бо 47,4 ммоль) в дихлорметані (ДХМ) (25 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали МНАСІ, та суміш екстрагували ДХМ, та чистили, застосовуючи хроматографію з
РЕЕА (1021), одержуючи 4-(ЗаВ,5ан,БьЬн,7ан,о5,11ав8,1168,1За5)-За-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)етил)-1-ізопропіл-ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-О-іл) - 1- трет-бутил 2,2-диметилсукцинат (37) (6,7 г, 8,75 ммоль, 92 95 вихід). "Н ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4) 6 - 4,62 - 4,39 (м, 2 Н), 3,24 - 3,10 (м, 1 Н), 3,10 - 2,93 (м, 1 Н), 2,93-2,68(м,2 Н), 2,62 - 2,49 (м, 1 Н), 2,28 (д, У - 18,8 Гц, 1 Н), 2,11 - 0,69 (м, 66 Н); РХУ/МС: іп/2 розраховано 753,6, знайдено 776,5 (Ма-Ма)».
Стадія Е: Сполука 38 4-((ЗавВ,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав11вА,1Зав)-За-(2-Аміноетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а- пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н- циклопента(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
До розчину 4-(Зав,бан,5рА,7ан,ов,11анв,1168,1За5)-За-(2-(трет-бутоксикарбоніл) аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-О-іл) - 1- трет-бутил 2,2-диметилсукцинату (37) (6,7 г, 8,88 ммоль) в ДХМ (20 мл), що перемішували при кімнатній температурі, додавали ТФО (4 мл, 51,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш промивали нас. МансСОз. Утворювалась тверда речовина, та її збирали фільтрацією, одержуючи 4- ((ЗаВ,б5ан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11БА,1Зав5)-За-(2-аміноетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил- 2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен- 9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанову кислоту (38) (4 г, 6,55 ммоль, 73,7 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц ДМСоО-дв) 6 - 4,44 - 428 (м, 1 Н), 3,20 - 3,05 (м, 1 Н), 2,87 - 2,75 (м, 1 Н), 2,46 - 2,16 (м, 6 Н), 1,97 - 0,66 (м, 47 Н); РХ/МС: іп/2 розраховано 5974, знайдено 598,3 (М--1)».
Стадія Е: Сполука 39 4-((ЗавВ,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав110А,1Зав)-За-(2-(3-Хлорбензил)аміно)етил)-1-ізопропіл-
Ба,505,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9510,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
Ко) До розчину 4-((ЗавВ,б5ан,5ЬА,7ан,о5,1т1ан, 1168, 1За5)-За-(2-аміноетил)-1-ізопропіл-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанової кислоти (38) (300 мг, 0,502 ммоль), ТЕА (0,028 мл, 0,201 ммоль) та Мд5О5 (91 мг, 0,753 ммоль) в метанолі (15 мл), що перемішували при кімнатній температурі, додавали 3-хлорбензальдегід (85 мг, 0,602 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 2 год. Реакційну суміш потім охолоджували до 0 "С, та порціями додавали Мавна (1,5419, 40,7ммоль) в межах 30 хв, після чого, розчину давали перемішуватись протягом 1 год. Суміш чистили, застосовуючи препаративну ТШХ, елююючи ДХМ/Меон (20 :1), одержуючи 39 (108 мг, 0,147 ммоль, 29 95). "Н ЯМР (500МГЦ, метанол-дя) б - 7,41 (с, 1 Н), 7,38 - 7,24 (м, З Н), 4,48 (дд, У - 5,7, 10,7 Гц, 1 Н), 3,89 - 3,67 (м, 2
Н), 3,26 - 3,11 (м, 1 Н), 2,84 - 2,73 (м, 1 Н), 2,66 - 2,47 (м, 2 Н), 2,46 - 2,34 (м, 1 Н), 2,34 - 2,21 (м,2
Н), 2,08 - 0,77 (м, 48 Н).
Приклад 8: Сполука 40 4-((ЗаВ,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав11вА,1Зав)-За-(2-(3-Хлор-2-флуорбензил)аміно)етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота р ле фо вої но й т. є 40
Названу сполуку одержували за подібним до прикладу 7 способом , але у вигляді ТФО солі.
І"Н ЯМР (500МГЦ, метанол-да) б - 7,46 - 7,38 (м, 1 Н), 7,35(т,9У -66 Гц, 1 Н), 7,17 (т,9У - 7,7 Гц, 1
Н), 4,48 (дд, У - 5,5,10,6 Гц, 1 Н), 3,97 -3,72 (м, 2 Н), 3,27 - 3,12 (м, 1 Н), 2,85 - 2,73 (м, 1 Н), 2,67 - 2,45 (м, 2 Н), 2,44 - 2,16 (м, З Н), 2,09 - 0,73 (м, 48 Н).
Приклад 9: Сполука 41 4-((ЗаВ,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-(2-(1-(4-хлорфеніл)циклопропіл)аміно)етил)- 1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
(о н по. во но Й р» дя
Названу сполуку одержували за подібним до прикладу 5 способом, але у вигляді ТФО солі.
Кінцеву стадію виконували відповідно до наступної методики. До розчину 4-(трет-бутокси)-3,3- диметил-4-оксобутанової кислоти (10) (0,988 г, 4,89 ммоль), ЕОС (1,171 г, 6,11 ммоль) та ОМАР (0,522 г, 4,28 ммоль) в ДХМ (12 мл), що перемішували при кімнатній температурі, додавали трет-бутил (1-(4-хлорфеніл)циклопропілу2-(ЗавВ,зан,зьн,7ан,ов,11ан,1168,1За5)-9-гідроксі-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)|хризен-За-іл)оетилукарбамат (1,1 г, 1,221 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Далі, до реакційної суміші додавали ТФО (б мл). Потім, реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом інших 1,5 год, та продукт екстрагували ДХМ (60 мл"3), та об'єднану органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над Ма»5О», концентрували, та залишок чистили шляхом перекристалізації з ДХМ та гексану (1:6), одержуючи в результаті 800 мг ТФО солі 41 як білу тверду речовину. "Н ЯМР (400МГЦ, метанол-да4) б - 7,64 - 7,44 (м, 4 Н), 4,50 (дд, У 5,1, 11,2 Гц, 1 Н), 3,26 - 3,10 (м, 1 Н), 2,84 - 2,41 (м, 5 Н), 2,24 - 2,12 (м, 1 Н), 2,12 - 0,78 (м, 52 Н); РХ/МС: т/: розраховано 747,5, знайдено 748,3 (МА-1)». (в)
Н (в) ( зи? Н І о он КК Я а
ОС тюв РИ ро, воршех о їн 2 сі о І (о)
Приклад 10: Сполука 42 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬвА,1Зав5)-За-(2-(4-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (о)
Нн о» оо но. й М--
До розчину 2-(диметиламіно)ацетальдегіду (244 мг, 1,977 ммоль) в метанолі (100 мл) додавали 4-((ЗаВ 5ан,5вА,7ан,о5,11ан, 1168, 13а5)-За-(2-(4-хлорбензил)аміно)етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанову кислоту, гідрохлорид (32) (300 мг, 0,395 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 2 год. Реакція охолоджували до к.т. та додавали натрію ціаноборгідрид (24,84 мг, 0,395 ммоль),
Зо та одержаний в результаті розчин перемішували протягом ночі. Реакціну суміш розбавляли хлоридом амонію (40 мл), та екстрагували ДХМ (60 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ, одержуючи 42 як сіль трифлуороцтової кислоти (200 мг, 49 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦц, метанол-дл) б - 7,52 - 7,34 (м, 4 НН), 4,50 (дд, У -5,0,11,0Гц, 1 НН), 4,07 -3,88 (м, 1 Н), 3,83 - 3,62 (м, 1 Н), 3,53-3,35(м, 2 Н), 3,22 -2,89(м, 9 Н), 2,71-2,54(м,2Н),2,50-2,21 (м, 4 Н), 2,06 - 0,83 (м, 48 Н); РХ/МС: т/2 розраховано 792,5, знайдено 793,4 (М.-1) 5.
Приклад 11: Сполука 43 4-((Зав,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-(2-(1-(4-Хлорфеніл)циклопропіл)(2- (диметиламіно)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (о)
Нн п о- веоРШ. ро с 43 й
Названу сполуку одержували за подібним до прикладу 10 способом, у вигляді ТФО солі. "Н
ЯМР (400МГЦ, метанол-дя) б - 7,35 (с,4 Н), 4,51 (дд, У -5,1,112 Гц, 1 Н), 3,31 -317 (м, 2 Н), 3,12 - 2,73 (м, 9 Н), 2,73 - 2,51 (м, 2 Н), 2,44 - 2,17 (м, З Н), 2,14 - 0,77 (м, 53 Н); РХ/МС: т/7 розраховано 818,4, знайдено 819,4 (М'-1) 5. (в) (в)
Н Н. ро оо, Ц МО. ї н М сі
Ср 0 --- б АЙ 2 Ге) Е (в) : Н 2 СІ о (о)
Приклад 12: Сполука 44 4-((ЗавВ,зан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав110А,1Зав5)-За-(2-(4-Хлорбензил)(метил)аміно)етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (о)
Нн оо, СО вОє що А 44
До розчину 32 (150 мг, 0,208 ммоль) в МеонН (6 мл) при кімнатній температурі додавали формальдегід (33,7 мг, 0,415 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. МасМВна (104 мг, 1,661 ммоль) додавали порціями, та суміш перемішували протягом ночі. Розчинник випаровували, та суміш чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ, одержуючи ТФО сіль 44 (60 мг, 3495). "Н ЯМР (400МГЦ, метанол-да) б - 7,60 - 7,44 (м, 4 Н), 4,56 - 4,37 (м, 2 Н), 4,36 - 4,24 (м, 1 Н), 3,28 - 3,14 (м, 1 Н), 2,89 (м, 5 Н), 2,73-2,50(м,2 Н), 2,28 (д, 9 - 191 Гц, 1 Н), 2,20 - 0,83 (м, 49 Н); РХ/МС: т/7 розраховано 735,5, знайдено 736,3 (М'-1) 7. (в) (в) н о, М : АсгО, ОМАР М сі орати з о А 32 ЕВМ о ФО : - Н но В 45 (о) - Н но. СІ о (о)
Приклад 13: Сполука 45 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-За-(2-(М-(4-Хлорбензил)ацетамідо)етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
(в)
Нн поко»
АЮ, і що т 45
Суміш 32 (150 мг, 0,208 ммоль), ТЕА (210 мг, 2,076 ммоль) та ОМАР (5 мг, 0,042 ммоль) в
ДХМ (5мл) перемішували протягом З годин. Далі, суміш гасили водою (50мл). Органічні фази потім промивали водою (2х50мл), сушили над Маг505, та випаровували в вакуумі, одержуючи сирий продукт. Його потім чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ, одержуючи 45 (65 мг, 0,085 ммоль, 4195) у вигляді білої твердої речовини. Суміш ротомерів. "Н ЯМР (400МГЦц, метанол-дял) б - 7,49 -718(м,4 НН), 4,80 -4,42(м, 3 НН), 3,27 -2,81 (м, 4 Н), 2,76 -2,52(М,2 Н), 2,36 - 2,10 (м, 4 Н), 2,08 - 0,82 (м, 48 Н); РХ/МС: т/7 розраховано 763,5, знайдено 764,3 (М.--1)7. сі (в; (в) нН
Н (І Ф
ЩО є, Якою.
СЕ, т» о А о) СЕ їн ба - Н Я- де 46 о 19 но о
Р.Й ї (в)
Приклад 14: Сполука 46 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(4-Хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в) "Хо очі
Ор а (в) св де 46 но (в)
До розчину 4-(ЗайВ,бан,5ЬА,7ан,9511ав1168,1За5)-За-(Н)-2-(трет-бутоксикарбоніл)(4- хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-О-іл) - 1- трет-бутил 2,2-диметилсукцинату (19) (300 мг, 0,335 ммоль) в ДХМ (30 мл), що перемішували при кімнатній температурі, додавали ТФО (15 мл, 195 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі доки РХ-МС та ТШХ не показали зникнення вихідної речовини.
Розчинник видаляли в вакуумі, та залишок чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ, одержуючи 4-((Зан,зан,Бьн, тан,95,11а8,1168,1За5)-За-(Н)-2-((4-Хлорбензил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанову кислоту (46) (100 мг, 0,135 ммоль, 40,4 95 вихід) у вигляді
ТФО солі. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-4) б - 7,38 - 7,18 (м, 4 Н), 4,54 - 4,42 (м, 1 Н), 4,28 - 4,14 (м, 1 Н), 3,93 - 3,70 (м, 2 Н), 3,19 - 3,00 (м, 1 Н), 2,75 - 0,69 (м, 52 Н); РХ/МС: т/72 розраховано 737,4, знайдено 738,2 (М--1)».
Приклад 15: Сполука 47
Коо) 4-((ЗаВ,зан,5Ьн,7ан,о5,11анв,1вА,1Зав)-За-(5)-2-(4-Хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
(в)
У, лис
ВОНИ о (в) сн де 41 но (в)
До розчину 4-(ЗаВ,Б5ан,5вА,7ан,95,11а8В,116БА,1За5)-За-(5)-2-(трет-бутокси карбоніл)(4- хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа| хризен-9-іл). 1- трет-бутил 2,2-диметилсукцинату (18) (130 мг, 0,145 ммоль) в ДХМ (30 мл), що перемішували при кімнатній температурі, додавали ТФО (15 мл, 195 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі доки РХ-МС та ТШХ не показали зникнення вихідної речовини.
Розчинник випаровували та потім додавали СНзСМ та НО, та речовину ліофілізували, одержуючи 4-((Зан,зан,5БА, тан,95,11ав,1168,1За5)-За-((5)-2-(4-Хлорбензил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, 50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадека гідро-2Н-циклопентаЦ(а|хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанову кислоту (47), як сіль трифлуороцтової кислоти (120 мг, 0,139 ммоль, 96 95 вихід). "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б - 10,30 (шс, 1 Н), 8,08 (шс, 1 Н), 7,38 (с,4Н), 4,73-4,33(м,2Н), 4,28 -4,07 (м, 2 Н), 3,34 - 3,06 (м, 2 Н), 2,99 - 2,74 (м, 2 Н), 2,73 - 15... 2,50 (м, 2 Н), 2,48 - 2,29 (м, 1 Н), 2,05 - 0,64 (м, 47 Н); РХУ/МС: т/: розраховано 737,4, знайдено 738,3 (Манту.
СІ СІ
(9) (в)
Н Н ранових
От, вуса,
Го; ого ї Я СМАК ото : що я 5 Н Н 48 яв г.
СІ
(в) тФо ОХ, ОН н ЇХ -- ХНИ о оо що Н 49
Приклад 16: Сполука 49 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав,11ьА,1Зав)-За-(В)-1-Ацетокси-2-((4-хлорбензил)аміно)етил)- 1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в)
У, : о - сі во: -Н де 49 но (в)
Стадія А: Сполука 48 4-(ЗаВ,Бан,5рА,7ан,о5,11ан 1168, 1За5)-За-(В)-1-ацетокси-2-(трет-бутоксикарбоніл)(4-
хлорбензил)аміно)етил)-1-ізопропіл-ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-О-іл) - 1- трет-бутил 2,2-диметилсукцинат
До розчину 19 (500 мг, 0,559 ммоль) в дихлорметані (30 мл), що перемішували при кімнатній температурі, додавали АсгО (0,158 мл, 1,677 ммоль), триетиламін (0,195 мл, 1,397 ммоль) та
ОМАР (6,83 мг, 0,056 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі доки
ТШХ не показала зникнення вихідної речовини. Суміш обробляли та чистили, використовуючи хроматографію на силікагелі (РЕЗЕА-5:1), одержуючи 48 (510мг, 0,517 ммоль, 93 95 вихід).
Продукт складався із суміш ротомерів. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б - 7,39 -720(м,2 Н), 7,21 - 6,99 (м, 2 Н), 5,92 - 5,56 (м, 1 Н), 5,00 - 3,88 (м, 2 Н), 3,40 - 1,96 (м, 8 Н), 1,97 - 0,58 (м, 67
Н).
Стадія В: Сполука 49 4-((Зав,5ан,БьЬнв,7ан,ов511ав11вА1Зав)-За-(В)-1-Ацетокси-2-((4-хлорбензил)аміно)етил)- 1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
До розчину 48 (500 мг, 0,534 ммоль) в ДХМ (30 мл), що перемішували при кімнатній температурі, додавали ТФО (15 мл, 195 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі, доки РХ-МС та ТШХ не показали зникнення вихідної речовини. Розчинник випаровували, та додавали СНз3СМ та НО, та суміш ліофілізували, одержуючи 49 як сіль трифлуороцтової кислоти (40Омг, 0,439 ммоль, 82 95 вихід). "Н ЯМР (400МГц, Хлороформ-4) 6 - 7,Аб - 7,19 (м, 4 Н), 5,94 - 5,70 (м, 1 Н), 4,58 - 4,36 (м, 1 Н), 4,25 -3,88 (м, 2 Н), 3,25-3,02(м, 1 Н), 3,01 - 2,41 (м, 5 Н), 2,08 (с, З Н), 2,00 - 0,64 (м, 47 Н); РХ/МС: т/7 розраховано 779,5, знайдено 780,4 (М.-1)».
Приклад 17: Сполука 50 4-((ЗайВ,зан,5Ьн,7ан,о5,11анв,1А1Зав)-За-((5)-1-Ацетокси-2-((4-хлорбензил)аміно)етил)- 1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в) о,
Фа : 9 сі во - Н но (в)
Названу сполуку одержували за подібним до прикладу 16 способом, та виділяли у вигляді
ТФО солі. "Н ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4) б - 7,49 - 7,30 (м, 4 Н), 5,85 - 5,71 (м, 1 Н), 4,59 - 4,40 (м,1 Н), 4,31 -4,03 (м, 2 Н), 3,41 -2,79 (м, 4 Н), 2,79 - 2,50 (м, 2 Н), 2,37 (д, у - 18,1 Гц, 2 Н), 2,02 - 0,63 (м, 49 Н); РХ/МС: іп/2 розраховано 779,5, знайдено 780,3 (М--1) 7.
Ге) (9)
З, о М пе ут АОС О о ме "м О, ож о М 5 а (о) ся мавнасм о сн А
Ге) (9)
Приклад 18: Сполука 51 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав110А1Зав)-За-(В)-2-(4-Хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
(о) о оче
Оу од А ваш но (в)
До розчину 2-(диметиламіно)ацетальдегіду, гідрохлориду (6,75 г, 54,6 ммоль) в метанолі (20 мл) додавали 4-((Зай,Бан,5ЬА,7ан,95,11ан,1168,1За5)-За-(Н)-2-(4-хлорбензил)аміно)- 1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо- З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,68,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанову кислоту, як сіль трифлуороцтової кислоти (46) (9,5 г, 10,92 ммоль). рН регулювали до 7-8 ЕївМ. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. потім додавали натрію ціаноборгідрид (0,686 г, 10,92 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після того, як реакція завершувалась, додавали воду (15 мл) та ЕІЮАс (15 мл), та потім органічну фазу видаляли та концентрували при зниженому тиску. Продукт екстрагували ЕТОАс (80 мл х3), об'єднану органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили та концентрували. Продукт чистили, застосовуючи флеш хроматографію (ДХМ:ЕОАсС- від 2:1 до 1:1, потім ДХМ:Меон-: від 10071 до 201), одержуючи 4-((ЗавВ,б5ан,5рА,7ан,о511ав1вА1З3ав)-За-(В)-2-(4-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанову кислоту (51) (6 г, 7,41 ммоль, 67,9 95 вихід), як білу тверду речовину. Чисельні партії даної речовини (об'єднували 95 г), розчиняли в 600 мл дихлорметану та промивали МансСОз (400 мл"3), та органічну фазу сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували. Тверді речовини промивали сумішшю Е(ОАс: петролейний етер (600 мл), та фільтрували з наступною ліофілізацією, одержуючи кінцеву названу сполуку 62 г у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦц, метанол-дя) 6 - 7,47 - 7,29 (м, 4 Н), 4,48 (дд, У - 5,8, 10,3 Гц, 1Н), 4,15- 4,04 (м, 1 Н), 3,80 (д, 9) - 13,8 Гц, 1 Н), 3,57 (д, 7 - 14,1 ГЦ, 1 Н), 3,21 -2,82 (м, 5 Н), 2,712 - 2,А1 (м, 9 Н), 2,37 - 2,05 (м, 4 Н), 2,05 - 0,74 (м, 45 Н); РХ/МС: т/2 розраховано 808,5, знайдено 809,5 (М'-1) 7.
с сі (9) (о) їх 10 ї Ї мавнасм н Га О сон
Лк и АЙ
В (в) й В о ОМАР, зо вон: но - Н 15 но Н ро (в)
У, ові ; Ор» (в) (в) Е М - Н 54 аль: н ГА ще о
М мавна н оо оо,
М що СЕН ва Я ФО он СО, (9) Го) Е М (с їн 55 кю о (о) (в)
У, но п ео
Ба ----- 2-2 Фо : що їх СІ о с 51 ри ба і но
Н
7 Ф, о, сум
Ка) о с 5 р 550 - 9(С8ЄЯ- --- я о о
Приклад 19: Сполука 56 4-((ЗавВ,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-(5)-2-(4-Хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (о) "Ж оба ов: оте АК бо 56 но (в)
Стадія А: Сполука 52 (ЗаВ,б5ан,5ЬА,7ан,ов тань 1За5)-За-(2-(4-Хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)ацетил)-9-гідроксі-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-2-он
До розчину 2-(диметиламіно)ацетальдегіду (4,79 г, 38,8 ммоль) в метанолі (50 мл) та 1,2- дихлоретані (ДХЕ) (25 мл) додавали (ЗакК,б5ак,5Ььк,7ак,95,11ак,11рБК,13а5)-За-(2-(4- хлорбензиламіно)ацетил)-9-гідроксі-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-
За,4,5,5а,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-гексадекагідро-ЗН-циклопентаЦ(а|їхризен-2(5БН)-он (15) (5 г, 7,75 ммоль) при 0 "С. рН регулювали до 7 ЕВМ. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. додавали натрію ціаноборгідрид (0,487 г, 7,75 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли водою (40 мл), та екстрагували
ДХМ (60 мл х 3). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над сульфатом натрію та фільтрували, одержуючи сирий продукт (ЗаВ,б5ан,5ЬА,7ан,ов тань 1За5)-За-(2-(4-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)ацетил)-9-гідроксі-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-
За,4,5,5а,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-гексадекагідро-ЗН-циклопента(аЇїхризен-2(5БН)-ону (52) (5 г, 5,89 ммоль, 76 905 вихід) як світло-жовту тверду речовину, яку застосовували на наступній стадії. РХ/МС: т/2 розраховано 678,5, знайдено 679,3 (М--1) 5.
Стадія В: Сполука 53 1-Трет-бутил 4-(Зав,б5ан,5ЬА,7ан,о5,11анв,1168,1За5)-За-(2-(4-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)ацетил)-1-ізопропіл-ба,55,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинат
До розчину 4-(трет-бутокси)-3,3-диметил-4-оксобутанову кислоту (11,91 г, 58,9 ммоль), М,М- диметилпіридин-4-амін (4,50 г, 36,8 ммоль) в ДХМ (20 мл) додавали ЕОС (11,29 г, 58,9 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Потім, додавали (ЗаВ,б5ан,5ЬА,7ан,ов тань 1За5)-За-(2-(4-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)ацетил)-9-гідроксі-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-2-он (52) (5 г, 7,36 ммоль). Після завершення, суміш промивали 2 М НОСІ, водою та насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над Маг5О»:, фільтрували та концентрували, одержуючи сирий продукт. Продукт чистили використовуючи силікагелеву колонку, застосовуючи дихлорметан/метанол (20:21), одержуючи 1-трет-бутил 4-
Коо) (ЗаВ,бан,5ЬА,7ан,о511анв1168,1За5)-За-(2-(4-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)ацетил)-1-ізопропіл-ба,55,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинат (53) (1,8 г, 1,917 ммоль, 26,1 95 вихід) у вигляді олії. "Н ЯМР (400МГЦц, хлороформ-9) 5 - 7,27 (с, 4 Н), 4,60 - 4,39 (м, 1 Н), 3,82 (д, У - 13,68 Гц, 1 Н), 3,59 (д, У - 13,68 Гц, 1
Н), 3,50 - 3,05 (м, З Н), 2,82 - 2,63 (м, 2 Н), 2,63 -0,53 (м, 67 Н).
Стадія С: Сполуки 54 та 55 1-трет-бутил 4-(ЗанН,бан,5Ьн,7ан,5,11ан,168,1Зав5)-За-(В)-2-(4-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинат (54) та 1-трет-бутил 4-(ЗайВ,бан,5рА,7ан,95,1т1ав,1168,13За5)-За-((5)-2- ((4-хлорбензил)(2-(диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а- пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н- циклопентаЦ(а)хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинат (55)
До розчину 1-трет-бутил 4-(ЗаВ,5ан,5рА,7ан,9511ав1168,1За5)-За-(2-(4-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)ацетил)-1-ізопропіл-ба,55,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинату (53) (1,5 г, 1,737 ммоль) в метанолі (10 мл) додавали Мавна (0,131 г, 3,47 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш потім екстрагували ДХМ, промивали водою та насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над Маг5О4 та концентрували, одержуючи сирий продукт. Продукт чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ, потім чистили застосовуючи надкритичну рідинну хроматографію, одержуючи 54 (230 мг, 1595) та 55 (360 мг 2395). Для 54: "Н ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) 6 - 7,45 - 7,18 (м, 4 Н), 4,49 (дд, У - 5,6,10,7 Гц, 1 Н), 4,04 (д, У -:9,8 Гц, 1 Н), 3,92 - 3,47 (м, З Н), 3,46 - 0,45 (м, 72 Н); РХ/МС: т/: розраховано 864,6, знайдено 865,4 (М--1)7. Для 55: "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) 6 - 7,37 - 7,19 (м, 4 Н), 4,50 (дд, У - 5,5, 10,5 Гц, 1 Н), 4,18 - 3,98 (м, 1 Н), 3,75 (д, У - 13,3 Гц, 1 Н), 3,55 (д, у) - 13,3 Гц, 1 Н), 3,29 - 3,10 (м, 1 Н), 3,10 - 2,97 (м, 1 Н), 2,81 - 0,63 (м, 70 Н); РХ/МС: іп/2 розраховано 864,6, знайдено 865,9 (М.-1)».
Стадія 0: Сполука 56 4-((ЗавВ,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-(5)-2-(4-Хлорбензил)(2- бо (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
До розчину 55 (ЗбоОмг, 0,416 ммоль) в ДХМ (5 мл), що перемішували при кімнатній температурі, додавали ТФО (2 мл, 26,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш випаровували, одержуючи сирий продукт. Дану речовину чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ, одержуючи названу сполуку 56 у вигляді ТФО солі (300 мг, 0,285 ммоль, 68,6 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦ, метанол- да) б - 7,58- 7,34 (м, 4 Н), 4,50 (дд,уУ -5,0,11,0Гц,1Н),4,23-410 (м, 1 Н), 4,09 - 3,74 (м, 2 Н), 3,58 - 3,12 (м, З Н), 3,12 - 2,37 (м, 10 Н), 2,12 - 0,67 (м, 50 Н); РХ/МС: т/: розраховано 808,5, знайдено 809,3 (М'-1)».
Ге; 6) н
Зо, б Го оба Кк РИС О она т оо оте в мавнасм 0 сн А о о БТ ва, й з
Ге) (9)
Приклад 20: Сполука 57 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о511ав,1ьвА,1Зав)-За-((5)-1-Ацетокси-2-((4-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в) «і ле вона: б сн Я бо 57 но (в)
До розчину 2-(диметиламіно)ацетальдегіду, гідрохлориду (238 мг, 1,922 ммоль) в метанолі (12 мл) додавали 4-((Зав,бан,5ЬА,7ан,ов,11анв,1168,1За5)-За-((5)-1-ацетокси-2-((4- хлорбензил)аміно)етил)-1-ізопропіл-ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанову кислоту (50) (150 мг, 0,192 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год, потім додавали натрію ціаноборгідрид (121 мг, 1,922 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі. Після завершення, суміш чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ, одержуючи названу сполуку (50 мг, 2495). "Н ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4) 6 - 7,35 - 7,12 (м, 4 Н), 5,65 (д, у - 9,3 Гц, 1 Н), 4,49 (дд, У - 5,8, 10,0 Гц, 1 Н), 3,83 (д, У - 13,6 Гц, 1 Н), 3,55 (д, у - 13,6 Гц, 1 Н), 3,25 - 2,91 (м, 7 Н), 2,91 -2,73 (м, 7 Н), 2,73 - 2,52 (м, З Н), 2,33 (д, У - 18,1 Гу, 1 Н), 1,99 - 0,72 (м, 48 Н); РХ/МС: іп/2 розраховано 850,5, знайдено 851,4 (М-1)».
Зо Приклад 21: Сполука 58 4-((Зав,5ан,БьЬн,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-(В)-1-Ацетокси-2-((4-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
(0)
М
Фа вона: іо) т В ри бо БВ но (в)
Названу сполуку одержували за подібним до прикладу 20 способом. "Н ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) б - 7,40 - 7,10 (м, 4 Н), 5,68 (д, У - 9,8 Гц, 1 Н), 4,55 - 4,39 (м, 1 Н), 3,81 (д, У - 13,8
Гц, 1 Н), 3,57 (д, у - 13,68 Гц, 1 Н), 3,29 - 2,74 (м, 11 Н), 2,74 - 2,27 (м, 6 Н), 2,14 (с, З Н), 2,09 - 0,68 (м, 46 Н); РХ/МС: т/2 розраховано 850,5, знайдено 851,4 (М--1)». й Оки ню р Шу;
НИ в в. о ве ре їх о : В Й сн т Е В пет мі ; і Тут Моє ОМАР, ву В МБос І чн ноту - пе м ОТ не ї КК ЕН я
С Ж цк с огоН ой тон (в)
Зо 7» о Н ве з и В он їх а
Ге а М о ні ан ше ва Я авн, го бе но! І - - ж ЯК я " ше Мо меон/ ! ни
Мавнн ебтуя З / то» от зон : Кк попи ик кеш г " ян Мане ої тон о 53 х сон
Приклад 22 та 23: Сполука 62 та 63 5-((Зав,бан,5ЬА,7ан,о511анв А 1За5)-За-(В8)-2-(4-Хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-3,3-диметил-5-оксопентанова кислота (62) та 5- ((ЗаВ,б5ан,БьЬнв,7ан,о5,11ав11Б6А,1Зав)-За-(5)-2-(4-Хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-3,3-диметил-5-оксопентанова кислота (63)
(в) (в)
З, о, овудаві Око ов оо: о г Н Мане о в Н Ма ного ного
Стадія А: Сполука 59 5-((Зав,бан,5ЬА,7ан,ов511анв А 1За5)-За-(2-«Трет-бутоксикарбоніл)(4- хлорбензил)аміно)ацетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо- З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-3,3-диметил-5-оксопентанова кислота
До розчину трет-бутил 4-хлорбензил(2-(ЗаВ,зан,5рА,7ан,о5,11а8,1168,1За5)-9-гідроксі-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)|хризен-За-іл)-2-оксоетилукарбамату (15) (1 г, 1,412 ммоль),
ОМАР (0,517 г, 4,23 ммоль) в піридині (2мл), що перемішували при кімнатній температурі, додавали 4,4-диметил-дигідро-ЗН-піран-2,б6-діон (1,003 г, 7,06 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 С протягом 5 год. Суміш розбавляли ЕОАс та промивали водою.
Одержаний в результаті екстракт чистили, застосовуючи силікагелеву колонку, одержуючи 59 (800 мг, 6095). "Н ЯМР (500МГЦц, хлороформ-4) 5 - 8,67 (ш с, 1 Н), 7,98 - 7,36 (м, 1 Н), 7,33 - 7,27 (м, 2 Н), 7,21 - 7,09 (м, 2 Н), 4,62 - 4,26 (м, З Н), 4,07 - 3,42 (м, 2 Н), 3,30 - 3,05 (м, 1 Н), 2,66 - 0,66 (м, 61 Н).
Стадія В: Сполука 60 5-((ЗаВ,б5ан,5ЬА,7ан,ов511антьЬв1Зав5)-За-(2-(4-Хлорбензил)аміно)ацетил)-1-ізопропіл-
Ба,505,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9510,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)Їхризен-9-іл)окси)-3,3-диметил-5-оксопентанова кислота
До розчину 5-((ЗаВ,Бан,5ьЬНВ,7ан,о5,11ав1168,1За5)-За-(2-(трет-бутокси карбоніл)(4- хлорбензил)аміно)ацетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-3,3-диметил-5-оксопентанової кислоти (59) (800 мг, 0,941 ммоль) в дихлорметані (6 мл), що перемішували при кімнатній температурі, додавали трифлуороцтову кислоту (2 мл, 0,941 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 год. Суміш випаровували одержуючи, цільову сполуку (600 мг, 8195), яку застосовували без додаткової очистки. РХ/МС: т/2 розраховано 749,4, знайдено 750,1 (М.-1)».
Стадія С: Сполука 61
Коо) 5-((Зав,бан,5ЬА,7ан,о511анв 10 1За5)-За-(2-(4-Хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)ацетил)-1-ізопропіл-ба,5Б,8,8,11 а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-3,3-диметил-5-оксопентанова кислота
До розчину 5-((ЗанН,зан,5вА,7ан,ов,11а81168,1За5)-За-(2-(4-хлорбензил)аміно)ацетил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦа|хризен-9-іл)окси)-3,3-диметил-5-оксопентанової кислоти, солі трифлуороцтової кислоти (60) (700 мг, 0,810 ммоль) в метанолі (30 мл) додавали 2- (диметиламіно)ацетальдегід (353 мг, 4,05 ммоль) при 0 "С. рН регулювали до 7 ЕВМ. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год, та додавали натрію ціаноборгідрид (50,9 мг, 0,810 ммоль), та одержану в результаті суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли водою (40 мл) та екстрагували ДХМ (60 мл х 3). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над сульфатом натрію та фільтрували, одержуючи сирий продукт 5-((Зан, 5ан,5ьЬнв,7ан,о5,11а8,1168,1За5)-За- (2-(4-хлорбензил)(2-(диметиламіно)етил)аміно)ацетил)-1-ізопропіл-ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2- оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)|хризен-9- іл)окси)-3,3-диметил-5-оксопентанову кислоту, як сіль трифлуороцтової кислоти (61) (200 мг, 23
Фо вихід) як світло-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (500МГЦ, метанол-да) б - 7,39 (с, 4 Н), 449 (дд, У - 5,7, 10,7 Гц, 1 Н), 3,95 (д, у - 13,6 Гц, 1 Н), 3,57 (д, У - 13,2 Гц, 1 Н), 3,40 - 3,29 (м, 1 Н), 3,27 - 3,16 (м, 2 Н), 3,05 (с, 6 Н), 3,00 - 2,88 (м, 2 Н), 2,57 - 2,26 (м, 6 Н), 2,09 (д, У - 19,5 Гц, 1 Н), 2,04 - 0,75 (м, 47 Н); РХ/МС: т/2 розраховано 820,5, знайдено 821,3 (М.-1) 5.
Стадія 0: Сполуки 62 та 63
5-((ЗаВ,б5ан,5ЬА,7ан,о51т1антьЬв1Зав5)-За-(В8)-2-(4-Хлорбензил)(ізопентил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)окси)-3,3-диметил-5-оксопентанова кислота (62) та 5- ((Зай,5ан,БьЬн,7ан,о5,11анв116А,1Зав)-За-(5)-2-(4-хлорбензил)(ізопентил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)окси)-3,3-диметил-5-оксопентанова кислота (63)
До розчину 5-((ЗаВ,бзан,зьЬНВ,7ан,о5,1т1ан,1168,1За5)-За-(2-(4-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)ацетил)-1-ізопропіл-ба,55,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-3,3-диметил-5-оксопентанової кислоти, солі трифлуороцтової кислоти (61) (14Омг, 0,133 ммоль) в метанолі (10 мл), що перемішували при 0 "С, додавали Мавна (10,09 мг, 0,267 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год, потім додавали більше Мавн» (10,09 мг, 0,267 ммоль). Після додавання протягом 1 год при 0 "С, суміш нагрівали до к.т., перемішували протягом іншої 1 год. РХ-МС показала, що реакція завершувалась. додавали
КОАс, та суміш промивали водою. Органічну фазу випаровували, одержуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ, одержуючи два діастереомери. Виділяли 5 мг ізомеру А (62) (3,595 вихід), та виділяли 10 мг ізомеру В (63) (795). Стереохімію заново утвореного стереоцентру в кожному ізомері визначали за спектральною подібністю до сполук 51 (аналогічної до 62) та 56 (аналогічної до 63). Для ізомеру А (62); "Н ЯМР (500МГЦ, метанол-да) б - 7,48 - 7,30 (м, 4 Н), 4,57 - 4,43 (м, 1 Н), 4,14 (д, 9 -10,1 Гц, 1 Н), 3,91 - 3,74 (м, 1 Н), 3,67 (д, 9 - 13,9 Гц, 1 Н), 3,26 - 3,10 (м, 2 Н), 3,10 - 2,93 (м, 2 Н), 2,93 - 2,81 (м, 6 Н), 2,68 - 2,10 (м, 9 Н), 2,06 - 0,65 (м, 46 Н); РХ/МС: іп/2 розраховано 822,5, знайдено 823,5 (М.-1)7. Для ізомеру В (63); "Н
ЯМР (500МГц, МЕТАНОЛ-а») 6 - 7,43 (ш ес, 4 Н), 4,51 (дд, у) - 5,8,9,9 Гц, 1 Н), 4,16 (д, У - 10,1
Гц, 1 Н), 3,98 - 3,75 (м, 2 Н), 3,52 - 3,37 (м, 1 Н), 3,31 - 3,02 (м, З Н), 3,02 - 2,71 (м, 9 Н), 2,64 - 2,34 (м, 6 Н), 2,19 - 0,69 (м, 46 Н); РХ/МС: іп/2 розраховано 822,5, знайдено 823,4 (М.-1)7.
Приклад 24: Сполука 64 4-((ЗавВ,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-(5)-2-(2-Хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-
Зо ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота і)
Н ( сі ло вол о сн о 64 но. )
Названу сполуку одержували за подібним до прикладу 14 способом. Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. "Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-а»з4) 6 - 7,73 - 7,38 (м, 4 Н), 4,65 - 4,37 (м, 4 Н), 3,44 (д, У - 12,3 Гц, 1 Н), 3,39 - 3,22 (м, 1 Н), 3,11 - 2,96 (м, 2 Н), 2,62 (кв, У - 16,0 Гц, 2 Н), 2,48 (д, У - 18,3 Гц, 1 Н), 2,21 - 0,77 (м, 46 Н); РХ/МС: т/2 розраховано 737,4, знайдено 738,3 (М'-1) 5.
Приклад 25: Сполука 65 4-((ЗаВ,5ан,БьЬн,7ан,ов511ав11вА1Зав)-За-(В)-2-(2-хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)- 1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
(в)
Н (ф сі о вол (в) сн бо 65 но (в)
Названу сполуку одержували за подібним до прикладу 14 способом. Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. "Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-а»з) 5 - 7,63 - 7,37 (м, 4 Н), 4,55 - 4,31 (м, 4 Н), 3,26 - 3,11 (м, 1 Н), 3,01 - 2,46 (м, 6 Н), 2,36 - 2,16 (м, 1 Н), 2,15 - 0,79 (м, 45 Н); РХ/МС: т/; розраховано 737,4, знайдено 738,0 (Ма1ух.
Приклад 26: Сполука 66 4-((ЗавВ,5ан,БьЬнв,7ан,о511ав11рА1Зав)-За-((5)-1-Ацетокси-2-((4- флуорбензил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в)
У ож ср А, (в) ся де 66 но (о)
Названу сполуку одержували у вигляді ТФО солі за способом подібним до прикладу 16.
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б - 10,54 - 8,79 (м, 1 Н), 7,50 - 7,34 (м, 2 Н), 7,19 - 6,99 (м, 2 Н), 5,81 (д, У - 9,68 Гц, 1 Н), 4,49 (дд, У - 5,8, 10,3 Гц, 1 Н), 4,31 - 3,93 (м, 2 Н), 3,26 (д, У - 12,5 Гц, 1 Н), 3,20 - 3,05 (м, 1 Н), 3,05 - 2,82 (м, 2 Н), 2,80 - 2,47 (м, 2 Н), 2,36 (д, 9 - 18,1 Гц, 1 Н), 2,05 - 0,57 (м, 49 Н); РХ/МС: т/7 розраховано 763,5, знайдено 764,3 (М'-1) 7.
Приклад 27: Сполука 67 4-((ЗаВ,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-(В)-1-ацетокси-2-((4- флуорбензил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в) «Ж об ср а, (в) сн до 67 но (о)
Названу сполуку одержували у вигляді ТФО солі за способом подібним до прикладу 16.
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б - 9,65 (ш с, 1 Н), 7,46 - 7,28 (м, 2 Н), 7,03 (т, 3 -8,2 Гц, 2 Н), 5,86 (ш с, 1 Н), 4,50 (дд, у) - 5,5, 10,3 Гц, 1 Н), 4,29 - 4,06 (м, 1 Н), 4,06 - 3,85 (м, 1
Н), 3,19 - 2,99 (м, 1 Н), 2,81 - 2,39 (м, 6 Н), 2,21 - 0,62 (м, 49 Н); РХ/МС: т/7 розраховано 763,5, знайдено 764,3 (М'-1) 7.
Я о
У, н или. об
С всю, ДИ МГО, в) 4 Е -- С 35 Е 2 Н мавназсм о -н (в) 50 Ге! вв но но о о (в)
М
КОН, ЕЮН о М
РИМе ФО я он |! - -- 5 щ СІ (о) сн до 69 но (е)
Приклад 28: Сполука 68 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬВА,1Зав)-За-((5)-1-ацетокси-2-((4- хлорбензил)(метил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо- З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в) м лит
Ор а (в) сн бо вв но (в)
До розчину 4-((Зав,5ан,5вА,7ан,ов5,11анв,1168,1За5)-За-((5)-1-ацетокси-2-((4-хлор бензил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,55,6,7,7а,8, 9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4- оксобутанової кислоти (50) (150 мг, 0,192 ммоль) в МеонН (6 мл), що перемішували на повітрі при кімнатній температурі, додавали формальдегід (31,2 мг, 0,384 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Потім порціями додавали МасМюВнН»з (85 мг, 1,345 ммоль) та перемішували протягом ночі. Розчинник випаровували, та залишок розбавляли ДХМ та промивали водою та насиченим сольовим розчином. Органічні фази сушили, фільтрували та концентрували, одержуючи 4-((ЗайВ,бан,5ЬА,7ан,ов5,11анв, 1168, 1За5)-
За-(5)-1-ацетокси-2-((4-хлор бензил)(метил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил- 2-оксо-3,За,4,5,5а,50, 6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопента(а|хризен- 9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанову кислоту (68) (120 мг, 6595 вихід) у вигляді білої твердої речовини. Дану речовину застосовували без додаткової очистки. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ- а) 6 - 7,31 - 7,26(м, 2 Н), 7,24 - 7,16 (м, 2 Н), 5,65 (д, У - 8,5 Гц, 1 Н), 4,50 (ш с, 1 Н), 3,66 - 3,51 (м, 1 Н), 3,49 - 3,36 (м, 1 Н), 3,27 - 3,06 (м, 2 Н), 2,73 - 2,32 (м, 5 Н), 2,26 (с, З Н), 2,08 - 0,73 (м, 49
Н); РХ/МС: т/? розраховано 793,5, знайдено 794,3 (М-.-1)».
Приклад 29: Сполука 69 4-((ЗавВ,5ан,5ьЬн,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-(5)-2-(4-Хлорбензил)(метил)аміно)- 1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
(о)
У, ово
Ор а (в) сн бо 69 но (в)
До розчину 4-((ЗавВ,б5ан,5рА,7ан,ов51т1ав1вА1Зав)-За-((5)-1-ацетокси-2-((4- хлорбензил)(метил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанової кислоти (68) (120 мг, 0,151 ммоль) в етанолі (2 мл) та толуолі (2 мл) додавали гідроксиду калію (15,25 мг, 0,272 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Реакційну суміш нейтралізували водним 1М НСІ То рН-7 та випаровували, одержуючи залишок. Це екстрагували ДХМ, промивали водою та сушили, одержучи сирий продукт, який чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ, одержуючи 4-((ЗаВ,Бан,5ЬБА,7ан,95,11а811Б68,1За5)-За-((5)-2-(4- хлорбензил)(метил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанову кислоту, як трифлуорацетатну сіль (95 мг, 72 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦ, метанол-адяа) б - 7,55 (с, 4 Н), 4,60 - 4,12 (м, З
Н), 3,32 - 3,19 (м, 1 Н), 3,18 - 2,84 (м, 5 Н), 2,71 - 2,52 (м, 2 Н), 2,11 - 0,78 (м, 49 Н); РХ/МС: т/: розраховано 751,5, знайдено 752,4 (М.-1) 5.
Приклад 30: Сполука 70 4-((ЗаВ,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-(В)-1-Ацетокси-2-((4- хлорбензил)(метил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в) «Ж об, воша: (о) сн бо то но (в)
Названу сполуку одержували за способом подібним до прикладу 28. "Н ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) 6 - 7,31 -7,23(м,2 Н), 7,22-7,13 (м, 2 Н), 5,66 (дд, У -2,4,8,7 Гц, 1 Н), 4,55 - 443 (м, 1 Н), 3,51 - 3,35 (м, 2 Н), 3,19 - 3,05 (м, 1 Н), 2,74 - 2,42 (м, 5 Н), 2,42 - 0,66 (м, 53 Н); РХ/МС: т/2 розраховано 793,5, знайдено 794,5 (М'-1)».
Приклад 31: Сполука 71 4-((Зав,5ан,5ьЬн,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-(В)-2-(4-Хлорбензил)(метил)аміно)- 1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
Зо З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в)
У, оба
Ор а (в) сн бо " но (в)
Названу сполуку одержували за способом подібним до прикладу 29. "Н ЯМР (500МГЦц,
метанол-дя) б - 7,63 - 7,38 (м, 4 Н), 4,56 - 4,25 (м, 4 Н), 3,25 - 3,14 (м, 1 Н), 2,99 (с, З Н), 2,82 - 2,52 (м, 4 Н), 2,52 - 2,32 (м, 2 Н), 2,24 (д, У - 12,9 Гц, 1 Н), 2,09 - 0,77 (м, 45 Н); РХ/МС: т/7 розраховано 751,5, знайдено 752,3 (М'-1) 5. о (в) «Ж н лого ко
ОС мн, ДОК О, (в) сн -- Ге) Е 7 ОМАР - Н о БО о 72 но но щі (в) (в)
У
КОН, ЕЮН о С
РПМе В ОН Ас
ОЇ : іо) сн де 73 но (в)
Приклад 32: Сполука 72 4-((ЗавВ,зан,5ьЬв,7ан,о5,1т1ав11ьЬвА,1Зав)-За-((5)-1-Ацетокси-2-(М-(4- хлорбензил)ацетамідо)етил)-1-ізопропіл-ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в)
У, оба о В Одс Ас сі (е) сн бо 72 но о
Суміш 4-((ЗаВ,Б5ан,5ЬА,7ан,ов,11а81168,1Зав5)-За-((5)-1-ацетокси-2-((4-хлор бензил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,55,6,7,
Тта,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4- оксобутанової кислоти (50) (200 мг, 0,256 ммоль), ТЕА (0,332 мл, 2,56 ммоль), ОМАР (6,3 мг, 0,05 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемішували протягом З год. Суміш гасили водою (50мл), промивали водою (2х50мл), сушили над Маг50»., фільтрували та концентрували в вакуумі, одержуючи 4- ((ЗаВ,б5ан,БьЬнв,7ан,о5,11ав11Б6А,1Зав)-За-(5)-1-ацетокси-2-(М-(4- хлорбензил)ацетамідо)етил)-1-ізопропіл-ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанову кислоту (72) (160 мг, 0,182 ммоль, 71,0 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-4а) 6 - 7,42-7,24(м,2 Н), 7,24 -6,90 (м, 2
Н), 5,98 - 5,68 (м, 1 Н), 5,15 - 4,56 (м, 1 Н), 4,56 - 4,45 (м, 1 Н), 4,40 - 3,98 (м, 2 Н), 2,29 - 0,68 (м, 66 Н), 3,48 - 0,58 (м, 58 Н); РХ/МС: т/ розраховано 821,5, знайдено 822,3 (М--1)7.
Приклад 33: Сполука 73 4-((ЗаВ,5ан,БьЬнв,7ан,о511ав11рА1Зав)-За-((5)-2-(М-(4-Хлорбензил)ацетамідо)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
(о)
Тв мл воранна: (в) сн бо 73 но (в)
До розчину 4-((Зан,зан,5ЬНА,7ан,ов, тань, 1Зав)-За-((5)-1-ацетокси-2-(М-(4- хлорбензил)ацетамідо)етил)-1-ізопропіл-ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанової кислоти (72) (150 мг, 0,182 ммоль) в етанолі (2 мл) та толуолі (2 мл) додавали гідроксид калію (40,9 мг, 0,729 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Реакційну суміш нейтралізували водним 1 М НОСІ до рн. та концентрували, одержуючи залишок. Залишок екстрагували ДХМ, промивали водою та сушили, одержуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ, одержуючи 4-((ЗайВ,бан,зЬА,7ан,95,1т1ан,1168,1За5)-За-(5)-2-(М-(4-хлорбензил)ацетамідо)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанову кислоту (73) (40 мг, 2895) у вигляді білої твердої речовини.
Сполука існує як суміш ротомерів; "Н ЯМР (400МГц ДМСО-ав) б - 12,18 (ш с, 1 Н), 7,52 - 7,14 (м, 4Н),5,03-3,77(м,5Н), 3,39-2,80(м, 3 Н), 262-2,54(м,1Н),2,27 (119-172 Гц, 1 Н), 2,20 - 0,58 (м, 51 Н); РХ/МС: т/2 розраховано 779,5, знайдено 802,3 (Ма-Ма)». (о) (о) і Ї н ф об, нош спр ще ОД тя : Сі меон о В ОН Ас : Н Ге) Е й НН де 49 до : но т74 но. (є) (о)
Приклад 34: Сполука 74 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьЬв,1Зав)-За-(8)-2-(М-(4-Хлорбензил)ацетамідо)- 1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в) «Ж оба вона: (о) сн бо 74 но (о)
Суміш 4-((ЗаВ,Б5ан,5ЬБА,7ан,ов,11ан1168,1Зав5)-За-(В)-1-ацетокси-2-((4-хлор бензил)аміно)етил)-1-ізопропіл-ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,505,6,7,7а, 8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4- оксобутанової кислоти (49) (150 мг, 0,192 ммоль), МагСОз (20,37 мг, 0,192 ммоль), в метанолі (3 мл) перемішували протягом З год, потім чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ, одержуючи 4-((ЗаВ,зан,5ьЬй,7ан,95,11ав,1168,1Зав5)-За-(В8)-2-(М-(4-хлорбензил)ацетамідо)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанову кислоту (74) (45 мг, 3095) у вигляді білої твердої речовини.
Сполука існує як суміш ротомерів; "Н ЯМР (500МГЦц, метанол-дл) б - 7,43 - 7,27 (м, 2 Н), 7,28 -
711 (м, 2 Н), 5,30 - 4,09 (м, 6 Н), 3,55 - 2,09 (м, 11 Н), 2,09 - 0,78 (м, 44 Н); РХ/МС: т/: розраховано 779,5, знайдено 780,4 (М'-1) 5. (6) (в)
Н СІ
Фі. Н ЇХ сі оба аври:: : ОАдс ВОС -- - о М о І Фо В ОН Ас кора ог о є но (0) (6)
Приклад 35: Сполука 76 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,1тьЬВ,1Зав)-За-((5)-2-(М-(2-Хлорбензил)ацетамідо)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в) н Га сі 00 вони (є) я де 76 но (е)
До розчину 4-(ЗаВ,б5ан,5ЬА,7ан,ов5 тань 1Зав5)-За-(5)-1-ацетокси-2-(трет- бутоксикарбоніл)(2-хлорбензил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,2Ь,8,8,1 1а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-О-іл) - 1- трет-бутил 2,2-диметилсукцинату (75, одержаний за способом подібним до сполуки 48) (100 мг, 0,107 ммоль) в ДХМ (30 мл), що перемішували при кімнатній температурі, додавали ТФО (15 мл, 195 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі доки РХ-МС та ТШХ не показали зникнення вихідної речовини. Розчинник видаляли, одержуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ, одержуючи 4-((Зан,бзан,5рА, тан,9511ав,1168,1За5)-За-((5)-2-(М-(2-хлорбензил)ацетамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-
Ба,5Б,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116, 12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанову кислоту (40 мг, 4895). Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але не є повністю підтвердженою спектроскопічно. Сполука існує як суміш ротомерів. "Н ЯМР (400МГЦ, метанол- да) б - 7,55 - 7,14 (м, 4 Н), 5,10 -4,72 (м, 2 Н), 4,72 - 3,97 (м, З Н), 3,54 - 3,39 (м, 1 Н), 3,30 - 3,21 (м, 1 Н), 3,13 - 2,97 (м, 1 Н), 2,84 - 0,69 (м, 53 Н); РХ/МС: т/: розраховано 779,5, знайдено 780,3 (Ма1ух.
Приклад 36: Сполука 77 4-((ЗавВ,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-((5)-1-Ацетокси-2-((2-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9-
Зо іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в) н Іф сі лет ов о гЯ В А бо "7 но (в)
Названу сполуку одержували за подібним до прикладу 20 способом. Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б - 7,64 - 7,06 (м, 4 Н), 5,61 (д, у - 8,8 Гц, 1 Н), 4,50 (дд, У - 5,4, 10,7 Гу, 1), 3,82 (д, У - 13,8 Гц, 1 Н), 3,65 (д, У - 13,6 Гц, 1 Н), 3,26 - 2,92 (м, 7 Н), 2,89 - 2,74 (м, 7 Н), 2,74-2,53 (м, З Н), 2,26 (д, У - 18,3 Гц, 1 Н), 1,93 - 0,67 (м, 48 Н); РХ/МС: іп/2 розраховано 850,5, знайдено 851,4 (М'-1)».
Приклад 37: Сполука 78 4-((ЗавВ,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-((5)-2-(3-Хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в)
У, ої вол (о) сн Ге бо 78 но (в)
Названу сполуку одержували за подібним до прикладу 20 способом у вигляді ТФО солі.
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. "Н ЯМР (400МГцЦ, метанол-дал) б - 7,61 (с, 1 Н), 7,56 - 7,43 (м, З Н), 4,57 - 4,44 (м, 2 Н), 4,35 - 4,21 (м, 2 Н), 3,38 (дд, у) - 2,5, 12,5 Гц, 1 Н), 3,31 - 3,23 (м, 1 Н), 3,09 - 3,01 (м, 1 Н), 2,96 (т, У - 11,8 Гу, 1 Н), 2,71 - 2,51 (м, 1 Н), 2,46 (д, У - 18,3 Гц, 1 Н), 2,15 - 0,79 (м, 48 Н);
РХ/МС: т/2 розраховано 737,4, знайдено 738,3 (М.-н1)».
Приклад 38: Сполука 79 4-((ЗавВ,5ан,БьЬнв,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-(В)-2-(3-Хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в)
У обя во (е) сн сі бо 79 но (о)
Названу сполуку одержували за подібним до прикладу 20 способом у вигляді ТФО солі.
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. "Н ЯМР (400МГЦ, метанол-аа) 6 - 7,77 - 7,28 (м, 4 Н), 4,68 -4,15 (м, 4 Н), 3,27 - 3,11 (м, 1 Н), 2,73 - 2,48 (м, 5 Н), 2,38 - 2,17 (м, 1 Н), 2,16 - 0,71 (м, 4 Н); РХ/МС: т/: розраховано 737,4, знайдено 738,4 (М--1)».
Приклад 39: Сполука 80 4-((Зав,5ан,БьЬн,7ан,ов511ав11рА1Зав)-За-((5)-1-Ацетокси-2-((З-хлорбензил)аміно)етил)-
Зо 1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в)
У, лот вол (о) сн Ге бо 8о но (в)
Названу сполуку одержували за подібним до прикладу 16 способом у вигляді ТФО солі.
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. "Н ЯМР (500МГц, хлороформ-а) б - 7,43 (с, 1 Н), 7,42 - 7,32 (м, З Н), 5,81 (д, у) - 10,1 Гц, 1 Н), 4,49 (дд, У - 5,5,10,2 Гц, 1Н), 4,24 (д, 9) -13,2 ГЦ, 1 Н), 4,13 - 3,96 (м, 1 Н), 3,34 - 3,04 (м, 2 Н), 3,05 - 2,82 (м, 2 Н), 2,75 - 2,62 (м, 1 Н), 2,62 - 2,52 (м, 1 Н), 2,37 (д,У - 18,0 Гц, 1 Н), 1,93 (с, З Н), 1,90 - 0,65 (м, 47 Н); РХ/МС: т/; розраховано 779,5, знайдено 780,3 (М--1)7.
Приклад 40: Сполука 81 4-((Зав,5ан,БьЬнв,7ан,ов511ав11вА1Зав)-За-(В)-1-Ацетокси-2-((З-хлорбензил)аміно)етил)- 1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в)
У, ові вол (в) сн Ге бо 81 но о
Названу сполуку одержували за подібним до прикладу 16 способом у вигляді ТФО солі.
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. "Н ЯМР (500МГц, хлороформ-а) б - 9,77 (ш с, 1 Н), 7,50 - 7,09 (м, 4 Н), 5,87 (ш с,1Н),4,57 -444(м,1Н),412(д,)-1,6 Гц, 1 Н), 3,96 (д,У - 132 Гц, 1), 323-300 (м, 1 Н), 15. 2,86 - 2,37 (м, 5 Н), 2,20 - 0,66 (м, 50 Н); РХ/МС: т/7 розраховано 779,5, знайдено 780,2 (М'1)7.
Приклад 41: Сполука 82 4-((ЗавВ,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав11вА,1Зав)-За-((5)-1-ацетокси-2-((З-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в) «Ж оба
ОС, (е) СН Ам с бо 82 но (в)
Названу сполуку одержували за подібним до прикладу 18 способом у вигляді ТФО солі. До розчину 2-(диметиламіно)ацетальдегіду (553 мг, 4,47 ммоль) в метанолі (10 мл) додавали 4- ((ЗаВ,5ан,БьЬн,7ан,ов5,11ав,11БА,1Зав5)-За-(5)-1-ацетокси-2-((3-хлор бензил)аміно)етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,в, 9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанову кислоту, як сіль трифлуороцтової кислоти (80) (400 мг, 0,447 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до к.т. та додавали МавнзомМ (281 мг, 4,47 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі. Потім концентрували в вакуумі та чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ, одержуючи 4-((ЗаВ,зан,5зьн,7ан,95,11ав,1168,1За5)-За- ((5)-1-ацетокси-2-((З-хлорбензил)(2-(диметиламіно)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,25,8,8,11а- пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н- циклопента|Ца| хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанову кислоту (82) (8Омг, 2095) як світло- жовту тверду речовину. Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. РХ/МС: ітп/2 розраховано 850,5, знайдено 851,5 (М'-1)».
(в)
У, об де ор о х (о) Е М. с
Н :Нн ран о. М бо 83 й ЕН но
Е Одс МмавнзсмМ й о оо
З о й ш он, (в) т (о) сн сі дви 84 но (е)
Приклад 42 та 43: Сполука 83 та 84 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о51т1ав11ьЬвА,1Зав)-За-(В)-1-ацетокси-2-((3З-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо- З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (83) та 4-((ЗаВ,Б5ан,5вА,7ан,о5,11а8,1168,1За5)-
За-(В)-2-(З-хлорбензил)(етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2- оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)|хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (84) (в) (в) «Ж «І оби об
СО, сит» оте я Ам а оте й сі де 83 де ва но но (в) (в
До розчину 2-(диметиламіно)ацетальдегіду гідрохлориду (553 мг, 4,47 ммоль) в метанолі (10 мл) додавали (ЗакК,5ак,5вА,7ан,ов,11ав110А,1Зав)-За-(2-(4-хлорбензиламіно)ацетил)-9- гідроксі-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-За,4,5,5а,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За- гексадекагідро-ЗН-циклопента(аїхризен-2(5БН)-он (81) (159, 24,66 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до к.т., та додавали натрію ціаноборгідрид (7,75 г, 123 ммоль), та одержану в результаті суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли розчином хлориду амонію (40 мл), та екстрагували
ДХМ (60 мл х 3). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували в вакуумі, одержуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ, одержуючи 4- ((ЗавВ,б5ан,БьЬнв,7ан,о5,11анв11Б68А,1Зав5)-За-(В8)-1-ацетокси-2-((З-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (83) (80 МГ, 2096) та 4- ((ЗавВ,б5ан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав11БА,1Зав)-За-(В8)-2-(З-хлорбензил)(етил)аміно)-1-гідроксіетил)- 1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанову кислоту (84) (14 мг, 395), як їх відповідні ТФО солі. Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. Для 83; "Н ЯМР (500МГц, хлороформ-а) 6 :- 7,25 - 71О0(м,ЗН),7,04(д, 9 - 3,8 ГЦ, 1 Н), 5,57 (д,У -9,1 Гц, 1 Н), 4,42 (дд, У - 5,0, 10,7 Гц, 1 Н), 3,72 (д, У - 13,9 Гц, 1 Н), 3,42 (д, У - 14,2 Гц, 1 Н), 3,16 - 2,90 (м, 6 Н), 2,90 - 2,79 (м, 1 Н), 2,79 - 2,65 (м, 7 Н), 2,65 - 2,41 (м, З Н), 2,22 (д, У - 18,3 Гц, 1 Н), 1,89 (с, З Н), 1,84 - 0,62 (м, 45 Н); РХ/МС: т/7 розраховано 850,5, знайдено 851,4 (М--1)7. Для 84; "Н ЯМР (400МГЦ, метанол-а»я) б - 7,65 (с, 1 Н), 7,62 - 7,46 (м, З Н), 4,58 - 4,28 (м, 4 Н), 3,49 - 3,38 (м, 1 Н), 3,31 - 3,23 (м, 2 Н), 3,13 - 2,91 (м,
2 Н), 2,62 (кв, у - 15,9 Гц, 2 Н), 2,10 - 0,76 (м, 51 Н); РХ/МС: іп/2 розраховано 765,5, знайдено 766,5 (М--1)».
Приклад 44: Сполука 85 4-((ЗавВ,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-(5)-2-(3-Хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в)
У, р зов (о) Я. М с бо 85 но (в)
Названу сполуку одержували за подібним до прикладу 33 способом. Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. "Н ЯМР (400МГЦц, метанол-дя) 6 - 7,57 - 7,31 (м, 4 Н), 4,50 (дд, У - 5,0,11,0ГЦ, 1 Н), 4,28 (шс, 1 Н), 4,02 - 3,69 (м, 2 Н), 3,53 - 3,36 (м, 1 Н), 3,32 - 3,07 (м, 4 Н), 3,08 - 2,85 (м, 2 Н), 2,78 (с, 6 Н), 2,73 - 2,51 (м, З Н), 2,45 (д, У - 18,3 Гц, 1 Н), 2,13 - 0,75 (м, 46 Н); РХ/МС: іп/2 розраховано 808,5, знайдено 809,5 (М--1)».
Приклад 45: Сполука 86 4-((Зав,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-(В)-2-(3-Хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в) «Ж об, зов (е) СН Ам а бо 86 но о
Названу сполуку одержували за подібним до прикладу 33 способом. Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. "Н ЯМР (400МГЦц, метанол-д) 6 - 7,46 - 7,23 (м, 4 Н), 4,49 (дд, у) - 5,1, 10,9 Гц, 1 Н), 4,19 (д, У - 10,0 Гц, 1
Н), 3,95 - 3,78 (м, 1 Н), 3,78 - 3,66 (м, 1 Н), 3,41 - 3,33 (м, 1 Н), 3,27 - 3,00 (м, З Н), 2,87 (с, 6 Н), 25. 2,70 -2,50(м,3 НН), 2,37 (ш с, 1 Н), 2,34 - 2,16 (м, З Н), 2,08 - 0,82 (м, 46 Н); РХ/МС: т/7 розраховано 808,5, знайдено 809,5 (М'-1) 5.
Приклад 46: Сполука 87 4-((ЗавВ,5ан,БьЬнв,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-(В)-2-(М-(З-хлорбензил)ацетамідо)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
Зо З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в)
У, 00,5.
С вл» (о) сн Ге бо 87 но (в)
Названу сполуку одержували за подібним до прикладу 33 способом зі сполуки 81.
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. Сполука існує як суміш ротомерів. "Н ЯМР (400МГЦ, метанол-да) б - 7,42 - 7,04 (м, 4 Н), 5,42 - 3,97 (м, З Н), 3,55 - 3,00 (м, З Н), 2,82 - 0,79 (м, 53 Н); РХ/МС: т/72 розраховано 779,5, знайдено 780,3 (М--1)».
Приклад 47: Сполука 88 4-((Зав,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав11вА,1Зав)-За-((5)-2-(М-(З-хлорбензил)ацетамідо)- 1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в) "Я 0,5.
ОД ти» (в) сн Ге бо 88 но о
Названу сполуку одержували за подібним до прикладу 33 способом зі сполуки 80.
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. "Н ЯМР (400МГЦц, метанол-ая) б - 7,36 - 6,99 (м, 4 Н), 4,89 - 3,88 (м, 4 Н), 3,39 - 2,83 (м, З Н), 2,73 - 0,66 (м, 53 Н); РХ/МС: іп/2 розраховано 779,5, знайдено 780,3 (М'-1)».
Приклад 48 та 49 Сполуках 89 та 90 4-((Зав,5ан,БьЬнв,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-(В)-1-ацетокси-2-((2-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (89) та 4-((ЗаВ,Бан,5вА,7ан,о5,11ан,1168,1За5)-
За-(В8)-2-(2-хлорбензил)(етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2- оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопента(Га)|хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (90) (в) (в) н Га сі Н (ф сі оби об, оо воль /Мя н ЯМ у н де 89 де 90 но но (е) (в)
Названі сполуки одержували за способом подібним до прикладу 42 та 43. Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно.
Для 89; "Н ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) б - 7,42 - 7,18 (м, 4 Н), 5,70 - 5,56 (м, 1 Н), 4,57 - 4,42 (м, 1 Н), 3,83 - 3,51 (м, 2 Н), 3,21 - 2,85 (м, З Н), 2,79 (с, 6 Н), 2,74 - 2,54 (м, З Н), 2,54-223(М,4 Н), 2,15 - 0,65 (м, 50 Н); РХ/МС: т/2 розраховано 850,5, знайдено 851,4 (М--1)7. Для 90; "Н ЯМР (400МГЦц, метанол-дал) 6 - 7,77 - 7,43 (м, 4 Н), 4,69 - 4,27 (м, 4 Н), 3,62 - 3,37 (м, 2 Н), 3,26 - 3,10 (м, 1 Н), 2,97 - 2,82 (м, 1 Н), 2,61 (кв, - 16,0 Гц, 2 Н), 2,27 -210 (м, 1 Н), 2,10 - 0,77 (м, 51 Н);
РХ/МС: т/2 розраховано 765,5, знайдено 766,3 (М--1) 7.
Приклад 50: Сполука 91 4-((ЗаВ,5ан,БьЬнв,7ан,ов511ав11вА1Зав)-За-(В)-2-(2-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
(в)
Н (ф сі ох
С
"м р бо 91 но (в)
Названу сполуку одержували за подібним до прикладу 33 способом. Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. "Н ЯМР (400МГц,, МЕТАНОЛ-а») 6 - 7,55 - 7,42 (м, 2 Н), 7,42 - 7,32 (м, 2 Н), 4,49 (дд, У - 5,5, 11,0 Гц, 1
Н), 4,43 - 4,30 (м, 1 Н), 4,00 - 3,89 (м, 1 Н), 3,87 - 3,76 (м, 1 Н), 3,42 - 3,34 (м, 1 Н), 3,24 - 2,91 (м, З
Н), 2,91 - 2,51 (м, 10 Н), 2,52 - 2,17 (м, 4 Н), 2,11 - 1,84 (м, 2 Н), 1,84 - 0,78 (м, 44 Н); РХ/МС: т/7 розраховано 808,5, знайдено 809,4 (М'-1) 5.
Приклад 51: Сполука 92 4-((ЗаВ,5ан,БьЬнв,7ан,о511ав11вА,1Зав)-За-(5)-2-(2-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в)
Н (ф сі р зов "м р бо 92 но (в)
Названу сполуку одержували за подібним до прикладу 33 способом. Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. "Н ЯМР (400МГЦц, метанол-да4) б - 7,57 - 7,45 (м, 2 Н), 7,39 (дд, У - 3,6, 5,6 Гц, 2 Н), 4,56 -440 (м, 2 Н), 4,02 (д, У - 12,8 Гц, 1 Н), 3,81 (д, У - 12,8 Гц, 1 Н), 3,46 - 3,23 (м, 2 Н), 3,13 - 2,89 (м, 4 Н), 2,81 - 2,А1 (м, 10 Н), 2,15 - 1,91 (м, З Н), 1,89 - 0,82 (м, 44 Н); РХ/МС: іп/2 розраховано 808,5, знайдено 809,5 (М--1)».
Приклад 52: Сполука 93 4-((Зав,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-(В)-1-Ацетокси-2-(бензиламіно)етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в)
У, об вол (в) сн бо 93 но (в)
Названу сполуку одержували у вигляді ТФО солі за способом подібним до прикладу 16.
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. "Н ЯМР (500МГц, ДМСО-ав) 6 - 12,17 (ш с, 1 Н), 9,49 (ш с, 1 Н), 9,19 (шс, 1 Н), 7,66 - 7,28 (м, 5 Н), 5,86 - 5,53 (м, 1 Н), 4,49 - 3,97 (м, З Н), 3,16 - 2,84 (м, 2 Н), 2,68 - 2,55(м, 1 Н), 2,55 - 2,47 (м, 2 Н), 2,41 (д, У - 19,5 Гц, 1 Н), 2,11 (с, З Н), 2,04 - 0,67 (м, 47 Н); РХ/МС: т/7 розраховано 745,5, знайдено 746,5 (М'-1) 5.
Приклад 53: Сполука 94 4-((ЗавВ,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-((5)-1-Ацетокси-2-(бензиламіно)етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За-
октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в)
Зв ло вол (в) ся бо 94 но (в)
Названу сполуку одержували у вигляді ТФО солі за способом подібним до прикладу 16.
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. "Н ЯМР (500МГц, хлороформ-д) б - 741(шс,5Н), 581 (д,92-101 Гц, 1 Н), 4,48 (дд, у) - 5,5,10,2 Гц, 1 Н), 4,25 (д, У - 13,2 Гц, 1 Н), 4,06 (д, У - 13,2 Гц, 1 Н), 3,27 (д, У - 12,3
Гц, 1 Н), 3,14 (91,9) -6,8, 13,6 Гц, 1 Н), 3,08 - 2,85 (м, 2 Н), 2,74 - 2,62 (м, 1 Н), 2,62 - 2,54 (м, 1 Н), 2,36 (д, У - 18,0 Гц, 1 Н), 1,99 - 0,63 (м, 49 Н); РХ/МС: т/:2 розраховано 745,5, знайдено 746,5 (Матух.
Приклад 54: Сполука 95 4-((ЗавВ,5ан,БьЬнв,7ан,о511ав110А,1Зав)-За-(В)-2-(3-Хлор-2-флуорбензил)аміно)- 1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (о)
Н (ф Е пошко вол (о) сн бо 95 но о
Названу сполуку одержували у вигляді ТФО солі за способом подібним до прикладу 14.
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. РХ/МС: т/7 розраховано 755,4, знайдено 756,3 (М--1)7.
Приклад 55: Сполука 96 4-((ЗаВ,зан,Б5Ьн,7ан,о5,11анв,внНЗав)-За-(5)-2-((З-хлор-2-флуорбензил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в)
Нн (ф Е лес во (в) сн бо 96 но (в)
Названу сполуку одержували у вигляді ТФО солі за способом подібним до прикладу 14.
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. РХ/МС: т/7 розраховано 755,4, знайдено 756,2 (М--1) 7.
Приклад 56: Сполука 97 4-((ЗавВ,5ан,БьЬнв,7ан,о511ав11вА,1Зав)-За-(В)-2-(3-Хлор-2-флуорбензил)(2-
Зо (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
(о)
Н (ф Е облас зов о) т й ри бо 97 но (в)
Названу сполуку одержували у вигляді ТФО солі за способом подібним до прикладу 18.
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. "Н ЯМР (500МГц, хлороформ-а) б - 7,49-7,35(м,2Н),7,15(т,9-7,7 ГЦ, 1 Н), 446(дд,.)-6,1,9,9Гц,1Н),4,22 (д, У - 10,4 Гц, 1 Н), 4,05 (д, У - 13,9 Гц, 1 Н), 3,90 (д, У - 13,6
Гц, 1 Н), 3,48 (ш с, 1 Н), 3,32 - 3,02 (м, 4 Н), 2,85 (шс, 6 Н), 2,74 - 2,40 (м, 4 Н), 2,40 - 2,15 (м, З
Н), 1,99 - 0,58 (м, 43 Н); РХ/МС: т/:2 розраховано 826,5, знайдено 827,3 (М'-1)х.
Приклад 57: Сполука 98 4-((ЗавВ,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-((5)-2-(3-Хлор-2-флуорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (о)
Н (ф Е оба зов оте р (в) 98 но (в)
Названу сполуку одержували у вигляді ТФО солі за способом подібним до прикладу 18.
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. "Н ЯМР (500МГц, хлороформ-а) б - 7,56 -7,32(м,2Н),7,16(т,9-7,7 ГЦ, 1 Н), 4,53 -4,38(м,1Н),428(д, 9-91 Гц, 1 Н), 4,13 - 3,87 (м, 2 Н), 3,44 (ш с, 1 Н), 3,33 - 2,91 (м, 5
Н), 2,93 - 2,21 (м, 11 Н), 2,09 - 1,95 (м, 1 Н), 1,95 - 0,65 (м, 45 Н); РХ/МС: іп/2 розраховано 826,5, знайдено 827,3 (М'-1) 5.
Приклад 58: Сполука 99 4-(ЗавВ,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-(В)-1-Гідроксі-2-(ізопропіламіно)етил)- 1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в)
У, ре во (в) сн (о) 99 но (в)
Названу сполуку одержували у вигляді ТФО солі за способом подібним до прикладу 18.
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. "Н ЯМР (400МГц, Хлороформ-а) б - 10,30 (ш с, 1 Н), 4,71 - 4,26 (м, 2 Н), 3,49 - 2,98 (м, 2 Н), 2,87 - 242 (м, 6 Н), 2,42 - 2,21 (м, 1 Н), 2,07 - 0,68 (м, 53 Н); РХ/МС: т/7 розраховано 655,5, знайдено 656,5 (М'-1) 5.
Зо Приклад 59: Сполука 100 4-((ЗавВ,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав11вА,1Зав)-За-(В)-2-(циклогексиламіно)-1-гідроксіетил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
(в) об во (в) сн (о) 100 но (в)
Названу сполуку одержували у вигляді ТФО солі за способом подібним до прикладу 18.
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-4) б - 10,25 (ше, 1 Н), 7,12 (шс, 1 Н), 4,67 - 4,34 (м, 2 Н), 3,29 - 3,03 (м, 1 Н), 2,92 (ш с, 1 Н), 2,83 - 2,42 (м, 6 Н), 2,42 - 2,26 (м, 1 Н), 2,11 - 0,72 (м, 55 Н); РХ/МС: ітп/2 розраховано 695,5, знайдено 696,4 (М--1) 5. -е о я в шов м г У Шу ех в а шк 4 А свой я Ж К дво МО шин, ва А ій ! Її й і що з ЯК " іні ке МЕ вис шк он ас: дод й щи чи че Й й а й ся . й ло ї Х й ща Х Е ви Ко даху Жде кі ще
Я д . я а - А Я в НЯМ - й реа ЯМ нах ні У - . -о хе ка ща А п де ----- ДОТИ ря ше си сяк кни І кі дриоись М й Щи Я і щі « ї Месткі в яд жшнс ЗаЯНУИ Ж ні не
А ХЕ их ШО й бут 108 лак жа сни
ЕД яко сокола
ЗБ од ще ; т і шо с А -ї й ра ій й й ше ШЕ пи ШИ Ши не ще сечо м г х ть СУ У Кум г ема вого шефи она п ЗД обох
ЗАШОЛОЮ МИ ЛУ аю
А дн -Х ХК НЯ щй т ВНЗ ана у с У Шьннй З її дві да 367 Но уд 21Розділяють ; Бе ,; Ку ев А - з. В Ж ЗМ тФо За -ї К се й й Я з х! рі Ма пу хі в шк сс Ж маш - : Й ЇЇ в ї Н - Й
Ве ки вч ї. па па Бан Кк. Ме -х кине і с? А ри и ши Щ о вот то З
Приклад 60 та 61: Сполука 111 та 112 4-((ЗавВ,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-((5)-3-(1-(5-хлорпіримідин-2-іл)уциклопропіл)-2- оксооксазолідин-5-іл)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (111) та 4- ((ЗавВ,5ан,БьЬн,7ан,о5,11анв1168А,1Зав)-За-(8)-3-(1-(5-хлорпіримідин-2-іл)уциклопропіл)-2- оксооксазолідин-5-іл)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (112)
сі сі с ше ах о. ОН о: р "а М. ам
ДОМИ Доу "у т о ото 112 о
Ен - Н
Стадія А: Проміжна сполука 101 (ЗаВ,б5ан,5ЬА,7ан,ов тань 1За5)-За-(1,3-Дитіан-2-ілугідрокси)метил)-9-гідроксі-1- ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-2-он
До розчину 1, З-дитіану (5,7 г, 47,4 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (ТГФ, 60 мл) в атмосфері азоту при -40 "С повільно додавали розчин н-Виїі (27 мл, 67,5 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували при -20 "С протягом інших 2 год, додавали повільно розчин проміжної сполуки 6 (4,2 г, 8,46 ммоль) в безводному ТГФ (40 мл) в атмосфері азоту при -70 "С.
Реакційну суміш потім перемішували при -78 "С протягом 1 години, перед тим як її гасили насиченим розчином МанНсСоОз. Екстракцію проводили ЕЇОАс, та органічну фазу промивали водою (50 мл), насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над сульфатом натрію, та випаровували при зниженому тиску, одержуючи сирий продукт, який чистили, використовуючи хроматографію на силікагелі (РЕ'ЕІОАсС - від 8:1 до 4:1), одержуючи проміжну сполуку 101 (3,0 г, 5,22 ммоль, 61,7 95). РХ/МС: т/2 розраховано 574,4, знайдено 575,0 (М їх 1).
Стадія В: Проміжна сполука 102 (ЗаВ,б5ан,5ЬА,7ан,ов тань 1За5)-За-(Ацетокси(1,3-дитіан-2-іл)метил)-1-ізопропіл-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-9-іл ацетат
До розчину проміжної сполуки 101 (3,5 г, 6,09 ммоль), ЕїзМ (2,55 мл, 18,26 ммоль) та ОМАР (0,149 г, 1,218 ммоль) в ДХМ (40 мл) додавали АсгО (3,45 мл, 36,5 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування при 50 "С протягом 2 год, реакційну суміш гасили водою.
Органічну фазу промивали водою (100 мл), сушили над сульфатом натрію та випаровували при зниженому тиску, одержуючи проміжну сполуку 102 (3,41 г, 85 95). РХ/МС: т/72 розраховано 658,4, знайдено 659,1 (М «ж 1)».
Стадія С: Проміжна сполука 103 (ЗаВ,б5ан,5ЬА,7ан,ов тань 1За5)-За-(1,3-Дитіан-2-ілугідрокси)метил)-1-ізопропіл-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-9-іл ацетат
Розчин 102 (6,7 г, 10,17 ммоль) та гідроксиду калію (1,141 г, 20,33 ммоль) в суміші 1:1 толуолу та етанолу (100мл) інтенсивно перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год.
Реакційну суміш нейтралізували водним 1М НСІЇ до рН 7 та зменшували до сухого залишку.
Залишок чистили на силікагель, застосовуючи петролейний етер/ЕАс (5:1), одержуючи (ЗаВ,5ан,5ЬА,7ан,ов тань 1За5)-За-(1,3-дитіан-2-ілугідрокси)метил)-1-ізопропіл-
Ба,505,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)Їхризен-О-іл ацетат (103) (3,49, 5,01 ммоль, 4995) у вигляді світло-жовтої сполуки. РХ/МС: т/2 розраховано 616,4, знайдено 617,3 (М ях 1).
Стадія О: Проміжна сполука 104 (ЗаВ,б5ан,5ЬА,7ан,ов тань 1За5)-За-(1-гідроксі-2-оксоетил)-1-ізопропіл-ба,25,8,8,11а- пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н- циклопентаЦ(а|хризен-9-іл ацетат
До розчину 103 (1,2 г, 1,945 ммоль) в ацетоніїтрилі (20 мл) та воді (5,00 мл), що перемішували на повітрі при кімнатній температурі, додавали МВ5 (1,385 г, 7,78 ммоль) однією порцією . Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 год, потім гасили Ма»5Оз (тверда речовина), концентрували, та залишок екстрагували ЕІОАс. Органічну фазу промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та концентрували в вакуумі, одержуючи (Зак,бзак,5рк,7ак,95,11ак,11ЬкК,1Заз)-За-(1-гідроксі-2- оксоетил)-1-ізопропіл-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл ацетат (104) (1,099, 1,083 ммоль, 55,7 9о вихід) як світло-жовту тверду речовину, яку застосовували без додаткової очистки.
Стадія Е: Проміжна сполука 106 (ЗаВ,5ан,5ЬА,7ан,ов тань 1За5)-За-(2-(1-(5-Хлорпіримідин-2-іл)уциклопропіл)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл ацетат
До розчину (Зак,зак,зЬк,7ак,5,11ак11к,13аз)-за-(1-гідроксі-2-оксоетил)-1-ізопропіл-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)Їхризен-О-іл ацетат (104) (545 мг, 1,035 ммоль) та 1-(5-хлорпіримідин-2- іл)уциклопропанаміну гідрохлориду (105) (213 мг, 1,035 ммоль) в метанолі (5 мл) та 1,2- дихлоретані (5 мл) додавали хлорид цинку (141 мг, 1,035 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. та потім додавали ціаноборгідрид натрію (65,0 мг, 1,035 ммоль). Реакційній суміші давали перемішуватись протягом 1 год, потім до суміші додавали силікагель, та розчинники видаляли в вакуумі, одержуючи порошок залишок-силікагель, який чистили на силікагелевій колонці, застосовуючи петролейний етер/ЕОАс (від 5:11 до 3:1), одержуючи (Зак,5ак,5Ьн,7ак,95,11анк11рк,13а5)-За-(2-(1-(5- хлорпіримідин-2-іл)уциклопропіл)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2- оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопента(а)|хризен-9- іл ацетат (105), як суміш діастереомерів (200мг, 0,166 ммоль, 16,04 95 вихід) у вигляді жовтої піни. РХ/МС: т/2 розраховано 679,4, знайдено 680,3 (М їж 1).
Стадія Е: Проміжна сполука 107 (ЗаВ,б5ан,5ЬА,7ан,о5 тан тьЬв,1Зав5)-За-(3-(1-(5-Хлорпіримідин-2-іл)уциклопропіл)-2- оксооксазолідин-5-іл)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл ацетат
До розчину (Зак,5анк,5рк,7ак,оз,1т1ак тра 1Зав)-За-(2-(1-(5-хлорпіримідин-2- іл)уциклопропіл)аміно)-1-гідроксіетилл)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл ацетату (106) (400 мг, 0,588 ммоль) в дихлорметані (15 мл), що перемішували при кімнатній температурі, додавали ВОС2гО (1,365 мл, 5,88 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім випаровували при зниженому тиску, та залишок піддавали хроматографії на силікагелі з петролейним етером/ЕОАс (від 6:1 до 3:1), одержуючи (ЗаВ,б5ан,5ЬА,7ан,ов5 тань 1За5)-За-(3-(1-(5-хлорпіримідин-2-іл)уциклопропіл)-2- оксооксазолідин-5-іл)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл ацетат (107) (350 мг, 0,496 ммоль, 84 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія С: Проміжна сполука 108 3-(1-(5-Хлорпіримідин-2-ілуциклопропіл)-5-(Зан, зан,5вА,7ан,о5,11ан 1168, 1За5)-9-гідроксі- 1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)Їхризен-За-іл)уоксазолідин-2-он
До розчину (Зак,5анк,5рк,7ак,оз,1т1ак тре, 1Заз)-За-(3-(1-(5-хлорпіримідин-2- іл)уциклопропіл)-2-оксооксазолідин-5-іл)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл ацетату (107) (350 мг, 0,496 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) та метанолі (5 мл) додавали гідрохлоридну кислоту (5 мл, 165 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом ночі. Розчинники видаляли при зниженому тиску, та загружали в ДХМ (100 мл), промивали нас.
МансСОз (20 мл), водою (20 мл) та насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, одержуючи залишок, який піддавали елююванню на силікагелевій колонці петролейним етером/Е(Ас (від 6:1 до 371), одержуючи 3- (1-(5-хлорпіримідин-2-іл)уциклопропіл)-5-(ЗаВ,зан,зьн,7ан,ов5,11анв 1168, 1Зав5)-9-гідроксі- 1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а|хризен-За-іл)уоксазолідин-2-он (130 мг, 0,087 ммоль, 1795), у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС: ітп/2 розраховано 663,4, знайдено 664,3 (М 5-1)».
Стадія Н: Проміжна сполука 109 та 110 1-трет-бутил 4-(ЗаВ,зан,5ьЬнй,7ан,95,11а8,1168,1За5)-За-(5)-3-(1-(5-хлор піримідин-2- іл)уциклопропіл)-2-оксооксазолідин-5-іл)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинат (109) та 1-трет-бутил 4-(ЗаВ,зан,зьЬНй,7ан,о5,11ав,1168,1За5)-За-(В)-3- (1-(б-хлорпіримідин-2-іл)уциклопропіл)-2-оксооксазолідин-5-іл)-1-ізопропіл-5а,5Б,8,8,11а- пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н- циклопентаЦ(а|хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинат (110)
Суміш 4-трет-бутокси-3,3-диметил-4-оксобутанової кислоти 10 (119 мг, 0,587 ммоль), 3-(1-(5- хлорпіримідин-2-іл)уциклопропіл)-5-(ЗанВ,зан,зьЬнВ,7ан,ов5,1т1ан,165в8, 1За5)-9-гідроксі-1- бо ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,в, 9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-
октадекагідро-2Н-циклопентаЦа|хризен-За-іл)оксазолідин-2-ону (108) (130 мг, 0,196 ммоль), ЕОС (188 мг, 0,978 ммоль) та ОМАР (71,7 мг, 0,587 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після того, як реакція закінчилась, суміш розбавляли ДХМ (25мл), промивали водою (2х15мл) та насиченим сольовим розчином (20мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили використовуючи хроматографію на силікагелі, застосовуючи петролейний етер/ЕЮАс (від 6:1 до 3:1) як елюєнт, одержуючи два діастереомерних продукти 1-трет-бутил 4-(Зан бан,
БЬА,7ан,о5,1т1ан ть 1Зав)-За-((5)-3-(1-(5-хлорпіримідин-2-іл)уциклопропіл)-2-оксоокса золідин-5-іл)-1-ізопропіл-б5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6, 7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9-іл) 2,2-ди метилсукцинат (109) та 1-трет-бутил 4-(ЗаВ,зан,зЬН,7ан,95,11ан,1168,1Зав5)-За-(А)-3-(1-(5- хлорпіримідин-2-іл)уциклопропіл)-2-оксооксазолідин-5-іл)-1-ізопропіл-ба,5р, 8,8,11а-пентаметил- 2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен- 9-іл) 2,2-диметилсукцинат (110) в кількостях (80 мг, 4595) та (50 мг, 2295) у вигляді білих твердих речовин. Стереохімічні визначення для кожного діастереомеру не робили. Сполука А (експериментально встановлена як 109): РХ/МС: т/2 розраховано 847,5, знайдено 848,3 (М Ж 17. Сполука В (експериментально встановлена як 110): РХ/МС: т/2 розраховано 847,5, знайдено 848 (М я 1).
Стадія І: Сполука 111 4-((ЗаВ,зан,5Ьн,7ан,о5,11ан,10нА1Зав)-За-((5)-3-(1-(5-хлорпіримідин-2-іл)уциклопропіл)-2- оксооксазолідин-5-іл)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
До розчину 1-трет-бутил 4-(Зав,5ан,5рА,7ан,зв5,11анв,1168,1За5)-За-((5)-3-(1-(5- хлорпіримідин-2-іл)уциклопропіл)-2-оксооксазолідин-5-іл)-1-ізопропіл-б5а,5р,8,8,11а-пентаметил- 2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен- 9-іл) 2,2-диметилсукцинату (109) (80 мг, 0,094 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали ТФО (1 мл, 0,094 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розбавляли ДХМ (20мл) та промивали водою (2х15мл), насиченим розчином бікарбонату натрію
Зо (20мл) та насиченим сольовим розчином (20мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, одержуючи залишок. Залишок очистили на силікагелі, застосовуючи петролейний етер/ЕМ(ОАс (від 41 до 1:11), як оелюєнт, одержуючи продукт 4- ((ЗавВ,б5ан,БьЬн,7ан,о5,11ав11БА,1Зав)-За-(5)-3-(1-(5-хлорпіримідин-2-іл)уциклопропіл)-2- оксооксазолідин-5-іл)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанову кислоту (111) (5Омг, 6795) у вигляді білої твердої речовини.
Дану речовину ліофілізували, одержуючи білий порошок. Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-4) 6 - 8,58 (с, 2Н), 5,04(т,9-8,5ГЦ, 1 Н), 4,51 (дд, У -4,6,109 ГЦ, 1 Н), 3,41 - 3,04 (м, 4 Н), 2,75 - 2,44 (м, З Н), 2,36 (д, У - 13,3 Гц, 1 Н), 2,12 - 0,72 (м, 49 Н); РХ/МС: т/7 розраховано 791,4, знайдено 792,3 (М ях 1).
Стадія /): Сполука 112 4-((ЗавВ,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-(Н)-3-(1-(5-хлорпіримідин-2-іл)уциклопропіл)-2- оксооксазолідин-5-іл)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
Названу сполуку одержували за способом подібним до того, що описаний для сполуки 111.
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б - 8,59 (с, 2 Н), 5,10 (т, У - 8,8 Гц, 1 Н), 4,52 (дд, У - 5,3, 10,8 Гц, 1 Н), 3,70 - 3,54 (м, 2 Н), 3,28 - 3,10 (м, 2 Н), 3,08 - 2,92 (м, 2 Н), 2,77 - 2,53 (м, 2 Н), 2,14 - 0,58 (м, 49 Н); РХ/МС: т/: розраховано 791,4, знайдено 792,3 (М я 1)».
Її Її ї жк ех, ше с ком Б г У вод р т км. па: наш я рення г й рмев кн ше бдя вм кт твори кни 4 зе ТКА, нагрівання кож з ко з де дек ев 134 З
ШО й і п, дж
Зк Й ше вес вт. Й і о Се Мене, й х Ме майна ВУ і в; ке смс па: ше фу Її
Ак чи Ме: ак, Ї ; І ве 7
Боряк ми й ПА ом ва певно ворот пан це ни і А 415 | во де 315 доКу ра Б її і З й щей і вОскО. Ні У їй о що в ря тих ит Ку А Ж днк ре НИ ї т, ть А Не ДУМ кт. Я ЩЕ Ї Те й
Н З З чі я ї 5 Її а СЯ и
Де «т й не М згя ДЕ ст дит ни й р
Аля Ш «я т 4 ї : Ко 7 і м ие То, я я -4 ц В. а Ше ій . ях г Т Ла Її Фен о ший Кит ле, я нини дан Ки НЯ ж нав ТК яю
НЕ рай що Кч 2 вк пу ру ї- 5 їж т зва т щі : ї - в і нер тех пила І щі й В я ве
Ар од ан це) ще Я щи Яд с ай й їх 5 ни ях Щ7оже с й ей / з не Ша о й у Її я
Зі пед Ї Ні ви щу : т г ї ретю по ї й ЩІ Те пд ЯкОК заз а вто 1 я
Приклад 62: Сполука 124 4-((Заб5,зан,5вА,7ан,ов,11а8,1168,1Зав5)-За-((5)-2-(4-Хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-3,За,4,5,5а,5Б,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота сі
Нн »
НО. ро ( об:
ВО ом е) - Н
Стадія А: Проміжна сполука 113 (За5,зан,БьЬн,7ан,ов5,11ав,11ЬА,1За5)-За-(«Гідроксиметил)-1-ізопропіл-5а,2Ь,8,8,11а- пентаметил-3,За,4,5,2а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н- циклопентаЦ(а|хризен-9-іл ацетат
До розчину проміжної сполуки З (5 г, 7,59 ммоль) в ЕН (100 мл) та толуолі (100 мл) додавали КОН (0,51 г, 9,11 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 4 год, реакційну суміш потім розподіляли між водою (500 мл) та ЕОАс (500 мл). Органічну фазу промивали водою (200 мл х 3), насиченим сольовим розчином (100 мл), та сушили над сульфатом натрію. Видалення розчинника давало залишок, який чистили, використовуючи хроматографію на силікагелі (Гекс:Е(ОАс - від 6:1 до 4/1), одержуючи проміжну сполуку 113 (2,5 г, 67,9 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 Гц, СОСІ») б м.ч. 4,50-4,67 (1Н, м), 3,68
(ІН, д, У - 10,4Гцу), 3,32 (1Н, д, У - 10,4Гцу), 3,23-3,15 (1Н, м), 2,42-2,28 (ЗН, м), 2,05 (ЗН, с), 2,02- 1,89 (2Н, м), 1,77-0,83 (40ОН, м).
Стадія В: Проміжна сполука 114 (За5,зан,БьЬн,7ан,о5,11ав,11ЬА,1За5)-За-Форміл-1-ізопропіл-ба,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-
З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)|хризен-9-іл ацетат
До розчину проміжної сполуки 113 (З г, 6,19 ммоль) в ДХМ (75 мл) при кімнатній температурі додавали РОСС (4 г, 18,57 ммоль) та силікагель (3,0 г). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 год реакцію гасили водою (100 мл). Органічну фазу відокремлювали, промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (50 мл), сушили над сульфатом натрію та концентрували в вакуумі, одержуючи залишок, який чистили, використовуючи хроматографію на силікагелі (Гекс:ЕТОАс - 10:11), одержуючи проміжну сполуку 114 (З г, 100 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 Гц, СОСІ») б м.ч. 9,43 (1Н, с), 4,50-4,46 (1Н, м), 3,25-3,21 (1Н, м), 2,43-2,02 (БН, м), 2,04 (ЗН, м), 2,00-1,93 (1Н, м), 1,75-0,81 (З8Н, м).
Стадія С: Проміжна сполука 115 (За5,зан,БьЬн,7ан,о5,11ав,11ЬА,1За5)-За-(1-Гідрокси-2-нітроетил)-1-ізопропіл-ба,5р,8,8,11а- пентаметил-3,За,4,5,2а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н- циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл ацетат
До розчину проміжної сполуки 114 (5 г, 10,36 ммоль) в МемоО» (128 мл, 2382 ммоль) додавали ЕМ (10,11 мл, 72,5 ммоль). Після цього перемішували при 60 "С протягом ночі, реакційну суміш розподіляли між водою та ЕАс (100 мл кожен). Органічну фазу промивали водою (20 мл х 3), насиченим сольовим розчином (20 мл) та сушили над сульфатом натрію.
Видалення розчинника давало залишок, який чистили, використовуючи хроматографію на силікагелі (Гекс"ЕОАс - від 10:11 до 6:1), одержуючи проміжну сполуку 115 (2,8 г, 49,7 90), як білий порошок. РХ/МС: іп/2 розраховано 543,4, знайдено 566,3 (М ї- Ма") -к.
Стадія О: Проміжна сполука 116 (За5,зан,БьЬн,7ан,о5,11ав,11ЬА,1Зав5)-За-(2-Аміно-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба,5Ь,8,8,11а- пентаметил-3,За,4,5,2а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н- циклопентаЦ(а|хризен-9-іл ацетат
Зо До розчину проміжної сполуки 115 (2,8 г, 5,15 ммоль) в МеонН (166 мл) додавали хлорид нікелю (ІІ) (1,67 г, 12,87 ммоль) та боргідрид натрію (4,87 г, 129 ммоль) при 0 "С. Після перемішування при 0 "С протягом 10 хв, реакційну суміш розподіляли між водою та ЕІЮАс (200 мл еасі), та органічну фазу промивали водою (100 мл х 3), насиченим сольовим розчином (50 мл) та сушили над сульфатом натрію. Видалення розчинника давало проміжну сполуку 116 (2,65 г, 100 95), як тверду речовину. РХ/МС: іп/2 розраховано 513,4, знайдено 514,3 (М я 1) к.
Стадія Е: Проміжна сполука 118 (За5,зан,БьЬн,7ан,о5,11ав,1168,1За5)-За-(2-(трет-бутоксикарбоніл)(4-хлорбензил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,2Ь,8,8,11а-пентаметил-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл ацетат
До розчину проміжної сполуки 116 (350 мг, 0,613 ммоль) та 4-хлорбензальдегіду (86 мг, 0,613 ммоль) в Меон (15 мл) та дихлоретані (ДХЕ, 15 мл) додавали хлорид цинку (50,1 мг, 0,368 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 1 год та охолоджували до кімнатної температури, додавали ціаноборгідрид натрію (57,8 мг, 0,92 ммоль). Одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще 1 год, одержуючи проміжну сполуку 117.
До реакційної суміші, одержаної вище, додавали ЕЗМ (0,18 мл, 1,38 ммоль) та ди-трет- бутилдикарбонат (0,157 мл, 0,674 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30 хв реакційну суміш розподіляли між водою (20 мл) та ЕІЮАс (100 мл). Органічну фазу промивали водою (30 мл х 3), насиченим сольовим розчином (20 мл), та сушили над сульфатом натрію. Видалення розчинника давало залишок, який чистили, використовуючи хроматографію на силікагелі (Гекс:ЕОАс - 15:1), одержуючи проміжну сполуку 118 (125 мг, 27,6
Фо) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія Е: Проміжна сполука 119 (За5,зан,БьЬн,7ан,о5,11ав,1168,1За5)-За-(2-(трет-бутоксикарбоніл)(4- хлорбензил)аміно)ацетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл ацетат
До розчину проміжної сполуки 118 (120 мг, 0,162 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали РОСС (35 бо мг, 0,162 ммоль) та силікагель (100 мг). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 год, нерозчинну речовину видаляли фільтрацією та фільтрат концентрували, одержуючи проміжну сполуку 119 (110 мг, 92 95) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія С: Проміжна сполука 120 трет-бутил 4-хлорбензил(2-((За5,зан,5ьн,7ан,ов5,11анв,1168,1За5)-9-гідроксі-1-ізопропіл-
Ба,5Б,8,8,11а-пентаметил-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а-октадекагідро-2Н- циклопента(а)їхризен-За-іл)-2-оксоетил)укарбамат
До розчину Маон (597 мг, 14,94 ммоль) в Мен (1 мл), ТГФ (1 мл) та воді (0,5 мл) додавали проміжну сполуку 119 (110 мг, 0,149 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 год, реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували ЕЮАс (50 мл).
Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над сульфатом натрію та випаровували в вакуумі, одержуючи проміжну сполуку 120 (100 мг, 96 95) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія Н: Проміжна сполука 121 4-(За5,5ан,5ЬА,7ан,ов5,11анв ть 1Зав5)-За-(2-(трет-бутоксикарбоніл)(4- хлорбензил)аміно)ацетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9-іл) - 1- трет-бутил 2,2-диметилсукцинат
До розчину 4-трет-бутокси-3,3-диметил-4-оксобутанової кислоти 10 (1,648 г, 8,15 ммоль),
ОМАР (0,995 г, 8,15 ммоль) в ДХМ (15мл), що перемішували при кімнатній температурі, додавали ЕОСІ (2,60 г, 13,58 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Потім до реакційної суміші додавали трет-бутил 4-хлорбензил(2- ((За5,б5ан,5ЬА,7ан,ов,11анв 1 йА,1Зав5)-9-гідроксі-1-ізопропіл-ба,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-
З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-За-іл)-2- оксоетил)карбамат 120 (1,886 г, 2,72 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після завершення, суміш промивали водою (25 млх 2) та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували через коротку силікагелеву колонку та випаровували в вакуумі, одержуючи сирий продукт, який додатково чистили на силікагелевій колонці, застосовуючи петролейний етер/ЕЮАс (від 50:11 до 10:1), одержуючи проміжну сполуку 121 (2,37 г, 9995) у вигляді білої піни.
Зо Стадія І: Проміжна сполука 122 та 123 4-((За5,5ан,5рА,7ан,ов, тан, 13ав5)-За-(5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)(4- хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-О-іл) - 1- трет-бутил 2,2-диметилсукцинат (122) та 4-(За5,Бан,5вБА,7ан,95,1т1анв,1168,1За5)-За-(В)-2- ((трет-бутоксикарбоніл)(4-хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а- пентаметил-3,За,4,5,2а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н- циклопента(а|хризен-9-іл) 1-трет-бутил 2,2-диметилсукцинат (123)
До розчину /4-(За5,5ан,5ЬА,7ан,95,11ав,11Б68,13а5)-За-(2-(трет-бутокси карбоніл)(4- хлорбензил)аміно)ацетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-О-іл) - 1- трет-бутил 2,2-диметилсукцинату (121) (791 мг, 0,90 ммоль) в Меон (10 мл) та ТГФф (10,00 мл), що перемішували при 0"С, додавали МаВНа (170 мг, 4,50 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год, доки вихідна речовина не зникала.
Після завершення, додавали силікагель, та суміш випаровували насухо та чистили, використовуючи хроматографію на силікагелі (петролейний етер/ЕАс, від 40:11 до 10:1), одержуючи два діастереомерні продукти: 4-(Заб5,Бан,5вА,7ан,95,11ав 1168, 1За5)-За-((5)-2- ((трет-бутоксикарбоніл)(4-хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а- пентаметил-3,За,4,5,2а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н- циклопентаЦа|хризен-9-іл) 1-трет-бутил 2,2-диметилсукцинат та 4- ((За5,5ан,5ЬА,7ан,ов,11анв1168,1За5)-За-(Н)-2-(трет-бутоксикарбоніл)(4-хлорбензил)аміно)- 1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-О-іл) - 1- трет-бутил 2,2-диметилсукцинат. Стереохімію не підтверджували, а діастереомери одержували в кількості (410 мг, 5295, експериментально визначали як сполука 122) та (77 мг, 10965, експериментально визначали як сполука 123) у вигляді білих пін.
Стадія у): Сполука 124 4-((Заб5,5ан,5вА,7ан,о5,11ан, 1168, 1За5)-За-((5)-2-(4-хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-3,За,4,5,5а,506,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота бо До розчину 122 (410 мг, 0,466 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали ТФО (2 мл, 26,0 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували насухо та чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ, одержуючи 4- ((За5,зан,5ьЬвВ,7ан,ов11ав 1108 13ав)-За-(5)-2-(4-хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1- ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанову кислоту, як сіль трифлуороцтової кислоти (124) (185 мг, 0,221 ммоль, 474 95 вихід), як білу тверду речовину. "Н
ЯМР (500МГц, хлороформ-49) 6 - 7,36 (кв,У -8,5Гц, 4 Н), 4,58-4,41(м,1Н),4,41-4,31 (м, 1 Н), 4,20 - 3,97 (м, 2 Н), 3,23 - 3,05 (м, 2 Н), 2,85 - 2,66 (м, 2 Н), 2,56 (д, у - 16,1 Гц, 1 Н), 2,51 - 2,38 (м, 1 Н), 2,34 - 2,19 (м, 2 Н), 1,93 - 1,82 (м, 1 Н), 1,83 - 0,67 (м, 46 Н); РХ/МС: т/72 розраховано 723,5, знайдено 724,3 (М я 1). - й в й у ле м в пу ек рвВ; 5 че о, Її Зо нед й МИЖНМЗВ шен В ка АБ ше пі НВ я--ж | ; ! пр т, ій -- пак і котутя де я, Й ще А Ал й
ЕЕ в А г м їй Мих ТВ зда
Її в ! / д ; з ше ше, - щі - шу
Фо и МОСРВА сао АЙЖ А доз от и ЧК
СС - КИ ЖК и сіру учи обери зв це /є за пн ц о : / ре ЩІ я Е
Ше «де й чн -оовд СИ ЩЕ Фо ай ВУ ---Ї се пи До их меш ж. З УК ана Кт ред
Ме Кі ОГгтТ па - Вікі Ше ще ер їм М АХ ше щи це вбукю прю рт
Приклад 63: Сполука 132 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав,11ьвА,1Зав)-За-(В)-2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в) но. ро н ГА ов. во т 132 од г) - Н
Стадія А: Проміжна сполука 125 (За5,зан,БьЬн,7ан,ов5,11ав,11ЬА,1Зав5)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-За-вініл-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл ацетат
До охолодженого (-78 "С) розчину метилтрифенілфосфіну броміду (8,63 г, 24,16 ммоль) в
ТГФ (30 мл) додавали по краплям біс(триметилсиліл)амід літію (4,4 г, 24,1 ммоль) в ТІГФ.
Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 1 год, потім додавали 6 (10,0 г, 20,1 ммоль) в ТГФ (бомл). Суміші давали нагрітися до к.т. та перемішували протягом 1 год. ТШХ показала, що реакція завершилась. До суміші додавали 2М НСЇ, та екстрагували етилацетатом, та промивали водою та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над Ма»5О», з наступною фільтрацією та концентрацією, з наступним осадженням бажаного продукту (10 г 8595 чистоти, 8595 хімічний вихід) 595 ЕТОАс/петролейним етером.
Зо Стадія В: Проміжна сполука 126 (За5,зан,БьЬн,7ан,о5,11анв,1168,1Зав5)-9-гідроксі-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-За- вініл-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопента(а|хризен-2- он
До розчину 125 (16 г, 32,3 ммоль) в 1,4-діоксані (300 мл) та МеонН (ЗОмл), що перемішували при кімнатній температурі, додавали НСІ (3795) (150 мл, 32,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом З год. ТШХ та РХ-МС показали, що вихідна речовина витратилась повністю. додавали воду та леткі речовини випаровували, одержаний в результаті осад фільтрували та промивали водою. Корж сушили, одержуючи 126 (14 г, 8190).
Стадія С: Проміжна сполука 127 1-трет-бутил 4-(За5,5ан,5ьн,7ан,ов5,11ав,1168,1Зав5)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а- пентаметил-2-оксо-За-вініл-3,За,4,5,2а,5Ь,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н- циклопентаЦ(а)хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинат
До розчину 10 (14,52 г, 71,8 ммоль), ОМАР (10,52 г, 86 ммоль) та 126 (13 г, 28,7 ммоль) в дихлорметані (150 мл) додавали ЕОС (27,5 г, 144 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год, при цьому ТШХ показала, що реакція завершилась. Реакційну суміш промивали 2М НСЇІ та насиченим сольовим розчином. Органічні фази сушили над Ма»бОх, фільтрували та концентрували. Залишок чистили використовуючи хроматографію на силікагелі, одержуючи 127 (9,5 г, 4995) та разом з цим додаткові 4 г нечистого продукту, який вимагає повторного очищення перед наступним застосуванням.
Стадія О: Проміжна сполука 128 та 129 1-трет-бутил 4-(ЗаВ,5ан,5ЬА,7ан,ов5 тан тьв1Зав5)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а- пентаметил-За-((5)-охігап-2-іл)-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,15,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинат (128) та 1-трет-бутил 4- (ЗаВ,бан,5ЬА,7ан,о5,11ан 1168, 1За5)-1-ізопропіл-ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-За-(В)-охігап-2- іл)-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а-октадекагідро-2Н- циклопентаЦ(а|хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинат (129)
До розчину 127 (8,5 г, 13,34 ммоль) в ДХМ (90 мл) при кімнатній температурі додавали м-
СРВА (5,42 г, 26,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш далі розбавляли ДХМ 150 мл, потім промивали насиченим Мансоз, водою та насиченим сольовим розчином (зазначимо, що з причин безпеки даний надлишок пероксиду слід нейтралізувати, але цього не було в даному конкретному способі). Органічну фазу концентрували та чистили, використовуючи хроматографію на силікагелі (Е(ОАС/РЕ від 5905 до 15965), одержуючи 128 (2,0 г, 2195) та 129 (800 мг, 895) разом з 2,4 г відновленої вихідної речовини. Для 128: "Н ЯМР (500МГЦц, хлороформч-9) б - 4,51 (дд, у - 5,4, 11,3 Гц, 1 Н), 3,26 - 3,12 (м, З Н), 2,66 (т, У - 4,4 Гц, 1 Н), 2,54 (с, 2 Н), 2,35 (дд, У - 2,7, 4,6 Гц, 1 Н), 2,18 (д, У - 18,3 Гц, 1
Н), 2,12 - 1,93 (м, З Н), 1,91 - 0,74 (м, 52 Н); РХ/МС: т/: розраховано 652,5, знайдено 653,3 (М ж 1)7. Для 129 : "Н ЯМР (500МГЦц, хлороформ-4) б - 4,51 (дд, У - 5,0, 11,3 Гц, 1 Н), 3,26 - 3,07 (м, 2
Н), 3,00 (дд, У - 3,2, 12,6 Гц, 1 Н), 2,69 (т, У - 4,3 Гц, 1 Н), 2,59 - 2,41 (м, З Н), 2,21 - 0,76 (м, 56
Н); РХ/МС: т/? розраховано 652,5, знайдено 653,3 (М ях 1)».
Стадія Е: Проміжна сполука 131 1-трет-бутил 4-(Зав,5ан,5ЬА,7ан,о5,1т1ав116в8,1Зав5)-За-(Н)-2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинат
До розчину 1-трет-бутил 4-(ЗаВ,бан,5ЬА,7ан,о51т1анв 1168, 1За5)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а- пентаметил-За-((Н)-охігап-2-іл)-2-оксо-3,За,4,5,5а,560,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦа|хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинату (0,2 г, 0,306 ммоль) в трет- бутанолі (3 мл) додавали 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін (0,408 г, 3,06 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 5 год. Після завершення та охолодження додавали Е(Ас, та суміш промивали 4М НСІЇ, та насиченим сольовим розчином, потім сушили над Маг5Оа, фільтрували та концентрували, одержуючи 132 (200 мг, 6695), який застосовували без додаткової очистки. РХ/МС: т/72 розраховано 785,6, знайдено 786,5 (М ях 1)».
Стадія Е: Сполука 132 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав,11ьвА,1Зав)-За-(В)-2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
До розчину 131 (0,2 г, 0,254 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали ТФО (1 мл, 12,98 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год, потім концентрували.
Залишок чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ, одержуючи названу сполуку (106 мг, 4895) у вигляді ТФО солі, як білу тверду речовину. "Н ЯМР (500МГЦц, метанол-дя) б - 7,43 - 7,15 (м, 4
Н), 4,66 - 4,41 (м, 4 Н), 3,28 - 3,05 (м, З Н), 3,05 - 2,83 (м, 2 Н), 2,73 - 2,52 (м, З Н), 2,30 (д, У - 13,9 60 Гц, 1 Н), 2,16 - 2,03 (м, 1 Н), 2,00 - 0,72 (м, 48 Н); РХ/МС: т/; розраховано 729,5, знайдено 730,5
(М'я1у.
Приклади нижче одержували за способом подібним до тих, що зазначені для описаних вище прикладів, або шляхом комбінації або перепланування описаних способів, та/або застосування інших способів, добре відомих кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки.
Приклад 64: Сполука 133 4-((Зав,5ан,БьЬнв,7ан,о511анв11рА,1Зав)-За-((5)-2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в) но. ро н ГА ові. во т 133 поп ин
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. РХ/МС: т/72 розраховано 729,5, знайдено 730,5 (М їх 1)».
Приклад 65: Сполука 134 4-((За5,5ан,5вА,7ан,о5,11ан, 1168, 1За5)-За-(В)-1-гідрокси-2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил)- 1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота ра То
М
ДІД. г 134 ее) сн
Виділяли як суміш діастереомерів. РХ/МС: т/2 розраховано 682,53, знайдено 683,5 (М -- 1)».
Приклад 66: Сполука 135 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав,11ьЬвА,1Зав)-За-(2-(4-хлорбензил)аміно)етил)-1-ізопропіл-
Ба,5Б,8,8,11а-пентаметил-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н- циклопента(Га)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота но. ро у Їх око
А Н го Ов а ото я Н
РХ/МС: т/2 розраховано 707,5, знайдено 708,3 (М 4-1)».
Приклад 67: Сполука 136 4-((Заб5,зан,5вА,7ан,ов5,11а8,1168,1Зав5)-За-(5)-2-(циклогексилметил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,2Ь,8,8,11а-пентаметил-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
НО. ро в) (ф обу вОораш 5 136 зо попи в
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. РХ/МС: т/7 розраховано 695,6, знайдено 696,5 (М я 1)».
Приклад 68: Сполука 137 4-((ЗавВ,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав11вА,1Зав)-За-((5)-2-(циклогексиламіно)-1-гідроксіетил)- 1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
(в)
НО. ро в ЇХ г ов, вОоряи г 137
Гек) сн
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. РХ/МС: т/72 розраховано 695,5, знайдено 696,5 (М їх 1)».
Приклад 69: Сполука 138 4-((Зав,5ан,БьЬнв,7ан,о511ав11рА,1Зав)-За-((5)-2-(бензил(2-(диметиламіно)етил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в)
НО. ро т Га оба воряше ай 138 А
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. РХ/МС: т/72 розраховано 774,6, знайдено 775,5 (М ях 1)».
Приклад 70: Сполука 139 4-((ЗавВ,5ан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав11вА,1Зав)-За-((5)-1-ацетокси-2-(2-(диметиламіно)етил)(4- флуорбензил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в)
НО. ро в (ф ле вОоршаева; ото 139 А.
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. РХ/МС: т/2 розраховано 834,6, знайдено 835 (М -- 1)".
Приклад 71: Сполука 140 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ЬА,1Зав)-За-(В)-1-ацетокси-2-((2-(диметиламіно)етил)(4- флуорбензил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в)
НО. ро в (ф об, вода зе о7то ї 140 о
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. РХ/МС: т/2 розраховано 834,6, знайдено 835 (М -- 1)».
Приклад 72: Сполука 141 5-((Зав,бан,5ЬА,7ан,о51т1ан тА 1Зав5)-За-(В8)-2-(4-хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-
Зо ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦа|хризен-9-іл)окси)-3,3-диметил-5-оксопентанова кислота
(в) он «Ж
А АМИОМКО о і 141 й а осо 7 Н
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. РХ/МС: т/7 розраховано 751,5, знайдено 752,3 (М я 1)».
Приклад 73: Сполука 142 5-((ЗаВ,зан,5ЬНВ,7ан,о5,11ан,1168,1Зав5)-За-((5)-2-((4-хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)-3,3-диметил-5-оксопентанова кислота (в) он
МО й оба во ; ото я Н
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. РХ/МС: т/2 розраховано 751,5, знайдено 752,3 (М ї 1).
Приклад 74: Сполука 143 4-((ЗаВ,5ан,БьЬнв,7ан,ов511ав11рА1Зав)-За-((5)-2-(2,4-дихлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в) но о Н (ф сі
Фа оре ша. ото гі 143 А
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. РХ/МС: т/72 розраховано 842,5, знайдено 843,3 (М їх 1)».
Приклад 75: Сполука 144 4-((ЗавВ,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-(В)-2-(бензил(2-(диметиламіно)етил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в) но. ро н ГА лу зоря ай 144 р
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. РХ/МС: т/72 розраховано 774,6, знайдено 775,4 (М ях 1)».
Приклад 76: Сполука 145 4-((ЗаВ,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)етил)(4- флуорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
Зо З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
(в)
НО. ро М Га овасі ори: ої ї 145 о
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. РХ/МС: т/72 розраховано 792,5, знайдено 793,5 (М їх 1)».
Приклад 77: Сполука 146 4-((ЗайВ,зан,5Ьн,7ан,о5,11анв1ввА1Зав)-За-(Н)-2-((4-флуорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)- 1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в)
НО. ро т Га обу
Ор і ото я Н
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. РХ/МС: т/2 розраховано 721,5, знайдено 722,3 (М «я 1)».
Приклад 78: Сполука 147 4-((Зав,5ан,5ьЬнв,7ан,ов511ав11вА1Зав)-За-(5)-2-(2-(диметиламіно)етил)(4- флуорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в)
НО. ро т Га мл вору 070 ї 147 р
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. РХ/МС: т/2 розраховано 792,5, знайдено 793,5 (М -- 1)".
Приклад 79: Сполука 148 4-((Зав,5ан,БьЬн,7ан,ов511ав11вА1Зав)-За-((5)-2-(4-флуорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)- 1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в)
НО. ро в Їх ке о і 148 Щі й ого г Н
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. РХ/МС: т/2 розраховано 721,5, знайдено 722,3 (М ях 1).
Приклад 80: Сполука 149 4-((Зав,5ан,5ьЬн,7ан,о511ав11вА,1Зав)-За-(В)-2-(2,4-дихлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9-
Зо іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в)
НО. ро у Їх ІЙ юс о
Ор ото ї 149 р
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. РХ/МС: т/72 розраховано 842,5, знайдено 843,5 (М їх 1)».
Приклад 81: Сполука 150 4-((ЗаВ,5ан,БьЬн,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-(В)-2-(4-хлор-М-(2- (диметиламіно)етил)бензамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в)
НО. ро у Їх Ії ово вОоршева: ото і 150 А
Стереохімію визначали експериментально, як зображено, але повністю не підтверджували спектроскопічно. РХ/МС: т/2 розраховано 822,5, знайдено 823,4 (М ях 1).
Приклад 82: Сполука 151 4-((ЗавВ,5ан,БьЬнв,7ан,о511ав11вА,1Зав)-За-(2-(2-хлорбензил)аміно)етил)-1-ізопропіл-
Ба,5Б,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в) но о н (І сі ру шко во г 151 ша
РХ/МС: т/2 розраховано 721,5, знайдено 722,3 (М я 1).
Приклад 83: Сполука 152 4-((Зав,5ан,БьЬнв,7ан,о511ав110А,1Зав)-За-(2-бензамідоетил)-1-ізопропіл-ба,2Ь5,8,8,11а- пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н- циклопента(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (в) но. ро н ГА о
ДРШИКО во т 152 од г) - Н
РХ/МС: т/2 розраховано 701,5, знайдено 702,5 (М 4-1)».
Приклад 84: Сполука 153 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав11ьЬв,1Зав)-За-((Р)-1-(4-Хлорфеніл)етил)аміно)метил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
Р сі
Нн при вої но В 153
РХ/МС: т/2 розраховано 721,5, знайдено 722,3 (М я 1).
Приклад 85: Сполука 154
Ко) 4-((ЗаВ,5ан,5ьЬн,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-(М-(4-хлорбензил)ацетамідо)метил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
(в) сі н о оо, со вої но » у» я 154
РХ/МС: т/2 розраховано 749,4, знайдено 750,3 (М я 1).
Приклад 86: Сполука 155 4-((Зав,5ан,5ьЬнв,7ан,ов511анв11вА,1Зав)-За-(4-хлорбензил)аміно)метил)-1-ізопропіл-
Ба,5Б,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) сі чі
Фа вої не РО б о Н 155
РХ/МС: т/2 розраховано 707,4, знайдено 708,3 (М « 1)».
Приклад 87: Сполука 156 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-За-(М-(4-хлорфенетил)ацетамідо)метил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н (в) оо, А о | Ох о ої : " у й 156
РХ/МС: т/2 розраховано 763,5, знайдено 764,3 (М я 1).
Приклад 88: Сполука 157 4-((ЗаВ,5ан,5ьЬнв,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-(4-хлорфенетил)аміно)метил)-1-ізопропіл-
Ба,5Б,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н
То і но ОХ ФО Й а
Го) г б що 157
РХ/МС: т/2 розраховано 721,5, знайдено 722,3 (М я 1);
Приклад 89: Сполука 158 4-((ЗавВ,5ан,БьЬн,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-(В)-2-(4-хлорбензил)(3-метоксипропіл)аміно)- 1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
С об; воль но А 0 Н 158 о
РХ/МС: т/2 розраховано 809,50, знайдено 810,7 (М -- 1)7
Приклад 90: Сполука 159 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьвА,1Зав)-За-((5)-2-(4-хлорбензил)(3-метоксипропіл)аміно)-
1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Зв.
Млюко (в) Е он но о І 7 9 0 Н 159 о
РХ/МС: т/2 розраховано 809,5, знайдено 810,4 (М я 1)-
Приклад 91: Сполука 160 4-((Зав,5ан,БьЬнв,7ан,о511ав11вА1Зав)-За-(В)-2-(4-хлорбензил)(2-метоксіетил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
М од (в! В он но о о ло / а т (в) о н ра
РХ/МС: т/2 розраховано 795,5, знайдено 796,3 (М 4-1)"
Приклад 92: Сполука 161 4-((Зав,5ан,5ьЬнв,7ан,о5,11анв,1168,1Зав5)-За-((5)-2-(4-хлорбензил)(2-метоксіетил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Зв оба (о) А он но КО о 161 / а о н цу
РХ/МС: т/2 розраховано 795,5, знайдено 796,3 (М ях 1)»
Приклад 93: Сполука 162 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьЬв,1Зав)-За-((5)-2-(4-хлор-М-(2- (диметиламіно)етил)бензамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,506,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (е)
Н 0) же вводи но А 162. М о Н
РХ/МС: т/2 розраховано 822,5, знайдено 823,5 (М 4-1).
Приклад 94: Сполука 163 4-((Заб5,зан,5вА,7ан,ов,11а81168,1За5)-За-(В)-2-(4-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-
Зо З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
"а об, во чена; но А 163. М- (в) й Х
РХ/МС: т/2 розраховано 794,5, знайдено 795,5 (М 4-1);
Приклад 95: Сполука 164 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав11ьЬА,1Зав)-За-(В)-2-(4-хлорбензил) (К)-піролідин-2- ілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) о
ОХ пооршеши но А 164 НМ
І. Н
РХ/МС: т/2 розраховано 820,5, знайдено 821,5 (М ях 1);
Приклад 96: Сполука 165 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав1тьЬв,1Зав)-За-((5)-2-(4-хлорбензил) (К)-піролідин-2- ілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (е)
Нн оо, СО во й нео В 165 НМ о н
РХ/МС: т/2 розраховано 820,5, знайдено 821,5 (М 4-1)"
Приклад 97: Сполука 166 4-((ЗавВ,зан,БьЬнв,7ан,о511ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(4-хлорбензил)(2-гідроксіетил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн о; бо пори нна но А 166
РХ/МС: т/2 розраховано 781,5, знайдено 782,5 (М я 1)
Приклад 98: Сполука 167 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав,11ьА,1Зав)-За-(8)-4-(4-хлорбензил)-5,6-діоксоморфолін-2- іл)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н
0. СС соту» но : Ї о 167
РХ/МС: т/2 розраховано 791,4, знайдено 792,5 (М ях 1); риклад 99: Сполука 168 4-((ЗаВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав 1108 1Зав)-За-((5)-2-((5-хлорпіридин-2-іл)метил)аміно)- 1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо- З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн ее
М (з
АД Ку он ви но і
Ге) Е о н 168
РХ/МС: т/2 розраховано 738,4, знайдено 739,5 (М ях 1);
Приклад 100: Сполука 169 4-((ЗаВ,зан,5Ьн,7ан,о5,11ан,1168,1За5)-За-(Н)-4-(4-хлорбензил)-5-оксоморфолін-2-іл)-1- ізопропіл-5а,5р,8,68,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,505,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н оо. СО швон но А 169
РХ/МС: т/2 розраховано 777,4, знайдено 778,6 (М я 1)
Приклад 101: Сполука 170 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о511анв11ьА,1Зав)-За-(В)-4-(4-хлорбензил)-6-оксоморфолін-2-іл)- 1- ізопропіл-5а,5р,8,68,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,505,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н о. ГО шворш! но 5 о у в 170
РХ/МС: т/2 розраховано 777,4, знайдено 777,9 (М я 1)
Приклад 102: Сполука 171 4-((ЗаВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав)-За-((5)-4-(4-хлорбензил)-5-оксоморфолін-2-іл)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн о. ща поон но : а Є 171 (в)
РХ/МС: т/2 розраховано 777,4, знайдено 777,9 (М я 1)"
Приклад 103: Сполука 172 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав11Ь8,1Зав)-За-(В)-2-((5-хлорпіридин-2-іл)метил)аміно)- 1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
Зо З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в) нН ф М пеованья но о А 172 й Н
РХ/МС: т/2 розраховано 737,4, знайдено 739,4 (М ях 1)»
Приклад 104: Сполука 173 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о511ав,1тьЬв,1Зав)-За-((5)-2-(4-хлорбензил)(2-гідроксіетил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн 0, Сх
М ту» но А
РХ/МС: т/2 розраховано 781,5, знайдено 782,3 (М ях 1)
Приклад 105: Сполука 174 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ьЬВА,1Зав)-За-((4-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)метил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Зв -О ер
А Е 174 М- о й І
РХ/МС: т/2 розраховано 778,5, знайдено 779,5 (М «я 1);
Приклад 106: Сполука 175 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав1тьЬв,1Зав5)-За-(4-хлорфенетилу(2- (диметиламіно)етил)аміно)метил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн оо. в ем три о Е тво М- (е) й Х
РХ/МС: т/2 розраховано 792,5, знайдено 793,5 (М я 1)
Приклад 107: Сполука 176 4-((ЗаВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,11а8,1168,1Зав5)-За-((5)-2-(М-(4-хлорбензил)-2- (диметиламіно)ацетамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-;а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н (о) ре» вової но з
Ї о н 176 сі
РХ/МС: т/2 розраховано 822,5, знайдено 823,5 (М ях 1);
Приклад 108: Сполука 177 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав,11ьЬА,1Зав)-За-(8)-2-(М-(4-хлорбензил)-2- (диметиламіно)ацетамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-;а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н (в) оно ово но ,.
Ї о Н 177 сі
РХ/МС: т/2 розраховано 822,5, знайдено 823,5 (М я 1)
Приклад 109: Сполука 178 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ьЬвА,1Зав)-За-(В)-2-(4-хлорбензил)(2-(піролідин- 1- іл)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
А буда ввоВаУ а. но ! (Ф) Е М
Ї Н 178 В,
РХ/МС: т/2 розраховано 834,5, знайдено 835,5 (М я 1);
Приклад 110: Сполука 179 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1анвтьв,1Зав)-За-((5)-2-((4-хлорбензил)(2-(піролідин- 1- іл)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) "А
Око
А у но,
Ф) Е М
Н 179 ів; «7
РХ/МС: т/2 розраховано 834,5, знайдено 835,5 (М я 1)
Приклад 111: Сполука 180 4-((ЗаВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьв,1Зав)-За-(В)-2-(4-хлорбензил)(2- (метиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
У, оо, (в) : он 5 но ФО 180 НМ с (в) Н 7
РХ/МС: т/2 розраховано 794,5, знайдено 795,4 (М ях 1)
Приклад 112: Сполука 181
Зо 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ьЬвА,1Зав)-За-(5)-2-(2-аміноетил)(4-хлорбензил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в) «о ов асі вола: но А 181 Мн, у Н
РХ/МС: т/2 розраховано 780,5, знайдено 781,4 (М я 1).
Приклад 113: Сполука 182 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ЬА,1Зав)-За-(В)-2-(2-аміноетил)(4-хлорбензил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
М оо ав (в) В он но вода:
Ге) Е 182 МН» 5 Н
РХ/МС: т/2 розраховано 780,5, знайдено 781,4 (М я 1)»
Приклад 114: Сполука 183 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ьЬвА,1Зав)-За-((5)-2-((4-хлорбензил)(2- (метиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
У, оФласі о оон 5 но о о 183 НМ а
Н о о
РХ/МС: т/2 розраховано 794,5, знайдено 795,5 (М «я 1);
Приклад 115: Сполука 184 4-((ЗавВ,зан,БьЬнв,7ан,о511ав11ьв,1Зав)-За-(В)-2-(4-хлорбензил)(2-(М- метилацетамідо)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,5Б,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
М оо, (о) В Ге! но о І 184 В! й ржетух
РХ/МС: т/2 розраховано 836,5, знайдено 837,5 (М я 1)
Приклад 116: Сполука 185 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,11ан1168,1Зав5)-За-((5)-2-(4-хлорбензил)(2-(М- метилацетамідо)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,5Б,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
М ов, асі (в) Е он но о Ії 185 В! с о Н ва (о)
РХ/МС: т/2 розраховано 836,5, знайдено 837,5 (М я 1);
Приклад 117: Сполука 186 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав11ьв,1Зав)-За-((5)-2-((5)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)етил)аміно)- 1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо- З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н
Фф М оба зоводая (о) Е 186 ї Н
РХ/МС: т/2 розраховано 752,5, знайдено 753,4 (М ях 1);
Приклад 118: Сполука 187 4-((ЗаВ,зан,5Ьн,7ан,о5,11ан,1168,1За5)-За-(Н)-2-((5)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)етил)аміно)- 1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн фу М су єо гово: (о) В 187 о Н
РХ/МС: т/2 розраховано 752,5, знайдено 753,4 (М я 1);
Приклад 119: Сполука 188 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьЬА,1Зав)-За-(В)-2-((2- (диметиламіно)етил)(фенетил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2- оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопента(а)|хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в
Ї Го АД оФя. вон о й 188
РХ/МС: т/2 розраховано 788,6, знайдено 789,5 (М я 1)
Приклад 120: Сполука 189 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав,1тьЬв,1Зав)-За-((5)-2-(циклогексил(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
ЖК лк вона но А у й 189 М
РХ/МС: т/2 розраховано 766,6, знайдено 767,6 (М я 1)"
Зо Приклад 121: Сполука 190 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ьЬв,1Зав)-За-(В)-2-(циклогексил(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)|хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в)
ОК о вон но А у й 190 МО
РХ/МС: т/2 розраховано 766,6, знайдено 767,6 (М я 1)
Приклад 122: Сполука 191 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о51т1ав11ьА,1Зав)-За-((5)-2-((5-хлорпіридин-2-іл)метил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в н ее що (о) В Ге д- но КОХ, о І В а ї (в) й 14 М
РХ/МС: т/2 розраховано 809,5, знайдено 810,5 (М я 1)»
Приклад 123: Сполука 192 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав,1тьЬв,1Зав)-За-(2-(М-(4-хлорбензил)-2- (диметиламіно)ацетамідо)етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) "и оФмасі ово шва:
Ге) в 192 А о
РХ/МС: т/2 розраховано 806,5, знайдено 807,4 (М ях 1)»
Приклад 124: Сполука 193 4-((ЗаВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьЬв,1Зав5)-За-(2-(2-аміно-М-(4-хлорбензил)ацетамідо)етил)- 1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) "и оФмасі в ее
Ге) Е 193 Мн, у Н
РХ/МС: т/2 розраховано 778,5, знайдено 779,4 (М «я 1);
Приклад 125: Сполука 194 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав,1тьЬв,1Зав)-За-(2-(М-(4-хлорбензил)-2- (метиламіно)ацетамідо)етил)-1-ізопропіл-ба,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) "и оФмасі ово а: її (в) й 194 МН
РХ/МС: т/2 розраховано 792,5, знайдено 793,4 (М 4-1);
Зо Приклад 126: Сполука 195
4-((ЗаВ,зан,Б5Ьн,7ан,о5,11ан,1168,1За5)-За-((5)-2-((5)-2-(диметиламіно)-1- фенілетил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба,5б,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) І
М
Зо
МО во но о т 195 о й
РХ/МС: т/2 розраховано 760,5, знайдено 761,5 (М я 1)
Приклад 127: Сполука 196 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьА,1Зав)-За-(8)-2-((В8)-2-(диметиламіно)- 1- фенілетил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба,5б,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. о Мо н оо, рей вол но і ре в 196
РХ/МС: т/2 розраховано 760,5, знайдено 761,5 (М я 1)
Приклад 128: Сполука 197 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьА,1Зав)-За-(8)-2-((В8)-2-(диметиламіно)- 1- фенілетил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба,5б,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. о Мо нН ої вона но 4 уро в 197
РХ/МС: т/2 розраховано 760,5, знайдено 761,5 (М я 1)
Приклад 129: Сполука 198 4-((ЗаВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьв,1Зав)-За-(В)-2-(4-хлорбензил)(3- (диметиламіно)пропіл)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,5Б,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
І обугасі (в) В он но Ко о Й у с
Ї Н 198 ГТ
РХ/МС: т/2 розраховано 822,5, знайдено 823,5 (М ях 1);
Приклад 130: Сполука 199 4-((ЗаВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав 1108 1Зав)-За-((5)-2-((4-хлорбензил)(3-
Зо (диметиламіно)пропіл)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,5Б,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в)
І оо, (о) Е он пзовОола а.
Ї Н 199 ГТ
РХ/МС: т/2 розраховано 822,5, знайдено 823,5 (М я 1)
Приклад 131: Сполука 200 4-((ЗавВ,зан,5ьЬв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-За- (2-«фенетиламіно)етил)-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а-октадекагідро-2Н- циклопента(а|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) «Я ов: вої но СХ ! ге) З о н 200
РХ/МС: т/2 розраховано 701,5, знайдено 702,5 (М я 1)
Приклад 132: Сполука 201 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьЬА,1Зав)-За-(В)-2-((2- (диметиламіно)етил)(ізопропіл)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,5Б,8,8,11 а-пентаметил-2- оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)|хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) нН вла
СТ З но : у г 201
РХ/МС: т/2 розраховано 726,5, знайдено 727,5 (М я 1);
Приклад 133: Сполука 202 2-((8)-2-(ЗаВ,зан,Бьн,7ан,5,11ан,1168,1За5)-9-(3-карбокси-3-метилбутаноїл)оксі)- 1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-За-іл)-2-гідроксіетил)(4-хлорбензил)аміно)-М, М, М- триметилетанамінію трифлуорацетат. (в) о, оба (в) В Ге п звоова ня о) Н А СЕЗСОХ (в) 202
РХ/МС: т/2 розраховано 823,5, знайдено 823,5 (М)
Приклад 134: Сполука 203 4-((ЗаВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬвА,1Зав)-За-((5)-4-(4-хлорбензил)-6-оксоморфолін-2-іл)-1- ізопропіл-5а,5р,8,68,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,505,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н
Пе ГО пори но КО, І в) о А 203 ї Н
РХ/МС: т/2 розраховано 777,4, знайдено 778,4 (М я 1);
Приклад 135: Сполука 204 4-((ЗавВ,зан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьЬв,1Зав)-За-(В)-2-((5)-2-(диметиламіно)-1- фенілетил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба,5б,8,8,11а-пентаметил-2-оксо- З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. с
Н Раш оо, СО во но А 204 б Н
РХ/МС: т/2 розраховано 760,5, знайдено 761,4 (М ях 1)»
Приклад 136: Сполука 205 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ьЬвА,1Зав)-За-((5)-2-((2- (диметиламіно)етил)(ізопропіл)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,5Б,8,8,11 а-пентаметил-2- оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)|хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
І ов а воов но й у В 205. М
РХ/МС: т/2 розраховано 726,6, знайдено 727,5 (М ж 1)
Приклад 137: Сполука 206 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,11ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-((5-хлорпіридин-2-іл)метил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н пес (в) В Ге) д
З ивОоеа. ї (в) й 206. М
РХ/МС: т/2 розраховано 809,5, знайдено 810,5 (М «я 1);
Приклад 138: Сполука 207 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав,1ьвА,1Зав)-За-((5)-1-гідроксі-2-(ізопропіламіно)етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н о де
Олю веОовши но і у й 207
РХ/МС: т/2 розраховано 655,5, знайдено 656,4 (М я 1)
Приклад 139: Сполука 208
Зо 4-((ЗавВ,зан,БьЬнв,7ан,о51т1ав11ьА,1Зав)-За-(2-((В)-2-(диметиламіно)- 1- фенілетил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
о Ї
М
Н -з-
Тео
І Н вої но і 208
РХ/МС: т/2 розраховано 744,5, знайдено 745,5 (М я 1)
Приклад 140: Сполука 209 4-((ЗавВ,зан,5ьЬн,7ан,ов5,11анвн,1168,1Завз)-За-(2-((5)-2-(диметиламіно)-1- фенілетил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. о Ї у оома
І Н
ОЇ но і 209
РХ/МС: т/2 розраховано 744,5, знайдено 745,5 (М «я 1);
Приклад 141: Сполука 210 2-((5)-2-(ЗаВ,5ан,БьЬн,7ан,ов,11ав81168,1Зав5)-9-(3-карбокси-3-метилбутаноїл)оксі)- 1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-За-іл)-2-гідроксіетил)(4-хлорбензил)аміно)-М, М, М- триметилетанамінію трифлуорацетат. (в)
Тв об; асі (о) А он вола. (е) Я в СЕзЗСОХ (є) 210
РХ/МС: т/2 розраховано 823,5, знайдено 823,5 (М)
Приклад 142: Сполука 211 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав,11ьА,1Зав)-За-(8)-4-(4-хлорбензил)-6-оксопіперазин-2-іл)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н пе» о Ї нау пз:
Ге) Е (в) й 211
РХ/МС: т/2 розраховано 776,5, знайдено 777,4 (М 4-1)"
Приклад 143: Сполука 212 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬв,7ан,о5,11ав11ьЬвА,1Зав)-За-((5)-4-(4-хлорбензил)-1-метил-6- оксопіперазин-2-іл)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н
Же» зо; й но А е)
Ге) Е (е) й 212
РХ/МС: т/2 розраховано 790,5, знайдено 791,4 (М я 1)»
Приклад 144: Сполука 213 4-((ЗаВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьв,1Зав)-За-(В)-2-(4-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-метоксієтил)-1-ізопропіл-ба,5Б,8,8,11а-пентаметил-2-оксо- З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
А об;ааоі ем туя
РХ/МС: т/2 розраховано 822,5, знайдено 823,5 (М ях 1);
Приклад 145: Сполука 214 4-((ЗаВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1а8,1168,1Зав5)-За-((5)-1-гідрокси-2-(піперидин-1-іл)етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н ох во но 4 рю й 214
РХ/МС: т/2 розраховано 681,5, знайдено 682,5 (М я 1)
Приклад 146: Сполука 215 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(піперидин- 1-іл)етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н ох вводи но 4 рю й 215
РХ/МС: т/2 розраховано 681,5, знайдено 682,5 (М я 1)
Приклад 147: Сполука 216 4-((Заб5,зан,5вА,7ан,ов,11ан1168,1Зав5)-За-(В)-2-(4-хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1- ізопропіл-б5а,5р,8,8,11а-пентаметил-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. н ур о : Он но | - сі о й 216 (в)
РХ/МС: т/2 розраховано 723,5, знайдено 724,4 (М я 1).
Приклад 148: Сполука 217 4-((Заб5,зан,5вА,7ан, 5 11ав110А1Зав)-За-(В)-2-(4-хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1- ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-
Зо октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в)
Нн оч я воли но А р» я 217
РХ/МС: т/2 розраховано 653,5, знайдено 654,4 (М я 1)
Приклад 149: Сполука 218 4-((Заб5,зан,5вА,7ан,ов,11ан81168,1Зав5)-За-((5)-2-(4-хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1- ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн о я вол но А рю й 218
РХ/МС: т/2 розраховано 653,5, знайдено 654,4 (М я 1)
Приклад 150: Сполука 219 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ьЬвА,1Зав)-За-((5)-2-((4-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-метоксієтил)-1-ізопропіл-ба,5Б,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в
М об, ев орани ва. ро в 2419 -
РХ/МС: т/2 розраховано 822,5, знайдено 823,5 (М ях 1);
Приклад 151: Сполука 220 5-((Зав,бан,5ЬА,7ан,о51т1анв А 1За5)-За-(В)-2-(бензиламіно)-1-гідроксіетил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦа|хризен-9-іл)окси)-3,3-диметил-5-оксопентанова кислота. (о) н бо
УввОНн о Н 220
РХ/МС: т/2 розраховано 717,5, знайдено 718,5 (М я 1)
Приклад 152: Сполука 221 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав)-За-(В)-2-(4-хлорбензил)аміно)-1-метоксіетил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн букс. ворення; но А ре я 221
РХ/МС: т/2 розраховано 751,5, знайдено 752,5 (М я 1);
Приклад 153: Сполука 222 4-((ЗаВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав,1тьЬв,1Зав)-За-((5)-2-(4-хлорбензил)аміно)-1-метоксіетил)-1-
Зо ізопропіл-5а,5р,8,68,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,505,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а-
октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн 0; я вони но А ре й 222
РХ/МС: т/2 розраховано 751,5, знайдено 752,5 (М я 1);
Приклад 154: Сполука 223 5-((Зав,бан,5ЬА,7ан,о511анв А 1За5)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)-М-(4- флуорбензил)ацетамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-3,3-диметил-5-оксопентанова кислота. (в) н (в)
То жо ввиволиої
РХ/МС: т/2 розраховано 820,5, знайдено 821,5 (М ях 1);
Приклад 155: Сполука 224 4-((ЗаВ,бзан,5ьЬв,7ан,о5,11ав,11ЬА,1Зав5)-За-(В)-2-(циклогексилметил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н оо, КО 5 Н воОоВай но : р» т 224
РХ/МС: т/2 розраховано 709,5, знайдено 710,6 (М ях 1)-
Приклад 156: Сполука 225 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬв,7ан,о5,11ав116А,1Зав)-За-((5)-4-(4-хлорбензил)-1-метил-5- оксопіперазин-2-іл)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н оо. вав. во но і у Н 225
РХ/МС: т/2 розраховано 790,5, знайдено 791,5 (М я 1)
Приклад 157: Сполука 226 4-((ЗавВ,зан,5ьЬв,7ан,о5,11ав,11ьЬвА,1Зав5)-За-(В)-2-(циклогексилметил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (о)
Нн оо, СО оо но і о В 226 АМ
Зо (в)
РХ/МС: т/2 розраховано 780,6, знайдено 781,5 (М ях 1)»
Приклад 158: Сполука 227 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьЬв,1Зав)-За-(В)-2-(циклопропілметил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо- З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн уся оо но А М рю н Фт7Т
РХ/МС: т/2 розраховано 738,6, знайдено 739,8 (М ях 1)
Приклад 159: Сполука 228 2-(2-((ЗаВ,зан,БьЬн,7ан,о5,11ав,11Б6А,1Зав5)-За-(В)-2-(бензиламіно)-1-гідроксіетил)- 1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦа|хризен-9-іл)окси)-2-оксоетокси)оцтовій кислоті. (в) н ох ово о о ЛИ но о Н 228
РХ/МС: т/2 розраховано 691,4, знайдено 692,5 (М я 1);
Приклад 160: Сполука 229 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав,11ьЬвА,1Зав)-За-(2-((4-хлор-2- ((диметиламіно)метил)бензил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. о Ї
М
Н -жЖ
ТУ СО
(о) : й о Н 229 (2)
РХ/МС: т/2 розраховано 778,5, знайдено 779,5 (М я 1)
Приклад 161: Сполука 230 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав110А1Зав)-За-(2-(М-(4-хлор-2- ((диметиламіно)метил)бензил)ацетамідо)етил)-1-ізопропіл-б5а,2Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н (в) ооо вої но 5 па Н 230 сі о М ра
РХ/МС: т/2 розраховано 820,5, знайдено 821,7 (М я 1)
Приклад 162: Сполука 231
Коо) 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ьЬвА,1Зав)-За-(2-(М-(4-хлор-2- ((диметиламіно)метил)бензил)ацетамідо)етил)-1-ізопропіл-б5а,2Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в) н ГУ (в ох и но А 231
РХ/МС: т/2 розраховано 717,5, знайдено 718,5 (М ях 1);
Приклад 163: Сполука 232 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав,1тьЬв,1Зав)-За-(5)-2-бензамідо-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,11р0,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н Її (в; о вола но А 232 ма й
РХ/МС: т/2 розраховано 717,5, знайдено 718,5 (М ях 1);
Приклад 164: Сполука 233 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ЬА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(М-метилбензамідо)етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н Її (в; о во іо) А 233
РХ/МС: т/2 розраховано 731,5, знайдено 732,3 (М я 1)
Приклад 165: Сполука 234 4-((ЗаВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,1тьЬв,1Зав)-За-((5)-1-гідрокси-2-(М-метилбензамідо)етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н ГУ (в
Ол т но А 234
РХ/МС: т/2 розраховано 731,5, знайдено 732,5 (М ях 1);
Приклад 166: Сполука 235 4-((Заб5,зан,5вА,7ан,ов,11а81168,1Зав5)-За-(5)-2-(4-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
Нн тох і орі но Ко т 235 М (е) й Х
РХ/МС: т/2 розраховано 794,5, знайдено 795,7 (М 4-1)"
Приклад 167: Сполука 236 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьЬв,1Зав)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)-М-(піридин-2- ілметил)ацетамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н се
Зоо ой но 5 236 М. і Н
РХ/МС: т/2 розраховано 789,5, знайдено 790,5 (М «я 1)
Приклад 168: Сполука 237 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,11анв11ЬА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(2-(метиламіно)-М-(піридин-2- ілметил)ацетамідо)етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н
Ф. м ов)?
МК я но А 237 Ан о й
РХ/МС: т/2 розраховано 775,5, знайдено 776,5 (М «я 1);
Приклад 169: Сполука 238 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав,11ьЬвА,1Зав)-За-(2-((4-хлор-2- ((диметиламіно)метил)бензил)(метил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. о о со (в) В но КОЖ о Й 238 а
Ге) Е у Н
РХ/МС: т/2 розраховано 792,5, знайдено 793,5 (М я 1)
Приклад 170: Сполука 239 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о51т1ав11ьА,1Зав)-За-(В)-1-ацетокси-2-((2-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н сі ус ввОоБ (о; но о А ві рака (о) 239
РХ/МС: т/2 розраховано 850,5, знайдено 851,5 (М я 1)
Приклад 171: Сполука 240 4-((ЗаВ,зан,5Ьн,7ан,о5,11ан8,1168,1За5)-За-(Н)-2-(2-аміно-М-бензилацетамідо)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9-
Зо іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в) и оба (є) В он но Оце. а В 240 МН» (є)
РХ/МС: т/2 розраховано 760,5, знайдено 761,5 (М ях 1)»
Приклад 172: Сполука 241 4-((ЗавВ,зан,5ьЬв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав)-За-(В)-2-(М-бензил-2-(метиламіно)ацетамідо)- 1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
М оба (о) В он но воша: її (в) й 241 АН
РХ/МС: т/2 розраховано 774,5, знайдено 775,5 (М я 1);
Приклад 173: Сполука 242 4-((ЗаВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав,11ьЬв,1Зав)-За-(В)-2-(М-бензил-2-(диметиламіно)ацетамідо)- 1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
М оФ,ває (о! В он но С рю (в) й 242 М о
РХ/МС: т/2 розраховано 788,5, знайдено 789,5 (М я 1)"
Приклад 174: Сполука 243 4-((ЗавВ,зан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ЬА,1Зав)-За-(В)-2-(2-аміно-М-(піридин-2- ілметил)ацетамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н
Тх оо но А (в) В 243 МН (о)
РХ/МС: т/2 розраховано 761,5, знайдено 762,5 (М я 1)
Приклад 175: Сполука 244 4-((ЗаВ,зан,5Ьн,7ан,о5,11ан,1168,1Зав5)-За-((5)-2-((А)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)етил)аміно)- 1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн Е
ЯМжес ї о ЕМО он ви но А р Н 244
Зо РХ/МС: т/2 розраховано 752,5, знайдено 753,5 (М «я 1);
Приклад 176: Сполука 245 4-((ЗавВ,5ан,БьЬнв,7ан,о5,11ан1168,1За5)-За-(8)-2-((8)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)етил)аміно)- 1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н : ота ї о 27 он о но 4 у Н 245
РХ/МС: т/2 розраховано 752,5, знайдено 753,4 (М ях 1);
Приклад 177: Сполука 246 4-((ЗавВ,зан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ЬА,1Зав)-За-(8)-2-(М-(А)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)етил)-2- (диметиламіно)ацетамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-;а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н :
Ї М
ТОЮ у но ї у Н зав 7
РХ/МС: т/2 розраховано 837,5, знайдено 838,5 (М ях 1).
Приклад 178: Сполука 247 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,11а8,1168,1За5)-За-((5)-2-((2- (диметиламіно)етил)(фенетил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2- оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)|хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (о)
Ї С АД ле оо но о в 241 М (в)
РХ/МС: т/2 розраховано 788,6, знайдено 789,5 (М я 1);
Приклад 179: Сполука 248 5-((Зав,бан,5ЬА,7ан,о511анв А 1За5)-За-(В8)-2-(М-бензил-2-(диметиламіно)ацетамідо)- 1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-3,3-диметил-5-оксопентанова кислота. (в)
У оба вав ряе: но (о) й гав
РХ/МС: т/2 розраховано 802,6, знайдено 803,5 (М ях 1)»
Приклад 180: Сполука 249
Зо 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,1ьЬв,1Зав)-За-(8)-2-(М-(2- (диметиламіно)етил)циклогексанкарбоксамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба,50,8,8,11а- пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н- циклопента(а|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в) н (І (в) оо во
Ї о н 249 М
РХ/МС: т/2 розраховано 794,6, знайдено 795,5 (М я 1);
Приклад 181: Сполука 250 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-За-(В)-2-(циклогексанкарбоксамідо)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в н фу (в) лет о гтоон М пово
Ї о Н 250
РХ/МС: т/2 розраховано 723,5, знайдено 724,5 (М ях 1);
Приклад 182: Сполука 251 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьЬА,1Зав)-За-(В)-2-(2-аміно-М-((5)-1-(5-хлорпіридин-2- іл)етил)ацетамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн се,
Е М | т (в) В он - пово кава:
Ге) Н 251 Мне о
РХ/МС: т/2 розраховано 809,5, знайдено 810,4 (М я 1)-
Приклад 183: Сполука 252 4-((ЗаВ,зан,5Ьн,7ан,о5,11ан,1168,1Зав5)-За-(Н)-2-(М-((5)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)етил)-2- (метиламіно)ацетамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н сте и що оо ро : 252 нк..
РХ/МС: т/2 розраховано 823,5, знайдено 824,5 (М я 1)
Приклад 184: Сполука 253 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ЬА,1Зав)-За-(8)-2-(М-((5)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)етил)-2- (диметиламіно)ацетамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-;а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н се, а що (о) В (о; р ем ку» ї (в) я 253. М
РХ/МС: т/2 розраховано 837,5, знайдено 838,5 (М я 1)7
Приклад 185: Сполука 254 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав11ЬА,1Зав5)-За-(В)-2-(2-аміноетил)(бензил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
М
0 вводи но о А 254 кв,
І Н
РХ/МС: т/2 розраховано 746,5, знайдено 747,5 (М «я 1);
Приклад 186: Сполука 255 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,11анвьЬв,1Зав)-За-(В)-2-(циклобутилметил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн
То С вон но о Е ї Н
РХ/МС: т/2 розраховано 681,5, знайдено 682,5 (М я 1)
Приклад 187: Сполука 256 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬвА,1Зав)-За-(В)-1-ацетокси-2-(бензил(2- (диметиламіно)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (о)
У, крем
М но. о т 256 Т с
Н
(в)
РХ/МС: т/2 розраховано 816,6, знайдено 817,5 (М я 1)
Приклад 188: Сполука 257 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,1т1ЬА,1Зав)-За-((5)-1-ацетокси-2-(бензил(2- (диметиламіно)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (о) н ово вода но о І? 257 Т й (о)
РХ/МС: т/2 розраховано 816,6, знайдено 817,5 (М я 1)
Приклад 189: Сполука 258
Зо 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав)-За-((5)-2-(циклогексанкарбоксамідо)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в) н Її (е) оба: о : Он. но ФО й її о Е 258
РХ/МС: т/2 розраховано 723,5, знайдено 724,5 (М ях 1);
Приклад 190: Сполука 259 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,1тьЬв,1Зав)-За-(5)-2-(циклобутилметил)аміно)- 1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн
То як во но о я 259
Її н
РХ/МС: т/2 розраховано 681,5, знайдено 682,5 (М я 1)
Приклад 191: Сполука 260 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав)-За-((5)-2-(М-(2- (диметиламіно)етил)циклогексанкарбоксамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба,50,8,8,11а- пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н- циклопента(а|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н Її (е)
Об, 9 ЕМ он 5 но КА | жо о о н реч
РХ/МС: т/2 розраховано 794,6, знайдено 795,6 (М ях 1);
Приклад 192: Сполука 261 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ьЬВА,1Зав)-За-(5)-2-(циклобутилметил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н
Я ввоВи но. 5 М о Н 261 рань
РХ/МС: т/2 розраховано 752,6, знайдено 753,6 (М ях 1);
Приклад 193: Сполука 262 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьЬА,1Зав)-За-(8)-2-(((1Н-піразол-3-іл)уметил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
М.
Н у; 7МН оон
КО и но т 262 М-
РХ/МС: т/2 розраховано 764,6, знайдено 765,5 (М ях 1);
Приклад 194: Сполука 263 4-((ЗаВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(циклопропілметил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Тв во но А ро а 263
РХ/МС: т/2 розраховано 667,5, знайдено 668,5 (М я 1).
Приклад 195: Сполука 264 4-((ЗавВ,зан,БЬн,7ан,о5,11ан,1168,1Завз)-За-(15)-1-гідрокси-2-((2-гідрокси-2- фенілетил)(метил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н оо, гр о Фо : он! он но В 264
РХ/МС: т/2 розраховано 747,5, знайдено 748,5 (М ях 1);
Приклад 196: Сполука 265 4-((ЗаВ,зан,Б5Ьн,7ан,о5,11ан,1168,1За5)-За-((5)-1-гідрокси-2-((2-(піридин-3- іл)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
Р М н с воли но А аа Я 265 (в)
РХ/МС: т/2 розраховано 718,5, знайдено 719,5 (М ях 1)»
Приклад 197: Сполука 266 4-((Зав,5ан,БьЬнв,7ан,о5,11анв1168А,1Зав)-За-((5)-1-гідрокси-2-(Н)-3-гідроксипіперидин- 1- іл)етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн о
ВО но В 266 он
РХ/МС: т/2 розраховано 697,5, знайдено 698,5 (М я 1)7
Приклад 198: Сполука 267
Зо 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ьА,1Зав)-За-((5)-1-гідроксі-2-((3-(2-оксопіролідин-1- іл)упропіл)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в) н (в)
Яудесо вол ро Н 267
РХ/МС: т/2 розраховано 738,5, знайдено 739,5 (М я 1)
Приклад 199: Сполука 268 4-((ЗаВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав)-За-((5)-1-гідрокси-2-(2-феноксіетил)аміно)етил)- 1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) нн
Яе воли о но 1 ро я 268
РХ/МС: т/2 розраховано 733,5, знайдено 734,5 (М 4-1);
Приклад 200: Сполука 269 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав11ьЬвА,1Зав)-За-((5)-1-гідрокси-2-(4-(2-гідроксіетил)піперазин- 1-іл)уетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн о о Фо ти бно СМ он но о я 269
Ї Н
РХ/МС: т/2 розраховано 726,5, знайдено 727,5 (М я 1);
Приклад 201: Сполука 270 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав1ьЬв,1Зав)-За-(15)-2-(2,6-диметилморфолін)-1-гідроксіетил)- 1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н пос воли но В 270 ах Н (в)
РХ/МС: т/2 розраховано 711,5, знайдено 712,5 (М я 1).
Приклад 202: Сполука 271 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,11ан1168,1Зав5)-За-((5)-1-гідрокси-2-тіоморфолінетил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (о) н о вола но А рю й 271
РХ/МС: т/2 розраховано 699,5, знайдено 700,4 (М ях 1).
Приклад 203: Сполука 272 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ьЬА,1Зав)-За-((5)-1-гідрокси-2-((3-
Зо морфолінпропіл)аміно)етил)-1-ізопропіл-ба,5б,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н
Место пворашннья но. 4 ре В 272
РХ/МС: т/2 розраховано 740,5, знайдено 741,5 (М я 1)
Приклад 204: Сполука 273 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав,11ьА,1Зав)-За-((5)-2-((3-(1Н-імідазол-1-іл)пропіл)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн реа полин; но 1 го ур в 273
РХ/МС: т/2 розраховано 721,5, знайдено 722,5 (М ж 1);
Приклад 205: Сполука 274 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ьЬвА,1Зав)-За-((5)-1-гідрокси-2-((4- гідроксифенетил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. р он ї АД сир вола но і ро н 24
РХ/МС: т/2 розраховано 733,5, знайдено 734,5 (М я 1)
Приклад 206: Сполука 275 4-((ЗавВ,зан,БьЬнв,7ан,о511ав11ьЬА,1Зав5)-За-(В)-2-(циклопентиламіно)-1-гідроксіетил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) "Ж ри волани но. 4 рю н 275
РХ/МС: т/2 розраховано 681,5, знайдено 682,5 (М я 1);
Приклад 207: Сполука 276 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав,11ЬА,1Зав)-За-(5)-2-(циклогексилметил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн оо, 2 н
С но КО, І ге) Е
Н
Зо 0 276
РХ/МС: т/2 розраховано 709,5, знайдено 710,5 (М я 1)»
Приклад 208: Сполука 277 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьв,1Зав)-За-(В)-2-(циклобутилметил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н
То ах ввОо но 5 М о й фл ів; 277
РХ/МС: т/2 розраховано 752,6, знайдено 753,6 (М ях 1);
Приклад 209: Сполука 278 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьЬА,1Зав)-За-(8)-2-(((1Н-піразол-4-іл)метил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
У, обра о ФО І он ще но Ко Е т- о н 278 Х
РХ/МС: т/2 розраховано 764,6, знайдено 765,5 (М ях 1);
Приклад 210: Сполука 279 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав,11ьЬВА,1Зав)-За-(5)-2-(циклопропілметил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) о,
М я АЙ ЛИСю во
Ї о Н 279
РХ/МС: т/2 розраховано 667,5, знайдено 668,5 (М ях 1).
Приклад 211: Сполука 280 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав1ьЬв,1Зав)-За-((5)-2-(циклобутиламіно)-1-гідроксіетил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн кр
М о В он" ово; ц (о) й 280
РХ/МС: т/2 розраховано 667,5, знайдено 668,5 (М я 1)"
Приклад 212: Сполука 281
Ко) 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-За-(В)-2-(циклобутиламіно)-1-гідроксіетил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в) мо г пу гово о ї 281
І Н
РХ/МС: т/2 розраховано 667,5, знайдено 668,5 (М ях 1).
Приклад 213: Сполука 282 4-((ЗаВ,зан,5Ьн,7ан,о5,11ан,1168,1За5)-За-((5)-1-гідрокси-2-((3-(піролідин-1- іл)упропіл)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн ето вол но. А рю й 282
РХ/МС: т/2 розраховано 724,5, знайдено 725,5 (М я 1);
Приклад 214: Сполука 283 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав1ьвА,1Зав)-За-((5)-1-гідрокси-2-(4-(піридин-2-іл)піперазин- 1- іл)етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н ко ооо но ої ІФ о й 283 4 о
РХ/МС: т/2 розраховано 759,5, знайдено 760,5 (М я 1)
Приклад 215: Сполука 284 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав110А,1Зав)-За-((5)-1-гідрокси-2-(4-метил-1,4-діазепан-1- іл)етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н уко» воля но І рю Н 284
РХ/МС: т/2 розраховано 710,5, знайдено 711,5 (М я 1).
Приклад 216: Сполука 285 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ьЬвА,1Зав)-За-((5)-1-гідрокси-2-((4- сульфамоїлфенетил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. о Зулмн яр вол но ї рю в 285
РХ/МС: т/2 розраховано 796,5, знайдено 797,5 (М я 1)
Приклад 217: Сполука 286 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о511ав,11ьЬвА,1Зав)-За-((5)-2-(4-карбамоїлпіперидин-1-іл)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н о
ДЮ рн но І рю й 286 о
РХ/МС: т/2 розраховано 724,5, знайдено 725,5 (М я 1).
Приклад 218: Сполука 287 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав11ьЬвА,1Зав)-За-((5)-1-гідрокси-2-(4-(2-метоксіетил)піперазин- 1-іл)уетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н о в) В он С во; - (в) Е 287 у Нн
РХ/МС: т/2 розраховано 740,5, знайдено 741,5 (М ях 1)»
Приклад 219: Сполука 288 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1анв,11ьЬА,1Зав)-За-((5)-1-гідрокси-2-((В)-2-гідрокси- 1- фенілетил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
Р Ге
Нн р вола но А
А й 288 (2)
РХ/МС: т/2 розраховано 733,5, знайдено 734,5 (М я 1)
Приклад 220: Сполука 289 4-((ЗаВ,зан,Б5Ьн,7ан,о5,11ан,1168,1Зав5)-За-(15)-1-гідрокси-2-(октагідроіїзохінолін-2(1Н)- іл)етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н ую вом но А ро Н 289
РХ/МС: т/2 розраховано 735,5, знайдено 736,5 (М я 1)
Приклад 221: Сполука 290
Зо 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ьА,1Зав)-За-((5)-1-гідрокси-2-((3-(піперидин- 1- іл)упропіл)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в
Н ре ввовн но А рю в 290
РХ/МС: т/2 розраховано 738,5, знайдено 739,5 (М я 1)
Приклад 222: Сполука 291 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)-М-((5)-1-(піридин-2- іл)етил)ацетамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) "У оба о А он М но. о о :а 5 Н 9400
РХ/МС: т/2 розраховано 803,5, знайдено 804,5 (М 4-1)"
Приклад 223: Сполука 292 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-За-((5)-2-(циклопентиламіно)-1-гідроксіетил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) м о оба: во но А ге) Е (о) й 292
РХ/МС: т/2 розраховано 681,5, знайдено 682,5 (М я 1)
Приклад 224: Сполука 293 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав,1тьЬВ,1Зав)-За-((5)-2-(бензої|94111,3|діоксол-5-іламіно)- 1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
Р о
Н о, ех
А но ї рю Н 293
РХ/МС: т/2 розраховано 733,5, знайдено 734,5 (М я 1)
Приклад 225: Сполука 294 4-((ЗавВ,зан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав110А1Зав)-За-((5)-1-гідрокси-2-(2-(тіофен-2- іл)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н З о. А воли ро й 294
РХ/МС: т/2 розраховано 723,5, знайдено 724,4 (М я 1);
Приклад 226: Сполука 295 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ьЬвА,1Зав)-За-((5)-1-гідрокси-2-(4-(4-метилбензил)піперазин- 1-іл)уетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (6; н ко вона но. А рю й 295
РХ/МС: т/2 розраховано 786,5, знайдено 787,5 (М «я 1);
Приклад 227: Сполука 296 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ЬВА,1Зав)-За-((5)-2-(біс(2-метоксіетил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) о-
Нн ов; воля но. і уро А 296
РХ/МС: т/2 розраховано 729,5, знайдено 730,5 (М ях 1)»
Приклад 228: Сполука 297 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав,11ьЬвА,1Зав)-За-(15)-1-гідрокси-2-((2- метилциклогексил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (о н оо, т воли що А 297 а Н (в)
РХ/МС: т/2 розраховано 709,5, знайдено 710,5 (М я 1)
Приклад 229: Сполука 298 4-((ЗавВ,зан,БЬн,7ан,о5,11ан,1168,1Зав5)-За-(15)-1-гідрокси-2-((2-(1-метилпіролідин-2- іл)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. р їх ї АЖ р ввОоВи
Но г 298
РХ/МС: т/2 розраховано 724,5, знайдено 725,5 (М я 1);
Приклад 230: Сполука 299
Коо) 4-((ЗаВ,зан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав,тьЬв,1Зав)-За-((5)-1-гідрокси-2-((11,45)-4- гідроксициклогексил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
Р он
Н ( Ї ст вон но А ур Н 299
РХ/МС: т/2 розраховано 711,5, знайдено 712,4 (М я 1);
Приклад 231: Сполука 300 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о511ав,1тьЬв,1Зав)-За-((5)-2-(4-етилпіперазин-1-іл)-1-гідроксіетил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (о) н о вводи но В зоо
РХ/МС: т/2 розраховано 710,5, знайдено 711,5 (М я 1).
Приклад 232: Сполука 301 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав)-За-((5)-1-гідрокси-2-(((5)-2- гідроксипропіл)аміно)етил)-1-ізопропіл-ба,5б5,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (о) н ке воли но Я рю й 301
РХ/МС: т/2 розраховано 671,5, знайдено 672,4 (М я 1);
Приклад 233: Сполука 302 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав11ЬА,1Зав)-За-((5)-2-(4-хлорфеніл)аміно)-1-гідроксіетил)-1- ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. р сі 955 оби вола но Й вав й 302 о
РХ/МС: т/2 розраховано 723,4, знайдено 724,4 (М ях 1).
Приклад 234: Сполука 303 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ьА,1Зав)-За-((5)-1-гідроксі-2-(ізоіндолін-2-іл)етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н оби
Зоопіна но А рю в зо3
РХ/МС: т/2 розраховано 715,5, знайдено 716,5 (М ях 1);
Приклад 235: Сполука 304 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ЬА,1Зав)-За-(8)-2-((5)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)етил)(2-
Зо (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) и поко. о 2-7 ОН 5 М. но Ко о 304 М а й Н раль
РХ/МС: т/2 розраховано 823,5, знайдено 824,5 (М я 1);
Приклад 236: Сполука 305 4-((ЗавВ,зан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьЬА,1Зав)-За-((5)-2-((5)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)етил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) "и шлюсо. (о) І он М. 2 позов ваи у н 30500
РХ/МС: т/2 розраховано 823,5, знайдено 824,5 (М я 1)
Приклад 237: Сполука 306 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ЬА,1Зав)-За-(В)-1-гідроксі-2-(ізоіїндолін-2-іл)етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн ох
Зоона, но Р, А Й (Ф) Е о Н зоб
РХ/МС: т/2 розраховано 715,5, знайдено 716,5 (М ях 1);
Приклад 238: Сполука 307 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьА,1Зав)-За-((5)-2-(2-(5-хлорпіридин-2-іл)упропан-2- іл)уаміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) и 5 АЮ ово
Й о Кн 307
РХ/МС: т/2 розраховано 766,5, знайдено 767,5 (М я 1)
Приклад 239: Сполука 308 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о51т1ав,11ьЬА,1Зав)-За-(8)-2-(2-(5-хлорпіридин-2-іл)упропан-2- іл)уаміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) "и
Оу иі (в) В х воша: (з) ї зов о й
РХ/МС: т/2 розраховано 766,5, знайдено 767,6 (М ях 1);
Приклад 240: Сполука 309 4-((Зав,зан,БЬнН,7ан,о5,11ан,1168,1Зав5)-За-(Н)-1-гідрокси-2-(((5)-1-(піридин-2- іл)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо- З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
І оФяшо о Фо ем обн М М но А 309 у Н
РХ/МС: т/2 розраховано 718,5, знайдено 719,5 (М ях 1)»
Приклад 241: Сполука 310 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав,11ьА,1Зав)-За-((5)-1-гідрокси-2-(піридин-2- ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н
Тх
М з оон но А рю й 310
РХ/МС: т/2 розраховано 704,5, знайдено 705,5 (М я 1)
Приклад 242: Сполука 311 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав11ьЬА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(піридин-2- ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн
Тх "
М М со но А рю В 311
РХ/МС: т/2 розраховано 704,5, знайдено 705,5 (М я 1)
Приклад 243: Сполука 312 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)етил)(піридин-2- ілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н
Ф, м оба ух но А 312 М- (в) й Х
РХ/МС: т/2 розраховано 775,5, знайдено 776,5 (М я 1)
Зо Приклад 244: Сполука 313 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав)-За-((5)-1-гідрокси-2-(феніламіно)етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,68,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,505,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(о) обі вола но В 313 р» Н
РХ/МС: т/2 розраховано 689,5, знайдено 690,5 (М я 1)7
Приклад 245: Сполука 314 4-((ЗавВ,зан,БьЬнв,7ан,о5,1т1автьА1Зав)-За-((5)-1-гідрокси-2-((4- 5 метоксифеніл)аміно)етил)-1-ізопропіл-ба,5б,8,8,11 а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
Я (о) б ую ов воли ро в 314
РХ/МС: т/2 розраховано 719,5, знайдено 720,5 (М я 1);
Приклад 246: Сполука 315 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав,1ьЬв,1Зав)-За-((5)-1-гідрокси-2-((5)-2- (гідроксиметил)піролідин-1-іл)етил)-1-ізопропіл-ба,5Б,8,8,11 а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н 00,5.
Ой но В з15 СОН о
РХ/МС: т/2 розраховано 697,5, знайдено 698,5 (М ях 1).
Приклад 247: Сполука 316 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав11ьвА,1Зав)-За-((5)-2-(8)-3-(етоксикарбоніл)піперидин- 1-іл)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн об,
ВО но С,
Ге) Е 316 о о н /9
РХ/МС: т/2 розраховано 753,5, знайдено 754,5 (М «я 1);
Приклад 248: Сполука 317 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав11ьА,1Зав)-За-((5)-2-(4-формілпіперазин- 1-іл)- 1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн с поодиние но Ко В 317 б у Н
РХ/МС: т/2 розраховано 710,5, знайдено 711,5 (М ях 1)»
Приклад 249: Сполука 318 4-((ЗавВ,зан,5Ьн,7ан,о5,11ан,1168,1За5)-За-((5)-2-(4-бензилпіперидин-1-іл)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо- З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н о
Я яв но А 318 р й
РХ/МС: т/2 розраховано 771,5, знайдено 772,5 (М я 1);
Приклад 250: Сполука 319 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,11анв11ьвА,1Зав)-За-((5)-2-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-1-гідроксіетил)- 1-ізопропіл-5а,20Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,20,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопента|Ца|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н оо, С о : Он лу но ФО Й (Ф)
Го) Е
Ї Н 319
РХ/МС: т/2 розраховано 724,5, знайдено 725,5 (М я 1)
Приклад 251: Сполука 320 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьЬвА,1Зав)-За-((5)-1-гідрокси-2-(4-(2- морфолінетил)піперазин-1-іл)етил)-1-ізопропіл-ба,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн с
Ге) о : он чт но о В 320 Со
Н о)
РХ/МС: т/2 розраховано 795,6, знайдено 796,5 (М я 1)
Приклад 252: Сполука 321 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав,1тьЬв,1Зав)-За-(В)-2-(бензил(карбоксиметил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
У ох во но КО о й о Н 321. ОН
РХ/МС: т/2 розраховано 761,5, знайдено 762,5 (М я 1)
Приклад 253: Сполука 322
Зо 4-((ЗавВ,5ан,5ьЬнв,7ан,о5,11ан1168,1Зав)-За-((5)-1-гідрокси-2-((5)-1-(піридин-2- іл)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в) 0 о, ео о Фо гмтоон М М но 1 у Я 322
РХ/МС: т/2 розраховано 718,5, знайдено 719,5 (М я 1)
Приклад 254: Сполука 323 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьЬвА,1Зав)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)-М-(А)-1-(піридин-2- іл)етил)ацетамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н - пе (в) В (о) д но Фо С в н 323 ях
РХ/МС: т/2 розраховано 803,5, знайдено 804,5 (М я 1)7
Приклад 255: Сполука 324 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ьЬв,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-((2- (метиламіно)етил)(піридин-2-ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн ее
Е М | й
Зоо но я о н 32400 МН (в)
РХ/МС: т/2 розраховано 761,5, знайдено 762,5 (М «я 1);
Приклад 256: Сполука 325 4-(ЗаВ,Бан,5вА,7ан,о5,1т1ан1168,1За5)-За-(В)-2-(біс(4-хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)- 1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопента|Ца)хризен-9-іл) 1-трет-бутил 2,2-диметилсукцинат. (в)
У, о о 5 ГО чо :
Го) іч й у н 325 сі
РХ/МС: т/2 розраховано 917,5, знайдено 918,5 (М я 1)
Приклад 257: Сполука 326 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьЬвА,1Зав)-За-(В)-2-(біс(4-хлорбензил)аміно)- 1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
М о о Е б «дну»
Го) ВЕ
І Н 326 сі
РХ/МС: т/2 розраховано 861,4, знайдено 862,4 (М я 1);
Приклад 258: Сполука 327 4-((ЗаВ,зан,5Ьн,7ан,о5,11ан,1168,1За5)-За-(Н)-1-гідрокси-2-((2-(піридин-3- іл)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо- З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
Р М
Н й ох а вола но 4 ро н 327
РХ/МС: т/2 розраховано 718,5, знайдено 719,5 (М ях 1)»
Приклад 259: Сполука 328 4-((ЗавВ,зан,БьЬнв,7ан,о51т1ав,11ьА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(В)-3-гідроксипіперидин- 1- іл)етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн ор
КД но. Я 328 ОН ро Н
РХ/МС: т/2 розраховано 697,5, знайдено 698,5 (М ях 1).
Приклад 260: Сполука 329 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьЬвА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-((4- гідроксифенетил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
Я он 0 АХ р воли но А 329 уро я
РХ/МС: т/2 розраховано 733,5, знайдено 734,4 (М я 1);
Приклад 261: Сполука 330 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(4-(2-гідроксіетил)піперазин- 1-іл)уетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в н ко
СИ ще но о 4 330 й Н
РХ/МС: т/2 розраховано 726,5, знайдено 727,5 (М я 1)
Зо Приклад 262: Сполука 331 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав11ЬА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-тіоморфолінетил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в) н оче волення но й ре в 331
РХ/МС: т/2 розраховано 699,4, знайдено 700,4 (М я 1)-
Приклад 263: Сполука 332 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав110А1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(4-(піридин-2-іл)піперазин-1- іл)етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н
Мо ооо но В 332 Іо
Ї н
РХ/МС: т/2 розраховано 759,5, знайдено 760,5 (М я 1)
Приклад 264: Сполука 333 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ЬА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(4-метил-1,4-діазепан-1- іл)етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н уко» вона но й аа й 333 о
РХ/МС: т/2 розраховано 710,5, знайдено 711,5 (М ях 1)»
Приклад 265: Сполука 334 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ЬА,1Зав)-За-(В)-2-(4-карбамоїлпіперидин- 1-іл)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н о вовк ре я 334 о
РХ/МС: т/2 розраховано 724,5, знайдено 725,5 (М я 1).
Приклад 266: Сполука 335 4-((ЗаВ,зан,БЬН,7ан,о5,11ан,1168,1Завз)-За-(В)-1-гідрокси-2-(4-(2-метоксіетил)піперазин- 1-іл)уетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н с (о) В он С ри но Р с о її о й 335
РХ/МС: т/2 розраховано 740,5, знайдено 741,5 (М ях 1)»
Приклад 267: Сполука 336 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ьА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-((В)-2-гідрокси-1- фенілетил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. р он н о вола но Я ро в зз6
РХ/МС: т/2 розраховано 733,5, знайдено 734,5 (М ях 1);
Приклад 268: Сполука 337 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ьЬвА,1Зав)-За-((5)-1-гідрокси-2-(піримідин-2- ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Тв
М об, (в ФО В он М но Е ва; Н 337
РХ/МС: т/2 розраховано 705,5, знайдено 706,4 (М ях 1).
Приклад 269: Сполука 338 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о51т1ав11ЬА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(піримідин-2- ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н
Ф, м
Ат я но Е
Я (в) Н 338
РХ/МС: т/2 розраховано 705,5, знайдено 706,4 (М ях 1)»
Приклад 270: Сполука 339 4-((ЗаВ,зан,5ЬнН,7ан,о5,11ан,1168,1Зав5)-За-(Н)-2-(М-бензил-2-(диметиламіно)-2- оксоацетамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
М ов5аг (в) В он но КО во и ї Н 339 М
РХ/МС: т/2 розраховано 802,5, знайдено 803,5 (М ях 1)»
Приклад 271: Сполука 340
Зо 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав1тьЬв,1Зав)-За-((5)-2-((4-хлор-2- ((диметиламіно)метил)бензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2- оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопента(а|хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
о
М
Н -КЕ- оо, що : он во :
Ге) Е 340 й Нн
РХ/МС: т/2 розраховано 794,5, знайдено 795,5 (М «я 1);
Приклад 272: Сполука 341 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав,11ЬА,1Зав)-За-(В)-2-((4-хлор-2- ((диметиламіно)метил)бензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2- оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)|хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. о
М
Н р я що : он вої ;
Но об зал 0 н
РХ/МС: т/2 розраховано 794,5, знайдено 795,5 (М я 1)
Приклад 273: Сполука 342 4-((ЗавВ,5ан,5ьЬв,7ан,о5,11анв1168,1Зав5)-За-((5)-2-((4-хлор-2- ((диметиламіно)метил)бензил)(метил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а- пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н- циклопента(а|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. о
М о со (е) Е он ге) Я 342 о
РХ/МС: т/2 розраховано 808,5, знайдено 809,5 (М ях 1)7
Приклад 274: Сполука 343 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав11ьЬв,1Зав)-За-(В)-2-(М-(4-хлор-2- ((диметиламіно)метил)бензил)ацетамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил- 2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен- 9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн (о) оо, ее
ВО но ь о Н 343 сі ів; М ра
РХ/МС: т/2 розраховано 836,5, знайдено 837,5 (М я 1);
Приклад 275: Сполука 344 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,11ан,1168,1За5)-За-(В)-2-((4-хлор-2- ((диметиламіно)метил)бензил)(метил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а- пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н- циклопента(а|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. о "і й уко (в) Е он но во с у Н 344
РХ/МС: т/2 розраховано 808,5, знайдено 809,5 (М ях 1)»
Приклад 276: Сполука 345 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(М-(циклопропілметил)-2- (диметиламіно)ацетамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-;а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо- З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) «Ж
ТМ о о Он ДМ но І о
Ї н забо0И
РХ/МС: т/2 розраховано 752,5, знайдено 753,5 (М я 1)
Приклад 277: Сполука 346 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(бензил(2-(метиламіно)етил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в о, 005 водне ї (в) Н зав М
РХ/МС: т/2 розраховано 760,5, знайдено 761,5 (М я 1)
Приклад 278: Сполука 347 4-((ЗаВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав,11ЬА,1Зав5)-За-(В)-2-(циклопропілметил)(2-(диметиламіно)- 2-оксоетил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) "Ж ом с АШОСМ
Щ Н 347 нік
РХ/МС: т/2 розраховано 752,5, знайдено 753,5 (М «я 1);
Приклад 279: Сполука 348 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьЬА,1Зав)-За-(В)-2-((2- ацетамідоетил)(циклопропілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил- 2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен- 9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
У,
ОМ
6 АЙ я НМ. До у щі за8 т
РХ/МС: т/2 розраховано 752,5, знайдено 753,5 (М ях 1)
Зо Приклад 280: Сполука 349 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о511ав,11ьв,1Зав5)-За-(В)-2-(циклопропілметил)(2-(М- метилацетамідо)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,5Б,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в) «Ж
ТМ оон чи но 349 у Н те (о)
РХ/МС: т/2 розраховано 766,5, знайдено 767,5 (М я 1)
Приклад 281: Сполука 350 4-((ЗаВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(2-аміно-2-оксоетил)у(бензил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н сова о В Ге о Н 350 НМ (о)
РХ/МС: т/2 розраховано 760,5, знайдено 761,5 (М ях 1)»
Приклад 282: Сполука 351 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,1тьЬв,1Зав)-За-(В)-2-(бензил(2-(диметиламіно)-2- оксоетил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн ооаде (в) В он но ФО Й о
Н 351 -КЖ о і:
РХ/МС: т/2 розраховано 788,5, знайдено 789,5 (М я 1)
Приклад 283: Сполука 352 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав,11ьЬвА,1Зав)-За-((5)-1-гідроксі-2-(ізобутиламіно)етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) а лес о А он!
Зо
Ї о їн) 352
РХ/МС: т/2 розраховано 669,5, знайдено 670,5 (М ях 1)»
Приклад 284: Сполука 353 4-((ЗавВ,зан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ЬА,1Зав)-За-(В)-2-(2-аміно-М-(піридин-3- ілметил)ацетамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) о, об,зає (в) : он д но, КО, ФО Сто її о и 353 МН
РХ/МС: т/2 розраховано 761,5, знайдено 762,5 (М я 1)"
Приклад 285: Сполука 354 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьЬв,1Зав)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)-М-(піридин-3- ілметил)ацетамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) о, ес (е) В он д но, Й, ФО Й Сто її ів) Н 354 М
РХ/МС: т/2 розраховано 789,5, знайдено 790,5 (М ях 1)»
Приклад 286: Сполука 355 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,11анв11ьА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(2-(метиламіно)-М-(піридин-3- ілметил)ацетамідо)етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) о, 0,5, (е) В он - но, КС, ФО Й Сто її о й зво НМ.
РХ/МС: т/2 розраховано 775,5, знайдено 776,5 (М я 1)
Приклад 287: Сполука 356 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьЬвА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-((3- (трифлуорметил)бензил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н р вола но С В 356 ЕТ (; й й
РХ/МС: т/2 розраховано 771,5, знайдено 772,4 (М ж 1);
Приклад 288: Сполука 357 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав11ьЬА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(піридин-4- ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн яке пооришня но А 357
РХ/МС: т/2 розраховано 704,5, знайдено 705,5 (М я 1)
Приклад 289: Сполука 358
Зо 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ан1168,1Зав5)-За- (1 8)-1-гідрокси-2-((тетрагідрофуран-2- іл)уметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в)
Н ее : НО, воли но 1 ую в 358
РХ/МС: т/2 розраховано 697,5, знайдено 698,5 (М я 1)7
Приклад 290: Сполука 359 4-((ЗаВ,бзан,5ьЬв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-За-(В)-2-(циклогексил(метил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (о) 5 оон води но і у» Н 359
РХ/МС: т/2 розраховано 709,5, знайдено 710,5 (М я 1)
Приклад 291: Сполука 360 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1анв,11ьА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(((5)-1-гідрокси-4- метилпентан-2-іл)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,2Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. р он н й рих во но В зво а Н о
РХ/МС: т/2 розраховано 713,5, знайдено 714,5 (М ях 1)
Приклад 292: Сполука 361 4-((ЗавВ,зан,БЬн,7ан,о5,11ан,1168,1Зав5)-За-(В)-1-гідрокси-2-((1-метилпіперидин-4- іл)уаміно)етил)-1-ізопропіл-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) р
Н г о вола но А уро я 361
РХ/МС: т/2 розраховано 710,5, знайдено 711,5 (М ях 1)»
Приклад 293: Сполука 362 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(М-бензил-1-карбоксиформамідо)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
М оФя; (е) В он -о но о : о її Н 362 он
РХ/МС: т/2 розраховано 775,5, знайдено 776,5 (М «я 1);
Приклад 294: Сполука 363 4-((ЗавВ,зан,5Ьн,7ан,о5,11ан,1108,1Зав5)-За-(Н)-2-(2-аміно-М-бензил-2-оксоацетамідо)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
М оФя;
УДК пі» но І о
Ге) Е о Н з63 Мне
РХ/МС: т/2 розраховано 774,5, знайдено 775,5 (М я 1);
Приклад 295: Сполука 364 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ЬА,1Зав)-За-(В)-1-гідроксі-2-(ізобутиламіно)етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
У
ТМ
6 АЙ
ЗО ц о Н зва
РХ/МС: т/2 розраховано 669,5, знайдено 670,5 (М ях 1)»
Приклад 296: Сполука 365 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ьЬА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(фенетиламіно)етил)- 1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
ОА о о В он" гово
Ї (в) Й 365
РХ/МС: т/2 розраховано 717,5, знайдено 718,5 (М ях 1);
Приклад 297: Сполука 366 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)етил)(піридин-3- ілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) и юс волани но 4
РХ/МС: т/2 розраховано 775,5, знайдено 776,5 (М «я 1);
Приклад 298: Сполука 367 4-((ЗаВ,зан,5Ьн,7ан,о5,11ан,1168,1За5)-За-(Н)-2-(2-аміноетил)(піридин-3- ілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
Зо З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в)
М по ес о ФО 2-7 ОН 5 - но, Й, Е ї (о) Н звт МН»
РХ/МС: т/2 розраховано 747,5, знайдено 748,5 (М я 1)
Приклад 299: Сполука 368 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,11а8,1168,1За5)-За-(8)-2-((1-(5-хлорпіримідин-2- іл)уциклопропіл)аміно)-1-гідроксіетилл)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в ие
М ве
Звоші но й рю н з68
РХ/МС: т/2 розраховано 765,5, знайдено 766,5 (М я 1)
Приклад 300: Сполука 369 4-((ЗавВ,зан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ЬА,1Зав)-За-(В)-2-(2-аміно-М-(піридин-4- ілметил)ацетамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,ба,50,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н бо (9) В о ново ге) А 369
Н Мне іо)
РХ/МС: т/2 розраховано 761,5, знайдено 762,5 (М «я 1);
Приклад 301: Сполука 370 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,11анв11ЬА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(2-(метиламіно)-М-(піридин-4- ілметил)ацетамідо)етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н ота (в) В он ри; пово;
А 370 0 що АН
РХ/МС: т/2 розраховано 775,5, знайдено 776,5 (М я 1)
Приклад 302: Сполука 371 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьЬв,1Зав)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)-М-(піридин-4- ілметил)ацетамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н я що (в) В Он ря «ДТ ту» он
Ге! зм и
РХ/МС: т/2 розраховано 789,5, знайдено 790,5 (М ях 1)»
Приклад 303: Сполука 372 4-((ЗавВ,зан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)етил)(піридин-4- ілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо- З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н ооав іт ву я но А
Щ Н зт
РХ/МС: т/2 розраховано 775,5, знайдено 776,5 (М я 1)
Приклад 304: Сполука 373 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьЬвА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-((2- (метиламіно)етил)(піридин-4-ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н оса
ГдЕи а но с А
Н
(в) 373 нн
РХ/МС: т/2 розраховано 761,5, знайдено 762,5 (М я 1)
Приклад 305: Сполука 374 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬВ,1Зав5)-За-(2-(циклогексанкарбоксамідо)етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н ІФ) его
ОЇ но І а в 374 о
РХ/МС: т/2 розраховано 707,5, знайдено 708,5 (М ях 1)»
Приклад 306: Сполука 375 4-((ЗаВ,зан,5Ьн,7ан,о5,11ан,1168,1За5)-За-(Н)-2-(2-аміноетил)(піридин-4- ілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н ота оо но І
РХ/МС: т/2 розраховано 747,5, знайдено 748,5 (М ях 1);
Приклад 307: Сполука 376
Коо) 4-((ЗаВ,зан,5Ьн,7ан,о5,11ан,1168,1За5)-За-(Н)-2-(2-аміноетил)(піридин-2- ілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в) н
Тх "
Ор вовни но І па в зт6 Мне (о)
РХ/МС: т/2 розраховано 747,5, знайдено 748,5 (М я 1)
Приклад 308: Сполука 377 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1авьв,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-((2-(М- метилацетамідо)етил)(піридин-2-ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2- оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)|хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н ес ни що оо віх но Ж, о Я 377 -М о й то
РХ/МС: т/2 розраховано 803,5, знайдено 804,5 (М я 1)7
Приклад 309: Сполука 378 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,11ав11ьА,1Зав)-За-(8)-2-((1-(5-хлорпіримідин-2- іл)уциклопропіл)(2-(диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а- пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н- циклопента(а|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
МО бою
КОХ води но А зву
Н о
РХ/МС: т/2 розраховано 836,5, знайдено 837,5 (М я 1)
Приклад 310: Сполука 379 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав,1ьЬв,1Зав)-За-(В)-2-(бензил(2-(метиламіно)-2- оксоетил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н сова (9) В Он но ОВ уя ге) в 379 ню
Ге! М
РХ/МС: т/2 розраховано 774,5, знайдено 775,5 (М я 1);
Приклад 311: Сполука 380 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ЬА,1Зав)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)-2-оксоетил)(піридин- 2-ілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н М по о А он о
І Н 380 о
РХ/МС: т/2 розраховано 789,5, знайдено 790,5 (М ях 1)»
Приклад 312: Сполука 381 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав,11ьЬв,1Зав)-За-(В)-2-(бензил(2-(М- метилацетамідо)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,5Б,8,8,11а-пентаметил-2-оксо- З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
У, 08,5
Зоо що но й (е) Е М о Н зв1 7 Їм
РХ/МС: т/2 розраховано 802,5, знайдено 803,5 (М -- 1).
Приклад 313: Сполука 382 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав11ьЬвА,1Зав)-За-(В)-2-(бензил(2-(2-оксопіролідин-1- іл)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н оо вод но Ж, ї (в) Е 382 М 2-0 о й Ід
РХ/МС: т/2 розраховано 814,5, знайдено 815,5 (М я 1);
Приклад 314: Сполука 383 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьЬА,1Зав)-За-(8)-2-(((1Н-бензої|Ч|імідазол-2- іл)уметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
А н пооршшни но А рю й 383
РХ/МС: т/2 розраховано 743,5, знайдено 744,5 (М ях 1);
Приклад 315: Сполука 384 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав11ьЬА,1Зав)-За-(В)-2-(2-(амінометил)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н МН» оба, во но В зв4
РХ/МС: т/2 розраховано 743,5, знайдено 744,5 (М ях 1);
Зо Приклад 316: Сполука 385 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав11ьЬА,1Зав)-За-((5)-2-((1-(4-хлорфеніл)циклопропіл)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(о) н ко вооденНна; но : зв ро й 5
РХ/МС: т/2 розраховано 763,5, знайдено 764,5 (М я 1)
Приклад 317: Сполука 386 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ЬА,1Зав)-За-(8)-2-(1-(4-хлорфеніл)циклопропіл)аміно)- 1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н то
ВО з но 5 386
РХ/МС: т/2 розраховано 763,5, знайдено 764,5 (М я 1)
Приклад 318: Сполука 387 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ЬА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(2-морфолінетил)(піридин-2- ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н оо, " и оон но КИ
Ге) ж М о Н 387 (С ) о
РХ/МС: т/2 розраховано 817,6, знайдено 818,5 (М я 1)
Приклад 319: Сполука 388 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬн,7ан,о51т1ав11ьА,1Зав)-За-(В)-1-гідроксі-2-((2-(2-оксопіролідин-1- іл)етил)(піридин-2-ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,5б,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн
Єешее
Е М | т (с) Е он Фо но І т Ко) о н 388 Й йе
РХ/МС: т/2 розраховано 815,5, знайдено 816,5 (М я 1);
Приклад 320: Сполука 389 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав)-За-((5)-1-гідрокси-2-(фенетиламіно)етил)- 1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) о об о В он" ово (є) 5 Н
РХ/МС: т/2 розраховано 717,5, знайдено 718,5 (М ях 1);
Приклад 321: Сполука 390 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьвА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(тіазол-б- ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо- З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) а че я АЙИЛЮ о
Зої (о) й 390
РХ/МС: т/2 розраховано 710,4, знайдено 711,4 (М я 1)
Приклад 322: Сполука 391 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав110А,1Зав5)-За-(2-(циклопентиламіно)етил)-1-ізопропіл-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,11р0,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн оо; ов:
СТ с І 391
Ге) Е он й
РХ/МС: т/2 розраховано 665,5, знайдено 666,5 (М ях 1).
Приклад 323: Сполука 392 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ЬА,1Зав)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)-2-оксоетил)(піридин- 4-ілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) «Ж се
Е М М
5 АШШОЛИТТО пово ге) й 392 М (о) М
РХ/МС: т/2 розраховано 789,5, знайдено 790,5 (М «я 1)
Приклад 324: Сполука 393 4-((ЗавВ,зан,5Ьн,7ан,о5,11ан,1168,1За5)-За-(Н)-2-(2-аміно-2-оксоетил)(піридин-2- ілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн М овуаше (в) А Он но і о о Н 393. НМ (в)
РХ/МС: т/2 розраховано 761,5, знайдено 762,5 (М 4-1)"
Приклад 325: Сполука 394
Зо 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ЬА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-((2-((2- гідроксіетил)аміно)етил)(піридин-2-ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2- оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)|хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в)
Нн ее и ? ЕМ он СО 598 ї (о) Й 394 нон
РХ/МС: т/2 розраховано 791,5, знайдено 792,5 (М ях 1);
Приклад 326: Сполука 395 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ЬА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-((2-((2- метоксіетил)аміно)етил)(піридин-2-ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2- оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)|хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (о
Нн ее
Е М | й о 7 он СО 5980 о о н зв То
РХ/МС: т/2 розраховано 805,6, знайдено 806,5 (М 1)»
Приклад 327: Сполука 396 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав,11ьЬА,1Зав)-За-(8)-2-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)етил)(циклопропілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба,5Ь,8,8,11а- пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н- циклопента(а|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) "Ж
ОМ а АЙ н зоб Ох МН о ва о
РХ/МС: т/2 розраховано 810,6, знайдено 811,5 (М я 1)
Приклад 328: Сполука 397 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав,11ьЬА,1Зав)-За-(8)-2-(2-(трет- бутоксикарбоніл)(метил)аміно)етил) (циклопропілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,11р0,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) "Ж 57 а АВ Фе:
Н 397 Ох им о ОВ у
РХ/МС: т/2 розраховано 824,6, знайдено 825,5 (М я 1)
Приклад 329: Сполука 398 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ьЬВА,1Зав5)-За-(2-(М-бензил-1-карбоксиформамідо)етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в
Зв оба оодяя; но о Е 398. ОН й Н
РХ/МС: т/2 розраховано 759,5, знайдено 760,5 (М я 1)
Приклад 330: Сполука 399 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьЬА,1Зав)-За-(В)-2-((2- аміноетил)(циклопропілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2- оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)|хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) "Ж
Я; я АДМ но і (в) Н 399 МН» (е)
РХ/МС: т/2 розраховано 710,5, знайдено 711,5 (М ях 1)»
Приклад 331: Сполука 400 4-((ЗаВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,11ан1168,1За5)-За-(В8)-2-(2-ацетамідоетил)(піридин-3- ілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
М ов,па вооВиш но в 400 НМ о о /-
РХ/МС: т/2 розраховано 789,5, знайдено 790,5 (М ях 1)»
Приклад 332: Сполука 401 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьвА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(тіазол-4- ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) "А ча
Ї о а, но РК : т, г 401 5 Н
РХ/МС: т/2 розраховано 710,4, знайдено 711,4 (М я 1)
Приклад 333: Сполука 402 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьвА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(тіазол-2- ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н ее пов ши нн й
Ї о Н 402
РХ/МС: т/2 розраховано 710,4, знайдено 711,4 (М я 1)»
Приклад 334: Сполука 403 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)етилу(тіазол-4- ілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн жо волани но о Е 403 М- о й Х
РХ/МС: т/2 розраховано 781,5, знайдено 782,5 (М ях 1);
Приклад 335: Сполука 404 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав,1ьЬВ,1Зав5)-За-(2-(бензил(карбоксиметил)аміно)етил)- 1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н оо, і и ша: в 404. ОН
РХ/МС: т/2 розраховано 745,5, знайдено 746,5 (М я 1)
Приклад 336: Сполука 405 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ан11Б6А,1Зав)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-За-(2-(М- метилбензамідо)етил)-2-оксо-3,За,4,5,5а,506,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) нН в)
Те
А в но і 405 рю й
РХ/МС: т/2 розраховано 715,5, знайдено 716,5 (М ях 1)
Приклад 337: Сполука 406 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав,11Ь8,1Зав5)-За-(2-(М-бензил-2-(диметиламіно)-2- оксоацетамідо)етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) ув оба (в) І (в) но ОХ, вола: ів) Н 406 М (в)
РХ/МС: т/2 розраховано 786,5, знайдено 787,5 (М я 1)
Приклад 338: Сполука 407 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ьА,1Зав)-За-(В8)-2-(2-ацетамідоетил)(бензил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
Зо З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в)
З, 005
УЖ Оля но І (о) Е МН
Л Н 407 то
РХ/МС: т/2 розраховано 788,5, знайдено 789,5 (М я 1);
Приклад 339: Сполука 408 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,11а8,1168,1За5)-За-(2-(2-аміно-М-бензил-2-оксоацетамідо)етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,68,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,505,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопента|Ца|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
У, оФбає о І (Ф) ню КД ОД рю
ІД о Н 408 Мне
РХ/МС: т/2 розраховано 758,5, знайдено 759,5 (М ях 1);
Приклад 340: Сполука 409 4-((ЗаВ,бзан,5Ьнв,7ан,о5,1т1ав11ьА,1Зав)-За-(В8)-2-(2-ацетамідоетил)(піридин-2- ілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н оо, І
Е М | В ворів но о о 409 НМ о то
РХ/МС: т/2 розраховано 789,5, знайдено 790,5 (М ях 1)»
Приклад 341: Сполука 410 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)етилу(тіазол-5- ілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) и «чи шва о ЦК он СО но В мо М (о) й х
РХ/МС: т/2 розраховано 781,5, знайдено 782,5 (М я 1);
Приклад 342: Сполука 411 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)етилу(тіазол-2- ілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н оо, ге ввораш пав Е 411 М- о й Х
РХ/МС: т/2 розраховано 781,5, знайдено 782,5 (М ях 1);
Приклад 343: Сполука 412 4-((ЗавВ,зан,5ьЬв,7ан,о511ав,11ьЬв,1Зав)-За-(В)-2-(циклопропілметил)(2- (метиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) «Ж 4 М
Беош НИ но й ща : 412 нм. (в)
РХ/МС: т/2 розраховано 724,5, знайдено 725,5 (М я 1)"
Приклад 344: Сполука 413 4-((ЗаВ,бзан,5Ьнв,7ан,о5,1т1ав11ьА,1Зав)-За-(В8)-2-(2-ацетамідоетил)(піридин-4- ілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн ооо ди но А ав В м13 НМ. ро о т
РХ/МС: т/2 розраховано 789,5, знайдено 790,5 (М ях 1)»
Приклад 345: Сполука 414 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьЬА,1Зав)-За-(В)-2-((2- ацетамідоетил)(циклопропілметил)аміно)-1-ацетоксиетил)-1-ізопропіл-ба,5Б,8,8,11а- пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н- циклопента(а|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
З
» М но Й а М о о 414 т
РХ/МС: т/2 розраховано 794,5, знайдено 795,5 (М «я 1);
Приклад 346: Сполука 415 4-((ЗаВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,11ан,11Б68,1Зав5)-За-(В)-1-ацетокси-2-((циклопропілметил)(2-(М- метилацетамідо)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-ба,5Б,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
З, 4 М но | Й вав АЖ лю дО 415 т
РХ/МС: т/2 розраховано 808,6, знайдено 809,5 (М я 1)7
Приклад 347: Сполука 416
Коо) 4-((ЗаВ,зан,БЬН,7ан,о5,11ан,1168,1Завз)-За-(Н)-2-((5-хлорпіримідин-2-іл)метил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в н оо, о
Е І о ФО ето он М СА гла
Ї (с) Н 416
РХ/МС: т/2 розраховано 739,4, знайдено 740,4 (М я 1)
Приклад 348: Сполука 417 4-((ЗаВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав11ЬА1Зав)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)етил)(піримідин-2- ілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н
Фі м сю в туя но Е М- о Нд Х
РХ/МС: т/2 розраховано 776,5, знайдено 777,5 (М ж 1)
Приклад 349: Сполука 418 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав11ьЬА,1Зав)-За-((5)-2-((5-хлорпіримідин-2-ілуметил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н пошко
А о ФО А Он СА лав
Ї о Н 418
РХ/МС: т/2 розраховано 739,4, знайдено 740,4 (М я 1)
Приклад 350: Сполука 419 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьЬвА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-((2- (метиламіно)етил)(піридин-3-ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) а овлає пвОоДишни но ї 419 у» й НМ.
РХ/МС: т/2 розраховано 761,5, знайдено 762,5 (М я 1);
Приклад 351: Сполука 420 4-((ЗавВ,зан,5ьЬв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-За- (8)-2-оксо-3-(піридин-2-ілметил)оксазолідин-5-іл)-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
М до с АЙ КкО вола (в) К 420 (в)
РХ/МС: т/2 розраховано 730,5, знайдено 731,4 (М я 1)»
Приклад 352: Сполука 421 4-((ЗавВ,зан,БЬн,7ан,о5,11ан,1168,1Зав5)-За-(5)-2-((1-(5-хлорпіримідин-2- іл)уциклопропіл)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в зву обо: полин но. ї рю Н 421
РХ/МС: т/2 розраховано 765,4, знайдено 766,4 (М я 1)
Приклад 353: Сполука 422 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-За-(В)-2,11-диметил-3,10-діоксо-5-(піридин-3- ілметил)-68-окса-2,5,11-триазадодекан-7-іл)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
У -
ТМ а АЙ ТИ ово щава н здо 2 -М
М о 422.1
РХ/МС: т/2 розраховано 874,6, знайдено 875,6 (М я 1);
Приклад 354: Сполука 423 4-((ЗаВ,зан,5Ьн,7ан,о5,11ан,1168,1За5)-За-(Н)-1-гідрокси-2-(2-(метиламіно)-2- оксоетил)(піридин-2-ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн М о, ж; о В он но і о (в) й 423 НК о і:
РХ/МС: т/2 розраховано 775,5, знайдено 776,5 (М я 1)
Приклад 355: Сполука 424 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ЬА,1Зав)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)-2-оксоетил)(піридин-
З-ілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
У - а
САС в) Н 424 -
РХ/МС: т/2 розраховано 789,5, знайдено 790,5 (М ях 1)»
Приклад 356: Сполука 425
Ко) 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о51т1ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)-М-(піримідин-2- ілметил)ацетамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в)
МО обои оо ою ї 425 Що
РХ/МС: т/2 розраховано 790,5, знайдено 791,5 (М я 1)»
Приклад 357: Сполука 426 4-((ЗавВ,зан,5ьЬв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-За- (2-(піколінамідо)етил)-3,За,4,5,5а,20,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н- циклопента(а|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н (о) ей
М з вОораншьа о) І ую й 426
РХ/МС: т/2 розраховано 702,5, знайдено 703,4 (М я 1)
Приклад 358: Сполука 427 4-((ЗаВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьА,1Зав)-За-(8)-2-(2-(1Н-імідазол-1- іл)/етил)(бензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн ох
СЮ но ї ге) Е М о НО а 19
РХ/МС: т/2 розраховано 797,5, знайдено 798,5 (М я 1)
Приклад 359: Сполука 428 4-((ЗаВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-((3-(1Н-імідазол-1- ілупропіл)(бензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн об во но о : й о 428 о
РХ/МС: т/2 розраховано 811,5, знайдено 812,5 (М 4-1);
Приклад 360: Сполука 429 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьА,1Зав)-За-((5)-2-((3-(1Н-імідазол-1- ілупропіл)у(бензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в)
Нн оби воша но о В в м (о)
ЛК
РХ/МС: т/2 розраховано 811,5, знайдено 812,5 (М я 1)
Приклад 361: Сполука 430 4-((ЗаВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав,11ЬВА,1Зав)-За-(2-(М-бензил-2- (диметиламіно)ацетамідо)етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) тв оомав (в) В но оре: цу Н 430 раль
РХ/МС: т/2 розраховано 772,5, знайдено 773,5 (М я 1);
Приклад 362: Сполука 431 4-((ЗаВ,зан,БЬн,7ан,о5,11ан,1168,1Зав5)-За-(Н)-2-(2-(диметиламіно)-М- ізопропілацетамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н (о)
То а вовОорнна но і
Го) 2 о Н лзі
РХ/МС: т/2 розраховано 740,5, знайдено 741,5 (М я 1)
Приклад 363: Сполука 432 4-((ЗаВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ЬА,1Зав)-За-(В)-1-гідроксі-2-(М-ізопропіл-2- (метиламіно)ацетамідо)етил)-1-ізопропіл-ба,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (о) и ою взвОоВиа но ї о Ж аз АН
РХ/МС: т/2 розраховано 726,5, знайдено 727,5 (М я 1)
Приклад 364: Сполука 433 4-((ЗаВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьЬв,1Зав)-За-(В)-2-(2-аміно-М-ізопропілацетамідо)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в)
М о, вона 7 (с) (о) 433
РХ/МС: т/2 розраховано 712,5, знайдено 713,5 (М ях 1)
Приклад 365: Сполука 434 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)етил)(3- (трифлуорметокси)бензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н
Ї А М О.О
Се о А Он я Е оо о Но аза Мао
РХ/МС: т/2 розраховано 858,5, знайдено 859,5 (М я 1)
Приклад 366: Сполука 435 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)етил)(4- (трифлуорметокси)бензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) нн оо, В оодш чно но І ах Б дв Ук, А, о Е
РХ/МС: т/2 розраховано 858,5, знайдено 859,5 (М 4-1)"
Приклад 367: Сполука 436 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав,11ьЬВ,1Завб)-За-(2-(2-(диметиламіно)-М-(піридин-2- ілметил)ацетамідо)етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н пес ще (о) В д є КЛ я 5 Назв о
РХ/МС: т/2 розраховано 773,5, знайдено 774,5 (М я 1)
Приклад 368: Сполука 437 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьЬА,1Зав)-За-(В)-2-(2-аміноетил)(ізопропіл)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) "У ре вввОораць но о : 437 МН о Н й
РХ/МС: т/2 розраховано 698,5, знайдено 699,5 (М ях 1)»
Приклад 369: Сполука 438 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ан8,1168,1За5)-За-(В)-2-(2-ацетамідоетил)(ізопропіл)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо- З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н се воораше но Р ; (в) Е 438 НМ о й то
РХ/МС: т/2 розраховано 740,5, знайдено 741,5 (М ях 1)»
Приклад 370: Сполука 439 4-((ЗаВ,зан,Б5Ьн,7ан,о5,11ан,1168,1Зав5)-За-(Н)-2-(2-(диметиламіно)-2-оксоетил)(тіазол-2- ілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) а 5 оби, ворая но М
Ї (в) Гн) 439 АК
РХ/МС: т/2 розраховано 795,5, знайдено 796,4 (М я 1)»
Приклад 371: Сполука 440 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,1т1ЬВ,1Зав)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-За-((Н)-2- метил-5-(піридин-2-ілметил)-8,11-діокса-2,5-діазадодекан-7-іл)-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н оо, І
ОМ Ме ї КСО зво, ге) М о н мо о рань
РХ/МС: т/2 розраховано 833,6, знайдено 834,5 (М я 1)7
Приклад 372: Сполука 441 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьА,1Зав)-За-(8)-2-(5)-М-бензил-3,4- дигідроксибутанамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н оо; ввОорши - (в) 0 но он
РХ/МС: т/2 розраховано 805,5, знайдено 806,5 (М «5 1)»
Зо Приклад 373: Сполука 442 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(2-аміно-2-оксоетил)(ізопропіл)аміно)- 1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в)
Н оо, и- о В Он о жна Нм
РХ/МС: т/2 розраховано 712,5, знайдено 713,5 (М 4-1);
Приклад 374: Сполука 443 4-((ЗавВ,зан,БЬН,7ан,о5,11ан,1168,1Заз)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)-2- оксоетил)(ізопропіл)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,5Б,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (о н оо, и- о А он пово
ЩІ Н 443 -М
РХ/МС: т/2 розраховано 740,5, знайдено 741,5 (М я 1)
Приклад 375: Сполука 444 4-((ЗавВ,зан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав11Ь8,1Зав)-За-(В)-1-гідроксі-2-(ізопропіл(2-(метиламіно)-2- оксоетил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн вона о : Он мая і Ге)
Н НМ о цк х
РХ/МС: т/2 розраховано 726,5, знайдено 727,5 (М я 1);
Приклад 376: Сполука 445 4-((ЗавВ,зан,БьЬнв,7ан,о51т1анвьвА,1Зав)-За-(8)-2-((5)-3,4-дигідрокси-М-(піридин-2- ілметил)бутанамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) "А я о о В Он СО но С і Й о й н но 445 Он
РХ/МС: т/2 розраховано 806,5, знайдено 807,5 (М я 1)7
Приклад 377: Сполука 446 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав)-За-(В)-2-(2-(етиламіно)-2- оксоетил)(ізопропіл)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,5Б,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в)
Н оба о А Он но А о о Жн 446 НМ (в х-
РХ/МС: т/2 розраховано 740,5, знайдено 741,5 (М ях 1)»
Приклад 378: Сполука 447 4-((ЗавВ,5ан,5ьЬв,7ан,о511анв116А,1За5)-За-(В)-2-(карбоксиметил)(ізопропіл)аміно)- 1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н оо, и- о В Он ла Е о о Н но (в) 447
РХ/МС: т/2 розраховано 713,5, знайдено 714,5 (М я 1)
Приклад 379: Сполука 448 4-((ЗавВ,зан,БьЬнв,7ан,о511ав11ьА,1Зав)-За-(8)-2-(2-(циклопропіламіно)-2- оксоетил)(ізопропіл)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,5Б,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (о)
Н оо, - о А Он но 1 Й о о н 448 НМ (в) й»
РХ/МС: т/2 розраховано 752,5, знайдено 753,5 (М «я 1);
Приклад 380: Сполука 449 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11Ь8,1Зав)-За-(В)-2-((5-хлорпіримідин-2-іл)уметил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н
Ф м
ОКО ем туя її о й міо АК
РХ/МС: т/2 розраховано 810,5, знайдено 811,5 (М я 1)
Приклад 381: Сполука 450 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о51т1ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(М-(циклопропілметил)ацетамідо)- 1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в)
У, 005 о С он З но С, Е о
Го) Е т. н 450
РХ/МС: т/2 розраховано 709,5, знайдено 710,5 (М ях 1)»
Приклад 382: Сполука 451 4-((ЗавВ,зан,5ьЬв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-За- (2-«(піридин-2-ілметил)аміно)етил)-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопента|Ца|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (о) н оо, І
М | о зоораи но КОХ, Е
Ге) Е о НО дві
РХ/МС: т/2 розраховано 688,5, знайдено 689,5 (М я 1)7
Приклад 383: Сполука 452 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-За-(В)-2-(циклопропілметил)(метил)аміно)- 1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
У, об; пен: но А
Ї ів) Н 452
РХ/МС: т/2 розраховано 681,5, знайдено 682,5 (М я 1);
Приклад 384: Сполука 453 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(М-(циклопропілметил)-2- (метиламіно)ацетамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н (о) кот» поолаь: но Н 453 (в)
РХ/МС: т/2 розраховано 738,5, знайдено 739,5 (М я 1)»
Приклад 385: Сполука 454 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав 1108 1Зав)-За-(В)-2-(М-бензилізобутирамідо)- 1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
З, в о 5 що : он но у о о 454 (в)
РХ/МС: т/2 розраховано 773,5, знайдено 774,5 (М «я 1);
Зо Приклад 386: Сполука 455
4-((ЗавВ,зан,БЬн,7ан,о5,11ан,1168,1За5)-За-(Н)-2-(М-бензил-3-метилбутанамідо)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
У о о Ї ГО
В он но ФО й й о о Нав
РХ/МС: т/2 розраховано 787,5, знайдено 788,5 (М я 1)
Приклад 387: Сполука 456 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав)-За-(В)-2-(М-бензилпропіонамідо)-1-гідроксіетил)- 1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) 0 6 КИ ЮКО
Е он но о авв а у н
РХ/МС: т/2 розраховано 759,5, знайдено 760,5 (М ях 1)»
Приклад 388: Сполука 457 4-((ЗавВ,зан,5ьЬв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-За- (2-«(піридин-3З-ілметил)аміно)етил)-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
М ом. ори но о у о НО авт
РХ/МС: т/2 розраховано 688,5, знайдено 689,5 (М я 1)7
Приклад 389: Сполука 458 4-((ЗавВ,зан,5ьЬв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-За- (2-«(піридин-4-ілметил)аміно)етил)-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) 0 есе веОоршшньо но 1 у Н 458
РХ/МС: т/2 розраховано 688,5, знайдено 689,5 (М ях 1).
Приклад 390: Сполука 459 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511анв11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(циклопропілметил)(2-(піролідин- 1- іл)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
М ові
Зорі но А (в) А 459 М н о «/
РХ/МС: т/2 розраховано 764,6, знайдено 765,5 (М я 1)»
Приклад 391: Сполука 460 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьЬА,1Зав5)-За-(В)-2-(М-бензилацетамідо)-1-гідроксіетил)- 1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
У
(в; о ; ГО
В он водна
Ї о НН аво
РХ/МС: т/2 розраховано 745,5, знайдено 746,5 (М я 1)
Приклад 392: Сполука 461 4-((ЗавВ,зан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬвА,1Зав)-За-(В)-2-(бензил(2-морфолінетил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) 0 о
ЗОВ з но І (е) Е М
Н
(в) 461
С
РХ/МС: т/2 розраховано 816,6, знайдено 817,5 (М я 1)
Приклад 393: Сполука 462 4-((ЗавВ,зан,БЬн,7ан,о5,11ан,1168,1За5)-За-(Н)-2-(М,З-диметилбутанамідо)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н (о) пре ввОорш но й 462 (в)
РХ/МС: т/2 розраховано 711,5, знайдено 712,5 (М ях 1)
Приклад 394: Сполука 463 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(М-(циклопропілметил)-2-(2- оксопіролідин-1-іл)лацетамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
Я (о)
Н (о) о ії
ТМ виводи но ь д о Н авз
РХ/МС: т/2 розраховано 792,5, знайдено 793,5 (М я 1)
Приклад 395: Сполука 464
Ко) 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ьА,1Зав)-За-(В)-1-(ізобутирилокси)-2-(метиламіно)етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в)
Нн оо вворава но | С у» Но 464
РХ/МС: т/2 розраховано 697,5, знайдено 698,5 (М ях 1).
Приклад 396: Сполука 465 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬВА,1Зав5)-За-(2-(циклобутилметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн вч о о а си, о Н 465 (є)
РХ/МС: т/2 розраховано 665,5, знайдено 666,5 (М я 1)"
Приклад 397: Сполука 466 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав,1тьЬВ,1Зав5)-За-(2-(циклопропілметил)аміно)етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,68,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,505,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) «Ж
М
6 АЙ ово о й 466
РХ/МС: т/2 розраховано 651,5, знайдено 652,5 (М я 1)
Приклад 398: Сполука 467 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(М-(циклобутилметил)-2- (диметиламіно)ацетамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-;а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
З,
Мо ла | о о ів) н 467 р
РХ/МС: т/2 розраховано 766,5, знайдено 767,5 (М 4-1)"
Приклад 399: Сполука 468 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав,11ьЬВ,1Зав5)-За-(2-(циклобутилметил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н оо, я 9 В ово
Ї НО авв раль
РХ/МС: т/2 розраховано 736,6, знайдено 737,5 (М «я 1);
Приклад 400: Сполука 469
4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о51т1ав11ЬА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(піримідин-4- ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н
Ф м ов, о : он й дм лав о Ї (о) о Нав
РХ/МС: т/2 розраховано 705,5, знайдено 706,5 (М я 1)7
Приклад 401: Сполука 470 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав 1108 1Зав)-За-(В)-2-(М-(циклобутилметил)ацетамідо)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) а «В 6 АЙ ЛюЮТО звонка о (о) 470
РХ/МС: т/2 розраховано 723,5, знайдено 724,5 (М я 1)
Приклад 402: Сполука 471 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ЬА,1Зав)-За-(8)-1-(4-хлорбензоїл)окси)-2- (метиламіно)етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н о
ЕН
: (о) у но і ва в (е) 471 сі
РХ/МС: т/2 розраховано 765,4, знайдено 766,4 (М я 1);
Приклад 403: Сполука 472 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав,11ьА,1Зав)-За-(В)-1-(бензоїлокси)-2-((2- гідроксіетил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн оо, й о ето,
ЗвОор
Ге) Е о НО да
РХ/МС: т/2 розраховано 761,5, знайдено 762,4 (М ях 1);
Приклад 404: Сполука 473 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,1т1ЬВ,1Зав)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-За-((Н)-2-
Зо (метиламіно)-1-(2-фенілацетокси)етил)-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в)
Нн оо їн : (в) оо но А
А в (о) 473
РХ/МС: т/2 розраховано 745,5, знайдено 746,5 (М я 1)
Приклад 405: Сполука 474 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ЬА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(М-метилацетамідо)етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н ф (в)
Мр о В он |! но о І ї о Н 414
РХ/МС: т/2 розраховано 669,5, знайдено 670,4 (М я 1)
Приклад 406: Сполука 475 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(4-хлор-М-метилбензамідо)- 1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н (Ф) тя о
КИ но : уро й 415
РХ/МС: т/2 розраховано 765,4, знайдено 766,4 (М 4-1)"
Приклад 407: Сполука 476 4-((ЗавВ,зан,5Ьн,7ан,о5,11ан,1168,1За5)-За-(Н)-1-гідрокси-2-(М-метил-2- фенілацетамідо)етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) 598 о во но ї у» до 416
РХ/МС: т/2 розраховано 745,5, знайдено 746,5 (М ях 1);
Приклад 408: Сполука 477 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о511ав,11ьЬвА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(М-(2- гідроксіетил)/бензамідо)етил)-1-ізопропіл-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н (9) о ввОорш но СХ І Й (в) Е он й Н 417
РХ/МС: т/2 розраховано 761,5, знайдено 762,4 (М ях 1);
Приклад 409: Сполука 478 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,11ав11БвА1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(піримідин-5- ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо- З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) «Ж -
ОН ЛА
Ї Фо, ше но і р» В 4178
РХ/МС: т/2 розраховано 705,5, знайдено 706,5 (М ях 1)7
Приклад 410: Сполука 479 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьЬА,1Зав)-За-(8)-2-(2-(циклобутилметил)аміно)-2- оксоетил)(ізопропіл)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,5Б,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн 00, 2 о А Он но і о о жЖн НМ о 419 4
РХ/МС: т/2 розраховано 780,6, знайдено 781,6 (М я 1)»
Приклад 411: Сполука 480 4-((ЗаВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав11ьА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(М-метилізобутирамідо)етил)- 1-ізопропіл-5а,20Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,20,6,7,7а,8,9,10,11,1та,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н (Ф) оо, вводи но 5 480 ва в (в)
РХ/МС: т/2 розраховано 697,5, знайдено 698,5 (М -- 1).
Приклад 412: Сполука 481 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1анв1ьв,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(М- метилциклопентанкарбоксамідо)етил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н Ге)
Мо веОопт 7481 но о Е й Н
РХ/МС: т/2 розраховано 723,5, знайдено 724,5 (М ях 1);
Приклад 413: Сполука 482
Зо 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1анв1ьв,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(М- метилциклогексанкарбоксамідо)етил)-1-ізопропіл-ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в)
Н (Ф) о веОорч но і 482
РХ/МС: т/2 розраховано 737,5, знайдено 738,5 (М я 1);
Приклад 414: Сполука 483 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬв,7ан,о5,11а8,1168,1За5)-За-(2-(циклопропілметил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
У,
М а АЙ ово я М й 483 щі) а
РХ/МС: т/2 розраховано 722,6, знайдено 723,6 (М я 1)
Приклад 415: Сполука 484 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬв,7ан,о5,11ав,11ЬВА,1Зав5)-За-(2-(циклопентил(2- (диметиламіно)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) зо,
То о В вої 5 М і ІД Н 484 рань
РХ/МС: т/2 розраховано 736,6, знайдено 737,5 (М «я 1);
Приклад 416: Сполука 485 4-((ЗаВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав11ьА,1Зав5)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)етил)(піримідин-4- ілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн оз ле вом но ї р» "В: КК
РХ/МС: т/2 розраховано 776,5, знайдено 777,5 (М 4-1)"
Приклад 417: Сполука 486 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав,11ьЬВ,1Зав)-За-((5)-2-(бензил(2-(2-оксопіролідин-1- іл)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) а ов оо но ОХ, (Ф) Е М о)
Ї Н 486 су
РХ/МС: т/2 розраховано 814,5, знайдено 815,5 (М я 1);
Приклад 418: Сполука 487 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-За-(В)-1-гідрокси-2-(М-метилпіколінамідо)етил)- 1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн (о) те
ОМ Ме о : Он |! | до що ге) Й 487
РХ/МС: т/2 розраховано 732,5, знайдено 733,5 (М я 1)
Приклад 419: Сполука 488 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,11ан,1168,1За5)-За-(8)-2-(М-(4-хлорбензил)-2-гідроксіацетамідо)- 1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) "и
АОС О пово ава: (в) Н но
Ге! 488
РХ/МС: т/2 розраховано 795,4, знайдено 796,3 (М ях 1)»
Приклад 420: Сполука 489 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1анв1ьв,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(М- метилізонікотинамідо)етил)-1-ізопропіл-5а,2,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н Її (в) оно о : он! ом ех
Ї о Н 489
РХ/МС: т/2 розраховано 732,5, знайдено 733,5 (М я 1)
Приклад 421: Сполука 490 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(М-метилнікотинамідо)етил)- 1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н ЇЇ о олив о В он ! | й
СХ ФО Й ге) о Н 490
РХ/МС: т/2 розраховано 732,5, знайдено 733,4 (М я 1)
Приклад 422: Сполука 491 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав,11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(М-(4-хлорбензил)-2-метоксіацетамідо)- 1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в)
М
АД ЮТО ворота:
ЕМ о о н 491 ч
РХ/МС: т/2 розраховано 809,5, знайдено 810,3 (М ях 1)»
Приклад 423: Сполука 492 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(М-(4-хлорбензил)ізобутирамідо)- 1- 5 гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) «и (в) оо 5 в сечо, шо:
Ї о ЖнН 492
РХ/МС: т/2 розраховано 807,5, знайдено 808,5 (М ях 1)»
Приклад 424: Сполука 493 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,11ан,1168,1За5)-За-(В)-2-(М-(2-(диметиламіно)етил)-5-метил- 1,3,4-оксадіазол-2-карбоксамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн (в) фу М о о Е Ява у;
Е он о -зЗ9вОорацьш в! о Нн 493 А
РХ/МС: т/2 розраховано 794,5, знайдено 795,5 (М «я 1);
Приклад 425: Сполука 494 4-((ЗавВ,зан,5ьЬв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-За- (2-(піримідин-2-ілметил)аміно)етил)-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н ж
Ай Ст : М о о Н 494 (в)
РХ/МС: т/2 розраховано 689,5, знайдено 690,4 (М я 1)7
Приклад 427: Сполука 496 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав11ьЬА,1Зав)-За-(В)-2-(4-хлорбензил)аміно)-1-сульфоетил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
М оо аВві о Е бо с но о о сон н 496 (о)
РХ/МС: т/2 розраховано 801,4, знайдено 802,2 (М я 1)"
Приклад 428: Сполука 497
Зо 4-((ЗавВ,зан,5ьЬв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-За-
(2-(піримідин-4-ілметил)аміно)етил)-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н
Ф; м ре (Ф) В ри
Н 497 (о)
РХ/МС: т/2 розраховано 689,5, знайдено 690,4 (М ях 1)»
Приклад 429: Сполука 498 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,1ьЬв,1Зав5)-За-(2-(2-(диметиламіно)-2-оксоетил)(піридин-3- ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
М ус волани но ї а о (в) 498
РХ/МС: т/2 розраховано 773,5, знайдено 774,5 (М «я 1);
Приклад 430: Сполука 499 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ьЬвА,1Зав)-За-(2-(2-(диметиламіно)-2-оксоетил)(піридин-2- ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн оо, "
М | Б: оо но, КО, і й о Хн айва
РХ/МС: т/2 розраховано 773,5, знайдено 774,5 (М я 1)
Приклад 431: Сполука 500 4-((ЗаВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав11ьА,1Зав5)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)етил)(піримідин-5- ілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн о, ОС о В он 5 4 / Н 500 ро
РХ/МС: т/2 розраховано 776,5, знайдено 777,4 (М я 1).
Приклад 433: Сполука 502 4-((ЗавВ,зан,5ьЬв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-За- (2-((Н)-1-(піридин-2-іл)етил)аміно)етил)-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопента|Ца|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в) в) е ее
М | в: оон но Ь рю в 502
РХ/МС: т/2 розраховано 702,5, знайдено 703,3 (М я 1)»
Приклад 434: Сполука 503 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(М-(циклобутилметил)-2-(2- оксопіролідин-1-іл)лацетамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) "и «І я АЙ а і й (в) о н 5ОЗ М (о) с
РХ/МС: т/2 розраховано 806,5, знайдено 806,9 (М я 1)7
Приклад 435: Сполука 504 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьв,1Зав)-За-(В)-2-(циклобутилметил)(2- (метиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
У, р дослі но СХ Я. 4 ге) МН 0 Н 504
РХ/МС: т/2 розраховано 738,5, знайдено 739,5 (М я 1)
Приклад 436: Сполука 505 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)етилу(оксазол-2- ілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн оо, Се по у но і
РХ/МС: т/2 розраховано 765,5, знайдено 765,9 (М ях 1)»
Приклад 437: Сполука 506 4-((ЗаВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(1-оксоїзоіндолін-2-іл)етил)- 1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Мо в об о : он лав | щоб (в)
І. н
РХ/МС: т/2 розраховано 729,5, знайдено 729,9 (М ях 1)»
Приклад 438: Сполука 507 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,1т1ЬА,1Зав)-За-(2-(циклобутиламіно)етил)-1-ізопропіл-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,11р0,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н / 7 09, ; (Ф) В Н в (о) В 507 (в)
РХ/МС: т/2 розраховано 651,5, знайдено 652,0 (М 4-1)"
Приклад 439: Сполука 508 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬВ,1Зав5)-За-(2-(циклобутил(2- (диметиламіно)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн ее о В ово / Н 508 роя
РХ/МС: т/2 розраховано 722,6, знайдено 723,0 (М ях 1)»
Приклад 440: Сполука 509 4-((ЗавВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьЬА,1Зав)-За-(В)-2-((2- ацетамідоетил)(циклобутилметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2- оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)|хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) о,
ТМ я Айй/ЛютТа гово о Н МН (о) 509 о,
РХ/МС: т/2 розраховано 766,5, знайдено 766,9 (М ях 1)»
Приклад 441: Сполука 510 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,11а8,1168,1За5)-За-(2-(2-(диметиламіно)-М-(піридин-3- ілметил)ацетамідо)етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
І ов, (о) В - є КД с» у. Н віх
РХ/МС: т/2 розраховано 773,5, знайдено 774,5 (М я 1)
Приклад 442: Сполука 511 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав11ьЬвА,1Зав5)-За-(2-(2-(диметиламіно)етил)(піридин-2- ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в) н екс
М | - оо но А у Н вм М
РХ/МС: т/2 розраховано 759,6, знайдено 760,5 (М ях 1)»
Приклад 443: Сполука 512 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав1ьв,1Зав5)-За-(В)-2-(циклобутилметил)(2-(диметиламіно)-2- оксоетил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
У лю во. но КМ 4
Й о Н Б12 М
РХ/МС: т/2 розраховано 766,5, знайдено 767,5 (М ях 1);
Приклад 444: Сполука 513 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав11ьЬвА,1Зав5)-За-(2-(2-(диметиламіно)етил)(піридин-3- ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
У о ін вводи но. А ва В віз и о
РХ/МС: т/2 розраховано 759,6, знайдено 760,5 (М я 1)
Приклад 445: Сполука 514 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав11ьЬвА,1Зав5)-За-(2-(2-(диметиламіно)етил)(піридин-4- ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) в. ок е оон но і у Н вм А
РХ/МС: т/2 розраховано 759,6, знайдено 760,5 (М я 1)
Приклад 446: Сполука 515 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав,11ьЬВ,1Завб)-За-(2-(2-(диметиламіно)-М-(піридин-4- ілметил)ацетамідо)етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
І
Оотесі вооршено но А ва М (в) 515
РХ/МС: т/2 розраховано 773,5, знайдено 774,5 (М «я 1);
Приклад 447: Сполука 516 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав11ьЬв,1Зав)-За-(В)-2-(циклобутилметил)(2-(М- метилацетамідо)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,5Б,8,8,11а-пентаметил-2-оксо- З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
М
ТМ я АЙИЛютТа но о Ії о Н М-- (о) 516 ок
РХ/МС: т/2 розраховано 780,6, знайдено 781,4 (М я 1).
Приклад 448: Сполука 517 4-((ЗаВ,бзан,БьЬнв,7ан,о5,11ан1168,1За5)-За-(В)-1-гідрокси-2-((В)-1-(піримідин-4- іл)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н В М о А
Е Н Х А о В Он оо
Ї Н 517
РХ/МС: т/2 розраховано 719,5, знайдено 720,4 (М ях 1);
Приклад 449: Сполука 518 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав,11ьЬВ,1Зав5)-За-(2-(азетидин-3-ілметил)аміно)етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,68,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,505,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н оо, а о ї Н МН ваше В 518 (о)
РХ/МС: т/2 розраховано 666,5, знайдено 667,4 (М я 1)"
Приклад 450: Сполука 519 4-((ЗавВ,зан,БьЬнв,7ан,о5,1т1ав11Ь8,1Зав5)-За-(В)-2-(М-(циклопропілметил)-2-(піролідин- 1- іл)уацетамідо)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
М
ТМ о І не Ще
Е (в) 59900 (о) 5 Н 519 с
РХ/МС: т/2 розраховано 778,5, знайдено 779,5 (М ях 1)»
Приклад 451: Сполука 520
Зо 4-((ЗавВ,зан,5ьЬв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-За- (2-((Н)-1-(піридин-4-іл)етил)аміно)етил)-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в)
МО 1:
Шеес порно но Е о о н 520
РХ/МС: т/2 розраховано 702,5, знайдено 703,5 (М ях 1)»
Приклад 452: Сполука 521 4-((ЗавВ,зан,5ьЬв,7ан,о5,11ав,11ЬВА,1Зав5)-За-(2-(азетидин-3-ілметил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н ов, ме (о) а МН ово
Н 521 М- (в) й /
РХ/МС: т/2 розраховано 737,6, знайдено 738,7 (М я 1)
Приклад 454: Сполука 523 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(2-морфолінетил)(піридин-3- ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
З, оФ,ча вовни но ге) Е М 0 Н 523 ( ) о
РХ/МС: т/2 розраховано 817,6, знайдено 818,5 (М я 1)
Приклад 455: Сполука 524 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав,1тьЬв,1Зав5)-За-(2-(2-(диметиламіно)етил) (К)-1-(піридин-2- іл)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
МО 1 ре вон но А у я Ба
РХ/МС: т/2 розраховано 773,6, знайдено 774,5 (М «я 1);
Приклад 456: Сполука 525 4-((ЗаВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав,11ьЬв,1Зав)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)етил) (5-метил-1,3,4- оксадіазол-2-іл)метил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-;а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в) н
ФІ М, с Арт
ЕІ он о говори (о) Й 525 М
РХ/МС: т/2 розраховано 780,6, знайдено 781,5 (М я 1)
Приклад 457: Сполука 526 4-((ЗавВ,зан,5ьЬв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-За- (2-((Н)-1-(піридин-3-іл)етил)аміно)етил)-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
МО о В; воовиши іо) 1 мо Н 526
РХ/МС: т/2 розраховано 702,5, знайдено 703,5 (М ях 1)»
Приклад 458: Сполука 527 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав11ьЬвА,1Зав5)-За-(2-((1-ацетилазетидин-3-іл)метил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (о) н оо, ГО (в) т М ет, о Н ра
РХ/МС: т/2 розраховано 779,6, знайдено 780,7 (М я 1)
Приклад 459: Сполука 528 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьЬвА,1Зав5)-За-(2-(2-(диметиламіно)етил)(піримідин-2- ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
У, м ом. (в) В М пово
Її Н 528 АК
РХ/МС: т/2 розраховано 760,5, знайдено 761,7 (М «я 1)»
Приклад 460: Сполука 529 4-((ЗавВ,зан,БЬн,7ан,о5,11ан,1168,1Зав5)-За-(В)-1-гідрокси-2-(((5)-1-(піримідин-5- іл)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
М -к обу; воли но і. р» й 529
РХ/МС: т/2 розраховано 719,5, знайдено 720,5 (М я 1)
Приклад 461: Сполука 530 4-((ЗавВ,зан,БьЬнв,7ан,о5,11ав11вА1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-(2-морфолін-2- оксоетил)(піридин-2-ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) о, м. о ФО он у 4 нон А М о Я 530 5 і СЯ
РХ/МС: т/2 розраховано 831,5, знайдено 832,7 (М ях 1);
Приклад 462: Сполука 531 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав,1тьЬв,1Зав5)-За-(2-(2-(диметиламіно)етил) (К)-1-(піридин-4- іл)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Зо ке вовни іо) і р Н зі ЯМ
РХ/МС: т/2 розраховано 773,6, знайдено 774,7 (М я 1)»
Приклад 463: Сполука 532 4-((ЗаВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав,11ьЬвА,1Зав5)-За-(В)-2-(бензил(2-морфолін-2-оксоетил)аміно)- 1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н о воовщея ню Й ц
ГФ) Е о щі 532 С 3
Ге)
РХ/МС: т/2 розраховано 830,5, знайдено 831,5 (М я 1)»
Приклад 464: Сполука 533 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав,11ЬА,1Зав5)-За-(2-(циклопентилметил)аміно)етил)- 1- ізопропіл-5а,5р,8,68,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,505,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н оо, ; воли но І Й р» й 533
РХ/МС: т/2 розраховано 679,5, знайдено 680,7 (М я 1)7
Приклад 465: Сполука 534 4-((ЗаВ,зан,5Ьн,7ан,о5,11ан8,1168,1За5)-За-(2-((1-ацетилазетидин-3-
Зо іл)уметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в)
Нн оо, а (є) В М «ДИ у (е) Е (о) й н 5ЗА
РХ/МС: т/2 розраховано 708,5, знайдено 709,7 (М ях 1)»
Приклад 466: Сполука 535 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ЬА,1Зав)-За-(В)-1-гідрокси-2-((2-((2- метоксіетил)(метил)аміно)етил)(піридин-2-ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,5р,8,8,11а- пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н- циклопента(а|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н
Тх а оорн рю Й 535 ча
РХ/МС: т/2 розраховано 819,6, знайдено 820,5 (М я 1)
Приклад 467: Сполука 536 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав,11ьЬвА,1Зав5)-За-(2-(М-(2-(диметиламіно)етил)бензамідо)етил)- 1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н ЇХ о о; воша но А у» н вв У
РХ/МС: т/2 розраховано 772,5, знайдено 773,5 (М я 1);
Приклад 468: Сполука 537 4-((ЗавВ,зан,БЬн,7ан,о5,11ан,1168,1Зав5)-За-(В)-1-гідрокси-2-(((5)-1-(піримідин-4- іл)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн М ин
Е Н Х КІ вводи о) А вах в 537 (о)
РХ/МС: т/2 розраховано 719,5, знайдено 720,5 (М 4-1)"
Приклад 469: Сполука 538 4-((ЗавВ,зан,5ьЬв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-За- (2-(1-(піридин-2-іл)уциклопропіл)аміно)етил)-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) "А ХУ
М я АЙ, ово о Хв (в)
РХ/МС: т/2 розраховано 714,5, знайдено 715,5 (М «я 1);
Приклад 471: Сполука 540
4-((ЗавВ,зан,5ьЬв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-За- (2-(піперидин-1-іл)етил)-3,За,4,5,5а,20,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н- циклопента(а|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн оо, о В еХ ої о Ан (в) 540
РХ/МС: т/2 розраховано 665,5, знайдено 666,5 (М ях 1).
Приклад 472: Сполука 541 4-((ЗавВ,зан,5ьЬв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-За- (2-((5)-1-(піридин-3-іл)/етил)аміно)етил)-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,1165,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) а оома вооВИи (о) І
Н о в БА (9)
РХ/МС: т/2 розраховано 702,5, знайдено 703,4 (М я 1)"
Приклад 473: Сполука 542 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьв,1Зав5)-За-(2-(2-(диметиламіно)етил)((5)-1-(піридин-3- іл)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн 00. Со
МАЮ ср но Ко й ма (е) й Х
РХ/МС: т/2 розраховано 773,6, знайдено 774,7 (М я 1)»
Приклад 474: Сполука 543 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о51т1ав,1тьЬв,1Зав5)-За-(2-(2-(диметиламіно)етил) (К)-1-(піридин-3- іл)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
МО 1: оба, ум но. : у н вази
РХ/МС: т/2 розраховано 773,6, знайдено 774,7 (М ж 1)
Приклад 475: Сполука 544 4-((ЗаВ,зан,Б5Ьн,7ан,о5,11ан,1168,1Зав5)-За-(Н)-1-гідрокси-2-((А)-1-(піримідин-5- іл)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9-
Зо іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в) н : ота поорашнк но А
Ге) Е о й Бад
РХ/МС: т/2 розраховано 719,5, знайдено 719,8 (М я 1)»
Приклад 476: Сполука 545 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(М-(2-хлорбензил)ацетамідо)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) 2 рова во. (в) Е БАБ (в)
РХ/МС: т/2 розраховано 779,4, знайдено 780,3 (М ях 1)»
Приклад 477: Сполука 546 4-((ЗаВ,зан,5Ьн,7ан,о5,11ан,1168,1За5)-За-(Н)-2-((4-хлорбензил)(2-(2-оксопіролідин-1- іл)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-б5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
У, оо, оо. но Е (Ф) Е М
Н 5А6 (о) в о Сг
РХ/МС: т/2 розраховано 848,5, знайдено 849,5 (М я 1).
Приклад 478: Сполука 547 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,11ЬВ,1Зав)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-За-(2- (оксетан-3З-ілметил)аміно)етил)-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн
То г (в) я Н о о т! БТ (є)
РХ/МС: т/2 розраховано 667,5, знайдено 668,4 (М я 1).
Приклад 479: Сполука 548 4-((ЗавВ,зан,5ьЬв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-За- (2-((5)-1-(піридин-2-іл)етил)аміно)етил)-3,За,4,5,5а,20,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н
Ф; " ре но 4 БА о Хн (е)
РХ/МС: т/2 розраховано 702,5, знайдено 703,5 (М я 1)
Приклад 480: Сполука 549
4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1а811Б0А,1Зав)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-За- (2-((5)-1-(піридин-4-іл)/етил)аміно)етил)-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,1165,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн пе (Ф) В | М
Її (в) А 549
РХ/МС: т/2 розраховано 702,5, знайдено 703,4 (М я 1);
Приклад 481: Сполука 550 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав11ЬА,1Зав5)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)етил) (К)-1- (піримідин-4-іл)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) зву
Ех 6 АЙ
В Ге М. М 9998 у й Н 5БО мае
РХ/МС: т/2 розраховано 790,6, знайдено 791,5 (М я 1)
Приклад 482: Сполука 551 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ЬВА,1Зав5)-За-(2-(2-(диметиламіно)етил)(1-(піридин-2- іл)уциклопропіл)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,55,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн оомашо о) і о н 551 ра (е)
РХ/МС: т/2 розраховано 785,6, знайдено 786,5 (М ях 1)
Приклад 483: Сполука 552 4-((ЗавВ,зан,5ьЬв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-За- (2-(2-(піридин-2-іл)пропан-2-іл)аміно)етил)-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн М ее (Фе) В Н ї ю М ДС о Н 552 (в)
РХ/МС: т/2 розраховано 716,5, знайдено 717,5 (М я 1)
Приклад 484: Сполука 553 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав11ЬвА,1Зав5)-За-(2-(2-(диметиламіно)етил)(оксетан-3- ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9-
Зо іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в)
Нн оо, го о а 5 о но СА
В 553 р Н ро
РХ/МС: т/2 розраховано 738,5, знайдено 739,5 (М я 1)»
Приклад 485: Сполука 554 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,11ан,1168,1За5)-За-(2-(2-(диметиламіно)етил)((5)-1-(піридин-2- іл)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн М --О (в) В Ї о Н 554 роя (в)
РХ/МС: т/2 розраховано 773,6, знайдено 774,5 (М я 1)
Приклад 486: Сполука 555 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьв,1Зав5)-За-(2-(2-(диметиламіно)етил)((5)-1-(піридин-4- іл)етил)аміно)етил)-1-ізопропіл-б5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) «Ж те
М
(в) о А М ово о Н ра (в) 555
РХ/МС: т/2 розраховано 773,6, знайдено 774,5 (М я 1)
Приклад 487: Сполука 556 4-((ЗавВ,зан,5ьЬв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-За- (2-(1-(піримідин-2-іл)уциклопропіл)аміно)етил)-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн
ГАМ м
ОС о В н М -
Ї о н ББб
РХ/МС: т/2 розраховано 715,5, знайдено 716,5 (М 4-1);
Приклад 488: Сполука 557 4-((ЗавВ,зан,5ьЬнв,7ан,о511ав11ьЬвА,1Зав5)-За-(2-(2-(диметиламіно)етил)(1-(піримідин-2- іл)уциклопропіл)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,55,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн М она (в) : 5 М Ї ю М ДС о н 55 ра (в)
РХ/МС: т/2 розраховано 786,6, знайдено 787,5 (М «я 1);
Приклад 489: Сполука 558 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,11ав,11ЬА,1Зав5)-За-(2-(М-(2- (диметиламіно)етил)піколінамідо)етил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо- З,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) (в)
Нн
Ф; м оФвшав о | о па
ЩІ Н ББВ ра
РХ/МС: т/2 розраховано 773,5, знайдено 774,5 (М я 1)
Приклад 490: Сполука 559 4-((Зав,5ан,5ьЬнв,7ан,о5,11анв,11Б68А,1Зав5)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-За- (2-(2-(піридин-3-іл)/пропан-2-іл)аміно)етил)-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
М о
М а АЙШІТИ шах о Ії о н 559 (в)
РХ/МС: т/2 розраховано 716,5, знайдено 717,5 (М «я 1)»
Приклад 491: Сполука 560 4-((ЗавВ,зан,5ьЬв,7ан,о5,1т1ав,11ЬА,1Зав5)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-За- (2-(2-(піридин-4-іл)пропан-2-іл)аміно)етил)-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в) «І се се в) В Є ово / н 5бО
РХ/МС: т/2 розраховано 716,5, знайдено 717,5 (М я 1)
Приклад 492: Сполука 561 4-((ЗаВ,зан,5ьЬв,7ан,о511ав,1тьЬв,1Зав)-За-(В)-2-(бензил(2-(4-метилпіперазин- 1-іл)-2- оксоетил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. і) «Ж оф о А но Ге! во; н 51 М і Са
Ї
РХ/МС: т/2 розраховано 843,6, знайдено 844,5 (М 4.1)"
Приклад 493: Сполука 562 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)етилу(оксазол-4- ілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
іо) н
Ф, м жо оо но Е М ї о Дн 562 /х
РХ/МС: т/2 розраховано 765,5, знайдено 766,5 (М я 1);
Приклад 494: Сполука 563 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ЬВА,1Зав5)-За-(2-(2-(диметиламіно)етил)(2-(піридин-2- іл)упропан-2-іл)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (6) о, 5
Соя лани ї 563 Й 0 н ра
РХ/МС: т/2 розраховано 787,6, знайдено 788,5 (М я 1)
Приклад 495: Сполука 564 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав,1ьЬв,1Зав5)-За-(2-(2-(диметиламіно)-2-оксоетил)(піридин-4- ілметил)аміно)етил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. іо) о, кс (в) В (в) 2 помОвОори є о й ше
РХ/МС: т/2 розраховано 773,6, знайдено 774,5 (М «я 1);
Приклад 496: Сполука 565 4-((ЗавВ,бзан,5ьЬнв,7ан,о5,1т1ав11ьА,1Зав)-За-(В)-2-(2-(диметиламіно)етилу(оксазол-5- ілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
А г ше ат вові но ) р» А 5б5 -
РХ/МС: т/2 розраховано 765,5, знайдено 766,5 (М я 1)
Приклад 497: Сполука 46
4 й і в Її с
М, Хуг Ме А пес. Бум у
ВАДА нн ік а ся ше ие
ДНО ТАН тет НИ «чу ря ай не Як й - ка цк
Стадія й Й КИ Е. се й зву є ще ЗК си ; Стадія В | н що
Лігзндівікакюори а т Ніиєль Рене, - й ве по ше , к рий В. майки - ( 6 У»ю : Ку й ї Тв Яд пепегеесеесессесдфрі
Зав ЖИ - дн ТЕФНОде А би й
ДІЕЕНА дики щі Яви меснімавосвм є Де Стадія В Її Ге п нин
Стадівс В р ще ша я вто СтадівЕ о в КВ й я я
Її в с ші шк га А я ї - ЕЕ ше ше ще м ная : М ит ти, и ох м дхвлФо і й ко в де й стадія Е ок ще т" же яв к - й 5 у й й й наше що ж ї5і-камфора свй ефори БЕЕ
Стадія А: Проміжна сполука 566 (ЗаВ,б5ан,5ЬА,7ан,ов тан тьЬв1За5)-9-гідроксі-1-ізопропіл-ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2- оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопента(а|хризен-За- карбальдегід. (ЗаВ,б5ан,5ЬА,7ан,ов5 тань 1За5)-За-Форміл-1-ізопропіл-5а,2Ь,8,8,11а-пентаметил-2- оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)|хризен-9- іл ацетат (50 г), розташований в круглодонній колбі з метанолом (500 мл, 10 об.) та ДХМ
Сдихлорметан" - 200 мл, 4 об'єм.), перемішували при температурі навколишнього середовища, в той же час додаючи порціями твердий А2тгсСІ» (23,4 г, 1 екв.).
Реакційну суміш нагрівали до приблизно 60 "С та витримували протягом всього 16 годин.
Реакція контролювали щодо завершення за ВЕРХ (вихідну речовину та продукт, що утворювався як ацетальна похідна, протягом реакція). Після завершення, реакційну суміш обробляли водою (5 екв.) та витримували при 60 градусах протягом приблизно 30 хвилини.
Далі, реакційну суміш охолоджували та випаровували в вакуумі при температурі бані від приблизно 40 "С до 200 мл (4 об'єми). Етилацетат (500 мл, 10 об.) додавали, та реакційну суміш потім обробляли 1М НОСІ (250 мл, 5 об.). Реакційну суміш потім ретельно перемішували та шарам давали розділитися. Нижній водний шар зливали та знову промивали свіжим етилацетатом (100 мл, 2 об.).
Об'єднаний органічний шар промивали 1М НОСІ (250 мл, 5 об.) та випаровували в вакуумі при температурі бані від 40 "С до 200 мл (4 об.) та потім обробляли ацетонітрилом (500 мл, 10 об.).
Реакційну суміш потім випаровували до кінцевого обєму приблизно 150 мл (3 об.). Потім додавали ацетонітрил (500 мл, 10 об.), та реакційну суміш нагрівали до 60 "С, утворюючи розчин. Далі, повільно додавали ЗМ НСІ (100 мл, 2 об.), що в результаті призводило до утворення осаду. (дивись примітку 2). Реакційній суміші потім давали охолонути до температури навколишнього середовища, та потім її фільтрували. Відфільтровану тверду речовину далі промивали ацетонітрилом (2 об.) та сушили в вакуумі, одержуючи (ЗаВ,5ан,зьЬв,7ан,ов тан, ьЬв1Зав5)-9-гідроксі-1-ізопропіл-ба,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,ба,з0,6,7,7а,6,9,10,11,1та,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-За-
карбальдегід масою 33,0 г, 7295 вихід.
Примітка 1: Виділені тверді речовини були забруднені невеликою кількістю диметилацеталю продукту, що вимагає повторного суспендування в гарячому ацетонітрилі/3М НС, щоб завершити гідроліз, та в результаті призводить до втрати продукт (27 г відновленого при повторній обробці). Визначено, що в процесі контролю реакції суспензія під час кінцевого гідролізу вимагає фільтрацію реакційної аліквоти для того, щоб спостерігати за залишковим диметилацеталем. Розчинення сирого реакційного розчину в ацетонітрил/'водному НСІ для
ВЕРХ контролювання в результаті давало неприродньо низьки рівні диметилацеталю, що спостерігались, завдяки гідролізу в одержаному зразку.
Примітка 2: За переважною методикою слід додавати частину НСІ (0,5 об.) та витримувати реакційну суміш в розчині при приблизно 60 С, доки гідроліз диметилацеталю не завершиться, з наступним додаванням частини, що залишилась (1,5 о06б.), ЗМ НСІ та охолодженням до температури навколишнього середовища для фільтрації. Очікуваний вихід становить 72905.
Стадія В: Проміжна сполука 567 1-трет-бутил 4-(ЗаВ,Бан,5вА,7ан,9511анв 1168, 1За5)-За-форміл-1-ізопропіл-ба,5р,8,8,11а- пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н- циклопентаЦ(а|хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинат. (ЗаВ,б5ан,5ЬА,7ан,ов тан тьЬв1Зав5)-9-Гідроксі-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2- оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопента(а|хризен-За- карбальдегід (26,9 г, 1 екв.), 4-(трет-бутокси)-3,3-диметил-4-оксобутанову кислоту (14,96 г, 1,25 екв.) та ТГФ (538 мл, 20 об.) завантажували в колбу. додавали бензоїлхлорид (10,4 г, 1,25 екв.) з наступним повільним додаванням триетиламіну (14,97 г, 2,5 екв.) з утворенням густої суспензії. додавали ОМАР (0,1,81 г, 0,25 екв.), та реакційній суміші давали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 18 годин до завершення за ВЕРХ.
Реакційну суміш потім завантажували з етилацетатом (538 мл, 20 об.) та водою (269 мл, 10 об.), добре перемішували та давали осісти. Водну фазу видаляли, та органічну фазу промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2х 10 об.), потім водою (269 мл, 10 об.). Реакційний розчин випаровували в вакуумі до приблизно 4 об'ємів, щоб одержати тверд речовини.
Додавали додаткові гексани (269 мл, 10 об.) та реакційну суміш нагрівали знову до кипіння зі зворотним холодильником до майже утворення розчину та повільно охолоджували до температури навколишнього середовища (затравка бажаним продуктом) та давали перемішуватись протягом 15 хвилин, потім охолоджували до 0 "С протягом приблизно двох годин та відфільтровували тверду речовину. Промивали тверду речовину гексанами (2х10 об.) та сушили при 50 що; в вакуумі, одержуючи 1-трет-бутил 4- (ЗаВ,бан,5ЬА,7ан,о5,11ан1168,1За5)-За-форміл-1-ізопропіл-ба,5Ь,8,8, 11а-пентаметил-2- оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)|хризен-9- іл) 2,2-диметилсукцинат масою 32,15 г, 8595 вихід.
Стадія С: Проміжна сполука 569 1-трет-бутил 4-(ЗайВ,бан,5ЬА,7ан,о511ав116в8,1За5)-За-(А)-1-гідрокси-2-нітро етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1та, 116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопента|Ца|хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинат.
Реакційну суміш завантажували з 1-трет-бутил 4-(ЗаВ,зан,5ьЬн,7ав, 95,1т1ай116НА,1За5)-
За-форміл-1-ізопропіл-5а,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,
Ба,5Б,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопента|Ца|хризен-9-іл) 2,2- диметилсукцинатом (15,75 г, 1 екв.), трет-бутанолом (157 мл, 10 об.) та толуолом (47 мл, З об.) та перемішували при температурі навколишнього середовища. Додавали ліганд (М1,М2- біс(1,7,7-триметилбіциклої2,2,1|гептан-2-іл)/етан-1,2-діамін, одержаний з (5)-камфори, 0,492 г, 0,06 екв.) та ацетат купруму (ІІ) моногідрату (0,246 г, 0,05 екв.) однією порцією, та реакційній суміші давали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом, щонайменше, 2,5 годин (дивись примітку 1). Реакційну суміш завантажують з нітрометаном (7,52 г, 5 екв.) та основою Хуніга (М,М-дізопропілетиламін' - 3,82 г, 1,2 екв.) та давали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 5 днів. (дивись примітку 2). Реакційну суміш концентрували в вакуумі при температурі бані не більше, ніж 35 "С до приблизно 2 об. (дивись примітку 3). Реакційну суміш завантажували з толуолом (236 мл, 15 об.) та концентрували в вакуумі знову до приблизно З об. додавали додатковий толуол (95 мл, З об.), щоб досягти кінцевого об'єму реакції приблизно 6 об. Гептан (158 мл, 10 об.) повільно додавали до розчину. Продукт починав кристалізуватися з розчину при додаванні затравки. Реакційній суміші давали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом від однієї до двох годин, та тверді речовини збирали фільтрацією та бо промивали 10 об. гептану. Тверді речовини сушили, одержуючи 14,3 г (8395 вихід). Чистота виділеної твердої речовини становить, як правило, -90-9595 з діастереомерним співвідношенням 98/2 сприятного 1-трет-бутил 4-(ЗайВ,Б5ан,5рА,7ан,95,1т1аВ,116Б8,1За5)-За- (В)-1-гідрокси-2-нітроетил)-1-ізопропіл-5а,50Б,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинату, як основний діа стереомер.
Стадія 0: Проміжна сполука 570 4-(Зав,5ан,5рА,7ан,ов,11анв, 1168, 1За5)-За-(В)-2-аміно-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-
Ба,505,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9510,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-9-іл) 1-трет-бутил 2,2-диметилсукцинат 1-трет-бутил 4-(ЗайВ,бан,5ЬА,7ан,о511ав116в8,1За5)-За-(А)-1-гідрокси-2-нітро етил)-1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,1та, 116,12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопента(а|хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинат (12,9 г, 184 ммоль) завантажували в 1-л реактор з лопатевою мішалкою кривої відступу, та потім додавали 22 об. 9095 ТГФ-НОАс та перемішували, щоб розчинити при температурі навколишнього середовища.
Реактор продували Зх азотом, та потім додавали водну суспензій, та потім промитий (рН --8-9)
Камі каталізатор (5095 води, додавали 2,6 мл суспензії каталізатору, 1,3 г КаМмі, розрахована кількість) та потім підводили водень з тиском 0,3 бар протягом З годин, та потім тиск підвищували до 2 бар, та давали перемішуватись протягом 18 годин. За даний час реакція відбулась приблизно на 2095. Температуру підвищували до 35 градусів С, та потім реакція перемішували протягом інших 7 годин та відбирали зразок. За даний час реакція відбулась приблизно на 3195. Тиск реакції підвищували до 4 бар водню, та давали продовжуватись перемішуванню при 35 градусах протягом 20 годин. За даний час проходження реакції становить 7595 та не відбувається змін в профілі забруднення. Додавали ще 0,15 мас. Камі (3,0 мл 5095 суспензії), до загального внесення КамМі завантаження до 25 мас. 95, та реакції давали перемішуватись при 35 градусах при 4 барах водню протягом додаткових 24 годин. Потім за
ВЕРХ визначили, що реакція завершилась.
Реакційну суміш потім фільтрували через 4 мікронний вбудований фільтр, промиваючи ТГф (5Омл). Випаровували до приблизно 3 об. та додавали етилацетат (195 мл, 15 об.) та промивали 1М розчином Маон (Зх 10 об.) та перевірене кінцеве промивання повинне мати
Зо основне рН. (Примітка: додавання 0,5 об. насиченого розчину Масі було необхідним на другому та третьому промиваннях, одержуючи ефективне розділення). Промивали насиченим розчином хлориду натрію (5 об.) та випаровували, до твердої піни, яку азеотропно дистилювали з 2х 5 об. дихлорметану з метою одержання твердої піни. Сушили у високому вакуумі до маси 11,1 г (9095 вихід).
Перекристалізовували зазначений вище зразок (10,5 г) шляхом розчинення в метанолі (147 мл, 14 об'ємів) при кип'ятінні зі зворотним холодильником та потім охолодження із затравкою до температури навколишнього середовища, та давали перемішуватись 30 хвилин). Суміш далі охолоджували до 15 градусів та фільтрували. Тверді речовини збирали фільтрацією, та промивали метанолом (1 об'єм), та сушили при 50 градусах в вакуумі, одержуючи 4- (ЗаВ,бан,5вА,7ан,о511анв 1168, 1За5)-За-(В)-2-аміно-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-9-іл)у 1-трет-бутил 2,2-диметилсукцинат, масою 7,5 г (7195 вихід на перекристалізації).
Стадія Е та Е: Сполука 46 1ТІ-трет-бутил о 4-(Зай,Бан,5рА,7ан,ов,11анв1168,1Зав5)-За-(В)-2-(4-хлорбензил)аміно)- 1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-5а,20,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинат. 4-(ЗаВ,Бан,5вА,7ан,о5,1т1ан1168,1За5)-За-(В)-2-Аміно-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-
БО Ба,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-9-іл) 1-трет-бутил 2,2-диметилсукцинат та п-СІ-бензальдегід (1,1 екв.) завантажували в круглодонну колбу з ЕН (10 об.) та додавали МагСОз у вигляді порошку (2,5 екв.) та давали перемішуватись протягом ночі (16 год). Наступного дня, реакційну суспензію охолоджували до приблизно 10 градусів, та додавали МавВнНаеа до реакції однією порцією, та давали реакції перемішуватись, в той же час повільно нагріваючи до температури навколишнього середовища. Одержували ВЕРХ після 45 хвилини, яка показала практично повне перетворення в бажаний продукт. п-СІі-бензиловий спирт також був присутній (застосовуючи довжина смуги 220 нм). Реакційну суміш потім розбавляли метиленхлоридом (30 мл, 10 об.) та водою (30 мл, 10 об.), та шарам давали розділитися. ДХМ шар потім промивали бо додатковою водою (10 об.), та випаровували до мінімального об'єму на роторному випарнику,
та знову додавали ДХМ (10 об.), та обробляли трифрлуороцтовою кислотою (6 мл, 2 об.), та реакційній суміші давали перемішуватись при температурі навколишнього середовища. Реакція майже завершувалась через одну годину, але її залишали перемішуватись протягом ночі. Через 18 годин реакція завершувалась за ВЕРХ та випаровували до олії.
Розчиняли при нагріванні до приблизно 45 градусів в етилацетаті (60 мл, 20 об.) та промивали розчином МансСоОз (2х10 об.), щоб видалити залишкову ТФО. Потім, промивали етилацетатом та напів-нсасиченим розчином Масі, та випаровували насухо, та азеотропно дистилювали сухим з ізопропанолом (2х5 об.). Розчиняли в ізопропанолі (5 об.) та розбавляли ацетонітрилом до точки замутнення (10 об.), та потім давали кристалізуватися протягом ночі.
Одержували мутну суміш, але без твердих речовин, що відфільтровуються. Тим часом пробна кристалізація з суміші етилацетат-гептан початкового виділеного розчину ТФО солі дала гарні тверді речовини.
Всю реакційну суміш потім випаровували насухо та азеотропно дистилювали декількома порціями з етилацетатом на роторному випарнику (3х10 об.), щоб видалити весь ізопропанол та ацетонітрил. реакційну суміш розчиняли при нагріванні до кипіння в етилацетаті (30 мл, 10 об.).
Додавали один еквівалент трифлуороцтової кислоти (0,51 г) та повільно розбавляли гептаном до точки помутніння (15 мл, З об'єми). Додавали затравку з пробної кристалізація, яка зазначена вище. в результаті майже одразу одержували гарні тверді речовини. Перемішували при охолодженні до температури навколишнього середовища. Фільтрували тверді речовини та промивали гептаном (15 мл, 3 об). Сушили на фільтрі одержуючи /4- ((ЗавВ,б5ан,БьЬнв,7ан,о5,11ав11БА,1Зав)-За-(В8)-2-(4-хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)- 1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанову кислоту масою 2,55 г, 6795 вихід.
Альтернативна методика 4-(ЗаВ,Бан,5вА,7ан,о5,1т1ан1168,1За5)-За-(В)-2-Аміно-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-
Ба,50,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,50,6,7,7а,8,9,10,11,1т1а,116,12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-9-іл) 1-трет-бутил 2,2-диметилсукцинат (7 г, 1 екв.) завантажували в круглодонну колбу та додавали М95О4 у вигляді порошку (2,5 екв.) та ЕїЇзМ (0,8 екв.) та п- хлорбензальдегід, та додавали МеонН (10 об.), та давали перемішуватись протягом ночі (16 год). Після даного часу відбирали аліквоту (0,5мл) білої суспензії та обробляли приблизно 25 мг
Мавна»е, та давали перемішуватись протягом 5 хвилин. Одержували ВЕРХ даної аліквоти, яка показала повне витрачення амінної вихідної речовини. Реакційну суміш охолоджували до 0 градусів на крижаній бані з насиченим сольовим розчином, та обробляли твердим Мавна однією порцією (475 мг, 1,2 екв.), та давали перемішуватись при 0 градусах протягом приблизно 45 хвилини. ВЕРХ після даного часу показує, що реакція є завершеною. Реакційну суміш коротко нагрівали до температури навколишнього середовища та фільтрували через шар целіту. Тверду речовину промивали додатковим метанолом (35 мл, 5 об.) та потім дихлорметаном (70 мл, 10 об.). Фільтрат/промивні потім обробляли водою (70 мл, 10 об.) та зтрушували в ділильній воронці. Верхній водний шар добре промивали додатковим дихлорметаном (Зх 5 об.), та потім об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (10 об.). Органічну фазу випаровували до твердої піни, та азеотропно дистилювали з дихлорметаном. Розчиняли в дихлорметані (70 мл, 10 об.), та обробляли трифлуороцтовою кислотою (14 мл, 2 0об.), та давали перемішуватись при температурі навколишнього середовища. Реакція майже завершується через приблизно 2 години.
Реакція давали постояти протягом вихідних під час чого реакція завершувалась. Реакціїйній суміші давали випаровуватись до мінімального об'єму, та потім додавали етилацетат (10 об.) та випаровували до мінімального об'єму знову. Повторювали дане випаровування до мінімального об'єму та потім розчиняли загалом в 10 об'ємах етилацетату. Нагрівали майже при кип'ятінні, та розбавляли гептаном (5 0об.), та перемішували в той же час охолоджуючи до температури навколишнього середовища, в цей час утворювались тверді речовини. Перемішували протягом 30 хвилин та фільтрували. Промивали сгептаном (3 об.) та сушили, одержуючи 4- ((ЗавВ,б5ан,БьЬнв,7ан,о5,11ав11БА,1Зав)-За-(В8)-2-(4-хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)- 1- ізопропіл-5а,5р,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За,4,5,5а,56,6,7,7а,8,9,10,11,11а,116,12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанову кислоту масою 4,85 г, 6395 вихід протягом двох стадій.
Приклад 498: Сполука 51
- Й шо у ричі Ос Бензоїлхлорид ей Те
Ї Ех М ща ДЖ оо пептан С ї- й у перу цд Месі, - Кк Н у о Іо В з меснм.водн ва г я НЯ ща Я адек оті й ок й дл ше добити і й
ТУ дя о те г
Ї зо о ВЕ
Н Стадія А, хв и ка 5. ня ни МЕ за ої , стадія В З - в Нікель Ренея і в кит ліганд (5)-капифори вв" пор АТФ ші й Її Я
ПОМОАЄІ МЕХХ ко Є Ж АЕН, ЕК АВ ан пАААААКАААКАААККАААКАККккфІВН. Ї я Кі Телтьу покори г СГ СБитчну - А - я - лусю звкумее трет-ВИОН дя Ян І ДА мб В мдортя, толуол, гептан А дай 2 щи А НН що МевеАсь трет-бутилметиловий етеру А МА та с ЧИ Стадія й А І
Стадіяє ій |. век Шк І 1. яти Стадія Е си яке ди 7 ті ї , на ї у
І з
В пи
І з Кк т Гени, у ВОМ ой ЩЕ кити її С ньо 7 дхмлео ше - їм й : кпжююююююккк дю див т те ї пивний
І дити РТ омобнас А 4 це ї ІН
Н Ні З р омедновом КМ Ку ше ши щ і У | Н су З С ак щі Ко Стадіяє сну м Кт Зк З я ва І па Із м нм Ва и ЯК З
Її кана Як б й пани шо ШИ: тії зх з пен МЕ щі ин Н ше Я Ї 4. Ге що (51-камфора ліганд | : кож |. 54 (Бікамфори а
КИ
Стадія А: Проміжна сполука 566 (Зав, бав, 5БА, 7ав, 95, тай, т1т1ЬВ, 1За5)-9-гідроксі-1-ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а- пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,а, 505, 6,7,7а, 8,9,10,11,1т1а, 110, 12,13,1За-октадекагідро-2Н- циклопента(а|їхризене-За-карбальдегід
Сполуку (Зак, бак, зЬЕ, 7ак, 95, 11ак, 1ТЬЕ, 1З3а5)-За-форміл-1-ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а- пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,а, 505, 6,7,7а, 8,9,10,11,1т1а, 110, 12,13,1За-октадекагідро-2Н- циклопента(а|хризен-9-іл ацетату (400 г, 0,81 моль) завантажували в колбу з метанолом (4 л) та
ДХМ (1,6 л) та перемішували при температурі навколишнього середовища, в той же час додаючи тверду речовину 24тСі4 (225,2 г, 0,97 моль) порціями. Реакційну суміш нагрівали до приблизно 45-55 "Сб та витримували протягом всього 30-36 годин. Завершення реакції контролювали за допомогою ВЕРХ.
Після завершення, реакційну суміш обробляли водою (120 мл) та витримували при 45-55 С протягом приблизно 30-60 хвилини. Реакційну суміш потім охолоджували та випаровували в вакуумі (при температурі бані приблизно 40 С) до 1200 мл. додавали дихлорметан (4 л), та реакційну суміш обробляли 1М НСІ (2 л), ретельно перемішували, та шарам давали розділитися. Потім, верхній водний шар промивали свіжим дихлорметаном (800 мл). Далі, об'єднаний органічний шар промивали 1М НСІ (2 л), та випаровували в вакуумі (при температурі бані 40 "С) до 800 мл, та обробляли ацетонітрилом (4 л).
Реакційну суміш потім випаровували (при температурі бані 40 С) до кінцевого обєму приблизно 800 мл. додавали ацетонітрил (3,2 л), та реакційну суміш нагрівали до 50-60 С, отримуючи таким чином розчин. Далі повільно додавали ЗМ НСІ (100 мл), що в результаті призводило до утворення осаду, та який витримували як реакційну суміш в розчині при приблизно 50-60 "С до завершення гідролізу диметилацеталю з наступним додаванням води (4,8 л).
Реакційній суміші давали охолонути до 0-10 "С, та потім суміш фільтрували, та одержану в результаті тверду речовину промивали сумішшю ацетонітрил/вода (1/1,800 мл). Тверду речовину потім суспендували в 10 об'ємах гептану при 85-100 "Сб протягом 1-3 годин.
Суспензію потім охолоджували до температури навколишнього середовища та фільтрували.
Промивали корж 800 мл гептану, потім сушили в вакуумі при 40-50 "С, одержуючи 4-((Зав, 5ав,
БА, 7ан, 95, 11ав, 1168, 13а5)-За-форміл-1-ізопропіл-ба, 50, 8,8, 11а-пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,5а, 50, 6,7,7а, 8,9510,11,1та, 1160, 12,13,1З3а-октадека гідро-2Н-циклопента(а|хризен-9-іл) 2,2- диметилсукцинат 286 г. Вихід становить 72,6 95, скорегований аналізом.
І"Н ЯМР (400МГц, СОСІЗ) б - 9,33 (с, 1 Н), 3,20-3,28 (м, 2 Н), 2,57 (д, 9-1 Н), 2,36-2,42 (м, 2
Н), 2,04-2,08 (м, 2 Н), 1,86-1,90 (м, 2 Н), 1,75 - 1,78 (м, 1 Н), 1,23 - 1,66 (м, 35 Н); РХ/МС: т/: розраховано 454,3, знайдено 455,4 (М--1)-
Стадія В: Проміжна сполука 567 1-трет-бутил 4-(ЗаВ, 5ан, 5БЕ, 7ав, 95, 1т1ав, 1168, 1За5)-За-форміл-1-ізопропіл-ба, 560, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,5а, 50, 6,7,7а, 8,9,10,11,1та, 110, 12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)Їхризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинат
Вихідну речовину (Зав, бан, 568, 7ав, 95, 1т1айВ, 1168, 1За5)-9-гідроксі-1-ізопропіл-ба, 56, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо- З,За, 4,5,5а, 50, 6,7,7а, 8,9,10,11,1та, 116, 12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)їхризене-За-карбальдегід (32,4 г, 71 ммоль), 4-(трет-бутокси)-3,3-диметил-4- оксобутанову кислоту (18 г, 89 ммоль) та ТГФ (648 мл) завантажували в колбу. додавали бензоїлхлорид (12,5 г, 89 ммоль) з наступним повільним додаванням триетиламіну (18 г, 178 ммоль), утворюючи густу суспензію. додавали ОМАР (2,17 г, 18 ммоль), та реакції давали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 24-30 годин до завершення за ВЕРХ. Реакційну суміш потім завантажували з етилацетатом (648 мл) та водою (324 мл), добре перемішували та давали осісти. Водну фазу видаляли, та органічну фазу промивали насиченим розчином бікарбонату натрію(2 х 324 мл) потім водою (324 мл).
Реакційний розчин потім випаровували в вакуумі до приблизно 129 мл з метою одержання твердих речовин. додавали додатковий гептан (324 мл), та реакцію знову нагрівали до кипіння до майже утвореного розчину, та повільно охолоджували до температури навколишнього середовища, та перемішували протягом 15 хвилини, потім охолоджували до 0 "С протягом приблизно двох годин, та фільтрували тверді речовини. Тверді речовини потім промивали гептаном (2 х 324 мл) та сушили при 50 "С в вакуумі, одержуючи бажану сполуку як майже білу
Ко) тверду речовину 1-трет-бутил 4-(ЗаВ, бан, 5ЬА, 7авВ, 95, 1т1аВ, 1168, 1За5)-За-форміл-1- ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а- пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,Ба, 50, 6,7,7а, 8,9,10,11,1та, 116, 12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопента(а|Їхризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинату 36,8 г. Вихід становить 80 95. ІН ЯМР (400МГц, СОСІЗ) б - 9,24 (с, 1 Н), 4,41-4,45 (м, 1 Н), 3,19-3,20 (м, 1 Н), 2,33-2,48 (м, 5 Н), 0,96-1,60 (м, 37 Н), 0,77-0,87 (м, 17 Н); РХ/МС: т/72 розраховано 638,4, знайдено 639,4 (М--1)х.
Стадія С: Проміжна сполука 569 1-трет-бутил 4-((Зав, 5ав, 56, 7ан, 95, 1т1ав, 116, 1За5)-За-(В)-1-гідрокси-2-нітроетил)-1- ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,5а, 56, 6,7,7а, 8,9,10,11,1та, 110, 12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинат
Реакційну суміш завантажували з 4-((Зав, бан, 56, 7ав, 95, 1т1аВ, 1168, 13а5)-За-форміл- 1-ізопропіл-за, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а, 4,5,ба, 505, 6,7,7а, 8,9,10,11,1та, 116, 12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинатом (50 г, 78 ммоль), трет-бутанолом (500 мл) та толуолом (150 мл), та температуру регулювали до 20-2592С. Лганд (М1,М2-біс(1,7,7-триметилбіцикло 122,11 гептан-2-іл)етан-1,2-діамін (1,56 г, 4,7 ммоль) та ацетат купруму (І) (0,48 г, 3,9 ммоль) додавали однією порцією, та реакційну суміш потім перемішували при 20-25 "С протягом 3-5 год.
Реакційній суміші далі давали охолонути до 7-13 "С. Реакційну суміш потім завантажували з нітрометаном (33 г, 0,55 ммоль) та М, М-діїізопропілетиламіном (12,1 г, 94 ммоль), та давали перемішуватись при 7-13 "С протягом приблизно 30 год. Реакційну суміш знову завантажували з нітрометаном (17 г, 0,3 ммоль), та давали перемішуватись при 7-13 "С протягом приблизно 40 год. Реакційну суміш ще раз знову завантажували з нітрометаном (17 г, 0,3 ммоль), та давали перемішуватись при 7-13 "С протягом приблизно 20 год.
Далі, реакційну суміш завантажували з МТБЕ (750 мл) та 15 95 розчин хлориду амонію (300 мл), давали перемішуватись протягом 30 хв, та потім розділяли на дві фази. Органічну фазу промивали водою (250 мл), потім насиченим сольовим розчином (200 мл). Органічну фазу потім концентрували до 100 мл, та додавали МТБЕ (25 мл). Далі, повільно додавали н-гептан (500 мл), та потім перемішували при 10-20 "С протягом 2 год. Реакційну суміш потім фільтрували та промивали н-гептаном, та потім сушили в вакуумі при 50-55 "С, одержуючи 4-(зан, 5ан, 5БВ, тан, 95, тав, ть, 1За5)-За-(В)-1-гідрокси-2-нітроетил)-1-ізопропіл-ба, 55, 8,8,11а- 60 пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,5а, 505, 6,7,7а, 8,9,10,11,1т1а, 110, 12,13,1За-октадекагідро-2Н-
циклопента(а|хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинат, як майже білу тверду речовину 41,6 г. Вихід становить 75,9 95, /!Н ЯМР (400МГц, СОСІЗ) б - 4,85 (ш д, 1 Н), 4,51-4,55 (дд, 1 Н), 4,08-4,20 (м, 2
Н), 3,15-3,22 (м, 1 Н), 2,35-2,83 (м, 6 Н), 0,80 - 2,03 (м, 54 Н); РХ/МС: т/: розраховано 699,4, знайдено 700,4 (М'-1)».
Стадія 0: Проміжна сполука 570 4-(Зав, бан, 5ЬЕ, 7ан, 95, 11аВ, 116, 1За5)-За-(В)-2-аміно-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба,
Бр, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а, 4,5,5а, 56, 6,7,/7а, 8,910,11,1та, 116, 1213,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл) 1-трет-бутил 2,2-диметилсукцинат
До 4-(ЗавВ, бант, 5БА, 7ав, 95, 1т1а8В, 116, 1За5)-За-(В)-1-гідрокси-2-нітроетил)-1-із30 пропіл-ба, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,5а, 560, 6,7,7а, 8,9510,11,1та, 110, 12,13,13а - октадекагідро-2Н-циклопента|Ца|хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинату (30 г, 42,6 ммоль) в ТГФ (600 мл) та АСОН (30 мл) додавали Мі Ренея (30 г, 5 95) в атмосфері М2 при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішували при 45-559С в атмосфері газоподібного водню (0,30-0,40МРа) протягом 10-12 годин. Реакційну суміш фільтрували через фільтруючий шар, промиваючи ТГФ (2 х 90 млі та фільтрат регулювали до рН 7-8 5 95 водним К»СОз.
Далі, до реакційної суміші додавали етилацетат (450 мл), та розділялись дві фази. Водний шар екстрагували етилацетатом (150 мл). Об'єднану органічну фазу промивали двічі 7,5 95 водним розчином Масі (300 мл), та потім промивали 17 96 водним розчином Масі (300 мл).
Органічну фазу концентрували в вакуумі, одержуючи 25,7 г 4-((ЗаВ, 5ав, 568, 7анв, 95, 1т1аВ, 1Т1ЬВ, 1За5)-За-(В)-2-аміно-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, 5, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,Ба, 50, 6,7,7а, 8,9,10,11,1т1а, 116, 12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл). 1- трет-бутил 2,2-диметилсукцинату. Вихід становить 92 95. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б - 4,40- 4,44 (дд, 1 Н), 3,79-3,80 (ш д, 1 Н), 3,59-3,62 (м, 2 Н), 3,12-3,17 (м, 2 Н), 2,60-2,75 (м, 1 Н), 2,22- 2,34 (м, 2 Н), 2,19 -2,22 (м, 2 Н), 1,37 - 1,84 (м, 25 Н), 1,08-1,11 (м, 17Н), 0,81-0,91 (м, 13Н);
РХ/МС: т/2 розраховано 669,5, знайдено 670,4 (М--1)-
Стадія Е: Проміжна сполука 571 1-трет-бутил 4-((Зав, Бан, 56, 7ав, 95, 1т1авВ, 1168, 1За5)-За-(В)-2-(4-хлорбензил)аміно)- 1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3за, 4,5,5а, 56, 6,7,7а, 8,9,10,11,1та, 116, 12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинат
Ко) До розчину 4-((ЗавВ, 5ав, 5ЬЕ, 7ав, 95, 11ав, 116, 1За5)-За-(В)-2-аміно-1-гідроксіетил)-1- ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо- З,За, 4,5,Ба, 50, 6,7,7а, 8,9,10,11,1та, 116, 12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9-іл) 1-трет-бутил 2,2-диметилсукцинату в ТГф (5 г, 7,6 ммоль в 100 мл ТГФ) додавали 4-хлорбензальдегід (0,96 г, 6,84 ммоль), та потім перемішували при -2-2 "С протягом 0,5 годин. Далі, до реакційної суміші додавали МаНВ(ОАс)з (3,53 г, 16,7 ммоль), та перемішували при -2-2 7С протягом 0,5 годин. Реакцію потім нагрівали до 3-7 "С, та знову перемішували при 3-7 "С протягом 10-15 годин, та потім перемішували при 8-12 7С протягом 5-8 годин.
Реакцію гасили насиченим МНАСІ (водним) (50 мл) та водою (20 мл), та потім перемішували при 10-20 "С протягом 0,5 годин. Реакційну суміш потім екстрагували МТБЕ (75 мл) та водний шар екстрагували МТБЕ (25 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водою (25 мл) та рн регулювали до 7-8 595 водним КгСОз. Органічну фазу відокремлювали, та двічі промивали 7,590 водним масі (50 мл), та потім промивали 20 95 водним Масі (50 мл). Органічну фазу концентрували в вакуумі знову до приблизно 20 мл. Додавали додатковий ДХМ (60 мл) та концентрували в вакуумі до приблизно 20 мл. Знову додавали додатковий ДХМ (60 мл) та концентрували в вакуумі до приблизно 20 мл. Знову додавали додатковий ДХМ (60 мл) та концентрували в вакуумі до приблизно 20 мл. Потім, завантажували 50 мл МеонН та знову концентрували в вакуумі до приблизно 20 мл. Завантажували додаткові 50 мл Ммеон, одержуючи розчин 4-(Зайв, бант, 5БА, 7ав, 95, т1т1аВ8, 1168, 1За5)-За-(В)-2-((4- хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,5а, 560, 6,7,7а, 8,9,10,11,1та, 115, 12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл) 2,2- диметилсукцинату в МеонН. Дану суміш безпосередньо застосовували на наступній стадії. /"Н
ЯМР (400мМГц, ДМСО-46) б - 0,81-1,7в8(м, 49Н),1,91(с, 6Н), 2,18-2,20(м, 2Н) 2,32-2,37 (м, ЗН), 3,02-3,08 (м, 2Н?| 3,56-3,62(м, 4Н) 4,00-4,04 (д, 1Н) 4,12-4,15(д, 1Н) 4,27-4,40 (м, 1Н) 4,39- 4,43(м, 1Н), 7,43-7,45 (д, 2Н),7,52-7,54 (д, 2Н);
РХ/МС: т/2 розраховано 793,5, знайдено 794,4 (М--1)7.
Стадія Е: Проміжна сполука 54 1-трет-бутил 4-(ЗавВ, Бав, 5БА, 7ав, 95, 11ав, 1168, 1За5)-За-(Н)-2-(4-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,5а, 50, 6,7,7а, 8,9510,11,1т1а, 116, 12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл) 2,2- (516) диметилсукцинат
В реактор додавали розчин 4-(ЗаВ, бан, 5ЬВ, 7ав, 95, 1т1ав, 1168, 1За5)-За-(В)-2-((4- хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,5а, 560, 6,7,7а, 8,9,10,11,1та, 115, 12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл) 2,2- диметилсукцинату (55 г, 69,3 ммоль), розчинений в метанолі (825 мл), диметиламіноацетальдегід, як сіль натрій гідрогенсульфіту, (66,8 г, 0,35 моль) та ЕБМ (38,7 г, 0,38 моль). Реакційну суміш перемішували протягом 2-3 год. при 30-40 "С в захисній атмосфері азоту. додавали Мавнзскм (8,8 г, 0,14 моль) та перемішували при 30-40 "С в захисній атмосфері азоту протягом 13-15 год. Далі, регулювали температуру реакції до 50-60 "С та перемішували протягом 3-5 год. Реакційну суміш потім концентрували до 275 мл, та потім додавали ДХМ 550 мл, потім воду (440 мл). Розділялись дві фази, та водну фазу екстрагували ДХМ (двічі кожен раз по 385 мл). Органічну фазу промивали водою (двічі кожен раз по 358 мл). Далі, органічну фазу концентрували, одержуючи 1-трет-бутил 4-(ЗаВ, 5ав, 5068, 7ав, 95, 11ав, 1168, 1За5)-За-(Р)- 2-(4-хлорбензил)(2-(диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, Бр, 8,8,11а- пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,а, 505, 6,7,7а, 8,9,10,11,1т1а, 110, 12,13,1За-октадекагідро-2Н- циклопента(а)їхризен-9-ілу 2,2-диметилсукцинат, 43 г олії. Вихід становить 7195. "Н ЯМР (400МГц, СОСІ») 6 - 7,27-7,29 (м, 4Н),4,46--4,50 (м, 1Н), 4,08-4,13 (м, 2 Н), 4,00-4,02 (м, 1Н), 3,59- 3,60 (м, 1Н), 3,09 (м, 1Н), 2,03-2,67 (м, 14Н), 0,62-1,42 (м, 57 Н);
РХ/МС: т/2 розраховано 864,5, знайдено 865,6 (М--1) 7.
Стадія Сі: Сполука 51 4-((Заїв, бБавВ, 5БА, 7ай, 95, тав, 1БбА, 1За5)-За-(В)-2-(4-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,5а, 50, 6,7,7а, 8,9510,11,1та, 110, 12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)- 2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
З останньої стадії, розчиняли 1-трет-бутил 4-((ЗайВ, Бан, 5, 7ав, 95, 11ав, 116, 1За5)-За- (8)-2-(4-хлорбензил)(2-(диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, 505, 8,8,11а- пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,а, 505, 6,7,7а, 8,9,10,11,1т1а, 110, 12,13,1За-октадекагідро-2Н- циклопентаЦа|хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинат (0,8 г, 0,92 ммоль) в 3,2 мл ДХМ, потім в розчин завантажували 1,6 мл ТФО.
Реакційну суміш потім перемішували при 15-25 "С протягом 1-3 год. Далі, реакційну суміш завантажували з 4 мл ДХМ та 4 мл води, добре перемішували та потім давали відстоятись.
Водну фазу потім видаляли, та органічну фазу промивали двічі водою (4 мл кожна). Водну фазу потім екстрагували ДХМ (1,6 мл). Об'єднану органічну фазу потім промивали насиченим розчином бікарбонату натрію доки рН став 7-8, з наступним промиванням двічі більше водою (4 мл кожна).
Далі, органічну фазу випаровували в вакуумі, одержуючи 0,69 г сирий продукт. Сирий продукт потім розчиняли в 4,8 мл ізопропанолу та нагрівали до кипіння, щоб розчинилась вся речовина. Додавали ацетонітрил (19 мл) та переносили при обережному нагріванні зі зворотним холодильником та давали почати охолоджуватись, в той же час додаючи 2 мг речовини-затравки при 45 "С. Суміш потім перемішували при 45 "С протягом 2 годин. Тверді речовин починали утворюватись, та їх охолоджували до 10-20 "С, та перемішували протягом З годин. Розчин твердих речовин фільтрували, та потім двічі промивали кожен раз по 1 г ацетонітрилу.
Тверді речовини потім сушили в вакуумній шафі при 45 град. С протягом 18 годин, одержуючи бажаний продукт: 4-((Заїв, б5ав, БА, 7авВ, 95, 1т1авВ, 1168, 1За5)-За-(В)-2-((4- хлорбензил)(2-(диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, Бр, 8,8,11а- пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,а, 505, 6,7,7а, 8,9,10,11,1т1а, 110, 12,13,1За-октадекагідро-2Н- циклопента(а|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота (0,59 г, вихід становив 78 96).
Приклад 499: Сполука 51 ша щи й , хх 4-метоксибензоїлхлорид, 4
В ще МоціМескм, -е й Ум ТГФф ек ру кое сних» Ес п. тан - . д її ї І зпкюкккюкккя Яр «- се з Н щу з я в месководн. НС 1 ве -х Ле моде и ГТМ Воду Ж НЕ ! ше м Я у дея їх У де а не А я стадія А, шо ня Ак Кн кв я Ба - ї бе вка А.
Ше -ї Ї
Й Стадія В ї ше: . Її в ОА ле ліганд (5)-камфори хек: шу Сікельренея. шк Я ШІ й пюєзвк, МЕМОю сер В. ВС. -ї Ж У оту - ж « Я ж « - - УК ишинк Г І ферит пннннннкянклнрн трет-ВИСН стук й ви В ВИ толуол, гептан А АК 4 С я неси трет-бутилметиловий етері Же М З ев мен
Стадія С й 1. аа Стадія р ой І що Б кед ких кА Де Стадія Е -ї ї і - ї ї
ТЯ р г що г ; Н А до : ї С с
Н в док й Н в и ни ! ше Ше НЕ ше ша: ко ще що і дхмлФо шо й : : Ї шо Ба Кн Й Е ати
Н ший и - Її Стадія Е ви
БТ | ТА ! сит, е : с Й що
Н кох кг ; Нео дня яки уща - Е ї й : : ме а з г - Ї а Тоня | - : ван ше тн оно ч Мне вуж
За а Ем» -. Ха г Я А и пеню ем и вило І чавнхм С З Ї тт, Я ШЕ:
МеОН пд «ек і : : як ще | пан
НИ Зі і сві камфора (5)-камфори вав :
Стадія реє А. поет ое т ооеотетооете ї у
Методики для стадій А та О нижче не є включеними, та є подібними до тих, що викладені в попередніх прикладах, та будуть зрозумілими кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Стадія В: Проміжна сполука 567 1-трет-бутил 4-((ЗаВ, бан, 5БЕ, 7ав, 95, 1т1айВ, 1168, 1За5)-За-форміл-1-ізопропіл-ба, 560, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,5а, 50, 6,7,7а, 8,9,10,11,1т1а, 116, 12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинат
Вихідну речовину (Зак, 5ак, Зк, 7ак, 95, 11ак, 11ЬК, 1За5)-9-гідроксі-1-ізопропіл-ба, 560, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо- З,За, 4,5,5а, 50, 6,7,7а, 8,9,10,11,1та, 116, 12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(аїхризен-За-карбальдегід (5 г, 11 ммоль), 4-(трет-бутокси)-3,3-диметил-4- оксобутанову кислоту (3,4 г, 16,5 ммоль), ТГФ ("тетрагідрофуран" - 100 мл) та триетиламін (3,4 г, 33 ммоль) завантажували в колбу.
Суміш потім перемішували протягом 20-30 хв при 0-5 С. Потім, додавали 4- метоксибензоїлхлорид (2,8 г, 16,5 ммоль) через крапельну воронку, в той же час температуру реакції витримували при 0-5 "С. Реакційну суміш потім перемішували протягом 1 додаткової години, потім додавали ОМАР ("диметиламінопіридин" - 0,2 г, 1,65 ммоль), та реакційній суміші давали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 24-30 годин до завершення за ВЕРХ.
Далі, реакційну суміш завантажували з етилацетатом (100 мл) та водою (50 мл), добре перемішували та давли відстоятись. Водну фазу видаляли, та органічну фазу промивали насиченим розчином бікарбонату натрію(2 х 50 мл), потім водою (50 мл). Реакційний розчин випаровували в вакуумі до приблизно 5-10 мл, одержуючи тверді речовини. Додавали додаткову кількість гептану (50 мл), та реакційну суміш знову нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником до утворення майже розчину, та повільно охолоджували до температури навколишнього середовища, та давали перемішуватись протягом 15 хвилини, потім охолоджували до 0 "С протягом приблизно двох годин, та тверді речовини відфільтровували.
Далі, тверді речовини промивали гептаном (2 х 50 мл) та сушили при 50 "С в вакуумі,
одержуючи бажану сполуку, як майже білу тверду речовину 1-трет-бутил 4-(ЗаВ, 5авВ, 56, тан, 95, т1т1ав, 116, 1За5)-За-форміл-1-ізопропіл-ба, 55, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,5а, 50, 6,7,7а, 8,9,10,11,1т1а, 116, 12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл) 2,2- диметилсукцинат. (4,7 г, вихід становить 67 Об).
Стадія С: Проміжна сполука 569 1-трет-бутил 4-((Зав, 5ав, 56, 7ан, 95, 1т1ав, 116, 1За5)-За-(В)-1-гідрокси-2-нітроетил)-1- ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,5а, 56, 6,7,7а, 8,9,10,11,1та, 110, 12,13,13а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинат
Реакційну суміш завантажували з 4-((Зав, 5анв, 5БЕ, 7ав, 95, 1т1айВ, 116, 1За5)-За-форміл- 1-ізопропіл-за, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а, 4,5,ба, 50, 6,7,7а, 8,9,10,11,1та, 116, 12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9-іл)у 2,2-диметилсукцинату (6 г, 9,4 ммоль), трет-бутанолу (60 мл) та толуолу (18 мл), та температуру регулювали до 20-2590. Додавали ліганд (М1,М2-біс(1,7,7-триметилбіцикло|2,2,1|гептан-2-іл)етан-1,2-діамін (0,2 г, 0,57 ммоль)) та ацетат купруму (І) (0,06 г, 0,47 ммоль) однією порцією, та реакції давали перемішуватись при 20-25 90 протягом 3-5 год.
Реакційну суміш потім охолоджували до температури 7-13 "С. Потім, до реакційної суміші завантажували нітрометан (3,9 г, 63 ммоль) та давали перемішуватись при 7-13 "С протягом приблизно 30 год. до реакційної суміші завантажували додатковий нітрометан (2,2 г, 35,7 ммоль) та давали перемішуватись при 7-13 "С протягом приблизно 40 год. до реакційної суміші знову завантажували додатковий нітрометан (2,2 г, 35,7 ммоль) та давали перемішуватись при 7-13 С протягом приблизно 20 год.
Далі, до реакційної суміші завантажували МТБЕ ("метил-трет-бутиловий етер" - 90 мл) та 1595 розчин хлориду амонію (36 мл), та давали перемішуватись протягом 30 хв, та потім давали розділитися на дві фази. Органічну фазу промивали водою (30 мл), потім насиченим сольовим розчином (24 мл). Органічну фазу потім концентрували до 12 мл, та додавали МТБЕ (З мл). Далі, повільно додавали н-гептан (60 мл) та потім перемішували при 10-20 "С протягом 2 год. Розчин потім фільтрували та промивали н-гептаном, корж потім сушили в вакуумі при 50-55 ос, одержуючи 4-((ЗавВ, 5ав, 56, 7ан, 95, 11ав, 116, 1За5)-За-(В)-1-гідрокси-2-нітроетил)-1- ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,5а, 56, 6,7,7а, 8,9,10,11,1та, 110, 12,13,1За-
Зо октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинат, як майже білу тверду речовину 4,27 г. (65 90 вихід).
Стадія Е: Проміжна сполука 571 1-трет-бутил 4-((Зав, Бан, 56, 7ав, 95, 1т1авВ, 1168, 1За5)-За-(В)-2-(4-хлорбензил)аміно)- 1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а, 4,5,ба, 50, 6,7,7а, 8,9,10,11,1та, 116, 12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинат 4-(Зав, бан, 5БЕ, 7анв, 95, 1т1ав, 1168, 1За5)-За-(В)-2-аміно-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба,
Бр, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а, 4,5,5а, 56, 6,7,/7а, 8,91011,1та, 116, 12и135,1З3а- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)|хризен-9-іл) 1-трет-бутил 2,2-диметилсукцинат (15 г, 22,4 ммоль) завантажували в круглодонну колбу та потім також додавали наступні: Мао5О»4, як порошок, (8,1 г, 56 ммоль), та ЕВМ (3,6 г, 35,8 ммоль), та п-хлорбензальдегід (5,05 г, 29,1 ммоль), та додавали МебнН (Зб0Омл). Реакційній суміші потім давали перемішуватись протягом 2 год.
Реакційну суміш потім охолоджували до 0 градусів С на крижаній бані з насиченим сольовим розчином, та обробляли твердим Мавна (1,61 г, 42,56 ммоль) при 10 градусах С, та давали перемішуватись при 20 градусах протягом приблизно 45 хвилини. ВЕРХ після даного часу показала, що реакція завершилась. Реакційну суміш потім фільтрували через шар Сеїйе "мМ,
Тверді речовини промивали додатковим метанолом (75 мл) та потім дихлорметаном (150 мл).
Фільтрат/промивні обробляли водою (150 мл) та струшували в ділильній воронці. Органічні шари потім промивали водою (150 мл). Далі, органічну фазу випаровували, одержуючи 15 г 1- трет-бутил 4-(ЗаВ, б5ав, 5БА, 7ав, 95, 1т1авВ, 1168, 1За5)-За-(В)-2-(4-хлорбензил)аміно)- 1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,5а, 560, 6,7,7а, 8,9,10,11,1та, 115, 12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9-іл) 2,2-диметилсукцинату як піноподібну тверду речовину, 84 9овихід. Сирий продукт застовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія Е: Сполука 46 4-((Зав, бБав, 5БА, 7ав, 95, тав, 1168, 1За5)-За-(Н)-2-(4-хлорбензил)аміно)-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,5а, 560, 6,7,7а, 8,9,10,11,1та, 116, 12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота, 2,2,2-як сіль трифлуороцтової кислоти (1:1) 1-трет-бутил 4-(Зав, 5ав, 56, 7ав, 95, 11авВ, 1168, 1За5)-За-(Н)-2-((4-хлорбензил) аміно)- 60 1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а, 4,5,ба, 50, 6,7,7а,
8,9,10,11,1та, 116, 12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9-іл) 2,2-диметил сукцинат (15 г, 18,9 ммоль) розчиняли в дихлорметані (150мл) та обробляли трифлуороцтовою кислотою (30 мл) та давали перемішуватись при температурі навколишнього середовища. Реакція завершувалась через приблизно 10 годин. Далі, реакційну суміш промивали водою (2 х 150 мл), та органічну фазу випаровували до мінімального об'єму, та додавали етилацетат (150 мл об.) та потім знову випаровували до мінімального об'єму. Випаровували знову до мінімального об'єму та потім розчиняли загалом в об'ємі 150 мл етилацетату.
Далі, одержаний в результаті розчин нагрівали май же до кипіння, та потім розбавляли гептаном (9Омл), та перемішували, в той же час охолоджуючи до температури навколишнього середовища, в результаті чого утворювались тверді речовини. Розчин потім перемішували протягом 30 хвилини та фільтрували. Відфільтровані тверді речовини промивали гептаном (ЗОмл) та сушили, одержуючи 13 г 4-((ЗаВ, 5ав, 568, 7ав, 95, 1т1ав, 1168, 1За5)-За-(Н)-2-(4- хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,5а, 560, б,7,7а, 8,910,11,1та, 116, 12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопента(а|хризен-9-іл)окси)-2,2- диметил-4-оксобутанової кислоти, як сіль 2,2,2-трифлуороцтової кислоти (1:1), 81 95 вихід. "Н
ЯМР (400МГц, ДМСО-4а6) б - 0,60-1,89(м, 46Н) 2,16-2,19(д, 1Н) 2,32-2,68 (м, 4Н) 3,02-3,11 (м, 1Н) 4,10-4,26 (м, ЗН), 4,38-4,42(дд, 1Н) 5,93(с, 1Н) 7,51(с, 4Н), 8,80-8,9в8(д, 2Н); І С-М5: т/2 розраховано (вільна основа) 737,4, знайдено 738,1 (М) к.
Стадія Сі: Сполука 51 4-((Заїв, бБавВ, 5БА, 7ай, 95, тав, 1БбА, 1За5)-За-(В)-2-(4-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,5а, 50, 6,7,7а, 8,9510,11,1та, 110, 12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)- 2,2-диметил-4-оксобутанова кислота
Зі стадії Е, зазначеної вище, 4-((Зав, Б5ав, 5БЕ, 7ав, 95, 1т1аВ, 1168, 1За5)-За-(Н)-2-(4- хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)- 1Тізопропіл-ба, 50, 8,8,11а-пентаметил-2 -оксо-3,За, 4,5,5а,
Бр, 6,7,7а, 8,9,10,11,1т1а, 116, 12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9-іл)окси)-2,2- диметил-4-оксобутанову кислоту, як сіль трифлуороцтової кислоти, (9,0 г, 10,56 ммоль) завантажували в круглодонну колбу, та додавали диметиламіноацетальдегід, як сіль гідрогенсульфіту, (5,05 г, 26,4 ммоль) та СНЗСООмМа (3,46 г, 42,23 ммоль), та додавали МеОН
Зо (1в0мл), та давали перемішуватись протягом 1 годин.
До реакційної суміші додавали Мавнзом (2,65 г, 42,23 ммоль) та давали перемішуватись при 25 градусах С протягом приблизно 36 год. ВЕРХ після даного часу показувала, що реакція завершувалась. Далі, реакційну суміш фільтрували через шар Сеїйе "м. Тверді речовини потім промивали додатковим метанолом (45 мл) та потім дихлорметаном (90 мл). Фільтрат/промивні обробляли водою (45 мл) та струшували в ділильній воронці. Органічні шари потім промивали
Мансоз (4 рази - по 45 мл кожен) та водою (два раз - по 45 мл кожен).
Органічну фазу потім випаровували до мінімального об'єму та додавали і-РГОН (36 мл), та нагрівали до 75 градусів С протягом 2 годин. Одержаний в результаті розчин потім розбавляли
СНЗІСМ (45 мл) при 75 градусах С. Розчин потім охолоджували до 5 градусів С протягом 4 годин.
Розчин потім перемішували при 5 градусах С протягом 2 годин та фільтрували. Фільтрат потім промивали СНіІСМ (9 мл) та сушили, одержуючи сиру 4-((Зав, 5ав, 5ЬБЕ, 7ав, 95, 1т1аВ, 1168, 1За5)-За-(В)-2-(4-хлорбензил)(2-(диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, 55, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,5а, 50, 6,7,7а, 8,9,10,11,1т1а, 116, 12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанову кислоту (5,6 г, 65 95 вихід).
Перекристалізація
Зі стадії С, зазначеної вище, сиру 4-((ЗавВ, 5ав, 5, 7ав, 95, 1т1аВ, 116, 1За5)-За-(В)-2- ((4-хлорбензил)(2-(диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, Бр, 8,8,11а- пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,5а, 50, 6,7,7а, 8,9,10,11,1т1а, 110, 12,13,1За-октадекагідро-2Н- циклопента(а|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанову кислоту (5,6 г) завантажували в круглодонну колбу, та додавали і-РГОН (36 мл), та нагрівали до 75 градусів С протягом 2 годин.
Далі, реакційну суміш розбавляли СНзСМ (45 мл) при 75 градусах С. Реакційну суміш потім охолоджували до 5 градусів С протягом 4 годин.
Реакційну суміш потім перемішували при 5 градусах С протягом 2 годин та фільтрували.
Фільтрат потім промивали СНІСМ (9 мл) та сушили, одержуючи 4,8 г 4-((ЗавВ, 5ав, 5068, 7ав, 95, 1т1ав, 1168, 1За5)-За-(Н)-2-(4-хлорбензил)(2-(диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1- ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,5а, 56, 6,7,7а, 8,9,10,11,1та, 110, 12,13,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦ(а)хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанової кислоти, 84 95 вихід.
ТНЯМР (400МГц, ДМСО-аб) б - 0,80--0,29 (м, 14Н),0,97-1,17 (м, 21Н),1,32-1,91 (м, 13), 2,08- 60 2,23 (м, 12Н) 2,27-2,38 (м, ЗН) 2,40-2,46 (м, 1Н) 2,51-2,20 (м, 1Н) 2,66-2,70 (м, 1Н) 3,00-3,04 (м,
1,0) 3,71-3,78(м, 1Н) 3,89-3,91(д, 1Н) 4,37-4,41(дд, 1Н), 7,31-7,37 (м, 4Н); ГО-М5: т/: розраховано 808,5, знайдено 809,1 (М--1) к.
Синтез проміжної сполуки 115 ну ДІПЕА а ек ше Ин Є я а ши А їх що Ї вх Ши чх р ши й ; . шу дея р й вин КК г 7 рн я
Ліганд (Е-камфори 572 (ЗаВ, бав, 5БЕ, 7анй, 95, 1т1ав, 116, 1За5)-За-((5)-1-гідрокси-2-нітроетил)-1-ізопропіл-ба,
Бр, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а, 4,5,5а, 50, 6,7,7а, 8,91011,1та, 116, 12и135,1За- октадекагідро-2Н-циклопентаЦа|хризен-9-іл ацетат (Зав, бав, 5БА, 7ай, 95, тав, т1т1ЬВ, 1За5)-За-форміл-1-ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а- пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,5а, 50, 6,7,7а, 8,9,10,11,1т1а, 110, 12,13,1За-октадекагідро-2Н- циклопента(а|хризен-9-іл ацетат (2,0 г, 4,03 ммоль) завантажували в колбу з н-"ВиИОН (1Омл) та діаміновим каталізатором, одержаним З (К)-камфорного (М1,М2-біс(1,7,7- триметилбіциклої|2,2,1|гептан-2-іл)етан-1,2-діамін, 0,08 г, 0,242 ммоль) діамінового каталізатору та СщОАс)2 (0,037 г, 0,201 ммоль), та перемішували протягом приблизно 16 годин при температурі навколишнього середовища.
Реакційну суміш потім охолоджували до приблизно 0 "С та обробляли нітрометаном (1,23 г, 20,1 ммоль) та основою Хуніга (("М, М-діїзопропілетиламін" - 0,053 г, 0,40 ммоль), та давали витримати при 5 "С протягом 24 годин. Додавали додатковий ВиОнН (25мл) та основу Хуніга ("М,
М-діїзопропілетиламін"), та реакційну суміш витримували при -10 С протягом 24 годин та потім при температурі навколишнього середовища протягом 24 годин. Тверді речовини, присутні в реакційній суміші, фільтрували, одержуючи названу сполуку, як майже білу тверду речовину (1,1 г, 49 95 як - 95:5 суміш діастереомерів). "Н ЯМР (500МГц, СОСІ») б - 4,89 (ш д, 1 Н), 4,57 (д, 1
Н), 4,49 (дд, 1 Н), 4,34 (дд, 1 Н), 3,21 (м, 1Н) 2,94 (дд, 1Н) 2,38 (м, 2Н) 2,08 о 0,8 (м, 54Н) "Примітка: Інтегрування області від 2,4 до 0,8 спектру є більш високим завдяки присутності забруднень в зразку.
Синтез проміжної сполуки 125
Ге) іо) і Ї А місі» у ф ов - рову о Фо В ОН мавн, о о В он р се 115 А сн 125 (зав, 5ан, 5, 7ан, 95, 11аВ, 1168, 1За5)-За-((5)-2-аміно-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, 56, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,5а, 50, 6,7,7а, 8,9,10,11,1т1а, 116, 12,13,1За-октадекагідро- 2Н-циклопента(а)хризен-9-іл ацетат
В колбу, що містить (Зак, бак, 5Бк, 7ак, 95, 11ак, 1їЬЕ, 1За5)-За-(5)-1-гідрокси-2- нітроетил)-1-ізопропіл-ба, 5р, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,ба, 50, 6,7,7а, 8,9,10,11,1та, 11р, 12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопента(а)|хризен-9-іл ацетат (595 956 одного діастереомеру з попередньої стадії проміжної сполуки 115, 0,5 г, 0,89 ммоль) в метанолі, та охолоджену до -5 ос додавали Місі» (0,232 г, 1,79 ммоль). Вміст перемішували та обробляли Мавнае (0,475 г, 12,5 ммоль), який додавали повільно порціями протягом періоду часу 30 хвилин, в той же час утримуючи при приблизно -5 "С.
Дуже екзотермічна реакція в результаті призводило до деяких втрат речовини. Реакційну суміш нагрівали до температури навколишнього середовища повільно протягом періоду часу 30 хвилин та давали перемішуватись протягом приблизно 2 годин. Реакцію потім гасили розчином
МНАСІ та розбавляли метиленхлоридом. Рідинні шари розділялись та органічний шар промивали декілька разів розчином МНАаСІ. Далі, органічний шар випаровували насухо, та залишок хроматографували на силікагелевій колонці та елюювали 10 95 метанол-дихлорметан.
Продукт, що містить фракції, випаровували, одержуючи названу сполуку як сіру тверду речовину (250 мг, 53 95 вихід). Зразок використовували на наступній стадії без додаткового охарактеризування.
Синтез проміжної сполуки 135 о 1 ів) (в) і оо ШО» х доші Шов а ой 128 ев о ти он М і! (ЗаВ, бан, 5БЕ, 7ав, 95, 11айВ, 116, 1За5)-За-((5)-2-(4-хлорбензил)аміно)-1-гідроксіетил)- 1-ізопропіл-за, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а, 4,5,ба, 505, 6,7,7а, 8,9,10,11,1та, 116, 12,13,13а-октадекагідро-2Н-циклопента(а)хризен-9-іл ацетат
В колбу, що містить (Зак, бак, 56, 7ак, 95, 1т1ак, 11ЬК, 1За5)-За-(5)-2-аміно-1- гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,5а, 560, 6,7,7а, 8,9,10,11,1та, 11р, 12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопента(а|їхризен-9-іл ацетат (200 мг, 379 ммоль) та метанол (15 мл) додавали триєтиламін (15 мг, 0,152 ммоль), сульфату магнію (68 мг, 0,168 ммоль) та 4-хлорбензальдегід (64 мг, 0,455 ммоль). Вмісту давали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 2 годин. До одержаної в результаті суміші додавали натрію боргідрид (17мг, 455 ммоль) однією порцією, та реакційній суміші давали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом двох з половиною днів. До реакційної суміші потім завантажували додатковий 20 95 надлишок п-Сі- бензальдегіду та натрію боргідриду, та давали перемішуватись додаткових 2 години. На завершення, реакцію гасили водою, давали перемішуватись 15 хвилини, та тверді речовини фільтрували, одержуючи названу сполуку, забруднену домішками. РХ/МС: т/2 розраховано 651,4, знайдено 652 (М.--1)7.
Синтез хірального діамінового ліганду 568, похідного (5) камфори я ще
Яе ТЕО зт Ко о нАВВРЮ я р й ме: хи нн чн ан Ко
Б Нв тьнв, де Ок гептан, 4 бар Дер ие
І на б
Стадія А: М, М'-біс(ізоборніл)етилендіїмін (573).
Титану (ІМ) ізопропоксид (235,4 г, 830 ммоль, 1,04 екв.) додавали в колбу, що містить (1 5)-(- )-камфору (121,43 г, 798 ммоль, 1 екв.) при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш потім нагрівали до -- 50 "С. Далі, до реакційної суміші завантажували етилендіамін (31,2 г, 518 ммоль, 0,65 екв.). Температуру потім витримували вище 45"С протягом додавання.
Реакційну суміш потім нагрівали до - 91 С протягом 17 годин. Далі, реакційну суміш охолоджували до 20-25 "С та додавали гептан (1,2 л). Додавали воду (29,9 г, 1659 ммоль, 2,08 екв.) протягом, щонайменше, 15 хвилин. Рідку суспензію потім перемішували протягом 20 хвилин при температурі навколишнього середовища, охолоджували до -- 0 "С, та перемішували
Зо протягом 30 хвилини при - 0 "С. Рідку суспензію потім фільтрували, та тверді речовини промивали гептаном (607 мл). Діїіміновий розчин стояв при «- 5 "С протягом ночі. Розчин потім нагрівали до температури навколишнього середовища та фільтрували, щоб видалити додаткові солі. Далі, розчин частково концентрували та фільтрували через Сеїйе"мМ. На завершення, розчин концентрували до -- 608 мл та застосовували, як є в наступній реакції.
Стадія В: М, М'-біс(ізоборніл)етилендіаміновий ліганд (568).
В 1 л лабораторний реактор в кожусі (ЛК) додавали зазначений вище діїміновий розчин, потім 5 95 РИС (Чопйпзоп-Майнеєу, В501018-5, 6,6 г). Реакційну суміш гідрогенували протягом «15 годин при 4 бар, при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували та промивали гептаном (300 мл). Розчин концентрували, одержуючи білу тверду речовину (115,07 г). Дану процедуру з двох стадійповторювали. Обидві партії об'єднували. Спроби кристалізувати речовину з І-РГОН та вода були невдалими. Продукт екстрагували гептаном. Гептановий шар потім промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували на роторному випарнику та потім у високому вакуумі. Продукт 568 (222,18 г) одержували у вигляді білої твердої речовини та застосовували як є в асиметричній реакції Генрі для додаткової стадії камфорного ліганду. "Н ЯМР (500МГц, СОС») б 2,69-2,61 (м, 1 Н), 2,53-2,47 (м, 2 Н), 1,71-1,63 (м, 2 Н), 1,6-1,43 (м, З Н), 1,1-1,01 (м, 2Н), 1,01- 0,98 (м, ЗН), 0,89-0,83 (м, ЗН), 0,81-0,78 (м, ЗН)
Синтез хірального діамінового ліганду 572, похідної (Р) камфори аміно БЕ зи ІБК, ши
Ж пра У 00 втеань я пенні и о Х ЦИ ІН ЧИН п ВИЙ НИ ШИЯ й
Ек ї) гептан, МО у ВА, І вНЗМіНЬ ген я (Е-Сні-камфора ЗІя вий
Дану речовину одержували, використовуючи модифікації способів, показаних Тетрапеагоп:
Авуттвеїгу 14 (2003) 1451-1454.
Стадія А: М, М'-біс(ізоборніл)етилендіїмін (574).
Титану ізопропоксид (100 мл, 341 ммоль, 1,04 екв.) завантажували в круглодонну колбу, що містить (1К)-(-)-камфору (50 г, 328 ммоль), при 20-25 "С. Реакційну суміш потім нагрівали до 50 "С, при цьому етилендіамін (14,3 мл, 213 ммоль, 0,65 екв.) завантажували в реакційну суміш.
Примітка: Додавання етилендіаміну було екзотермічним, але важливим є те, щоб продовжувати завантаження вище 45"С, щоб попередити затвердівання реакційної суміші, так як утворюються комплекси титану/етилендіаміну. Розчин потім нагрівали до кипіння (90-92 70) протягом 20-24 годин. Після даного часу, реакційну суміш охолоджують до 20-25" та розбавляють гептаном (500 мл), з наступним повільним додаванням НгО (12,3 мл, 2,08 екв.) протягом «15 хвилини до початку утворення (та наступного випадання осаду) ТіО» з реакції.
Рідку суспензію перемішували протягом 20 хвилини при 20-25 "С, охолоджували до 0 "с, та перемішували протягом 20 хвилини при 0 "С. На завершення осад відфільтровували та промивали гептаном (250 мл), одержуючи розчин діїміну (573) гептані, який концентрували до 250 мл гептану (4,6 об.) перед застосуванням на наступній стадії гідрогенування.
Стадія В: М, М'-біс(ізоборніл)етилендіаміновий ліганд (572).
Каталізатор допп5оп-Манпеу жовтий набір 228 5 95 РУС, В501018-5) (2,7 г, 5 мас. 95 по відношенню до б) завантажували в ємність Парра, з наступним додаванням розчину діїміну (6) в гептані (54 г в 250 мл гептану). Реакційну суміш гідрогенували протягом 15 год. при тиску Нео 100 фунтів/кв.дюйм, 20 "С, при цьому тільки продукт спостерігався на РХ-МС. Суміш потім фільтрували через шар целіту та промивали гептаном (130 мл). З фільтрату розчинник замінювали з гептанів на ізопропанол (270 мл, 5 об.), після чого завантажували воду (86 мл, 1,5 об.) та реакційну суміш нагрівали до кипіння, щоб розчинити всю речовину. Повільне охолодження розчину до 20 "С в результаті призводило до кристалізації продукту. Через 15 хвилин завантажували додаткову вода (200 мл, 3,7 об.), та реакцію витримували протягом додаткових 20 хвилин. Рідку суспензію потім охолоджували до 0 "С та витримували протягом 30 хвилини, потім продукт фільтрували та промивали при 0 "С сумішшю 1:1 вода/ізопропанол (130
Зо мл), одержуючи 46,05 г (572) (84,3 95) після сушки протягом ночі.
Зазначені вище проміжні речовини 115, 125 та 135 служать, щоб продемонструвати застосування асиметричної реакції Генрі на стадії ліганда камфори, щоб отримати 5 спирт щодо прийнятної проміжної сполуки у відповідності 3 виходом та селективністю з раніше наведеними прикладами, що забезпечують ЕК діастереомерний спирт. Кваліфікованому фахівцю в даній галузі буде очевидно, що дану методологію можуть застосовувати в комбінації з скаффолдами відповідних тритерпенових похідних, одержуючи, або К або 5 діастереомер, вибираючи відповідний діаміновий хіральний ліганд похідної камфори за умов, викладених в даному документі. Більш того, показано, що зазначені вище нітроспиртові проміжні речовини, будь-яка суміш з діастереомерних спиртів або оптично збагачена, є прийнятними при одержанні сполуки формули І або формули ІІ.
Приклад 500: Сполука 575 4-((Зав, Бан, 56, 7ав, 95, 1т1ав, 1168, 1За5)-За-(Н)-2-((5-хлорпіримідин-2-іл)уметил)(2-(2- оксопіролідин-1-іл)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-бса, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За, 4,5,5а, 560, 6,7,7а, 8,9,10,11,1т1а, 116, 12,13,1За-октадекагідро-2Н-циклопента(а)Їхризен-9- іл)уокси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн
Фі. х об, дев
БД у» но Ко й і : і що 575
РХ/МС: т/2 розраховано 850,5, знайдено 851,5 (М--1)-
Приклад 501: Сполука 576 4-((ЗавВ, бан, 568, 7анв, 95, 1т1ав, 1168, 1Заб5)-За-(Н)-2-((5-хлорпіримідин-2-іл)уметил)(2- (диметиламіно)-2-оксоетил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За, 4,5,Б5а, 50, 6,7,7а, 8,9,10,11,1та, 1156, 12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопента(а|хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Н
Ї А м оФучаі воОолшше (о) н 576
РХ/МС: т/2 розраховано 824,5, знайдено 825,5 (М--1)-
Приклад 502: Сполука 577 (2)-4-((ЗавВ, 5бав, 5БА, 7ан, 95, 1т1авВ, 116, 1За5)-За-(В)-2-(циклопропілметил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,5а, 50, 6,7,7а, 8,95,10,11,1та, 116, 12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)- 2-метил-4-оксобутанова кислота. (в) «Ж 4 М св АЙИЛЮТМ но т
Н раль (в) 577
РХ/МС: т/2 розраховано 724,5, знайдено 725,5 (М--1)-
Приклад 503: Сполука 578 (8)-4-((ЗавВ, байт, 5БА, 7айв, 95, тай, 1168, 1За5)-За-(Н)-2-(4-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,5а, 50, 6,7,7а, 8,95,10,11,1та, 116, 12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)- 2-метил-4-оксобутанова кислота. (в)
А ооо зола: но ро А М-- 5 Н 578 Х
РХ/МС: т/2 розраховано 794,5, знайдено 795,5 (М--1)"
Приклад 504: Сполука 579 4-((Зав, б5ав, 56, 7ав, 95, 11ав, 116, 1За5)-За-(Н)-2-(2-(диметиламіно)етил)(піридазин-
З-ілметил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,5а, 56, б,7,7а, 8,910,11,1та, 116, 12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопента(а|хризен-9-іл)окси)-2,2- диметил-4-оксобутанова кислота. (в) н ее
ТМ | М
Зоо но ; у т вте ИМ
РХ/МС: т/2 розраховано 776,5, знайдено 777,6 (М--1)"
Зо Приклад 505: Сполука 580 4-((ЗаВвВ, Бай, 5БА, 7ав, 95, т1т1а8В, 1168, 1За5)-За-(В)-2-(циклобутилметил)(2-(2- оксопіролідин-1-іл)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-бса, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За, 4,5,5а, 565, 6,7,7а, 8,9,10,11,1т1а, 116, 12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопента(а)|хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в) о, о
СД но, КК
Ге) В о-АМ о Н 580 БО,
РХ/МС: т/2 розраховано 792,6, знайдено 793,6 (М--1)"
Приклад 506: Сполука 581 4-((ЗавВ, бБав, 5БА, 7ав, 95, т1т1айв, т1т1ЬА, 1За5)-За-(Н)-2-((5)-1-(5-хлорпіримідин-2- іл)етил)(2-(диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а-пентаметил-2- оксо-3,За, 4,5,5а, Бр, б,7,7а, 8,9,10,11,1та, 115, 12,13,1За-октадекагідро-2Н- циклопента(а|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
Нн
Ф; м соку пови: но Ь шк р» Н ви
РХ/МС: т/2 розраховано 824,5, знайдено 825,5 (М--1)-
Приклад 507: Сполука 582 4-((ЗавВ, бБав, 5БА, 7ав, 95, т1т1ав, 116, 1Заб5)-За-(В8)-2-((НА)-1-(5-хлорпіримідин-2- іл)етил)(2-(диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а-пентаметил-2- оксо-3,За, 4,5,5а, Бр, б,7,7а, 8,9,10,11,1та, 115, 12,13,1За-октадекагідро-2Н- циклопента(а|хризен-9-іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота. (в)
ВД:
А М
УЮ. оо; но Ж ге) Е М- 582 о й й
РХ/МС: т/2 розраховано 824,5, знайдено 825,5 (М--1)"
Приклад 508: Сполука 583 (!)-4-((Зав, Бав, БА, тав, 95, 11ав, 11Бе, 1За5)-За-(В8)-2-(2- (диметиламіно)етил)(ізопропіл)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а-пентаметил-2- оксо-3,За, 4,5,5а, Бр, б,7,7а, 8,9,10,11,1та, 115, 12,13,1За-октадекагідро-2Н- циклопента(а)хризен-9-іл)окси)-2-метил-4-оксобутанова кислота. (в)
М ке зво нор (Ф) Е 583 М-- о й Х
Ехасі Мав: 712.54
РХ/МС: т/2 розраховано 712,5, знайдено 713,7 (М--1)"
Приклад 509: Сполука 584 4-((Зав, Бав, 5БА, 7анй, 95, тав, 1168, 1За5)-За-(В)-2-(циклопропілметил)(2-(2- оксопіролідин-1-іл)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-бса, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-
З,За, 4,5,5а, 565, 6,7,7а, 8,9,10,11,1т1а, 116, 12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопента(а)|хризен-9- іл)окси)-2,2-диметил-4-оксобутанова кислота.
(в)
У,
Ол оо но А 4 (е) о н 584 су
РХ/МС: т/2 розраховано 778,6, знайдено 779,6 (М--1)-
Приклад 510: Сполука 585 (5)-4-((ЗайВ, 5Бав, 5БА, 7ав, 95, тав, ть, 1Заб5)-За-(В)-2-(4-хлорбензил)(2- (диметиламіно)етил)аміно)-1-гідроксіетил)-1-ізопропіл-ба, 50, 8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,За, 4,5,5а, 50, 6,7,7а, 8,95,10,11,1та, 116, 12,13,1З3а-октадекагідро-2Н-циклопентаЦа)хризен-9-іл)окси)- 2-метил-4-оксобутанова кислота. (в) "и ов, вводи ї (о) Н БИ
РХ/МС: т/2 розраховано 794,5, знайдено 795,5 (М--1)"
Після наведеного вище опису методик синтезу сполук, описаних в даному документі, передбаченим є, у відповідності з іншими варіантами втілення за представленим винаходом, спосіб отримання сполуки формули (І), что має структуру: (9,
У об,
КИ туя но ; й (9) який включає стадії, за якими: сполуку, що має структуру: і)
Ж ле
ОВО
Е в) се омилюють в присутності першого металевого каталізатора, з метою одержання сполуки, що має структуру: в) "А
Ле
Он г
Інф) - Н піддають взаємодії сполуку, продукт зі стадії (1), зі сполукою, що має структуру:
(о) о , в присутності хлорангідриду кислоти та третинного аміну з метою одержання сполуки, що має структуру: (в)
У об
ОВ
ЕЗ
(в) он ів) рн о; з проводять взаємодію нітрометану зі сполукою, продуктом стадії (2), в присутності хірального ліганду, довільної основи, та другого металевого каталізатору, з метою одержання сполуки, що має структуру: о
У А те
ОВ в) Я й іо) р о з відновлюють сполуку, продукт зі стадії (3), в присутності третього металевого каталізатору та газоподібного водню з метою одержання сполуки, що має структуру: (в) "А ов: воли в) 7 й в) рей о , проводять взаємодію п-хлорбензальдегіду зі сполукою, продуктом зі стадії (4), в присутності гідриду металу, одержуючи сполуку, що має структуру:
(Фі (в)
У о е Н : ЕН
Ол о о Н () р 9) з підкислюють сполуку, продукт зі стадії (5), в присутності кислоти з метою одержання сполуки, що має структуру: (в) "А оба : он о с
Ї З в) 7 Н в) но ів) з проводять взаємодію сполуки, продукта зі стадії (б), зі сполукою, що має структуру да? (І) тет шк відповідно до формули І: А! , де А" або необов'язково відсутній, або вибирають з групи, що складається з -Н, метилу та етилу; та А? вибирають з групи, що складається з -Н, метокси, етокси, гідроксилу та -5О3" Ма"; одночасно в присутності гідриду металу з метою одержання сполуки, що має структуру:
СІ
(в) "Ж об вол
В о т Н АТМ і) но о .
Як буде відомо кваліфікованим фахівцям в даній галузі з рівня техніки після прочитання методик синтезу, описаних в даному документі, та стадій способу, описаного вище та нижче, декілька прийнятних хімічних компонентів можуть застосовувати для проведення стадій способу. Такі прийнятні хімічні компоненти можуть застосовувати взаємозамінно з будь-якою стадією способу опису, описаного в даному документі відповідно до знань в даній галузі з рівня техніки.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де одну або більше зі стадій (1) - (7) проводять в присутності розчинника.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де одну або більше зі стадій (1) - (7) проводять в присутності органічного розчинника.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де одну або більше зі стадій (1) - (7) проводять в присутності розчинника, який вибирають з групи, що складається з води, дихлорметану, метанолу, тетрагідрофурану, тетрагідрофурану ацетату, етанолу, етилацетату, гептану, ізопропанолу, трет-бутанолу, толуолу, ацетонітрилу та трет-бутилметилового етеру.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де перший металевий каталізатор зі стадії (1) є галогенідом металу.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де перший металевий каталізатор зі стадії (1) є тетрахлоридом цирконію.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де хлорангідрид кислоти зі стадії (2) вибирають з групи, що складається з бензоїлхлориду та метоксибензоїлхлориду.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де хлорангідрид кислоти зі стадії (2) є метоксибензоїлхлоридом.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де третинний амін зі стадії (2) є сшиваючим агентом третинного аміну.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є
Зо спосіб одержання сполуки формули (І), де третинний амін зі стадії (2) вибирають з групи, що складається Кк! триетиламіну, М, М-діїізопропілетиламіну та 1-етил-3-|3- диметиламінопропіліІкарбодіїміду гідрохлориду.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де третинний амін зі стадії (2) є 1-етил-3-|3- диметиламінопропілІкарбодіїміду гідрохлоридом.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де третинний амін зі стадії (2) є триетиламіном.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де другим металевим каталізатором зі стадії (3) є сполука, що містить метал, вибраний з групи, що складається з 7п, Со, Си, Мг та Скг.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де другим металевим каталізатором зі стадії (3) є сполука, що містить метал, вибраний з групи, що складається з Сц(І) та Сцщ(І).
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де другим металевим каталізатором зі стадії (3) є сполука, що містить Сщ().
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де другий металевий каталізатор зі стадії (3) вибирають з групи, що складається з купруму(І) ацетату та Сц(ІІ) ацетату.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де другим металевим каталізатором зі стадії (3) є ацетат купруму (1).
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де другим металевим каталізатором зі стадії (3) є ацетат купруму (І).
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де довільну основу зі стадії (3) вибирають з групи, що складається з гідроксидів, алкоксидів, карбонатів лужних металів, флуоридних аніонів та неіонних органічних амінних основ. 60 У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де довільна основа зі стадії (3) є "Рі2гМвї.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де хіральний ліганд зі стадії (3) є похідною 5-камфори.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де хіральний ліганд зі стадії (3) є сполукою, що має структуру:
МН НМ
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де третій металевий каталізатор зі стадії (4) вибирають з групи, що складається з нікелю Ренея, нікелю, хлориду нікелю, алюмінію, паладію, купруму, цинку, хрому, іридію, родію, платини та їх комбінацій.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де третій металевий каталізатор зі стадії (4) є нікелем
Ренея.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де водень зі стадії (4) є газоподібним воднем.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де гідрид металу зі стадії (5) є боргідридом.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де гідрид металу зі стадії (5) вибирають з групи, що складається з МаВвна та Мавн(Одс)»з.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де гідрид металу зі стадії (5) є Мавная.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де гідрид металу зі стадії (5) є Мавн(оОдс)з.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де кислоту зі стадії (б) вибирають з групи, що складається з трифлуороцтової кислоти, НСІ та трихлороцтової кислоти.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є
Зо спосіб одержання сполуки формули (І), де кислота зі стадії (6) є трифлуороцтовою кислотою.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де А? зі стадії (7) є -5Оз3Ма.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де А? зі стадії (7) є -Н.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де А! зі стадії (7) відсутній.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де А! зі стадії (7) є -Н.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де сполука формули І зі стадії (7) має наступну
Н титр структуру: | 9) .
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де сполука формули ІШ зі стадії (7) має наступну
ЗОзМа тет структуру: | он .
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де сполука формули ІШ зі стадії (7) має наступну о он ша структуру: | он .
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де сполука формули ІШ зі стадії (7) має наступну
Оо-Снз структуру: ОСНО.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де сполука формули І зі стадії (7) має наступну а о-СН.СНЗ
ВИ структуру: О-сСНоСНнз
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де гідрид металу зі стадії (7) є боргідридом.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де гідрид металу зі стадії (7) є МавнзсМм.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І) що має структуру: що о о. оба
КИ ря о який включає стадії, за якими: сполуку, що має структуру: в)
А ле
ОВО
Ге) я й - Н 7 ; омилюють в присутності першого металевого каталізатору, з метою одержання сполуки що має структуру: (в) "Ж ре
Ол
ІЗ інф) р Н проводять взаємодію сполуки продукту зі стадії (1) зі сполукою, що має структуру: (в) о , в присутності хлорангідриду кислоти та третинного аміну з метою одержання сполуки, що має структуру:
(в)
У об
ОВ
Е З в) сн ів) рн о; з проводять взаємодію нітрометану зі сполукою продуктом зі стадії (2) в присутності хірального ліганду, та основи, та другого металевого каталізатору з метою одержання сполуки, що має структуру: о
У те
ОВ г (в) он і) р о ! відновлюють сполуку продукт зі стадії (3) в присутності третього металевого каталізатору та газоподібного водню з метою одержання сполуки, що має структуру: (в) "А ов:
Ол в в) он в) рей о з проводять взаємодію п-хлорбензальдегіду зі сполукою продуктом зі стадії (4), в присутності гідриду металу та третинного аміну, одержуючи сполуку, що має структуру:
(Фі (в)
У
» М : ЕН
Ол о о Н () р 9) з проводять взаємодію сполуки продукта зі стадії (5) зі сполукою, що має структуру відповідно дг у до формули ПІ: д" , де А" або необов'язково відсутній, або вибирають з групи, що складається з -Н, метилу та етилу; та А? вибирають з групи, що складається з -Н, метокси, етокси, гідроксилу та -5Оз3'Ма"; одночасно в присутності гідриду металу з метою одержання сполуки, що має структуру:
СІ
(в)
М об во о сн А (в) (о) 7 її підкислюють сполуку продукт зі стадії (6) в присутності кислоти з метою одержання сполуки, що має структуру: (в) и 2 СО око, о р а) р о но о '
Приймаючи до уваги способи синтезу в даному документі, та у відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, також передбачається спосіб одержання сполуки формули (І), де одну або більше зі стадій (1) - (7) проводять в присутності розчинника.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де одну або більше зі стадій (1) - (7) проводять в присутності органічного розчинника.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де одну або більше зі стадій (1) - (7) проводять в присутності розчинника, який вибирають з групи, що складається з води, дихлорметану, метанолу, тетрагідрофурану, тетрагідрофурану ацетату, етанолу, етилацетату, гептану, ізопропанолу, трет-бутанолу, толуолу, ацетонітрилу та трет-бутилметилового етеру.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де основу зі стадії (3) вибирають з групи, що складається з гідроксидів, алкоксидів, карбонатів лужного металу, флуоридних аніонів та неіонних органічних амінних основ.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де основа зі стадії (3) є Ргг2Меї.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де третинний амін зі стадії (5) вибирають з групи, що складається з триетиламіну та 1-етил-3-(З-диметиламінопропілікарбодіїміду гідрохлориду.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де третинний амін зі стадії (5) є триетиламіном.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де гідрид металу зі стадії (5) є боргідридом.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де гідрид металу зі стадії (5) вибирають з групи, що складається з МаВна та Мавн(одс)»з.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де гідрид металу зі стадії (5) є Мавная.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), де третинний амін зі стадії (6) є триетиламіном.
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), що має структуру: о "Ж об,чав туя но 3 ана я о який включає стадії, за якими: проводять взаємодію сполуки, що має структуру: (в) "Ж плюс вони : (о) сн (о) но о з де (І) тет
І й й й І й й зі сполукою що має структуру відповідно до формули І: А , де А" або необов'язково відсутній, або вибирають з групи, що складається з -Н, метилу та етил та А? вибирають з групи, що складається з -Н, метокси, етокси, гідроксилу та -5Оз3'Ма"; одночасно в
Зо присутності гідриду металу з метою одержання сполуки, що має структуру:
сі (в) "Ж о; зов о сн АТМ (о) но (о) .
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом та перелічених вище прийнятних компонентів стадії способу, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), що має структуру: (Ф); "А обУчаві воша ша:
НО Х а й ри о
З о че який включає стадії, за якими: підкислюють сполуку, що має структуру:
СІ
(в)
У, оо ов о сн А (в) я о з в присутності кислоти з метою одержання сполуки, що має структуру: (в)
У, оба оре. о х т) А о) но о :
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом та перелічених вище прийнятних компонентів стадії способу, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), що має структуру:
сі (в)
У о
А Е н
ОМ
(в) сн (о) р о з який включає стадії, за якими: проводять взаємодію п-хлорбензальдегіду зі сполукою, що має структуру: (в; "А ов:
Ор (е) й й (о) р о з в присутності гідриду металу, одержуючи сполуку, що має структуру: сі (в)
М
Ме їх Е н
ВО
(о) сн (о) й (о) .
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом та перелічених вище прийнятних компонентів стадії способу, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), що має структуру: (в)
А
004.
Ол й (в) -Н (Ф) р о ; який включає стадії, за якими: відновлюють сполуку, що має структуру:
(в) а р
ВОМ
(о) сн (9) р о з в присутності металевого каталізатору та газоподібного водню з метою одержання сполуки, що має структуру: о)
А же
Ол (в) -н (в) р о .
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом та перелічених вище прийнятних компонентів стадії способу, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), що має структуру: (е)
У ре
ОВ
Е З
(о) сн (в) р о з який включає стадії, за якими: проводять взаємодію нітрометану зі сполукою, що має структуру: (Ф)
В об
Ол
Е З
(в) Н (в) рн 9) з в присутності хірального ліганду та металевого каталізатору з метою одержання сполуки що має структуру:
(в) и те
ВО
Е З
(о) ще
Ге) р о .
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом та перелічених вище прийнятних компонентів стадії способу, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), що має структуру: хв)
А е
Он о 5 Н () р ів; , який включає стадії, за якими: проводять взаємодію сполуки, що має структуру: (6) "Ж ще
ОН но сн (в) зі сполукою, що має структуру: о , в присутності хлорангідриду кислоти та третинного аміну з метою одержання сполуки, що має структуру: (в) н
Тх й
ВО ок (о) р о .
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом та перелічених вище прийнятних компонентів стадії способу, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), що має структуру:
А
Ле
Ол із но - Н який включає стадії, за якими: омилюють сполуку, що має структуру: (в)
А ре ово й оте в присутності металевого каталізатору, з метою одержання сполуки, що має структуру: (в)
А оба вОи із но
У відповідності до інших варіантів втілення за представленим винаходом та перелічених вище прийнятних компонентів стадії способу, передбаченим є спосіб одержання сполуки формули (І), що має структуру: о
У А
Фа вони. о х ри з І . Що ще " " " який включає стадії відповідно до наступної схеми синтезу. Як буде відомо кваліфікованому фахівцю в даній галузі, перелічені вище реагенти в ще інших схемах синтезу можуть бути замінені в схемі синтезу нижче, як описано вище.
- . ке о, й Шо СД ко. пі ре « Мемо» Со мавн,, місь йо воно нм ит дня х ель. ї- Я А А Же покаже НІ Шия Ко н-й Я ? Їй х 15 во м ше ЩЕ що т меон НИ мовою ав; Мен - 1. пр дя ам мур М нан
Ток їх « мк: ГА. х 3 Восіо, Яви Ко Ж
М ж й шоб Ук їв ч т шо НС те Ме
РОС КГ рт пан ше Вос, ТЕА, ев ходовий Ся ; ве ов НН НЕ Ди ї із ти й. дит З щи А доксенійвон КОЛ ЕК дим дих що ик г шо вра У М в х ту Кк жк я» - 2 Я А шо я , об тт зрив - в шому З ша Же КА
Де г кавн ооо ппюннкнктснни ще Гери і. ї де :
ОМАР, БОС, ДХМ З м У пЕх ни 5 ой обзечжх о Меон -
ОТ, ; нку деко,
Я трек щх рх ! шо ! тва дхм і
ХДУ. пер я ек ями г ОВК І дечойї ! БМ, мавнасм й о шк «ГУ рути бур Ук А -
Введення та препарат
В іншому втіленні, передбаченою є фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний розріджувач та терапевтично ефективну кількість сполуки формули І або формули 5 ЇЇ або її фармацевтично прийнятної солі.
Сполуки за представленим винаходом можуть поставлятися у вигляді фармацевтично прийнятної солі. Терміни "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солей, одержаних з фармацевтично прийнятних неорганічних та органічних кислот та основ. Відповідно, слід розуміти, що слово "або" в контексті "сполука або її фармацевтично прийнятна сіль" стосується або сполуки, або її фармацевтично прийнятної солі (альтернатива), або сполуки та її фармацевтично прийнятної солі (в комбінації).
Як застосовується в даному документі, термін "фармацевтично прийнятна" стосується тих сполук, речовин, композицій та дозованих форм, які є, в межах обсягу з медичної точки зору, прийнятні для застосування в контакті з тканинами людських істот та тварин без надмірної токсичності, подразнення або іншої проблеми або ускладнення. Кваліфікованому фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що фармацевтично прийнятні солі сполук відповідно до формули або формули ЇЇ можуть бути одержані. Дані фармацевтично прийнятні солі можуть одержувати іп 5йи під час кінцевого виділення та очистки сполуки, або окремо шляхом взаємодії очищеної сполуки в формі її вільної кислоти або вільної основи з прийнятною основою або кислотою, відповідно.
Ілюстративні фармацевтично прийнятні кислотні солі сполук за представленим винаходом можуть одержувати з наступних кислот, включаючи, без обмеження, мурашину, оцтову, пропіонову, бензойну, бурштинову, гліколеву, глюконову, молочну, малеїнову, яблучну, винну, лимонну, нітратну, аскорбінову, глюкуронову, малеїнову, фумарову, піровиноградну,
аспарагінову, глутамінову, бензойну, гідрохлорідну, гідробромідну, гідройодидну, ізолимонну, трифлуороцтову, памову, пропіонову, антранілову, мезилатну, щавелевооцтову, олеїнову, стеаринову, саліцилову, п-гідроксибензойну, нікотинову, фенілоцтову, мигдалеву, ембонову (памову), метансульфонову, фосфорну, фосфонову, етансульфонову, бензолсульфонову, пантотенову, толуолсульфонову, 2-гідроксіетансульфонову, сульфанілову, сульфатну, саліцилову, циклогексиламіносульфонову, альгенову, Д-гідроксимасляну, галактарову та галактуронову кіслоти. Переважні фармацевтично прийнятні солі включають «солі гідрохлоридної кислоти та трифлуороцтової кислоти.
Ілюстративні фармацевтично прийнятні неорганічні основні солі сполук за представленим винаходом включають іони металів. Більш переважні іони металів включають, але не обмежуються цим, відповідні солі лужних металів, солі лужно-земельних металів та інші фізиологічно прийнятні іони металів. Солі, одержані з неорганічних основ включають солі алюмінію, амонію, кальцію, купруму, феруму (ІІ), феруму (ІІ), літію, магніюй, марганцю (ПП), марганцю (ІІ), калію, натрію, цинку, тощо, та в їх звичайних валентнотях. Ілюстративні основні солі включають солі алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію та цинку. Інші ілюстративні основні солі включають солі амонію, кальцію, магнію, калію та натрію. Ще інші ілюстративні основні солі включають, наприклад, гідроксиди, карбонати, гідриди та алкоксиди, включаючи
Ммаон, кон, МагСОз, Кг2СОз, Ман та калію трет-бутоксид.
Солі одержані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ включають солі первинних, вторинних та третинних амінів, включаючи, зокрема, триметиламін, діетиламін, М,
М'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, дієтаноламін, етилендіамін, меглюмін (М- метилглюкамін) та прокаїн; заміщених амінів, включаючи заміщені аміни, що зустрічаються в природі; циклічних амінів; четвертинних амонійних катіонів; та основних іонообмінних смол, такі як аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, М, М-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2- диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, н-етилморфолін, н-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінові смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триєтиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін, тощо.
Всі зазначені вище солі можуть бути одержані кваліфікованим фахівцем в даній галузі, застосовуючи традиційні способи з відповідної сполуки за представленим винаходом.
Наприклад, фармацевтично прийнятні солі за представленим винаходом можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент застосовуючи традиційні хімічні способи. Як правило, такі солі можуть одержувати шляхом взаємодії вільних кислотних або основних форм даних сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику, або в суміші з їх двох; як правило, переважними є неводні середовища, такі як етер, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Сіль може осаджуватись з розчину та її можуть збирати фільтрацією, або можуть виділяти шляхом випаровування розчинника. Ступінь іонізації солі може варіювати від повністю іонізованого до майже неїіонізованого. Переліки прийнятних солей знайдені в Кетіпдіоп'є Ріаптасешісаї зсіепсев5, 171п ейа., Маск Рибіїєпіпд Сотрапу, Еазіоп, Ра., 1985, р, 1418, розкриття яких є, таким чином, включеним у вигляді посилання тільки по відношенню до переліків прийнятних солей.
Сполуки за винаходом можуть існувати як в несольватованій, так і сольватованій формах.
Термін "сольват" є таким, який застосовують в даному документі, щоб описати молекулярний комплекс, що містить сполуку за винаходом та одну або більше фармацевтично прийнятних молекул розчинника, наприклад, етанол. Термін "гідрат" застосовують, коли зазначеним розчинником є вода. Фармацевтично прийнятні сольвати включають гідрати та інші сольвати, де розчинник кристалізації може бути ізотопно заміщеним, наприклад, О2О, две-ацетон, две-ДМСО.
Сполуки формули І або формули Ії, що містять один або більше асиметричних атомів карбону можуть існувати як два або більше стереоїзомери. Коли сполука формули | або формули І містить алкенільну або алкеніленову групу, або циклоалкільну групу, то є можливими геометричні цис/гранс (або 2/Е) ізомери. Коли сполука містить, наприклад, кето- або оксимну групу, або ароматичний фрагмент, то може мати місце таутомерний ізомеризм ("таутомеризм"). З цього випливає, що одна сполука може демонструвати більше, ніж один тип ізомеризму.
Включеними в обсяг заявлених сполук за представленим винаходом є всі стереоізомери, геометричні ізомери та таутомерні форми сполук формули І або формули ІІ, включаючи сполуки, що демонструють більше, ніж один тип ізомеризму, та суміші одного або більше з них.
Крім того, включеними є кислотні адитивні або основні солі, де протиіон є оптично активним, наприклад, ЮО-лактат або І -лізин, або рацемічним, наприклад, Оі -тартрат або Оі -аргінін. бо Цис/транс ізомери можуть бути розділеними, застосовуючи традиційні методики, добре відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки, наприклад, хроматографію та фракційну кристалізацію.
Традиційні методики одержання/виділення індивідуальних енантіомерів включають хіральний синтез з прийнятного оптично чистого попередника або розділення рацемату (або рацемату солі або похідної), застосовуючи, наприклад, хіральну рідинну хроматографію високого тиску (РХВТ).
Альтернативно, рацемат (або рацемічний попередник) можуть піддавати взаємодії з прийнятною оптично активною сполукою, наприклад, спиртом, або, у випадку, коли сполука формули І або формули ІІ містить кислотний або основний фрагмент, то кислотою або основою, такою як винна кислота або 1-фенілетиламін. Одержана в результаті діастереомерна суміш може бути розділена, застосовуючи хроматографію та/або фракційну кристалізацію, та шляхом перетворення одного або обох діастереоізомерів у відповідний(і) чистий(ї) енантіомер(и) за способами, добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Хіральні сполуки за винаходом (та їх хіральні попередники) можуть одержувати в енантіомерно-збагаченій формі, застосовуючи хроматографію, як правило, ВЕРХ, на смолі з асиметричною нерухомою фазою та з рухомою фазою, що складається з вуглеводню, як правило, гептану або гексану, що містить від 0 до 50 95 ізопропанолу, як правило, від 2 до 20 95, та від 0 до 595 алкіламіну, як правило, 0,195 діетиламіну. Концентрування елюату дає збагачену суміш.
Суміші зі стереоіїзомерів можуть бути розділені, застосовуючи традиційні методики, відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки. |дивись, наприклад, "ЗХегеоспетівігу ої
Огдапіс Сотроишпав" ру Е Г. Еїїеї (УМіеу, Мем Моїк, 1994)
Представлений винахід включає всі фармацевтично прийнятні ізотопно-мічені сполуки формули І або формули ІЇ, де один або більше атомів заміщують на атоми, що мають один і той же атомний номер, але атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси або масового числа, що зазвичай зустрічається в природі.
Приклади ізотопів прийнятних для введення в сполуки за винаходом включають ізотопи гідрогену, такі як "Н та ЗН, карбону, такі як "С, 190 та 770, хлору, такі як СІ, флуору, такі як "ВЕ, йоду, такі як 725| та 7251, нітрогену, такі як "ЗМ та ""М, оксигену, такі як 720, 170 та 780, фосфору, такі як ЗР, та сульфуру, такі як 355.
Конкретні ізотопно-мічені сполуки формули І або формули Ії, наприклад, ті, що включають радіоактивний ізотоп, є корисними в дослідженні розподілення лікарського засобу та/або субстрату в тканині. радіоактивні ізотопи тритій, тобто ЗН, та карбон-14, тобто "С, є особливо корисними для даної мети з точки зору їх легкості введення та та швидких способів детектування.
Заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто 2Н, можуть надати певні терапевтичні переваги, що виникають внаслідок більшої метаболічної стабільності, наприклад, збільшений час напіввиведення іп мімо або знижені вимоги щодо дозування, та отже можуть бути переважними за деяких обставин.
Ізотопно-мічені сполуки формули І або формули Ії, як правило, можуть одержувати за традиційними методиками, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки або за способами аналогічними до тих, що описані в супроводжуючих прикладах та одержаннях, застосовуючи відповідні ізотопно-мічені реагенти замість неміченого реагенту, що застосовувався раніше.
Сполуки за представленим винаходом можуть вводити як пролікарські засоби. Таким чином, конкретні похідні сполук формули І або формули ЇЇ, які можуть самі по собі мати незначну або не мати фармакологічну активність, можуть, коли вводять на або в організм, бути перетворені в сполуки формули І або формули ЇЇ, як "прилікарські засоби".
Введення хімічних об'єктів, описаних в даному документі, можуть здійснювати за допомогою будь-яких прийнятних способів введення для агентів, що служать за аналогічними призначеннями, включаючи, але не обмежуючись цим, перорально, сублінгвально, підшкірно, внутрішньовенно, інтраназально, місцево, трансдермально, внутрішньочеревно, внутрішньом'язово, внутрішньолегенево, вагінально, ректально або внутрішньоочно. В деяких втіленнях, застосовують пероральне або парентеральне введення.
Фармацевтичні композиції або препарати включають тверді, м'які, рідкі та аерозольні дозовані форми, такі як, наприклад, таблетки, капсули, порошки, рідини, суспензії, супозиторії, аерозолі, тощо. Хімічні об'єкти також можуть вводити в дозованих формах подовженого або контрольованого вивільнення, включаючи ін'єкції речовин уповільненого всмоктування, осмотичні наноси, таблетки, трансдермальні (включаючи електротранспорт) пластирі, та тощо, 60 для пролонгованого та/або термінового, переривчатого введення з попередньо визначеною швидкістю. В конкретних втіленнях, композиції є передбаченими в одиничних дозованих формах прийнятних для одноразового введення точної дози.
Хімічні об'єкти описаний в даному документі можуть вводити або самостійно, або більш типово в комбінації з традиційним фармацевтичним носієм, ексципієнтом або подібним (наприклад, манітом, лактозою, крохмалем, стеаратом магнію, сахарином натрію, тальком, целюлозою, кроскармелозою натрію, глюкозою, желатином, сахарозою, карбонатом магнію, тощо). Якщо необхідно, фармацевтична композиція також містить незначні кількості нетоксичних допоміжних речовин, таких як зволожуючі агенти, емульгуючі агенти, солюбілізуючі агенти, рН буферні агенти, тощо (наприклад, ацетат натрію, цитрат натрію, похідні циклодекстрину, сорбітану монолауреат, триетаноламіну ацетат, триетаноламіну олеат, тощо).
Як правило, в залежності від бажаного способу введення, фармацевтична композиція буде містити від приблизно 0,005 95 до 95 95; в конкретних втіленнях, від приблизно 0,5 95 до 50 95 за масою хімічного структурного елементу. Фактичні способи одержання таких дозованих форм є відомими, або будуть зрозумілими, кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки; наприклад, дивись НКетіпдіоп'є РНаптасешіса! Зсієпсе5, Маск Рибіїзпіпуд Сотрапу, Еазіоп,
Реппзумапіа.
В конкретних втіленнях, композиції будуть приймати форму пігулок або таблеток та, таким чином, композиція буде містити, разом з активним інгредієнтом, розріджувач, такий як лактоза, сахароза, дикальцію фосфат, тощо; ковзку речовину, таку як магнію стеарат тощо; та зв'язуючу речовину, таку як крохмаль, аравійська камедь, полівінілпіролідин, желатин, целюлоза, похідні целюлози, тощо. В іншій твердій дозованій формі, порошку, пелети, розчину або суспензії (наприклад, в пропіленкарбонаті, рослинних оліях або тригліцеридах) є інкапсульованими в желатинову капсулу.
Рідкі фармацевтичні композиції для введення можуть, наприклад, одержувати шляхом розчинення, диспергування, тощо, щонайменше, однієї хімічної структурної одиниці та, необов'язково, фармацевтичних допоміжних речовин в носії (наприклад, воді, сольовому розчині, водній декстрозі, гліцерині, гліколях, етанолі, тощо) з утворенням розчину або суспензії.
Ін'єкційні можуть одержувати в загальноприйнятих формах, або як рідкі розчини, або суспензії, як емульсії, або в твердих формах, прийнятних для розчинення або суспендування в рідині
Зо перед тим як зробити ін'єкцію. Відсоток хімічних структурних одиниць, що містяться в таких парентеральних композиціях суттєво залежить від природи конкретно кожного, а також від активності хімічних структурних одиниць та потреб суб'єкті. Однак, відсотки активного інгредієнта від 0,01 95 до 10 95 в розчині застосовують найбільше, та будуть більшими, якщо композиція є твердою речовиною, яку будуть потім розбавляти до зазначених вище відсотків. В конкретних втіленнях, композиція буде містити від приблизно 0,2 до 2 95 активного агенту в розчині.
Фармацевтичні композиції хімічних структурних одиниць, описаних в даному документі, також можуть вводити в дихальні шляхи як аерозоль або розчин для інгалятору, або як надчистий порошок для інсуфляції, самостійно або в комбінації з інертним носієм, таким як лактоза. В такому випадку, частинки фармацевтичної композиції мають діаметри менші, ніж 50 мікрон, в конкретних втіленнях, менші, ніж 10 мікрон.
Загалом, передбачені хімічні структурні одиниці будуть вводити в терапевтично ефективній кількості, використовуючи будь-які прийнятні способи введення для агентів, які служать для подібних застосувань. Фактична кількість хімічної структурної одиниці, тобто, активного інгредієнту, буде залежати від ряду чинників, таких як важкість захворювання, яке лікують, віку та відповідного здоров'я суб'єкту, специфічної активності хімічної структурної одиниці, яку застосовують, способу та форми введення, та інших чинників. Лікарський засіб можуть вводити більше, ніж один раз на день, наприклад, один раз або двічі на день.
Терапевтично ефективні кількості хімічних структурних одиниць, що описані в даному документі, можуть знаходитись в діапазоні від приблизно 0,01 до 200 мг на кілограм маси тіла одержання на день; такому як приблизно 0,01-100 мг/кг/день, наприклад, від приблизно 0,1 до 50 мг/кг/день. Таким чином, для введення 70 кг суб'єкту, діапазон дозування може становити приблизно 7-3500 мг на день.
Загалом, хімічні структурні одиниці будуть вводити як фармацевтичні композиції, застосовуючи будь-який один з наступних шляхів: пероральне, системне (наприклад, трандермальне, інтраназальне або використовуючи супозиторії), або парентеральне (наприклад, внутрішньом'язове, внутрішньовенне або підшкірне) введення. В конкретних втіленнях, можуть застосовувати пероральне введення з прийнятним денним режимом дозування, який може регулюватись відповідно до ступеню захворювання. Композиції можуть бо приймати форму таблеток, пігулок, капсул, м'яких препаратів, порошків, препаратів подовженого вивільнення, розчинів, суспензій, еликсирів, аерозолів, або будь-яких інших відповідних композицій. Іншим способом введення передбачених хімічних структурних одиниць є інгаліція.
Вибір препарату залежить від різних чинників, таких як спосіб введення лікарського засобу та біодоступність речовини лікарського засобу. Для доставки шляхом інгаляції хімічна структурна одиниця може бути сформульована як рідкий розчин, суспензії, аерозольні пропеленти або сухий порошок та загружена в прийнятний розпилюючий пристрій для введення. Існує декілька типів фармацевтичних інгаляційних пристроїв - розпилюючих інгаляторів, інгаляторів з відміряними дозами (МОЇ) та інгаляторів з сухим порошком (ОРІ).
Розпилюючі пристрої утворюють струмінь високій швидкості повітря, який доставляє терапевтичні агенти (які сформульовані в рідкій формі) для розпилення у вигляді туману, який потрапляє в дихальні шляхи пацієнта. МОЇ типово є препаратом, зафасованим зі стисненим газом. При функціонуванні пристрій виділяє відміряну кількість терапевтичного агенту за допомогою стисненого газу, таким чином, забезпечуючи надійний спосіб введення певної кількості агенту. ОРІ розподіляє терапевтичні агенти у вигляді вільного потоку порошку, який може бути диспергированим в повітряному потоці під час вдоху пацієнта протягом дихання за допомогою пристрою. З метою досягнення вільного потоку порошку, терапевтичний агент формулюють з ексципієнтом, таким як лактоза. Відміряна кількість терапевтичного агенту зберігають в капсульній формі та дозуються з кожним спрацьовуванням.
Недавно, були розроблені фармацевтичні композиції для лікарських засобів, що показують низьку біодоступність, грунтуючись на принципі, що біодоступність може бути збільшена шляхом збільшення площі поверхні, тобто, зменшення розміру частинки. Наприклад, патент
США Ме 4,107,288 описує фармацевтичний препарат, що має частинки, розмір яких знаходиться в діапазоні від 10 до 1 000 нм, в якому активна речовина є нанесеною на поперечно-сшиту матрицю макромолекул. патент США Мо 5,145,684 описує одержання фармацевтичного препарату, в якому речовина лікарського засобу є розпорошеною до наночасток (середній розмір частинки 400 нм) в присутності модифікатору поверхні та потім диспергована в рідкому середовищі, одержуючи фармацевтичний препарат, що демонструє надзвичайно високу біодоступність.
Зо Композиції складаються з, як правило, щонайменше, однієї хімічної структурної одиниці, описаної в даному документі, в комбінації з, щонайменше, одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом. Прийнятні ексципієнти є нетоксичними, допоміжними для введення, та не чинять негативного впливу на терапевтичну дію, щонайменше, однієї хімічної структурної одиниці, описаної в даному документі. Такий ексципієнт може бути будь-якою твердою речовиною, рідиною, напівтвердою речовиною або, у випадку аерозольної композиції, газоподібним ексципієнтом, який є, як правило, доступним кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки.
Тверді фармацевтичні ексципієнти включають крохмаль, целюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, крейду, силікагель, магнію стеарат, натрію стеарат, гліцерину моностеарат, натрію хлорид, сухе обезжирене молоко, тощо. Рідкі та напівтверді ексципієнти можуть вибирати з гліцерину, пропіленгліколю, води, етанолу та різних олій, включаючи ті, що мають нафтове, тваринне, рослинне або синтетичне походження, наприклад, арахісову олію, соєву олію, мінеральну олію, кунжутну олію, тощо. Рідкі носії, прийнятні для ін'єкційних розчинів, включають воду, сольовий розчин, водну декстрозу та гліколі.
Стиснені гази можуть застосовувати для диспергування хімічної структурної одиниці, описаної в даному документі, в аерозольній формі. Інертні гази, прийнятні для даної мети, є азотом, діоксидом карбону, тощо. Інші прийнятні фармацевтичні ексципієнти та їх препарати описані в Кетіподоп'є Ріаппасеціїса! Зсіепсев5, еайей ру Е. ММ. Мапіп (Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, 181Ій єй., 1990).
Кількість хімічної структурної одиниці в композиції може варіювати в межах повного діапазону, який застосовується, кваліфікованим фахівцем в даній галузі. Як правило, композиція буде містити, на основі масового відсотку (мас. 95), від приблизно 0,01 до 99,99 мас. 96, щонайменше, однієї хімічної структурної одиниці, описаної в даному документі, на основі загальної маси композиції де інше становить один або більше прийнятних фармацевтичних ексципієнтів. В конкретних втіленнях, щонайменше, одна хімічна структурна одиниця, описана в даному документі, є присутньою на рівні від приблизно 1-80 мас. 95.
Приклад 84
Противірусний аналіз МТА клітин
Експериментальна методика: бо Противірусну ВІЛ активність та індуковану сполукою цитотоксичність вимірювали паралельно, використовуючи методику на основі пропідію йодиду в людській трансформованій лінії клітин МТА з Т-клітинним лімфотропним вірусом. Аліквоти сполук, які досліджували, серійно розбавляли в середовищі (КРМІ 1640, 1095 ембріональної телячої сироватки (БС5) та гентаміцин) в 9б-лункових планшетах (Совзіаг 3598), застосовуючи Сеїйй5 Рго/Реце.
Експоненціально зростаючі МТ4 клітини збирали та центрифугували на 1000 оборотах на хвилину протягом 10 хв в центрифузі доцап (модель СК 4 12). Клітинні пелети знову суспендували в свіжому середовищі (ЕРМІ 1640, 20 95 ЕС5, 20 95 ІІ -2 та гентаміцин) до густини 5 х 105 клітин/мл. Аліквоти клітин інфікували шляхом додавання розбавленого ВІЛ-1 (штам ПІВ), одержуючи вірусну множинність зараження 100 х ТСІО50. Аналогічну клітинну аліквоту розбавляли середовищем, одержуючи сурогатно заражений контроль. Інфікованій клітині давали розвиватися протягом 1 год. при 37 "С в інкубаторі для тканинних культур із зволоженою атмосферою 5 95 СО». Після 1 години інкубування вірус/клітинні суспензії розбавляли в 6 разів свіжим середовищем, та в кожну лунку планшета, що містить попередньо розбавлену сполуку додавали 125 мкл клітинної суспензії. Планшети потім розміщували в інкубаторі для тканинної культуру з зволоженим 595 СО2 протягом 5 днів. Наприкінці інкубаційного періоду, кількість клітин та, отже, ВІЛ-індукованого цитопатії, оцінювали або, використовуючи (а) фарбуванням пропідій йодидом, або використовуючи (В) спосіб фарбування МТЗ тетразолієм.
Для пропідій йодідного зчитування, в кожну лунку інкубаційного планшету додавали 27 мкл
Б 96 Мопідеї-40. Після ретельного перемішування багатоканальною піпеткою Совіаг, 60 мкл суміші переносили в 96-лункові планшети з фільтрувальним дном. Планшети аналізували в автоматизованому приладі для аналізу (Зсгееп Маспіпе, Ідехх Іарогаїйогіеб5). Контролем та стандартом, які застосовували, був 3'-азидо-3'і-дезокситимідин, який досліджували в діапазоні концентрацій від 0,01 до 1 мкм в кожному аналізі. Очікуваний діапазон значень ІСво для 3- азидо-3'-дезокситимідину становить від 0,04 до 0,12 мкм. Аналіз застосовує барвник пропідію йодиду для оцінки вмісту ДНК в кожній лунці.
Для МТ5 зчитування, в кожну лунку додавали 20 мкл СеПТйег 96 АО одного розчину реагенту (Рготеда ЖО3582). На 75-й хвилини після додавання реагенту МТ5, зчитували поглинання на 492 нм, застосовуючи 96-лунковий планшетний рідер Тесап Зипгізе...
Аналіз:
Зо Противірусний ефект сполуки, що досліджують, повідомляють як ЕСво, тобто концентрація інгібування, що даватиме зниження на 50 95 ВІЛ-індукованого цитопатичного ефекту. Даний ефект вимірюють за кількістю сполуки, що досліджують, яка є необхідною для відновлення 50 95 від росту клітин ВІЛ-інфікованих МТА клітин, в порівнянні з неіїнфікованими МТ4 клітинними контролями. ІСво розраховували, застосовуючи КорозЗаде автоматичну програму апроксимації кривої за точками, версія 5.00, 10-липня-1995.
Для кожного планшету для аналізу, результати (у відносних одиницях флуоресценції, пи або ОО значення) щодо лунок, що містять неінфіковані клітини або інфіковані клітки, без сполука були усереднені, відповідно. Для вимірювання викликаної сполукою цитотоксичності, результати з лунок, що містять різні концентрації сполуки та незаражені клітини, порівнювали з середнім значенням неінфікованих клітин без лікування сполукою. Відсоток клітин, що залишилися, визначають за наступною формулою:
Відсоток клітин, що залишилися - (неінфіковані клітини, оброблені сполукою, значення п або 00 / необроблені неінфікованих клітин) х 100. рівень відсотку клітин, що залишилися, на 7995 або менше вказує на значний рівень безпосередньої індукованої сполукою цитотоксичності для сполуки при такій концентрації. Коли мають місце дані умови, то результати з оброблених сполукою інфікованих лунок при даній концентрації не включають в розрахунок ЕСзбо.
Для вимірювання противірусної активності сполуки, результати з лунок, що містять різні концентрації сполуки та інфіковані клітини, порівнюють з середнім значенням для неінфікованих та інфікованих клітин без обробки сполукою. Відсоток інгібування вірусу визначають за наступною формулою:
Відсоток інгібування вірусу - (1 - (середній показник необроблених неінфікованих клітин - оброблені інфіковані клітини) / (середній показник необроблених неінфікованих клітини - середній показник необроблених інфікованих клітин))) х 100.
Результати:
Сполуки за представленим винаходом мають анти-ВІЛ активність в діапазоні ЕСво-1-1000
НМ.
Таблиця З
Таблиця З показує значення ЕСзхо для представлених сполук з таблиці 2 після противірусного аналізу ВІЛ МТА клітин прикладу 84. 61111110 117 1111111111138 1 нини: нини в1ле31111111111111111351
ОО в1111111117168111111171Ї11111111зм1 в1111111108111111171Ї111111111107с1 11111182 |171111111111881 88111111111111111111111661111111111171Ї111111111и1 571111111111111111111111142811171 11111111 8011 16011111 60211111111111 71111111 840901
Таблиця З
Таблиця З показує значення ЕСзхо для представлених сполук з таблиці 2 після противірусного аналізу ВІЛ МТА клітин прикладу 84. 11066111111111117111111111111111192111111 11111116 00068111 1111111111лог1 69111110 75 111111111111111111111110611111111711111111111101 0276111117111111111111110и71111711111111111108 8011г111124111111111111112г о 82111111111111111111111117189811111111171Ї11111111111705..Й.С
Приклад 86
Даний приклад показує ЕСзо ефективність бевіримату, сполуки 51, сполуки А та сполуки В щодо намутантного типу ВІЛ, сайт спрямованих ВІЛ мутантів та клінічних ВІЛ штамів. Як видно з таблиці 5, сполука 51 демонструє більш високу ефективність у порівнянні з іншими сполуками при вимірюванні щодо ВІЛ серед немутантного типу, конкретних сайт-спрямованих мутантів, а також щодо декількох клінічних ВІЛ штамів. Насподівано, сполука 51 продовжує мати чудову ефективність щодо ВІЛ в порівнянні з іншими сполуками, коли в розрахунок беруть протеїнове зв'язування, як можна бачити в таблиці 6.
Результати, наведені в таблицях 5 і б для сполуки 51 демонструють несподіваний результат, приймаючи до уваги бевіримат та сполуки А і В. Результати зазначені вище в таблицях, свідчать про непередбачуваність в розробці анти-ВІЛ сполук, де важко вловима зміна в хімічній структурі може мати великий вплив на клінічний результат. Де сполуки А і В показують перемінну ефективність в їх обох значенніх їх ЕСво для поліморфізму та протеїнового зв'язування, сполука 51 не демонструє жодної з данної варіабельності та є для них несподівано вищою, якщо дивитися з точки зору потенційної клінічної застосовності. Пряме порівняння сполуки 51 та сполук А і В, демонструє, як важко вловимі хімічні заміщення може мати величезний вплив на ефективність іп міго передбачуваної анти-ВІЛ сполуки.
Аналогічну перевагу для сполуки 51 можна бачити в таблиці 6, де порівнюють протеїнове звязування та сироватковий зсув для вищезазначених сполук. Дана таблиця показує, як значне зниження ЕСво, так і зниження впливу сироватки для сполуки 51 по відношенню до інших сполук, які досліджували.
Таблиця 5
Немутантний тип, поліморфізми та РВІ -ЕСво (НМ)
ВІЛ-1 В ВІЛ-Т С
Софрреиви е
МЗ7ОА ж) МЗ7ОА ж)
Сполкав./ | (8 2 щ ФгГ| 8 | 13 | 6 | 2000 / (Сполкаб! | 08 | 07 | 12 | 7 (| 4 "Консенсусна філогенетична гілка В 5р1 генотипу.
Таблиця 6
Вплив протеїнового зв'язування на ефективність
ІНім НУ Кратний зсув з 40 95
ІСво (НМ) ІСво (НМ) ни з 40 95 Ни5 аОстаточне значення протеїнового зсуву, визначене в РВІ шляхом титрування аї5ВІ є 1Х
Приклад 87
Існує припущення, що багато анти-ВІЛ сполук потенційно можуть бути менш ефективними в лікуванні пацієнтів, які мають невдалий попередній режим лікування, що містить інгібітор протеази, та чиї віруси розвили резистентні мутації до лікарського засобу в гені протеази.
Значною перешкодою до їх довгострокової ефективності анти-ВІЛ лікування була поява резистентності до поточних антиретровірусних лікарських засобів. Один спосіб для порівняння ефективності анти-ВІЛ сполук є визначення поліморфізму таких сполук в сайтах резистентності лікарського засобу.
Порівняння сполуки 51 з бевіриматом ("ВММ") щодо широкого панелі ВІЛ ізолятів показано на фігурі 1. З фігури 1, можна бачити, що сполука 51 показує краще покриття поліморфізму по всій даній панелі ВІЛ ізолятів щодо бевіримату. Подібним чином, сполука 51 показує краще покриття поліморфізму в порівнянні зі сполукою С, як показано на фігурі 2.
Даний приклад виконували наступним чином. Сирі людські первинні мононуклеарні клітини крові (РВМС) збирали у здорових донорів за допомогою лейкаферезу та визначали чи є вони негативними щодо дії ВІЛ, серед безлічі додаткових інфекційних захворювань. РВМС виділяли, використовуючи фікол-гіпак розділення за рахунок градієнту щільності з наступною аспірацією смужчатих лейкоцитів з градієнту. Очищені РВМС від 10 індивідуальних донорів об'єднували та кріоконсервували в рідкому азоті, як РВМС ємності. Застосовували різні басейни РВМС ємності.
Різні ВІЛ-1Ї ізоляти одержували з різних джерел. Запас вірусу створювали в ємності
Ср45РВМС заморожували. Вірусна реплікація для кожного вірусного запасу вимірювали на ФГА пошкоджених РВМС ємностях, щоб визначити вхід відповідного вірусу для анти-вірусних аналізів. дад послідовності ВІЛ визначали для кожного ізоляту, використовуючи ди-дезокси спосіб секвенування Сенгера.
Кріозбережені РВМС ємності розморожували та стимулювали 2 мкг/мл ФГА в середовищах (АРМІ 1640, 20 95 ЕВ5, 10 95 Т клітинний фактор росту, антибіотики) протягом З днів. Бластні клітини потім промивали, підраховували та культивували в середовищах з 2 х 106 клітин/мл в середовищах з 10 Од/мл рекомбінантного ІЇ-2 протягом додаткових 24 годин. Стимульовані
РВМС підраховували щодо життєздатності витіснення трипанового синього та висівали в 96- лункові круглодонні планшети з кінцевою щільністю 1 х 105 клітин/лунку. Об'єм титрованої дози лікарського засобу додавали до клітин з наступним додаванням попередрьо визначеної кількості вірусу. Планшети інкубували протягом 7 днів при 37 "С, 5595 СО», щоб дозволити вірусну реплікацію та інгібування сполукою, щоб оцінити противірусну активність.
Для того щоб визначити противірусну активність, активність ВІЛ зворотної транскриптази в супернатантах клітинних культур вимірювали як міру вірусної реплікації в присутності або за відсутністю сполуки. Наприкінці інкубаційного періоду, п'ятдесят (50) мкл РВМС культуральних супернатантів переносили в новий 96-лунковий планшет; додаванням 10 мкл КТ екстракційного буферу з наступним додаванням 40 мкл КТ буферу для аналізу. КТ планшети ретельно перемішували та розташовували в зволоженому інкубаторі при 37 "С, 595 СО» протягом 2 годин. ОЕ-81 96-лункові планшети розташовували в вакуумному колекторі, та 100 мкл реакції
ЕТ переносили на іонообмінні хроматографічні пластини. Після застосування розчинну фазу реакції КТ на ОЕ-81 пластину, пластину потім промивали один раз приготовленим 5 95 МагНРО», з наступним промиванням Я4Н2гО. Планшетам потім давали висохнути протягом ночі при кімнатній температурі. Планшети герметизували та додавали 50 мкл сцінтіляційної рідини перед зчитуванням на Торсоипі (РасКага) люмінометрі 10 с/лунку.
Нижче наведені, зокрема, ВІЛ-1 ізоляти, які досліджували, як показано на фігурі 1: 1- ВІЛАТ А ОС275 2 - ВІЛ-1 АЄ 42368 3- ВІЛ-1 Сб 97/27 А/009 4- ВІЛ-1 С ЕТН2г220 5- ВІЛ-1 С 2АМІ18 6 - ВІЛ-1 С 1-2516 7 - ВІЛ-1 В СС1/85 8 - ВІЛ-Т В АБОМ1О8 9- ВІЛ-1 В 5Е162 10 - ВІЛ-Тї В 9205657 11 - ВІЛ-1 В ВНО2О30 12 - ВІЛ-1 В А5М42 13 - ВІЛ-1 В ВНО2О23 14 - ВІЛ В А5МА4 15- ВІЛ-1 В 9205660 16 - ВІЛ-Т! В. ТНА9У2гОТ14 17 - ВІЛ-1 В ПІВ 18 - ВІЛ-1 В 301596 19 - ВІЛ! В А5М34 20 - ВІЛ-1 В ВК132 21 - ВІЛ! В А5М57 22 - ВІЛА1 В А5М54 23 - ВІЛ-1 В 92НТ599 24 - ВІЛ В СМ237 25 - ВІЛ-1 В 92НТ593 26 - ВІЛ-1 В 82167 27 - ВІЛ-1 В 9205723
Нижче наведені, зокрема, ВІЛ-1 ізоляти, які досліджували, як показано на фігурі 2: 1- ВІЛАТ А ОС275 2 - ВІЛ-1 АЄ 42368
З - ВІЛ-1 В 301596 4 - ВІЛ-1 В 92НТ593 5 - ВІЛ-1 В 92НТ599 б - ВІЛ-Т В 9205657 7 - ВІЛ-1 В 9205660 8 - ВІЛ-1 В 9205723 9 - ВІЛ-Т В АБЗОМ1О8 10 - ВІЛ-Т! В А5М34 11 - ВІЛ! В А5МА42 12 - ВІЛ-1 В А5МА4 13 - ВІЛ! В А5М54 14 - ВІЛ-1 В ВК132 15 - ВІЛ-1 В 82167 16 - ВІЛ-Т! В СС1/85 17 - ВІЛ! В СМ237 18 - ВІЛ-1 В ПІВ
19 - ВІЛ-Т В 5Е162 20 - ВІЛ-1 С 97/27 А/009 21 - ВІЛ-Т! С ЕТН2г220 22 - ВІЛ-1 С 2АМІ18
Приклад 88
Даний приклад показує в таблиці 7 пряме порівняння сполуки 51, сполуки 56 та сполуки С.
Дійсна специфічна активність до немутованого типу ВІЛ сполуки 51 по відношенню до сполуки С є приблизно в 10Х кращою (0,8 нМ проти 6 нМ). У полиморфного штаму ВІЛ, М370, специфічна активність сполука 51 по відношенню до сполуки С є ще більш драматичною (0,7 нМ проти 19
НМ). Стосовно людського протеїнового зсуву, описаного як сироватка людини (Н5) в даному прикладу, який є іншим чинником в 10 разів кращим щодо сполуки 51 по відношенню до сполуки
С (5,5 разовий зсув проти 48,9 разового зсуву).
Всі взяті разом, як можна побачити в таблиці 7, є чинником 238 разового покращення щодо сполуки 51 в порівнянні зі сполукою С для мішені Сна спаді терапевтичної активності, ЩО Є РАЕСво (або
РАЕСоо, який є таким самим чинником тільки вищим для кожного за чинником в 3-4 рази). В дійсності, повідомляли про 5,5 разовий зсув в таблиці 7 для 40 95 сироватки людини в аналізі, що грунтується на багатоклітинному ВІЛ повному життєвому циклі репортера.
Таблиця 7 також зображує протеїновий регулюваний ЕСхо для М370А поліморфного вірусу (яка представляє аж до 40 95 пацієнтів у філогенетичній гілці В та можуть знаходитись більше за межами філогенетичної гілки В), ви можете побачити, що специфічна активність сполуки 51 є несподівано більшою 3,9 нМ, в той час як специфічна активність сполуки С потенції є нижчою 929 НМ.
Таблиця 7
Сироватковий
Ідентичність сполуки | ВІЛ мас. М''ЄС»о | М370А МЄЕсСзо |людський кратний| М370А РАЕСво" зсув"
Сполука5і (232) | о08нМ | бунм | 5Б5Х | з9нмМ / (Сполукас (363). | бнм | ї9нм | 489х | 9296мМ "«Значення сироваткового людського кратного зсуву визначені із застосуванням 40 95 сироватки людини в аналізі багатоклітинного повного життєвого циклу ВІЛ. є УЗ370А РАЕС»о визначають, застосовуючи продукт М370А Мт'ЄЕсСво та сироватковий людський кратний зсув.
Приклад 89
Аналіз РВІ в даному прикладі виконували наступним чином з метою вивчення впливу сироватки людини на ВІЛ противірусну активність конкретних сполук. Зокрема, вплив присутності сироватки людини на противірусну активність сполуки 51 та бевіримату ("ВММ") оцінювали в модифікованому РМВС аналізі.
В стандартному аналізі, ФГАЛІ-2 стимульовані РВМСО (5 х 107 клітин/лунку) інкубували з вірусом та сполукою 51 або ВУМ (обидві сполуки досліджували в діапазоні від 0,06 нМ до 25 мм) протягом 7 днів.
В модифікованому РВМС аналізі, ФГА /ЛІ-2 стимульовані РВМС попередньо інкубували з
ВІЛ-1 штамом УК-С5Е перед додаванням сполуки 51 або ВУМ та сироватки людини. В даному аналізі 8 х 105 клітин від об'єднаних донорів інкубували з вірусом протягом 1 години з наступним центрифугуванням протягом 1 години. Потім клітини обережно знову суспендіровалі та інкубували ще 2 години. Протягом цього другого періоду інкубування додавали 2,5 х 104 неінфікованих РВМС від об'єднаних донорів до внутрішніх 60 лунок 96-лункового планшета, з наступним додаванням сполуки 51 або ВУМ (обидві сполуки досліджували в діапазоні від 0,06
НМ до 25 мМ) та сироватки людини (10 95, 20 95, ЗО 9о ії 40 У) у відповідні лунки. Наприкінці другого періоду інкубування інфіковані клітини розбавляли в середовищах (5 х 10» клітин/мл) (без промивання вірусу), та додавали 50 мл (2,5 х 107 клітин) в кожну лунку планшета та інкубували протягом 7 днів.
Після інкубування як в стандартному, так і модифікованому аналізах, супернатанти аналізували щодо активності зворотної транскриптази (КТ) та вмісту р24 антигену, застосовуючи ЕГІЗА та спектрофотометричний аналіз на 450 нм.
Сполука 51, яка зберігала противірусну активність у присутності сироватки людини при всіх концентраціях сироватки, які досліджували, без помітного зсуву в значеннях ІСбзо (діапазон: від 0,52 до 3,07 нМ) в порівняні зі значенням ІСвзо (0,69 нМ) в стандартному аналізі (0 90 сироватки).
Дані результати показують, що сироваткові протеїни мінімально впливають або зовсім не впливають на інгібіторну активність сполуки 51. Екстраполяція нормованих значень ІСво, що спостерігаються в присутності різних концентрацій сироватки людини, дала передбачуване значення ІСво 0,33 нМ для 100 95 сироватки людини (припускаючи лінійне співвідношення). ВММ також зберігав противірусну активність у присутності сироватки людини при всіх концентраціях, однак, було велике збільшення значень ІСзхо (діапазон: від 1,38 мМ до 13 мм), які пов'язані зі зростанням концентрації сироватки людини в порівнянні зі стандартним аналізом (9,76 нМ).
Екстраполяція нормованих значень ІСво, що спостерігаються в присутності різних концентрацій сироватки людини, є 2310-кратною зміною значення ІСво в присутності 100 95 сироватки (порівняно з контрольним експериментом, припускаючи, що ВУМ сильно зв'язується протеїнами сироватки).
Вплив сироватки людини на противірусну активність сполуки 51 та ВУМ також оцінювали в
ІНІМ аналізі. Застосовуючи той самий формат, що і в стандартному І НІМ аналізі, додавання 40 95 сироватки людини викликало 5,6-разовий зсув в значенні ІСзо (10,6 нМ) для сполуки 51 та 174,9-разовий зсув в значенні ІСво (3,88 мм) для ВУМ.
Однак, при визначенні в аналізі РВІ, що включає титрування від 0 до 40 95 сироватки людини, екстрапольоване значення є 1-кратним або менше. Таким чином, перевага сполуки 51 над сполукою С, стосовно специфічної активності, не зважаючи на присутність сироватки людини, є ймовірно в » 1300 разів кращою, коли в розрахунку враховують більш типовий початковий рівень. Дивись фігури 3, 4 та 5.

Claims (4)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука Формули 1А, що має структуру: (в) ! оба : : Он (в) І : 5 сі но ї М (в) Е ра Н о А Зо або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука Формули 1А згідно з п. 1, що має структуру: (в) ! оба : Он (в) І : 5 СІ но й М в) І ит Н о 1А.
3. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки Формули ТА, як заявлено в п. 1.
4 Ф 16978 Се - Фарм . аце в Б Фах тично прий . нят Фа на сі сіл рмацевти СІЛЬ, як за в ь за будь чна композ явлено в п. З г -ЯКИ иці - Спо М З ЦІЯ й - З, де застосуван Формули 1-4 та фар містить спо фармацевтич анн и 1 ма л но 7 я : А це уку Ф прий т ополука в лікуванні йо фармацевти луку воомули ІА аб рийнятна сіль є тосу рм -ін евт тний о її сіл ванн ули 1 екції ично й ек ї фа лю я А ЦІЇ ; прий сципі рма в терапії або фарма суб'єкта рийнятна ді пІЄНт. цевтично прий . ацевтично Іль за будь рийнятну ко кя - епонпу прийня яким бе ука в має тна сіль з пп. 1-4 у. вірнюату й краще вок за будь-яки для покриття по М З пп. 1 в опімерфізь «1-4 для Ж і -4 ве Ше г У чех знеВне є ї ЩЕ КЕ ЗНА ДЕ ї ЩЕ БЕХ дин вх па содХ о ЩЕ ВЕ ВК й хх м МЕ ШЕ ЩА дХ КОКО Еш вв НЕ: 0 ле В ще ша. а Є отв й Я п Б З У о. ЩЕ У І свкнвщех КОЖ ОХ БЕЗ Бе ОВУ Ж ШК БУ г ВІ зку Я У КЕ ех ЩЕ ОЗ ЩЕ щи 5 ЩЕ ЩЕ ОАЕ ях Х. Уа ЩЕ ПИКА ШАХ ЧНО ЕХ ПК пе ЖОВ КТК У ВУ ОКХ МК ЩЕ ВУ ЩЕ БО ШЕ І С о. З ЩЕ я Кене ох й КО ПІВ ОК Б МКК. ее ЯЗ ШКО ЯН ЖЕ ПЕК ШОЕ кпукриро хо й а В. БІ ВХ 5. З щЕ пн ЩО пдентинк Х 5 ї щХ ПАХ ПК ПЕК, шХ ШЕ ЕКОН ШК ШК ВОНО ЖЖ селио їі ПО ЯК - х ЗО динвеВ ВК В о ЩА ща ШК ЩЕ Соя гміни й ї ШХ ЕК КО ПЕЖО ПИКА КА ПЕЖО ЕЕ ЕКОН ЛЖИИОНЯ я шх КОХ ПЕ ПЕДА ШХ ПЕЖО КУ ПЕН ША ШХ ЩЕ ню ШИК ТЕ я шк
;. КОКО СЕЧУ ОКО. ПК ЗНА ПЕКИ ЩХ МЕЖ ЩЕ ПЕВ, ШК, тити шихх ї вало о. п о. Б в Б. о. Б скккнн
Фу. й Бе ше Б А о. Б, ЩЕ нн що ВЕН ша у а ЩЕ: І о. ЩО ЕЕ ВК НН ЩЕ ово побнтннтх зо чо тин Б Б п р У о ВО З х У тететтттнння Й КОЖ ПЖИИЕ ЖЕ ПИ Ж АКОТ БУ НЕЖИ шах Я ШІ ШЕ КО КУ ШЕ пкипютино, 8 й о. о 0. що о. в: 0. сотні КЕ а кН її . ВХ ЗУ в, що о Б. й Щ с Й й КОЛ ДАБК ШЕ их ях ЯСНУ НИЖ ОВНА ШЕ ПЕ ке Я ШІ ЩЕ дов ПЕК КО ЩІ пики 5 ва 1 Хі о її 5. о в о 5 п В одних сх їх В ОКО АНА ПАЕІ ОТ МАЕ ЛИХ ВК ЩЕ ке ЕМО НВ ПУ ши я ас о о 5 о п 0 / пря " ; ІОВ ЩА ие ЗО З и В 0. ОХ Ен КОХ ших е Ох іл» А З о. ще З п о о п З А о пеню ї ПІК. ПАК 53 У ШЕ ще ЩА Без ВА КЗ ЕХ п т СОУ же ПЕ МЕ Конан ОО ТЕКе ДИМ. ЕКО ШКО Хе УНН КН ОК ВЖОНАЄ ШИК КН ПЕНЮ ШОВ. рек е янв 5 с в о. о. с В о о я Є Басай Ме и, о 1. З о. З 0 и А се я о ХВО Б СО БА о. НИ Ж її В о. п. Я о. а о о ше ї 1535. ПКУ о ХК п. ЕХ и Ме о. шк й Зк ав же ш - о З о Б Ва ЕВ кв жи в их ща пе Вища ОЗВаЕесаи : т ще сини Ко Бе ОЗ ЯК ЩЕ ШЕ ее ох ОО ще ме ХУ ще о ЩО ВО КЕ х АК ки, САКЕ їЕ ЕК Ще Пе МЕЖ ПКТ ак ПЕНІ Бо у ЕКО, ен ва їх й Ещ3За Ех Но а СК її п Оу ШЕ УТ меж. Ух ШИК ше ШО ШИК ПИ ПЕ ШЕ х Ка 5 ЇВ ЛКК С Я Ку ПЕ ЕК Ех ся 2! хз "вав 5 щ Ха за Ве ОВО ЩО ВОК ХВО: Як ЯК НЕ ШО У «МИХ ння ше В КЗ Ук ту КО І: ана Я Я Зак ЕХ Су х Фігура 1 я полука Бі має краще покриття поліморфізму ВІЙЯ і з полінорфіму ВІЙ-Я по відношення до се «полу є ода нн ВИ се ХЕ : ншн ЗК» дк Кия ШЕ ДК т тки КУ ЩЕ З ї З пелети М с ИН нн ШЕ ВИК Б ЩЕ жо ВН шин НО Пн Б КЗЗ ; поча нання ПЕ ПИШЕ тити ш ШОЕ З х Ва Ши ши що ш Сполука Я х Ж ля ЩО акне ШО НЯ З ваза Ди яв екіня ЩЕ ее оо ОЗ - Ох що кв ви в ШИ Б пн я спопукає : Й КЕ деко вк А ОщА дит Б Кн ру Кен В КВ У ПЕЖО тих Ш ПЕК й ОО Є вовк о ші А ен я 1 в і : ви, а ПОПОВ Вовна ЕВ її : який Ваш В шо НУ до МЕ Що о ши нн о я По М Як В ПЕ ЕН І Я і ев в КОН ПН хх З А кв ВОК, ОК В КВ КоОНиени 5 тези панни.
Й ї- КОМУ ТК уж а о Я ах г ко МКК В зу о 7 ТЕ Я КОЖ ККЯ Зоя й Мо ех ВЗ вза ФУ нпУурах
Екстраполяція новманіеваних значень Ка бевіримату до НИЗ; снроватки людини ї ме вх о НК юю м ох НО о я кн Ок г йо - о Я м и ! я дих СУЯ : ше км ин по и ах М Ин НИ З конях о НОреНтрація сироватки людини бе Беншимат Ох» екстваполяція до МОЗ сироватки людини з 255 нм а, З азова зміна! Фігура З
Екстрапопація нермалізованих значень Со спопУуки В до НК; сироватки людини к Е х І 3 р Й і ; і ! йо Її Е Ме КК. : ) - х: ЯЗ : З їй ЕХ і З с : Но ! ї х ше: Ек : я ій Ж Н ; Я же Ж ІЗ Ї Х
Хх. ї З : о : ; М ї- у я ї х - Я : я ; Я З КО КН КН Ж ех Ж 4 Б ди по сок З ЩЕ я я ЕХ ие Бу і пон ВВ НТрація сироватки люди слпопука Б екотовполяція до НИК сировини пюдини з ОО М т» овхова зміна) Ффиура й
Екстраполицін нермалізеваних значень з сполуки 51 до о сироватки людини РО зе ! і кт ї ї Х м «Мо ї зе З жк : ВХ З пох : ше Ор» З а жо ї к Й 1 З нн НК НН ї дннннннннннікнтнноннн В ЩО НТрація снроватке людно сполука 5? Є: екотрапаляція до ОО; сироватки людини є ОЗ НМ КЕ вазова Зміна) Фіура 5
UAA201406100A 2011-12-16 2012-12-14 Похідні бетуліну UA116978C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161576448P 2011-12-16 2011-12-16
PCT/US2012/069637 WO2013090664A1 (en) 2011-12-16 2012-12-14 Derivatives of betulin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA116978C2 true UA116978C2 (uk) 2018-06-11

Family

ID=48613199

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201406100A UA116978C2 (uk) 2011-12-16 2012-12-14 Похідні бетуліну

Country Status (38)

Country Link
US (6) US20150218142A1 (uk)
EP (2) EP2791103B1 (uk)
JP (2) JP6300730B2 (uk)
KR (1) KR101953869B1 (uk)
CN (2) CN107501383A (uk)
AR (1) AR089285A1 (uk)
AU (1) AU2012352110B2 (uk)
BR (1) BR112014014769A2 (uk)
CA (1) CA2859030C (uk)
CL (1) CL2014001585A1 (uk)
CO (1) CO6970600A2 (uk)
CR (1) CR20140301A (uk)
CY (1) CY1119422T1 (uk)
DK (1) DK2791103T3 (uk)
DO (1) DOP2014000121A (uk)
EA (2) EA027363B1 (uk)
ES (1) ES2644578T3 (uk)
HK (1) HK1210180A1 (uk)
HR (1) HRP20171512T1 (uk)
HU (1) HUE034877T2 (uk)
IL (1) IL233081A (uk)
JO (1) JO3387B1 (uk)
LT (1) LT2791103T (uk)
MA (1) MA35833B1 (uk)
ME (1) ME02895B (uk)
MX (1) MX360679B (uk)
PE (1) PE20141788A1 (uk)
PH (3) PH12014501362B1 (uk)
PL (1) PL2791103T3 (uk)
PT (1) PT2791103T (uk)
RS (1) RS56373B1 (uk)
SG (1) SG11201402707PA (uk)
SI (1) SI2791103T1 (uk)
TW (2) TW201730202A (uk)
UA (1) UA116978C2 (uk)
UY (1) UY34523A (uk)
WO (1) WO2013090664A1 (uk)
ZA (1) ZA201404135B (uk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3387B1 (ar) * 2011-12-16 2019-03-13 Glaxosmithkline Llc مشتقات بيتولين
CN103242413B (zh) * 2012-02-08 2015-08-26 江西青峰药业有限公司 Lupane三萜系衍生物及其药学用途
CA2893959A1 (en) * 2012-12-14 2014-06-19 Shenshen Cai Pharmaceutical compositions
US9637516B2 (en) 2012-12-31 2017-05-02 Hetero Research Foundation Betulinic acid proline derivatives as HIV inhibitors
US9863858B2 (en) * 2014-02-12 2018-01-09 Ofi Testing Equipment, Inc. Heating and cooling jacket for test cell
US20170129916A1 (en) 2014-06-26 2017-05-11 Hetero Research Foundation Novel betulinic proline imidazole derivatives as hiv inhibitors
BR112017006005A2 (pt) 2014-09-26 2017-12-19 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd composição farmacêutica, e, método de prevenção ou tratamento de uma infecção por hiv.
CN107250153A (zh) * 2014-11-14 2017-10-13 Viiv保健英国第五有限公司 氧代羽扇豆烯衍生物
CA2967601A1 (en) * 2014-11-14 2016-05-19 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Extended betulinic acid analogs
MA40886B1 (fr) 2015-02-09 2020-03-31 Hetero Research Foundation Nouveau triterpénone en c-3 avec des dérivés d'amide inverse en c-28 en tant qu'inhibiteurs du vih
WO2016147099A2 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Hetero Research Foundation C-3 novel triterpenone with c-28 amide derivatives as hiv inhibitors
EP3328876A1 (en) * 2015-07-28 2018-06-06 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Betuin derivatives for preventing or treating hiv infections
BR112018001537A2 (pt) 2015-07-28 2018-09-18 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, métodos para tratamento e para prevenção de uma infecção por hiv em um indivíduo, e, uso de um composto ou sal
US20180273579A1 (en) 2015-09-24 2018-09-27 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Compounds with hiv maturation inhibitory activity
WO2017125870A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Amine derivatives of lupanes with hiv maturation inhibitory activity
WO2018042332A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018044853A1 (en) * 2016-08-31 2018-03-08 Viiv Healthcare Conpany Combinations and uses and treatments thereof
WO2018042331A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018044838A1 (en) * 2016-08-31 2018-03-08 Viiv Healthcare Company Combinations and uses and treatments thereof
WO2019150300A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Crystalline forms of 4-(((3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-3a-((r)-2-((4-chlorobenzyl)(2-(dimethylamino)ethyl)amino)-1-hydroxyethyl)-1-isopropyl-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-2-oxo-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-octadecahydro-2h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl)oxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid
WO2019186342A1 (en) 2018-03-27 2019-10-03 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Ionic liquid salts of 4-(((3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-3a-((r)-2-((4-chlorobenzyl)(2-(dimethylamino)ethyl)amino)-1-hydroxyethyl)-1-isopropyl-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-2-oxo-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-octadecahydro-2h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl)oxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid
PT3784349T (pt) 2018-04-24 2024-01-22 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Compostos com atividade inibidora de maturação do hiv
KR101909885B1 (ko) * 2018-05-25 2018-10-19 김예원 살리드로사이드 또는 베툴린을 이용한 뇌수막종 개선용 조성물
PL237998B1 (pl) 2018-05-28 2021-06-28 Narodowy Inst Lekow Fosfonowe pochodne kwasu 3-karboksyacylobetulinowego, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB427857A (en) 1934-08-02 1935-05-01 Newsum Sons & Company Ltd H A new or improved system of construction for skeleton structures, particularly vehicle body frames and door frames
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5358721A (en) 1992-12-04 1994-10-25 Alza Corporation Antiviral therapy
AU2001262489A1 (en) 2000-05-23 2001-12-03 Univerzita Karlova V Praze Triterpenoid derivatives
HUP0400241A2 (hu) 2001-03-19 2004-06-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Hatóanyagként triaza-spiro[5.5]undekán-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
US7163700B2 (en) 2001-07-31 2007-01-16 Capricorn Pharma, Inc. Amorphous drug beads
US20080206161A1 (en) 2002-10-25 2008-08-28 Dov Tamarkin Quiescent foamable compositions, steroids, kits and uses thereof
EP1569931B1 (en) 2002-12-13 2008-10-08 Smithkline Beecham Corporation Heterocyclic compounds as ccr5 antagonists
CA2509711A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
AU2003296992A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidine and azetidine compounds as ccr5 antagonists
ATE384724T1 (de) 2002-12-13 2008-02-15 Smithkline Beecham Corp Cyclopropylverbindungen als ccr5 antagonisten
AU2003297048A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Cyclohexyl compounds as ccr5 antagonists
JP2006512339A (ja) 2002-12-13 2006-04-13 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｃｃｒ５アンタゴニストとしてのインダン化合物
US20050142205A1 (en) 2003-07-18 2005-06-30 Julia Rashba-Step Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation
WO2005112929A2 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Cornell Research Foundation, Inc. Anti-hiv-1 activity of betulinol derivatives
TW200628161A (en) * 2004-11-12 2006-08-16 Panacos Pharmaceuticals Inc Novel betulin derivatives, preparation thereof and use thereof
CN101142227A (zh) * 2004-11-12 2008-03-12 帕纳克斯医药公司 新颖的桦木醇衍生物、其制备和其用途
US20090023698A1 (en) 2005-03-29 2009-01-22 Krasutsky Pavel A Methods of manufacturing bioactive 3-esters of betulinic aldehyde and betulinic acid
TW201414495A (zh) 2005-04-04 2014-04-16 Tibotec Pharm Ltd Ｈｉｖ-感染之預防
WO2006117666A2 (en) 2005-04-29 2006-11-09 Pfizer Inc. Dosage forms, pharmaceutical compositions and methods for sub-tenon delivery
JP2009527563A (ja) 2006-02-21 2009-07-30 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ウイルス感染症を治療するのに有用な置換タラキサスタン
FI121468B (fi) * 2006-06-07 2010-11-30 Valtion Teknillinen Betuliiniperäiset yhdisteet antimikrobisina aineina
CL2007001847A1 (es) 2006-06-23 2008-02-08 Tibotec Pharm Ltd Composicion farmaceutica intramuscular o subcutanea que comprende tmc278 (rilpivirina); proceso para preparar la composicion; y uso para el tratamiento o prevencion de infeccion por vih.
WO2008127364A2 (en) 2006-10-13 2008-10-23 Myriad Genetics, Inc. Antiviral compounds and use thereof
AR063546A1 (es) * 2006-11-03 2009-01-28 Panacos Pharmaceuticals Inc DERIVADOS DE TRITERPENO, METODOS PARA SU PREPARACION, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS COMPRENDEN Y SU USO EN LA FABRICACION DE MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIoN POR EL VIRUS VIH.
AU2008342536A1 (en) * 2008-01-03 2009-07-09 Virochem Pharma Inc. Novel C-21-keto lupane derivatives preparation and use thereof
CA2711424A1 (en) 2008-01-03 2009-07-09 Virochem Pharma Inc. Novel lupane derivatives
DE102008037025C5 (de) 2008-08-08 2016-07-07 Jesalis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel bzw. einer Wirkstoffpartikel-Festkörperform
WO2010053817A1 (en) 2008-11-04 2010-05-14 Trustees Of Dartmouth College Betulinic acid derivatives and methods of use thereof
CZ2008723A3 (cs) 2008-11-13 2010-01-13 Univerzita Palackého v Olomouci 2-Deoxyglykosidy triterpenoidu, zpusob jejich prípravy a jejich použití jako lécivo
KR101847887B1 (ko) 2008-12-11 2018-04-11 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 카르바모일피리돈 ｈｉｖ 인테그라제 억제제 및 중간체의 합성
US8802727B2 (en) 2009-07-14 2014-08-12 Hetero Research Foundation, Hetero Drugs Limited Pharmaceutically acceptable salts of betulinic acid derivatives
US9067966B2 (en) * 2009-07-14 2015-06-30 Hetero Research Foundation, Hetero Drugs Ltd. Lupeol-type triterpene derivatives as antivirals
FR2948132B1 (fr) 2009-07-20 2011-08-26 Inst Francais Textile & Habillement Association de produits cationiques et anioniques naturels comme liant pour support textile
BR112012019762A2 (pt) 2010-02-11 2016-02-23 Glaxosmithkline Llc composto, composição, e, método para tratar uma doença.
TWI577377B (zh) 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
WO2013020245A1 (en) * 2011-08-08 2013-02-14 Glaxosmithkline Llc Carbonyl derivatives of betulin
WO2013020246A1 (en) * 2011-08-08 2013-02-14 Glaxosmithkline Llc Methylene derivatives of betulin
IN2014CN04449A (uk) 2011-12-14 2015-09-04 Glaxosmithkline Llc
WO2013091144A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Glaxosmithkline Llc Propenoate derivatives of betulin
CN104844679B (zh) * 2011-12-16 2017-03-01 葛兰素史克有限责任公司 白桦脂醇的衍生物
JO3387B1 (ar) 2011-12-16 2019-03-13 Glaxosmithkline Llc مشتقات بيتولين
US20150209273A1 (en) 2012-08-28 2015-07-30 Glaxosmithkline Llc Pharmaceutical Compositions
CA2893959A1 (en) 2012-12-14 2014-06-19 Shenshen Cai Pharmaceutical compositions
BR112017006005A2 (pt) 2014-09-26 2017-12-19 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd composição farmacêutica, e, método de prevenção ou tratamento de uma infecção por hiv.

Also Published As

Publication number Publication date
TWI583696B (zh) 2017-05-21
AU2012352110A1 (en) 2014-07-10
TW201730202A (zh) 2017-09-01
PH12014501362A1 (en) 2014-09-22
TW201336862A (zh) 2013-09-16
JP2015501845A (ja) 2015-01-19
EP2791103B1 (en) 2017-08-02
US10064873B2 (en) 2018-09-04
JP2018065867A (ja) 2018-04-26
US20140357643A1 (en) 2014-12-04
KR101953869B1 (ko) 2019-03-04
CN107501383A (zh) 2017-12-22
EA201490919A1 (ru) 2014-11-28
CA2859030C (en) 2020-06-16
US20160120878A1 (en) 2016-05-05
JP6300730B2 (ja) 2018-03-28
BR112014014769A2 (pt) 2017-06-13
RS56373B1 (sr) 2017-12-29
AU2012352110B2 (en) 2016-05-12
CN105008322B (zh) 2017-09-26
MX2014007280A (es) 2014-07-22
CN105008322A (zh) 2015-10-28
EP3263580A1 (en) 2018-01-03
US20170252356A1 (en) 2017-09-07
PT2791103T (pt) 2017-11-09
CA2859030A1 (en) 2013-06-20
HK1210180A1 (en) 2016-04-15
WO2013090664A1 (en) 2013-06-20
UY34523A (es) 2013-07-31
EA201790923A1 (ru) 2017-09-29
MA35833B1 (fr) 2014-12-01
HRP20171512T1 (hr) 2017-11-17
LT2791103T (lt) 2017-10-25
SG11201402707PA (en) 2014-09-26
EA027363B1 (ru) 2017-07-31
KR20140104037A (ko) 2014-08-27
DOP2014000121A (es) 2014-07-31
US20130184263A1 (en) 2013-07-18
NZ625516A (en) 2016-01-29
PL2791103T3 (pl) 2018-02-28
EP2791103A4 (en) 2015-05-06
DK2791103T3 (en) 2017-10-02
SI2791103T1 (sl) 2017-11-30
US20170348324A1 (en) 2017-12-07
PH12014501362B1 (en) 2014-09-22
US9102685B2 (en) 2015-08-11
CR20140301A (es) 2014-08-21
ZA201404135B (en) 2019-04-24
PH12017501429A1 (en) 2019-02-27
IL233081A (en) 2017-11-30
PH12017501426A1 (en) 2020-07-13
IL233081A0 (en) 2014-08-03
EP2791103A1 (en) 2014-10-22
US20150218142A1 (en) 2015-08-06
JO3387B1 (ar) 2019-03-13
HUE034877T2 (hu) 2018-03-28
PE20141788A1 (es) 2014-12-10
CO6970600A2 (es) 2014-06-13
ME02895B (me) 2018-04-20
MX360679B (es) 2018-11-13
AR089285A1 (es) 2014-08-13
CL2014001585A1 (es) 2015-02-27
CY1119422T1 (el) 2018-03-07
ES2644578T3 (es) 2017-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA116978C2 (uk) Похідні бетуліну
EP3416946B1 (en) Tetracyclic pyridone compounds as antivirals
TWI794629B (zh) Hiv抑制劑化合物
EP3759110A1 (en) Indole-2-carbonyl compounds and their use for the treatment of hepatitis b
WO2019123285A1 (en) Fused tricyclic pyrazolo-dihydropyrazinyl-pyridone compounds as antivirals
EP3998269A1 (en) Fused indazole pyridone compounds as antivirals
BR112016020621B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, inibidor de atividade da enzima ezh1 e/ou ezh2, agente terapêutico para tumores, e, agente antitumor
UA120427C2 (uk) Тетрагідропіридопіразини як модулятори gpr6
KR20160101162A (ko) 코르티스타틴 유사체 및 그의 합성 및 용도
CA3096424A1 (en) Pladienolide derivatives as spliceosome targeting agents for treating cancer
US20230365511A1 (en) Antiviral Pyrazolopiridinone Compounds
CN104844679B (zh) 白桦脂醇的衍生物
NZ625516B2 (en) Derivatives of betulin