ES2637516T3 - Procedimiento de selección de antioxidantes para su uso en composiciones aplicadas tópicamente - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento ex vivo para seleccionar compuestos por su comportamiento antioxidante en una composición para aplicarse tópicamente a la piel, en el que el procedimiento de selección comprende determinar la capacidad del compuesto para inhibir la formación de tanto hidroperóxidos de lípidos en la piel inducidos por radiación ultravioleta e inhibir las especies de oxígeno reactivas inducidas por radiación ultravioleta en la epidermis; en el que la determinación de la inhibición de la formación de especies de oxígeno reactivas inducidas por radiación ultravioleta en la epidermis comprende la obtención de imágenes del tejido de la piel usando obtención de imágenes de intensidad de fluorescencia de dos fotones; y en el que la determinación de la inhibición de la formación de hidroperóxido de lípidos en la piel inducida por UVR comprende las etapas de aplicar en zonas distintas de la piel de un sujeto una composición que contiene antioxidantes y una composición de placebo para producir un sitio de la piel antioxidante que contiene antioxidante y lípidos de la piel y un sitio de la piel con placebo que contiene placebo y lípidos de la piel; aplicar una tira al sitio de la piel con antioxidante y al sitio de la piel con placebo para producir una muestra de la tira de antioxidante que contiene antioxidante y lípidos de la piel y una muestra de tira de placebo que contiene placebo y lípidos de la piel; retirar dichas muestras de tira de la piel y exponer dichas muestras de tira de la piel a UVR para formar un producto de reacción de antioxidantes/lípidos inducida por UVR en la muestra de tira con antioxidante y un producto de reacción de placebo/lípidos inducida por UVR en la muestra de tira con placebo; poner en contacto por separado la muestra de tira con antioxidante y la muestra de tira con placebo con disolvente para preparar un primer extracto que contiene producto de reacción de antioxidantes/lípidos inducido por UVR y un segundo extracto que contiene producto de reacción de placebos/lípidos inducido por UVR; analizar dichos extractos primero u segundo para el contenido de hidroperóxido de lípidos para cada extracto; y comparar el contenido de hidroperóxido de lípidos del primer extracto con el contenido de hidroperóxido de lípidos del segundo extracto.

Description

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Procedimiento de seleccion de antioxidantes para su uso en composiciones aplicadas topicamente Campo de la invencion
La presente invencion se refiere, generalmente, a procedimientos de seleccionar antioxidantes para la inclusion en composiciones aplicadas topicamente a la piel y el cabello para proteccion contra la radiacion ultravioleta.
Antecedentes de la invencion
La exposicion de la piel a la radiacion ultravioleta (UVR, pos sus siglas en ingles) induce la formacion de radicales libre y oxidantes (oxfgeno sencillo, radical hidroxi, peroxido de hidrogeno, peroxinitrato, aniones de superoxido, etc.) colectivamente referidos como especies de oxfgeno reactivo (ROS, por sus siglas en ingles) (Hanson KM, Clegg RM. Photochemistry and Photobiology, 2002, 76(1): 57-63; Black HS. Photochem. Photobiol. 1987, 46, 213-221). La formacion de ROS que induce UV provoca dano oxidante a los lfpidos, protemas y ADN (Vile GF y Tyrrell RM. Free Radic. Biol. Med, 1995, 18, 721-722; Chen Q, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU, 1995, 92, 4337-4341).
Bajo circunstancias normales, los niveles bajos de ROS se neutralizan por defensas de antioxidante constitutivas de la piel. Sin embargo, las investigaciones han mostrado que aun las dosis suberitemicas de UVR genera tal abundancia de ROS que las defensas de antioxidante propias de la piel se abruman, lo que resulta en la construccion de ROS que estan libres para provocar oxidacion, lo que contribuye a formas aguda (trastornos de inmunosupresion y fotosensibilidad) y cronica (fotoenvejecimiento y cancer de la piel) (Thiele JJ, et al. J. Invest. Dermatol, 1998, 110(5), 756-761; Sander C.S, et al. J. Invest. Dermatol, 2002, 118 (4), 618-625; Thiele J.J: Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol, 2001, 14 (suppl. 1), 87-91; Sander CS, et al. International Soc. Dermatol, 2004, 43, 326-335). La EP 1591104 (STADA Pharmaceuticals AG) describe el uso de antioxidantes en formulaciones farmaceuticas para la proteccion contra radiacion infrarroja.
Los antioxidantes (Aox) funcionan neutralizando ROS. Si se presentan el tipo y nivel adecuado dentro de la piel donde se forman ROS, los Aox seran capaces de neutralizar ROS antes de que puedan atacar u oxidar otras biomoleculas. En consecuencia, debena ser util tener un procedimiento para determinar que antioxidantes de aplicacion topica puede ser altamente efectivos en neutralizar las especies de oxfgeno reactivo inducidas por UVR (ROS) dentro de la piel. Ademas, sena util tener un procedimiento para distinguir los compuestos que pueden ser efectivos solo en solucion para depurar radicales libres de compuestos que pueden ser antioxidantes altamente efectivos en la piel cuando se exponen a UVR. Ademas, sena util tener un procedimiento para determinar la eleccion correcta y el nivel de uso de antioxidantes en productos de bloqueador solar para proporcionar proteccion extra contra dano a la piel causado por ROS inducido por UVR. Ademas, sena util tener una composicion que proporciona proteccion de rOs inducido por UVR tanto en la superficie de la piel como profundo en la epidermis, por ejemplo hasta la capa basal. Estos y otros objetivos se proporcionan por la invencion descrita en el presente documento.
En consecuencia la invencion descrita en el presente documento proporciona, entre otras cosas, un procedimiento que comprende dos procedimientos ex vivo unicos para evaluar la capacidad de aplicar topicamente Aox para proporciona proteccion contra la formacion de ROS inducido por UVR dentro de las capas exteriores de la piel. El primer procedimiento usa microscopio, por ejemplo, microscopio fluorescente, para formar imagenes y cuantificar la formacion de ROS en las capas interiores de la epidermis, por ejemplo, a traves de la capa basal, al formar imagenes de seccion de piel humana. El segundo procedimiento cuantifica la extension a la cual la composicion que contiene Aox inhibe la peroxidacion de lfpidos en las capas exteriores de la piel. Esta especificacion tambien demuestra que una prueba de laboratorio comunmente usada para medir la eficacia de los antioxidantes en la solucion para depurar los radicales libres no es predictiva de una capacidad del Aox para funcionar efectivamente en sustratos biologicos mas complejos tipo piel expuesta a UVR. De esta manera, la presente invencion proporciona una ventaja sobre los procedimientos del arte previo para seleccionar Aox para usar en productos de bloqueador solar para asegurar que proporcionan un beneficio protector.
La identificacion o discusion de cualquier referencia en esta seccion o cualquier parte de esta especificacion no debena construirse como una admision de que tal referencia esta disponible como arte previo para la presente solicitud.
Breve descripcion de la invencion
En el presente documento se describe un procedimiento para confirmar la actividad antioxidante de una composicion formulada para aplicacion topica a la piel, en el que el procedimiento comprende probar la composicion para la capacidad para inhibir formacion de especies de peroxidacion de lfpido inducida por radiacion ultravioleta en la piel como oxfgeno reactivo inducido por radiacion ultravioleta a traves de la epidermis.
La presente invencion proporciona un procedimiento ex vivo para seleccionar compuestos por su comportamiento antioxidante en una composicion para aplicar topicamente a la piel, en el que el procedimiento de seleccion comprende determinar la capacidad del compuesto para inhibir la formacion de tanto hidroperoxido de lfpido en la piel inducido por la radiacion ultravioleta como de especies de oxfgeno reactivo inducido por la radiacion ultravioleta
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a traves de la epidermis.
En el documento US 6.254.898 B1 se describe el uso de un experimento en el que la actividad secuestrante de radicales libres de una mezcla y sus componentes se determino in vitro usando ensayos espectrofotometricos.
En el documento US 2007/0140996 A1 se menciona un ensayo por el cual se investigaron las propiedades espectrales de un filtro solar-antioxidante, su capacidad para prevenir la generacion de especies de oxfgeno reactivas inducidas por UV medida como dano fotooxidativo reducido a los lfpidos y su efecto en presencia del filtro UVA Parsol 1789.
En el documento US 4,975,272 se describe un ensayo para determinar la formacion de malonaldehndo usando muestras de piel que se mantuvieron en oscuridad o se expusieron a la luz solar y que se trataron con determinadas preparaciones de filtros solares.
Hanson y col. describen en "Observation and qualification of ultraviolet-induced reactive oxygen species in ex vivo human skin", Photochemistry and Photobiology, 2002, 76(1), 57-63, el uso de formacion de imagenes de fluorescencia de dos fotones para detectar las especies de oxfgeno reactivas indicidas por UV en piel humana.
Breve descripcion de los dibujos
Figura 1 - muestra la extension a la cual los antioxidantes (Aox) inhiben la formacion inducida por UVR de hidroperoxidos de lfpido (LOOH) ex vivo usando franjas de cinta para colectar lfpidos de piel humana en presencia de tipos y niveles diferentes de Aox.
Figura 2 - muestra que la adicion de antioxidantes a bloqueadores solares reduce significativamente formacion inducida por UV de ROS dentro de la capa cornea. Con relacion al control, la formula de bloqueador solar SPF 30 reduce el ROS por 39 % mientras que la formula SPF 30 con vitamina E al 0,5 % y Emblica al 0,1 % como antioxidantes reduce el ROS por 73 %. La extension de formacion ROS se codifica por color, con azul indicando niveles ROS bajos y anaranjado o rojo altos.
Figura 3 - muestra dos microscopios fluorescentes de fotones en las capas de la piel para demostrar la capacidad de los antioxidantes de Vitamina E y Emblica para reducir la formacion inducida por UV de ROS dentro de la epidermis. Una composicion que contiene Vitamina E al 0,5 % y Emblica al 0,1 % proporciona poca proteccion contra la formacion de radical libre en la capa inferior (basal) de la epidermis.
Figura 4 - muestra microscopia de fluorescencia de dos fotones en las capas de la piel para demostrar el efecto de varios antioxidantes conocidos para reducir la formacion inducida por UV de ROS dentro de la epidermis. Los extractos antioxidantes probados actualmente incrementan en vez de reducir los radicales libres cuando se exponen a UVR.
Figura 5 - muestra microscopia de fluorescencia de dos fotones en las capas de la piel para demostrar el efecto de varios antioxidantes conocidos para reducir la formacion inducida por UV de ROS dentro de la epidermis despues de 1 MED de UVR. Una composicion que contiene Vitamina E al 0,5 % y Oxynex ST al 0,9 % se muestran para inhibir la formacion de ROS dentro de capas epidermicas inferiores.
Figura 6 - muestra microscopia de fluorescencia de dos fotones en las capas de la piel para demostrar el efecto de varios antioxidantes conocidos para reducir la formacion inducida por UV de ROS dentro de la epidermis despues de 4 MED de UVR. Una composicion que contiene Vitamina E al 0,5 % y Oxynex ST al 0,9 % se muestran para inhibir la formacion de ROS dentro de capas epidermicas inferiores.
Descripcion detallada
Un procedimiento ex vivo para seleccionar compuestos por su comportamiento antioxidante en una composicion para aplicarse topicamente a la piel, en el que el procedimiento de seleccion comprende determinar la capacidad del compuesto para inhibir la formacion de tanto hidroperoxidos de lfpidos en la piel inducidos por radiacion ultravioleta e inhibir las especies de oxfgeno reactivas inducidas por radiacion ultravioleta en la epidermis;
en el que la determinacion de la inhibicion de la formacion de especies de oxfgeno reactivas inducidas por radiacion ultravioleta en la epidermis comprende la obtencion de imagenes del tejido de la piel usando obtencion de imagenes de intensidad de fluorescencia de dos fotones;
y en el que la determinacion de la inhibicion de la formacion de hidroperoxido de lfpidos en la piel inducida por UVR comprende las etapas de aplicar en zonas distintas de la piel de un sujeto una composicion que contiene antioxidantes y una composicion de placebo para producir un sitio de la piel antioxidante que contiene antioxidante y lfpidos de la piel y un sitio de la piel con placebo que contiene placebo y lfpidos de la piel; aplicar una tira al sitio de la piel con antioxidante y al sitio de la piel con placebo para producir una muestra de la tira de antioxidante que contiene antioxidante y lfpidos de la piel y una muestra de tira de placebo que contiene placebo y lfpidos de la piel; retirar dichas muestras de tira de la piel y exponer dichas muestras de tira de la piel a uVr para formar un producto de reaccion de antioxidantes/lfpidos inducida por UVR en la muestra de tira con antioxidante y un producto de reaccion de placebo/lfpidos inducida por UVR en la muestra de tira con placebo; poner en contacto por separado la muestra de tira con antioxidante y la muestra de tira con placebo con disolvente para preparar un primer extracto que contiene producto de reaccion de antioxidantes/lfpidos inducido por UVR y un segundo extracto que contiene producto de reaccion de placebos/lfpidos inducido por UVR; analizar dichos extractos primero u segundo para el contenido de hidroperoxido de lfpidos para cada extracto; y comparar el contenido de hidroperoxido de lfpidos del
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primer extracto con el contenido de hidroperoxido de Kpidos del segundo extracto.
En ciertas realizaciones los procedimientos de la invencion comprenden las etapas adicionales de aplicar placebo a dos sitios distintos en la piel del sujeto; producir muestras de tiras de cada sitio; someter las muestras de tiras desde solo uno de los dos sitios de placebo a UVR para producir un subconjunto de muestras de tiras placebo irradiadas y un subconjunto de muestras de tiras placebo no irradiadas; poner en contacto de forma separada muestras de tiras placebo no irradiadas con el solvente para preparar un tercer extracto que contiene placebo y lfpidos de piel; y evaluar el tercer extracto para contenido de hidroperoxido de lfpido para determinar la formacion de hidroperoxido de lfpido de respaldo.
En ciertas realizaciones los procedimientos de la invencion comprenden comparar el contenido de hidroperoxido de lfpido del primer extracto al contenido de hidroperoxido de lfpido del segundo extracto que comprende calcular el porcentaje de formacion de hidroperoxido de lfpido por la siguiente formula:
%LF = (LOOH1 - LOOH 3) X 100 (LOOH2 - LOOH3)
en la que % LF es el porcentaje de formacion de hidroperoxido de lfpido, LOOH1 es el contenido de hidroperoxido de lfpido del primer extracto, LOOH2 es el contenido de hidroperoxido de lfpido del segundo extracto, y LOOH3 es el contenido de hidroperoxido de lfpido del tercer extracto.
La tecnica reconoce numerosos compuestos como que tienen propiedades antioxidantes. Como se usa en el presente documento, el termino “antioxidante” se refiere a compuestos o combinaciones de compuestos determinados por los procedimientos de la invencion para tener un %LF que es menos de 100 %. Como se usa en el presente documento el termino “prooxidante” se refiere a compuestos o combinaciones de compuestos que tienen un %LF que es mayor a 100 %. Como se demuestra en el presente documento, ciertos compuestos referidos en el arte como antioxidantes actualmente tienen un comportamiento prooxidante cuando se prueban de acuerdo a los procedimientos de la invencion, haciendolos inadecuados como ingredientes en composiciones para aplicacion topica, particularmente e, bloqueadores solares, a menos que se presenten en las combinaciones como se describe en el presente documento.
Las composiciones descritas en el presente documento que contienen el Aox apropiado pueden comprender cualquier forma facilmente conocida por aquellos de experiencia ordinaria en el arte para preparar composiciones cosmeticas. Ejemplos de tales incluyen, pero no se limitan a, dispersiones en vesfculas no ionicas, emulsiones, cremas, leches, geles, geles en crema, unguentos, suspensiones, dispersiones, polvos, solidos, barras, espumas o rodos. En realizaciones ciertamente preferidas, la composicion puede comprender un solido o pasta, emulsion, suspension, o dispersion anhidra o acuosa. Las formas preferibles de las composiciones incluyen una emulsion aceite en agua, una emulsion agua en aceite, una solucion de alcohol, o una formulacion en aerosol.
Adicionalmente, se describe una composicion cosmetica para aplicacion topica a la piel y/o el cabello humano, que comprende un Aox apropiado y una cantidad de Aox determinada por los procedimientos descritos en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de tales composiciones cosmeticas pueden incluir productos tales como humectantes, limpiadores, acondicionadores, champu, limpiador corporal, gel/locion estilizante, crema para ojos y delineador para ojos, rubor, rimel, base (de maquillaje), barniz de unas, removedor, sombra para ojos, lapiz labial, brillo labial, delineador labial, balsamo labial, removedor de maquillaje, tratamiento de unas, composiciones de cuidado de pies, tratamiento de acne, tratamiento de enrojecimiento/rosacea, tratamiento de venas varicosas/arana, composiciones anti-envejecimiento, composiciones para bronceador sin sol, composiciones para despues del sol, lapices correctores, composiciones para decolorar y dar color al cabello, decolorante/abrillantadores de la piel, locion reafirmante del cuerpo, crema para afeitar, despues de afeitar, relajantes, antitranspirantes y desodorantes, exfoliantes, productos para lavado por fregado, jabon de manos lfquido, bano de burbujas, composiciones para el tratamiento de dolor y heridas, repelente de insectos, crema anti-comezon y salpullido, espumas y mousse estilizantes, perfumes, lubricantes, aceite corporal, rodo para cuerpo, locion para bebes, crema para panal, jabon para bebes, champu para bebes, toallitas humedas para bebes, tratamiento para perdida de cabello, rodo para cabello, depilador, inhibidores del crecimiento de cabello, ceras para remover cabellos, limpiadores personales, colonias, controlador de aceite, y desinfectante para manos.
Entre los ejemplos de antioxidantes utiles en las composiciones descritas se incluyen, pero no se limitan a, malonato de dietilhexilsiringlideno, vitamina E, malonato de diisopropilvanilideno (tambien conocido como DIPVM) y compuestos relacionados (descritos en las patentes de EE.UU. N.° 6,602,515; 6,831,191; 6,936,735; 7,150,876; y 7,166,273), Tetrahidrocurcumenoides, zymbiozome fermentum de frfjol de soja, extracto de trebol rojo, extracto de semilla de Vitis vinifera (uva)/clase B, extracto de te verde, extracto de Pikea robusta, tocoferol (y) extracto de semilla de Vitis vinifera (uva), extracto de semilla de Vitis vinifera (uva) / clase A, extracto de fruta Phylanthus emblica y combinaciones de los mismos. Las cantidades de antioxidantes que se van a anadir a las composiciones de la invencion generalmente estan entre aproximadamente 0,01 % en peso hasta aproximadamente 10,0 % en peso, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 % en peso hasta aproximadamente 5,0 % en peso. Las cantidades exactas pueden determinarse por alguien de habilidad ordinaria en el arte de acuerdo a procedimientos
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probados descritos en el presente documento.
Adicionalmente, la composicion descrita en el presente documento puede comprender Vitamina E solo como un antioxidante en una cantidad mayor que aproximadamente 0,05 % en peso, en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso o mayor, en una cantidad de aproximadamente 0,25 % en peso o mayor, y en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso o mayor.
Asimismo, la composicion puede comprender Vitamina E como un antioxidante y al menos un compuesto antioxidante adicional.
Ademas, la composicion descrita en el presente documento puede comprender Vitamina E en combinacion con un compuesto pro-oxidante como se determina por los procedimientos de la invencion, donde la presencia de Vitamina E en estas realizaciones contrarrestara los efectos pro-oxidantes de estos compuestos para formar una combinacion antioxidante. En ciertas realizaciones de esta composicion la Vitamina E esta presente en una cantidad mayor que aproximadamente 0,05 % en peso, en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso o mayor, en una cantidad de aproximadamente 0,25 % en peso o mayor, y en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso o mayor. Los ejemplos de tales compuestos pro-oxidantes que seran utiles en las composiciones de la invencion que comprenden Vitamina E incluyen, pero no se limitan a, Oleoresina de romero officinalis, Extracto de Rosa Gallica, Complejo fotosintetico bioactivo de plantas verdes, Fermentado de Thermus Thermophillus, ergotiotaina y combinaciones de los mismos. Las cantidades de pro-oxidantes a agregarse a las composiciones de la invencion generalmente estan entre aproximadamente 0,01 % en peso hasta aproximadamente 10,0 % en peso, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 % en peso hasta aproximadamente 5,0 % en peso. Las cantidades exactas pueden determinarse por alguien de habilidad ordinaria en el arte de acuerdo a procedimientos probados descritos en el presente documento.
Adicionalmente, la composicion descrita en el presente documento puede estar en la forma de un aerosol, en el que la composicion se combina con al menos un propelente, que puede ser cualquier gas apropiado que puede comprimirse o licuarse dentro de un bote que dispensa rodo y que se expande o volatiza hasta vapor o gas formado durante la exposicion a temperatura ambiente y condiciones de presion para liberar la composicion en una forma en aerosol. Los propelentes apropiados incluyen hidrocarburos que tiene 1 hasta 5 atomos de carbono, incluyendo pero no limitado a metano, etano, propano, isopropano, butano, isobutano, buteno, pentano, isopentano, neopentano, penteno, hidrofluorocarbonos (HFC, por sus siglas en ingles), clorofluorocarbonos (CFC, por sus siglas en ingles), nitrogeno, eteres incluyendo dimetil eter, y cualquier mezcla de los mismos. Los expertos en la materia reconocen que en un recipiente cerrado tal como un bote de aluminio, los propelentes tales como dimetil eter condensan hasta el estado lfquido a temperatura ambiente. De esta manera, la composicion en el recipiente de aerosol es una formulacion lfquida que puede contener un propelente disuelto, propelente lfquido no disuelto y propelente gaseoso. Todo esto esta bajo presion debido a la presion de vapor del propelente. En la practica de la invencion actual, el propelente puede presentarse en una cantidad de hasta aproximadamente 90 por ciento en peso, preferiblemente desde aproximadamente 2 por ciento en peso hasta aproximadamente 50 por ciento en peso, y mas preferiblemente aproximadamente 5 por ciento en peso hasta aproximadamente 40 por ciento en peso, aun mas preferiblemente 30 por ciento en peso, con base en el peso total de la composicion en aerosol.
Las composiciones tambien pueden comprender espumas en aerosol o las llamadas composiciones de mousse. Por ejemplo, la Patente de EE.UU. n.° 6,627,585 describe una composicion de champu limpiador que forma mousse que comprende un concentrado que forma espuma que comprende al menos un tensioactivo, partfculas dispersadas de un agente acondicionador insoluble en agua, un portador acuoso; y un propelente en aerosol. La patente de EE.UU. n.° 6,264,964 describe una composicion cosmetica que incluye un elastomero de polisiloxano no emulsionable reticulado y un polfmero de carboxivinilo que esta en la forma de una espuma en aerosol en un sistema presurizado. El propelente puede introducirse en la composicion en mousse al momento del llenado al usar un dispensador de aerosol estandar, por ejemplo, una configuracion de bote de rodo.
La invencion sujeto contempla la incorporacion de Aox con filtro solar activo en productos de filtro solar y pantalla solar y cualquier otra composicion topicamente aplicada donde la adicion de agentes activos de bloqueador solar y/o Aox no restan eficacia al producto ni afectan la capacidad de filtro solar de los agentes activos de filtro solar.
Las composiciones descritas en el presente documento pueden contener un amplio intervalo de componentes opcionales, adicionales, que se refieren en el presente documento como “componentes cosmeticos”, pero que tambien pueden incluir componentes generalmente conocidos como agentes farmaceuticamente activos. El CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, Septima Edicion, 1997 y la Octava Edicion, 2000, que se incorpora para referencia en el presente documento en su totalidad, describe una amplia variedad de ingredientes cosmeticos y farmaceuticos comunmente usados en composiciones de cuidado de la piel, que son apropiadas para uso en la composicion de la presente invencion. Los ejemplos de estas clases funcionales descrita en esta referencia incluyen: absorbentes, abrasivos, agentes antigrumos, agentes antiespumantes, antioxidantes, aglutinantes, aditivos biologicos, agentes amortiguadores, agentes de volumen, agentes quelantes, aditivos qrnmicos, colorantes, astringentes cosmeticos, biocidas cosmeticos, desnaturalizantes, astringentes farmacos, analgesicos externos, formadores de pelfcula, componentes de fragancia, humectantes, agentes opacificantes, ajustadores del pH, plastificadotes, agentes de reduccion, agentes blanqueadores de la piel, agentes acondicionadores de la piel (emolientes, humectantes,
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miscelaneos y oclusivos), protectores de la piel, solventes, potenciadores de espuma, hidrotropos, agentes solubilizantes, agentes de suspension (no tensioactivos) agentes bloqueadores solares, absorbentes de luz ultravioleta, potenciadores del SPF, agentes a prueba de agua, y agentes que incrementan la viscosidad (acuosa y no acuosa).
En la practica de la invencion, la composicion puede contener uno o mas agentes activos de filtro solar. Para propositos de la presente invencion, a “agente activo de filtro solar” o “activo de filtro solar” deberan incluir todos aquellos materiales, en forma sencilla o en combinacion, que se aprecian como aceptable para uso como ingredientes de filtro solar activo con base en su capacidad para absorber la radiacion UV. Tales compuestos se describen generalmente como que son agentes activos UV-A, UV-B, o UV-A/UV-B. La aprobacion por la agencia reguladora se requiere generalmente para inclusion de agentes activos en formulaciones pretendidas para uso humano. Aquellos agentes activos que estan o se han aprobado actualmente para uso como bloqueador solar en los Estados Unidos de America incluyen sustancias organicas e inorganicas que incluyen, sin limitacion, acido para aminobenzoico, avobenzona, cinoxato, dioxibenzona, homosalato, metil antranilato, octil salicilato, oxibenzona, padimato O, acido fenilbenzimidazol sulfonico, sulisobenzona, salicilato de trolamina, dioxido de titanio, acido de zinc, metoxicinnamato de dietanolamina, trioleato de digalloy, etil dihidroxipropil PABA, aminobenzoato de glicerilo, lawsone con dihidroxiacetona, petrolato rojo. Los ejemplos de activos de filtro solar adicionales que aun no se han aprobado por los E.U.A pero se permiten en formulaciones vendidas fuera de los E.U.A incluyen etilhexil triazon, dioctil butamido triazon, benziliden malonate polisiloxano, acido tereftaliliden dicanfor sulfonico, tetrasulfonato de disodio fenil dibenzimidazol, dietilamino hidroxibenzoil hexil benzoato, bis dietilamino hidroxibenzoil benzoato, bis benzoxazoilfenil etilhexilimino triazina, drometrizol trisiloxano, metilen bis-benzotriazolil tetrametilbutilfenol, y bis- etilhexiloxifenol metoxifeniltriazina, 4-metilbencilidencanfor, e isopentil 4-metoxicinnamato. Sin embargo, como la lista de bloqueadores solares aprobados se expande actualmente, aquellos de experiencia ordinaria reconoceran que la invencion no se limita a agentes activo de filtro solar actualmente aprobadas para uso humano pero se aplica facilmente a aquellos que pueden permitirse en el futuro. Un agente activo de filtro solar adicional comprende una cantidad efectiva fotoprotectora de partfculas de al menos un pigmento o nanopigmento inorganico, los ejemplos no limitantes de los cuales incluyen dioxido de titanio, oxido de zinc, oxido de hierro, oxido de circonio, oxido de cerio, o mezclas de los mismos.
Las composiciones descritas en el presente documento tambien pueden incluir materiales que tambien incrementan el SPF de la composicion final por tales mecanismos esparcido y dispersion de radiacion UV. Tales materiales se refieren en el presente documento como “Agentes de esparcido de radiacion UV” y comprende materiales que exhiben actividad que absorbe UV o no exhibe actividad que absorbe UV. Un ejemplo de tales agentes de esparcido de radiacion UB incluyen materiales polimericos, tales como el producto conocido como SunSpheres™ (Rohm y Haas; Filadelfia, PA) que se describe por su fabricante como esferas de copolfmero de estireno/acrilatos huecas fabricadas por polimerizacion por emulsion. Las esferas de polfmero se dice que elevan los valores de SPF a traves de la region uVa y UVB al dispersar y/o esparcir la radiacion UV incidental a traves de la pelfcula del bloqueador solar presente en la superficie, tal como piel humana. Se entiende que las esferas provocan que menos radiacion UV penetre en la piel al redireccionar la radiacion hacia el bloqueador solar que absorbe UV activo en la formulacion de bloqueador solar, donde la radiacion reacciona con las moleculas activas de bloqueador solar y la energfa se disipa como calor. Como se usa en el presente documento, los terminos “esferas” o “agentes de esparcido” no se limitan por forma o fabricacion qmmica, pero comprenden cualquier agente que produce el efecto de alargar la trayectoria de la radiacion UV incidental, incrementando la probabilidad estadfstica de que la radiacion contacte una molecula activa de bloqueador solar, esto es, un agente activo que absorbe UV. Estos materiales tambien pueden incluir materiales absorbentes de UV que tambien exhiben propiedades de esparcido tales como ZnO (los ejemplos incluyen productos Z-Cote™ disponibles de BASF), TiO2 (los ejemplos incluyen los productos Solaveil™ disponibles de Uniqema (New Castle, DE, EE.UU.)), compuestos tales como bis-benzotriazolil tetrametilbutilfenol metileno, (“Tinasorb™ M” disponible de Ciba Specialty Chemicals, Inc. (Basall, Suiza). Los agentes de esparcido de radiacion UV se presentan tipicamente en la formulacion en cantidades de hasta aproximadamente 10 % en peso, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 % hasta aproximadamente 7,0 % en peso, en intervalos particularmente preferidos de 3 % hasta aproximadamente 5 % en peso.
Como se usa en el presente documento, los terminos “agente de bronceado sin sol” o “composiciones de auto- bronceado” se refieren a composiciones que, cuando se aplican a la piel humana, imparten a esta una apariencia similar a la que se alcanza al exponer la piel a luz solar natural o artificial. Los ejemplos de agentes activos de bronceado sin sol son descritos en las Patentes de EE.UU. N.° 6,482,397, 6,261,541, y 6,231,837, Tales composiciones de bronceado sin sol comprenden tfpicamente, ademas de una cantidad efectiva de bronceado artificial de un agente de autobronceado, efectiva las cantidades de una composicion agente colorante y un portador cosmeticamente aceptable adaptado para aplicacion topica a la piel humana. Los agentes de auto bronceado pueden incluir tambien aquellas composiciones generalmente aceptadas en el arte para aplicacion a la piel humana, y que, cuando se aplican de esta manera, reaccionan en esta con aminoacidos de manera que forman productos pigmentados. Tales reacciones dan a la piel una apariencia cafe similar al color obtenido durante la exposicion a la luz solar por periodos de tiempo suficientes para broncear la piel. Los agentes de auto bronceado incluyen, sin limitacion, aldehfdos y cetonas alfa-hidroxi, gliceraldetudo y aldehfdos de alcohol relacionados, varios indoles, imidazoles y derivados de los mismos, y varios agentes de pigmentacion aprobados. Los agentes de auto-bronceado actualmente preferidos en el presente documento son aldehfdos y cetonas alfa-hidroxi. Aun mas preferiblemente, el
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agente de auto bronceado es dihidroxiacetona (“DHA”). Otros agentes de auto bronceado incluyen, sin limitacion, metil glioxal, glicerol aldehndo, eritrulosa, aloxan, 2,3-dihidroxisuccindialdehndo, 2,3-dimetoxisuccindialdehndo, 2- amino^-hidroxi-succindialdehndo y 2-bencilamino-3-hidroxisuccindialdel'ndo.
Los emulsionantes o tensioactivos apropiados incluyen tensioactivos anionicos y cationicos, no toxicos, no ionicos, farmaceuticamente aceptables. Los ejemplos de tensioactivos no ionicos apropiados incluyen esteres de acido graso de glicerol tales como monoestearato de glicerol, esteres de acido graso de glicol tales como monoestearato de propilenglicol, esteres de acido graso de alcohol polihndrico tales como monooleato de polietil glicol (400), esteres de acido graso de polioxietileno tales como estearato de polioxietileno (40), eteres de alcohol graso de polioxietileno tales como eter de polioxietileno estearilo (20), esteres de acido graso de polioxietilen sorbitan tales como monoestearato de polioxietilen sorbitan, esteres de sorbitan tales como monoestearato de sorbitan, alquil glicosidos tales como cetearil glicosido, enanolamidas de acido graso y sus derivados tales como la dietanolamida de acido estearico, y similares. Los ejemplos de tensioactivos anionicos apropiados son jabones incluyendo jabones alcalinos, tales como sales de sodio, potasio y amonio de acidos carboxflicos alifaticos, usualmente acidos grasos, tales como estearato de sodio. Los jabones de amina organicos incluyen sales de amina organicas de acidos carboxflicos alifaticos, usualmente acidos grasos, tales como estearato de trietanolamina. Los jabones metalicos incluyen sales de metales polivalentes y acidos carboxflicos alifaticos, usualmente acidos grasos, tales como estearato de aluminio. Otras clases de tensioactivos anionicos apropiados incluyen alcoholes de acido graso sulfatados tales como lauril sulfato de sodio, aceites sulfatados tales como el ester sulfurico de sal de disodio de acido ricinoleico, y compuestos sulfonados tales como sulfonatos de alquilo que incluyen sulfonato de sodio cetano, sulfonatos de amida tales como N-metil-N-oleil laurato de sodio, esteres de acido dibasico sulfonados tales como dioctilo sulfosuccinato de sodio, alquil aril sulfonatos tales como dodecilbenceno sulfonato de sodio, alquil naftalen sulfonatos tales como isopropilo naftalen sulfonato de sodio, sulfonato de petroleo tales como aril naftaleno con substitutos de alquilo. Los ejemplos de tensioactivos cationicos apropiados incluyen sales de amina tales como cloruro de octadecil amonio, compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio
Un emoliente es una sustancia oleaginosa o aceitosa que ayuda a alisar y suavizar la piel, y puede tambien reducir su aspereza, propiedad quebradiza o irritacion. Los emolientes apropiados tfpicos incluyen aceite mineral que tiene una viscosidad en el intervalo de 50 hasta 500 centipoises (cps), aceite de lanolina, aceite de coco, manteca de cacao, aceite de olivo, aceite de almendra, aceite de nuez de macadamia, extracto de sabila tal como lipoquinona de sabila (aloe vera), aceites de jojoba sintetica, aceites de jojoba sonora natural, aceite de girasol, aceite de mafz, lanolina lfquida, aceite de semilla de algodon, y aceite de cacahuate. Preferiblemente, el emoliente es un cocoglicerido, que es una mezcla de mono, di y trigliceridos de aceite de cacao, vendida bajo el nombre comercial de Myritol 331 de Henkel KGaA, o eter de dicaprolilo disponible bajo el nombre comercial Cetiol OE de Henkel KGaA o un alquil benzoato C12-C15 vendido bajo el nombre comercial Finsolv TN de Finetex. Uno o mas emolientes pueden estar presentes en el intervalo en cantidades desde aproximadamente 1 por ciento hasta aproximadamente 10 por ciento en peso, preferiblemente aproximadamente 5 por ciento en peso. Otro emoliente apropiado es DC 200 Fluid 350, un fluido de silicona, disponible de Dow Corning Corp.
Otros emolientes apropiados incluyen escualeno, aceite de ricino, polibuteno, aceite de almendra dulce, aceite de aguacate, aceite de calofilo, aceite de ricina, acetato de vitamina E, aceite de olivo, aceite de silicona tal como dimetilopolisiloxano y ciclometicona, alcohol linolenico, alcohol de oleilo, el aceite de germinados de cereal tales como el aceite de germen de trigo, palmitato de isopropilo, pamitato de octilo, miristato de isopropilo, estearato de hexadecilo, estearato de butilo, oleato de decilo, gliceridos de acetilo, los octanoato y benzoatos de alcoholes (C12 - C15), los octanoatos y decanoatos de alcoholes y polialcoholes tales como aquellos de glicol y glicerilo, esteres de ricnoleatos tales como isopropilo adipato, laurato de hexilo y dodecanoato de octilo, maleato de dicaprolilo, aceite vegetal hidrogenado, feniltrimeticona, aceite de jojoba y extracto de sabila.
Pueden usarse otros emolientes apropiados que son solidos o semisolidos a temperaturas ambiente. Tales emolientes cosmeticos solidos o semisolidos incluyen gliceril dilaurato, lanolina hidrogenada, lanolina hidroxilada, lanolina acetilada, petrolato, isopropilo lanolato, miristato de butilo, miristato de cetilo, miristato de miristilo, lactato de miristilo, alcohol cetilico, alcohol isisteanlico e lanolato de isocetilo. Pueden incluirse uno o mas emolientes opcionalmente en la formulacion.
Un humectante es un agente que humedece que promueve la retencion de agua debido a sus propiedades higroscopicas. Los humectantes apropiados incluyen glicerina, glicoles polimericos tales como polietil glicol y polipropileno glicol, manitol y sorbitol. Preferiblemente, el humectante es Sorbitol, 70 % USP o polietilen glicol 400, NF. Pueden incluirse uno o mas humectantes opcionalmente en la formulacion en cantidades desde aproximadamente 1 por ciento hasta aproximadamente 10 por ciento en peso, preferiblemente aproximadamente 5 por ciento en peso.
Un modificador de la sensacion de sequedad es un agente que cuando se agrega a la emulsion, imparte una “sensacion de sequedad” a la piel cuando se seca la emulsion. Los modificadores de sensacion de secado pueden incluir talco, caolm, caliza, oxido de zinc, fluidos de silicona, sales inorganicas tales como sulfato de bario, superficie tratada con sflice, sflice precipitado, sflice fumado tal como un Aerosil disponible de Degussa Inc. de New York, N.Y. E.U.A. Otro modificador de la sensacion de sequedad es un almodon de glicerilo reticulado de epoclorohidrina del tipo que se describe en la Patente de EE.UU. n.° 6,488,916.
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Puede ser ventajoso incorporar agentes espesantes adicionales, tales como, por ejemplo, varios Carbopoles disponibles de Noveon Co. Los agentes particularmente preferidos son aquellos que no podnan romper la estructura lamelar en la formulacion del producto final, tal como agentes espesantes no ionicos. La seleccion de agentes espesantes adicionales esta bien dentro de la experiencia de alguien en el arte.
Tambien pueden agregarse sustancias naturales o sinteticas adicionales a las composiciones de la invencion para protegerlas de o retardar su deterioro debido a la accion del oxfgeno en el aire (oxidacion). Tambien pueden reducirse las reacciones de oxidacion en el tejido de la piel. Tales sustancias previenen el deterioro oxidante que puede llevar a la generacion rancidez y productos de reaccion de tono cafe no enzimaticos. Las sustancias apropiadas tfpicas incluyen esteres de propil, octil y dodecil de acido galico, hidroxianisol butilado (BHA, usualmente adquiridos como una mezcla de isomeros orto y meta), hidroxitolueno butilado (BHT), extracto de te verde, acido urico, cistema, piruvato, acido nordihidrogiaiaretico, Vitamina A, Vitamina E y Vitamina C y sus derivados. Pueden incluirse opcionalmente una o mas sustancias en la composicion en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 5 por ciento en peso, preferiblemente aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 0,5 por ciento.
Los agentes quelantes son sustancias usadas para quelar o mezclar iones metalicos, tal como con una estructura de anillo heterodclica de manera que el ion se mantiene por enlaces qmmicos de cada uno de los anillos participates. Los agentes quelantes apropiados incluyen acido etilen diaminatetraacatico (EDTA), disodio de EDTA, edeato disodio de calcio, trisodio de EDTA, albumina, transferrina, desferoxamina, desferal, mesilato de desferoxamina, tetrasodio de EDTA y dipotasio de EDTA, o combinaciones de cualesquiera de estos.
Las fragancias son sustancias aromaticas que pueden impartir un aroma esteticamente agradable a la composicion de bloqueador solar. Las fragancias tfpicas incluyen materiales aromaticos extrafdos de fuentes botanicas (esto es, petalos de rosas, flores de gardenia, flores de jazmm, etc.) que pueden usarse solas o en cualquier combinacion para crear aceites esenciales. Alternativamente, los extractos alcoholicos pueden prepararse para componer fragancias. Sin embargo, debido a los costos relativamente altos de las fragancias obtenidas de sustancias naturales, la tendencia moderna es usar fragancias preparadas sinteticamente, particularmente en productos de alto volumen. Una o mas fragancias pueden incluirse opcionalmente en la composicion de filtro solar en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 5 por ciento en peso, preferiblemente aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 0,5 por ciento en peso. Los conservadores adicionales tambien pueden usarse si se desea e incluyen composiciones conservadoras bien conocidas tales como alcohol bendlico, alcohol fenil etflico y acido benzoico, diazolidinil, urea, clorfenesina, yodopropinil y butil carbamato, entre otros
Las composiciones descritas en el presente documento pueden comprender ademas agentes activos protectores de la piel. Los ejemplos apropiados incluyen (con intervalos de porcentaje en peso preferidos), Alantoina (0,5 hasta 2 por ciento); gel de hidroxido de aluminio (0,15 hasta 5 por ciento); Calamina (1 hasta 25 por ciento); manteca da cacao (mas de 50); Aceite de hngado de bacalao (5 hasta 14 por ciento); avena coloidal; Dimeticona (1 hasta 30 por ciento); Glicerina (20 hasta 45 por ciento); manteca dura (mas de 50); caolm (4 hasta 20 por ciento); Lanolina (12,5 hasta 50 por ciento); aceite mineral (mas de 50 por ciento); Petrolato (mas de 30 por ciento); bicarbonato de sodio; almidon topico (10 hasta 98 por ciento); petrolato blanco (mas de 30 por ciento); acetato de zinc (0,1 hasta 2 por ciento); carbonato de zinc (0,2 hasta 2 por ciento); y Oxido de zinc (1 hasta 25 por ciento).
Las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir ademas componentes repelentes de insectos. El agente activo represente de insectos mas ampliamente usado para productos de cuidado personal es N,N-Dietil- m-toluamida, frecuentemente llamado “DEET” y disponible en la forma de un concentrado que contiene al menos aproximadamente 95 por ciento DEET. Otros repelentes qmmicos sinteticos incluyen butilacetilaminoproprionato de etilo (tambien conocido como IR 3535), dimetil ftalato, etil hexanediol, indalona, di-n-propilisocincoronato, biciclohepteno, dicarboximida y tetrahidrofuraldehndo. Ciertos materiales derivados de plantas tambien tienen actividad repelente de insectos, incluyendo aceite de citroneta y otras fuentes de citroneta (incluyendo aceite de hierba de limon), limoneno, aceite de romero y aceite de eucalipto. La eleccion de un repelente de insectos para la incorporacion en la emulsion de filtro solar frecuentemente se influenciara por el olor del repelente. La cantidad de agente repelente usada dependera de la eleccion del agente; el DEET es util a concentraciones altas, tal como hasta aproximadamente 15 por ciento o mas, mientras que algunas sustancias derivadas de plantas se usan tfpicamente en cantidades mucho menores, tales como 0,1 por ciento o menos.
La aplicacion topica de las composiciones descritas en el presente documento para el cabello o piel de un humano proporcionara proteccion aumentada contra efectos nocivos de radiacion ultravioleta (UVR). Asf, la invencion actual ademas proporciona un procedimiento para proteger la piel y/o cabello humano contra los efectos nocivos de radiacion solar, mas particularmente UVR, cuyo procedimiento comprende aplicar topicamente a este una cantidad efectiva de las composiciones como se describe en el presente documento que contiene bloqueadores solares y uno o mas antioxidantes. Un resultado esteticamente benefico de exposicion de la piel a UVR (esto es, longitudes de radiacion de luz desde 280 nm hasta 400 nm) es la promocion de bronceado de la epidermis humana. Otro beneficio de la exposicion al sol proviene de la produccion de Vitamina D dentro de la piel. Los UVR se dividen tfpicamente en regiones UV-A (longitudes de onda de luz desde 320 hasta 400 nm) y UV-B (longitudes de onda en el intervalo desde 280 hasta 320 nm). La sobreexposicion a irradiacion UV-B se entiende generalmente como que lleva a quemaduras de la piel y eritema. Ademas, la sobreexposicion a radiacion UV-A puede causar una perdida de
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elasticidad de la piel y la aparicion de arrugas, promoviendo el envejecimiento prematuro de la piel. Tal irradiacion promueve la activacion de la reaccion eritemal o amplifica esta reaccion en ciertos individuos y puede incluso ser la fuente de reacciones fototoxicas o fotoalergicas. Se cree cada vez mas que la sobreexposicion a UV-A puede llevar tambien a melanoma. Asf, la aplicacion de las composiciones de la invencion a la piel y/o cabello de un individuo proporcionara una fotoproteccion de UVR aumentada (UV-A y/o UV-B) de la piel y/o cabello del individuo.
La invencion ademas proporciona un procedimiento para tratar y/o revertir el fotodano de la piel al aplicar las composiciones de la invencion a la piel que se expondra o ha expuesto a UVR. El termino “tratar y/o revertir el fotodano” se pretende que signifique obtener una mejora en uno o mas atributos de el estado de la piel tal como sequedad, textura, elasticidad/firmeza/resiliencia, lmeas/arrugas, tono de piel/claridad, uniformidad de pigmentacion, y/o eritema cuyo estado se ve agravado por la exposicion a UVR.
Las composiciones de la invencion que contienen el filtro solar se pretenden que proporcionen un factor de proteccion solar (SPF) en la puntuacion de al menos 2, con realizaciones adicionales preferidas que tienen un factor de proteccion solar de al menos 5, al menos 10, al menos 15, al menos 20, al menos 25, al menos 30, al menos 35, al menos 40, al menos 45, al menos 50, al menos 55, al menos 60, al menos 65, al menos 70, al menos 75, al menos 80, al menos 85, al menos 90, al menos 95, y al menos 100, Las composiciones de la invencion que contienen el bloqueador solar se pretenden tambien que proporcionen “puntuaciones de estrella” U.S. FDA UV-B de al menos una estrella, al menos dos estrellas, al menos tres estrellas y hasta cuatro estrellas.
La invencion se describira ademas por medio de los siguientes ejemplos, los cuales no se pretende que limiten la invencion, como se define por las reivindicaciones adjuntas, de ninguna manera.
Seccion experimental
Prueba de radicales libres DPPH (o,o-difenil-p-picrilhidrazil).
El DPPH es un radical libre estable que cuando se disuelve en solucion forma un color morado intenso. Cuando se reduce por un antioxidante, el color morado se desvanece hasta que finalmente desaparece cuando el DPPH se reduce completamente. La extension a la cual el color se desvanece se puede facilmente medir y usar para clasificar la efectividad relativa de materiales diferentes propuestos para tener propiedades antioxidantes.
Las mediciones se registraron para materiales puros antioxidantes en solucion de metanol sencilla. Las muestras se prepararon al disolver antioxidantes en diversas concentraciones en metanol. Despues de preparacion de muestra, 125 |jl de la muestra o metanol puro como un control se pipetearon en tubos de prueba de muestra seguido por 2 ml de metanol y se coloca en vortice. Luego 2 ml de solucion de reserva DPPH (0,25 mM en metanol) se agrego a cada tubo (dando un volumen total de 4,125 ml para cada muestra) y se coloca en vortice. Inmediatamente despues de la adicion de DPPH, los tubos de prueba se cubrieron y colocaron en un bano de agua a 30°C durante 20 minutos. Despues de 20 minutos de incubacion, la absorbancia de cada muestra se registro a 517 nm usando un espectrofotometro Perkin Elmer Lambda 40, Todas las muestras se prepararon por triplicado y sus valores de absorbancia media se usaron para expresar la eficacia de antioxidantes en diversas concentraciones en terminos de unidades de reduccion de antioxidante (ARU) al usar la siguiente ecuacion:
ARU = (Control de Absorbancia de Metanol - muestra de Absorbancia) X 10
Intervalo de valores ARU en magnitud a partir de 0 para “no” eficacia hasta aproximadamente 15 para materiales puros que tienen alta eficacia antioxidante.
La efectividad de antioxidante para una variedad de materiales puros solubles en agua y aceite propone tener las propiedades antioxidantes que aparecen en la Tabla 1, Los materiales puros incluyen antioxidantes bien conocidos tales como Vitamina E, ademas de extractos de planta populares tales como te verde, rosa, uva y hongos, entre otros. La eficacia se expresa como unidades de reduccion antioxidante (ARU), cuyos valores abarcan de 0 para antioxidantes sin eficacia hasta 12 con alta eficacia para reducir el radical DPPH. Los ejemplos de antioxidantes solubles tanto en aceite como agua abarcan este intervalo.
TABLA 1
Antioxidante
Nivel (%) ARU Solubilidad
Oleorresina de romero officinalis [ROO] *
0,1 0,0 O
Acido arjunolico (1 %)
1,0 0,4 O
Malonato de siringilideno de dietilhexilo
1,0 5,7 O
Vitamina E [Vit. E] *
0,5 6,5 O
Tetrahidrocurcumenoides [THC]*
0,5 9,0 O
Complejo fotosintetico bioactivo de plantas verdes [BPSC]*
0,1 0,0 W
5
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30
35
Antioxidante
Nivel ( %) ARU Solubilidad
Fermentacion de Thermus thermophillus [Thermus]*
1,0 0,0 W
Ergotiotaina [ET]*
0,1 0,0 W
Extracto de Rosa gallica [Rosa G]*
1,0 0,0 W
Extracto de semilla de hinojo (fennel)
5,0 0,0 W
zymbiozome fermentum de frijol de soya
1,0 0,0 W
Extracto del hongo Shitake
5,0 0,0 W
Extracto de helianthus annuus (girasol)
1,0 0,0 W
Extracto de trebol rojo
1,0 0,6 W
Extracto de semilla vitis vinifera (uva) / tipo B
0,1 1,9 W
Extracto de te verde [GT]*
0,1 2,2 W
Extracto de pikea robusta
1,0 2,2 W
Extracto de semilla de vitis vinifera (uva) (y) Tocoferol
1,0 7,6 W
Cistema n-Acetilo [NAC] *
0,1 9,9 W
Extracto de semilla de vitis vinifera (uva) / tipo A
0,1 11,5 W
Extracto de fruta de grosella de la India [Emblica]*
0,1 11,5 W
En comparacion con la vitamina E, algunos materiales claramente poseen efectividad antioxidante mas baja (ARU < 6,5) mientras que otros poseen mas alta (ARU > 6,5). Con base solo en los valores ARU, debera esperarse que los antioxidantes con ARU > 6,5 deberan ser superiores a la vitamina E en su capacidad para neutralizar la formacion inducida por UVR de ROS dentro de la piel. Sin embargo, se reconoce que ROS cubre un amplio intervalo de compuestos reactivos, incluyendo radicales libres pero tambien otros oxidantes tipo peroxido de hidrogeno, ox^geno singlete o peroxinitrito, que resultan de la prueba radical libre de DPPH pueden no predecir adecuadamente la efectividad antioxidante en la piel que se expone a UVR. Por lo tanto, los diversos antioxidantes seleccionados (denotados con *) de la Tabla 1 cubren un intervalo de valores ARU para probar en sistemas modelo que imitan mas cercanamente la piel humana intacta expuesta a UVR para entender si la efectividad Aox en solucion como se mide por la prueba radical libre de DPPH se traduce a los niveles similares de efectividad en la piel.
Procedimiento de franjas de cinta ex vivo para evaluar la capacidad de los antioxidantes para inhibir la peroxidacion de lipidos.
Para determinar si los antioxidantes (Aox) mantienen su efectividad en la piel en presencia de UVR, se invento un modelo novedoso y mas relevante que utiliza lfpidos de piel humana como sustratos para la peroxidacion inducida por UVR. Los lfpidos removidos de la piel en las piezas amplias de la cinta sirven como los sustratos para exposicion posterior a UVR. Al aplicar una locion estandar con o sin Aox a la piel antes de formar franjas de cinta, pueden recolectarse lfpidos de piel en franjas de cinta en presencia o ausencia de Aox que esencialmente mantiene la misma proximidad que los lfpidos y Aox que tiene en la piel. Despues de la exposicion a UVR, la extension para la cual la presencia de lfpidos protectores Aox contra la peroxidacion de ROS puede medirse con relacion a los lfpidos en ausencia de antioxidantes.
Los voluntarios humanos se reclutaron para las pruebas y se les pregunto si no aplicaron ningun producto a sus brazos durante al menos dos dfas antes de la prueba. Antes de cualesquiera tratamientos del producto, los aspectos internos de los antebrazos derecho e izquierdo de los sujetos se limpiaron con un Kimwipe™ humedecido con isopropanol para remover cualesquiera residuos que podnan estar en la superficie de la piel. Los brazos se limpiaron solamente una vez aplicando presion suave y luego se permitieron secar al menos 10 minutos antes de continuar. Una plantilla (90 mm x 50 mm) se posiciono en cada antebrazo interior de tal manera que dos areas pueden delinearse claramente. Usando una pluma Sharpie™ tipo superfino, una marca se coloco a cada rincon de la plantilla para perfilar cada sitio de aplicacion, con dos sitios delineados por antebrazo. Usando un dedal, cualquier locion de placebo o antioxidante se aplico (100 mg) a un sitio delineado en un antebrazo. Se tomo cuidado para asegurar que los productos se aplicaron eventualmente dentro del area de aplicacion entera. Despues de la aplicacion, se permitieron secar con aire los sitios por 30 minutos durante los cuales a los sujetos se les ordeno no permitir que ninguna ropa estuviera en contacto con las areas de prueba.
Despues las lociones se secaron durante 30 minutos, cada sitio se formo en franjas de cinta usando una pieza de 4,0 pulgadas (10,16 cm) de cinta de etiqueta de prescripcion No. 800 marca Scotch® (1,5 pulgadas de ancho (3,81 cm)). Un extremo de la cinta se doblo para proporcionar un borde que no se adhiere a la piel para facil remocion. La
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pieza de cinta se posiciono sobre un sitio y luego usando un dedo la cinta se presiono suavemente en la piel para hacer buen contacto. Luego la cinta se removio rapidamente del brazo de los sujetos. Despues de la remocion, todas las cintas se almacenaron en un ubicacion oscura tal como un cajon hasta que ya sea se irradiaron con UV o se extrajeron con isopropanol (esto es, control no irradiado). Las franjas de cinta seleccionadas de la piel de cada sujeto se irradiaron con una dosis de 10 joules/cm2 usando un simulador solar 1000 W Xe arc (WG320 filtrado). Un espectroradiometro Optronics OL-754 se uso para ajustar la salida del simulador solar para administrar una dosis constante de UVR. Despues de la irradiacion, las cintas se recortaron a una longitud de tres pulgadas (7,62 cm) y colocaron en viales de centelleo de vidrio de 20 ml. Luego cuatro ml de isopropanol se agrego a cada vial, despues los cuales se taparon. Los viales luego se agitaron vigorosamente de nuevo y se colocaron en un congelador-20°C para extraerse durante la noche. Al dfa siguiente las muestras se agitaron antes las alfcuotas se removieron para analisis de hidroperoxido de lfpido (LOOH).
Cada extracto de cinta se proceso por ensayo para contenido LOOH total usando un Kit de Ensayo de Hidroperoxido de Lfpido (Kamiya Biomedical Company, Thousand Oaks, CA) siguiendo las direcciones del fabricante. Los hidroperoxidos de lfpido luego se cuantificaron al medir la formacion de azul de metileno en 675 nm usando un espectrofotometro. Las curvas estandar se prepararon usando hidroperoxido de cumeno y se alinearon sobre el intervalo de LOOH detectado en estos experimentos. Cada extracto se proceso por ensayo en triplicado y los resultados presentados aqu representan la media de aquellos analisis. Las desviaciones estandar fueron tfpicamente menos del 10 %.
La extension para la cual las lociones de antioxidante (Aox) o placebo inhiben la formacion de hidroperoxido de lfpido (LOOH) inducido por UVR se calculo al insertar los valores de LOOH determinado de los cuatro sitios de aplicacion en cada voluntario dentro de la siguiente ecuacion:
{LOOH Aox irradiado-LOOH placebo no irradiado)
% de formacion de LOOH= ---------------------------------------------------------------*------- * 100
(LOOH placebo irradiado-LOOH placebo no irradiado)
El calculo del “ % de formacion de LOOH” permite que cada sujeto tenga su propio control interno y normaliza los datos con respecto al area de la cinta (3 pulgadas (7,62 cm)) usado para la piel en franjas. De esta forma, los valores para el % de formacion de LOOH pueden compararse entre los sitios en diferentes personas.
Los datos se analizaron usando pruebas t en pares para determinar si los tratamientos de antioxidante o placebo proporcionan resultados de manera importante diferentes. Un nivel alfa de .05 y un poder de 80 % se uso para todas las pruebas estadfsticas.
Los resultados para los antioxidantes seleccionados (* en la Tabla 1) para proteger los lfpidos de formacion ROS inducida por UVR aparecen en la Figura 1, la cual revela diversas fracturas sorprendente. Tanto los materiales solubles en agua como en aceite pueden proteger los lfpidos contra la peroxidacion inducida por UVR; sin embargo, el material crudo deber ser capaz de dividirse en las bicapas de lfpido para protegerse. La vitamina E protege los lfpidos de piel en una manera dependiente de dosis (barras amarillas). Los tetrahidrocurcurminoides (THC) son eficaces como la Vitamina E. La vitamina E en combinacion com Emblica, GT o THC (barras anaranjadas) protegen alrededor asf como a la Vit. E sola (barras amarillas). De manera sorprendente, algunos materiales (barras rojas) incrementan mas que los niveles de hidroperoxido de lfpido disminuidos (LOOH), actuan como pro-oxidantes como opuestos a antioxidantes. La adicion de la vitamina E puede reducir las propiedades pro-oxidantes (carras azules) de antioxidantes pero no al mismo grado como se observa con la vitamina E sola.
Estos resultados demuestran que la prueba radical libre de DPPH por si misma no es predictiva de una capacidad Aox's para la funcion efectivamente en la piel para proteger los lfpidos de la peroxidacion de la formacion de ROS inducida por UV.
Imagenologia en microscopio fluorescente de dos fotones del estrato corneo.
La imagenologfa de intensidad fluorescente de dos fotones se realizo ex vivo en piezas de la piel del pecho humano (~ 0,5 cm x 0,5 cm) para detectar y cuantificar niveles de especies de oxigeno reactivo inducidas por Uv (ROS) en el estrato corneo usando procedimientos descritos previamente (Hanson KM, Clegg RM. Photochemistry and Photobiology, 2002, 76(1): 57-63). Las formulas de prueba se aplicaron a la superficie de las muestras de piel en 2 mg/cm2 usando la punta de un varilla de vidrio. Antes de la irradiacion, las muestras de piel se incubaron en 100 pmolar de dihidrorodamina (DHR) en etanol de solucion amortiguadora salina de fosfato. Las particiones de DHR en el tejido donde se hicieron reaccionar con ROS inducido por UV para producir rodamina-123 altamente fluorescente, que se forma en imagenes posteriormente y cuantifica como una medicion de la formacion de ROS inducida por UV. Al menos dos area unicas se forman en imagenes de cada muestra de piel y en cada profundidad. Una formula base sin activos o antioxidantes de filtro solar se uso como un control.
Las imagenes mostradas en la Figura 2 demuestran que la extension de la formacion de ROS inducida por UV que resulta dentro del grosor completo del estrato corneo despues de que cada formula se aplico a las piezas intactas de la piel humana e irradio. Las imagenes demuestran claramente que la exposicion a 4 MEDs de la radiacion UV de
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30
espectro completo genera formacion de ROS abundante. La aplicacion de una formula de filtro solar de espectro amplio SPF 30 antes de la irradiacion reduce la formacion de ROS al 39 % con relacion a la formula de control en virtud de su capacidad para absorber UV antes puede interactuar con la piel para generar ROS. Sin embargo, la aplicacion de una formula SPF 30 mas antioxidantes (0,5 % de vitamina E, 0,1 % de Emblica) reduce la formacion de ROS por un total de 73 % con relacion a la formula de control, que representa una reduccion adicional en ROS de 34 % comparado con la formula que solamente contiene los activos de filtro solar.
De esta manera, estos resultados demuestran convincentemente que la adicion de antioxidantes del tipo y nivel derecho pueden complementar los filtros solares como una estrategia adicional para proteger la piel de los efectos perjudiciales de la formacion de ROS inducida por UV. La exposicion de la piel a UVR puede generar una abundancia de ROS aun a traves de una capa protectora de filtro solar SPF 30 de espectro amplio. Con la potencia para neutralizar ROS, los antioxidantes (Aox) pueden proporcionar niveles medibles y significativos de proteccion contra los efectos perjudiciales de ROS y de esta manera significativamente aumentar la potencia protectora de los filtros solares proporcionados, sin embargo, tal Aox para uso en filtros solares se seleccionan apropiadamente.
Proteccion a traves de la capa basal con combinacion de antioxidante
A. Inhibicion de peroxidacion de lipido
La vitamina E es altamente efectiva en neutralizar ROS inducido por UV en la capa exterior de la epidermis, el estrato corneo. Las formulaciones de placebo y experimentales se prepararon para comparar la capacidad de las formulaciones para inhibir la peroxidacion de lfpido. Las formulaciones usadas se muestran en la Tabla 2,
Tabla 2
Lociones de placebo y antioxidante usadas en los estudios de franjas de cinta
Locion de placebo Locion de placebo Locion antioxidante Locion antioxidante
Ingrediente
%, p/p %, p/p %, p/p %, p/p
Parte A
Agua purificada con USP
86,75 86,75 86,15 85,35
Simulgel NS
2,00 - 2,00
Sepigel 305
- 2,00 2,00 -
Sulfato cetearilo de sodio
0,250 0,25 0,25 0,25
Emblica
0,1 -
Parte B
Palmitato de octilo
10,0 - 10,0
Laurato de isopropilo
- 10,0 10,0 -
Vitamina E
- 0,50 0,50
Oxynex ST
- - 0,90
Parte C
Germaben II
1,00 1,00 1,00 1,00
Las formulaciones se prepararon al agregar sulfato cetearilo de sodio al agua de la parte A y mezclar, seguido por la adicion de ya sea Simulgel NS o Sepigel 305 y mezclando rigurosamente. Luego los ingrediente de la parte se agregaron con mezcla, seguido por Germaben II en la parte C. Despues todos los ingredientes se agregaron, la emulsion se mezclo rigurosamente.
Usando el procedimiento de franjas de cinta ex vivo como se describe arriba, una composicion que contiene vitamina E, por si misma o en combinacion con Emblica, se encontro para ser altamente efectiva en lfpidos de la piel protegidos en su superficie exterior de la oxidacion inducida por UV mediada por ROS (Tabla 3).
Tabla 3
Antioxidante
% de inhibicion de LOOH
0,05 % de vit E
-3,40
0,10 % de vit E
28,4
0,25 % de vit E
61,0
0,1 % de Emblica
19,6
0,3 % de Emblica
10,9
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20
25
Antioxidante
% de inhibicion de LOOH
0,05 % de vit E + 0,1 % de Emblica
28,1
0,10 % de vit E+ 0,1 % de Emblica
47,8
0,25 % de vit E+ 0,1 % de Emblica
65,0
0,50 % de vit E + 0,1 % de Emblica
74,4
B. Microscopio de fluorescencia de dos fotones
El microscopio de fluorescencia de dos fotones luego se condujo en una formulacion que contiene Vitamina E y Emblica para determinar la capacidad para inhibir la formacion de ROS. Los procedimientos usados fueron similares a aquellos como se describen arriba, usando microscopio confocal para visualizar las celulas en diferentes profundidades dentro de piezas intactas de la piel y luego la fluorescencia para cuantificar la extension de la formacion de ROS. En el experimento actual, sin embargo, en lugar de usar piel de pecho humano, la piel usada fue el modelo de piel EpiDerm™ (MatTek Corporation, Mass. EE.UU.), que consiste de queratinocitos epidermal derivada de humano, normal que se ha cultivado para formar un modelo altamente diferenciado, de capas multiples de la epidermis humana. Ultraestructuralmente, el modelo de piel EpiDerm™ muy paralelo a la piel humana, de esta manera proporciona un modelo in vitro util para estudiar la capacidad de antioxidantes para neutralizar ROS formado durante la exposicion a UVR bajo la capa basal.
Antes de la exposicion a UVR, las piezas de piel EpiDerm™ se trataron con dihidrorodamina, las cuales se dividieron a lo largo de las regiones acuosas y de lfpidos del tejido. Durante la exposicion a UVR, la dihidrorodamina en el tejido reacciona qmmicamente con ROS donde se forma para generar una molecula altamente fluorescente. La fluorescencia se detecta posteriormente y cuantifica para proporcionar una indicacion del nivel de ROS inducido por UV formado en capas mas profundas de la piel. Al aplicar antioxidantes topicamente antes de la formacion ROS de la irradiacion pueden medirse y compararse con el ROS formado despues se aplico a la piel una locion de placebo sin antioxidantes. De esta manera, la eficacia de antioxidantes para neutralizar ROS dentro de las capas mas profundas de la piel puede medirse y se establecen sus eficiencias relativas.
Usando este procedimiento, la formulacion experimental que contiene vitamina E y emblica se trato para determinar su capacidad para neutralizar ROS dentro de la capa basal o capa inferior de la epidermis despues de la exposicion a 4 MED. La formulacion experimental y la locion de placebo usados en este experimento se prepararon como sigue.
Tabla 4 - Locion de placebo
Parte A
Agua purificada con USP 60,04 %
polfmero cruzado de acrilatos/ acrilato de alquilo c10-30 0,30 %
Parte B
Propilenglicol 5,00 %
EdTa de disodio 0,01 %
Trietanolamina, 99 % 0,35 %
Parte C
Palmitato de octilo 29,00 %
Copolfmero de PVP/Eicoseno 2,00 %
Acido estearico 0,50 %
Diestearato de poligliceril-3 0,29 %
Metilparabeno 0,30 %
Isostearato de sorbitan 0,71 %
Propilparabeno 0,10%
Dimeticona, 50 cst 0,40 %
Parte D
Alcohol bendlico 1,00 %
Tabla 5 - Locion antioxidante
Parte A
Agua purificada con Usp 58,54 %
polfmero cruzado de acrilatos/acrilato de alquilo c10-30 0,30 %
Parte B
Propilenglicol 5,00 %
EDTA de disodio 0,01 %
Trietanolamina, 99 % 0,35 %
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Parte C
Palmitato de octilo 29,00 %
Copolfmero de Pvp/eicoseno 2,00 %
Acido estearico 0,50 %
Diestearato de poligliceril-3 0,29 %
Metilparabeno 0,30 %
Isostearato de sorbitan 0,71 %
Vitamina E, tocoferol de alfa dl 0,50 %
Emblica 0,10%
Propilparabeno 0,10%
Dimeticona, 50 cst 0,40 %
Parte D
Alcohol bendlico 1,00 %
Una fase de agua se creo al agregar Acrilatos/crosspoKmero de acrilato de alquilo C10-30 al agua de la parte A mientras se agita y mezcla hasta limpia y libre de grumos. Mientras se mezcla, el propilenglicol y EDTA de disodio se agregaron a la mezcla de fase de agua de la Parte A y se mezclo bien durante 10 minutos. La trietanolamina de la Parte B luego se agrego a la mezcla de la fase de agua y se continuo mezclando bien. De manera separada una fase de aceite se creo al mezclar los ingredientes de la Parte C juntos y calentados hasta 140-145°F (60°-62,7°C) mientras que se mezcla bien. La fase de aceite luego se agrego a la fase de agua y se continuo mezclando para formar una emulsion. La emulsion se enfrio hasta temperatura ambiente y luego el alcohol bendlico de la parte D se agrego a la emulsion fna y se mezclo completamente. Se agrego agua adicional CS para darle cuerpo. La diferencia entre la formulacion de placebo y experimental fue la adicion de antioxidantes en la fase de aceite.
Como se muestra en la Figura 3, mientras que altamente efectiva en las capas exteriores de la epidermis, la combinacion de 0,5 % de vitamina E y 0,1 % de emblica solamente reducen la formacion de ROS en la capa basal de la epidermis por aproximadamente 5 %.
Despues se evaluo un amplio intervalo de ingredientes usados dentro de la industria cosmetica para su capacidad antioxidante reivindicada, y fueron sorprendentes al observar que muchos de ellos se comportan como pro-oxidantes en la capa basal en la piel expuesta a UVR. Como se demuestra en la Figura 4, en lugar de disminuir los niveles de ROS, estos ingredientes incrementan los niveles dE ROS por hasta 250 % dentro de la capa basal de la epidermis con relacion a una locion de placebo sin ningun antioxidante. Muchos de estos ingredientes que se comportan como pro-oxidantes representan extractos de plantas naturales de semillas hinojo, rosas y uvas blancas. Juntos estos resultados demuestran que los antioxidantes usados en productos para cuidados del sol donde la exposicion al sol intencional se encuentra necesaria para seleccionarse juiciosamente. Por lo tanto las pruebas demuestran que los procedimientos de la invencion revelan que no todos los ingredientes identificados como “antioxidantes” proporcionan propiedades antioxidantes actuales en el mundo real usados con exposiciones a UVR.
Despues se probo una formulacion experimental que contiene una combinacion de antioxidante de vitamine E y dietilhexil siringiliden malonato (Oxynex® ST, Merck KGaA, Alemania) para determinar si la combinacion debera ser proteccion efectiva contra la formacion de ROS inducido por UV a lo largo de la epidermis. Las formulaciones de placebo y experimentales se prepararon similar a los procedimientos descritos arriba:
Tabla 6 - Locion de placebo
Parte A
Agua purificada con USP 60,04 %
polfmero cruzado de acrilatos/acrilato de alquilo c10-30 0,30 %
Parte B
Propilenglicol 5,00 %
EdTa de disodio 0,01 %
Trietanolamina, 99 % 0,35 %
Parte C
Palmitato de octilo 29,00 %
Copolfmero de PVP/Eicoseno 2,00 %
Acido estearico 0,50 %
Diestearato de poligliceril-3 0,29 %
Metilparabeno 0,30 %
Isostearato de sorbitan 0,71 %
Propilparabeno 0,10%
Dimeticona, 50 cst 0,40 %
Parte D
Alcohol bendlico 1,00 %
Tabla 7 - Locion antioxidante
Parte A
Agua purificada con Usp 58,54 %
Polfmero cruzado de acrilatos/ acrilato de alquilo c10-30 0,30 %
Parte B
Propilenglicol 5,00 %
EDTA de disodio 0,01 %
Trietanolamina, 99 % 0,35 %
Parte C
Palmitato de octilo 29,00 %
Copolfmero de Pvp/eicoseno 2,00 %
Acido estearico 0,50 %
Diestearato de poligliceril-3 0,29 %
Metilparabeno 0,30 %
Isostearato de sorbitan 0,71 %
Vitamina E, tocoferol de alfa dl 0,50 %
Dietilhexil siringiliden malonato 0,90 %
Propilparabeno 0,10%
Dimeticona, 50 cst 0,40 %
Parte D
Alcohol bendlico 1,00 %
Se creo una fase de agua al agregar poKmero cruzado de acrilatos/acrilato de alquilo C10-30 al agua de la Parte A mientras se agita y mezcla hasta que esta limpia y libre de grumos. Mientras se mezcla, el propilenglicol y EDTA de 5 disodio se agregaron a la mezcla de la fase de agua de la Parte A y se mezclaron bien durante 10 minutos. La trietanolamina de la Parte B luego se agrego a la mezcla de la fase de agua y se continuo mezclando bien. De manera separada una fase de aceite se creo al mezclar los ingredientes de la Parte C juntos y se calentaron hasta 140-145°F (60°-62,7°C) mientras se mezclan bien. La fase de aceite luego se agrego a la fase de agua y se continuo mezclando para formar una emulsion. La emulsion se enfrio hasta temperatura ambiente y luego el alcohol bendlico 10 de la parte D se agrego a la emulsion fna y se mezclo completamente. Se agrego agua adicional CS para darle cuerpo. La diferencia entre la formulacion de placebo y experimental fue la adicion de antioxidantes en la fase de aceite.
Como se muestra en la tabla 8 y Figuras 5 y 6, los resultados ROS in Vitro demuestran que una locion que contienen tanto la Vitamina E como Oxynex ® ST juntos proporcionan proteccion sustancialmente mas alta de la formacion 15 ROS inducida por UV que puede lograrse por la Vitamina E y Emblica.
Tabla 8
Antioxidante
% ROS neutralizado en la capa basal
Despues de 1 exposicion a MED
0,5 % de Vitamina E + 0,1 % de Emblica
ND
0,5 % de Vitamina E + 0,9 % de Oxynex ST
47
Despues de 4 exposiciones a MED
0,5 % de Vitamina E + 0,1 % de Emblica
5
0,5 % de Vitamina E + 0,9 % de Oxynex ST
33
ND = no determinado.
La adicion de Oxynex ® ST a una locion que contiene Vitamina E neutralizada 33 % ROS despues de la exposicion 20 a 4 MED de UVR y neutralizada 47 % ROS despues de 1 MED UVR dentro de la capa basal. Estos resultados son significantemente mejores que la neutralizacion de ROS al 5 % para una locion que contiene solamente la Vitamina E y Emblica.
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30
Las composiciones que contienen la combinacion de 0,5 % de Vitamina E y 0,9 % de Oxynex ® ST tambien se probaron en las pruebas de peroxidacion de lfpidos descritas arriba y se mostraron para prevenir la peroxidacion de kpidos inducida por UV al 75 %. Esto es comparable con los resultados obtenidos para el 0,5 % de la Vitamina E mas 0,1 % de la Emblica. Sin embargo, aunque las composiciones fueron similares en la capacidad para inhibir la peroxidacion de lfpidos, al combinar la Vitamina E con Oxynex ® ST se observo un incremento inesperado en la proteccion de la formacion de ROS que cruza el espesor completo de la epidermis.
Estos resultados tambien confirman que Oxynex ® ST mantiene su capacidad antioxidante dentro de la piel cuando se expone a UVR en lugar de convertirse en un pro-oxidante. Tomados juntos, estos resultados demuestran que los beneficios inesperados de la vitamina E combinada con Oxynex ® ST para la proteccion contra la formacion de ROS inducida por UV dentro del espesor completo de la epidermis.
Evaluacion de la eficacia clinica cosmetica de la formulacion del antioxidante SPF alto
Dos formulaciones de filtro solar antioxidantes topicas se generaron de acuerdo a los procedimientos de la invencion que contiene los filtros solares y cargas antioxidantes:
Ingrediente
SPF 70 SPF 30
Filtro solar
Homosalato
15 % 15 %
Octocrileno
10 % 2 %
Avobenzona
3 % 2 %
Oxibenzona
6 % 5 %
Octisalato
5 % 5 %
Antioxidante
Malonato de dietilhexil siringilideno
0,9 %
Vitamina E
0,5 % 0,5 %
Emblica
- 0,01 %
Todos los porcentajes son p/p.
La prueba SPF in vivo se realizo de conformidad a los protocolos de prueba aprobados por la F.D.A. de E.U.A. determinados de la relacion de la primera formulacion como al menos SPF 70 y la segunda fue al menos SPF 30, Para conveniencia estos refieren en el presente documento como SPF 70 y SPF 30, Los procedimientos de medicion in vitro e in vivo del SPF se describen, por ejemplo, en la publicacion de la solicitud de patente de EE.UU. N.° 20070160549 y 20080081024,
Una evaluacion de eficacia clinica se realizo para determinar el efecto de las formulaciones antioxidante de SPF alto producidas como se describen arriba en diversas indicaciones de la salud de la piel incluyendo, sequedad en la piel (humedad), textura de la piel (rugosidad, suavidad), elasticidad (esto es, firmeza o resistencia), tono de la piel y claridad, uniformidad de la pigmentacion, lmeas finas y arrugas, eritema, fotodanos, y dano oculto (pigmentacion subclmica). El estudio es una prueba ciega sencilla, paralela, aleatoria, controlada, de doce (12) semanas de uso con un periodo de equilibrio de la lmea base adicional de siete (7) dfas. Ciento nueve (109) sujetos se registraron y ciento cinco (105) continuaron en el estudio. Cuatro (4) sujetos se descontinuaron debido a la incapacidad para hacer todas las visitas programadas de manera regular. No hay experiencias adversas reportadas. Los resultados a continuacion demuestran mejora significante sobre el estado basal de la piel como un resultado de 12 semanas de uso de los productos de prueba.
Los sujetos calificados se dividieron en dos (2) grupos del producto y un grupo de control no tratado. Un evaluador experto clmico clasifica la cara de cada sujeto en cada visita para evaluar los parametros individuales que contribuyen a las propiedades visuales y de tacto de envejecimiento prematuro, asf como para proporcionar una evaluacion global general del grado de fotodano visible. Los registros de clasificacion clmicos en la lmea base se usaron para confirmar que los sujetos presentes con foto dano leve hasta moderado y por lo tanto se calificaron para
5
10
15
20
25
30
35
40
la participacion.
Los atributos espedficos se cuantificaron usando la bioinstrumentacion; replicas de resina silastica con analisis de imagenes para tambien medir las lmeas finas y arrugas, un metro Nova para determinar el contenido de humedad y un dispositivo de succion Dermalab para medir la elasticidad de la piel. Un fotografo fotografio a cada uno de los sujetos en la lmea base, 2, 4, 8 y 12 semanas usando un aparato de camara clmica Canfield de luz polarizada cruzada y estandar de angulo fijo para documentar la apariencia de un sitio espedfico en el lado de la cara (incluyendo el area de las patas de gallo). El fotografo toma las fotograffas que reflejan la UV de la cara completa, una lmea base y en la visita en la semana 12 o hasta que el producto se ha eliminado y ya no hay fluorescencias (lo que ocurra mas tarde). El evaluador clfnico experto clasifica las fotograffas de UV tomadas en la lmea base y 12 semanas (± dfas de reposo farmacologico) para evaluar el grado del dano “oculto” subclfnico presente y luego se evaluo globalmente la cantidad del cambio comparado con la lmea base.
Las composiciones de la prueba se cubrieron para ocultar la identidad del fabricante y etiquetaron con los codigos del artmulo de prueba apropiados y las direcciones de uso. Aproximadamente la mitad del producto del estudio se administro antes del inicio del estudio y la segunda mitad del producto de administro previo al punto medio del estudio.
Siete hasta diez dfas previos al inicio del periodo de tratamiento, los sujetos experimentaron un periodo de equilibrio en la lmea base, durante el cual se suspendio el uso de todos los filtros solares faciales, productos de tratamiento de la piel, su barra o crema de limpieza facial actual, y cualquier producto cosmetico facial humectante; uso diario del jabon Camay, cada manana para la limpieza facial y como sea necesario a lo largo del dfa, y se abstiene del uso de camas de bronceado por la duracion del estudio.
Despues del periodo de equilibrio, los sujetos se calificaron al presentarse con senales suficientes de sequedad y envejecimiento de piel extrmseca. Despues de la calificacion, los sujetos se asignaron aleatoriamente a uno de los dos grupos de prueba o al grupo de control no tratado. Por la duracion del estudio los sujetos asignados a los grupos tanto de tratamiento como sin tratamiento lavan sus caras solamente con el jabon Camay proporcionado. Los sujetos en ambos de los grupos del tratamiento aplicaron el artmulo de prueba asignado a su cara (y cuello si se desea) una vez diariamente (cada manana), luego se volvio a aplicar como sea necesario.
Los sujetos registran los tiempos de aplicacion en cada dfa en un diario proporcionado por el sitio de estudio en cada visita. Los sujetos en el grupo sin tratamiento registraron el numero de veces que se limpiaron y aplicaron su humectante, filtro solar y productos de cosmetico de color usuales durante el estudio. Los diarios se colectaron y se volvieron a distribuir en la misma manera como se resumen para los grupos de tratamiento.
Todos los sujetos tienen evaluaciones de la piel clfnicas, Nova Meter, Dermalab, replicas de resina Silastica y fotograffa de luz estandar despues de 2, 4, 8 y 12 semanas. Los sujetos tienen fotos UV tomadas solamente en la lmea base y 12 semanas (± dfas para el reposo farmacologico) por un evaluador clfnico experto que no tema conocimiento del producto asignado, ni que sujetos estuvieron en los grupos de tratamiento y que sujetos estuvieron en el grupo de control no tratado.
Las evaluaciones se hicieron en cada visita para diversos indicadores de fotodano enlistados a continuacion. Las escalas de grados se resumen en cada una de las categonas.
A. Evaluacion general de grado de fotodano.
Los sujetos se clasificaron en una escala de 0-10 con 0 que representa sin fotodano y 10 que representa fotodano severo. Los resultados fueron como sigue:
Tabla 9
REGISTRO DE FOTODANO GENERAL MEDIO ± S.D. ( % DE MEJORA)
SPF 30 SPF 70 CONTROL
BASAL
4,80±0,97 (n=39) 4,72±0,84 (n=39) 4,71±0,79 (n=27)
SEMANA 2
4,41±0,73* (8) (n=39) 4,45±0,51* (5) (n=39) 4,44±0,60* (6) (n=27)
SEMANA 4
4,04±0,62* (16) (n=39) 4,15±0,68* (12) (n=39) 4,14±0,60* (12) (n=27)
SEMANA 8
4,40±0,70* (8) (n=39) 4,42±0,51*(6) (n=37) 4,48±0,64T(5) (n=26)
SEMANA12
3,97±0,49* (17) (n=39) 3,86±0,38* (18) (n=39) 3,95±0,38* (16) (n=27)
*Significativamente diferente que el valor de lmea base, p < 0,050. TEn tendencia significativamente diferente que el valor de lmea base, p-0,150-0,051.
B. Sequedad facial.
Los sujetos se dieron los grados de 0-4 como sigue:
Opiel normal; sin senales de sequedad
Isequedad leve; ligera pero sequedad definida, fina descamacion presente puede tener una apariencia 5 polvorienta o ceniza
2sequedad moderada; descamacion algo mas gruesa, algunas grietas evidentes como escaladas elevadas.
3sequedad marcada; descamacion marcada gruesa, evidentes grietas como escalas elevadas.
4sequedad severa; muy marcada; descamacion muy gruesa; descamacion progresiva a fisuras; eritema puede estar presente.
10 Los resultados fueron como sigue:
Tabla 10
PUNTUACION MEDIA DE LA SEQUEDAD ± S.D. ((% DE MEJORA)
SPF 30 SPF 70 CONTROL
BASAL
0,97±0,16 (n=39) 1,05±0,22 (n=39) 1,07±0,26 (n=27)
SEMANA 2
0,20±0,52* (79) (n=39) 0,23±0,48* (78) (n=39) 0,11±0,32* (90) (n=27)
SEMANA 4
0,12±0,40* (88) (n=39) 0,15±0,36* (86) (n=39) 0,18±0,48* (83) (n=27)
SEMANA 8
0,33±0,57* (66) (n=39) 0,10±0,31* (91) (n=37) 0,26±0,53* (76) (n=26)
SEMANA12
0,00±0,00* (100) (n=39) 0,00±0,00* (100) (n=39) 0,11±0,32* (90) (n=27)
C. Textura (aspereza/suavidad)
Los sujetos se clasificaron a partir de un registro de 0, suave indicacion, aun superficie, hasta 10 indicando una 15 superficie aspera, gruesa, irregular. Los resultados fueron como sigue:
Tabla 11
PUNTUACION MEDIA DE LA TEXTURA± S.D. (% DE MEJORA)
SPF 30 SPF 70 CONTROL
BASAL
3,68±0,69 (n=39) 3,86±0,61 (n=39) 3,64±0,63 (n=27)
SEMANA 2
2,24±1,00* (39) (n=39) 2,56±0,94* (34) (n=39) 2,35±1,02* (35) (n=27)
SEMANA 4
2,58±0,97* (30) (n=39) 2,25±1,17* (42) (n=39) 2,30±1,02* (37) (n=27)
SEMANA 8
2,62±0,87* (29) (n=39) 2,88±17,95* (25) (n=37) 2,70±0,87* (26) (n=26)
SEMANA12
2,52±0,74* (32) (n=39) 2,35±0,73* (39) (n=39) 2,64±0,64* (28) (n=27)
*Significativamente diferente que valor de lmea base, p<0,050.
D. Elasticidad/firmeza/resistencia
Los sujetos se clasificaron de un registro de 0, indicando consistencia, elasticidad, piel tensa, hasta 10 indicando piel 20 que se desprendio, flacida, sin rigidez. Los resultados fueron como sigue:
Tabla 12
REGISTRO DE ELASTICIDAD/FIRMEZA/RESISTENCIA MEDIO ± S.D. ( % DE MEJORA)
SPF 30 SPF 70 CONTROL
LINEA BASE
5,16±1,13 (n=39) 5,18±0,94 (n=39) 5,21±1,03 (n=27)
SEMANA 2
4,24±1,13* (18) (n=39) 4,19±1,06* (19) (n=39) 4,21±1,20* (19) (n=27)
SEMANA 4
4,15±0,97* (20) (n=39) 4,00±0,80* (23) (n=39) 4,30±1,08* (18) (n=27)
SEMANA 8
3,77±0,94*(27) (n=39) 3,81±0,92*(26) (n=37) 4,05±1,00* (22) (n=26)
SEMANA12
3,33±0,92* (36) (n=39) 3,29±1,03* (37) (n=39) 3,67±0,87* (30) (n=27)
*Significativamente diferente que el valor de lmea base, p<0,050.
E. Lineas y arrugas
Los sujetos se clasificaron a partir de un registro de 0, no indicando lmeas o arrugas, hasta 10 indicando piel gruesa que contiene numerosas arrugas. Los resultados fueron como sigue:
Tabla 13
REGISTRO DE LINEAS FINAS/ARRUGAS MEDIO ± S.D. ( % DE MEJORA)
SPF 30 SPF 70 CONTROL
LINEA BASE
4,12±1,42 (n=39) 4,78±1,32 (n=39) 4,44±1,58 (n=27)
SEMANA 2
3,92±1,18 (5) (n=39) 4,28±0,72* (11) (n=39) 4,37±1,21 (2) (n=27)
SEMANA 4
4,12±0,95 (0) (n=39) 4,15±0,80* (13) (n=39) 4,07±1,29T (8) (n=27)
SEMANA 8
3,55±0,90*(14) (n=39) 3,75±0,74*(22) (n=37) 3,81±0,97*(14) (n=26)
SEMANA12
3,28±0,89* (20) (n=39) 3,58±0,69* (25) (n=39) 3,49±1,06* (21) (n=27)
*Significativamente diferente que el valor de lmea base, p<0,050, TEn tendencia significativamente diferente que el valor de lmea base, p-0,150-0,051.
5
F. Tono de piel / claridad
Los sujetos se clasificaron a partir de un registro de 0, indicando piel clara, radiante, translucida, hasta 10 indicando piel que se puso palida, descolorida y/o habfa tono de piel disparejo. Los resultados fueron como sigue:
Tabla 14
REGISTRO DE TONO DE PIEL MEDIA ± S.D. ( %MEJORAMIENTO)
SPF 30 SPF 70 CONTROL
BASAL
5,57±0,81 (n=39) 5,40±0,65 (n=39) 5,44±0,85 (n=27)
SEMANA 2
5,07±0,69* (9) (n=39) 5,11±0,60*(5) (n=39) 5,33±0,56 (2) (n=27)
SEMANA 4
4,90±0,70*(12) (n=39) 4,78±0,77*(12) (n=39) 4,84±0,76*(11) (n=27)
SEMANA 8
4,62±0,68*(17) (n=39) 4,50±0,69*(17) (n=37) 4,53±0,79*(17) (n=26)
SEMANA 12
4,14±0,75*(26) (n=39) 3,92±0,80*(27) (n=39) 3,98±0,62*(27) (n=26)
*Significativamente diferente al valor de la lmea base, p<0,050.
10
G. Uniformidad de pigmentacion
Los sujetos se agregaron de un registro de 0, indicando uniforme, incluso pigmentacion, hasta 10 indicando piel que fue desigual, llena de manchas o moteado. Los resultados son como siguen:
Tabla 15
UNIFORMIDAD MEDIA DE REGISTRO DE PIGMENTACION ± S.D. ( % MEJORAMIENTO)
SPF 30 SPF 70 CONTROL
BASAL
5,07±0,94 (n=39) 4,90±0,99 (n=39) 4,95±1,09 (n=27)
SEMANA 2
4,80±0,74T (5) (n=39) 4,67±0,77T(5) (n=39) 4,76±0,73 (4) (n=27)
SEMANA 4
4,99±0,89 (2) (n=39) 4,81±0,90 (2) (n=39) 4,84±0,84 (2) (n=27)
SEMANA 8
4,42±0,66*(13) (n=39) 4,38±0,59*(11) (n=37) 4,37±0,78*(12) (n=26)
SEMANA12
4,14±0,73*(18) (n=39) 4,04±0,78*(18) (n=39) 3,97±0,69*(20) (n=27)
*Significativamente diferente al valor de lmea base, p<0,050, TTendencia significativamente diferente al valor de lmea base, p-0,150-0,051.
5
10
15
20
25
30
35
40
H. Eritema
Los sujetos se graduaron desde una marca de 0, indicando sin eritema o tono normal, hasta 10 indicando piel que fue marcada, muy roja. Los resultados son como siguen:
Tabla 16
VALOR DE METRO NOVA MEDIO ± S.D. ( % MEJORAMIENTO)
SPF 30 SPF 70 CONTROL
BASAL
202,55±87,93 (n=39) 203,12±88,65 (n=39) 218,92±114,92 (n=27)
SEMANA 2
179,17±64,82T (-12) (n=39) 180,15±74,05T (-11) (n=39) 196,22±86,17 (-10) (n=27)
SEMANA 4
160,17±42,24* (-21) (n=39) 177,0±72,68* (-13) (n=39) 191,74±77,53 (-12) (n=27)
SEMANA 8
158,97±39,01*(-22) (n=39) 150,10±38,63*(-26) (n=37) 166,73±57,76*(-24) (n=26)
SEMANA12
169,89±45,02* (-16) (n=39) 182,35±60,00T (-10) (n=39) 179,59±62,21* (-18)(n=27)
*Significativamente diferente al valor de lmea base, p<0,050, TTendencia significativamente diferente al valor de lmea base, p=0,150-0,051.
El estado de la piel facial se midio en todos los sujetos usando Dermalab, Novameter y analisis de imagen de replica en lmea base y semanas 2, 4, 8 y 12 como sigue.
La elasticidad se midio en un lado de la cara de la superficie (misma ubicacion en cada visita) en todos los sujetos se usa el Dermalab (Cortex Technology, Dinamarca), el cual aplica una presion negativa a la superficie de la piel y calcula la altura para que la piel se pueda trazar y la relacion la cual regresa al equilibrio asf proporcionando una medida de elasticidad. Las mediciones Dermalab toman lugar en el lado opuesto de la cara como replicas de analisis de imagen.
La humedad se midio en cada lado de la cara (misma ubicacion en cada visita) para documentos de niveles de hidratacion de la superficie de la piel. El grado relativo de hidratacion de la piel se valora usando el Dermal Phase Meter 9003 (NOVA meter). Las mediciones se hacen al aplicar un voltaje alternativo a la piel con un par de espacio cerrado de electrodos y mide la impedancia. Los cambios en contenido de agua cambian la impedancia del circuito de capacidad. Las primeras dos lecturas consecutivas dentro del 10 % se registraron. El mismo lado de la cara se mide en cada visita. La temperatura y humedad del cuarto de prueba se registrara durante cada conjunto de lecturas.
El analisis de perfil (textura de superficie) proporciona un procedimiento para cuantificar ampliacion de la piel, la accion cosmetica de reducir lmeas y arrugas. Durante este procedimiento, las replicas de piel hechas del area de las patas de gallo se analizaron para textura de superficie y perfil usando analisis de imagen. Las replicas de piel del area de patas de gallo se prepararon usando materiales de impresion de resina silastica (Cuderm). La resina silastica es un lfquido rapidamente curado que se aplica usando anillos de replica de 1cm de diametro que quedan intactos despues de la aplicacion y remocion.
Las condiciones de piel facial se documentaron para todos los sujetos usando fotograffa estandar y de luz de polarizado cruzado en lmea base y semanas 2, 4, 8 y 12, El dano oculto acumulado debajo de la superficie de la piel se evaluo por niveladores expertos, con base en fotos UV tomadas en la lmea base y 12 semanas.
Las fotograffas digitales usando luz tanto visible como polarizada cruzada se toman de todos los sujetos en todas las visitas. Las caras de los sujetos se colocan en el aparato de de recolocacion estereotactico Canfield y las fotograffas se toman usando la camara de Canfield Clinical Systems y sistema de destello. La camara usada fue un modelo Nikon D80 SLR 35 mm con una lente de 60 mm macro Nikkor y una cabeza de destello modificada SB-23, La camara se coloca en apertura de prioridad automatica a f l6, Para cada sujeto en cada intervalo de tiempo, una pizarra fue fotografiada a 1:6 de aumento que identifica al sujeto e intervalo de tiempo. Una foto de frente se tomo a 1:6 de aumento y dos fotos a 45° de angulo lateral de cada lado de la cara se toman a 1:4 y 1:3 de aumento usando iluminacion estandar y se repite usando luz de polarizado cruzado.
Los sujetos colocan sus cabezas en el dispositivo de recolocacion estereotactico Canfield y tienen fotograffas tomadas usando el sistema de camara del Canfield Clinical Systems. La camara usada fue un modelo Nikon 6006 SLR 35 mm. Para cada sujeto en cada intervalo de tiempo, una pizarra se fotograffo a 1:6 de aumento identificando el sujeto e intervalo de tiempo. Una foto de frente se tomo a 1:6 de aumento y una foto a 45° de angulo lateral de cada lado de la cara se tomo a 1:6 de aumento. Posteriormente, dos fotograffas con luz UV de frente (UV reflejada) se tomaron a 1:6 de aumento empleando un filtro Kodak 18A sobre los lentes, una pelmula de impresion en blanco y negro Sunpak MS 4000 Monolight y T-Max 400, Las exposiciones se tomaron a f8 y 1/250 seg. de velocidad del obturador.
Un evaluador experto gradua las fotos faciales completas individualmente para uniformidad de pigmentacion en cada punto de tiempo (lmea base y 12 semanas) graduada en una escala de 0 (uniforme/igual) hasta 10 (desigual, lleno de manchas moteadas). El evaluador experto tambien conduce una evaluacion comparativa de fotos de 12 semanas contra el valor basal para cada sujeto individualmente. Las escalas de gradacion son desde -4 hasta +4 como sigue:
5 -4 incremento extremo en hiperpigmentacion
-3 incremento moderado en hiperpigmentacion
-2 incremento medio en hiperpigmentacion
-1 incremento apenas perceptible (empeoramiento) en hiperpigmentacion 0 sin diferencia entre lmea base y semana 12
10 1 isminucion apenas perceptible (mejoramiento) en hiperpigmentacion
2 disminucion media en hiperpigmentacion
3 disminucion moderada en hiperpigmentacion
4 disminucion extrema en hiperpigmentacion
Formulaciones de ejemplo
15 Las formulaciones de filtro solar de ejemplo se preparan de acuerdo a los procedimientos descritos en el presente documento con los siguientes ingredientes:
Tabla 17
Ingrediente
Cantidad, % en p/p
Agua Purificada
45,0 -90,0
Homosalato
5,0 -15,0
Octocrileno
2,0 -10
Oxibenzona
o CD 1 LO o'
Octisalato
5,0
Avobenzona
1,0 -3,0
Prolipid 141
2,0 -7,0
Butilen Glicol
2,0 -7,0
Celulosa microcristalina/ Carboximetilcelulosa
0,2 -5,0
Alcohol bendlico
0,5 -2,0
Vitamina E
0,01 -3,0
Malonato de sirigilideno de dietilhexilo
O CD 1 O o~
Extracto de fruta de Phylanthus Emblica
o 0 1 o
Extracto de te verde
o 0 1 o
Fosfatos de tocoferil de Lauriminodiproprionato Disodio
0,3 -3,0
Clorfenesina
0,10 -0,20
PVP Butilado
0,05 - .50
EDTA de Disodio
0,01 - .20
Fosfato de ascorbilo de sodio
o 0 1 o
Palmitato de Vitamina A
o 0 1 o

Claims (1)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1, Un procedimiento ex vivo para seleccionar compuestos por su comportamiento antioxidante en una composition para aplicarse topicamente a la piel, en el que el procedimiento de selection comprende determinar la capacidad del compuesto para inhibir la formation de tanto hidroperoxidos de lipidos en la piel inducidos por radiation ultravioleta e inhibir las especies de oxigeno reactivas inducidas por radiacion ultravioleta en la epidermis;
    en el que la determination de la inhibition de la formacion de especies de oxigeno reactivas inducidas por radiacion ultravioleta en la epidermis comprende la obtencion de imagenes del tejido de la piel usando obtencion de imagenes de intensidad de fluorescencia de dos fotones;
    y en el que la determinacion de la inhibicion de la formacion de hidroperoxido de lipidos en la piel inducida por UVR comprende las etapas de aplicar en zonas distintas de la piel de un sujeto una composicion que contiene antioxidantes y una composicion de placebo para producir un sitio de la piel antioxidante que contiene antioxidante y lipidos de la piel y un sitio de la piel con placebo que contiene placebo y lipidos de la piel; aplicar una tira al sitio de la piel con antioxidante y al sitio de la piel con placebo para producir una muestra de la tira de antioxidante que contiene antioxidante y lipidos de la piel y una muestra de tira de placebo que contiene placebo y lipidos de la piel; retirar dichas muestras de tira de la piel y exponer dichas muestras de tira de la piel a UVR para formar un producto de reaction de antioxidantes/lipidos inducida por UVR en la muestra de tira con antioxidante y un producto de reaction de placebo/lipidos inducida por UVR en la muestra de tira con placebo; poner en contacto por separado la muestra de tira con antioxidante y la muestra de tira con placebo con disolvente para preparar un primer extracto que contiene producto de reaccion de antioxidantes/lipidos inducido por UVR y un segundo extracto que contiene producto de reaccion de placebos/lipidos inducido por UVR; analizar dichos extractos primero u segundo para el contenido de hidroperoxido de lipidos para cada extracto; y comparar el contenido de hidroperoxido de lipidos del primer extracto con el contenido de hidroperoxido de lipidos del segundo extracto.
    2, El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que la determinacion de la inhibicion de la formacion de hidroperoxido de lipidos en la piel inducida por UVR comprende las etapas adicionales de aplicar placebo a dos sitios distintos en la piel del sujeto; producir muestras de tiras de cada sitio; someter las muestras de tiras de solo uno de los dos sitios de placebo a UVR para producir una subpoblacion de muestras de tiras de placebo irradiadas y una subpoblacion de muestras de tiras de placebo no irradiadas; poner en contacto por separado las muestras de tiras de placebo no irradiadas con disolvente para preparar un tercer extracto que contiene placebo y lipidos en la piel; y analizar dicho tercer extracto por el contenido de hidroperoxido de lipidos para determinar la formacion basal de hidroperoxido de lipidos.
    3, El procedimiento de la reivindicacion 2, en el que la comparacion del contenido de hidroperoxidos de lipidos del primer extracto con el contenido de hidroperoxidos de lipidos del segundo extracto comprende calcular el porcentaje de formacion de hidroperoxidos de lipidos por la siguiente formula:
    %LF = (LOOH1 - LOOH 3) X 100 (LOOH2 - LOOH3)
    en la que el % de LF es el porcentaje de formacion de hidroperoxidos de lipidos, LOOH1 es el contenido de hidroperoxidos de lipidos del primer extracto, LOOH2 es el contenido de hidroperoxidos de lipidos del segundo extracto, y LOOH3 es el contenido de hidroperoxidos de lipidos del tercer extracto.
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