CZ2008723A3 - 2-Deoxyglykosidy triterpenoidu, zpusob jejich prípravy a jejich použití jako lécivo - Google Patents
2-Deoxyglykosidy triterpenoidu, zpusob jejich prípravy a jejich použití jako lécivo Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2008723A3 CZ2008723A3 CZ20080723A CZ2008723A CZ2008723A3 CZ 2008723 A3 CZ2008723 A3 CZ 2008723A3 CZ 20080723 A CZ20080723 A CZ 20080723A CZ 2008723 A CZ2008723 A CZ 2008723A CZ 2008723 A3 CZ2008723 A3 CZ 2008723A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acetyl
- deoxy
- glucopyranosyl
- galactopyranosyl
- enopyranosyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- -1 3, 4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- XBZYWSMVVKYHQN-MYPRUECHSA-N (4as,6as,6br,8ar,9r,10s,12ar,12br,14bs)-10-hydroxy-2,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-9-[(sulfooxy)methyl]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-icosahydropicene-4a-carboxylic acid Chemical compound C1C[C@H](O)[C@@](C)(COS(O)(=O)=O)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C XBZYWSMVVKYHQN-MYPRUECHSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 12
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 claims description 3
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003535 D-glucopyranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 claims description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001488 beta-D-galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 abstract 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LLPWGHLVUPBSLP-IJLUTSLNSA-N [(2r,3r,4r)-3,4-diacetyloxy-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC=C[C@@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O LLPWGHLVUPBSLP-IJLUTSLNSA-N 0.000 description 3
- LPDKFLGPVUDENA-RWOHWRPJSA-N acetic acid (2R,3R,4R)-2-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-3,4-diol Chemical compound CC(O)=O.OC[C@H]1OC=C[C@@H](O)[C@H]1O LPDKFLGPVUDENA-RWOHWRPJSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N alpha-D-ara-dHexp Natural products OCC1OC(O)CC(O)C1O PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 150000008195 galaktosides Chemical class 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 3
- MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 3beta-hydroxyolean-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 2
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- HNXRLRRQDUXQEE-YKDNNCFHSA-N (2r,3r,4s,5s,6r)-2-[[(2r,3s,4r)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2h-pyran-3-yl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC=C[C@H]1O HNXRLRRQDUXQEE-YKDNNCFHSA-N 0.000 description 1
- HNXRLRRQDUXQEE-ALURDMBKSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-2-[[(2r,3s,4r)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2h-pyran-3-yl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC=C[C@H]1O HNXRLRRQDUXQEE-ALURDMBKSA-N 0.000 description 1
- XOOYDSWSXXUFJX-FGNRJIRKSA-N 1-[(2R,3R,4R)-3,4-diacetyl-3,4-dihydroxy-2H-pyran-2-yl]-1-hydroxypropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(O)[C@H]1OC=C[C@](O)(C(C)=O)[C@@]1(O)C(C)=O XOOYDSWSXXUFJX-FGNRJIRKSA-N 0.000 description 1
- VCNKUCWWHVTTBY-UHFFFAOYSA-N 18alpha-Oleanane Natural products C1CCC(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C)(C)CC5C4CCC3C21C VCNKUCWWHVTTBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical class C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 1
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- BZNIIOGSANMIET-JEKRXEKZSA-N Allobetulin Natural products O[C@@H]1C(C)(C)[C@H]2[C@](C)([C@@H]3[C@](C)([C@@]4(C)[C@@H]([C@H]5[C@H]6C(C)(C)CC[C@]5(CO6)CC4)CC3)CC2)CC1 BZNIIOGSANMIET-JEKRXEKZSA-N 0.000 description 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- YVECGMZCTULTIS-HSUXUTPPSA-N D-galactal Chemical compound OC[C@H]1OC=C[C@@H](O)[C@H]1O YVECGMZCTULTIS-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- NKMDIWKRKQFYPH-UHFFFAOYSA-N Lupan Natural products C1CCC(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C NKMDIWKRKQFYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021339 Multidrug resistance-associated protein 1 Human genes 0.000 description 1
- UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N N-formylglycine Chemical compound OC(=O)CNC=O UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000220221 Rosales Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- BZNIIOGSANMIET-UHFFFAOYSA-N allobetuline Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC(C1(C)CC3)(C)C2CCC1C1C2OCC13CCC2(C)C BZNIIOGSANMIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZNIIOGSANMIET-HWNNWUPFSA-N allobetulinol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CC[C@]([C@]1(C)CC3)(C)[C@@H]2CC[C@@H]1[C@H]1[C@H]2OC[C@]13CCC2(C)C BZNIIOGSANMIET-HWNNWUPFSA-N 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- PNDHMMQVMNVWPV-UHFFFAOYSA-N betulin acetate Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(COC(C)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C PNDHMMQVMNVWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- YVECGMZCTULTIS-PBXRRBTRSA-N glucal Chemical compound OC[C@H]1OC=C[C@@H](O)[C@@H]1O YVECGMZCTULTIS-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- SIOMFBXUIJKTMF-UHFFFAOYSA-N hypoglauterpenic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2=CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4=CCC3C21C SIOMFBXUIJKTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- NKMDIWKRKQFYPH-VIUFNMEASA-N lupane Chemical compound C1CCC(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C)CC[C@@H](C(C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C NKMDIWKRKQFYPH-VIUFNMEASA-N 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 108010066052 multidrug resistance-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- BPAWXSVOAOLSRP-UHFFFAOYSA-N oleanane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1CCC2(C)C(CCC3(C)C2CC=C4C5CC(C)(C)CCC5(C)C(O)CC34C)C1(C)C BPAWXSVOAOLSRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 108700025694 p53 Genes Proteins 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Použití 2-deoxyglykosidu triterpenoidu obecného vzorce I, kde významy obecných substituentu jsou uvedeny v popisné cásti, pro výrobu léciva pro lécení nádorových onemocnení a onemocnení s patologickou proliferací, s výhodou leukemických onemocnení, karcinomu plic, prsu, kolorektálních karcinomu a glioblastomu. 2-Deoxyglykosidy triterpenoidu obecného vzorce I, kde významy obecných substituentu jsou uvedeny v popisné cásti, pricemž jestliže je R.sup.2.n. COO(CH.sub.2.n.).sub.n.n.CH.sub.3.n., kde n je 0 nebo 1, R.sup.1.n. nebo 2 deoxy-.alfa.-D-galaktopyranosyl, 3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-.alfa.-D-galaktopyranosyl, 2-deoxy-.alfa.-D-glukopyranosyl, 3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-.alfa.-D-glukopyranosyl, jejich použití jako léciva, použití pri lécbe nádorových onemocnení a onemocnení s patologickou proliferací, s výhodou leukemických onemocnení, karcinomu plic, prsu, kolorektálních karcinomu a glioblastomu, farmaceutická kompozice s jejím obsahem a zpusob její prípravy reakcí triterpenického hydroxyderivátu s acetylovaným glykalem za vzniku acetylovaného 2-deoxyglykosidu triterpenoidu, který je prípadne deacetylován.
Description
2-deoxyglykosidy triterpenoidů, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivo
Oblast techniky
Vynález se týká 2-deoxyglykosidů triterpenoidů, způsobu jejich přípravy a jejich cytotoxické aktivity.
Dosavadní stav techniky
Pentacyklické a tetracyklícké terpenoidy jsou součástí skupiny přírodních látek (isoprenoídů), které vykazují širokou paletou biologických aktivit (Dzubak, P.; Hajduch, M.; Vydra, D.; Hustova, A.; Kvasnica, M.; Biedermann, D.; Markova, L.; Urban, M.; Šarek, J. Nat. Prod. Rep. 2006, 23,394). Mezi látky s vynikající in vitro cytotoxickou aktivitou patří například kyselina betulinová. Cytotoxická aktivita některých triterpenoidních derivátů je uvedena v patentových dokumentech (Hajduch M„ Šarek J.: Triterpenoid derivates. PCT Int. Patent Appl, WO0190136, 23 May 2001; Hajduch M., Šarek J.: Triterpenoid derivates. PCT Int. Patent Appl. WO0190046,23 May 2001; Hajduch M., Šarek J.: Triterpenoid derivates. PCT Int. Patent Appl. WO0190096,23 May 2001).
Dosud bylo syntetizováno pouze několik terpenických 2-deoxyglykosidů. Nejdříve za působení NIS (N-bromsukcinimid), kdy vznikající 2-deoxy-2-jodglykosidy reakcí sl0%Pd/C poskytly acetylované 2-deoxyglykosidy nebo reagovaly s methanolickým roztokem KOH za vzniku volných 2-deoxyglykosidů (Flekheter, O. B.; Baltina, L. A.;
Vasileva, E. V.; Tolstikov, G. A.: Russ. Chem. Bull. 1996,45,2993).
Později byly triterpenické 2-deoxyglykosidy připravovány za použití katexu v H+ cyklu a bromidu lithného (Flekheter, O. B.; Baltina, L. A.; Tolstikov, G. A.; J. Nat. Prod. 2000, 63, 992). Při použití glykatů vznikají a anomery 2-deoxyglykosidů.
Těmito dvěma metodami již bylo připraveno několik 2-deoxyglykosidů přírodních i syntetických oleananových, lupanových a ursanových hydroxyderivátů; mezi oleananovými deriváty např. 2-deoxyglykosidy derivátů kyseliny glycyrrhetové (Flekheter, O. B.; Baltina, L. A.; Vasileva, E. V.; Tolstikov, G. A.: Russ. Chem. Bull, 1996, 45, 2993), 2deoxyglukosid allobetulinu (Baltina, L. A.; Flekheter, O. B.; Vasiljieva, E. V.: Mendeleev Commun. 1996, 6, 63), z lupanových derivátů jmenujme 2-deoxy-L-arabinosid betulin-28 acetátu (Flekhéter, O. B.; Baltina, L. A.; Tolstikov, G. A.: J. Nat. Prod. 2000, 63, 992). Byla také publikována příprava acetylovaného 2-deoxyglukosidu cholesterolu (Bollit, V.; Miostovski, C.; Lee, S. G.; Falck, J. R.: J. Org. Chem. 1990,55,5812).
Předložený vynález poskytuje nové 2-deoxyglykosidy triterpenoidů mající cytotoxickou aktivitu.
Podstata vynálezu:
Předmětem vynálezu je použití 2-deoxyglykosidů triterpenoidů obecného vzorce I
kde:
“a” a “b”jsou nezávisle dvojná (d), nebo jednoduchá (s) vazba;
R2 je vybráno ze skupiny zahrnující COOH, COOCH2C6H5, COO(CH2)nCH3, kde n = 0-10 (s výhodou 0 nebo 1), a CH2OR2a;
RJje CH3nebo CHO;
R4jeCH3nebo CH2;
X1 je CHOŘ1 nebo C=O;
X2, X3 jsou nezávisle CH2 nebo C=O;
R1 je vybráno ze skupiny zahrnující acetyl (Ac), 2-deoxy-a-D-galaktopyranosyl (2deoxyGal), 3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-a-D-galaktopyranosyl (2-deoxyAc3Gal), 2-deoxy-a3
D-glukopyranosyl (2-deoxyGlc), 3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-a-D-glukopyranosyl (2-deoxyAc3Glc), 4,6-di-0-acetyl-3-brom-2,3-dideoxy-a-D-glukopyranosyl (2deoxyBrAc2Glc), 4-(2\3;4\6’-tetra-O-acetyl-p-D-gala^ deoxy-a-D-glukopyranosyl (2-deoxyAcfiLac), 4-(p-D-galaktopyranosyl)-2-deoxy-a-Dglukopyranosyl (2-deoxyLac), 4-(2\3’,4’,6'-tetra-O-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-3,6-di-O acetyl-2-deoxy-a-D-glukopyranosyl (2-deoxyAc6Mal), 4-(a-D-glukopyranosyl)-2-deoxy-ctD-glukopyranosyl (2-deoxyMal), 4-(2’,3’,4’I6’-tetra-C>-acetyl-p-D-galaktopyranosyl)-6-Gacety 1-2,3 -dideoxy-a-D-erX/íro-hex-2-enopyranosyl (FerrierAc5Lac), 4-(p-Dgalaktopyranosyl)-2,3-dideoxy-a-D-ery/Aro-hex-2-enopyranosyl (FerrierLac), 4-(2’,3’,4’,6’tetra-O-acetyl-aO-glukopyranosyl)-6-O-acetyl-2,3^^^ •enopyranosyl (FerrierAc3Mal), 4-(a-D-glukopyranosyl)-2,3-dideoxy-^^ enopyranosyl (FerrierMal), 3,4-di-O-acetyl-2-deoxy-a-L-rhamnosyl (2-deoxyAc2Rha), 2•deoxy-a-L-rhamnosyl (2-deoxyRha), 4-G-acety 1-2,3-dideoxy-3-brom-a-L-rhamnosyl (2deoxyAcBrRha), 4-O-acetyl-2,3,6-trideoxy-a-L-erx/iro-hex-2-enopyranosyl (FerrierAcRha), 2,3,6-trideoxy-a-L-erxAro-hex-2-enopyranosy| (FerrierRha) a vodík;
R2a je vybráno ze skupiny zahrnující 2-deoxy-a-D-galaktopyranosyl (2-deoxyGal), 3,4,6-tríO-acetyl-2-deoxy-a-D-galaktopyranosyl (2-deoxyAc3Gal), 2-deoxy-a-D-glukopyranosyl (2deoxyGlc), 3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoxy-a-D-glukopyranosyl (2-deoxyAc3Glc), 4,6-di-Oacetyl-3-brom-2,3-dideoxy-a-D-glukopyranosyl (2-deoxyBrAc2Glc), d-^’^’^’^-tetra-Oacetyl-p-D-galaktopyranosyl)-3,6-di-O-acetyl-2-deoxy-a-D-glukopyranosyl (2deoxyAcÉLac), 4-(p-D-galaktopyranosyl)-2-deoxy-a-D-glukopyranosyl (2-deoxyLac), 4(2’,3’,4’,6’-tetra-í?-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-3,6-di-0-acetyl-2-deoxy-a-Dglukopyranosyl (2-deoxyAc6Mal), 4-(a-D-glukopyranosyl)-2-deoxy-a-D-glukopyranosyl (2deoxyMal), 4-(2,,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-p-D-galaktopyranosyl)-6-C»-acetyl-2,3-dideoxy-aD-e^Aro-hex-2-enopyranosyl (FerrierAc5Lac), 4-(p-D-galaktopyranosyl)-2,3-dideoxy-a-DerX/™-hex-2-enopyranosyl (FerrierLac), 4-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-a-D-glukopyranosyl)6-O-acety 1-2,3 -dideoxy-a-D-ery/Aro-hex^ -enopyranosyl (FerrierAc5Mal), 4-(a-Dglukopyranosyl)-2,3-dideoxy-a-D-ery//!ro-hex-2-enopyranosyl (FerrierMal), 3,4-di-Oacetyl-2-deoxy-a-L-rhamnosyl (2-deoxyAc2Rha), 2-deoxy-a-L-rhamnosyl (2-deoxyRha), 4O-acetyl-2,3-dideoxy-3-brom-a-L-rhamnosyl (2-deoxyAcBrRha), 4-O-acetyl-2,3,6-trideoxy . a-L-erj^ro-hex-Z-enopyranosyl (FerrierAcRha), 2,3,6-tridcoxy-a-L-mtW-hex-2enopyranosyl (FerrierRha) a vodík;
přičemž
- jestliže “a” je jednoduchá vazba (s), pak “b” je dvojná vazba (d), a jestliže “b” je jednoduchá vazba (s), pak “a” je dvojná vazba (d);
- jestliže „a;t je jednoduchá vazba, pak R4 je CH3, a jestliže „a“ je dvojná vazba, pak R4 je CH2;
- jestliže X2 je OO a X3je CH2, pak “a” je jednoduchá vazba (s) a “b” je dvojná vazba (d);
- jestliže X2 je C-0 a X3 je C=O, pak “a” je jednoduchá vazba (s) a “b” je dvojná vazba (d);
- alespoň jeden z X1 a R2 obsahuje odpovídající 2-deoxyglykosyl. 2-deoxyglykosylem je zde míněna skupina vybraná z 2-deoxyGal, 2-deoxyAc3Gal, 2-deoxyGlc, 2-deoxyAc3Glc, 2-deoxyBrAc2Glc, 2-deoxyAc6Lac, 2-deoxyLac, 2-deoxyAc6Mal, 2deoxyMal, FemerAcjLac, FerrierLac, FenierAcsMal, FerrierMal, 2-deoxyAc2Rha, 2-deoxyRha, 2-deoxyAcBrRha, FerrierAcRha, FerrierRha, pro výrobu léčiva pro léčení nádorových onemocnění a onemocnění s patologickou proliferací, s výhodou leukemických onemocnění, karcinomů plic, karcinomů prsu, kolorektálních karcinomů a glioblastomů.
Předmětem předloženého vynálezu jsou dále 2-deoxyglykosidy triterpenoidů obecného vzorce I, jak je definován v nároku 1, přičemž jestliže R2 je COO(CH2)iíCH3, kde n = 0 nebo 1, R1 není 2-deoxy-a-D-galaktopyranosyl, 3,4,6-tri-č)-acetyl-2-deoxy-a-D-galaktopyranosyl, 2-deoxy-a-D-glukopyranosyl, 3,4,6-tri-(?-acetyl-2-deoxy-a-D-glukopyranosyl.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, přičemž jestliže R je COO(CH2)nCH3, kde n = 0 nebo 1, R není 2-deoxy-a-Dgalaktopyranosyl, 3,4,6-tri-O-acety 1-2-deoxy-a-D-galaktopyranosy 1, 2-deoxy-a-Dglukopyranosyl, 3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoxy-a-D-glukopyranosyl, zahrnující kroky:
a) reakce triterpenického hydroxyderivátu obecného vzorce II
kde:
“a” a “b” jsou nezávisle dvojná (d), nebo jednoduchá (s) vazba;
R2 je COO(CH2)nCH3, kde n = 0-10 (s výhodou 0 nebo 1), COOCH2C6H5, COOH nebo CH2OH;
R3 je CH3 nebo CHO;
R4 je CH3 nebo CH2;
X1 je CHOŘ1 nebo C=O;
X2, X3 jsou nezávisle CH2 nebo C=O;
R1 je acetyl (Ac) nebo vodík;
přičemž:
- jestliže “a” je jednoduchá vazba (s), pak “b” je dvojná vazba (d), a jestliže “b” je jednoduchá vazba (s), pak “a” je dvojná vazba (d);
- jestliže „a“ je jednoduchá vazba, pak R4 je CH3, a jestliže „a“ je dvojná vazba, pak R4 jeCH2.
- jestliže X2 je C=O a X3 je CH2, pak “a” je jednoduchá vazba (s) a “b” je dvojná vazba (Φ;
jestliže X2 je C=O a X3 je C=O, pak “a” je jednoduchá vazba (s) a “b” je dvojná vazba (d);
- jestliže R2 není CH2OH, pak X1 je CHOŘ1 a R1 je vodík, s acetylovaným glykalem (glukal, galaktal, rhamnal, laktal, maltal) v prostředí bezvodého nitrilového rozpouštědla, s výhodou acetonitrilu nebo benzonitrilu, v přítomnosti katexu v H+-cyklu, halogenidu, s výhodou bromidu lithného, a molekulového síta, s výhodou molekulového síta 4A, za vzniku acetylovaného 2-deoxyglykosidu triterpenoidu;
b) acetylovaný 2-deoxyglykosid triterpenoidu vzniklý v kroku a) se případně deacetyluje Zemplénovou deacetylací působením alkoholátu sodného v bezvodém alkoholu, s výhodou methanolátu sodného v methanolu či směsi methanolu a ethanolu.
Velkou výhodou výše uvedeného postupuje, že vzniká pouze α-anomer 2-deoxyglykosidu. Reakce probíhá za mírných podmínek a také zpracování reakční směsi je snadné.
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, přičemž jestliže R2 je €00(0¾)^¾, kde n = O nebo 1, R1 není 2-deoxy-a-D-galaktopyranosyl, 3,4,6-tri-O • acetyl-2-deoxy-a-D-galaktopyranosyl, 2-deoxy-a-D-glukopyranosyl, 3,4,6-tri-(7-acetyl-2- deoxy-a-D-glukopyranosyl, pro použití jako léčiva, zejména při léčbě nádorových onemocnění a onemocnění s patologickou proliferací, s výhodou leukemických onemocnění, karcinomů plic, karcinomů prsu, kolorektálních karcinomů a glioblastomů.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice, která obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, přičemž jestliže R2 je COO(CH2)nCH3, kde n = O nebo 1, R1 není 2-deoxy-a-D-galaktopyranosyl, 3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoxy-a-D-galaktopyranosyl, 2deoxy-a-D-gtukopyranosyl, 3,4,6-tri-(?-acetyl-2-deoxy-a-D-glukopyranosyl, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vhodné cesty pro aplikaci jsou obecně orální, rektální, vazální místní (zahrnující okulámí, bukální a sublinguální), vaginální a parenterální (zahrnující subkutánní, intramuskulámí, intravitreózni, nitrožilní, intradermální, intrathekální a epidurální). Preferovaný způsob podání závisí na stavu pacienta, léčebném režimu a místě onemocnění, kromě ostatních ohledů známých klinikovi.
Terapeutický přípravek obsahuje s výhodou od 0,1 do 95% aktivní látky, přičemž jednorázové dávky obsahují přednostně od 20 do 90 % aktivní látky a při způsobech aplikace, které nejsou jednorázové, obsahují přednostně od 0,1 do 20% aktivní látky. Jednotkové dávkové formy jsou např. potahované tablety, tablety, ampule, lahvičky, čípky nebo tobolky. Jiné formy aplikace jsou například masti, krémy, tinktury, spreje, disperze atd. Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu jsou připravovány obvyklými způsoby, například mícháním, rozpouštěním, lyofilizací.
Farmaceuticky přijatelnými nosiči mohou být látky běžně používané pro tento účel, jako rozpouštědla, plniva, pufry, stabilizátory, masťové základy, tuhé nosiče, jako jsou cukry, škroby, křemičitany, biopolymery a další.
Ve výhodném provedení farmaceutické kompozice podle vynálezu může být sloučenina obecného vzorce ve formě inkluzni sloučeniny s cyklodextrinem a dalšími farmaceuticky akceptovatelnými aditivy (podle postupu popsaného v dokumentu PCT/CZ2007/000088). Tuto formulaci je možné používat zejména ve formě roztoku založeného na vodné bázi nebo ve formě lyofilizovaného prášku, zejména pro orální a intravenózní podání.
Příklady provedení vynálezu:
Teploty tání byly měřeny na Kotlerově bloku a nejsou korigovány.
K měření NMR spekter byl použit přístroj Varian υΝΙτγ/ΛΪΨΛ - 400 ('H při 399,95 MHz, l3C při 100,58 MHz) v roztoku CDCh, v případě deacetylovaných 2-deoxyglykosidů s přídavkem CD3OD. Chemické posuny l3C NMR spekter byly referencovány vůči 6(CDC13) = 77,00 ppm. Multiplicita signálů v 13C NMR spektrech byla určena z DEPT spekter. Chemické posuny byly zaokrouhleny na dvě desetinná místa, interakční konstanty v jednotkách Hz najedno desetinné místo.
Specifické optické otáčivosti byly měřeny v chloroformu na polarimetru AUTOMATIC POLARIMETER, Autopol III (Rudolph research, Flanders, New Jersey).
Průběh reakcí a čistota vzorků byla sledována pomocí TLC (tenkovrstvé chromatografie) na fóliích Kieselgel 60 F254 (Merck). Detekce TLC fólií byla prováděna nejprve UV zářením (model UVS-54; 254 nm) a poté postřikem 10 % kyselinou sírovou a zahřátím na 110*200°C.
Používaný HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) systém měl toto uspořádání: vysokotlaké čerpadlo Gilson (model 321-322), preparativní HPLC kolona (50x250 mm, sorbent Biospher Si 120, 7 pm), refraktometrický detektor IOTA 2 (Precision Instruments), propojený přes RS-232 s PC s programem Chromulan 1.20 a automatický sběrač frakcí Gilson (model 206).
Přehled použitého značení sloučenin obecného vzorce I:
la R = 3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-a-D-galaktopyranosyl lb R = 3,4,6-tri-D-acetyl-2-deoxy-a-D-glukopyranosyl k R = 4,6-di-O-acetyl-3-brom-2,3-dideoxy<i-Dglukopyranosyl
4R-H
2aR = H
2b R = 3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-a-D-galaktopyranosyl
2c R = 4,6-di-C’-acetyl-3-brom-2-deoxy-a-D-glukopyranosyl
2c R= 3,4,6-tri-O-acetyl-2,3-dideoxy-a-D-glukopyranosyl
3a R = 2-deoxy-a-D-galaktopyranosyl
3b R = 2-deoxy-a-D-glukopyranosyl
Příklad 1
Příprava acetylovaného galaktosidu la
Do roztoku hydroxyketonu 4 (110 mg; 0,2 mmol) v bezvodém acetonitrilu (6 ml) byl přidán acetát D-galaktalu (0,25 mmol), molekulové síto 4A (100 mg), bromid lithný (150 mg) a Amberlyst® 15 v H -cyklu (180 mg). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 12 hodin. Průběh reakce byl kontrolován TLC, Reakční směs pak byla zfiltrována přes vrstvu křemeliny a sloupec byl promyt ethyl-acetátem. Filtrát byl zředěn vodou, extrahován ethylacetátem a organická fáze odpařena na rotační vakuové odparce (RVO). Odparek byl rozpuštěn v chloroformu a roztok byl prolit přes krátký sloupec silikagelu (eluce ethylacetátem). Eluát byl odpařen na RVO. Surový produkt byl poté separován HPLC, jako mobilní fáze byla použita směs ethyl-acetátu a hexanu v objemovém poměru 5:4. Lyofilizací z t-BuOH byl získán bílý lyofilizát la (33 mg; 20 %). [a]D +23,3χ 10'1 deg cm2 g'1 (c = 0,41 g/100 ml) 13C NMR: 15,88 (C27), 16,50 (C24), 16,73 (C26), 16,83 (C25), 18,08 (C6), 20,00 (C29), 20,52 (C30), 20,71 (AcO: CH3 4), 20,76 (AcO: CH3 3), 20,83 (AcO: CH3 2), 21,28 (Cil), 21,29 (AcO: CH3 1), 23,58 (C2), 25,14 (C20), 27,36 (C15), 27,77 (C12), 27,88 (C23), 29,96 (C2’), 32,03 (Cl6), 34,74 (C7), 37,09 (CIO), 37,72 (C4), 38,52 (Cl), 41,32 (C8), 42,74 (Cl3), 45,52 (C14), 46,06 (C17), 48,14 (C22), 50,90 (C9), 55,37 (C5), 62,14 (C6’), 65,35 (C3’), 65,98 (C4’), 66,82 (C5’), 70,81 (C28), 80,66 (C3), 97,77 (ď), 146,35 (C19), 169,96 (AcO: C=O 4), 170,23 (AcO: C=O 3), 170,42 (AcO: C-0 2), 170,98 (Cl8), 172,48 (AcO: C=O 1), 208,24 (C21)
Schéma přípravy 2-deoxygalaktosidu la: a: tri-O-acetyigalaktal, LiBr, Amberlyst 15, molekulové síto 4A/CH3CN
Příklad 2
Příprava acetylovaných glukosidů 1b a 1c
Do roztoku hydroxyketonu 4 (1,00 g; 2 mmol) v benzonitrilu (60 ml) byl přidán 3,4,6-tri-Oacetyl-D-glukal (640 mg, 2,4 mmol), molekulové síto 4A (1,00 g), bromid lithný (1,46 g) a Amberlyst® 15 (1,80 g). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 12 hodin. Průběh reakce byl kontrolován TLC. Reakční směs pak byla zfiltrována přes křemelinu, filtrační koláč byl promyt ethyl-acetátem. Filtrát byl protřepán vodou (2x 30 ml). Organická fáze byla smíchána s vodou a emulze byla odpařována na RVO na objem organické fáze cca 10 ml. Emulze byla rozdělena v dělicí nálevce. Reakční směs pak byla dělena HPLC, jako mobilní fáze byla použita směs ethyl-acetátu a hexanu v objemovém poměru 11:8. Lyofilizací byl získán bílý 2-deoxy-3,4,6-tri-O-acetyl-a-D-glukosid 1b (172 mg; 11 %) a dále 2,3-dideoxy4,6-di-O-acetyl-3-brom-a-D-glukosid k (203 mg; 13 %). lb: [a]D Hl^lO’1 deg cm2 g'1 (c 0,41 g/100 ml); k: [a]D -3,7χ 101 deg cm2 g'1 (c = 0,43 g/100 ml) 13C NMR 1b: 15,76 (C27), 16,27 (C24), 16,62 (C26), 16,62 (C25), 17,89 (C6), 19,74 (C29), 20,23 (C30), 20,48 (AcO: CH3 4), 20,54 (AcO: CH3 3), 20,67 (AcO: CH3 2), 21,07 (AcO: CH3 1), 21,09 (Cil) 23,37 (C2), 24,93 (C20), 27,16 (Cl5),27,55 (Cl2), 27,67 (C23), 31,91 (Cl6), 34,28 (C2’), 34,28 (C7), 36,92 (CIO), 37,57 (C4), 38,32 (Cl), 41,18 (C8), 42,63 (C13), 45,43 (C14), 45,87 (C17), 47,91 (C22), 50,72 (C9), 55,18 (C5), 62,06 (C6’), 68,00 (C3’), 68,79 (C4’), 68,99 (C5’), 70,76 (C28), 80,87 (C3), 97,18 (ď), 146,16 (C19), 170,09 (AcO: C=O 4), 170,22 (AcO: C=O 3), 170,95 (AcO: CO 2), 171,46 (Cl8), 173,53 (AcO: C=O 1), 209,05 (C21)
C NMR k: 15,80 (C27), 16,34 (C24), 16,66 (C26), 16,69 (C25), 17,92 (C6), 19,74 (C29), 20,41 (C30), 20,56 (AcO: CH3 3), 20,61 (AcO: CH3 2), 21,14 (AcO: CH3 1), 21,12 (Cil) 23,41 (C2), 24,99 (C20), 27,23 (C15), 27,62 (C12), 27,72 (C23), 32,13 (C16), 34,60 (C7), 36,96 (CIO), 37,61 (C4), 38,36 (Cl), 40,33 (C2’), 41,20 (C8), 42,55 (C13), 45,28 (C3’)}45,42 (C14), 45,87 (C17), 48,01 (C22), 50,74 (C9), 55,22 (C5), 62,37 (C6’), 69,61 (C4’), 70,66 (C28), 71,11 (C5?), 80,84 (C3), 97,30 (ď), 146,32 (C19), 169,72 (AcO: CO 3), 170,95 (AcO: CO 2), 171,41 (C18), 172,99 (AcO: C=O 1),208,87 (C21)
Schéma přípravy 2-deoxygataktosidů 1b a 1c: a: tri-O-acetylgalaktal, LiBr, Amberlyst 15, molekulové síto4A/CH3CN
Příklad 3
Příprava acetylovaného galaktosidu 2b
Do roztoku hydroxymethyl-esteru 2a (500 mg; 1 mmol) v bezvodém acetonitrilu (30 ml) byl přidán acetát D-galaktalu (1,2 mmol), molekulové síto 4A (500 mg), bromid lithný (730 mg) a Amberlyst® 15 v H+-cyklu (900 mg). Reakčni směs byla míchána při laboratorní teplotě 12 hodin. Průběh reakce byl kontrolován TLC. Reakčni směs pak byla zfiltrována přes vrstvu křemeliny a sloupec byl promyt ethyl-acetátem. Filtrát byl zředěn vodou, extrahován ethylacetátem a organická fáze odpařena na RVO, Odparek byl rozpuštěn v chloroformu a roztok byl prolit přes krátký sloupec silikagelu (eluce ethyl-acetátem). Eluát byl odpařen na RVO. Surový produkt byl poté separován HPLC. Byl získán bílý lyofilizát (t-BuOH) 2b (360 mg; 47 %). [a]D +38,9x10' deg cm2 g1 (c = 0,52 g/100 ml) 13C NMR: 15,89 (C27), 16,31 (C24), 16,64 (C26), 16,76 (C25), 18,14 (C6), 19,98 (C29), 20,10 (C30), 20,73 (AcO; CH3 3), 20,77 (AcO: CH3 2), 20,90 (AcO: CH3 1), 21,19 (Cil), 21,96 (C2), 25,08 (C20), 27,64 (C12), 28,50 (C23), 29,08 (C15), 30,73 (C2’), 33,66 (C16), 34,89 (C7), 37,12 (CIO), 38,40 (C4), 38,51 (Cl), 41,27 (C8), 45,15 (C13), 45,16 (C14), 47,60 (C22), 51,11 (C9), 52,48 (COOCH3), 53,05 (C17), 55,74 (C5), 62,47 (C6’), 66,39 (C3’), 66,75 (C4’), 67,02 (C5’), 82,63 (C3), 93,64 (ď), 145,66 (C19), 170,10 (AcO: OO 3), 170,33 (AcO: OO 2), 170,43 (AcO: OO 1), 171,83 (C18), 174,83 (C28), 207,29 (C21)
2‘deoxyg|ykt,sidu 2b: a: tri-O-acetylgalaktal, LiBr, Amberlyst 15, molekulové síto
Příklad 4
Příprava volného galaktosidu 3a
Acetylovaný 2-deoxyglykosid 2b (200 mg; 0,26 mmol) byl rozpuštěn v pětinásobku (hmotnostně) bezvodého methanolu a do roztoku bylo přidáno katalytické množství sodíku (5 mg). Průběh reakce byl sledován reverzní TLC. Reakční směs byla zneutralizována kyselinou octovou a odpařena na RVO. K odparku byla přidána voda a vyloučená sraženina produktu odfiltrována. Filtrační koláč byl promýván vodou. Byl připraven bílý krystalický 2-deoxygalaktosid 3a (161 mg; 97 %) [a]D+17,2* 10'1 deg cm2 g'1 (c = 0,51 g/100 ml) 13C NMR: 15,76 (C27), 16,13 (C24), 16,47 (C26), 16,61 (C25), 17,99 (C6), 19,74 (C29), 19,86 (C30), 21,01 (Cil), 21,57 (C2), 24,87 (C20), 27,47 (C12), 28,22 (C23), 28,90 (C15), 32,94 (C2’), 33,49 (C16), 36,98 (CIO), 37,71 (C7), 38,25 (C4), 38,29 (Cl), 41,14 (C8), 45,12 (C14), 45,16 (C13), 47,41 (C22), 50,89 (C9), 52,41 (COOCH3), 53,01 (C17), 55,41 (C5), 62,45 (C6’), 65,34 (C3’), 68,82 (C4’), 69,85 (C5’), 81,42 (C3), 93,30 (ď), 145,54 (C19), 172,66 (C18), 174,88 (C28), 207,96 (C21)
Schéma deprotekce acetylovaného 2-deoxygalaktosidu 2b: a: CH3ONa/ CH3OH
Příklad 5
Příprava volného glukosidu 3b
Do roztoku hydroxymethyl-esteru 2a (500 mg; 1 mmol) v bezvodém acetonitrilu (30 ml) byl přidán acetát D-galaktaiu (1,2 mmol), molekulové síto 4A (500 mg), bromid lithný (730 mg) a Amberlyst® 15 vH+-cyklu (900 mg), Reakční směs byla míchána při r.t. 12 hodin. Průběh reakce byl kontrolován TLC. Reakční směs pak byla zfiltrována přes vrstvu křemeliny a sloupec byl promyt ethyl-acetátem. Filtrát byl zředěn vodou, extrahován ethyl-acetátem a organická fáze odpařena na RVO. Odparek byl rozpuštěn v chloroformu a roztok byl prolit přes krátký sloupec silikagelu (eluce ethyl-acetátem). Eluát byl odpařen na RVO. Surový produkt byl poté separován HPLC. Takto byl získán 2,3-dideoxy-3,4-di-O-acetyl-3-brom-a-Dglukosid 2c ve formě bílých krystalků (245 mg; 31 %) a 2-deoxy-3,4,6-tri-O-acetyl-a-Dglukosid 2d (101 mg; 13 %). Acetylovaný 2-deoxyglukosid 2d (60 mg; 0.08 mmol) byl rozpuštěn v pětinásobku (hmotnostně) bezvodého methanolu a . do roztoku bylo přidáno katalytické množství sodíku (5 mg). Reakce byla prováděna za teploty 45 °C. Průběh reakce byl sledován reverzní TLC. Reakční směs byla zneutralízována kyselinou octovou a odpařena na RVO. K odparku byla přidána voda a vyloučená sraženina produktu odfiltrována. Filtrační koláč byl promýván vodou. Byl připraven bílý krystalický 2-deoxyglukosid 3b (39 mg; 74 %). [a]D 0,0* 10'1 deg cm2 g'1 (c = 0,40 g/100 ml) l3C NMR: 15,74 (C27), 16,09 (C24), 16,45 (C26), 16,59 (C25), 17,97 (C6), 19,72 (C29), 19,84 (C30), 20,99 (CH), 21,57 (C2), 24,86 (C20), 27,46 (C12), 28,24 (C23), 28,89 (C15), 37,62 (C2’), 33,47 (C16), 36,96 (CIO), 37,70 (C7), 38,21 (C4), 38,28 (Cl), 41,13 (C8), 45,10 (C14), 45,16 (C13), 47,39 (C22), 50,88 (C9), 52,41 (COOCH3), 53,00 (C17), 55,43 (C5), 62,69 (C6’), 68,61 (C3’), 71,92 (C4’), 72,14 (C5’), 81,40 (C3), 93,13 (ď), 145,51 (C19), 172,71 (C18), 174,87 (C28), 207,99 (C21)
Příklad 6
Protinádorová účinnost in vitro
K hodnocení protinádorové účinnosti nově připravených látek v in vitro podmínkách jsme použili cytotoxického MTT testu na buněčných liniích derivovaných z normálních tkání i nádorů. Konkrétně se jednalo o linii K562 (lidská myeloidní leukémie), K562-tax (lidská myeloidní leukémie rezistentní na taxol a overexprimující protein mnohočetné lékové rezistence PgP), CEM (T-lymfoblastická leukémie), CEM-DNR-bulk (T-lymfoblastická leukémie rezistentní na doxorubicin, postrádající expresi cílového genu pro inhibitory topoizomerázy II alfa a současně exprimující protein mnohočetné lékové rezistence MRP1), linie A549 (lidský adenokarcinom plic), linie HT-29 (lidský kolorektální adenokarcinom), MCF-7 (lidská adenokarcinom prsu. p53 wild type), HCT116 p53wt (lidský adenokarcinom kolorekta swild-type p53), HCTH6 p53mut (lidský adenokarcinom kolorekta smutantnim p53), U87Mg (lidský glioblastom). Expresní charakteristiky, profily vnímavosti na klasická protinádorová léčiva i metodologie cytotoxického MTT testu byly opakovaně publikovány (Nosková V. et al., Neoplasma 2002, Šarek J. et al, J. Med. Chem., 2003, Džubák P. et al„ Bioorg. Med. Chem., 2006).
MTT test byl proveden podle následujícího postupu. Testovaná sloučenina byla v šesti zředěních (konečná koncentrace 250 pmol/l, dalších pět zředění vzniklo 4násobným, lónásobným, 64násobným, 256násobným a 1024násobným ředěním tohoto roztoku) přidána ke tkáňové kultuře buněk T-lymfoblastické leukémie CEM v jamkách kultivačního panelu. Každá koncentrace sloučeniny byla testována v dubletu. Inkubace buněčné suspenze v prostředí s analyzovanou sloučeninou trvala 72 h při 37 °C, v 5% atmosféře CO2 a 100% vlhkosti. Poté byl do každé jamky panelu přidán MTT - [3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5difenyl-2H-tetrazolium bromid] - a inkubace pokračovala další 4 h. Inkubace byla ukončena přidáním dodekansulfonátu sodného a procento přežívajících buněk bylo stanoveno spektrofotometricky při 540 nm. Z křivek dávkové závislosti je vypočítána koncentrace usmrcující 50 % nádorových buněk - ICJ0.
Výsledky testování jsou shrnuty v Tabulce 1. Testované látky vykazovaly obecně cytotoxicitu na širokém spektru nádorových linií různého histogenetického původu, která byla mírně snížená u linií s expresí proteinů lékové rezistence a srovnatelná na buňkách s mutacemi genu p53.
Tabulka 1: Protinádorová účinnost sloučenin obecného vzorce 1:
| IC50 \pmol/I\ | ||||||||||
| Sloučenina | CEM | MCF-7 | CEM- DNR- BULK | K562 | K562-tax | HT-29 | PC-3 | U87Mg | HCT116 p53mut | HCT116p 53wt |
| la | 1,8 | 11,4 | 12,5 | 2,4 | 9,8 | 11,4 | 23,5 | 250 | 8,8 | 7,9 |
| 1b | 9,2 | 17,0 | 41,5 | 6,4 | 9,5 | 10,1 | 39,3 | 250 | 12,4 | 8,6 |
| 1c | 3,8 | 35,2 | 27,0 | 9,0 | 22,6 | 40,9 | 250 | 250 | 14,0 | 19,1 |
| 2b | 0,6 | 2,5 | 25,0 | 0,6 | 3,0 | 2,4 | 22,1 | 250 | 3,5 | 1,6 |
| 3a | 4,7 | 13,6 | 34,4 | 11,5 | 15,9 | 17,8 | 11,2 | 53,0 | 17,5 | 10,3 |
| 3b | 6,2 | 18,4 | 25,0 | 11,6 | 12,9 | 18,9 | 36,4 | 42,7 | 21,0 | 11,5 |
Příklad 7
Farmaceutická kompozice
Ve směsi vody (14,0 ml) a propylenglykolu (6,0 ml) se za intenzivního míchání při teplotě 50 °C rozpustí 2-hydroxypropyl-y-cyklodextrin (7,00 g). Do vzniklého bezbarvého, viskózního roztoku se poté přidá najednou 2-deoxygalaktosid 3a (1,00 g) a opět se intenzivně míchá při teplotě 50 °C. K úplnému rozpuštění je většinou potřeba 20 min. Po úplném rozpuštění triterpenoidu se vzniklý čirý roztok ochladí na laboratorní teplotu, zfiltruje filtrem pro injekční stříkačku (hydrofilní, velikost pórů 0,22 pm), aby byl sterilní, a umístí do chladničky. Získaný roztok lze bez znatelného rozkladu přechovávat v mrazničce při - 20 °C po dobu několika měsíců. Takto připravenou formulaci je možné použít pro orální nebo po eventuálním doplnění fyziologickým roztokem pro intravenózní podáni.
Claims (7)
1. Použití 2-deoxyglykosidů triterpenoidů obecného vzorce I
R4
kde:
“a’ a “b” jsou nezávisle dvojná nebo jednoduchá vazba;
R je vybráno ze skupiny zahrnující COOH, COOCH2C6H5, COO(CH2)nCH3, kde n = 0-10, a CH2OR2a;
RJ je CH3 nebo CHO;
R4jeCH3nebo CH2;
X1 je CHOŘ1 nebo C=O;
X2, X3 jsou nezávisle CH2 nebo C-O;
R1 je vybráno ze skupiny zahrnující acetyl, 2-deoxy-a-D-galaktopyranosyl, 3,4,6-tri-O-acetyl2-deoxy-a-D-galaktopyranosyl, 2-deoxy-a-D-glukopyranosyl, 3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-aO-glukopyranosyl, 4,6-di-O-acetyl-3-brom-2,3-dideoxy-a-D-glukopyranosyl, 4-(2’,3’,4’,6’tetra-0-acetyI-p-D-galaktopyranosyl)-3,6-dÍ-0-acetyl-2-deoxy-a-D-glukopyranosyl, 4-(p-Dgalaktopyranosyl)-2-deoxy-a-D-glukopyranosyl, 4-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-a-Dglukopyranosyl)-3,6-di-O-acetyl-2-deoxy-a-D-glukopyranosyl, 4-(a-D-glukopyranosyl)-2deoxy-a-D-glukopyranosyi, 4-(2’,3’,4,,6’-tetra-C>-acetyl-3-D-galaktopyranosyl)-6-O-acetyl2,3-dideoxy-a-D-čryrA^-hex-2-enopyranosyl, 4-(P-D-galaktopyranosyl)-2,3-dideoxy-a-D eryfAro-hex-2-enopyranosyl, 4-(2’,3’,4’,6’-tetra-(7-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-6-ť)-acetyl2,3-dideoxy-a-D-ery/Whex-2-enopyranosyl, 4-(a-D-glukopyranosyl)-2,3-dideoxy-a-D- ery/Aro-hex-2-enopyranosyl, 3,4-di-í^acetyl-2-deoxy-u-L-rhamnosyl, 2-deoxy-a-Lrhamnosyl, 4-O-acetyl-2,3-dideoxy-3-brom-a-L-rhamnosyl, 4-O-acetyl-2,3,6-trideoxy-a-LcOtAro-hex-2-enopyranosyl, 2,3,6-trideoxy-UL-eryí/wO-hex-2-enopyranosyl a vodík;
R2a je vybráno ze skupiny zahrnující 2-deoxy-a-D-galaktopyranosyl, 3,4,6-tri-O-acetyl-2deoxy-a-D-galaktopyranosyl, 2-deoxy-a-D-glukopyranosyl, 3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-a-Dglukopyranosyl, 4,6-di-O-acetyl-3-brom-2,3-dideoxy-a-D-glukopyranosyl, 4-(2’,3’,4’,6’-tetra O-acetyl-p-D-galaktopyranosyl)-3,6-di-O-acety Ι-2-deoxy-a-D-glukopyranosyl, 4-(β-ϋ..galaktopyranosyl)-2-deoxy-a-D-glukopyranosyl, 4-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-a-Dglukopyranosyl)-3,6-di-O-acetyl-2-deoxy-a-D-glukopyranosyl, 4-(a-D-glukopyranosyl)-2deoxy-a-D-glukopyranosy 1, 4-(2 ’ ,3 ’ ,4’ ,6 ’ -tetra-O-acety l-p-D-galaktopyranosyl)-6-O-acetyl2,3-dideoxy-a-D-erxWhex-2-enopyranosyl, 4-(P-D-galaktopyranosyl)-2,3-dideoxy-a-D•erXAro-hex-2-enopyranosyl, 4-(2’,3’,4’,6’-tetra-C>-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-6-<9-acetyl2,3-dideoxy-a-D-erytAzO-hex-2-enopyranosyl, 4-(a-D-glukopyranosyl)-2,3-dideoxy-a-Deryt/wo-hex-2-enopyranosyl, 3,4-di-D-acetyl-2-deoxy-a-L-rhamnosyl, 2-deoxy-a-L• rhamnosyl, 4-0-acetyl-2,3-dideoxy-3-brom-a-L-rhamnosyl, 4-O-acetyl-2,3,6-trideoxy-a-L eryíAro-hex-2-enopyranosyl, 2.3,6-trideoxy-a-L-eryiAro-hcx-2’enopyranosyl a vodík;
přičemž
- jestliže “a” je jednoduchá vazba, pak “b” je dvojná vazba, a jestliže “b” je jednoduchá vazba, pak “a” je dvojná vazba;
- jestliže „a“ je jednoduchá vazba, pak R4 je CH3, a jestliže „a“ je dvojná vazba, pak R4 jeCH2;
- jestliže X2 je CO a X3je CH2, pak “a” je jednoduchá vazba a “b” je dvojná vazba;
- jestliže X2 je C=O a X3 je C=O, pak “a” je jednoduchá vazba a “b” je dvojná vazba;
- alespoň jeden z X1 a R2 obsahuje odpovídající 2-deoxyglykosyl pro výrobu léčiva pro léčení nádorových onemocnění a onemocnění s patologickou proliferací, s výhodou leukemických onemocnění, karcinomů plic, karcinomů prsu, kolorektálnich karcinomů a glioblastomů.
2. 2-déoxyglykosidy triterpenoidů obecného vzorce I, jak je definován v nároku 1, přičemž jestliže R je COO(CH2)nCH3, kde n = 0 nebo lt R1 není 2-deoxy-a-D-galaktopyranosyl, 3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-a-D-galaktopyranosyl, 2-deoxy-a-D-glukopyranosyl, 3,4,6-tri-Oacetyl-2-deoxy-a-D-glukopyranosyl.
3, 2-deoxyglykosidy triterpenoidů obecného vzorce I podle nároku 2 pro použití jako léčiva.
4. 2-déoxyglykosidy triterpenoidů obecného vzorce I podle nároku 2 pro použití při léčbě nádorových onemocnění a onemocnění s patologickou proliferací, s výhodou leukemických onemocnění, karcinomů plic, karcinomu prsu, kolorektálních karcinomů a glioblastomů.
5. Farmaceutická kompozice, vláčená tím, že obsahuje alespoň jeden 2-deoxyglykosid triterpenoidu obecného vzorce I,Wmz Jestli kde n - 0 nebo 1, R1 není 2-deoxy-a-D-galaktopyranosyl, 3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-a-D-galaktopyranosyl, 2deoxy-a-D-glukopyranosyl, 3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoxy-a-D-glukopyranosyl, a farmaceuticky přijatelný nosič.
6. Způsob přípravy 2-deoxyglykosidů triterpenoidů obecného vzorce I podle nároku 2, vyznačený tím, že zahrnuje kroky:
a) reakce triterpenického hydroxyderivátu obecného vzorce II
kde:
“a” a “b” jsou nezávisle dvojná nebo jednoduchá vazba;
R2 je COO(CH2)nCH3, kde n = 0-10, COOCH2C6H5, COOH nebo CH2OH;
R3jeCH3nebo CHO;
R4je CH3 nebo CH2;
X1 je CHOŘ1 nebo CX;
X2, X3 jsou nezávisle CH2 nebo C-O;
R1 je acetyl nebo vodík;
přičemž:
- jestliže “a” je jednoduchá vazba, pak “b” je dvojná vazba, a jestliže “b” je jednoduchá vazba, pak “a” je dvojná vazba;
- jestliže „a“ je jednoduchá vazba, pak R4 je CH3j a jestliže „a“ je dvojná vazba, pak R4 jeCH2;
jestliže X'je CX a X3je CH2, pak “a” je jednoduchá vazba a “b” je dvojná vazba; jestliže X2 je CX a X3 je CX, pak “a” je jednoduchá vazba a “b” je dvojná vazba;
- jestliže R2 není CH2OH, pak X1 je CHOŘ1 a R1 je vodík, s acetylovaným glykalem v prostředí bezvodého nitrilového rozpouštědla, v přítomnosti katexu v H -cyklu, halogenidu a molekulového síta, za vzniku acetylovaného 2-deoxyglykosidu triterpenoidů;
b) případné deacetylace acetylovaného 2-deoxyglykosidu triterpenoidů vzniklého v kroku a) Zemplénovou deacetylací působením alkoholátu sodného v bezvodém alkoholu.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že v kroku a) se jako bezvodé nitrilové rozpouštědlo použije rozpouštědlo vybrané ze skupiny zahrnující acetonitril a benzonitril, jako halogenid se použije bromid lithný a jako molekulové síto se použije molekulové síto 4A, a v kroku b) se jako alkoholát sodný použije methanolát sodný a jako bezvodý alkohol se použije methanol nebo směs methanolu a ethanolu.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080723A CZ301318B6 (cs) | 2008-11-13 | 2008-11-13 | 2-Deoxyglykosidy triterpenoidu, zpusob jejich prípravy a jejich použití jako lécivo |
| CA2741096A CA2741096C (en) | 2008-11-13 | 2009-11-06 | Triterpenoid 2-deoxy glycosides, method of preparation thereof and use thereof as medicaments |
| JP2011535864A JP5566392B2 (ja) | 2008-11-13 | 2009-11-06 | トリテルペノイド２−デオキシグリコシド、その調製方法、および医薬としてのその使用 |
| PCT/CZ2009/000132 WO2010054606A2 (en) | 2008-11-13 | 2009-11-06 | Triterpenoid 2-deoxy glycosides, method of preparation thereof and use thereof as medicaments |
| EP09801377.4A EP2349283B1 (en) | 2008-11-13 | 2009-11-06 | Triperpenoid 2-deoxy glycosides and use thereof as medicaments |
| US13/128,818 US8680251B2 (en) | 2008-11-13 | 2009-11-06 | Triterpenoid 2-deoxy glycosides, method of preparation thereof and use thereof as medicaments |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080723A CZ301318B6 (cs) | 2008-11-13 | 2008-11-13 | 2-Deoxyglykosidy triterpenoidu, zpusob jejich prípravy a jejich použití jako lécivo |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2008723A3 true CZ2008723A3 (cs) | 2010-01-13 |
| CZ301318B6 CZ301318B6 (cs) | 2010-01-13 |
Family
ID=41500981
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20080723A CZ301318B6 (cs) | 2008-11-13 | 2008-11-13 | 2-Deoxyglykosidy triterpenoidu, zpusob jejich prípravy a jejich použití jako lécivo |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8680251B2 (cs) |
| EP (1) | EP2349283B1 (cs) |
| JP (1) | JP5566392B2 (cs) |
| CA (1) | CA2741096C (cs) |
| CZ (1) | CZ301318B6 (cs) |
| WO (1) | WO2010054606A2 (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ307165B6 (cs) * | 2015-08-10 | 2018-02-14 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | C-28 biotinylované heterocyklické triterpeny lupanového typu a jejich využití |
| CZ307229B6 (cs) * | 2015-08-10 | 2018-04-11 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | C-28 biotinylované triterpeny lupanového typu a jejich využití |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JO3387B1 (ar) | 2011-12-16 | 2019-03-13 | Glaxosmithkline Llc | مشتقات بيتولين |
| US9795619B2 (en) | 2012-12-14 | 2017-10-24 | Glaxosmithkline Llc | Pharmaceutical compositions |
| SG11201702379TA (en) | 2014-09-26 | 2017-04-27 | Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd | Long acting pharmaceutical compositions |
| CN105801661A (zh) * | 2016-04-29 | 2016-07-27 | 吉林省君诚生物科技开发有限公司 | 一种人参皂苷新衍生物的合成方法和生产的产品及其应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100205045B1 (ko) * | 1996-12-05 | 1999-06-15 | 김송배 | 신규한 트리테르펜 글리코사이드 화합물, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 항암제 조성물 |
| US6369109B1 (en) * | 1998-10-28 | 2002-04-09 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung Des Offentlichen Rechts | Betulinic acid and derivatives thereof useful for the treatment of neuroectodermal tumor |
| AU2001258631A1 (en) | 2000-05-23 | 2001-12-03 | Univerzita Karlova V Praze | Triterpenoid derivatives |
| GB2362648A (en) | 2000-05-23 | 2001-11-28 | Univerzita Palackeho V Olomouc | Triterpenoid derivatives |
| WO2001090046A1 (en) | 2000-05-23 | 2001-11-29 | Univerzita Palackeho V Olomouci | Triterpenoid derivatives |
| CZ300722B6 (cs) * | 2006-09-27 | 2009-07-22 | Univerzita Karlova v Praze, Prírodovedecká fakulta | Zpusob prípravy inkluzního komplexu pentacyklických a tetracyklických terpenoidu a farmaceutického prostredku obsahujícího tento inkluzní komplex, inkluzní komplex pentacyklického nebo tetracyklického terpenoidu a farmaceutický prostredek obsahující |
| CA2586614A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-04-27 | Universite Du Quebec A Chicoutimi | Triterpenes derivatives and uses thereof as antitumor agents or anti-inflammatory agents |
-
2008
- 2008-11-13 CZ CZ20080723A patent/CZ301318B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-11-06 CA CA2741096A patent/CA2741096C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-06 US US13/128,818 patent/US8680251B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-06 EP EP09801377.4A patent/EP2349283B1/en not_active Not-in-force
- 2009-11-06 WO PCT/CZ2009/000132 patent/WO2010054606A2/en active Application Filing
- 2009-11-06 JP JP2011535864A patent/JP5566392B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ307165B6 (cs) * | 2015-08-10 | 2018-02-14 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | C-28 biotinylované heterocyklické triterpeny lupanového typu a jejich využití |
| CZ307229B6 (cs) * | 2015-08-10 | 2018-04-11 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | C-28 biotinylované triterpeny lupanového typu a jejich využití |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2010054606A2 (en) | 2010-05-20 |
| CA2741096A1 (en) | 2010-05-20 |
| US20110218167A1 (en) | 2011-09-08 |
| EP2349283A2 (en) | 2011-08-03 |
| JP5566392B2 (ja) | 2014-08-06 |
| CA2741096C (en) | 2015-01-20 |
| US8680251B2 (en) | 2014-03-25 |
| CZ301318B6 (cs) | 2010-01-13 |
| WO2010054606A3 (en) | 2012-02-16 |
| JP2012508696A (ja) | 2012-04-12 |
| EP2349283B1 (en) | 2018-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jin et al. | Mitochondria-targeted triphenylphosphonium conjugated glycyrrhetinic acid derivatives as potent anticancer drugs | |
| WO2011009032A1 (en) | Inhibiting the invasion and metastasis of cancer cells | |
| IL104089A (en) | Derivatives of glycoside steroid for passage through biological membranes Pharmacological preparations containing them and a process for their preparation | |
| CZ2008723A3 (cs) | 2-Deoxyglykosidy triterpenoidu, zpusob jejich prípravy a jejich použití jako lécivo | |
| EP3617218B1 (en) | Dihydroartemisinin-steroid conjugate and preparation method and use thereof | |
| AU2004305302B2 (en) | Core 2 GlcNAc-T inhibitors | |
| AU2008244648A1 (en) | Blocking the migration or metastasis of cancer cells by affecting adhesion proteins and the uses of new compounds thereof | |
| NL7906178A (nl) | Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel dat actief is tegen tumor het aldus gevormde geneesmiddel en werk- wijze ter bereiding van de actieve verbinding. | |
| CN101351211A (zh) | 三萜烯醌和三萜烯酚衍生物及其在治疗肿瘤和寄生虫病中的应用 | |
| Tuncay et al. | Synthesis of oleanolic acid analogues and their cytotoxic effects on 3T3 cell line | |
| Halil et al. | Synthesis of oleanolic acid hydrazide-hydrazone hybrid derivatives and investigation of their cytotoxic effects on A549 human lung cancer cells | |
| EP2213679B1 (en) | Water-soluble triterpenephenol compounds having antitumor activity and the preparation thereof | |
| CN114835771B (zh) | 可治疗癌症和其它疾病的新化合物 | |
| CA2736568A1 (en) | Bidesmosidic betulin and betulinic acid derivatives and uses thereof as antitumor agents | |
| CN100469783C (zh) | 一种寡糖及其硫酸化产物和寡糖集簇物以及它们的用途 | |
| Zhong et al. | Synthesis and antitumor activity evaluation of oleanolic acid saponins bearing an acetylated L-arabinose moiety | |
| JP2022538602A (ja) | Ａｋｒ１ｃ３阻害剤およびその医学的使用 | |
| CZ301158B6 (cs) | Deriváty triterpenoidu pro lécbu nádorových onemocnení a farmaceutická kompozice je obsahující | |
| Kuczynska et al. | Synthesis of lupane saponins from acetylated glycosyl donors by acetonitrile directed glycosylation | |
| Liang et al. | A novel finding of nalbuphine-6-glucuronide, an active opiate metabolite, possessing potent antinociceptive effects: synthesis and biological evaluation | |
| EP2520580A1 (en) | Halogenated dideoxy saccharide derivatives, preparation method and use thereof | |
| Li et al. | Design and synthesis of glycyrrhetinic acid glycosides against acute lung injury and pulmonary fibrosis | |
| JP2005511550A (ja) | エトポシドおよび類似体の誘導体、ならびにそれを含有する医薬組成物 | |
| JPH03170494A (ja) | アルコキシメチリデンエピポドフィロトキシングルコシド | |
| CN102030805B (zh) | 具有抗肿瘤活性的茶皂苷元衍生物及其制备方法与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20181113 |