CN105801661A - 一种人参皂苷新衍生物的合成方法和生产的产品及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种人参皂苷新衍生物的合成方法和生产的产品及其应用，属于医药技术领域，人参皂苷新衍生物化合物是以现有的人参皂苷为原料，与2‑脱氧‑D‑葡萄糖反应得到，该人参皂苷新衍生物为活性成分的药物组合物，可作为原料药的药物制剂；本发明人参皂苷新衍生物具有较强的抗癌活性，能用于制备抗胃癌、结肠癌、肺癌、及肝癌药物，并且该人参皂苷新衍生物与抗菌药物氧氟沙星、克林霉素等联用，具有增强其杀菌效果及缩短病程期的作用；亦可与保护心肌药物磷酸肌酸钠、环化腺苷酸等联用，增强其保护心肌的作用，综上所述该人参皂苷新衍生物具有很广的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种人参皂苷新衍生物的合成方法和生产的产品及其应用。
背景技术
人参皂苷,属于三萜类化合物，是由皂苷元与糖相联构成的糖苷类化合物，是中药人参(PanaxginsengC.A.Mey)主要药物活性成分。人参皂苷按照其皂苷元和侧链结构不同可分为以下四种：齐墩果酸型五环三萜皂苷、原人参二醇型皂苷、原人参三醇型皂苷、以及侧链和苷元骨架发生变化的四环三萜类皂苷。迄今为止，已经分离并确定结构的人参皂苷约有60余种，人参皂苷具有较好的抗肿瘤、抗炎、抗氧化和抑制细胞凋亡等药理活性，研究开发有关人参皂苷的药物前景良好。
研究表明，低极性、稀有或微量人参皂苷具有更强的药理活性。现在的技术水平进行某些含量较低、活性较高的单体人参皂苷开发还比较困难。因此，对已阐明活性的化的物进行结构修饰不但可以寻找出活性更高的化合物，而且也能改善人参皂苷的理化性质，提高其生物利用度。
2-去氧葡萄糖，又名2-脱氧-D-葡萄糖、2-脱氧葡萄糖，是天然抗代谢物类抗生素，能够抑制病毒感染、酵母发酵、病菌及肿瘤细胞生长等多种生理药理效应；具有抗病毒、抗菌、抗癌、抗癫痫、抗衰老等作用,用于预防病毒及病原菌感染等,可防止HSV、HIV、流感病毒等病源菌引起的传染病。2-去氧葡萄糖在美国NIH一期临床中已被证实对肺癌、乳腺癌、胰腺癌、头颈部癌和胃癌等有明显的治疗作用。目前尚未发现有关2-去氧葡萄糖与人参皂苷元制备人参皂苷的报道。
综上所述，因此采用2-脱氧葡萄糖及其衍生物与人参皂苷元制备人参皂苷合成人参皂苷新衍生物将具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题：本发明提供一种人参皂苷新衍生物的合成方法和生产的产品及其应用，本发明获得的人参皂苷新衍生物具有较强的抗癌活性，能应用于制备治疗肿瘤药物之中，特别是应用于抗胃癌、结肠癌、肺癌、及肝癌等药物。
本发明采用如下的技术方案：
一种人参皂苷新衍生物的合成方法，其特征是：
包括以下步骤
步骤一、取10mmol的2-脱氧-D-葡萄糖和0.69mmol高氯酸，在温度为35℃～60℃的条件下反应1.5h～3h，通过TLC跟踪反应，反应结束后采用冰水浴冷却至室温，加20mL水淬灭，加饱和碳酸氢钠水溶液或饱和碳酸钠水溶液调节pH值至7，取乙酸乙酯15mL/次进行三次萃取，合并三次的萃取液，分别用15mL水和15mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经由无水硫酸钠干燥后过滤，蒸除溶剂，得到化合物Ⅰ；
步骤二、取3mmol所述化合物Ⅰ用5mL～15mL二甲基甲酰胺溶解，加入3.3mmol醋酸肼，在温度为50℃～65℃的条件下反应0.5h～2h，通过TLC跟踪反应，反应结束后，加20mL水淬灭，取乙酸乙酯15mL/次进行三次萃取，合并三次的萃取液，分别用15mL水和15mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经由无水硫酸钠干燥后过滤，蒸除溶剂，柱色谱分离得化合物Ⅱ；
步骤三、取3.1mmol所述化合物Ⅱ用10mL～15mL无水二氯甲烷溶解，加入3mL三氯乙腈和0.3mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，在室温及惰性气体保护的条件下反应2.5h～3.5h，其中所述惰性气体为氮气或氦气，通过TLC跟踪反应，反应结束后硅藻土过滤，回收滤液，柱色谱分离得化合物Ⅲ；
步骤四、取2.76mmol化合物Ⅲ和2.76mmol人参皂苷用10mL～15mL二氯甲烷溶解，加0.2mmol叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯，在室温下反应1.5h～2.5h，通过TLC跟踪反应，反应结束后蒸干溶剂，柱色谱分离得到化合物Ⅳ,
其中所述人参皂苷为20(S)-3β,12β,20β-三醇-24(25)-烯-达玛烷、
20(R)-3β,12β,20β-三醇-24(25)-烯-达玛烷、
20(S)-3β,6α,12β,20-四醇-24(25)-烯-达玛烷
或20(R)-3β,6α,12β,20-四醇-24(25)-烯-达玛烷；
步骤五、向1.42mmol所述化合物Ⅳ中加入5mL～10mL无水甲醇，加入0.19mmol甲醇钠，在室温下反应0.5h～1.5h，通过TLC跟踪反应，反应结束后，加入饱和氯化铵调节pH值至7，蒸干溶剂，柱色谱分离得到人参皂苷新衍生物。
一种人参皂苷新衍生物，该人参皂苷新衍生物采用所述的方法合成，其特征是：所述人参皂苷新衍生物为20(S)-12β,20β-二醇-24(25)-烯-达玛烷-3-氧-β-D-(2’-脱氧)-吡喃葡萄糖苷，分子式为C36H62O7。
一种人参皂苷新衍生物，该人参皂苷新衍生物采用所述的方法合成，其特征是：所述人参皂苷新衍生物为20(R)-12β,20β-二醇-24(25)-烯-达玛烷-3-氧-β-D-(2’-脱氧)-吡喃葡萄糖苷，分子式为C36H62O7。
一种人参皂苷新衍生物，该人参皂苷新衍生物采用所述的方法合成，其特征是：所述人参皂苷新衍生物为20(S)-6α,12β,20-三醇-24(25)-烯-达玛烷-3-氧-β-D-(2’-脱氧)-吡喃葡萄糖苷,分子式为C36H62O8。
一种人参皂苷新衍生物，该人参皂苷新衍生物采用所述的方法合成，其特征是：所述人参皂苷新衍生物为20(R)-6α,12β,20-三醇-24(25)-烯-达玛烷-3-氧-β-D-(2’-脱氧)-吡喃葡萄糖苷,分子式为C36H62O8。
一种人参皂苷新衍生物的应用，该应用采用所述的方法生产的人参皂苷新衍生物，其特征是：该人参皂苷新衍生物应用于具有活性成分药物组合物之中。
一种人参皂苷新衍生物的应用，该应用采用所述的方法生产的人参皂苷新衍生物，其特征是：该人参皂苷新衍生物作为生物制剂应用于原料药之中；其中原料药的药物制剂为片剂、滴丸、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、滴丸剂、微丸剂、口服液、水针剂、输液剂、粉针剂或冻干粉针剂。
一种人参皂苷新衍生物的应用，该应用采用所述的方法生产的人参皂苷新衍生物，其特征是：该人参皂苷新衍生物应用于制备治疗肿瘤药物之中。
一种人参皂苷新衍生物的应用，该应用采用所述的方法生产的人参皂苷新衍生物，其特征是：该人参皂苷新衍生物应用于制备治疗抗菌药物之中。
一种人参皂苷新衍生物的应用，该应用采用所述的方法生产的人参皂苷新衍生物，其特征是：该人参皂苷新衍生物联合应用于保护心肌药物之中。
通过上述设计方案，本发明可以带来如下有益效果：通过实验发现本发明的人参皂苷新衍生物对人胃癌细胞SGC-7901、结肠癌细胞HCT116、人肺癌细胞株A549、人肝癌细胞HePG-2等的生长具有较强的抑制作用。由此表明，本发明人参皂苷新衍生物具有较强的抗癌活性，能用于制备应用于制备治疗肿瘤药物之中，特别是应用于抗胃癌、结肠癌、肺癌、及肝癌等药物；并且该人参皂苷新衍生物与抗菌药物氧氟沙星、克林霉素等联用，具有增强其杀菌效果及缩短病程期的作用；亦可与保护心肌药物磷酸肌酸钠、环化腺苷酸等联用，增强其保护心肌的作用，综上所述该人参皂苷新衍生物具有很广的应用价值。
附图说明
下面结合附图说明和具体实施方式对本发明作进一步说明：
图1为本发明一种人参皂苷新衍生物的合成方法的流程图。
图2为本发明的人参皂苷新衍生物20(S)-12β,20β-二醇-24(25)-烯-达玛烷-3-氧-β-D-(2’-脱氧)-吡喃葡萄糖苷的结构式。
图3为本发明的人参皂苷新衍生物20(R)-12β,20β-二醇-24(25)-烯-达玛烷-3-氧-β-D-(2’-脱氧)-吡喃葡萄糖苷的结构式。
图4为本发明的人参皂苷新衍生物20(S)-6α,12β,20-三醇-24(25)-烯-达玛烷-3-氧-β-D-(2’-脱氧)-吡喃葡萄糖苷的结构式。
图5为本发明的人参皂苷新衍生物20(R)-6α,12β,20-三醇-24(25)-烯-达玛烷-3-氧-β-D-(2’-脱氧)-吡喃葡萄糖苷的结构式。
图6为本发明的实施例四示意图一。
图7为本发明的实施例四示意图二。
图8为本发明的实施例四中1,3,4,6-四乙酰基-β-D-2-脱氧-吡喃葡萄糖化合物的表征图谱。
具体实施方式
如图2至图5所示为本发明的一种人参皂苷新衍生物的合成方法合成的四种人参皂苷新衍生物的结构式，
当以20(S)-3β,12β,20β-三醇-24(25)-烯-达玛烷(即20(S)-原人参二醇)为反应原料时，所述人参皂苷衍生物为20(S)-12β,20β-二醇-24(25)-烯-达玛烷-3-氧-β-D-(2’-脱氧)-吡喃葡萄糖苷，分子式为C36H62O7。
当以20(R)-3β,12β,20β-三醇-24(25)-烯-达玛烷(即20(R)-原人参二醇)为反应原料时，所述人参皂苷衍生物为20(R)-12β,20β-二醇-24(25)-烯-达玛烷-3-氧-β-D-(2’-脱氧)-吡喃葡萄糖苷，分子式为C36H62O7。
当以20(S)-3β,6α,12β,20-四醇-24(25)-烯-达玛烷(即20(S)-原人参三醇)为母体时，所述人参皂苷衍生物为20(S)-6α,12β,20-三醇-24(25)-烯-达玛烷-3-氧-β-D-(2’-脱氧)-吡喃葡萄糖苷,分子式为C36H62O8。
当以20(R)-3β,6α,12β,20-四醇-24(25)-烯-达玛烷(即20(R)-原人参三醇)为母体时，所述人参皂苷衍生物为20(R)-6α,12β,20-三醇-24(25)-烯-达玛烷-3-氧-β-D-(2’-脱氧)-吡喃葡萄糖苷,分子式为C36H62O8。
上述所示化合物的合成方法是以人参皂苷20(S)-3β,12β,20β-三醇-24(25)-烯-达玛烷、20(R)-3β,12β,20β-三醇-24(25)-烯-达玛烷、20(S)-3β,6α,12β,20-四醇-24(25)-烯-达玛烷或20(R)-3β,6α,12β,20-四醇-24(25)-烯-达玛烷为原料，与2-脱氧-D-葡萄糖反应得到。
更为具体的人参皂苷新衍生物合成方法，如图1所示，包括以下步骤：
实施例一
一种人参皂苷新衍生物的合成方法，其特征是：
包括以下步骤
步骤一、取10mmol的2-脱氧-D-葡萄糖和0.69mmol高氯酸，在温度为35℃的条件下反应3h，通过TLC跟踪反应，反应结束后采用冰水浴冷却至室温，加20mL水淬灭，加饱和碳酸氢钠水溶液或饱和碳酸钠水溶液调节pH值至7，取乙酸乙酯15mL/次进行三次萃取，合并三次的萃取液，分别用15mL水和15mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经由无水硫酸钠干燥后过滤，蒸除溶剂，得到化合物Ⅰ；
步骤二、取3mmol所述化合物Ⅰ用5mL二甲基甲酰胺溶解，加入3.3mmol醋酸肼，在温度为50℃的条件下反应2h，通过TLC跟踪反应，反应结束后，加20mL水淬灭，取乙酸乙酯15mL/次进行三次萃取，合并三次的萃取液，分别用15mL水和15mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经由无水硫酸钠干燥后过滤，蒸除溶剂，柱色谱分离得化合物Ⅱ；
步骤三、取3.1mmol所述化合物Ⅱ用10mL无水二氯甲烷溶解，加入3mL三氯乙腈和0.3mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，在室温及惰性气体保护的条件下反应3.5h，其中所述惰性气体为氮气或氦气，通过TLC跟踪反应，反应结束后硅藻土过滤，回收滤液，柱色谱分离得化合物Ⅲ；
步骤四、取2.76mmol化合物Ⅲ和2.76mmol人参皂苷用10mL二氯甲烷溶解，加0.2mmol叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯，在室温下反应2.5h，通过TLC跟踪反应，反应结束后蒸干溶剂，柱色谱分离得到化合物Ⅳ，
其中所述人参皂苷为20(S)-3β,12β,20β-三醇-24(25)-烯-达玛烷、
20(R)-3β,12β,20β-三醇-24(25)-烯-达玛烷、
20(S)-3β,6α,12β,20-四醇-24(25)-烯-达玛烷
或20(R)-3β,6α,12β,20-四醇-24(25)-烯-达玛烷；
步骤五、向1.42mmol所述化合物Ⅳ中加入5mL无水甲醇，加入0.19mmol甲醇钠，在室温下反应1.5h，通过TLC跟踪反应，反应结束后，加入饱和氯化铵调节pH值至7，蒸干溶剂，柱色谱分离得到人参皂苷新衍生物。
实施二
一种人参皂苷新衍生物的合成方法，其特征是：
包括以下步骤
步骤一、取10mmol的2-脱氧-D-葡萄糖和0.69mmol高氯酸，在温度为45℃的条件下反应2h，通过TLC跟踪反应，反应结束后采用冰水浴冷却至室温，加20mL水淬灭，加饱和碳酸氢钠水溶液或饱和碳酸钠水溶液调节pH值至7，取乙酸乙酯15mL/次进行三次萃取，合并三次的萃取液，分别用15mL水和15mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经由无水硫酸钠干燥后过滤，蒸除溶剂，得到化合物Ⅰ；
步骤二、取3mmol所述化合物Ⅰ用10mL二甲基甲酰胺溶解，加入3.3mmol醋酸肼，在温度为55℃的条件下反应1.5h，通过TLC跟踪反应，反应结束后，加20mL水淬灭，取乙酸乙酯15mL/次进行三次萃取，合并三次的萃取液，分别用15mL水和15mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经由无水硫酸钠干燥后过滤，蒸除溶剂，柱色谱分离得化合物Ⅱ；
步骤三、取3.1mmol所述化合物Ⅱ用10ml无水二氯甲烷溶解，加入3mL三氯乙腈和0.3mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，在室温及惰性气体保护的条件下反应3h，其中所述惰性气体为氮气或氦气，通过TLC跟踪反应，反应结束后硅藻土过滤，回收滤液，柱色谱分离得化合物Ⅲ；
步骤四、取2.76mmol化合物Ⅲ和2.76mmol人参皂苷用10mL二氯甲烷溶解，加0.2mmol叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯，在室温下反应2h，通过TLC跟踪反应，反应结束后蒸干溶剂，柱色谱分离得到化合物Ⅳ，
其中所述人参皂苷为20(S)-3β,12β,20β-三醇-24(25)-烯-达玛烷、
20(R)-3β,12β,20β-三醇-24(25)-烯-达玛烷、
20(S)-3β,6α,12β,20-四醇-24(25)-烯-达玛烷
或20(R)-3β,6α,12β,20-四醇-24(25)-烯-达玛烷；
步骤五、向1.42mmol所述化合物Ⅳ中加入8mL无水甲醇，加入0.19mmol甲醇钠，在室温下反应1h，通过TLC跟踪反应，反应结束后，加入饱和氯化铵调节pH值至7，蒸干溶剂，柱色谱分离得到人参皂苷新衍生物。
实施例三
一种人参皂苷新衍生物的合成方法，其特征是：
包括以下步骤
步骤一、取10mmol的2-脱氧-D-葡萄糖和0.69mmol高氯酸，在温度为60℃的条件下反应1.5h，通过TLC跟踪反应，反应结束后采用冰水浴冷却至室温，加20mL水淬灭，加饱和碳酸氢钠水溶液或饱和碳酸钠水溶液调节pH值至7，取乙酸乙酯15mL/次进行三次萃取，合并三次的萃取液，分别用15mL水和15mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经由无水硫酸钠干燥后过滤，蒸除溶剂，得到化合物Ⅰ；
步骤二、取3mmol所述化合物Ⅰ用15mL二甲基甲酰胺溶解，加入3.3mmol醋酸肼，在温度为65℃的条件下反应0.5h，通过TLC跟踪反应，反应结束后，加20mL水淬灭，取乙酸乙酯15mL/次进行三次萃取，合并三次的萃取液，分别用15mL水和15mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经由无水硫酸钠干燥后过滤，蒸除溶剂，柱色谱分离得化合物Ⅱ；
步骤三、取3.1mmol所述化合物Ⅱ用15mL无水二氯甲烷溶解，加入3mL三氯乙腈和0.3mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，在室温及惰性气体保护的条件下反应2.5h，其中所述惰性气体为氮气或氦气，通过TLC跟踪反应，反应结束后硅藻土过滤，回收滤液，柱色谱分离得化合物Ⅲ；
步骤四、取2.76mmol化合物Ⅲ和2.76mmol人参皂苷用15mL二氯甲烷溶解，加0.2mmol叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯，在室温下反应1.5h，通过TLC跟踪反应，反应结束后蒸干溶剂，柱色谱分离得到化合物Ⅳ,
其中所述人参皂苷为20(S)-3β,12β,20β-三醇-24(25)-烯-达玛烷、
20(R)-3β,12β,20β-三醇-24(25)-烯-达玛烷、
20(S)-3β,6α,12β,20-四醇-24(25)-烯-达玛烷
或20(R)-3β,6α,12β,20-四醇-24(25)-烯-达玛烷；
步骤五、向1.42mmol所述化合物Ⅳ中加入10mL无水甲醇，加入0.19mmol甲醇钠，在室温下反应1.5h，通过TLC跟踪反应，反应结束后，加入饱和氯化铵调节pH值至7，蒸干溶剂，柱色谱分离得到人参皂苷新衍生物。
实施例四
如图6、图7所示，合成原人参二醇衍生物的方法,
取8mLAc2O，加入高氯酸(45μL，0.69mmol)，慢慢加入化合物2-脱氧-D-葡萄糖(1.64g,10mmol)，维持反应温度在40℃～50℃，TLC跟踪反应，反应时间2h,反应结束冷却至室温，冰水浴冷却，加水20mL淬灭反应，饱和碳酸氢钠调pH值至7，取乙酸乙酯15mL/次进行三次萃取，合并三次的萃取液，分别用15mL水和15mL饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，无水硫酸钠干燥后过滤，蒸除溶剂得1,3,4,6-四乙酰基-β-D-2-脱氧-吡喃葡萄糖，产率95％，图8为1,3,4,6-四乙酰基-β-D-2-脱氧-吡喃葡萄糖化合物的表征图谱。
取1,3,4,6-四乙酰基-β-D-2-脱氧-吡喃葡萄糖(1.0g,3mmol)用10mL二甲基甲酰胺(DMF)溶解，加入醋酸肼(0.305g,3.3mmol)，55℃下反应,TLC检测反应。1h反应结束，加水20mL淬灭反应，取乙酸乙酯15mL/次进行三次萃取，合并三次的萃取液，分别用15mL水和15mL饱和氯化钠水溶液各洗涤一次，无水硫酸钠干燥后过滤，蒸除溶剂后柱色谱分离得1-羟基-3,4,6-三乙酰基-2-脱氧-D-葡萄糖(0.803g)，产率92％。
1-羟基-3,4,6-三乙酰基-2-脱氧-D-葡萄糖(0.9g,3.10mmol)用12mL无水二氯甲烷溶解，加入三氯乙腈(3mL，30mmol)及1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)(45μL,0.3mmol)，氮气保护下反应，TLC检测反应。3h反应结束后硅藻土过滤，回收滤液，柱色谱分离得3,4,6-三乙酰基-β-D-2-脱氧-吡喃葡萄糖-1-三氯乙酰亚胺酯(1.253g)，产率93％。
3,4,6-三乙酰基-β-D-2-脱氧-吡喃葡萄糖-1-三氯乙酰亚胺酯(1.2g,2.76mmol)及20(S)-原人参二醇(Protopanaxdiol)(1.195g,2.76mmol)用12mL二氯甲烷溶解，加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(TBSOTf)(73mg,0.2mmol),TLC检测反应。2h后反应结束，蒸干溶剂，柱色谱分离得20(S)-12β,20β-二醇-24(25)-烯-达玛烷-3-氧-β-D-(3',4',6'-三乙酰基-2'-脱氧)-吡喃葡萄糖苷(1.615g)，产率83％。
20(S)-12β,20β-二醇-24(25)-烯-达玛烷-3-氧-β-D-(3',4',6'-三乙酰基-2'-脱氧)-吡喃葡萄糖苷(1g,1.42mmol)用10mL无水甲醇溶解，加入甲醇钠(10mg,0.19mmol)，室温搅拌，TLC检测反应。1h后反应结束，饱和氯化铵溶液调pH至7，蒸干溶剂后柱色谱分离得20(S)-12β,20β-二醇-24(25)-烯-达玛烷-3-氧-β-D-(2'-脱氧)-吡喃葡萄糖苷(0.764g)，产率93％。以得到的20(S)-12β,20β-二醇-24(25)-烯-达玛烷-3-氧-β-D-(2'-脱氧)-吡喃葡萄糖苷为活性成分组成药物组合物或者制备成药物制剂，该人参皂苷新衍生物作为生物制剂应用于原料药之中；其中原料药的药物制剂为片剂、滴丸、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、滴丸剂、微丸剂、口服液、水针剂、输液剂、粉针剂或冻干粉针剂。
人参皂苷新衍生物的活性测试：
MTT实验：
将人胃癌细胞SGC-7901、结肠癌细胞HCT116、人肺癌细胞株A549、人肝癌细胞HePG-2分别置于含10％胎牛血清的DMEM培养基中，于37℃，5％CO2细胞培养箱中孵育72h后，将4种癌细胞分别用0.25％的胰消化酶消化，进行分瓶传代培养。取处于对数生长期的SGC-7901、HCT116、A549、HePG-2细胞，经0.25％的胰消化酶消化后，加入高糖DMEM培养液进行稀释，在细胞计数板上计数并调整细胞密度为7×104～10×104个/mL。将稀释好的4种细胞悬浮液接种于96孔细胞培养板中，每孔100μL，于37℃，5％CO2细胞培养箱中孵育24h。将合成的人参皂苷新衍生物每个浓度3孔，每孔100μL，加入到接种有SGC-7901、HCT116、A549、HePG-2的96孔细胞培养板中，空白对照加入等体积的高糖DMEM培养液，溶剂对照加入等体积的DMSO。于37℃，5％CO2细胞培养箱中孵育72h后，每孔加入MTT20μL进行染色。于37℃，5％CO2细胞培养箱中孵育4h后，弃去上清液，每孔加入DMSO150μL，用振荡器摇匀，酶标仪在492nm波长处测定各孔光密度值，计算对肿瘤细胞的抑制率。
采用以下公式计算人参皂苷新衍生物化合物对肿瘤细胞的抑制率(％)：
抑制率＝[(对照组OD492平均值-加药组OD492平均值)/对照组OD492平均值]×100％
本发明人参皂苷新衍生物化合物在100μg/mL时对SGC-7901、HCT116、A549、HePG-2生长的抑制率分别为88.58％、71.27％、49.76％及47.33％。
一种人参皂苷新衍生物的应用，该应用采用所述的方法生产的人参皂苷新衍生物，其特征是：该人参皂苷新衍生物联合应用抗菌药物氧氟沙星，具有增强其杀菌效果，缩短病程期的作用。
一种人参皂苷新衍生物的应用，该应用采用所述的方法生产的人参皂苷新衍生物，其特征是：该人参皂苷新衍生物联合应用保护心肌药物磷酸肌酸钠和环化腺苷酸等，增强其保护心肌的作用。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种人参皂苷新衍生物的合成方法，其特征是：
包括以下步骤
步骤一、取10mmol的2-脱氧-D-葡萄糖和0.69mmol高氯酸，在温度为35℃～60℃的条件下反应1.5h～3h，通过TLC跟踪反应，反应结束后采用冰水浴冷却至室温，加20mL水淬灭，加饱和碳酸氢钠水溶液或饱和碳酸钠水溶液调节pH值至7，取乙酸乙酯15mL/次进行三次萃取，合并三次的萃取液，分别用15mL水和15mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经由无水硫酸钠干燥后过滤，蒸除溶剂，得到化合物Ⅰ；
步骤二、取3mmol所述化合物Ⅰ用5mL～15mL二甲基甲酰胺溶解，加入3.3mmol醋酸肼，在温度为50℃～65℃的条件下反应0.5h～2h，通过TLC跟踪反应，反应结束后，加20mL水淬灭，取乙酸乙酯15mL/次进行三次萃取，合并三次的萃取液，分别用15mL水和15mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经由无水硫酸钠干燥后过滤，蒸除溶剂，柱色谱分离得化合物Ⅱ；
步骤三、取3.1mmol所述化合物Ⅱ用10mL～15mL无水二氯甲烷溶解，加入3mL三氯乙腈和0.3mmol的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，在室温及惰性气体保护的条件下反应2.5h～3.5h，其中所述惰性气体为氮气或氦气，通过TLC跟踪反应，反应结束后硅藻土过滤，回收滤液，柱色谱分离得化合物Ⅲ；
步骤四、取2.76mmol化合物Ⅲ和2.76mmol人参皂苷用10mL～15mL二氯甲烷溶解，加0.2mmol叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯，在室温下反应1.5h～2.5h，通过TLC跟踪反应，反应结束后蒸干溶剂，柱色谱分离得到化合物Ⅳ,
其中所述人参皂苷为20(S)-3β,12β,20β-三醇-24(25)-烯-达玛烷、
20(R)-3β,12β,20β-三醇-24(25)-烯-达玛烷、
20(S)-3β,6α,12β,20-四醇-24(25)-烯-达玛烷
或20(R)-3β,6α,12β,20-四醇-24(25)-烯-达玛烷；
步骤五、向1.42mmol所述化合物Ⅳ中加入5mL～10mL无水甲醇，加入0.19mmol甲醇钠，在室温下反应0.5h～1.5h，通过TLC跟踪反应，反应结束后，加入饱和氯化铵调节pH值至7，蒸干溶剂，柱色谱分离得到人参皂苷新衍生物。
2.一种人参皂苷新衍生物，该人参皂苷新衍生物采用如权利要求1所述的方法合成，其特征是：所述人参皂苷新衍生物为20(S)-12β,20β-二醇-24(25)-烯-达玛烷-3-氧-β-D-(2’-脱氧)-吡喃葡萄糖苷，分子式为C36H62O7。
3.一种人参皂苷新衍生物，该人参皂苷新衍生物采用如权利要求1所述的方法合成，其特征是：所述人参皂苷新衍生物为20(R)-12β,20β-二醇-24(25)-烯-达玛烷-3-氧-β-D-(2’-脱氧)-吡喃葡萄糖苷，分子式为C36H62O7。
4.一种人参皂苷新衍生物，该人参皂苷新衍生物采用如权利要求1所述的方法合成，其特征是：所述人参皂苷新衍生物为20(S)-6α,12β,20-三醇-24(25)-烯-达玛烷-3-氧-β-D-(2’-脱氧)-吡喃葡萄糖苷,分子式为C36H62O8。
5.一种人参皂苷新衍生物，该人参皂苷新衍生物采用如权利要求1所述的方法合成，其特征是：所述人参皂苷新衍生物为20(R)-6α,12β,20-三醇-24(25)-烯-达玛烷-3-氧-β-D-(2’-脱氧)-吡喃葡萄糖苷,分子式为C36H62O8。
6.一种人参皂苷新衍生物的应用，该应用采用如权利要求1的方法生产的人参皂苷新衍生物，其特征是：该人参皂苷新衍生物应用于具有活性成分药物组合物之中。
7.一种人参皂苷新衍生物的应用，该应用采用如权利要求1的方法生产的人参皂苷新衍生物，其特征是：该人参皂苷新衍生物作为生物制剂应用于原料药之中；其中原料药的药物制剂为片剂、滴丸、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、滴丸剂、微丸剂、口服液、水针剂、输液剂、粉针剂或冻干粉针剂。
8.一种人参皂苷新衍生物的应用，该应用采用如权利要求1的方法生产的人参皂苷新衍生物，其特征是：该人参皂苷新衍生物应用于制备治疗肿瘤药物之中。
9.一种人参皂苷新衍生物的应用，该应用采用如权利要求1的方法生产的人参皂苷新衍生物，其特征是：该人参皂苷新衍生物应用于制备治疗抗菌药物之中。
10.一种人参皂苷新衍生物的应用，该应用采用如权利要求1的方法生产的人参皂苷新衍生物，其特征是：该人参皂苷新衍生物联合应用于保护心肌药物之中。
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