ES2635427T3 - Moduladores alostéricos de GSK-3 de naturaleza heterocíclica - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a derivados heterocíclicos de quinolinas sustituidas como inhibidores alostéricos del enzima glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3). Estos compuestos, por tanto, son útiles para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades en las que GSK-3 esté implicada, tales como, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias, cáncer, diabetes, así como para promover diversos procesos regenerativos.

Description

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DESCRIPCION

Moduladores alostericos de GSK-3 de naturaleza heterocfclica.

La presente invencion se refiere a derivados heterocfclicos de quinolinas sustituidas como inhibidores alostericos del enzima glucogeno sintasa quinasa 3 (GSK-3). Estos compuestos, por tanto, son utiles para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades en las que GSK-3 este implicada, tales como, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias, asf como para promover diversos procesos regenerativos. Por tanto, la invencion se podrfa encuadrar en el campo de la qufmica farmaceutica.

ESTADO DE LA TECNICA

La glucogeno sintasa quinasa 3 (GSK-3) es una enzima de la familia de las quinasas que cataliza la fosforilacion de residuos de serina o treonina en diversos sustratos. Originariamente fue descubierta por su papel en la biosfntesis del glucogeno, al cual debe su nombre [Rylatt, D.B.; Aitken, A.; Bilham, T.; Condon, G.D.; Embi, N.; Cohen, P. Glycogen Synthase Kinase 3 from rabbit skeletal muscle. Separation from cyclic-AMP-dependent protein kinase and phosphorylase kinase. Eur J Biochem. 1980 107, 519-527]. Esta enzima juega un papel clave en varias rutas de senalizacion celular, entre las que se encuentran las rutas de Wnt, el ciclo de division celular, inflamacion, proliferacion celular, la respuesta de dano en el ADN, la muerte y supervivencia celular y la diferenciacion neuronal entre otras [Phukan, S.; Babu, V.S.; Kannoji, A.; Hariharan, R.; Balaji, V.N. GSK3beta: role in therapeutic landscape and development of modulators. Br. J. Pharmacol. 2010, 160, 1-19]. Recientemente se ha demostrado que una sobreexpresion/superactivacion de GSK-3 es suficiente para inducir la muerte neuronal, relacionandose con diversas patologfas tales como desordenes bipolares, enfermedades neurodegenerativas, en especial la enfermedad de Alzheimer, diabetes de tipo II y enfermedades inflamatorias cronicas [Kannoji, A., Phukan, S., Sudher, V., Balaji, V.N. “GSK3beta: a master switch and a promising target”. Expert Opin Ther Targets. 2008, 12, 1443-1455].

En los ultimos anos se han sintetizado numerosos inhibidores de GSK-3, que resultan moleculas prometedoras para el tratamiento de enfermedades diversas, como la diabetes, cancer y enfermedades neurodegenerativas [Martinez, A. Preclinical efficacy on GSK-3 inhibitors: towards a future generation of powerful drugs. Med. Res. Rev. 2008, 28, 773-796]. Sin embargo, y dado que el quinoma humano esta formado por mas de 500 quinasas con gran identidad en el sitio catalitico, es decir el de union al ATP, el descubrimiento y/o diseno de inhibidores especfficos para una quinasa determinada es un reto abierto. Una de las posibilidades de aumentar esta selectividad en quinasas es disenando moduladores alostericos [Eglen, R.; Reisine, T. Drug discovery and the human kinome: recent trends. Pharmacol. Ther. 2011, 130, 144-156]. Estos compuestos generalmente se unen a regiones unicas y especfficas de la quinasa, induciendo cambios conformacionales, y resultando muy utiles cuando aparecen resistencias debidas a los inhibidores que compiten con el adenosfn trifosfato (ATP) [Mclnnes, C.; Fischer, P.M.
Strategies for the design of
potent and selective kinase inhibitors. Curr. Pharm. Des. 2005, 11, 1845-1863]. Ademas, los moduladores alostericos proporcionan una modulacion suave del enzima correspondiente lo que es particularmente importante en la inhibicion de GSK-3. [Martinez, A., Gil, C., Perez, D.l. Glycogen synthase kinase 3 inhibitors in the next horizon for Alzheimer's disease treatment” Int. J. Alzheimer's Dis. 2011, doi: 10,4061/2011/280502]. En este caso, solo la sobreexpresion/superactivacion aberrante de GSK-3 debe inhibirse para tratar las patologfas donde este implicada esta quinasa.

El documento WO2006/091246 describe compuestos que tienen un nucleo de hidroquinolina-3-carbohidrazida que son utiles para el tratamiento del cancer y trastornos asociados con la funcion de angiogenesis.

El documento WO2007/106537 describe aminoquinolonas y derivados farmaceuticamente aceptables de las mismas, que son para el tratamiento, prevencion o mejora de enfermedades mediadas por GSK-3 tales como el Alzheimer o Parkinson.

descripciOn detallada de la invenciOn

La presente invencion presenta una familia de compuestos, y su modo de obtencion, que poseen la capacidad de inhibir la enzima GSK-3 en orden micromolar. Los estudios cineticos de inhibicion de la GSK-3 que se presentan, muestran estos compuestos como inhibidores alostericos de GSK-3. Por otro lado, estos compuestos son capaces de disminuir la inflamacion en modelos celulares que aquf se presentan.

En un primer aspecto, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I)

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Formula (I)

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o sus sales, solvatos o estereoisomeros,

donde R1 se selecciona entre H, un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido en una o mas posiciones con uno o mas grupos seleccionados de cicloalquilo, hidroxilo, aminas, amidas, oxo, ciano, halogenos, arilo, un grupo alquenilo C2-C5 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de halogeno, hidroxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, amino, nitro; R2 es un grupo alquilo C5-C15 opcionalmente sustituido en una o mas posiciones con uno o mas grupos seleccionados de cicloalquilo, hidroxilo, aminas, amidas, oxo, ciano, halogenos, arilo; R3 se selecciona entre H, halogeno, un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido en una o mas posiciones con uno o mas grupos seleccionados de cicloalquilo, hidroxilo, aminas, amidas, oxo, ciano, halogenos, arilo, o un grupo -(O)- alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido en una o mas posiciones con uno o mas grupos seleccionados de cicloalquilo, hidroxilo, aminas, amidas, oxo, ciano, halogenos, arilo, n es un valor entre 1 y 4, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H o un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido en una o mas posiciones con uno o mas grupos seleccionados de cicloalquilo, hidroxilo, aminas, amidas, oxo, ciano, halogenos, arilo, con la condicion de que cuando Ri es etilo o H y R3, R4 , R5 y R6 son H, R2 no puede ser heptilo,

para usar en el tratamiento y/o prevencion de una enfermedad que se selecciona entre enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias, o para promover procesos regenerativos.

El termino “alquilo” se refiere, en la presente invencion, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 15 atomos de carbono y que se unen al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, propilo, etilo, metilo, isopropilo, undecanoilo, heptadecanoilo, octadecanoilo, etc. Estos radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos en una o mas posiciones por uno o mas grupos tales como cicloalquilo, hidroxilo, aminas, amidas, oxo, ciano, halogenos, arilo, etc.

El termino “cicloalquilo" se refiere, en la presente invencion, a radicales de cadenas hidrocarbonadas cfclicas, preferiblemente de 3 a 6 atomos de carbono y mas preferiblemente de 3, que esta saturado o parcialmente saturado, y que solo consiste en atomos de carbono e hidrogeno, tal como ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas grupos tales como alquilo, halogenos, hidroxilo, aminas, amidas, ciano etc.

El termino “alquenilo” se refiere, en la presente invencion, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que contienen uno o mas enlaces carbono-carbono dobles, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, alilo, isoprenilo, 2-butenilo, 1,3-butadienilo etc. Los radicales alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o mas grupos tales como halogeno, hidroxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, amino, nitro etc.

El termino “arilo” se refiere, en la presente invencion, a anillos aromaticos sencillos o multiples, que tienen de entre 5 a 18 eslabones en los que se ha eliminado un proton del anillo. Preferentemente el grupo arilo tiene de 5 a 7 atomos de carbono. Los grupos arilo son por ejemplo, pero sin limitarse a fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo o antracilo. Los radicales arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes tales como alquilo, hidroxilo, aminas, amida, ciano, halogenos, etc.

"Halogeno" se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo.

En una realizacion preferida de la presente invencion, R4, R5 y R6 son H.

En otra realizacion preferida de la presente invencion, R1 es H o un grupo alquilo C1-C3, mas preferiblemente R1 es H, metilo opcionalmente sustituido, etilo o isobutilo. En una realizacion mas preferida, R1 es un grupo metilo sustituido por un cicloalquilo, preferiblemente ciclopropilo, o un arilo, preferiblemente fenilo.

En otra realizacion preferida de la presente invencion, R2 es un grupo alquilo C7-C11, mas preferiblemente R2 es un grupo alquilo C7 o un grupo alquilo C11.

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En el compuesto de formula (I) de la invencion, cuando R3 es un grupo halogeno, preferiblemente es Br, Cl o F y mas preferiblemente n es 1.

En el compuesto de formula (I) de la invencion, cuando R3 es H, preferiblemente n es 4.

Una realizacion mas preferida se refiere al uso de un compuesto que se selecciona del siguiente grupo:

■ 4-Hidroxi-1-metil-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (3)

■ N'-Dodecanoil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (4)

■ N'-Dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (6)

■ N'-Dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida (13)

■ 7-Cloro-4-hidroxi-N'-octanoil-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida (14)

■ 7-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida (15)

■ 6-Fluor-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida (17)

■ 4-Hidroxi-1-(isoprenil)-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (42)

■ N'-Dodecanoil-4-hidroxi-1-(isoprenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (43)

■ N'-Dodecanoil-4-hidroxi-1-isobutil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (44)

■ 1-(Ciclopropilmetil)-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbohidrazida (45)

■ 1-Bencil-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (46)

■ 6-Bromo-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida (47)

■ 6-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida (48)

■ 6-Bromo-4-hidroxi-1-metil-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (49)

■ 6-Bromo-N'-dodecanoil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (50)

■ 6-Bromo-1-etil-4-hidroxi-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (51)

■ 6-Bromo-N'-dodecanoIl-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (52)

■ 6-Cloro-4-hidroxi-1-metil-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (53)

■ 6-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinoline-3-carbohidrazida (54)

■ 6-Cloro-1-etil-4-hidroxi-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (55)

■ 6-Cloro-N'-dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (56)

■ 7-Cloro-4-hidroxi-1-metil-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (57)

■ 7-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (58)

■ 7-Cloro-1-etil-4-hidroxi-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (59)

■ 7-Cloro-N'dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (60)

■ 1-Bencil-7-cloro-4-hidroxi-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (61)

■ 1-Bencil-7-cloro-N'dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (62)

■ N',1-Dibencil-N'dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (63)

para usar en el tratamiento y/o prevencion de una enfermedad que se selecciona entre enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias, o para promover procesos regenerativos.

Otra realizacion preferida se refiere al uso de un compuesto que se selecciona del siguiente grupo:

■ N'-Dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (4)

■ 7-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida (15)

■ 6-Bromo-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida (47)

■ 6-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida (48)

■ 6-Bromo-N'-dodecanoIl-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (52)

■ 6-Cloro-N'-dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (56)

■ 7-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (58)

■ 7-Cloro-N'dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (60)

o sus sales, solvatos o estereoisomeros para usar en el tratamiento y/o prevencion de una enfermedad que se selecciona entre enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias, o para promover procesos regenerativos.

Los compuestos de la presente invencion, tanto de formula general (I) como de formula general (II) son inhibidores alostericos de GSK-3, por tanto, estos compuestos se utilizan para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades en las que esta implicada esta enzima. Los inhibidores alostericos producen una modulacion de las enzimas mas suave que los inhibidores competitivos, con valores de CI50 del orden micromolar. La enzima GSK-3 esta implicada en multiples rutas de senalizacion celular, por lo que los inhibidores de esta enzima dirigidos a una ruta especffica relacionada con una patologfa concreta acaban afectando a otras vfas, generando asf efectos secundarios indeseados. Una modulacion alosterica de GSK-3 supone menor impacto sobre las rutas que no estan relacionadas con la enfermedad a tratar, por lo que se minimizarfan los efectos secundarios en un paciente.

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Las enfermedades neurodegenerativas se pueden seleccionar de la lista que comprende, pero sin limitarse a enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalftico, distonias, sfndrome de Tourette, patologfas de movimientos lfmbicos periodicos, sfndrome de piernas inquietas, trastornos de deficit de atencion con hiperactividad, enfermedad de Huntington, paralisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, demencia frontotemporal o enfermedades neuromusculares.

Las enfermedades inflamatorias se pueden seleccionar, pero sin limitarse, de entre enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, artritis reumatoide, aterosclerosis, vasculitis o esclerosis multiple.

En el proceso regenerativo a promover mediante el uso de compuestos de formula (I), preferiblemente esta implicada la diferenciacion de las celulas madres del sistema nervioso, del sistema hematopoyetico, del sistema oseo o del miocardio.

En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (II):

R4

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(II)

o sus sales, solvatos o estereoisomeros,

donde Ri se selecciona entre H o un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido en una o mas posiciones con uno o mas grupos seleccionados de cicloalquilo, hidroxilo, aminas, amidas, oxo, ciano, halogenos, arilo, o un grupo alquenilo C2-C5 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de halogeno, hidroxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, amino, nitro; R2 es un grupo alquilo C5-C15 opcionalmente sustituido en una o mas posiciones con uno o mas grupos seleccionados de cicloalquilo, hidroxilo, aminas, amidas, oxo, ciano, halogenos, arilo; R3 es un halogeno, n es un valor entre 1 y 4, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H o un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido en una o mas posiciones con uno o mas grupos seleccionados de cicloalquilo, hidroxilo, aminas, amidas, oxo, ciano, halogenos, arilo.

En una realizacion preferida de los compuestos la presente invencion, R4, R5 y R6 son H.

En otra realizacion preferida de los compuestos la presente invencion, Ri es H o un grupo alquilo C1-C3, preferiblemente metilo opcionalmente sustituido, etilo o isobutilo.

En una realizacion mas preferida, Ri es un grupo metilo sustituido por un cicloalquilo, preferiblemente ciclopropilo, o un arilo, preferiblemente fenilo.

En otra realizacion mas preferida, Ri es H.

En otra realizacion preferida de los compuestos la presente invencion, R2 es un grupo alquilo C7- C11, mas preferiblemente R2 es un grupo alquilo C7 o un grupo alquilo C11.

En otra realizacion preferida R3 es Br, Cl o F y preferiblemente n es 1.

En otra realizacion preferida R3 es H y preferiblemente n es 1.

Una realizacion mas preferida de los compuestos de formula (II), comprende los siguientes compuestos:

■ 7-Cloro-4-hidroxi-N'-octanoil-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida (14)

■ 7-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida (15)

■ 6-Fluor-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida (17)

■ 6-Bromo-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida (47)

■ 6-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida (48)

■ 6-Bromo-4-hidroxi-1-metil-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (49)

■ 6-Bromo-N'-dodecanoil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (50)

■ 6-Bromo-1-etil-4-hidroxi-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (51)

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6-Bromo-N'-dodecanoIl-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (52) 6-Cloro-4-hidroxi-1-metil-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (53) 6-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinoline-3-carbohidrazida (54) 6-Cloro-1-etil-4-hidroxi-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (55)

6- Cloro-N'-dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (56)

7- Cloro-4-hidroxi-1-metil-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (57) 7-Cloro- N'-dodecanoil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (58) 7-Cloro-1-etil-4-hidroxi-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (59) 7-Cloro-N'dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (60) 1-Bencil-7-cloro-4-hidroxi-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (61) 1-Bencil-7-cloro-N'dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (62)

Otra realizacion preferida se refiere a un compuesto que se selecciona del siguiente grupo:

■ 7-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida (15)

■ 6-Bromo-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida (47)

■ 6-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida (48)

■ 6-Bromo-N'-dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (52)

■ 6-cloro-N'-dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (56)

■ 7-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (58)

■ 7-Cloro-N'dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (60)

En un tercer aspecto, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula (II) segun descrito anteriormente para la fabricacion de un medicamento.

En un cuarto aspecto, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (II) segun descrito anteriormente, junto con un vehfculo farmaceuticamente adecuado. En una realizacion preferida, esta composicion ademas comprende otro principio activo conocido y usado para el tratamiento y/o prevencion de alguna de las enfermedades arriba mencionadas.

Los compuestos de la presente invencion representados por la formula (I) o por la formula (II), y mas concretamente, los compuestos especfficos pertenecientes a esta formula general anteriormente descrita pueden incluir isomeros, dependiendo de la presencia de enlaces multiples (por ejemplo, Z, E), incluyendo isomeros opticos o enantiomeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isomeros, enantiomeros o diastereoisomeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invencion. Los enantiomeros o diastereoisomeros individuales, asf como sus mezclas, pueden separarse mediante tecnicas convencionales.

Los compuestos de la invencion pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se pretende que ambas formas esten dentro del alcance de la presente invencion. En este sentido, el termino “solvato”, tal como aquf se utiliza, incluye tanto solvatos farmaceuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de formula (I) que pueden ser utilizados en la elaboracion de un medicamento, como solvatos farmaceuticamente no aceptables, los cuales pueden ser utiles en la preparacion de solvatos o sales farmaceuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmaceuticamente aceptable no es crftica siempre y cuando sea farmaceuticamente aceptable. En una realizacion particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por metodos convencionales de solvatacion bien conocidos por los tecnicos en la materia.

Los compuestos de formula (I) o de formula (II) para uso terapeutico se preparan en forma solida o suspension acuosa, en un diluyente farmaceuticamente aceptable. Estos preparados pueden ser administrados por cualquier via de administracion apropiada, para lo cual dicho preparado se formulara en la forma farmaceutica adecuada a la via de administracion elegida. En una realizacion particular, la administracion del compuesto de formula (I) la proporcionado por esta invencion se efectua por via oral, topica, rectal o parenteral (incluyendo subcutanea, intraperitoneal, intradermica, intramuscular, intravenosa, etc.). Una revision de las distintas formas farmaceuticas de administracion de medicamentos y de los excipientes necesarios para la obtencion de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el “Tratado de Farmacia Galenica”, C. Faulf i Trillo, 1993, Luzan 5, S.A. Ediciones, Madrid, u en otros habituales o similares de la Farmacopeas Espanola y en Estados Unidos.

Los compuestos descritos en la presente invencion, sus sales farmaceuticamente aceptables, solvatos asf como las composiciones farmaceuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros farmacos adicionales para proporcionar una terapia de combinacion. Dichos farmacos adicionales pueden formar parte de la misma composicion farmaceutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composicion separada para su administracion simultanea o no a la de la composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o de formula (II), o una sal, estereoisomero o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo.

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A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invencion tambien incluyen compuestos que difieren solo en la presencia de uno o mas atomos isotopicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen dicha estructura, a excepcion de la sustitucion de un hidrogeno por un deuterio o por tritio, o la sustitucion de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o un nitrogeno enriquecido en 15N, estan dentro del alcance de esta invencion.

A lo largo de la descripcion y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras caracterfsticas tecnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y caracterfsticas de la invencion se desprenderan en parte de la descripcion y en parte de la practica de la invencion. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustracion, y no se pretende que sean limitativos de la presente invencion.

FIGURAS

Figura 1. Muestra el grafico de dobles de recfprocos. Las concentraciones de ATP se variaron de 1 a 50 pM, mientras que la concentracion de peptido GS-2 se mantuvo constante a 12,5 pM. Las concentraciones utilizadas del inhibidor (compuesto 6) se muestran en el grafico.

Figura 2. Muestra el grafico de dobles de recfprocos. Las concentraciones de GS-2 se variaron de 15,5 a 100 pM, mientras que la concentracion de ATP se mantuvo constante a 1 pM. Las concentraciones utilizadas del inhibidor (compuesto 6) se muestran en el grafico.

Figura 3. Muestra la disminucion de la actividad inflamatoria en cultivos celulares en presencia de concentraciones variables del compuesto 6.

EJEMPLOS

A continuacion se ilustrara la invencion mediante unos ensayos realizados por los inventores, que ponen de manifiesto la especificidad y efectividad de los compuestos de la invencion.

Los compuestos 1-17 fueron sintetizados de acuerdo con las rutas sinteticas que se recogen en los esquemas 1 y 2. Procedimiento general de sfntesis de los compuestos 1 y 2.

O

O

N-^O

O O

NaH

OH ifYS 0 Aq/\ "Vr, ( OH O h y*

DMF

"0 DMF, 160°C

R1 3 min R1

R-i=Me

Comp. 1 R2=-T% Comp. 3

R-i=Me

Comp. 1 R2=^f0 Comp. 4

R^Et

Comp. 2 R2=-nio Comp. 6

Ri=Et

Comp. 2

Esquema 1

Se disuelve el anhfdrido correspondiente (1 equiv) en 40ml de DMF y se anade el hidruro sodico (1,2 equiv) y el malonato de dietilo (1,2 equiv). A continuacion, se calienta a 85°C durante 6h. Tras este tiempo se deja enfriar la mezcla y se acidifica con una disolucion de HCl 1M. Al llegar a medio acido precipita un solido blanco que tras ser filtrado resulta ser el compuesto final puro.

4-Hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (1). Rendimiento 56%. 1H NMR (300 MHz, CDCh) 6 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 - 7,11 (m, 3H), 4,48 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 1,99 (sa, 1H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H),13C NMR (75 MHz, CDCla) 6 172,8, 171,8, 159,7, 141,4, 134,5, 125,9, 122,0, 115,0,

114,3, 98,1, 62,4, 29,35, 14,44. P.f.= 95-96°C. HPLC: Pureza >99%. MS (ES): m/z = 248, 201, 133. Analisis Elemental (C13H13NO4) Calculado: C 63,15%; H 5,30%; N 5,67%. Hallado: C 63,31%; H 5,08%; N 5,77%.

1-Etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (2). Rendimiento 56%. 1H NMR (300 MHz, CDCh) 6 14,22 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (ddd, J = 8,7, 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,16 (m, 2H), 4,51 (q, J = 7,1

5

10

15

20

25

30

35

Hz, 2H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,49 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 8 172,5,

171.4, 159,0, 140,1, 134,1, 125,7, 121,5, 114,9, 113,8, 97,7, 62,1, 37,0, 14,0, 12,5. P.f.= 68-69°C. HPLC: Pureza 97%. MS (ES): m/z = 263, 217, 187. Analisis elemental (C14H15NO4) Calculado: C 64,36%; H 5,79%; N 5,36%. Hallado: C 64,72%; H 5,63%; N 5,05%.

Procedimiento general de sintesis de los compuestos 3-6.

Se ponen en un matraz 1 equivalente de 1 0 2 segun se indica en cada caso, la hidrazida correspondiente (1 equiv) y 0,2 ml de DMF y se calienta a 160°C durante 3 min. Se deja enfriar, se anade MeOH con mucho cuidado, precipitando un solido blanco que se filtra y purifica con lavados de MeOH.

4-Hidroxi-1-metil-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (3). Reactivos: Compuesto 1 y octanoilhidrazida.

Rendimiento 99%. 1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 15,49 (s, 1H), 12,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 - 7,27 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,44 - 2,20 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,90 - 1,56 (m, 2H), 1,45 - 1,18 (m, 8H), 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCla) 8 172,4, 171,4, 166,9, 162,4, 140,2, 134,8, 126,2, 129,9, 115,8, 115,1, 96,1, 34,4, 31,8, 31,3, 29,6, 29,4, 25,4, 22,7, 14,1. P.f.= 157- 158°C. HPLC: Pureza >99%. MS (ES): m/z = 360, 234. Analisis Elemental (^9^5^04) Calculado: C 63,49%; H 7,01%; N 11,69%. Hallado: C 63,76%; H 6,94%; N 11,65%.

N'-Dodecanoil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (4). Reactivos: Compuesto 1 y dodecanoilhidrazida.

Rendimiento 93%. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 8 15,50 (s, 1H), 12,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 - 7,29 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,32 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,77 - 1,66 (m, 2H), 1,26 (s, 16H), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCh) 8 171,1, 169,0, 166,6, 161,9, 140,1,

134,1, 125,4, 122,5, 115,6, 114,3, 96,2, 34,4, 31,8, 29,5, 29,4, 29,3, 29,1, 25,4, 22,6, 14,0. P.f.= 219-220°C. HPLC: Pureza >99%. MS (ES): m/z = 416, 234. Analisis Elemental ^23^3^04) Calculado: C 66,48%; H 8,00%; N 10,11%. Hallado: C 64,76%; H 7,79%; N 10,27%.

N'-Dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (6). Reactivos: Compuesto 2 y dodecanoilhidrazida.

Rendimiento 91%. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 8 16,22 (s, 1H), 12,05 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 10,80 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,24 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,23 (m, 19H), 0,84 (m, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) 8 171,3, 170,3, 167,9,

161.5, 139,5, 135,2, 125,3, 123,2, 115,8, 96,4, 37,6, 33,7, 31,9, 29,6, 29,5, 29,3, 29,2, 25,6, 22,7, 14,5, 13,3. P.f.= 133-134°C. HPLC: Pureza >99%. MS (ES): m/z = 430, 248. Analisis Elemental (C24H35N3O4) Calculado: C 67,11%; H 8,21%; N 9,78%. Hallado: C 67,40%; H 8,31%; N 9,88%.

Procedimiento general de sintesis de los compuestos 12-17

5

10

15

20

25

30

HO.

OMe

O

O

GH

7

imagen4

HO

A^cooe^ iTY

'N-

6

poci3

Py, CH2CI2 t.a., 2h

. - , OMe

R3

,-or°Me

^^nh2

HOAc, NaBH3CN

CH2CI2

t.a., 16h

3^NH

06

OMe

KHMDS

----------Ran

THF, t.a., 12h

COOEt

imagen5

r3

H

R3=H, R2=Y^0 Comp.13

R3=7-CI, R2-^ Comp.14

R3=7-CI, R^^j0Comp.15

R3=6-F, R2Y^0 Comp.17

Esquema 2

La resina de Merrifield (7) (1 equiv) se anade sobre dimetilacetamida seca y la mezcla se burbujea con argon. Se anade el 4-hidroxi-2,6-dimetoxibenzaldehfdo (2,13 equiv) disuelto en dimetilacetamida y el carbonato de cesio (2,56 equiv). Se cierra el vial hermeticamente y se deja reaccionar a 85°C durante 36h. Tras lavar convenientemente la resina 8 se anade diclorometano seco, el derivado del benzoato de metilo correspondiente (3 equiv) y triacetoxiborohidruro sodico (3 equiv). La mezcla se deja agitando a temperatura ambiente durante 16h. Tras los lavados correspondientes se anade diclorometano seco a la resina 9, el monomalonato de etilo (3 equiv), oxicloruro de fosforilo (3 equiv) y piridina (6 equiv) y se deja agitando a temperatura ambiente durante 2h. Tras los lavados correspondientes se anade THF seco sobre la resina 10 y una disolucion 0,5 M de KHMDS en tolueno (10 equiv) y se deja reaccionar durante 12h a temperatura ambiente. Tras los lavados correspondientes se lleva a cabo el desanclaje de la resina 11 empleando una disolucion de TFA/CH2Ch (50:50) y agitando durante 1h a temperatura ambiente. La mezcla se filtra y el filtrado se lava con agua. La fase organica se seca con MgSO4 y el disolvente es evaporado a presion reducida. El producto obtenido se hace reaccionar con la hidrazida correspondiente (1 equiv) en DMF y se calienta a 160°C durante 3 min. Se deja enfriar, se anade MeOH y precipita un solido blanco que se filtra, purificandose a continuacion con lavados de MeOH.

N'-Dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida (13). Reactivos: antranilato de metilo y dodecanoilhidrazida.

Rendimiento 98%. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 6 16,11 (s, 1H), 11,98 (s, 1H), 11,92 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,23 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,57 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,25 (s, 16H), 0,85 (t, J = 6,2 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) 6 172,2, 170,0, 167,8, 162,3,

139,1, 134,5, 124,3, 122,9, 116,3, 114,5, 99,4, 33,2, 31,6, 31,0, 29,3, 29,0, 28,8, 25,3, 22,4, 14,3. P.f.= 256-257°C. HPLC: Pureza >99%. MS (ES): m/z = 402, 220. Analisis Elemental (C22H31N3O4) Calculado: C 65,81%; H 7,78%; N 10,47%. Hallado: C 66,02%; H 7,83%; N 10,74%.

7-Cloro-4-hidroxi-N'-octanoil-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida (14). Reactivos: 2-amino-4-clorobenzoato de metilo y octanoilhidrazida.

Rendimiento 86%. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 6 16,11 (sa, 1H), 12,09 (s, 1H), 11,79 (s, 1H), 10,71 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,48 - 7,16 (m, 2H), 2,87 (s, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,49 (s, 2H), 2,21 (t, J = 7,3 Hz, 2H),

9

imagen6

1) TFA/CH2CI2 (50/50)

—----------

2) N R2

h2n Y

o

DMF, 3 min, 160°C

5

10

15

20

25

30

35

40

1,61 - 1,42 (m, 2H), 1,25 (s, 2H), 0,85 (t, J = 6,6 Hz, 3H). P.f.= 290-291°C. HPLC: Pureza 95%. MS (ES): m/z = 380, 254, 222. Analisis Elemental (C18H22CIN3O4) Calculado: C 56,92%; H 5,84%; N 11,06%. Hallado: C 56,84%; H 5,73%; N 11,00%.

7-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida (15). Reactivos: 2-amino-4-clorobenzoato de metilo y dodecanoilhidrazida.

Rendimiento ultima reaccion 92%. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 6 16,21 (s, 1H), 12,10 (s, 1H), 11,80 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 2,87 (s, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,20 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,53 (s, 2H), 1,23 (s, 12H), 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H). P.f.= 291-292°C. HPLC: Pureza 97%. MS (ES): m/z = 436, 254, 222. Analisis Elemental (C22H30ClN3O4) Calculado: C 60,42%; H 6,94%; N 9,64%. Hallado: C 60,42%; H 6,71%; N 9,58%.

6-Fluor-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida (17). Reactivos: 2-amino-5-fluorbenzoato de metilo y dodecanoilhidrazida.

Rendimiento 93%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 6 11,86 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 7,64 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,56 (td, J =

8,7, 2,9 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 9,2, 4,5 Hz, 1H), 2,47 (m, 2H), 2,21 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,66 - 1,42 (m, 2H), 1,24 (s, 14H), 0,83 (t, J = 6,9 Hz, 3H). P.f.= 178-179°C. HPLC: Pureza 95%. MS (ES): m/z = 420, 238, 206. Analisis Elemental (C22H30FN3O4) Calculado: C 62,99%; H 7,21%; N 10,02%. Hallado: C 63,20%; H 7,42%; N 9,87%.

Procedimiento general de sfntesis de los compuestos 18 - 28

Se disuelve el anhfdrido isatoico correspondiente (1 equiv) en 15 mL de DMF anhidra y a continuacion se anade el hidruro sodico (1,5 equiv) poco a poco a 0 °C. Despues de 30 minutos, se anade el derivado halogenado correspondiente (1.5 - 3 equiv.) y se deja agitar la reaccion a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuacion se anaden diclorometano (15 mL) y agua (15 mL). Se separa la fase organica, y la fase acuosa se vuelve a extraer con diclorometano (15 mL). Se juntan las fases organicas y se lavan con una disolucion saturada de NaCl (15 mL). La fase organica se seca sobre sulfato magnesico anhidro, se filtra y evapora el disolvente a vacfo. El solido resultante se recristaliza en diclorometano / hexano dando lugar al producto final deseado.

o

o

imagen7

R3=

H R1

r3=

H R1

r3=

H R1

r3=

H R1

r3=

6-Br R1

r3=

6-Br R1

r3=

6-CI R1

r3=

6-CI R1

r3=

7-CI R1

r3=

7-CI R1

r3=

7-CI R1

NaH, 0 °C

^3lT

RrX, DMF

O

N^O

R1

= isoprenilo = isobutilo =CH2-ciclopropilo =CH2-Ph = Me = Et = Me = Et = Me

Comp 18 Comp 19 Comp 20 Comp 21 Comp 22 Comp 23 Comp 24 Comp 25 Comp 26

= Et Comp 27

= CH2-Ph Comp 28

Esquema 3

Anhfdrido de /V-isoprenil isatoico (18).

Reactivos: Anhfdrido isatoico (6.13 mmoles, 1 g); Hidruro sodico (9.2 mmoles, 0.23 g); Bromuro de isoprenilo (12 mmoles, 1.9 g). Rendimiento: 0.95 g (67 %), solido blanco, p.f. = 119-120 °C

1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 6 (ppm): 8.01 (d, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 1.6, 7.3, 8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 5.19 (t, J = 1.4, 6.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.81 (s, J = 1.4 Hz, 3H), 1.70 (s, J = 1.4 Hz, 3H);13C NMR (75 MHz, DMSO-cfe) 6 (ppm): 159.9, 147.6, 141.3, 137.1, 136.4, 129.6, 123.6, 118.2, 111.9, 42.7, 25.4, 18.1. HPLC: Pureza >99%, t.r.= 8.9 min. ESI MS (m/z): 232 [M + H]+.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Anhfdrido de W-isobutil isatoico (19).

Reactivos: Anhfdrido isatoico (6.13 mmoles, 1 g); Hidruro sodico (9.2 mmoles, 0.22 g); yoduro de isobutilo (18 mmoles, 3.4 g). Rendimiento: 0.6 g (46 %), solido blanco, p.f. = 85-86 °C

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8.10 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 1.6, 7.3, 8.4 Hz, 1H) 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 3.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCfj) 8 (ppm): 162.4, 158.7, 148.3, 141.8, 137.2, 131.1, 124.0, 114.4, 112.0, 51.7, 26.9, 20.1, 19.9. HPLC: Pureza >99%, t.r.= 8.6 min. ESI MS (m/z): 220 [M + H]+.

Anhfdrido de W-ciclopropil metil isatoico (20).

Reactivos: Anhfdrido isatoico (4.9 mmoles, 0.8 g); Hidruro sodico (5.9 mmoles, 0.14 g); Bromuro de metil ciclopropilo (5.9 mmoles, 0.8 g). Rendimiento: 0.53 g (50 %), solido marron claro, p.f. =122-123 °C

"h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8.11 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 3.95 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.25-1.10 (m, 1H), 0.54-0.40 (m, 4H);13C NMR (75 MHz, CDCla) 8 (ppm): 158.7, 148.4, 141.7, 137.3, 131.0, 124.0, 114.3, 111.9, 49.2, 9.3, 4.1. HPLC: Pureza >97%, t.r.= 8.2 min. ESI MS (m/z): 218 [M + H]+.

Anhfdrido de W-bencil isatoico (21).

Reactivos: Anhfdrido isatoico (6.13 mmoles, 1 g); Hidruro sodico (9.2 mmoles, 0.22 g); Bromuro de bencilo (12.3 mmoles, 1.4 g). Rendimiento: 0.2 g (15 %), solido blanco, p.f. = 139-140 °C

"H NMR (300 MHz, CDCla) 8 (ppm): 8.10 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 1.6, 7.3, 8.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.10 (m, 6H), 7.05 (dd, J = 8.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCfj) 8 (ppm): 157.3, 147.4, 140.3, 136.2, 133.4,

129.8, 128.1, 127.1, 125.7, 123.1, 113.7, 110.8, 47.5. HPLC: Pureza >99%, t.r.= 8.7 min. ESI MS (m/z): 254 [M + H]+.

Anhfdrido de 6-bromo W-metil isatoico (22).

Reactivos: Anhfdrido de 5-bromo isatoico (4.13 mmoles, 1 g); Hidruro sodico (6.2 mmoles, 0.15 g); Yoduro de metilo (6.2 mmoles, 0.9 g). Rendimiento: 0.69 g (66 %), solido blanco, p.f. = 201-202 °C

"H NMR (300 MHz, CDCh) 8 (ppm): 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCh) 8 (ppm): 157.2, 147.4, 141.0, 140.0, 133.0, 116.9, 115.6, 113.2, 32.0. HPLC: Pureza >98%, t.r.= 7.7 min. ESI MS (m/z): 256 [M + H]+.

Anhfdrido de 6-bromo W-etil isatoico (23).

Reactivos: Anhfdrido de 5-bromo isatoico (8.26 mmoles, 2 g); Hidruro sodico (12.5 mmoles, 0.3 g); Yoduro de etilo (12.5 mmoles, 1.9 g). Rendimiento: 1.4 g (63 %), solido blanco, p.f. =177-178 °C

"H NMR (300 MHz, CDCh) 8 (ppm): 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H),

4.05 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCh) 8 (ppm): 157.3, 146.9, 140.0, 139.0,

133.2, 116.6, 115.5, 113.4, 40.3, 12.0. HPLC: Pureza >97%, t.r.= 8.4 min. ESI MS (m/z): 270 [M + H]+.

Anhfdrido de 6-cloro W-metil isatoico (24).

Reactivos: Anhfdrido de 5-cloro isatoico (3.97 mmoles, 0.78 g); Hidruro sodico (5.95 mmoles, 0.14 g); Yoduro de metilo (11.4 mmoles, 1.6 g). Rendimiento: 0.5 g (60 %), solido blanco, p.f. = 203-204 °C

"H NMR (300 MHz, CDCh) 8 (ppm): 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCh) 8 (ppm): 156.3, 146.4, 139.5, 136.2, 129.0, 114.4, 111.9. HPLC: Pureza >98%, t.r.= 7.3 min.

Anhfdrido de 6-cloro W-etil isatoico (25).

Reactivos: Anhfdrido de 5-cloro isatoico (2.53 mmoles, 0.5 g); Hidruro sodico (3.8 mmoles, 0.09 g); Yoduro de etilo (3.8 mmoles, 0.6 g). Rendimiento: 0.4 g (70 %), solido blanco, p.f. =150-151 °C

"h NMR (300 MHz, CDCh) 8 (ppm): 8.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H),

4.06 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCh) 8 (ppm): 171.5, 169.5, 164.1, 157.8,

137.8, 133.3, 126.4, 124.2, 115.1, 114.5, 97.5, 36.4, 13.2. HPLC: Pureza >99%, t.r.= 8.3 min. ESI MS (m/z): 226 [M + H]+.

Anhfdrido de 7-cloro W-metil isatoico (26).

Reactivos: Anhfdrido de 4-cloro isatoico (4.55 mmoles, 0.9 g); Hidruro sodico (5.46 mmoles, 0.9 g); Yoduro de metilo (13.7 mmoles, 1.9 g). Rendimiento: 0.4 g (42 %), solido amarillo, p.f. =215-216 °C

"h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm):7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 158.6, 147.9, 143.9, 142.3, 131.4, 124.1, 115.4, 111.1,

32.4. HPLC: Pureza >96%, t.r.= 7.3 min. ESI MS (m/z): 212 [M + H]+.

Anhfdrido de 7-cloro W-etil isatoico (27).

Reactivos: Anhfdrido de 4-cloro isatoico (4.55 mmoles, 0.9 g); Hidruro sodico (5 mmoles, 0.12 g); Yoduro de etilo (8.3 mmoles, 1.3 g). Rendimiento: 0.65 g (63 %), solido blanco, p.f. = 156-157 °C

"h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H), 4.06 (c, J = 7.0 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 158.8, 147.6, 142.8,

142.5, 131.8, 124.1, 114.9, 111.4, 40.2, 12.3. HPLC: Pureza >97%, t.r.= 8.1 min. ESI MS (m/z): 226 [M + H]+.

5

10

15

20

25

30

35

Anhfdrido de 7-cloro W-bencil isatoico (28).

Reactivos: Anhfdrido de 4-cloro isatoico (5 mmoles, 1.0 g); Hidruro sodico (7.83 mmoles, 0.19 g); Bromuro de bencilo (10.1 mmoles, 1.7 g). Rendimiento: 0.9 g (38 %), solido blanco, p.f. = 207-208 °C.

"H NMR (300 MHz, DMSO-da) 6 (ppm): 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 5.31 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-da) 6 (ppm): 158.2, 148.1, 142.5, 141.5, 135.0, 131.2,128.7,127.4,

126.6, 123.8, 114.9, 111.3, 47.6. HPLC: Pureza >99%, t.r.= 9.4 min. ESI MS (m/z): 288 [M + H]+.

Procedimiento general de sfntesis de los compuestos 29 - 41.

El malonato de dietilo se anade gota a gota sobre una disolucion de hidruro sodico en DMF anhidra (15 mL) bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla se deja agitando durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuacion, la reaccion se anade sobre un matraz que contiene el derivado de anhfdrido isatoico correspondiente disuelto en DMF anhidra (15 mL) bajo atmosfera de Nitrogeno. La mezcla se calienta a 50 °C durante 5 horas. A la mezcla se anade diclorometano (30 mL) y agua (50 mL) y una disolucion de HCl (1N) hasta pH=5. Se separa la fase organica, y la fase acuosa se vuelve a extraer con diclorometano (30 mL). Se juntan las fases organicas y se lavan con una disolucion saturada de NaCl (30 mL). La fase organica se seca sobre sulfato magnesico anhidro, se filtra y evapora el disolvente a vacfo. El solido resultante se recristaliza en diclorometano / hexano dando lugar al producto final deseado.

o

EtO^^'OEt OH O

NaH k3 |i

N O

DMF ^ N O

Ri

R1

r3=h

R<\ = isoprenilo Comp 29

r3=h

R.,= isobutilo Comp 30

r3=h

R1 =CH2-ciclopropilo Comp 31

r3=h

R.,=CH2-Ph Comp 32

R3= 6-Br

R.,= H Comp 33

R3= 6-CI

R-i= H Comp 34

R3= 6-Br

R-i= Me Comp 35

R3= 6-Br

R-i= Et Comp 36

R3= 6-CI

R-i = Me Comp 37

R3= 6-CI

R^= Et Comp 38

R3= 7-CI

R-i= Me Comp 39

R3= 7-CI

R.,= Et Comp 40

R3= 7-CI

R^= CH2-Ph Comp 41

Esquema 4.

4-Hidroxi-1-(isoprenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (29).

Reactivos: Comp 18 (1.3 mmoles, 0.3 g); Hidruro sodico (1.3 mmoles, 0.065 g); Malonato de dietilo (6.5 mmoles, 1.0 g). Rendimiento: 0.08 g (21 %), solido blanco, p.f. = 123-124 °C.

rH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 14.2 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 1.6, 8.3 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 1.6, 7.1, 7.9 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.88 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.51 (c, J = 7.1 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); l3C NMR (75 MHz, CDCla) 6 (ppm): 172.9, 171.8, 159.5, 140.9, 135.8, 134.3, 125.9, 121.8, 119.7,

115.2, 114.7, 98.0, 62.5, 40.9, 25.7, 18.5, 14.4. HPLC: Pureza >96%, t.r.= 10.2 min. ESI MS (m/z): 302 [M + H]+.

4-Hidroxi-1-isobutil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (30).

Reactivos: Comp 19 (1,36 mmoles, 0.3 g); Hidruro sodico (5.75 mmoles, 0.138 g); Malonato de dietilo (6.84 mmoles, 1.1 g). Rendimiento: 0.15 g (38 %), aceite amarillo.

"H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 13.02 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 1.55, 8.3 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 1.60, 7.0, 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 0.86, 7.0, 7.9 Hz, 1H), 4.33 (c, J = 8.6 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.10 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 7.4 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

(ppm): 169.2, 165.5, 158.9, 140.0, 133.6, 124.6, 121.7, 115.3, 114.5, 101.0, 61.4, 47.5, 26.6, 19.8, 13.9. HPLC: Pureza >95%, t.r.= 10.0 min. ESI MS (m/z): 290 [M + H]+.

1-(ciclopropilmetil)-4-Hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (31).

Reactivos: Comp 20 (1.38 mmoles, 0.3 g); Hidruro sodico (2.91 mmoles, 0.07 g); Malonato de dietilo (6.91 mmoles,

11 g).

El producto de reaccion (solido blanco) no se purifica y se utiliza para el siguiente paso de reaccion. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 6 (ppm): 14.2 (s, 1H), 8.13 (dt, J = 1.25, 8.1 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 1.59, 7.27, 7.97 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.44 (c, J = 7.12 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.67 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.12 Hz, 3H), 1.25-1.10 (m, 1H), 0.55-0.38 (m, 4H) ; HPLC: Pureza >86%, t.r.= 9.7 min. ESI MS (m/z): 288 [M + H]+.

1-Bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (32).

Reactivos: Comp 21 (3.4 mmoles, 0.85 g); Hidruro sodico (7.37 mmoles, 0.18 g); Malonato de dietilo (16.8 mmoles,

2.7 g). Rendimiento: 0.1 g (9 %), solido blanco, p.f. = 117-118 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCla) 6 (ppm): 14.29 (s, 1H), 8.13 (dd, J= 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 5H), 5.44 (s, 2H), 4.45 (c, J= 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCla) 6 (ppm): 171.7, 171.0, 158.7, 139.8, 135.4, 133.3, 127.7, 126.2, 125.4, 124.7, 121.0, 113.9, 96.8, 61.4, 44.6, 13.21. HPLC: Pureza >99%, t.r.= 9.9 min. ESI MS (m/z): 324 [M + H]+.

6-Bromo-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (33).

Reactivos: anhfdrido 5-bromo isatoico (4.1 mmoles, 1.0 g); Hidruro sodico (8.3 mmoles, 0.2 g); Malonato de dietilo (20.8 mmoles, 3.3 g).

El producto final no se afsla y se utiliza para el siguiente paso de la reaccion. 6-Cloro-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (34).

Reactivos: anhfdrido 5-cloro isatoico (5.0 mmoles, 1.0 g); Hidruro sodico (10.4 mmoles, 0.25 g); Malonato de dietilo (25 mmoles, 4.0 g).

El producto final no se afsla y se utiliza para el siguiente paso de la reaccion. 6-Bromo-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (35).

Reactivos: Comp 22 (2.3 mmoles, 0.6 g); Hidruro sodico (4.8 mmoles, 0.12 g); Malonato de dietilo (11.5 mmoles, 1.8 g). Rendimiento: 0.3 g (40 %), solido blanco, p.f. = 139-140 °C.

rH NMR (300 MHz, CDCla) 6 (ppm): 14.14 (s, 1H), 8.28 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J=

9.0 Hz, 1H), 4.50 (c, J= 7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.48 (t, J=7.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCh) 6 (ppm): 172.5,

170.6, 159.3, 140.3, 137.2, 128.2, 116.5, 116.0, 115.0, 98.7, 62.7, 29.4, 14.3. HPLC: Pureza >96%, t.r.= 9.6 min. ESI MS (m/z): 328 [M + H]+.

6-Bromo-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (36).

Reactivos: Comp 23 (1.8 mmoles, 0.5 g); Hidruro sodico (3.7 mmoles, 0.09 g); Malonato de dietilo (4.25 mmoles, 1.5 g). Rendimiento: 0.3 g (48 %), solido blanco, p.f. = 129-130 °C.

rH NMR (300 MHz, CDCh) 6 (ppm): 14.14 (s, 1H), 8.23 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 2.4, 9.0 Hz 1H), 7.13 (d, J=

9.0 Hz, 1H), 4.44 (c, J= 7.1 Hz, 2H), 4.20 (c, J= 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J= 0.5, 7.1 Hz, 3H), 1.24 (t, J= 1.5, 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCh) 6 (ppm): 172.4, 170.4, 158.7, 139.2, 137.0, 128.7, 116.6, 115.7, 114.6, 98.5, 62.5, 37.4,

14.2, 12.7. HPLC: Pureza >99%, t.r.= 10.6 min. ESI MS (m/z): 342 [M + H]+. 6-Cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (37).

Reactivos: Comp 24 (3.5 mmoles, 0.8 g); Hidruro sodico (7.1 mmoles, 0.18 g); Malonato de dietilo (18 mmoles, 2.8 g). Rendimiento: 0.3 g (30 %), solido blanco, p.f. = 138-139 °C.

rH NMR (300 MHz, CDCh) 6 (ppm): 14.13 (s, 1H), 8.07 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 2.5, 9.0 Hz 1H), 7.20 (d, J=

2.0 Hz, 1H), 4.44 (c, J= 7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.41 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCh) 6 (ppm): 172.5,

170.6, 159.4, 139.9, 134.4, 127.9, 125.15, 116.1, 115.7, 98.7, 62.6, 29.5, 14.3. HPLC: Pureza >96%, t.r.= 9.4 min. ESI MS (m/z): 282 [M + H]+.

6- Cloro-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (38).

Reactivos: Comp 25 (3.5 mmoles, 0.8 g); Hidruro sodico (7.4 mmoles, 0.17 g); Malonato de dietilo (17.7 mmoles, 2.8 g). Rendimiento: 0.5 g (48 %), solido blanco, p.f. = 140-141 °C.

rH NMR (300 MHz, CDCh) 6 (ppm): 14.14 (s, 1H), 8.09 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz 1H), 7.19 (d, J=

2.0 Hz, 1H), 4.44 (c, J= 7.1 Hz, 2H), 4.21 (c, J= 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.25 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCh) 6 (ppm): 171.4, 169.5, 157.7, 137.8, 133.3, 126.4, 124.2, 115.1, 114.5, 97.5, 61.2, 36.4,14.3, 13.2. HPLC: Pureza >99%, t.r.= 9.9 min. ESI MS (m/z): 296 [M + H]+.

7- Cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (39).

Reactivos: Comp 26 (2.05 mmoles, 0.4 g); Hidruro sodico (4.16 mmoles, 0.1 g); Malonato de dietilo (10.2 mmoles, 1.65 g). Rendimiento: 0.28 g (49 %), solido blanco, p.f. = 153-154 °C.

5

10

15

20

25

1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 8 (ppm): 12.95 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=

1.9, 8.7 Hz, 1H), 4.32 (c, J= 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.30 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-cfe) 8 (ppm):

168.9, 164.6, 159.2, 141.7, 138.9, 126.7, 122.5, 115.1, 113.7, 102.3, 61.8, 49.1, 29.4, 14.4. HPLC: Pureza >99%, t.r.= 5.1 min. ESI MS (m/z): 282 [M + H]+.

7-Cloro-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (40).

Reactivos: Comp 27 (2.6 mmoles, 0.6 g); Hidruro sodico (4.6 mmoles, 0.11 g); Malonato de dietilo (11.5 mmoles, 1.85 g). Rendimiento: 0.46 g (62 %), solido amarillo, p.f. = 141-142 °C.

1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 8 (ppm): 13.00 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=

1.9, 8.6 Hz, 1H), 4.32 (c, J= 7.1 Hz, 2H), 4.19 (c, J= 7.1 Hz, 2H),1.30 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.15 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-cfe) 8 (ppm): 169.0, 164.8, 158.6, 140.7, 139.0, 127.0, 122.3, 114.6, 113.9, 102.0, 61.8,

37.1,14.4, 13.0. HPLC: Pureza >99%, t.r.= 9.9 min. ESI MS (m/z): 296 [M + H]+.

1-Bencil-7-cloro-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (41).

Reactivos: Comp 28 (1.9 mmoles, 0.5 g); Hidruro sodico (3.96 mmoles, 0.09 g); Malonato de dietilo (9.6 mmoles, 1.55 g). Rendimiento: 0.9 g (94 %), solido blanco, p.f. = 172-173 °C.

1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 8 (ppm): 13.17 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.18 (dd, J= 1.3, 8.6 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.34 (c, J= 7.1 Hz, 2H),1.31 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-cfe) 8 (ppm): 168.5, 164.8, 158.9, 140.6, 138.7, 136.5, 128.7, 127.1, 126.6, 126.4, 122.3,

114.9, 113.8, 101.6, 61.5, 44.5, 13.9. HPLC: Pureza >99%, t.r.= 10.8 min. ESI MS (m/z): 358 [M + H]+.

Procedimiento general de sintesis de los compuestos 42-62.

Se anade en un matraz el derivado de carboxilato de etilo correspondiente (compuestos 29-41), junto con la hidrazida correspondiente en DMF (0.3 mL). La mezcla se calienta a 160 °C durante 3 min. La reaccion se deja enfriar a temperatura ambiente y a continuacion se anade MeOH (5 mL) formandose un precipitado que se filtra y purifica con lavados de MeOH.

OH O

OH O

imagen8

Ri

h2nny 2

O , DMF, 160 °C 3 min.

imagen9

X II CO X

Ri= isoprenilo R2=-^% Comp 42

r3=h

R^ = isoprenilo r2=>V0 Comp 43

r3=h

R-i= isobutilo Comp 44

R3=H

R-i=CH2-ciclopropilo R2=^0 Comp 45

r3=h

R.,=CH2-Ph r2=>\ Comp 46

R3= 6-Br

R-i= H r2=>\ Comp 47

R3= 6-CI

R-i= H r2=>\ Comp 48

R3= 6-Br

R-i= Me r2=>^ Comp 49

R3= 6-Br

R-\= Me Comp 50

R3= 6-Br

R.,= Et r2=-Hj Comp 51

R3= 6-Br

R-i= Et R2=>V0 Comp 52

R3= 6-CI

R-i= Me r2=^ Comp 53

R3= 6-CI

R-i= Me r2=>\ Comp 54

R3= 6-CI

R-i= Et r2=>^ Comp 55

R3= 6-CI

R-i= Et Comp 56

R3= 7-CI

R-i= Me r2=>^ Comp 57

R3= 7-CI

R-i= Me Comp 58

R3= 7-CI

R-i= Et r2= Comp 59

R3= 7-CI

R.,= Et r2=>\ Comp 60

R3= 7-CI

R^= CH2-Ph r2=>^ Comp 61

R3= 7-CI

R-i= CH2-Ph *2=^ Comp 62

Esquema 5.

4-Hidroxi-1-isoprenil-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (42).

5 Reactivos: Comp 29 (0.66 mmoles, 0.2 g); octanoil hidrazina (0.73 mmoles, 0.12 g). Rendimiento: 0.125 g (22 %), solido blanco, p.f. =114-115 °C.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6 (ppm): 15.37 (s, 1H), 12.38 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.67-8.55 (m, 1H), 8.06 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 5.1-5.02 (m, 1H), 4.81-4.76 (m, 2H), 2.26 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H),1.7-1.52 (m, 5H), 1.38-1.1 (m, 8H), 0.79 (t, J= 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCh) 6 (ppm): 170.1, 169.6, 10 166.9, 161.7, 139.7, 136.5, 134.09, 125.1, 122.4, 119.1, 115.8, 114.9, 96.4, 40.9, 34.4, 31.8, 29.3, 29.1, 25.7, 26.6,

22.7, 18.5, 14.2. HPLC: Pureza >99%, t.r.= 13.7 min. ESI MS (m/z): 414 [M + H]+. Analisis Elemental (C23H13N3O4) Calculado: C 66.81 %; H 7.51 %; N 10.16%. Hallado: C 66,73%; H 7,74%; N 10,25%.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

N'-Dodecanoil-4-hidroxi-1-isoprenil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3- carbohidrazida (43).

Reactivos: Comp 29 (0.66 mmoles, 0.2 g); dodecanoil hidrazina (0.73 mmoles, 0.16 g). Rendimiento: 0.125 g (40 %), solido blanco, p.f. = 107-108 °C.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 16.28 (s, 1H), 11.97 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 10.77 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=

7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (td, J= 9.18, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 5.51-5.05 (m, 1H), 4.95-4.85 (m, 2H), 2.23 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.6-1.40 (m, 2H), 1.35-1.1 (m, 16H), 0.84 (t, J= 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 170.7, 169.6, 167.3, 160.9, 139.0, 135.8, 134.7, 124.7, 122.7,

119.2, 115.5, 114.9, 95.7, 32.9, 31.3, 29.0, 28.9, 28.8, 28.7, 28.5, 25.3, 24.9, 22.1, 18.2, 13.9. HPLC: Pureza >99%, t.r.= 4.9 min. ESI MS (m/z): 470 [M + 2H]+. Analisis Elemental (C27H37N3O4) Calculado: C 69.35 %; H 7.98 %; N 8.99%. Hallado: C 69,48%; H 8,01%; N 8,86%.

N'-Dodecanoil-4-hidroxi-1-isobutil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3- carbohidrazida (44).

Reactivos: Comp 30 (0.52 mmoles, 0.15 g); dodecanoil hidrazina (0.78 mmoles, 0.17 g). Rendimiento: 0.05 g (21 %), solido blanco, p.f. = 112-113 °C.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 16.32 (s, 1H), 12.05 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 10.79 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J=

1.6 Hz, 1H), 7.9-7.75 (m, 1H), 7.70 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.30-2.05 (m, 3H), 1.52-1.35 (m, 2H), 1.25-1.05 (m, 16H), 0.95-0.80 (m, 9H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 170.6, 169.4,

167.0, 161.5, 139.4, 134.5, 124.6, 122.6, 115.9, 114.9, 95.5, 47.85, 31.3, 29.0, 28.9, 28.7, 28.6, 28.5, 26.7, 24.9,

22.0, 19.8, 13.9. HPLC: Pureza >97%, t.r.= 6.6 min. ESI MS (m/z): 458 [M + H]+. Analisis Elemental (C26H39N3O4) Calculado: C 68.24 %; H 8.59 %; N 9.18%. Hallado: C 68,33%; H 8,71%; N 9,44%.

1-(ciclopropilmetil)-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (45).

Reactivos: Comp 31 (0.45 mmoles, 0.13 g); dodecanoil hidrazina (0.68 mmoles, 0.15 g). Rendimiento: 0.09 g (49 %), solido blanco, p.f. = 121-122 °C.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 16.30 (s, 1H), 12.01 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 10.76 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.8-7.6 (m, 2H), 7.35 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.23 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.6-1.42 (m, 2H), 1.32-1.17 (m, 16H), 0.84 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.52-0.42 (m, 5H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 170.7, 169.5, 167.0, 161.3, 139.3, 134.6, 124.6, 122.7, 115.8, 114.9, 95.6, 45.2, 32.9, 31.3, 29.0, 28.9, 28.8, 28.7, 28.5,

25.0, 22.1, 13.9, 9.8, 3.7. HPLC: Pureza >99%, t.r.= 15.8 min. ESI MS (m/z): 456 [M + H]+. Analisis Elemental (C26H37N3O4) Calculado: C 68.54 %; H 8.19 %; N 9.22%. Hallado: C 68,50%; H 8,28%; N 9,04%.

1-Bencil-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (46).

Reactivos: Comp 32 (0.12 mmoles, 0.04 g); dodecanoil hidrazina (0.15 mmoles, 0.033 g). Rendimiento: 0.045 g (75 %), solido blanco, p.f. = 150-151 °C.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 15.63 (s, 1H), 12.13 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 8.25-8.08 (m, 2H), 7.3-7.1 (m, 7H), 5.46 (s, 2H), 2.35-2.10 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 2H), 1.5-1.1 (m, 16H), 0.9-0.75 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 170.5, 168.2, 165.8, 161.1, 138.7, 134.9, 133.2, 127.9, 126.4, 125.4, 121.6, 114.9, 114.2, 95.1, 44.9, 33.4,

30.9, 28.6, 28.4, 28.3, 28.2, 24.4, 21.7, 13.1. HPLC: Pureza >99%, t.r.= 9.6 min. ESI MS (m/z): 493 [M + H]+. Analisis Elemental (C29H37N3O4) Calculado: C 70.85 %; H 7.59 %; N 8.55%. Hallado: C 71,02%; H 7,70%; N 8,68%.

6-Bromo-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida (47).

Reactivos: Comp 33 (0.25 mmoles, 0.07 g); dodecanoil hidrazina (0.27 mmoles, 0.06 g). Rendimiento: 0.103 g (85 %), solido blanco, p.f. = 286-287 °C.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 16.20 (s, 1H), 12.17 (sa, 1H), 11.9 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 10.76 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.1-8.0 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 2.2 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.60-1.42 (m, 2H), 1.2 (s, 16H), 0.84 (t, J= 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 170.4, 169.4, 167.0, 161.5, 137.6, 136.0,

134.9, 132.3, 126.0, 125.4, 117.9, 113.8, 32.6, 30.7, 28.4, 28.3, 28.2, 28.1, 28.0, 24.4, 21.4, 13.2. EI MS (m/z): 481. Analisis Elemental (C22H30BrN3O4) Calculado: C 55.0 %; H 6.29 %; N 8.75%. Hallado: C 54,98%; H 6,57%; N 8,90%.

6-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida (48).

Reactivos: Comp 34 (0.14 mmoles, 0.037 g); dodecanoil hidrazina (0.15 mmoles, 0.034 g). Rendimiento: 0.045 g (73 %), solido blanco, p.f. = 285-286 °C.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 16.22 (s, 1H), 12.18 (s, 1H), 11.9 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 10.75 (sa, 1H), 7.977.90 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 2.46, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 2.2 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.2 (s, 16H), 0.85 (t, J= 6.4 Hz, 3H);

6-Bromo-4-hidroxi-1-metil-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (49).

Reactivos: Comp 35 (0.46 mmoles, 0.15 g); octanoil hidrazina (0.5 mmoles, 0.08 g). Rendimiento: 0.13 g (64 %), solido blanco, p.f. =185-186 °C.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 16.30 (s, 1H), 11.94 (d, J = 4.2 Hz ,1H), 10.8 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.23 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.6-1.42 (m, 2H), 1.27 (s, 8H), 0.86 (t, J = 6.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 169.4, 169.3, 166.8, 160.8, 138.7, 136.4, 126.0,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

117.7, 116.2, 114.5, 96.3, 32.7, 30.8, 29.2, 28.2, 27.9, 24.6, 21.6, 13.5. HPLC: Pureza >98%, t.r.= 9.8 min. ESI MS (m/z): 440 [M + H]+. Analisis Elemental (C19H24BrN3O4) Calculado: C 52.0 %; H 5.52 %; N 9.59%. Hallado: C 52,06%; H 5,50%; N 9,77%.

6-Bromo-N'-dodecanoil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3- carbohidrazida (50).

Reactivos: Comp 35 (0.36 mmoles, 0.12 g); dodecanoil hidrazina (0.4 mmoles, 0.08 g). Rendimiento: 0.1 g (55 %), solido blanco, p.f. = 160-161 °C.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 16.23 (s, 1H), 11.85 (sa, J = 4.3 Hz,1H), 10.5 (sa, J = 5.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.6-1.45 (m, 2H), 1.27 (s, 16H), 0.87 (t, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 170.4, 167.8, 161.8, 139.7,

137.4, 127.0, 118.6, 117.3, 115.4, 97.2, 32.6, 30.7, 28.9, 28.5, 28.4, 28.2, 28.0, 24.4, 21.5, 13.2. HPLC: Pureza >98%, t.r.= 14.3 min. ESI MS (m/z): 494 [M + H]+. Analisis Elemental (C2aH32BrNaO4) Calculado: C 55.8%; H 6.52%; N 8.50%. Hallado: C 55,94%; H 6,80%; N 8,61%.

6-Bromo-1-etil-4-hidroxi-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (51).

Reactivos: Comp 36 (0.36 mmoles, 0.12 g); octanoil hidrazina (0.4 mmoles, 0.06 g). Rendimiento: 0.13 g (80 %), solido blanco, p.f. = 171-172 °C.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 16.24 (s, 1H), 11.88 (d, J = 4.0 Hz ,1H), 10.6 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J =

2.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.3 (c, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.30-1.17 (m, 11H), 0.84 (t, J = 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 169.4, 166.7,

160.4, 137.8, 136.7, 126.3, 117.5, 116.6, 114.4, 96.2, 36.9, 32.8, 30.9, 28.3, 28.1, 24.7, 21.7, 13.6, 12.4. HPLC: Pureza >98%, t.r.= 13.5 min. ESI MS (m/z): 452 [M + H]+.

6-Bromo-N'-dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3- carbohidrazida (52).

Reactivos: Comp 36 (0.36 mmoles, 0.12 g); dodecanoil hidrazina (0.4 mmoles, 0.08 g). Rendimiento: 0.15 g (80 %), solido blanco, p.f. = 146-147 °C.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 16.28 (s, 1H), 11.97 (s,1H), 10.8 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.3 (c, J= 6.9 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.6-1.45 (m, 2H), 1.26 (s, 19H), 0.85 (t, J = 8.6 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 169.3, 166.7, 160.3, 137.6, 136.4, 126.2, 117.2, 116.5,

114.2, 96.0, 36.7, 32.6, 30.8, 28.5, 28.4, 28.2, 28.1, 28.0, 24.4, 21.5, 13.2, 12.1. HPLC: Pureza >98%, t.r.= 6.2 min. ESI MS (m/z): 510 [M + 2H]+. Analisis Elemental (C24Ha4BrNaO4) Calculado: C 56.7 %; H 6.74 %; N 8.26%. Hallado: C 56,75%; H 7,01%; N 8,43%.

6-Cloro-4-hidroxi-1-metil-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3- carbohidrazida (53).

Reactivos: Comp 37 (0.36 mmoles, 0.1 g); octanoil hidrazina (0.39 mmoles, 0.062 g). Rendimiento: 0.12 g (86 %), solido blanco, p.f. = 187-188 °C.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 16.33 (s, 1H), 11.96 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 10.8 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J =

2.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.6-1.45 (m, 2H), 1.26 (s, 16H), 0.87 (t, J = 6.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 169.4, 166.8, 161.1, 160.8,

138.4, 133.7, 126.9, 122.9, 117.5, 115.9, 96.2, 32.7, 30.8, 29.2, 28.2, 28.0, 24.6, 21.6, 13.5. HPLC: Pureza >97%, t.r.= 12.3 min. ESI MS (m/z): 394 [M + H]+. Analisis Elemental (C1gH24ClNaO4) Calculado: C 57.9 %; H 6.14 %; N 10.67%. Hallado: C 58,10%; H 6,27%; N 10,95%.

6-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (54).

Reactivos: Comp 37 (0.36 mmoles, 0.10 g); dodecanoil hidrazina (0.39 mmoles, 0.08 g). Rendimiento: 0.143 g (90 %), solido blanco, p.f. = 156.5-157.5 °C.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 16.33 (s, 1H), 11.96 (d, J = 4.2 Hz ,1H), 10.8 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.1,2.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.6-1.47 (m, 2H), 1.25 (s, 16H), 0.85 (t, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 169.6, 169.4, 166.8, 160.8, 138.4,

133.7, 126.9, 122.9, 117.5, 115.8, 96.2, 32.9, 29.2, 28.6, 28.5, 28.3, 28.3, 28.2, 24.6, 21.7,13.5. HPLC: Pureza >99%, t.r.= 13.9 min. ESI MS (m/z): 450 [M + H]+. Analisis Elemental (C2aHa2ClNaO4) Calculado: C 61.39 %; H 7.17 %; N 9.34%. Hallado: C 61,46%; H 7,44%; N 9,60%.

6-Cloro-1-etil-4-hidroxi-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (55).

Reactivos: Comp 38 (0.68 mmoles, 0.2 g); octanoil hidrazina (0.74 mmoles, 0.119 g). Rendimiento: 0.19 g (70 %), solido blanco, p.f. = 160-161 °C.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 16.33 (s, 1H), 11.98 (d, J = 4.1 Hz ,1H), 10.8 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.3 (c, J = 6.9 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.35-1.18 (m, 11H), 0.87 (t, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 170.3, 166.6,

161.3, 138.2, 134.8, 127.7, 124.2, 118.2, 117.0, 97.1, 39.8, 37.8, 33.6, 31.7, 29.2, 28.9, 25.6, 22.6, 14.5, 13.3. HPLC: Pureza >98%, t.r.= 13.1 min. ESI MS (m/z): 408 [M + H]+. Analisis Elemental (C20H26ClN3O4) Calculado: C 58.89 %; H 6.42 %; N 10.30%. Hallado: C 59,11%; H 6,38%; N 10,50%.

6-Cloro-N'-dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3- carbohidrazida (56).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Reactivos: Comp 36 (0.68 mmoles, 0.2 g); dodecanoil hidrazina (0.75 mmoles, 0.16 g). Rendimiento: 0.234 g (74 %), solido blanco, p.f. = 149-150 °C.

1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm): 16.3 (s, 1H), 11.9 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 10.8 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.3 (c, J= 6.9 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.35-1.17 (m, 19H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm): 169.2, 166.6, 160.3, 137.2, 133.6, 126.6, 123.1, 117.0, 116.0, 96.1, 36.8, 32.6, 30.8, 28.5, 28.5, 28.4, 28.2, 28.1, 28.0, 24.5, 21.5, 13.2, 12.1. HPLC: Pureza >98%, t.r.= 14.9 min. ESI MS (m/z): 464 [M + H]+. Analisis Elemental ^24^4^304) Calculado: C 62.12 %; H 7.39 %; N 9.06%. Hallado: C 61,94%; H 7,61%; N 9,18%.

7-Cloro-4-hidroxi-1-metil-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3- carbohidrazida (57).

Reactivos: Comp 39 (0.36 mmoles, 0.1 g); octanoil hidrazina (0.39 mmoles, 0.063 g). Rendimiento: 0.07 g (50 %), solido blanco, p.f. = 164-165 °C.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 16.31 (s, 1H), 11.89 (sa, 1H), 10.5 (sa, 1H), 8.09 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, , 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.6-1.42 (m, 2H), 1.29 (s, 8H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 170.1, 169.5, 167.0, 161.1, 140.6, 139.2, 126.0, 122.6, 115.0,

113.5, 95.7, 32.7, 30.8, 29.2, 29.1, 28.2, 28.0, 24.6, 21.7, 13.5. HPLC: Pureza >99%, t.r.= 7.5 min. ESI MS (m/z): 394 [M + H]+. Analisis Elemental (C1gH24ClN3O4) Calculado: C 57.94 %; H 6.14 %; N 10.67%. Hallado: C 57,85%; H 6,42%; N 10,88%.

7-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3- carbohidrazida (58).

Reactivos: Comp 39 (0.36 mmoles, 0.10 g); dodecanoil hidrazina (0.39 mmoles, 0.08 g). Rendimiento: 0.105 g (65 %), solido blanco, p.f. = 165-166 °C.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 16.30 (s, 1H), 11.89 (sa, 1H), 10.8 (sa, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.6, Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 8.6, 1.7 Hz, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.53-1.27 (m, 2H), 1.23 (s, 16H), 0.84 (t, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 170.0, 169.4, 166.9, 161.0, 140.6, 139.1, 126.0,

122.6, 114.9, 113.5, 113.4, 32.7, 30.9, 29.2, 29.1, 28.6, 28.5, 28.3, 28.3, 28.2, 24.6, 21.7,13.5. HPLC: Pureza >98%, t.r.= 13.8 min. ESI MS (m/z): 450 [M + H]+. Analisis Elemental (C2aH32ClN3O4) Calculado: C 61.39 %; H 7.17 %; N 9.34%. Hallado: C 61,12%; H 7,19%; N 9,61%.

7-Cloro-1-etil-4-hidroxi-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida (59).

Reactivos: Comp 40 (0.5 mmoles, 0.15 g); octanoil hidrazina (0.55 mmoles, 0.09 g). Rendimiento: 0.06 g (29 %), solido blanco, p.f. = 161-162 ° C.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 16.31 (s, 1H), 11.91 (d, J = 4.1 Hz ,1H), 10.8 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J =

8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 8.6, 1.8 Hz, 1H), 4.3 (c, J = 7.0 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.35-1.12 (m, 11H), 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 170.0, 169.4,

166.9, 160.7, 139.5, 139.3, 126.3, 122.6, 114.6, 113.7, 95.6, 36.9, 32.7, 30.8, 28.2, 28.0, 24.6, 21.6, 13.5, 12.3. HPLC: Pureza >99%, t.r.= 8.2 min. ESI MS (m/z): 408 [M + H]+. Analisis Elemental (C20H26ClN3O4) Calculado: C 58.9 %; H 6.42 %; N 10.30%. Hallado: C 59,13%; H 6,70%; N 10,58%.

7-Cloro-N'-dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3- carbohidrazida (60).

Reactivos: Comp 40 (0.5 mmoles, 0.15 g); dodecanoil hidrazina (0.56 mmoles, 0.124 g). Rendimiento: 0.221 g (95 %), solido blanco, p.f. = 138-139 °C.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 16.17 (s, 1H), 11.91 (sa,1H), 10.8 (sa, 1H), 8.11 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.6, 1.8 Hz, 1H), 4.3 (c, J= 6.9 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.54-1.40 (m, 2H), 1.371.10 (m, 19H), 0.84 (t, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 169.9, 169.3, 166.7, 160.6, 139.4, 139.2, 126.2, 122.4, 114.3, 113.7, 95.5, 36.7, 32.6, 30.8, 28.5, 28.4, 28.3, 28.2, 24.5, 21.6, 13.3, 12.1. HPLC: Pureza >98%, t.r.= 14.7 min. ESI MS (m/z): 464 [M + H]+. Analisis Elemental (C24H34ClN3O4) Calculado: C 62.1 %; H 7.39 %; N 9.06%. Hallado: C 62,33%; H 7,57%; N 9,24%.

1-Bencil-7-cloro-4-hidroxi-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3- carbohidrazida (61).

Reactivos: Comp 41 (0.5 mmoles, 0.20 g); octanoil hidrazina (0.62 mmoles, 0.100 g). Rendimiento: 0.196 g (74 %), solido blanco, p.f. = 182-183 °C.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 16.51 (s, 1H), 11.86 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 10.8 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J=

8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 5.6 (s, 2H),

2.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.35-1.15 (m, 8H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 170.7, 169.6, 166.9, 161.5, 140.1, 139.3, 136.1, 128.7, 127.3, 126.7, 126.4, 123.2, 115.5, 114.1, 95.8, 44.8,

32.9, 31.2, 28.5, 28.4, 24.9, 22.1, 13.9. HPLC: Pureza >98%, t.r.= 2.4 min. ESI MS (m/z): 470 [M + H]+. Analisis Elemental (C25H28ClN3O4) Calculado: C 63.89 %; H 6.01 %; N 8.94%. Hallado: C 63,47%; H 6,30%; N 9,08%.

1-Bencil-7-cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3- carbohidrazida (62).

Reactivos: Comp 41 (0.56 mmoles, 0.20 g); dodecanoil hidrazina (0.62 mmoles, 0.133 g). Rendimiento: 0.25 g (85%), solido blanco, p.f. = 167-168 °C.

"H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 16.49 (s, 1H), 11.87 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 10.87 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J=

8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 5.6 (s, 2H),

5

10

15

20

25

30

35

40

2.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.30-1.10 (m, 16H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO- de) 8 (ppm): 170.7, 169.5, 166.9, 161.5, 140.1, 139.3, 136.1, 128.7, 127.2, 126.6, 126.4, 123.2, 115.5, 114.1, 95.8,

44.8, 32.9, 31.3, 29.0, 28.9, 28.7, 28.7, 28.5, 24.9, 22.1, 13.9. HPLC: Pureza >99%, t.r.= 5.1 min. ESI MS (m/z): 526 [M + H]+. Analisis Elemental (C29H36CIN3O4) Calculado: C 66.21 %; H 6.90 %; N 7.99%. Hallado: C 66,21%; H 7,06%; N 8,12%.

Sintesis de N'.1-dibencil-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroauinolin-3-carbohidrazida (Comp 63)

OH O

imagen10

Min

Comp 13

imagen11

Esauema 6

Se calienta en microondas durante 1 h a 160 °C, una mezcla que contiene bromuro de bencilo (1.88 mmoles, 0.32g), carbonato de cesio (1.88 mmol, 0.363 g) y el Compuesto 13 (1.24 mmol, 0.5 g) en DMF (2 mL).

A la mezcla se anade diclorometano (25 mL) y agua (25 mL). Se separa la fase organica, y la fase acuosa se vuelve a extraer con diclorometano (25 mL). Se juntan las fases organicas y se lavan con una disolucion saturada de NaCl (30 mL). La fase organica se seca sobre sulfato magnesico anhidro, se filtra y evapora el disolvente a vacfo. El solido resultante se purifica mediante placa preparativa de gel de sflice utilizando como eluyentes Acetato de etilo:hexano (1:20). Se obtiene un solido blanco 11 mg (2 %).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 15.94 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 8.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.58-7.30 (m, 11H), 5.5 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.70-1.52 (m, 2H), 1.43-1.2 (m, 16H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 173.9, 171.5, 170.6, 161.5, 139.4,

136.4, 136.3, 134.9, 128.7, 128.5, 128.2, 127.4, 127.2, 126.5, 114.9, 96.0, 50.45, 44.8, 31.5, 31.3, 29.0, 28.9, 28.7, 28.5, 24.2, 22.1, 14.0. HPLC: Pureza >99%, t.r.= 14.6 min. ESI MS (m/z): 582 [M + H]+.

Medida de la inhibicion de GSK-3B

Los ensayos de inhibicion enzimatica se realizaron utilizando la metodologfa del metodo luminometrico de kinasa- glo®. La enzima humana recombinante GSK3 (n° catalogo 14-306) se adquirio de Upstate (Dundee, UK). El polipeptido prefosforilado se sintetizo por American Peptide Inc (Sunnyvale, cA). El kit de quinasa luminiscente (n° catalogo V6711) se obtuvo de Promega. El ATP y otros reactivos se compraron en Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)

Los ensayos fueron realizados en buffer utilizando placas de 96 pocillos. 10 pl del compuesto a ensayar (disuelto en DMSO a una concentracion de 1 mM, y a su vez disuelto en buffer hasta la concentracion necesaria para el experimento) y 10 pl (20 ng) de la enzima se anaden a cada pocillo seguidos de 20 pl de buffer que contiene 25 pM del sustrato y 1 pM de ATP. La concentracion final de DMSO en el experimento no excedio el 1%. Tras una incubacion de media hora a 30°C se para la reaccion enzimatica con 40 pl del reactivo de kinasa-glo®. La luminiscencia se mide tras diez minutos usando un POLARstar Optima multimode reader. La actividad es proporcional a la diferencia entre el ATP total y el consumido. Las actividades de inhibicion se calcularon en funcion de la actividad maxima, medida en ausencia de inhibidor.

Tabla 1. Concentracion inhibitoria 50 (CI50) de algunos de los compuestos de formula (I)

Compuesto

CI50GSK-3P (pM)

3

8,67±0,40

4

7,35±0,23

6

2,85±0,36

13

4,47±0,29

14

9,00±0,30

15

3,12±0,03

17

5,81±0,76

42

7,11±0,25

43

7,78±0,15

45

5,25±0,58

46

5,51±0,27

47

3,54±0,18

5

10

15

20

25

30

35

40

48

3,81±0,12

49

6,28±0,33

50

4,28±0,50

51

7,34±0,20

52

2,01±0,18

53

8,48±0,30

54

5,95±0,49

55

9,42±0,23

56

3,18±0,28

57

6,66±0,29

58

4,03±0,19

59

4,83±0,23

60

2,48±0,26

61

5,96±0,17

62

5,99±0,22

63

6,84±0,51

Estudios cineticos en la inhibicion de GSK-3P

Con el fin de determinar el modo de union de estos compuestos se han llevado a cabo diferentes estudios cineticos variando tanto los tiempos de reaccion, como la concentracion de ATP y la concentracion de sustrato. Asf, cuando se lleva a cabo el estudio cinetico a diferentes tiempos de incubacion del enzima con el inhibidor 6 y a dos concentraciones diferentes de inhibidor, se observa que el % de inhibicion enzimatica no varfa por lo que se puede concluir que es un inhibidor reversible.

Tabla 2. Estudio de la inhibicion de GSK-3p por el compuesto 6 en funcion del tiempo.

Tiempo de pre- incubacion E+I (min)

fComp. 61 10 pM fComp. 61 5 pM

% inhibicion

desviacion % inhibicion desviacion

0

61,400072 3,68932987 27,4181566 0,94012209

5

63,0369001 5,63307429 30,3138744 4,02663481

10

62,2631193 1,73621051 30,1825742 1,13957388

Los estudios cineticos variando la concentracion de ATP desde 1 a 50 pM y la del inhibidor 6 de 5 a 10 pM se realizaron utilizando el ADP-Glo™ Kinase Assay. La representacion de dobles redprocos (Figura 1) muestra como el corte con el eje vertical (1/V) aumenta cuando la concentracion del compuesto 6 aumenta (de 5 a 10 pM), mientras que el corte con el eje horizontal (1/[ATP]) no cambia. Esto significa que, mientras la actividad maxima del enzima (Vmax) disminuye en presencia del inhibidor, la constante de Michaelis-Menten (Km) permanece invariante. Estos resultados son compatibles con el hecho de que 6 actue como un inhibidor de GSK-3p no competitivo con ATP, ya que un aumento en la concentracion de ATP (de 1 a 50 pM) no interfiere con la inhibicion enzimatica.

Por otra parte, tambien se ha estudiado la dependencia de la actividad de GSK-3p en presencia de estos inhibidores en funcion de la concentracion del sustrato, el peptido GS-2, utilizado en los ensayos. En estos estudios cineticos se ha variado la concentracion de GS-2 desde 15,5 a 100 pM manteniendo la concentracion de ATP constante a 1 pM. La representacion de dobles recfprocos (Figura 2) muestra de nuevo como el corte con el eje vertical (1/V) aumenta cuando la concentracion del compuesto 6 aumenta (de 5 a 10 pM), mientras que el corte con el eje horizontal (1/[GS-2]) no cambia. Esto significa que, mientras la actividad maxima del enzima (Vmax) disminuye en presencia del inhibidor, la constante de Michaelis-Menten (Km) permanece invariante. Estos resultados son compatibles con el hecho de que el compuesto 6 actue como un inhibidor de GSK-3 p no competitivo con sustrato, ya que un aumento en la concentracion de GS-2 (de 15,5 a 100 pM) no interfiere con la inhibicion enzimatica.

Todos los estudios enzimaticos, tanto de niveles de actividad, como cineticos aquf descritos, son compatibles con una modulacion alosterica por parte de estos inhibidores sobre el enzima GSK-3p.

Determinacion de la actividad antiinflamatoria en modelos celulares.

Se utiliza un cultivo en monocapa de Celulas RAW 264,7 creciendo en placas de 96 pocillos. Las celulas se tratan durante 1h con los compuestos evaluados. A continuacion se estimula la actividad inflamatoria con 0,4 pg/ml de LPS durante 24 h. Pasado este tiempo se valora la produccion de nitritos por el metodo Griess. Brevemente, 50 pl de sobrenadante se transfiere a placas de 96 pocillos y se anaden 50 pl de reactivo Griess. La mezcla se incuba durante 15 minutos a temperatura ambiente y la absorbancia a 520 nm se mide en un lector de microplacas.

Con el fin de determinar la capacidad de reducir la activacion de la inflamacion de los inhibidores alostericos de GSK-3p en cultivos celulares, se ha evaluado el compuesto 6 a diversas concentraciones (1,25, 2,5, 5 y 10 pM), encontrando un efecto en la disminucion de la liberacion de nitritos dependiente de dosis.

Claims (21)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   1.- Compuesto de formula (I)

   R4

   o o

   imagen1

   Formula (I)

   imagen2

   o sus sales, solvatos o estereoisomeros,

   donde Ri se selecciona entre H, un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido en una o mas posiciones con uno o mas grupos seleccionados de cicloalquilo, hidroxilo, aminas, amidas, oxo, ciano, halogenos, arilo, o un grupo alquenilo C2-C5 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de halogeno, hidroxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, amino, nitro; R2 es un grupo alquilo C5-C15 opcionalmente sustituido en una o mas posiciones con uno o mas grupos seleccionados de cicloalquilo, hidroxilo, aminas, amidas, oxo, ciano, halogenos, arilo; R3 se selecciona entre H, halogeno, un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido en una o mas posiciones con uno o mas grupos seleccionados de cicloalquilo, hidroxilo, aminas, amidas, oxo, ciano, halogenos, arilo, o un grupo -(O)- alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido en una o mas posiciones con uno o mas grupos seleccionados de cicloalquilo, hidroxilo, aminas, amidas, oxo, ciano, halogenos, arilo; n es un valor entre 1 y 4, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H o un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido en una o mas posiciones con uno o mas grupos seleccionados de cicloalquilo, hidroxilo, aminas, amidas, oxo, ciano, halogenos, arilo, con la condicion de que cuando R1 es etilo o H y R3, R4, R5 y R6 son H, R2 no puede ser heptilo,

   para usar en el tratamiento y/o prevencion de una enfermedad que se selecciona entre enfermedades neurodegenerativas o enfermedades inflamatorias.
2. 2.- Compuesto para usar segun la reivindicacion 1, donde R4, R5 y R6 son H.
3. 3.- Compuesto para usar segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde R1 se selecciona de entre H, metilo opcionalmente sustituido (segun la reivindicacion 1), etilo o isobutilo o alquenilo C4, preferiblemente isoprenilo.
4. 4.- Compuesto para usar segun la reivindicacion 3, donde R1 es metilo sustituido por ciclopropilo o fenilo.
5. 5.- Compuesto para usar segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R2 se selecciona de un grupo alquilo C7 o un grupo alquilo C11.
6. 6. - Compuesto para usar segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R3 es H, Br, Cl o F.
7. 7. - Compuesto para usar segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde n es 1.
8. 8. - Uso de un compuesto segun la reivindicacion 1, donde dicho compuesto se selecciona del siguiente grupo:

   ■ 4-Hidroxi-1-metil-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ N'-Dodecanoil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ N'-Dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ N'-Dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ 7-Cloro-4-hidroxi-N'-octanoil-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ 7-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ 6-Fluor-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ 4-Hidroxi-1-(isoprenil)-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ N'-Dodecanoil-4-hidroxi-1-(isoprenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ N'-Dodecanoil-4-hidroxi-1-isobutil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ 1-(Ciclopropilmetil)-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbohidrazida

   ■ 1-Bencil-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ 6-Bromo-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ 6-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ 6-Bromo-4-hidroxi-1-metil-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   ■ 6-Bromo-N'-dodecanoil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ 6-Bromo-1-etil-4-hidroxi-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ 6-Bromo-N'-dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ 6-Cloro-4-hidroxi-1-metil-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ 6-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinoline-3-carbohidrazida

   ■ 6-Cloro-1-etil-4-hidroxi-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ 6-Cloro-N'-dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ 7-Cloro-4-hidroxi-1-metil-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ 7-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ 7-Cloro-1-etil-4-hidroxi-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ 7-Cloro-N'dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ 1-Bencil-7-cloro-4-hidroxi-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ 1-Bencil-7-cloro-N'dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ N',1-Dibencil-N'dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida
9. 9.- Compuesto para usar segun la reivindicacion 1, que se selecciona del siguiente grupo:

   ■ N'-Dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ 7-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ 6-Bromo-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ 6-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ 6-Bromo-N'-dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ 6-Cloro-N'-dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ 7-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

   ■ 7-Cloro-N'dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida
10. 10.- Compuesto para usar segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalftico, distonias, sfndrome de Tourette, patologfas de movimientos lfmbicos periodicos, sfndrome de piernas inquietas, trastornos de deficit de atencion con hiperactividad, enfermedad de Huntington, paralisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, demencia frontotemporal o enfermedades neuromusculares; donde la enfermedad inflamatoria se selecciona entre enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, artritis reumatoide, aterosclerosis, vasculitis o esclerosis multiple.
11. 11.- Compuesto de formula (II)

    R4

    O O

    imagen3

    imagen4

    r2

    o

    (II)

    o sus sales, solvatos o estereoisomeros,

    donde R1 se selecciona entre H, un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido en una o mas posiciones con uno o mas grupos seleccionados de cicloalquilo, hidroxilo, aminas, amidas, oxo, ciano, halogenos, arilo, o un grupo alquenilo C2-C5 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de halogeno, hidroxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, amino, nitro; R2 es un grupo alquilo C5-C15 opcionalmente sustituido en una o mas posiciones con uno o mas grupos seleccionados de cicloalquilo, hidroxilo, aminas, amidas, oxo, ciano, halogenos, arilo; R3 es un halogeno, n es un valor entre 1 y 4, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H o un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido en una o mas posiciones con uno o mas grupos seleccionados de cicloalquilo, hidroxilo, aminas, amidas, oxo, ciano, halogenos, arilo.
12. 12.- Compuesto segun la reivindicacion 11, donde R4, R5 y R6 son H.
13. 13. - Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12, donde R1 se selecciona de entre H, metilo opcionalmente sustituido (segun la reivindicacion 13), etilo o isobutilo o alquenilo C5, preferiblemente isoprenilo.
14. 14. - Compuesto segun la reivindicacion 13, donde R1 es metilo sustituido por ciclopropilo o fenilo.

    23

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    35

    40

    45
15. 15. - Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, donde R2 se selecciona entre un grupo alquilo C11 o un grupo alquilo C7.
16. 16. - Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, donde R3 se selecciona entre bromo, cloro o fluor.
17. 17. - Compuesto segun la reivindicacion anterior, donde n es 1.
18. 18. - Compuesto segun la reivindicacion 11, seleccionado de entre el siguiente grupo:

    ■ 7-Cloro-4-hidroxi-N'-octanoil-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida

    ■ 7-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida

    ■ 6-Fluor-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida

    ■ 6-Bromo-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida

    ■ 6-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida

    ■ 6-Bromo-4-hidroxi-1-metil-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

    ■ 6-Bromo-N'-dodecanoil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

    ■ 6-Bromo-1-etil-4-hidroxi-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

    ■ 6-Bromo-N'-dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

    ■ 6-Cloro-4-hidroxi-1-metil-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

    ■ 6-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinoline-3-carbohidrazida

    ■ 6-Cloro-1-etil-4-hidroxi-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

    ■ 6-Cloro-N'-dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

    ■ 7-Cloro-4-hidroxi-1-metil-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

    ■ 7-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

    ■ 7-Cloro-1-etil-4-hidroxi-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

    ■ 7-Cloro-N'dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

    ■ 1-Bencil-7-cloro-4-hidroxi-N'-octanoil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

    ■ 1-Bencil-7-cloro-N'dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida
19. 19. - Compuesto segun la reivindicacion 11, que se selecciona del siguiente grupo:

    ■ 7-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida

    ■ 6-Bromo-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida

    ■ 6-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-2-oxo-2-hidroquinolin-3-carbohidrazida

    ■ 6-Bromo-N'-dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

    ■ 6-Cloro-N'-dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

    ■ 7-Cloro-N'-dodecanoil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida

    ■ 7-Cloro-N'-dodecanoil-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbohidrazida
20. 20. - Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 11 a 19 para usar como un medicamento.
21. 21. - Composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 11 a 19, que comprende opcionalmente otro principio activo.