ES2884157T3 - Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación vírica de dengue - Google Patents
Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación vírica de dengue Download PDFInfo
- Publication number
- ES2884157T3 ES2884157T3 ES18729051T ES18729051T ES2884157T3 ES 2884157 T3 ES2884157 T3 ES 2884157T3 ES 18729051 T ES18729051 T ES 18729051T ES 18729051 T ES18729051 T ES 18729051T ES 2884157 T3 ES2884157 T3 ES 2884157T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- hydrogen
- mmol
- reduced pressure
- under reduced
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 title description 11
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 title description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical class N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 133
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 100
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 100
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 78
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 30
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 21
- -1 pentafluorosulfanyl Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims abstract description 3
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 claims description 33
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 claims description 27
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 claims description 27
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 18
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 14
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 155
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 97
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 80
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 74
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 65
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 64
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 64
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 51
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 46
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 40
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 description 33
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 27
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 25
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 24
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 16
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 13
- 208000009714 Severe Dengue Diseases 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 7
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 7
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 5
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 5
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 5
- 201000002950 dengue hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 5
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 5
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMQUIRYNOVNYPA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 UMQUIRYNOVNYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 4
- QKMAFLLLOJGDKF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(C(N)=CC(OC)=C1)=C1OCCCC(O)=O Chemical compound CC(C)(C)C(C(N)=CC(OC)=C1)=C1OCCCC(O)=O QKMAFLLLOJGDKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 Cc1cc(CC(F)(F)F)cc(*2)c1CCC2C(C(C1NC1Cc1cc(OCCCC(O)=O)cc(OC)c1)c(cc1)ccc1Cl)=* Chemical compound Cc1cc(CC(F)(F)F)cc(*2)c1CCC2C(C(C1NC1Cc1cc(OCCCC(O)=O)cc(OC)c1)c(cc1)ccc1Cl)=* 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 4
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- KKOAAWLOOHBFQP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=C(Cl)C=C1 KKOAAWLOOHBFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- OCABOAQENCPTSP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-(trifluoromethoxy)-1H-indole Chemical compound FC=1C=C2C=CNC2=CC=1OC(F)(F)F OCABOAQENCPTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 201000009892 dengue shock syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 3
- PNPLYTNOEFFKNA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-amino-5-methoxyphenoxy)butanoate Chemical compound COc1cc(N)cc(OCCCC(=O)OC(C)(C)C)c1 PNPLYTNOEFFKNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWBUVVYSQBFVGZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(C)(C)C TWBUVVYSQBFVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRYWMLULBCPXJR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1-[5-fluoro-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1CCC2=CC(=C(C=C12)C(F)(F)F)F KRYWMLULBCPXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVIBMMGTHZMHTR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1-[6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1CCC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F SVIBMMGTHZMHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVRXTRQOHGZCJD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1-[6-(trifluoromethylsulfanyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1CCC2=CC=C(C=C12)SC(F)(F)F SVRXTRQOHGZCJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBZYZJPRONQBRX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[3-methoxy-5-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutoxy]anilino]acetic acid Chemical compound C(OC(=O)CCCOC1=CC(=CC(NC(C(=O)O)C2=CC=C(Cl)C=C2)=C1)OC)(C)(C)C FBZYZJPRONQBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMBRJRCAKWIZKT-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-bromoindol-1-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound C1=C(Br)C=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C=CC2=C1 MMBRJRCAKWIZKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWHPCILPMKHFHI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-chlorophenyl)-1-[5-fluoro-6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound BrC(C(=O)N1CCC2=CC(=C(C=C12)OC(F)(F)F)F)C1=CC=C(C=C1)Cl XWHPCILPMKHFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTWNDLGDKYUFJW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-chlorophenyl)-1-[5-fluoro-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound BrC(C(=O)N1CCC2=CC(=C(C=C12)C(F)(F)F)F)C1=CC=C(C=C1)Cl OTWNDLGDKYUFJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHKXVRXZHGGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-chlorophenyl)-1-[6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound BrC(C(=O)N1CCC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F)C1=CC=C(C=C1)Cl UHKXVRXZHGGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCZDLWDJPUWEOV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-chlorophenyl)-1-[6-(trifluoromethylsulfanyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound BrC(C(=O)N1CCC2=CC=C(C=C12)SC(F)(F)F)C1=CC=C(C=C1)Cl ZCZDLWDJPUWEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDWNIVJWPMOWKX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-[6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound BrC(C(=O)N1CCC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F)C1=C(C=C(C=C1)F)OC JDWNIVJWPMOWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNYYXTHPUFLAOQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-5-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound BrC1=C(N)C=C(C(=C1)F)OC(F)(F)F NNYYXTHPUFLAOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOEMTXYEHPVRRH-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-1-methyl-3-nitro-5-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound IC1=C(C=C(C=C1[N+](=O)[O-])OC(F)(F)F)C NOEMTXYEHPVRRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLAKLXWPUUUYNN-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-3-methyl-5-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound IC1=C(N)C=C(C=C1C)OC(F)(F)F ZLAKLXWPUUUYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWOXYYFKJDUFLC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-methyl-3-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound COC1=NC(C)=CC=C1C(F)(F)F YWOXYYFKJDUFLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCVRFEIZFRBUIQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-methyl-5-nitro-3-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound COC1=NC(=C(C=C1C(F)(F)F)[N+](=O)[O-])C JCVRFEIZFRBUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKOREZRSQWTGLZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-4-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound CC1=CC(OC(F)(F)F)=CC([N+]([O-])=O)=C1N RKOREZRSQWTGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILTCFIIXWWUIPC-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC(N)=CC(O)=C1 ILTCFIIXWWUIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKSAKVVKAHSZME-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[[1-(4-chlorophenyl)-2-[4-methyl-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-5-methoxyphenoxy]butanoic acid Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(C(=O)N1CCC2=C(C=C(C=C12)C(F)(F)F)C)NC=1C=C(OCCCC(=O)O)C=C(C=1)OC ZKSAKVVKAHSZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBSFDYRKNUCGBZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1OC(F)(F)F SBSFDYRKNUCGBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBEUDXAREIDECL-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-5-(trifluoromethoxy)-2-(2-trimethylsilylethynyl)aniline Chemical compound FC1=CC(=C(N)C=C1OC(F)(F)F)C#C[Si](C)(C)C QBEUDXAREIDECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCTDVYQFHWTQEL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-(trifluoromethoxy)-1h-indole Chemical compound CC1=CC(OC(F)(F)F)=CC2=C1C=CN2 RCTDVYQFHWTQEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXKOAEUEBNFBRS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydro-1H-indole Chemical compound CC1=C2CCNC2=CC(=C1)OC(F)(F)F SXKOAEUEBNFBRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QITBQVRTQLBVDK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-indole Chemical compound CC1=C2CCNC2=CC(=C1)C(F)(F)F QITBQVRTQLBVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWDCINSZLONNLV-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydro-1H-indole Chemical compound FC=1C=C2CCNC2=CC=1OC(F)(F)F GWDCINSZLONNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLEPESQOMDDURT-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-indole Chemical compound FC=1C=C2CCNC2=CC=1C(F)(F)F NLEPESQOMDDURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZFUAUSGMISVFX-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C2CCNC2=C1 CZFUAUSGMISVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPINQPLXMQXDOG-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethylsulfanyl)-1H-indole Chemical compound FC(SC1=CC=C2C=CNC2=C1)(F)F WPINQPLXMQXDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPMAULOOCGWMEB-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethylsulfanyl)-2,3-dihydro-1H-indole Chemical compound FC(SC1=CC=C2CCNC2=C1)(F)F FPMAULOOCGWMEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- PJHUUSIPDVULCT-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=C(C(=C1)F)OC(F)(F)F)[N+](=O)[O-] Chemical compound BrC1=C(C=C(C(=C1)F)OC(F)(F)F)[N+](=O)[O-] PJHUUSIPDVULCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 2
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- CZOSMGYVFXKBTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-[2-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethoxy]-4-chlorophenyl]acetate Chemical compound BrC(C(=O)OCC)C1=C(C=C(C=C1)Cl)OCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C CZOSMGYVFXKBTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004989 laser desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJEZRYIJNHAIGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCBr HJEZRYIJNHAIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCGHMOOQQCSKNW-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-[[6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)indol-1-yl]methoxy]ethyl]silane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(C=CN2COCC[Si](C)(C)C)C2=C1 DCGHMOOQQCSKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQVRACUTVIIKQX-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-[[6-(trifluoromethylsulfanyl)indol-1-yl]methoxy]ethyl]silane Chemical compound FC(SC1=CC=C2C=CN(C2=C1)COCC[Si](C)(C)C)(F)F DQVRACUTVIIKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLMLQDXBLWXMC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-[6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)N1CCC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F)OC QPLMLQDXBLWXMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEQMIOILACQRNH-UHFFFAOYSA-N 2-(indol-1-ylmethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C1=CC=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C=CC2=C1 UEQMIOILACQRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDOZVJPTGJILLA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethoxy]-4-chlorophenyl]-2-[3-methoxy-5-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutoxy]anilino]acetic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(CCCOC=1C=C(C=C(C=1)OC)NC(C(=O)O)C1=C(C=C(C=C1)Cl)OCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O PDOZVJPTGJILLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUTDHSGANMHVIC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrrolidine Chemical compound C1CCNC1C1=CC=CC=C1 JUTDHSGANMHVIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDPTVUWDJPIOAP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(trifluoromethoxy)-2-(2-trimethylsilylethynyl)aniline Chemical compound CC=1C(=C(N)C=C(C=1)OC(F)(F)F)C#C[Si](C)(C)C FDPTVUWDJPIOAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVLFAKHRLBDQNT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[[1-(4-chlorophenyl)-2-[4-methyl-6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-5-methoxyphenoxy]butanoic acid Chemical compound C1=C(C2=C(C=C1OC(F)(F)F)N(CC2)C(=O)C(NC1=CC(OCCCC(=O)O)=CC(=C1)OC)C1=CC=C(Cl)C=C1)C BVLFAKHRLBDQNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLFICGGXTJSYDO-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[[1-(4-chlorophenyl)-2-[5-fluoro-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-5-methoxyphenoxy]butanoic acid Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(C(=O)N1CCC2=CC(=C(C=C12)C(F)(F)F)F)NC=1C=C(OCCCC(=O)O)C=C(C=1)OC JLFICGGXTJSYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBVXTOLZKVNEG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[[1-(4-chlorophenyl)-2-oxo-2-[6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethyl]amino]-5-methoxyphenoxy]butanoic acid Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(C(N1CCC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F)=O)NC=1C=C(OCCCC(=O)O)C=C(C=1)OC WUBVXTOLZKVNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXPMTQXVOCXSMQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[[1-(4-chlorophenyl)-2-oxo-2-[6-(trifluoromethylsulfanyl)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethyl]amino]-5-methoxyphenoxy]butanoic acid Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(C(N1CCC2=CC=C(C=C12)SC(F)(F)F)=O)NC=1C=C(OCCCC(=O)O)C=C(C=1)OC MXPMTQXVOCXSMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJZGMBDEXBYXSF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[[1-[4-chloro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-2-oxo-2-[6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethyl]amino]-5-methoxyphenoxy]butanoic acid Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C(C(N1CCC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F)=O)NC=1C=C(OCCCC(=O)O)C=C(C=1)OC)OCCO LJZGMBDEXBYXSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000256118 Aedes aegypti Species 0.000 description 1
- 241000256173 Aedes albopictus Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMSZAIFIVMLAJF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCCOC1=C(CC(O)=O)C=CC(Cl)=C1 Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCCOC1=C(CC(O)=O)C=CC(Cl)=C1 OMSZAIFIVMLAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLDTXHDMKSRPHU-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(C(N(CC2)c3c2ccc(S(F)(F)(F)(F)F)c3)=O)c(cc2)ccc2Cl)cc(OCCCC(O)=O)c1 Chemical compound COc1cc(NC(C(N(CC2)c3c2ccc(S(F)(F)(F)(F)F)c3)=O)c(cc2)ccc2Cl)cc(OCCCC(O)=O)c1 DLDTXHDMKSRPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZPYTVHLYQILF-UHFFFAOYSA-N COc1cc(OCCCC(O)=O)cc(NC(C(N(CC2)c3c2[s]c(C(F)(F)F)c3)=O)c(cc2)ccc2Cl)c1 Chemical compound COc1cc(OCCCC(O)=O)cc(NC(C(N(CC2)c3c2[s]c(C(F)(F)F)c3)=O)c(cc2)ccc2Cl)c1 KBZPYTVHLYQILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOFURULEBYCVOL-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(=C(C=C1)C(C(N1CCC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F)=O)NC=1C=C(OCCCC(=O)O)C=C(C=1)OC)OC Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)C(C(N1CCC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F)=O)NC=1C=C(OCCCC(=O)O)C=C(C=1)OC)OC UOFURULEBYCVOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWHUVYQGASGYRP-UHFFFAOYSA-N [1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indol-6-yl]boronic acid Chemical compound C[Si](CCOCN1C=CC2=CC=C(C=C12)B(O)O)(C)C MWHUVYQGASGYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- CXQRNYIKPJXYLU-UHFFFAOYSA-N cis-pinidine Natural products CC=CC1CCCC(C)N1 CXQRNYIKPJXYLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- PDZKZMQQDCHTNF-UHFFFAOYSA-M copper(1+);thiocyanate Chemical compound [Cu+].[S-]C#N PDZKZMQQDCHTNF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 108010048367 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 description 1
- DDNLNRSRADWUGI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethoxy]-4-chlorophenyl]acetate Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)CC(=O)OCC DDNLNRSRADWUGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTYRGXIIESIUQK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-[[2-(4-chlorophenyl)acetyl]amino]-5-(trifluoromethyl)thiophen-2-yl]acetate Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CC(=O)NC1=C(SC(=C1)C(F)(F)F)CC(=O)OCC BTYRGXIIESIUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFAWVUSAQRVUKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-amino-5-(trifluoromethyl)thiophen-2-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC=1SC(C(F)(F)F)=CC=1N UFAWVUSAQRVUKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N ethyl(hydroxy)silicon Chemical group CC[Si]O XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWQLLIVTGSMSCT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-(4-chlorophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC=C(Cl)C=C1 LWQLLIVTGSMSCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C(C)=O REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- CXQRNYIKPJXYLU-ZHBVTVBMSA-N pinidine Chemical compound C\C=C\[C@H]1CCC[C@@H](C)N1 CXQRNYIKPJXYLU-ZHBVTVBMSA-N 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- FPLQXRPDIFQXEF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-[[1-(4-chlorophenyl)-2-oxo-2-[6-(trifluoromethoxy)-2,3-dihydroindol-1-yl]ethyl]amino]-5-methoxyphenoxy]butanoate Chemical compound COc1cc(NC(C(=O)N2CCc3ccc(OC(F)(F)F)cc23)c2ccc(Cl)cc2)cc(OCCCC(=O)OC(C)(C)C)c1 FPLQXRPDIFQXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (I), incluida cualquiera de sus formas estereoquímicamente isoméricas, **(Ver fórmula)** donde **(Ver fórmula)** donde R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, A es (a-1), R4 es pentafluorosulfanilo, R5 es hidrógeno, Z es carbono, y R6 es hidrógeno; o R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, A es (a-1), R4 es trifluorometilo, R5 es hidrógeno, Z es carbono, y R6 es metilo; o R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, A es (a-1), R4 es trifluorometilo, R5 es flúor, Z es carbono, y R6 es hidrógeno; o R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, A es (a-1), R4 es trifluorometoxi, R5 es hidrógeno, Z es carbono, y R6 es metilo; o R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, A es (a-1), R4 es trifluorometoxi, R5 es flúor, Z es carbono, y R6 es hidrógeno; o R1 es flúor, R2 es metoxi, R3 es hidrógeno, A es (a-1), R4 es trifluorometoxi, R5 es hidrógeno, Z es carbono, y R6 es hidrógeno; o R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es deuterio, A es (a-1), R4 es trifluorometoxi, R5 es hidrógeno, Z es carbono, y R6 es hidrógeno; o R1 es cloro, R2 es -OCH2CH2OH, R3 es hidrógeno, A es (a-1), R4 es trifluorometoxi, R5 es hidrógeno, Z es carbono, y R6 es hidrógeno; o R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, A es (a-1), R4 es trifluorometilo, R5 es metoxi, Z es nitrógeno, y R6 está ausente; o R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, A es (a-2), y R4 es trifluorometilo; o R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, A es (a-1), R4 es trifluorometilotio, R5 es hidrógeno, Z es carbono, y R6 es hidrógeno; o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación vírica de dengue
La presente invención se refiere a derivados de indolina sustituidos, su uso en métodos para prevenir o tratar infecciones virales por dengue mediante el uso de dichos compuestos y también se refiere a dichos compuestos para su uso como medicamento, más preferentemente, para su uso como medicamento para tratar o prevenir infecciones virales por dengue. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas o preparados combinados de los compuestos, a las composiciones o preparados para su uso como un medicamento, más preferentemente para la prevención o el tratamiento de infecciones virales por dengue. La invención también se refiere a procesos para la preparación de los compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los flavivirus, los cuales son transmitidos por mosquitos o garrapatas, provocan infecciones potencialmente letales para el hombre, tales como la encefalitis y la fiebre hemorrágica. Se conocen cuatro serotipos distintos, pero estrechamente relacionados, del flavivirus dengue, denominados DENV-1, -2, -3 y -4. El dengue es endémico en la mayoría de las regiones tropicales y subtropicales en todo el mundo, predominantemente en áreas urbanas y semiurbanas. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), 2500 millones de personas, de las cuales mil millones son niños, corren el riesgo de sufrir una infección por VDEN (OMS, 2002). Se estima que tienen lugar de 50 a 100 millones de casos de dengue [DF], medio millón de casos de enfermedad grave por dengue (es decir, fiebre hemorrágica por dengue [DHF] y síndrome de shock por dengue [DSS]) y más de 20,000 muertes en todo el mundo cada año. La FHD se ha convertido en una de las principales causas de hospitalización y fallecimiento entre los niños en regiones endémicas. Por todo ello, el dengue representa la causa más común de enfermedad arbovírica. Debido a grandes brotes recientes en países situados en América Latina, sudeste asiático y Pacífico Occidental que incluye Brasil, Puerto Rico, Venezuela, Camboya, Indonesia, Vietnam, Tailandia), el número de casos de dengue ha aumentado drásticamente en los últimos años. No es solo el hecho de que el número de casos de dengue aumente a medida que la enfermedad se propaga a nuevas áreas, sino que los brotes tienden a ser más graves.
Después de la infección con otro serotipo, los anticuerpos heterólogos preexistentes forman complejos con el serotipo de virus del dengue que provoca la nueva infección pero no neutralizan el patógeno. En su lugar, se cree que se facilita la entrada del virus en las células, lo cual da como resultado una replicación incontrolada del virus y títulos virales máximos mayores. Tanto en infecciones primarias como secundarias, unos títulos virales mayores están asociados con una enfermedad del dengue más grave. Puesto que los anticuerpos maternos pueden transmitirse fácilmente a los niños por la lactancia materna, esta podría ser una de las razones por las que los niños se ven más afectados que los adultos por la enfermedad grave por dengue.
En lugares en los que circulan simultáneamente dos o más serotipos, que también se denominan regiones hiperendémicas, el riesgo de enfermedad severa por dengue es significativamente superior debido a que existe un riesgo mayor de experimentar una infección secundaria más grave. Además, en una situación de hiperendemia, la probabilidad de que emerjan cepas más virulentas aumenta, lo cual a su vez aumenta la probabilidad de fiebre hemorrágica por dengue (FHD) o síndrome de choque por dengue.
Los mosquitos portadores del dengue, que incluyen Aedes aegypti y Aedes albopictus (mosquito tigre), se están desplazando hacia el norte del globo. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CCPE) de los Estados Unidos (EE. UU.), en la actualidad ambos mosquitos son omnipresentes en el sur de Texas. La propagación hacia el norte de los mosquitos portadores del dengue no está confinada a los EE. UU., sino que también se ha observado en Europa.
Dengvaxia®, la vacuna para el dengue producida por Sanofi Pasteur se aprobó en primer lugar en México y mientras tanto, ha sido aprobada en más países. Sin embargo, la vacuna se puede mejorar considerablemente debido a que presenta una eficacia limitada, especialmente contra VDEN-1 y -2, una eficacia baja en sujetos no expuestos previamente al flavivirus y una pauta posológica prolongada.
Pese a estas limitaciones, la vacuna supone un punto de inflexión en las zonas endémicas puesto que ofrecerá protección a gran parte de la población, aunque probablemente no a bebés muy pequeños, quienes se ven muy afectados por el dengue. Además, la pauta posológica y la eficacia muy limitada en sujetos no expuestos previamente al flavivirus hacen que sea inadecuada y que probablemente no merezca la pena/no sea rentable para personas que viajen de zonas no endémicas a zonas endémicas de dengue. Las limitaciones mencionadas anteriormente de las vacunas contra el dengue son la razón por la que se necesita un agente antiviral contra el dengue que sea profiláctico y se pueda aplicar previamente a la exposición.
Además, a día de hoy, no se dispone de fármacos antivirales específicos para el tratamiento o la prevención de una infección por el virus de la fiebre del dengue. Claramente, sigue existiendo una gran necesidad médica no cubierta en lo que se refiere a productos terapéuticos para la prevención o el tratamiento de infecciones virales en animales, más en particular en seres humanos y especialmente de infecciones virales provocadas por flavivirus, más en particular el virus del Dengue. Es indispensable disponer de compuestos con una potencia antiviral satisfactoria, niveles bajos o nulos de efectos secundarios, una actividad de amplio espectro contra múltiples serotipos del virus del Dengue, una baja toxicidad y/o unas propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas satisfactorias.
El documento WO-2010/021878 divulga derivados de 2-fenilpirrolidina e indolina como antagonistas del receptor de mentol frío para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y centrales. El documento WO-2013/045516 y WO2016/050841 divulgan derivados de indol e indolina para su uso en el tratamiento de infecciones virales por dengue. El documento WO2014/154682 divulga compuestos que tienen derivados de heteroarilo y heterocicloalquilo para su uso en el tratamiento de infecciones virales por dengue.
A continuación, la presente invención proporciona compuestos, derivados de indolina sustituidos, que muestran una elevada y potente actividad contra los cuatro (4) serotipos del virus del dengue.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se basa en el descubrimiento inesperado de que al menos uno de los problemas mencionados anteriormente se puede resolver mediante los compuestos actuales de la invención.
La presente invención proporciona compuestos que se ha observado que poseen una potente actividad antiviral contra los cuatro (4) serotipos conocidos actualmente. La presente invención demuestra además que estos compuestos inhiben eficazmente la proliferación del virus del Dengue (VDEN). Por lo tanto, estos compuestos constituyen una clase útil de compuestos potentes que se pueden utilizar en el tratamiento y/o la prevención de infecciones virales en animales, mamíferos y seres humanos, más específicamente para el tratamiento y/o la prevención de infecciones con virus del Dengue.
La presente invención se refiere además a los compuestos de fórmula (I) para su uso como medicamentos y a su uso para la elaboración de medicamentos para tratar y/o prevenir infecciones virales, en particular con virus que pertenecen a la familia de los virus del Dengue en animales o mamíferos, más en particular en seres humanos. La invención también se refiere a métodos para preparar todos estos compuestos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden en una cantidad eficaz.
La presente invención también se refiere a los compuestos de fórmula (I) para su uso en un método para el tratamiento o la prevención de infecciones virales por dengue en seres humanos mediante la administración de una cantidad eficaz de uno o más de tales compuestos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente combinado con uno o más medicamentos diferentes, como otro agente antiviral, a un paciente que lo necesite.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos,
donde
R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, A es (a-1), R4 es pentafluorosulfanilo, R5 es hidrógeno, Z es carbono, y R6 es hidrógeno; o
R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, A es (a-1), R4 es trifluorometilo, R5 es hidrógeno, Z es carbono, y R6 es metilo; o
R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, A es (a-1), R4 es trifluorometilo, R5 es flúor, Z es carbono, y R6 es hidrógeno;
o
R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, A es (a-1), R4 es trifluorometoxi, R5 es hidrógeno, Z es carbono, y R6 es metilo; o
R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, A es (a-1), R4 es trifluorometoxi, R5 es flúor, Z es carbono, y R6 es hidrógeno;
o
R1 es flúor, R2 es metoxi, R3 es hidrógeno, A es (a-1), R4 es trifluorometoxi, R5 es hidrógeno, Z es carbono, y R6 es hidrógeno; o
R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es deuterio, A es (a-1), R4 es trifluorometoxi, R5 es hidrógeno, Z es carbono, y R6 es hidrógeno; o
R1 es cloro, R2 es -OCH2CH2OH, R3 es hidrógeno, A es (a-1), R4 es trifluorometoxi, R5 es hidrógeno, Z es carbono, y R6 es hidrógeno; o
R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, A es (a-1), R4 es trifluorometilo, R5 es metoxi, Z es nitrógeno, y R6 está ausente; o
R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, A es (a-2), y R4 es trifluorometilo; o
R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, A es (a-1), R4 es trifluorometilotio, R5 es hidrógeno, Z es carbono, y R6 es hidrógeno;
o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un primer grupo de compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que el radical A es (a-1).
Un segundo grupo de compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que el radical A es (a-2).
En una representación alternativa, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula (I),
o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Parte de la invención actual es también una composición farmacéutica que comprende un compuesto mencionado anteriormente o una forma estereoisomérica, una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos incluyen las sales de adición de ácidos y de bases de los mismos. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales atóxicas. Las sales de adición de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales atóxicas.
Se entiende que las sales de ácido farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente comprenden las formas activas de sal de adición de ácido no tóxica que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Estas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden obtener de manera conveniente tratando la forma de base con un ácido adecuado de este tipo. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácido hidrohálico, por ejemplo, clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butano-dioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-amino-salicílico, ácido pamoico y ácidos similares.
Los compuestos de la invención también pueden existir en formas sin solvatar y solvatadas. El término "solvato" se utiliza en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de un disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol.
El término "polimorfo" se refiere a la capacidad del compuesto de la invención de existir en más de una forma o estructura cristalina.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como productos amorfos o cristalinos. Se pueden obtener, por ejemplo, como masas compactas sólidas, polvos o películas mediante métodos tales como la precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado por evaporación. Se pueden administrar solos o combinados con uno o más compuestos de la invención diferentes o combinados con uno o más fármacos diferentes. En general, se administrarán como una formulación asociados con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se utiliza en la presente para describir cualquier ingrediente que no sea el o los compuestos de la invención. La selección del excipiente depende en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma farmacéutica.
Los compuestos de la presente invención o cualquiera de sus subgrupos se pueden formular en varias formas farmacéuticas con el fin de poderlos administrar. Como composiciones adecuadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para administrar fármacos por vía sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como principio activo, en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, pudiendo adoptar dicho portador una gran variedad de formas dependiendo de la forma del preparado que se desee para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en una forma farmacéutica unitaria adecuada, por ejemplo, para administración oral o rectal. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en una forma farmacéutica oral, se
puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparados líquidos orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su fácil administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más convenientes, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. También se incluyen los preparados en forma sólida que se pueden convertir, poco antes de su uso, en formas líquidas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma farmacéutica unitaria por su facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión "forma farmacéutica unitaria", tal como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado asociado con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de formas de dosificación unitaria de este tipo son comprimidos (incluyendo comprimidos con muesca o revestidos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiples segregados de las mismas.
Los expertos en el tratamiento de enfermedades infecciosas serán capaces de determinar la cantidad eficaz a partir de los resultados de las pruebas que se presentan posteriormente en la presente. En general, se considera que una cantidad diaria eficaz sería de 0.01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede resultar apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis en intervalos adecuados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo, que contengan de 1 a 1000 mg y, en particular, de 5 a 200 mg de principio activo por forma farmacéutica unitaria.
La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de la invención utilizado, la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección que se esté tratando, la edad, el peso y el estado físico general del paciente particular, así como también de otra medicación que pueda estar tomando el individuo, como bien sabrán los expertos en la técnica. Además, es obvio que la cantidad eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención. Por consiguiente, los intervalos de la cantidad eficaz que se han mencionado anteriormente son solamente orientativos y no se pretende que limiten el alcance ni el uso de la invención de ningún modo.
También se pretende que la presente exposición incluya cualquiera de los isótopos de los átomos presentes en los compuestos de la invención. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Como se utiliza en el presente documento, cualquier fórmula química con enlaces mostrados sólo como líneas continuas y no como enlaces en cuña o en cuña con trazo discontinuo, o indicado de otra manera como que tienen una configuración particular (por ejemplo R, S) alrededor de uno o más átomos, contempla cada estereoisómeros posible, o mezcla de dos o más estereoisómeros.
Se pretende que las expresiones "compuesto de fórmula (I)" e "intermedios de síntesis de fórmula (I)", anteriormente y a continuación en la presente, incluyan sus estereoisómeros y sus formas tautoméricas.
Los términos y expresiones “estereoisómeros”, “formas estereoisoméricas” o “formas estereoquímicamente isoméricas” en lo que antecede y en lo que sigue en esta memoria se utilizan de manera indistinta.
La invención incluye todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención, ya sea como un estereoisómero puro o como una mezcla de dos o más estereoisómeros. Los enantiómeros son estereoisómeros que imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es un racemato o mezcla racémica. Los diastereómeros (o diastereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir, que no están relacionados como imágenes especulares.
El término "estereoisómeros" también incluye cualquier rotámero, también denominados isómeros conformacionales, que pueden formar los compuestos de fórmula (I).
Por tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans, rotámeros, y mezclas de los mismos, siempre que sean químicamente posibles.
El experto conoce el significado de todos estos términos, es decir enantiómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans, rotámeros y mezclas de los mismos.
La configuración absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. Se especifica la configuración en un átomo asimétrico con R o S. Los estereoisómeros resueltos cuya configuración absoluta no se conoce se pueden designar con (+) o (-), dependiendo de la dirección en la que hagan rotar la luz polarizada en un plano. Por ejemplo, los enantiómeros resueltos cuya configuración absoluta se desconozca se pueden designar como (+) o (-) dependiendo de la dirección en la que hagan rotar el plano de la luz polarizada.
Cuando se identifica un estereoisómero específico, esto quiere decir que dicho estereoisómero está sustancialmente exento, es decir, asociado con menos de un 50%, preferiblemente menos de un 20%, más preferiblemente menos de un 10%, aún más preferiblemente menos de un 5%, en particular menos de un 2% y aún más preferiblemente menos de un 1%, de los otros estereoisómeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica por ejemplo, como (R), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (S).
Algunos de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Se pretende que tales formas, en la medida en que puedan existir, aunque no se indique explícitamente en la fórmula (I) anterior, se incluyan dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención tienen todos al menos un átomo de carbono asimétrico como se indica en la figura a continuación por el átomo de carbono marcado con *:
Debido a la presencia de dicho centro quiral, un "compuesto de fórmula (I)" puede ser el enantiómero (R), el enantiómero (S), la forma racémica, o cualquier combinación posible de los dos enantiómeros individuales en cualquier proporción. Cuando la configuración absoluta (R) o (S) de un enantiómero no es conocida, este enantiómero también pude identificarse indicando si el enantiómero es dextrógiro (+) o levógiro(-) después de medir la rotación óptica específica de dicho enantiómero particular.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un primer grupo de un compuesto de fórmula (I) donde los compuestos de fórmula (I) tienen la rotación específica (+).
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un segundo grupo de compuestos de fórmula (I) donde los compuestos de fórmula (I) tienen la rotación específica (-).
Ejemplos
Métodos de LC/MS
La medición por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) se realizó utilizando una bomba de LC, un haz de diodos (DAD) o un detector de UV y una columna, según se especifique en los métodos respectivos. Cuando fue necesario, se incluyeron detectores adicionales (véase la tabla de métodos más adelante).
El flujo procedente de la columna se introdujo en un espectrómetro de masas (MS), el cual se configuró con una fuente de iones a presión atmosférica. Es parte del conocimiento de un experto en la materia ajustar los parámetros ajustables (por ejemplo, intervalo de barrido, tiempo de permanencia, etc.) con el fin de obtener iones que permitan la identificación del peso molecular (PM) monoisotópico nominal del compuesto. La adquisición de datos se realizó con el software adecuado.
Los compuestos se describen según sus tiempos de retención (Tr) experimentales e iones. Si no se especifica de otro modo en la tabla de datos, el ion molecular descrito corresponde a [M+H]+ (molécula protonada) y/o [M-H]- (molécula desprotonada). En caso de que el compuesto no se pueda ionizar directamente, se especifica el tipo de aducto (es decir, [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc.). Para moléculas con patrones isotópicos múltiples (Br, Cl), el valor indicado es el obtenido para la masa isotópica más baja. Todos los resultados se obtuvieron con incertidumbres experimentales que están habitualmente asociadas al método usado.
En lo sucesivo en la presente, "SQD" significa detector de cuadrupolo único, "MSD" detector selectivo de masas, "TA" temperatura ambiente, "BEH" híbrido con puente de etilsiloxano/sílice, "DAD" detector de haz de diodos, "HSS" sílice de alta resistencia.
Códigos del método LC/MS (Flujo expresado en ml/min; temperatura de columna (T) en °C; tiempo de análisis en minutos).
Métodos de SFC/MS
La medición de SFC se realizó usando un sistema de cromatografía analítica de fluidos supercrtíticos (SFC) compuesto de una bomba binaria para suministrar dióxido de carbono (CO2) y un modificador, un automuestreador, un horno de columna, un detector de haz de diodos equipado con una celda de flujo de alta presión que resiste una presión de hasta 400 bar. Si se configura con un espectrómetro de masas (MS) el flujo desde la columna se lleva al (MS). Es parte del conocimiento de un experto en la materia ajustar los parámetros ajustables (por ejemplo, intervalo de barrido, tiempo de permanencia, etc.) con el fin de obtener iones que permitan la identificación del peso molecular (PM) monoisotópico nominal del compuesto.
La adquisición de datos se realizó con el software adecuado. Métodos analíticos de SFC/MS (flujo expresado en ml/min; temperatura de la columna (T) en °C; tiempo de análisis en minutos, contrapresión (BPR) en bar).
Puntos de fusión
Los valores son valores máximos o intervalos de fusión, y se obtienen con las incertidumbres experimentales que se asocian comúnmente con este método analítico.
DSC823e (indicado como DSC)
Para varios compuestos, los puntos de fusión se determinaron con un DSC823e (Mettler-Toledo). Se midieron los puntos de fusión con un gradiente de temperatura de 10 °C/minuto. La temperatura máxima fue 300 °C.
Rotaciones ópticas:
Las rotaciones ópticas se midieron en un polarímetro Perkin-Elmer 341 con una lámpara de sodio y se expresaron tal como se indica a continuación: [a]° (A, c g/100 ml, disolvente, T°C).
[a]xT = (100a) / (l x c): donde l es la longitud del recorrido en dm y c es la concentración en g/100 ml para una muestra a una temperatura T (°C) y una longitud de onda A (en nm). Si la longitud de onda de la luz utilizada es de 589 nm (la línea D del sodio), entonces podría utilizarse el símbolo D en su lugar. El signo de la rotación (+ o -) debería proporcionarse siempre. Cuando se utiliza esta ecuación, la concentración y el disolvente siempre se proporcionan entre paréntesis después de la rotación. La rotación se indica utilizando grados y no se proporcionan unidades de concentración (se asume que son g/100 ml).
Abreviaturas usadas en la parte experimental
Ejemplo 1: Síntesis de ácido 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-oxo-2-(6-(pentafluoro-A6-sulfanil)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 1) y separación quiral en los Enantiómeros 1A y 1B.
Síntesis del intermedio 1a:
A una solución agitada mecánicamente de 4-bromobutanoato de íerc-butilo [CAS 110661-91-1] (42.3 g, 0.19 mol) en DMF (600 ml) se le añadió en porciones una mezcla sólida de 3-amino-5-metoxifenol [CAS 162155-27-3] (26.4 g, 0.19 mol) y Cs2CÜ3 (123.6 g, 0.379 mol). La reacción se agitó a 60 °C durante 65 h y se dejó que alcanzara temperatura ambiente. La mezcla se vertió en H2O (2.5 l). El producto se extrajo con Et2Ü (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El disolvente se evaporó a presión reducida, y se co-evaporó con tolueno. El residuo se purificó a través de HPLC de fase normal (Fase estacionaria: gel de sílice 60A 25-40 pm (Merck), fase móvil: gradiente de EtOAc al 20%, heptano al 80% a EtoAc al 60%, heptano al 40%) que produjo 4-(3-amino-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 1a (27 g).
Síntesis del intermedio 1b:
A 0 °C, se añadió lentamente BH3-Piridina (1.46 ml, 14.5 mmol) a una solución de 6-(pentafluoro-A6-sulfanil)-1H-indol [CAS 1379811-84-3] (1.0 g, 4.11 mmol) en EtOH (8.5 ml). Se añadió lentamente HCl 5 N (7 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h y se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente mientras se agitó durante una noche. Después del enfriamiento a 0 °C (baño de hielo), se añadió gota a gota NaOH al 50% (2 ml) y la agitación continuó durante 15 min. Se añadió agua (50 ml) y el producto se extrajo con Et2O/EtOAc, 2/1. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (25 g) usando un gradiente de heptano/CH2Cl2, 100/0 a 0/100. Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se secó al vacío a 45 °C para dar 6-(pentafluoro-A6-sulfanil)indolina 1b (328 mg).
Síntesis del intermedio 1c:
Una mezcla de 6-(pentafluoro-l6-sulfanil)indolina dada 1b (328 mg, 1.34 mmol), ácido 2-(4-clorofenil)acético [CAS 1878 66-6] (228 mg, 1.34 mmol), HATU (778 mg, 2.0 mmol) y diisopropiletilamina (663 gl, 4.0 mmol) en CH3CN (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 65 h. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en 2-Me-THF (50 ml) y se lavó con HCl 1 N (25 ml) y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSÜ4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (12 g) utilizando un gradiente de heptano/EtOAc de 100/0 a 0/100. Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El producto se cristalizó en CH2CL/EtOAc, se eliminó por filtración, se lavó (3x) con EtOAc, y se secó al vacío a 45 °C para proporcionar 2-(4-clorofenil)-1-(6-(pentafluoro-A 6-sulfanil)indolin-1-il)-etanona 1c (209 mg). El filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se agitó en Et2O (2 ml), se eliminó por filtración, se lavó (3x) con Et2O, y se secó a vacío a 45 °C para proporcionar un segundo extracto del intermedio 1c (155 mg).
Síntesis del intermedio 1d:
A -70 °C, en un flujo de N2, se añadió gota a gota LiHMDS 1 M en THF (1.78 ml, 1.78 mmol) a una mezcla de 2-(4-clorofenil)-1-(6-(pentafluoro-A 6-sulfanil)indolin-1-il)etanona 1c (354 mg, 0.89 mmol) en 2-Me-THF (35 ml) y la mezcla se mantuvo a -70 °C durante 30 min. Se añadió gota a gota TMSCl (182 gl, 1.42 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a -70 °C y se añadió gota a gota una solución de W-bromosuccinimida (198 mg, 1.11 mmol) en una mezcla de disolvente de THF (1.5 ml) y se añadió gota a gota 2-Me-THF (5 ml). Después de la agitación durante 1 h a -78 °C, la reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH4Cl (50 ml). El baño de refrigeración se eliminó y la mezcla de reacción se agitó durante 50 min. Se añadió agua (10 ml) y la capa orgánica, se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 2-bromo-2-(4-clorofenil)-1-(6-(pentafluoro-A 6-sulfanil)indolin-1-il)etanona 1d (424 mg), que se usó tal cual en la siguiente etapa.
Síntesis del Compuesto 1 y separación quiral en los Enantiómeros 1A y 1B:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-clorofenil)-1-(6-(pentafluoro-A 6-sulfanil)indolin-1-il)etanona 1d (424 mg, 0.89 mmol), 4-(3-amino-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 1a (260 mg, 0.92 mmol) y diisopropiletilamina (306 gl, 1.78 mmol) en CH3CN (30 ml) se agitó a 60 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente, y se vertió en agua en agitación (150 ml). Se extrajo el producto (2x) con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (40 g) usando un gradiente de heptano/EtOAc/EtOH, 100/0/0 a 40/45/15). Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron a presión reducida, y se co-evaporaron con dioxano.
El residuo (602 mg, que contenía el 58% del intermedio 1e) se mezcló con HCl 4 M en dioxano (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Los sólidos se eliminaron por filtración, se lavaron con dioxano (3x) y Et2O (2x), y se secaron al vacío a 45 °C para proporcionar ácido 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-oxo-2-(6-(pentafluoro-A 6-sulfanil)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico en bruto (Compuesto 1, 309 mg). Una muestra analítica (60 mg) del Compuesto racémico 1 se purificó adicionalmente a través de HPLC preparativa (Fase estacionaria: RP XBridge® Prep C18 OBD -10 gm, 30 x 150 mm, fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN). Las fracciones puras se combinaron y los productos volátiles orgánicos se evaporaron a presión reducida. La solución acuosa restante se co-evaporó a presión reducida con o-xileno. El residuo se disolvió en una mezcla de disolvente de CH3CN y agua, se evaporó a presión reducida y se co-evaporó con dioxano. El residuo se liofilizó de una mezcla de disolvente de CH3CN (2 ml) y agua (0.8 ml) para proporcionar ácido 4-(3-((1 -(4-clorofenil)-2-oxo-2-(6-(pentafluoro-A 6-sulfanil)indolin-1 -il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico puro (Compuesto 1, 40 mg) en forma de un polvo.
Los enantiómeros del Compuesto 1 (249 mg) se separaron a través de SFC quiral preparativa (Fase estacionaria: Chiralpak® Diacel AD 20 x 250 mm, fase móvil: CO2, EtOH 0.4% de iPrNH2). Las fracciones de producto del primer enantiómero eluido se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se co-evaporaron con MeOH. El residuo se agitó en agua (3.5 ml) y MeOH (1 ml), los sólidos se eliminaron por filtración, se lavaron (3x) con agua/MeOH, 4/1, y se secaron al vacío a 45 °C para proporcionar el Enantiómero 1A (41 mg). Las fracciones de producto del segundo enantiómero eluido se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se co-evaporaron con MeOH. El residuo se agitó en agua (3 ml) y MeOH (0.6 ml), los sólidos se eliminaron por filtración, se lavaron (3x) con agua/MeOH, 4/1, y se secaron al vacío a 45 °C para proporcionar el Enantiómero 1B (48 mg).
Compuesto 1:
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) ó ppm 1.86 (quin, J=6.8 Hz, 2 H) 2.33 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.12 - 3.25 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.84 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.99 - 4.13 (m, 1 H) 4.47 - 4.59 (m, 1 H) 5.57 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 5.76 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 5.91 - 5.96 (m, 2 H) 6.45 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.39 - 7.50 (m, 3 H) 7.51 - 7.62 (m, 3 H) 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.12 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-C): Tr 1.09 min, MH+ 621
Enantiómero 1A:
1H RMN (360 MHz, DMSO-o6) 5 ppm 1.85 (quin, J=6.8 Hz, 2 H) 2.26 (t a, J=6.8 Hz, 2 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.84 (t a, J=6.4 Hz, 2 H) 4.02 - 4.12 (m, 1 H) 4.48 - 4.60 (m, 1 H) 5.59 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 5.76 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.96 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.47 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.42 - 7.47 (m, 3 H) 7.53 - 7.59 (m, 3 H) 8.58 (d, J=2.2 Hz, 1 H)
LC/MS (método LC-D): Tr 1.99 min, MH+ 621
[a]D20: -44.6° (c 0.28, DMF)
SFC quiral (método SFC-A): Tr 3.54 min, MH+ 621 pureza quiral 97.9%.
Enantiómero 1B:
1H RMN (360 MHz, DMSO-06) 5 ppm 1.86 (quin, J=6.8 Hz, 2 H) 2.33 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.14 - 3.29 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.84 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.01 - 4.11 (m, 1 H) 4.48 - 4.58 (m, 1 H) 5.58 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 5.76 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 5.94 - 5.96 (m, 1 H) 6.48 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.41 - 7.48 (m, 3 H) 7.52 - 7.61 (m, 3 H) 8.58 (d, J=2.2 Hz, 1 h ) 12.13 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-D): Tr 1.98 min, MH+ 621
[a]D20: 46.0° (c 0.265, DMF)
SFC quiral (método SFC-A): Tr 3.82 min, MH+ 621 pureza quiral 99.0%.
Ejemplo 2 : Síntesis de ácido 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-(4-metil-6-(trifluorometil)indolin-1-il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 2) y separación quiral en los Enantiómeros 2A y 2B.
Síntesis del intermedio 2a:
Se añadió Pd/C (10 %) (1.18 g) a una solución de 1-bencil-4-metil-6-(trifluorometil)indolina [CAS 1156512-79-6] (11.8 g, 40.5 mmol) en AcOH (11.8 ml) y MeOH (118 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h en una atmósfera de H2. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite® y se concentró a presión reducida. El residuo se recogió con CH2Cl2, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (heptano/EtOAc, 9/1). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó a sequedad para dar 8.2 g de 4-metil-6-(trifluorometil)indolina 2a.
Síntesis del intermedio 2b:
Se añadió 4-(3-amino-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 1a (2.94 g, 10.5 mmol) a una solución de 2-bromo-2-(4-clorofenil)acetato de metilo [CAS 24091 -92-7] (2.51 g, 9.53 mmol) en CH3CN (200 ml). Se añadió diisopropiletilamina (2.46 ml, 14.3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante una noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con HCl 1 N. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (100 g) usando un gradiente de EtOAc:EtOH (3:1)/heptano 0/100 a 50/50. Las fracciones de producto se combinaron, y se evaporaron a presión reducida y el residuo se secó al vacío a 50 °C para proporcionar 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo como 2b (3.74 g) en forma de un aceite de color amarillo.
Síntesis del intermedio 2c:
Se añadió hidróxido de litio (336 mg, 14.0 mmol) a una solución de 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo como 2b (3.74 g, 7.02 mmol) en una mezcla de disolvente de agua (25 ml), MeOH (25 ml) y THF (75 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió NH4Cl acuoso saturado (50 ml) y los productos volátiles orgánicos se evaporaron a presión reducida. La solución acuosa residual se acidificó con HCl 1 N a pH 2 y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se secó al vacío a 50 °C para dar ácido 2-((3-(4-(íerc-butoxi)-4-oxobutoxi)-5-metoxifenil)amino)-2-(4-clorofenil)acético 2c (3.22 g) en forma de un aceite de color pardo espeso.
Síntesis del intermedio 2d:
Se añadió W,A/-diisopropiletilamina (1.58 ml, 9.57 mmol) a una solución de ácido 2-((3-(4-(íerc-butoxi)-4-oxobutoxi)-5-metoxifenil)amino)-2-(4-clorofenil)acético 2c (1.44 g, 3.19) y 4-metil-6-(trifluorometil)indolina 2a (953 mg, 3.51 mmol) en DMF seca (30 ml). Se añadió HATU (1.82 g, 4.78 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (400 ml) y la suspensión de color blanco se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se saturó mediante la adición de NaCl y se extrajo de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, agua, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (100 g) usando un gradiente de EtOAc:EtOH (3:1)/heptano 0/100 a 60/40). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo (1.41 g) se purificó a través de HPLC preparativa (Fase estacionaria: RP XBridge® Prep C18 OBD - 10 gm, 50 x 150 mm, fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN). Las fracciones de producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-(4-metil-6-(trifluorometil)indolin-1-il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 2d (808 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Síntesis del Compuesto 2 y separación quiral en los Enantiómeros 2A y 2B:
Se mezcló 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-(4-metil-6-(trifluorometil)indolin-1-il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de íercbutilo 2d (808 mg, 1.28 mmol) con HCl 4 M en dioxano (9.6 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Se burbujeó gas nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 30 min. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar ácido 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-(4-metil-6-(trifluorometil)indolin-1-il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 2, 735 mg) en forma de un sólido de color pardo claro.
Los enantiómeros del Compuesto 2 (735 mg) se separaron a través de SFC quiral preparativa (Fase estacionaria: Chiralcel® Diacel OD 20 x 250 mm, fase móvil: CO2, EtOH 0.4% de iPrNH2). Las fracciones de producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar el Enantiómero 2A como el primer producto eluido y el Enantiómero 2B como el segundo producto eluido. Ambos residuos se mezclaron con EtOAc y agua. La mezcla se acidificó a pH 1-2 con HCl 1 N. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se secó al vacío a 50 °C para dar el Enantiómero 2A (216 mg) y el Enantiómero 2B (184 mg), respectivamente.
Compuesto 2:
1H RMN (360 MHz, DMSO-ofe) 5 ppm 1.87 (a quin, J=6.9 Hz, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.33 (t a, J=7.1 Hz, 2 H) 3.07 - 3.20 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.84 (t a, J=6.4 Hz, 2 H) 3.97 - 4.09 (m, 1 H) 4.48 - 4.60 (m, 1 H) 5.57 (d a, J=8.8 Hz, 1 H) 5.76 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 5.90 - 5.99 (m, 2 H) 6.43 (d a, J=8.8 Hz, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.56 (d a, J=8.4 Hz, 2 H) 8.22 (s, 1 H) 12.15 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-C): Tr 1.14 min, MH+ 577
Enantiómero 2A:
1H RMN (360 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.87 (quin, J=6.8 Hz, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.34 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.05 - 3.23 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.85 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.03 (td, J=10.2, 7.3 Hz, 1 H) 4.54 (td, J=10.2, 6.2 Hz, 1 H) 5.57 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 5.76 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.91 - 5.99 (m, 2 H) 6.42 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 8.22 (s, 1 H) 12.17 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-C): Tr 1.26 min, MH+ 577
[a]D20: -39.0° (c 0.438, DMF)
SFC quiral (método SFC-B): Tr 5.11 min, MH+ 577 pureza quiral 100%.
Enantiómero 2B:
1H RMN (360 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1.88 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.34 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.06 - 3.24 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.85 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.97 - 4.11 (m, 1 H) 4.55 (td, J=10.3, 6.8 Hz, 1 H) 5.58 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 5.77 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.92 - 5.99 (m, 2 H) 6.43 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.41 - 7.50 (m, 2 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 8.23 (s, 1 H) 12.17 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-C): Tr 1.25 min, MH+ 577
[a]D20: 47.1° (c 0.384, DMF)
SFC quiral (método SFC-B): Tr 8.00 min, MH+ 577 pureza quiral 99.6%.
Ejemplo 3: Síntesis de ácido 4-(3-((1-(4-dorofenil)-2-(5-fluoro-6-(trifluorometil)indolin-1-il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 3) y separación quiral en los Enantiómeros 3A y 3B.
Síntesis del intermedio 3a:
A 0 °C, se añadió lentamente BH3-Piridina (10.45 ml, 103.4 mmol) a una solución de 5-fluoro-6-(trifluorometil)-1 H-indol [CAS 1493800-10-4] (7.0 g, 34.5 mmol) en EtOH (45 ml). Se añadió gota a gota HCl 6 N (105 ml) mientras se mantuvo la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 3 h. Se añadió agua y la mezcla se basificó a pH 8.5 con una solución concentrada de NaOH (temperatura por debajo de 20 °C). Se añadió EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió tolueno y se eliminó a presión reducida (para eliminar las trazas de piridina). El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (20-45 |um, 120 g, CH2Cl2/MeOH: 98.5/1.5). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se concentró a presión reducida para dar 5-fluoro-6-(trifluorometil)indolina 3a (3.5 g).
Síntesis del intermedio 3b:
Una mezcla de 5-fluoro-6-(trifluorometil)indolina 3a (500 mg, 2.44 mmol), ácido 2-(4-clorofenil)acético [CAS 1878-66-6] (457 mg, 2.64 mmol), HATU (1.39 g, 3.66 mmol) y diisopropiletilamina (1.2 ml, 7.31 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se vertió en hielo-agua, el precipitado se eliminó por filtración y se recogió con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El compuesto se cristalizó en CH3CN y se secó para dar 2-(4-clorofenil)-1-(5-fluoro-6-(trifluorometil)indolin-1-il)etanona 3b (854 mg).
Síntesis del intermedio 3c:
A -78 °C, en un flujo de N2, se añadió gota a gota LiHMDS 1 M en THF (4.78 ml, 4.78 mmol) a una mezcla de 2-(4-clorofenil)-1-(5-fluoro-6-(trifluorometil)indolin-1-il)etanona 3b (854 mg, 2.39 mmol) en THF (7 ml). Se añadió gota a gota TMSCl (485 |ul, 3.82 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min a -78 °C y se añadió gota a gota una solución de N-bromosuccinimida (510 mg, 2.87 mmol) en THF (7 ml). Después de agitar durante 2 h a -78 °C, la reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH4CL Se añadió EtOAc y la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (15-40 |um, 40 g, CH2Cl2/heptano, 50/50). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se concentró a presión reducida para dar 2-bromo-2-(4-clorofenil)-1-(5-fluoro-6-(trifluorometil)indolin-1-il)etanona 3c (820 mg).
Síntesis del intermedio 3d:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-clorofenil)-1-(5-fluoro-6-(trifluorometil)indolin-1-il)etanona 3c (820 mg, 1.88 mmol), 4-(3-amino-5-metoxifenoxi)-butanoato de íerc-butilo 1a (528 mg, 1.88 mmol) y diisopropiletilamina (388 pl, 2.25 mmol) en CH3CN (20 ml) se agitó a 70 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se recogió con EtOAc. La capa orgánica se lavó dos veces con una solución 1 N de HCl, agua, se secó sobre MgSO4, se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (15-40 pm, 40 g, CH2Cl2100%). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se concentró a presión reducida para dar 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-(5-fluoro-6-(trifluorometil)indolin-1-il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)-butanoato de íerc-butilo 3d (1.07 g).
Síntesis del Compuesto 3 y separación quiral en los Enantiómeros 3A y 3B:
Una solución de 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-(5-fluoro-6-(trifluorometil)indolin-1-il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato en íerc-butilo 3d (1.07 g, 1.68 mmol) en HCl (4 M en dioxano) (20 ml) se agitó a 5 °C durante 3 h y a temperatura ambiente durante 12 h. El precipitado se eliminó por filtración, se lavó con éter de diisopropilo y se secó. El residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa (Fase estacionaria: YMC-actus Triart-C18 10 pm 30 x 150 mm, fase móvil: gradiente del 65% de NH4HCO30.2%, 35% de CH3CN a 25% de NH4HCO30.2%, 75% de CH3CN) para proporcionar el Compuesto 3 (540 mg). Una muestra analítica (30 mg) se purificó adicionalmente a través de cromatografía de fase inversa (Fase estacionaria: YMC-actus Triart-C18 10 pm 30 x 150 mm, fase móvil: gradiente del 65% de NH4HCO30.235% de CH3CN a 25% de NH4HCO30.2%, 75% de CH3CN) para dar ácido 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-(5-fluoro-6-(trifluorometil)indolin-1-il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 3, 30 mg, 0.16 H2O). La cantidad restante del Compuesto 3 (510 mg) se usó para la separación quiral de los enantiómeros a través de s Fc preparativa quiral (Fase estacionaria: Whelk O1 S,S 5 pm 250 x 30 mm, fase móvil: 60 % de CO2, 40 % de MeOH). El primer enantiómero eluido (250 mg) se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (20-45 pm, 24 g, CH2Cl2/MeOH 98/2). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se concentró a presión reducida para dar, después de la solidificación en heptano/éter de diisopropilo, Enantiómero 3A (170 mg). El segundo enantiómero eluido (249 mg) se solidificó en heptano/éter diisopropílico para dar el Enantiómero 3B (182 mg).
Compuesto 3:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 6 ppm 1.78 - 1.92 (m, 2 H) 2.26 (s a, 2 H) 3.15 - 3.31 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.84 (s a, 2 H) 4.02 (d a, J=7.88 Hz, 1 H) 4.54 (d a, J=5.99 Hz, 1 H) 5.58 (d a, J=8.51 Hz, 1 H) 5.76 (s a, 1 H) 5.90 - 5.99 (m, 2 H) 6.42 (d a, J=8.51 Hz, 1 H) 7.44 (d a, J=7.88 Hz, 3 H) 7.55 (d a, J=7.88 Hz, 2 H) 8.38 (d a, J=6.31 Hz, 1 H) 11.60 - 12.92 (m, 1 H) LC/MS (método LC-A): Tr 2.94 min, MH+ 581
Melting point: 206°C
Enantiómero 3A:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 6 ppm 1.87 (quin, J=6.86 Hz, 2 H) 2.29 - 2.39 (m, 2 H) 3.18 - 3.30 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.85 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 4.03 (td, J=10.25, 7.25 Hz, 1 H) 4.54 (td, J=10.17, 6.15 Hz, 1 H) 5.58 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 5.76 (s, 1 H) 5.95 (d a, J=11.35 Hz, 2 H) 6.43 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 7.43 - 7.48 (m, 3 H) 7.55 (d, J=8.51 Hz, 2 H) 8.39 (d, J=6.31 Hz, 1 H) 12.08 - 12.27 (m, 1 H)
LC/MS (método LC-A): Tr 2.95 min, MH+ 581
[a]D20: -48.9° (c 0.315, DMF)
SFC quiral (método SFC-G): Tr 1.65 min, MH+ 581 pureza quiral 100%.
Enantiómero 3B:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 6 ppm 1.87 (quin, J=6.54 Hz, 2 H) 2.25 - 2.46 (m, 2 H) 3.15 - 3.31 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.85 (t a, J=6.31 Hz, 2 H) 3.98 - 4.07 (m, 1 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 5.58 (d a, J=8.83 Hz, 1 H) 5.76 (s, 1 h) 5.95 (d a, J=12.30 Hz, 2 H) 6.43 (d a, J=8.83 Hz, 1 H) 7.42 - 7.48 (m, 3 H) 7.56 (d a, J=8.20 Hz, 2 H) 8.39 (d a, J=6.31 Hz, 1 H) 11.40 - 12.54 (m, 1 H)
LC/MS (método LC-A): Tr 2.94 min, MH+ 581
[a]D20: 47.8° (c 0.27, DMF)
SFC quiral (método SFC-G): Tr 2.14 min, MH+ 581 pureza quiral 99.43%.
Ejemplo 4: Síntesis de ácido 4-(3-((1-(4-dorofenN)-2-(4-metN-6-(trifluorometoxi)indolin-1-N)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 4) y separación quiral en los Enantiómeros 4A y 4B.
Síntesis del intermedio 4a:
A una disolución de 2-metil-4-(trifluorometoxi)anilina [CAS 86256-59-9] (10.0 g, 52.3 mmol) en dioxano (20 ml) se añadió anhídrido trifluoroacético (8 ml, 57.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la solución a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc y HCl 1 N. Se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con disolución saturada de NaHCO3 en agua, H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para permitir la obtención de 14.7 g de 2,2,2-trifluoro-A/-(2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)acetamida 4a en forma de polvo blanco. Se usó el compuesto en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis del intermedio 4c:
A anhídrido acético (11.4 ml, 61.1 mmol), enfriado a 0 °C, se añadió gota a gota ácido nítrico al 70% (3.9 ml). Se añadió gota a gota 2,2,2-trifluoro-W-(2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)-acetamida 4a (5 g, 17.4 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 55 °C durante 12 h. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con EtOAc y se lavó con H2O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (46 ml). Se añadió K2CO32 M (23 ml, 46 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 4 h. Se añadió más K2CO32 M (10 ml, 20 mmol) y se calentó la mezcía de reacción a 70 °C durante 12 h. Se concentró parcialmente la mezcla de reacción a presión reducida pare retirar el metanol. Se extrajo el residuo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando un gradiente de EtOAc (de 20% a 50%) en heptano para obtener 3.6 g de 2-metil-6-nitro-4-(trifluorometoxi)anilina 4c en forma de sólido amarillo.
Síntesis del intermedio 4d:
A una disolución de 2-metil-6-nitro-4-(trifluorometoxi)anilina 4c (1.8 g, 7.69 mmol) en ácido acético (10.9 ml), se añadió gota a gota una disolución de nitrito de sodio (0.806 g, 11.7 mmol) en H2SO4/H2O (2 ml, 1/1). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron H2O (22 ml) y urea (0.802 g, 13.4 mmol). Trascurridos 10 minutos a temperatura ambiente, se añadió gota a gota una disolución de yoduro de potasio (1.7 g, 10.2 mmol) en H2O (11 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtró el sólido amarillo, se lavó con H2O y se secó para proporcionar 2.4 g of 2-yodo-1-metil-3-nitro-5-(trifluorometoxi)benceno 4d.
Síntesis del intermedio 4e:
A una disolución de 2-yodo-1-metil-3-nitro-5-(trifluorometoxi)benceno 4d (3.5 g, 10.0 mmol) en EtOH (30 ml), se añadió una disolución de NH4C (2.7 g, 49.9 mmol) en H2O (30 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 50 °C. Se añadió hierro (2.6 g, 46.9 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 40 minutos. Tras enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción a través de Celite®. Se lavaron los sólidos con EtOH. Se concentró el filtrado parcialmente a presión reducida para retirar EtOH. Se separó el residuo entre EtOAc y una disolución saturada de NaHCO3 en agua. Se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando un gradiente de EtOAc (de 0% a 25%) en heptano para obtener 2.9 g de 2-yodo-3-metil-5-(trifluorometoxi)anilina 4e en forma de aceite amarillo.
Síntesis del intermedio 4f:
Una disolución de 2-yodo-3-metil-5-(trifluorometoxi)anilina 4e (2.9 g, 9.1 mmol) en trietilamina (23 ml), se desgasificó con argón durante 15 minutos. Se añadieron diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0.327 g, 0.47 mmol), yoduro de cobre(I) (0.164 g, 0.86 mmol) y trimetilsililacetileno (1.8 ml, 13.1 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 65 °C durante 12 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con H2O y se extrajo con EtOAc (3x). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con H2O y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (de 0% a 20%) en heptano para permitir 2.6 g de 3-metil-5-(trifluorometoxi)-2-((trimetilsilil)etinil)anilina 4f en forma de aceite naranja.
Síntesis del intermedio 4g:
A una disolución de 3-metil-5-(trifluorometoxi)-2-((trimetilsil)etinil)anilina 4f (2.7 g, 9.3 mmol) en NMP (27 ml), se añadió tBuOK (3.1 g, 27.8 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 80 °C durante 4 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con H2O y se extrajo con EtOAc (2x). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con H2O y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por medio de cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (de 0% a 20%) en heptano para permitir la obtención de 1.7 g de 4-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol 4g en forma de aceite naranja.
Síntesis del intermedio 4h:
A 0 °C, se añadió gota a gota BH3-Piridina (1.2 ml, 11.6 mmol) a una disolución de 4-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol 4g (0.5 g, 2.32 mmol) en EtOH (3 ml). Se añadió lentamente HCl 6 N (6 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 3 h. Se añadió agua (12 ml) y la mezcla se basificó hasta pH 8-9 con una disolución concentrada de NaOH en agua (la temperatura de reacción se mantuvo por debajo de 20 °C). La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió tolueno y la disolución se concentró a presión reducida para dar 450 mg de 4-metil-6-(trifluorometoxi)indolina 4h.
Síntesis del intermedio 4i:
Se añadió W,A/-diisopropiletilamina (1.58 ml, 9.57 mmol) a una solución de ácido 2-((3-(4-(íerc-butoxi)-4-oxobutoxi)-5-metoxifenil)amino)-2-(4-clorofenil)acético 2c (1.44 g, 3.19) y 4-metil-6-(trifluorometoxi)indolina 4h (846 mg, 3.51 mmol) en DMF seca (30 ml). Se añadió HATU (1.82 g, 4.78 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (400 ml) y la suspensión de color blanco se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se saturó mediante la adición de NaCl y se extrajo de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, agua, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (100 g) usando un gradiente de EtOAc:EtOH (3:1)/heptano, 0/100 a 60/40. Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo (1.47 g) se purificó a través de HPLC preparativa (Fase estacionaria: RP XBridge® Prep C18 OBD - 10 gm, 50 x 150 mm, fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN). Las fracciones de producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida para
proporcionar 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-(4-metil-6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butiio 4i (821 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Síntesis del Compuesto 4 y separación quiral en los Enantiómeros 4A y 4B:
Se mezcló 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-(4-metil-6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 4i (821 mg, 1.27 mmol) con HCl 4 M en dioxano (9.5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 30 min. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar ácido 4-(3-((1 -(4-clorofenil)-2-(4-metil-6-(trifluorometil)indolin-1 -il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 4, 750 mg) en forma de un sólido de color blanquecino.
Los enantiómeros del Compuesto 4 (750 mg) se separaron a través de SFC quiral preparativa (Fase estacionaria: Chiralcel® Diacel OD 20 x 250 mm, fase móvil: CO2, EtOH 0.4% de iPrNH2). Las fracciones de producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar el Enantiómero 4A como el primer producto eluido y el Enantiómero 4B como el segundo producto eluido. Ambos residuos se mezclaron con EtOAc y agua. La mezcla se acidificó a pH 1-2 con HCl 1 N. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se secó al vacío a 50 °C para dar el Enantiómero 4A (213 mg) y el Enantiómero 4B (194 mg), respectivamente.
Compuesto 4:
1H RMN (360 MHz, DMSO-afe) 6 ppm 1.87 (quin, J=7.0 Hz, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.33 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 2.98 - 3.16 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.84 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.04 (td, J=10.4, 7.0 Hz, 1 H) 4.53 (td, J=10.3, 6.4 Hz, 1 H) 5.56 (d, J=9.1 Hz, 1 h ) 5.76 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.91 - 5.98 (m, 2 H) 6.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 h) 7.50 - 7.61 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 12.18 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-C): Tr 1.14 min, MH+ 593
Enantiómero 4A:
1H RMN (360 MHz, DMSO-afe) 6 ppm 1.87 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.34 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 2.98 - 3.16 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.85 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.05 (td, J=10.4, 7.0 Hz, 1 H) 4.53 (td, J=10.3, 6.4 Hz, 1 H) 5.56 (d, J=8.8 Hz, 1 h ) 5.76 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 5.91 - 5.99 (m, 2 H) 6.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.38 - 7.49 (m, 2 h) 7.51 - 7.61 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 12.17 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-C): Tr 1.29 min, MH+ 593
[a]D20: -39.6° (c 0.455, DMF)
SFC quiral (método SFC-C): Tr 3.34 min, MH+ 593 pureza quiral 100%.
Enantiómero 4B:
1H RMN (360 MHz, DMSO-afe) 6 ppm 1.88 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.34 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 2.98 - 3.16 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.85 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.05 (td, J=10.3, 7.1 Hz, 1 H) 4.53 (td, J=10.2, 6.6 Hz, 1 H) 5.56 (d, J=8.8 Hz, 1 h ) 5.76 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 5.92 - 5.99 (m, 2 H) 6.46 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.38 - 7.49 (m, 2 h) 7.50 - 7.63 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 12.16 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-C): Tr 1.30 min, MH+ 593
[a]D20: 43.7° (c 0.38, DMF)
SFC quiral (método método SFC-C): Tr 3.16 min, MH+ 593 pureza quiral 100%.
Ejemplo 5 : Síntesis de ácido 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-(5-fluoro-6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 5) y separación quiral en los Enantiómeros 5A y 5B.
HC (4 M en dioxano)
Enantiom eros
ta.18 h 5A y 5B
Síntesis del intermedio 5a:
Se enfrió una disolución de 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluorometoxi)benceno [CAS 105529-58-6] (98.7 g, 381.1 mmol) en H2SO4 concentrado(98%, 200 ml), a 0 °C con un baño de hielo. Se añadió en porciones KNO3 (43.0 g, 425.3 mmol). Tras la adición, se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua-hielo (2 l) al tiempo que se agitaba. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x 500 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (2x 500 ml), salmuera (500 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para permitir la obtención de 1-bromo-5-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometoxi)benceno 5a (117.2 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis del intermedio 5b:
A una suspensión agitada de 1-bromo-5-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometoxi)benceno 5a (70.0 g, 230 mmol) y NH4Cl (123.2 g, 2.30 mol) en iPrOH (1 l) y agua (330 ml) se añadió un polvo de hierro reductor (64.3 g, 1.15 mol) bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (1 l) y se filtró sobre Celite®. El filtrado se concentró a presión reducida. Se separó el residuo entre EtOAc (1 l) y agua (800 ml). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (1 l), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por medio de destilación a presión reducida (bomba de aceite, punto de ebullición 60~64 °C). Se obtuvo 2-bromo-4-fluoro-5-(trifluorometoxi)anilina 5b (47.3 g) en forma de aceite amarillo.
Síntesis del intermedio 5c:
A una mezcla de 2-bromo-4-fluoro-5-(trifluorometoxi)anilina 5b (18.4 g, 67.2 mmol) y etinil(trimetil)silano (19.9 g, 202.4 mmol, 28.00 ml) en Et3N (300 ml) se le añadieron Cul (1.28 g, 6.72 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (2.40 g, 3.42 mmol). Se calentó la mezcla de reacción bajo atmósfera de N2 a 90 °C durante 16 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con MTBE (300 ml) y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna ultrarrápida de sílice ISCO®, 220 g SepaFlash®, eluyente: gradiente del 0 al 5 % de EtOAc en éter de petróleo a 100 ml/min). Se obtuvo 4-fluoro-5-(trifluorometoxi)-2-((trimetilsilil)etinil)anilina 5c (16.1 g, 90% de pureza) en forma de aceite marrón.
Síntesis del intermedio 5d:
Se calentó una mezcla de 4-fluoro-5-(trifluorometoxi)-2-((trimetilsilil)etinil)anilina 5c (16.1 g, 55.3 mmol) y tBuOK (18.6 g, 165.8 mmol) en NMP (220.00 ml) a 90 °C durante 16 horas bajo atmósfera de N2. Tras enfriar a temperatura ambiente, se vertió la mezcla de reacción en hielo-agua (1 l) y se sometió a extracción con MTBE (3 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 200 ml), salmuera (300 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Columna ultrarrápida de sílice ISCO®, 120 g SepaFlash®, eluyente: gradiente del 0 al 5% de EtOAc en éter de petróleo a 85 ml/min) para proporcionar un producto de 5-fluoro-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol 5d (11 g) en forma de un aceite de color verde oscuro. Se combinó el residuo con otra fracción (cantidad total = 17.2 g) y se purificó de forma adicional por medio de destilación a presión reducida (bomba de aceite, punto de ebullición 60~64 °C) para proporcionar 5-fluoro-6-(trifluorometoxi)-1H-indol 5d (14.7 g, 95% de pureza) en forma de aceite incoloro.
Síntesis del intermedio 5e:
A 0 °C, se añadió gota a gota BH3-piridina (13.8 ml, 136.9 mmol) a una solución de 5-fluoro-6-(trifluorometoxi)-1H-indol 5d (6 g, 27.4 mmol) en EtOH (40 ml). Se añadió gota a gota HCl 6 N (90 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se basificó hasta pH 8-9 con una solución concentrada de NaOH en agua (la temperatura de reacción se mantuvo por debajo de 20 °C). La mezcla se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió tolueno y la disolución se concentró a presión reducida para dar 5.52 g de 5-fluoro-6-(trifluorometoxi)indolina 5e. El compuesto se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Síntesis del intermedio 5f:
A una mezcla de ácido 2-bromo-2-(4-clorofenil)acético [CAS 3381-73-5] (0.61 g, 2.4 mmol) , 5-fluoro-6-(trifluorometoxi)indolina 5e (0.55 g , 2.2 mmol) y DMAP (0.027 g, 0.22 mmol) en CH2Cl2 (14 ml) se le añadió EDCI (0.51 g, 2.7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con una solución al 10% de K2CO3 en agua. Se decantaron las fases. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se concentró a presión reducida para dar 2-bromo-2-(4-clorofenil)-1-(5-fluoro-6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etanona 5f (1.1 g, aceite de color púrpura). Se usó el compuesto en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis del intermedio 5g:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-clorofenil)-1-(5-fluoro-6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etanona 5f (1.1 g, 2.2 mmol), 4-(3-amino-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 1a (1.0 g, 3.3 mmol) y diisopropiletilamina (1.5 ml, 8.7 mmol) en CH3CN (29 ml) se agitó a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (30 gm, 40 g, gradiente de heptano/EtOAc, 85/15 a 75/25). Las fracciones que contenían el compuesto esperado se combinaron y el disolvente se concentró a presión reducida para dar 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-(5-fluoro-6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 5g (480 mg, 57% de pureza por LC/MS).
Síntesis del Compuesto 5 y separación quiral en los Enantiómeros 5A y 5B:
Una mezcla de 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-(5-fluoro-6-(trifluorometoxi)indolin-1 -il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 5g (0.48 g, 0.42 mmol, 57% de pureza) en HCl (4 M en dioxano) (4.6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se recogió en Et3N (5 ml) y se concentró de nuevo al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (30 gm, 24 g, gradiente de CH2Cl2/MeOH, 99/1 a 96/4). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad. El residuo (150 mg) se purificó aún más a través de HPLC de fase inversa (Fase estacionaria: YMC-actus Triart-C18 10 gm 30 x 150 mm, fase móvil: gradiente de 65% de NH4HCO3 de 0.2%, 35% de CH3CN al 25% de NH4HCO30.2%, 75% CH3CN) para dar ácido 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-(5-fluoro-6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 5, 71 mg). Los enantiómeros (55 mg) se separaron a través de SFC quiral (Fase estacionaria: Chiralcel® OD-H 5 gm 250 x 20 mm, fase móvil: 55% de CO2, 45% de MeOH) para dar, después de la liofilización de una mezcla de disolvente de CH3CN/agua, el primer Enantiómero eluido 5A (25 mg, sólido de color blanco) y el segundo Enantiómero eluido 5B (25 mg, sólido de color blanco).
Compuesto 5:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) ó ppm 1.86 (quin, J=6.70 Hz, 2 H) 2.24 - 2.43 (m, 2 H) 3.06 - 3.25 (m, 2 H) 3.61 (s, 3H) 3.84 (t a, J=6.31 Hz, 2 H) 3.94 - 4.13 (m, 1 H) 4.46 - 4.57 (m, 1 H) 5.56 (d a, J=8.83 Hz, 1 H) 5.75 (s, 1 H) 5.93 (s, 1 H) 5.95 (s, 1 H) 6.45 (d a, J=8.83 Hz, 1 H) 7.44 (d a, J=8.20 Hz, 3 H) 7.54 (d a, J=8.20 Hz, 2 H) 8.16 (d a, J=6.62 Hz, 1 H) 12.12 (s a, 1H)
LC/MS (método LC-A): Tr 3.00 min, MH+ 597
Enantiómero 5A:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.86 (quin, J=6.94 Hz, 2 H) 2.25 - 2.44 (m, 2 H) 3.06 - 3.26 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.84 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 4.05 (td, J=10.32, 7.09 Hz, 1 H) 4.48 - 4.55 (m, 1 H) 5.56 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 5.76 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 5.94 (d a, J=11.98 Hz, 2 H) 6.45 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 7.42 - 7.46 (m, 3 H) 7.54 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 8.16 (d a, J=6.94 Hz, 1 H) 12.01 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): Tr 3.00 min, MH+ 597
[a]D20: -35.8° (c 0.257, DMF)
SFC quiral (método SFC-H): Tr 1.34 min, MH+ 597 pureza quiral 100%.
Enantiómero 5B:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.85 (quin, J=6.86 Hz, 2 H) 2.27 (t, J=7.25 Hz, 2 H) 3.10 - 3.31 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.78 - 3.90 (m, 2 H) 4.05 (td, J=10.40, 7.25 Hz, 1 H) 4.52 (td, J=10.32, 6.46 Hz, 1 H) 5.57 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 5.75 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 5.94 (d a, J=16.39 Hz, 2 H) 6.45 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 7.41 - 7.46 (m, 3 H) 7.55 (d, J=8.51 Hz, 2 H) 8.16 (d a, J=6.94 Hz, 1 H)
LC/MS (método LC-A): Tr 3.00 min, MH+ 597
[a]D20: 52.8° (c 0.231, DMF)
SFC quiral (método SFC-H): Tr 3.14 min, MH+ 597 pureza quiral 100%.
Ejemplo 6: Síntesis de ácido 4-(3-((1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 6) y separación quiral en los Enantiómeros 6A y 6B.
Síntesis del intermedio 6a:
Una mezcla de 6-(trifluorometoxi)indolina [CAS 959235-95-1] (2 g, 9.84 mmol), ácido 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)acético [CAS 886498-61-9] (2.17 g, 10.8 mmol), HATU (5.62 g, 14.8 mmol) y diisopropiletilamina (4.9 ml, 29.5 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron agua y hielo, y el precipitado se eliminó por filtración y se secó para dar 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1 -(6-(trifluorometoxi)indolin-1 -il)etanona 6a (3.44 g).
Síntesis del intermedio 6b:
A -78 °C en un flujo de N2, se añadió gota a gota LiHMDS (18.7 ml, 18.7 mmol) a una mezcla de 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etanona 6a (3.44 g, 9.32 mmol) en THF (45 ml). Se añadió gota a gota TMSCl (1.42 ml,
11.2 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min a -78 °C y se añadió gota a gota W-bromosuccinimida (1.83 g, 10.2 mmol) en THF (35 ml). Después de la agitación durante 2 h a -78 °C, la reacción se interrumpió con una solución saturada de NH4Cl. La mezcla se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4, se filtró, y el disolvente se concentró a presión reducida para dar 2-bromo-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1 -(6-(trifluorometoxi)indolin-1 -il)etanona 6b (4.48 g). El compuesto en bruto se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Síntesis del intermedio 6c:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etanona 6b (2.0 g, 4.46 mmol), 4-(3-amino-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 1a (1.26 g, 4.46 mmol) y diisopropiletilamina (1.15 ml, 6.69 mmol) en CH3CN (45 ml) se agitó a 80 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (15-40 gm, 40 g, heptano/EtOAc 85/15). Las fracciones que contenían el compuesto esperado se combinaron y el disolvente se concentró a presión reducida para dar 4-(3-((1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 6c (1.6 g, 67% de pureza por LC/MS).
Síntesis del Compuesto 6 y separación quiral en los Enantiómeros 6A y 6B:
Una solución de 4-(3-((1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 6c (1.5 g, 2.31 mmol) en HCl (4 M en dioxano) (15 ml) se agitó a 5 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se concentró a presión reducida y se añadió NaOH 3 N hasta que se obtuvo un pH neutro. La solución se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (20-45 gm, 40 g, gradiente de CH2Cl2/MeOH: de 99.5/0.5 a 95/5). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se concentró a presión reducida para proporcionar el Compuesto 6 (646 mg). Una pequeña fracción se cristalizó en CH3CN/éter de diisopropilo para dar ácido 4-(3-((1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 6, 35 mg). La cantidad restante (600 mg) se usó para la separación quiral de los enantiómeros a través de SFC quiral (Fase estacionaria: Chiralcel® OD-H 5 gm 250 x 20 mm, fase móvil: 60 % de CO2, 40 % de MeOH). Para proporcionar el Enantiómero 6A como el primer producto eluido y el Enantiómero 6B como el segundo producto eluido. Ambos enantiómeros se purificaron adicionalmente por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-45 gm, 12 g, gradiente CH2Cl2/MeOH de 100/0 a 95/5). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se concentró a presión reducida para dar, después de la solidificación en éter de diisopropilo/pentano (+ algunas gotas de CH3CN), Enantiómero 6A (108 mg) y el Enantiómero 6B (108 mg), respectivamente.
Compuesto 6:
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) ó ppm 1.87 (quin, J=6.82 Hz, 2 H) 2.33 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.08 - 3.27 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.78 - 3.91 (m, 5 H) 3.92 - 4.02 (m, 1 H) 4.33 - 4.42 (m, 1 H) 5.59 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 5.75 (s, 1 H) 5.87 (d a, J=7.07 Hz, 2 H) 6.39 (d a, J=8.59 Hz, 1 H) 6.78 (td, J=8.46, 2.27 Hz, 1 H) 6.94 - 7.02 (m, 2 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 8.03 (s, 1 H) 12.14 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-B): Tr 2.76 min, MH+ 593
Melting point: 164°C
Enantiómero 6A:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) ó ppm 1.87 (quin, J=6.78 Hz, 2 H) 2.31 - 2.47 (m, 2 H) 3.10 - 3.28 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.80 - 3.93 (m, 5 h) 3.93 - 4.06 (m, 1 H) 4.33 - 4.44 (m, 1 H) 5.59 (d a, J=8.51 Hz, 1 H) 5.76 (s, 1 H) 5.88 (d a, J=8.83 Hz, 2 H) 6.39 (d a, J=8.83 Hz, 1 H) 6.79 (td, J=8.43, 2.05 Hz, 1 H) 6.95 - 7.04 (m, 2 h ) 7.30 - 7.37 (m, 2 H) 8.03 (s, 1 H) 12.16 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): Tr 2.86 min, MH+ 593
[a]D20: -37.3° (c 0.255, DMF)
SFC quiral (método SFC-I): T
r
1.03 min, MH
+
593 pureza quiral 100%.
Enantiómero 6B:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 6 ppm 1.87 (quin, J=6.86 Hz, 2 H) 2.30 - 2.45 (m, 2 H) 3.09 - 3.26 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.80 - 3.93 (m, 5 h) 3.93 - 4.06 (m, 1 H) 4.33 - 4.44 (m, 1 H) 5.59 (d a, J=8.51 Hz, 1 H) 5.76 (s, 1 H) 5.88 (d a, J=8.83 Hz, 2 H) 6.39 (d a, J=8.51 Hz, 1 H) 6.79 (td, J=8.43, 2.05 Hz, 1 H) 6.95 - 7.04 (m, 2 H) 7.30 - 7.37 (m, 2 H) 8.03 (s a, 1 H), 12.18 (s a, 1 h )
LC/MS (método LC-A): Tr 2.88 min, MH+ 593
[a]D20: 32.7° (c 0.294, DMF)
SFC quiral (método SFC-I): Tr 1.82 min, MH+ 593 pureza quiral 99.56%.
Ejemplo 7: Síntesis de ácido 4-(3-((1-(4-clorofenil)-1-deuterio-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 7-D) y separación quiral en los Enantiómeros 7A-D y 7B-D
Síntesis del intermedio 7a:
Una mezcla de 6-(trifluorometoxi)indolina [CAS 959235-95-1] (2 g, 9.84 mmol), ácido 2-(4-clorofenil)acético [CAS 1878 66-6] (1.85 g, 10.8 mmol), HATU (5.6 g, 14.8 mmol) y diisopropiletilamina (4.9 ml, 29.5 mmol) en DMF (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió agua y el precipitado se retiró por filtración. El residuo se recogió con EtOAc. La solución orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de K2CO3, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 pm, 80 g, gradiente de 90/10 a 60/40 de heptano/EtOAc). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se concentró a presión reducida para dar 2-(4-clorofenil)-1-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etanona 7a (3 g).
Síntesis del intermedio 7b:
A -78 °C, en un flujo de N2, se añadió gota a gota LiHMDS 1.5 M en THF (11.2 ml, 16.9 mmol) a una mezcla de 2-(4-clorofenil)-1-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etanona 7a (3 g, 8.43 mmol) en THF (50 ml). La mezcla se agitó durante 15 min a -78 °C y se añadió gota a gota una solución de W-bromosuccinimida (1.65 g, 9.3 mmol) en THF (30 ml). Después de agitar durante 2 h a -78 °C, la reacción se interrumpió con una solución saturada de NH4CL La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSÜ4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 2-bromo-2-(4-clorofenil)-1-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etanona 7b (3.6 g). El compuesto se usó como tal en la siguiente etapa.
Síntesis del intermedio 7c:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-clorofenil)-1-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etanona 7b (3.6 g, 8.3 mmol), 4-(3-amino-5-metoxifenoxi)-butanoato de íerc-butilo 1a (2.3 g, 8.3 mmol) y diisopropiletilamina (1.7 ml, 9.94 mmol) en CH3CN (80 ml) se agitó a 70 °C durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc, y se lavó con HCl 1 N y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El compuesto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (15-40 gm, 120 g, heptano/EtOAc 80/20). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar, después de la cristalización en éter de diisopropilo, 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluoro-metoxi)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 7c (2.6 g).
Síntesis del Compuesto 7 y separación quiral en los Enantiómeros 7A y 7B:
Una solución de 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)-indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de íercbutilo 7c (2.4 g, 3.8 mmol) en HCl (4 M en dioxano) (24 ml) se agitó a 5 °C durante 3 h y a temperatura ambiente durante 3 h. El precipitado se retiró por filtración y se secó para proporcionar ácido 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico en forma de una sal de HCl (Compuesto 7, 2 g, 0.8 equiv. de HCl, 0.07 equiv. de H2O). El Compuesto 7 (2 g, sal HCl) se neutralizó antes de la separación quiral por tratamiento de una solución del Compuesto 7 (sal HCl) con NaOH 1 N y la evaporación de la capa orgánica a presión reducida. Los enantiómeros se separaron mediante SFC quiral preparativa (Fase estacionaria: Chiralcel® OD-H 5 gm 250 x 30 mm, fase móvil: 50% de CO2, 50% de iPrOH (+ 0.3% de iPrNH2)) y se purificaron adicionalmente mediante SFC aquiral preparativa (Fase estacionaria: Cyano® 6 gm 150 x 21.2 mm, fase móvil: 80% de CO2, 20% de MeOH (+ 0.3% de iPrNH2)). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida. Los dos enantiómeros se recogieron con EtOAc y se lavaron con HCl 1 N. Las fases orgánicas se separaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. El primer enantiómero eluido se solidificó en éter/diisopropil éter para dar el Enantiómero 7A (616 mg). El segundo enantiómero eluido se solidificó en éter/diisopropil éter para dar el Enantiómero 7B (715 mg).
Compuesto 7:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó ppm 1.87 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 2.34 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.07 - 3.28 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.85 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 4.04 (td, J=10.5, 7.1 Hz, 1 H) 4.52 (td, J=10.3, 6.5 Hz, 1 H) 5.57 (s, 1 H) 5.76 (t, J=2.2 Hz, 1 H) 5.90 - 6.00 (m, 2 H) 7.01 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.41 - 7.48 (m, 2 H) 7.55 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 8.03 (s, 1 H)
LC/MS (método LC-B): Tr 2.70 min, MH+ 579
Melting point: 150°C
Enantiómero 7A:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó ppm 1.87 (quin, J=6.7 Hz, 2 H) 2.34 (t a, J=7.3 Hz, 2 H) 3.08 - 3.27 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.85 (t a, J=6.3 Hz, 2 H) 3.99 - 4.11 (m, 1 H) 4.47 - 4.57 (m, 1 H) 5.57 (s a, 1 H) 5.76 (s, 1 H) 5.95 (d a, J=10.1 Hz, 2 h ) 6.45 (s a, 1 H) 7.01 (d a, J=7.6 Hz, 1 H) 7.34 (d a, J=7.9 Hz, 1 H) 7.44 (d a, J=8.5 Hz, 2 H) 7.55 (d a, J=8.2 Hz, 2 H) 8.04 (s a, 1 H) 12.12 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): Tr 2.95 min, MH+ 579
[a]D20: -48.5° (c 0.27, DMF)
SFC quiral (método SFC-D): T
r
1.13 min, MH
+
579, pureza quiral 100%.
Enantiómero 7B:
1H RMN (500 MHz, DMSO-a6) 6 ppm 1.87 (t a, J=6.8 Hz, 2 H) 2.34 (t a, J=7.3 Hz, 2 H) 3.09 - 3.27 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.85 (t a, J=6.1 Hz, 2 H) 3.99 - 4.10 (m, 1 H) 4.46 - 4.59 (m, 1 H) 5.57 (s, 1 H) 5.76 (s a, 1 H) 5.95 (d a, J=10.1 Hz, 2 H) 6.45 (s a, 1 H) 7.01 (d a, J=7.9 Hz, 1 H) 7.34 (d a, J=7.9 Hz, 1 H) 7.44 (d a, J=8.2 Hz, 2 H) 7.55 (d a, J=8.2 Hz, 2 H) 8.04 (s a, 1 H) 12.12 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): Tr 2.94 min, MH+ 579
[a]D20: 42.9° (c 0.28, DMF)
SFC quiral (método SFC-D): Tr 2.13 min, MH+ 579, pureza quiral 100%.
Síntesis del Compuesto deuterado 7-D y separación quiral en los Enantiómeros 7A-D y 7B-D:
Se añadió en una porción acetato de cobre (II) (241 mg, 1.33 mmol) a una solución del Enantiómero 7A (384 mg, 0.663 mmol) en CH3CN (15 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado por irradiación de microondas a 130 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad a presión reducida y el residuo se recogió con CH2Cl2 y agua. Las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con CH2Cl2.Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se evaporaron a presión reducida. El residuo, que contenía el intermedio 7d crudo se disolvió en MeOH (20 mL). Se añadieron cianoborodeuteruro (349 mg, 5.31 mmol) y dos gotas de ácido acético y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 55 h. Se añadieron cianoborodeuteruro sódico adicional (48 mg, 0.663 mmol) y algunas gotas de ácido acético y la mezcla de reacción se agitó durante 7 h a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se mezcló con agua y Et2O. El sistema bifásico se acidificó a pH 1-2 mediante la adición de HCl 1 N. Las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con Et2O. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se secó al vacío a 50 °C para dar ácido 4-(3-((1-(4-clorofenil)-1-deuterio-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico racémico (Compuesto 7-D, 242 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Los enantiómeros del Compuesto 7-D (242 mg) se separaron mediante SFC preparativa (Fase estacionaria: Kromasil (R,R) Whelk-O1 10/100, fase móvil: CO2, EtOH 0.4% de iPrNH2). Las fracciones de producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el Enantiómero 7A-D como el primer producto eluido y el Enantiómero 7B-D como el segundo producto eluido. Ambos enantiómeros se mezclaron con Et2O y agua. La mezcla se acidificó a pH 1-2 con HCl 1 N. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron a presión reducida y se secaron al vacío a 50 °C para dar el Enantiómero 7A-D (85 mg, deuterado al 92% de acuerdo con 1H HMR) y el Enantiómero 7B-D (77 mg, deuterado al 92% de acuerdo con 1H h Mr) en forma de sólidos de color blanquecino.
Enantiómero 7A-D:
1H RMN (360 MHz, DMSO-afe) 6 ppm 1.87 (quin, J=7.0 Hz, 2 H) 2.34 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.07 - 3.25 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.84 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.05 (td, J=10.3, 7.1 Hz, 1 H) 4.52 (td, J=10.3, 6.4 Hz, 1 H) 5.76 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.92 - 5.98 (m, 2 H) 6.45 (s, 1 H) 7.01 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.39 - 7.49 (m, 2 H) 7.51 - 7.60 (m, 2 H) 8.03 (s, 1 H) 12.17 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-C): Tr 1.13 min, MH+ 580
[a]D20: 54.2° (c 0.41, DMF)
SFC quiral (método SFC-E): Tr 5.51 min, MH+ 580, pureza quiral 100%.
Enantiómero 7B-D:
1H RMN (360 MHz, DMSO-afe) 6 ppm 1.87 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 2.34 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.07 - 3.25 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.84 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 4.05 (td, J=10.4, 7.3 Hz, 1 H) 4.52 (td, J=10.3, 6.4 Hz, 1 H) 5.76 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.92 - 5.98 (m, 2 H) 6.45 (s, 1 H) 7.01 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.40 - 7.49 (m, 2 H) 7.51 - 7.62 (m, 2 H) 8.03 (s, 1 H) 12.16 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-C): T
r
1.10 min, MH
+
580
[a]D20: -50.1° (c 0.459, DMF)
SFC quiral (método SFC-E): Tr 6.10 min, MH+ 580, pureza quiral 100%.
Ejemplo 8 : Síntesis de ácido 4-(3-((1-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 8).
Síntesis del intermedio 8a:
A una mezcla de 2-(4-cloro-2-hidroxifenil)acetato de etilo [CAS 1261826-30-5] (5.2 g, 24.2 mmol) y carbonato de cesio (15.8 g, 48.5 mmol) en DMF (90 ml) a 10 °C, se le añadió (2-bromoetoxi)(ferc-butil)dimetilsilano [CAs 86864-60-0] (6.26 ml, 29.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con MgSÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (15-40 pm, 80 g, heptano/EtOAc 80/20). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar 2-(2-(2-((íerc-butil-dimetilsilil)oxi)etoxi)-4-clorofenil)acetato de etilo 8a (7.8 g).
Síntesis del intermedio 8b:
A una solución enfriada (-70 °C) de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (41.8 ml, 41.8 mmol) se le añadió una solución de 2-(2-(2-((íerc-butildimetilsilil)oxi)-etoxi)-4-clorofenil)acetato de etilo 8a (7.8 g, 20.9 mmol) en THF (45 ml). Tras agitar durante 1 horas a -70 °C, se añadió clorotrimetilsilano (4.24 ml, 33.5 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a -70 °C durante 15 minutos. Se añadió W-bromosuccinimida (4.46 g, 25.1 mmol) en THF (45 ml) y se continuó la agitación a -55 °C durante
2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en H2O y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 2-bromo-2-(2-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)-etoxi)-4-clorofenil)acetato de etilo 8b (10.1 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis del intermedio 8c:
Una mezcla de 2-bromo-2-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-4-clorofenil)acetato de etilo 8b (2.0 g, 4.429 mmol), 4-(3-amino-5-metoxifenoxi)butanoato de terc-butilo 1a (1.62 g, 5.76 mmol) y diisopropiletilamina (1.53 ml, 8.86 mmol) en CH3CN (40 ml) se agitó a 50 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (15-40 gm, 80 g, gradiente de heptano/EtOAc de 85/15 a 60/40). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se concentró a presión reducida para dar 4-(3-((1-(2-(2-((tercbutildimetilsilil)-oxi)etoxi)-4-clorofenil)-2-etoxi-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)-butanoato de terc-butilo 8c (1.1 g).
Síntesis del intermedio 8d:
Se añadió gota a gota hidróxido de litio monohidrato (142 mg, 3.37 mmol) en agua (7.5 ml) a una solución de 4-(3-((1-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-etoxi)-4-clorofenil)-2-etoxi-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de terc-butilo 8c (1.1 g, 1.69 mmol) en THF/CH3OH (1/1) (15 ml) a 10 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, se diluyó con agua y se enfrió a 0 °C. La solución se acidificó lentamente a pH 6-7 con HCl 0.5 N, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se concentró a presión reducida para dar ácido 2-((3-(4-(tercbutoxi)-4-oxobutoxi)-5-metoxifenil)amino)-2-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-4-clorofenil)acético 8d (675 mg). Se usó el compuesto sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Síntesis del intermedio 8e:
A una solución de ácido 2-((3-(4-(terc-butoxi)-4-oxobutoxi)-5-metoxifenil)amino)-2-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-4-clorofenil)acético 8d (675 mg, 1.08 mmol) en DMF (6 ml) se le añadieron HATU (617 mg, 1.62 mmol), diisopropiletilamina (536 gl, 3.24 mmol) y 6-(trifluorometoxi)indolina [c As 959235-95-1] (220 mg, 1.08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 días. La mezcla de reacción se diluyó con agua. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se introdujo en EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución al 10% de K2CO3 y agua, se secó sobre MgSO4, se filtró, y el disolvente se concentró a presión reducida para dar 4-(3-((1 -(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-4-clorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de terc-butilo 8e (385 mg). Se usó el compuesto sin purificación adicional en la siguiente etapa de reacción.
Síntesis del intermedio 8f:
En un flujo de N2 a 5 °C, se añadió gota a gota HCl (4 M en dioxano) (1.19 ml, 4.76 mmol) a una solución de 4-(3-((1-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-etoxi)-4-clorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de terc-butilo 8e (385 mg, 0.476 mmol) en MeOH (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se enfrió la mezcla a 0 °C, se basificó con una disolución acuosa al 10% de K2CO3 y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (15-40 gm, 24 g, CH2Cl2/MeOH: 99/1). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar 4-(3-((1-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de metilo 8f (99 mg).
Síntesis del Compuesto 8:
Se añadió gota a gota hidróxido de litio monohidrato (32 mg, 0.76 mmol) en agua (2.5 ml) a una solución de 4-(3-((1-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de metilo 8f (99 mg, 0.152 mmol) en THF (2.5 ml) a 10 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (20-45 gm, 12 g, gradiente de CH2Cl2/MeOH: de 99/1 a 90/10). Las fracciones que contenían el compuesto esperado se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se realizó una segunda purificación a través de HPLC de fase inversa (Fase estacionaria: YMC-actus Triart-C18 10 gm 30 x 150 mm, fase móvil: gradiente del 65% de NH4HCO30.2%, 35% de CH3CN a 25% de NH4HCO30.2%, 75% de CH3CN) para dar, después de la liofilización de una mezcla de agua/CH3CN (8/2), ácido 4-(3-((1-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 8, 16 mg).
Compuesto 8:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 6 ppm 1.86 (quin, J=6.86 Hz, 2 H) 2.28 - 2.47 (m, 2 H) 3.10 - 3.27 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.68 - 3.88 (m, 4 H) 4.06 - 4.23 (m, 3 H) 4.39 (td, J=10.09, 6.62 Hz, 1 H) 5.70 - 5.76 (m, 2 H) 5.91 (d a, J=9.14 Hz, 2 H) 6.44 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 6.99 - 7.03 (m, 2 H) 7.12 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 8.02 (s, 1 H)
LC/MS (método LC-B): Tr 2.65 min, MH+ 639
Ejemplo 9: Síntesis de ácido 4-(3-((1-(4-dorofenil)-2-(5-metoxi-6-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-pin'olo[3,2-£>]pmdin-1-il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 9).
Síntesis del intermedio 9a:
Una suspensión de 2-dono-6-metil-3-(tnifluonometil)pinidina [CAS 1099597-74-6] (4.8 g, 24.6 mmol en metóxido sódico (25% en MeOH) (24 ml, 105 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 60 h. La mezcla se vertió en hielo-agua y se extrajo dos veces con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 2-metoxi-6-metil-3-(trifluorometil)piridina 9a (4.69 g). Se utilizó el producto como tal en el siguiente paso. Síntesis del intermedio 9b:
Se añadió gota a gota HNO3 (2.32 ml, 49.1 mmol) a una solución enfriada (0 °C) de 2-metoxi-6-metil-3-(trifluorometil)piridina 9a (4.69 g, 24.5 mmol) en H2SO4 (63.3 ml, 1.128 mol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 60 h. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en hielo-agua y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. El sólido se eliminó por filtración y se lavó con agua para dar 2-metoxi-6-metil-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina 9b (4.38 g) en forma de un sólido de color blanco.
Síntesis del intermedio 9c:
Se disolvió 2-metoxi-6-metil-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina 9b (4.38 g, 18.5 mmol) en DMF seca (84 ml) en una atmósfera de N2. Se añadió DMF-DMA (12.2 ml, 91.5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 4 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo sólido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (120 g) usando un gradiente de éter de petróleo/EtOAc de 100/0 a 60/40). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar (£j-2-(6-metoxi-3-nitro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-W,W-dimetiletenamina 9c (4.5 g) en forma de un sólido de color rojo.
Síntesis del intermedio 9d:
Se disolvió (£j-2-(6-metoxi-3-nitro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-W,W-dimetiletenamina 9c (4.5 g, 15.5 mmol) en tolueno (87 ml) en una atmósfera de N2. Se añadieron gel de sílice (4.64 g), polvo de hierro (8.63 g, 154.5 mmol) y ácido acético (35.4 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite® y el sólido se aclaró varias veces con EtOAc. Los filtrados combinados se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de éter de petróleo/EtOAc, 100/0 a 65/35) para dar 5-metoxi-6-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[3,2-¿>]piridina 9d (3.1 g) en forma de un sólido de color amarillo.
Síntesis del intermedio 9e:
Se disolvió 5-metoxi-6-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[3,2-£>]piridina 9d (2.04 g, 9.44 mmol) en CH2Cl2 seco (90 ml) en una atmósfera de N2. Se añadieron DMAP (123 mg, 1.01 mmol) y Boc2O (2.49 g, 11.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente de éter de petróleo/EtOAc, 100/0 a 96/4) para dar 5-metoxi-6-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[3,2-£>]piridin-1 -carboxilato de íerc-butilo 9e (2.95 g) en forma de un sólido de color blanco.
Síntesis del intermedio 9f:
Se disolvió 5-metoxi-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[3,2-£>]piridin-1-carboxilato de íerc-butilo 9e (1.45 g, 4.59 mmol) en EtOH (30 ml) y la reacción se purgó con nitrógeno. Se añadió Pd/C (10%) (976 mg, 0.917 mmol) a la mezcla de reacción y se hidrogenó durante una noche a 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró sobre Celite®. la torta de filtro se lavó con EtOH y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de éter de petróleo/EtOAc, 100/0 a 95/5) para dar 5-metoxi-6-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,2-£>]piridin-1 -carboxilato de íerc-butilo 9f (1.2 g) en forma de un sólido de color blanco.
Síntesis del intermedio 9g:
Una solución de 5-metoxi-6-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-£>]piridin-1-carboxilato de íerc-butilo 9f (1.2 g, 3.77 mmol) en TFA/CH2Cl2 (1/1) (19 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (60 ml), se lavó con una solución saturada acuosa de Na2CO3 (60 ml) y salmuera (60 ml). La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (40 g, gradiente de éter de petróleo/EtOAc, 80/20 a 40/60) para dar 5-metoxi-6-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,2-£>]piridina 9g (745 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
Síntesis del intermedio 9h:
Se disolvió 5-metoxi-6-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-£>]piridina 9g (350 mg, 1.60 mmol) en CH2Cl2 seco (6.5 ml) en una atmósfera de N2. Se añadieron DMAP (28 mg, 0.229 mmol) y ácido 2-bromo-2-(4-clorofenil)acético [CAS 3381-73 5] (460 mg, 1.84 mmol). Se añadió EDCI (383 mg, 1.998 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2, se enfrió a 0 °C y se añadió una solución acuosa saturada de K2CO3. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (40 g, gradiente de éter de petróleo/EtOAc, 100/0 a 60/40). Se realizó una segunda purificación sobre gel de sílice (40 g, gradiente de tolueno/Et2O, 100/0 a 90/10). Se realizó una tercera purificación (12 g, gradiente de tolueno/Et2O, 98/2 a 97/3). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar 2-bromo-2-(4-clorofenil)-1-(5-metoxi-6-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-£>]piridin-1-il)etanona 9h (407 mg) en forma de una espuma de color verde pálido.
Síntesis del intermedio 9i:
Se disolvió 2-bromo-2-(4-clorofenil)-1-(5-metoxi-6-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-£>]piridin-1-il)etanona 9h (400 mg, 0.89 mmol) y 4-(3-amino-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 1a (300 mg, 1.07 mmol) en CH3CN seco (40 ml) en
una atmósfera de N2. Se añadió diisopropiletilamina (232 pl, 1.33 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 36 h. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de EtOAc, y se lavó con HCl 1 M y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (40 g, gradiente de tolueno/EtOAc, 100/0 a 94/6). Se realizó una segunda purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (2 x 12 g, gradiente de éter de petróleo/acetona, 100/0 a 95/5). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-(5-metoxi-6-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,2-ó]piridin-1-il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 9i (341 mg) en forma de una espuma de color blanco.
Síntesis del Compuesto 9:
Se disolvió 4-(3-((1 -(4-clorofenil)-2-(5-metoxi-6-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,2-ó]piridin-1 -il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 9i (341 mg, 0.525 mmol) en una atmósfera de N2 en HCl (4 M en dioxano) (6.62 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (40 g, gradiente de tolueno/EtOAc/AcOH, 99/0/1 a 50/49/1). Se realizó una segunda purificación sobre gel de sílice (2 x 12 g, gradiente de CH2Cl2/MeOH/AcOH, 99/0/1 a 96/3/1). Se realizó una tercera purificación sobre gel de sílice (12 g, gradiente de CH2Cl2/MeOH/AcOH, 98/1/1 a 96.5/2.5/1). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar ácido 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-(5-metoxi-6-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,2-ó]piridin-1-il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (compuesto 9, 72 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Compuesto 9:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) ó ppm 1.84 - 1.91 (m, 2 H) 2.30 - 2.37 (m, 2 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.80 - 3.89 (m, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 3.98 - 4.12 (m, 1 H) 4.56 (td, J=10.64, 6.15 Hz, 1 H) 5.58 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 5.76 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 5.95 (d a, J=10.72 Hz, 2 H) 6.40 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.51 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.51 Hz, 2 H) 8.53 (s, 1 H) 12.06 -12.26 (m, 1 H)
LC/MS (método LC-A): Tr 2.87 min, MH+ 594
Ejemplo 10: Síntesis de ácido 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-oxo-2-(2-(trifluorometil)-5,6-dihidro-4H-tieno[3,2-ó]pirrol-4-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 10) y separación quiral en los Enantiómeros 10A y 10B.
Síntesis del intermedio 10a:
Una solución de 2-(3-amino-5-(trifluorometil)tiofen-2-il)acetato de etilo ([CAS 860398-39-6] (1.49 g, 5.88 mmol) en CH3CN (40 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. Se añadieron NaHCO3 (0.544 g, 6.47 mmol) y cloruro de 2-(4-clorofenil)acetilo ([CAS 25026-34-0] (861 gl, 5.88 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 100 min. La mezcla se vertió en H2O en agitación (200 ml) y se extrajo con Et2O (2x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (50 g) utilizando un gradiente de heptano/EtOAc de 100/0 a 80/20. Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se co-evaporaron con tolueno para proporcionar 2-(3-(2-(4-clorofenil)acetamido)-5-(trifluorometil)tiofen-2-il)acetato de etilo 10a (1.15 g).
Síntesis del intermedio 10b:
Una solución de LiBH42M en THF (2.59 ml, 5.18 mmol) se añadió lentamente a una solución en agitación de 2-(3-(2-(4-clorofenil)acetamido)-5-(trifluorometil)tiofen-2-il)acetato de etilo 10a (1.05 g, 2.59 mmol) en 2-Me-THF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se vertió en una mezcla en agitación de H2O (100 ml) y Et2O (100 ml). Se añadió gota a gota HCl 1 N (10 ml) (espumante), y después de la agitación durante 15 minutos, las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (25 g) usando un gradiente de heptano/iPrOH, 100/0 a 50/50. Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron a presión reducida, y se co evaporaron con tolueno. El residuo se agitó en tolueno (6 ml) a 45 °C durante 15 minutos, se eliminó por filtración a temperatura ambiente, se lavó con tolueno (3x), y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar 2-(4-clorofenil)-W/-(2-(2-hidroxietil)-5-(trifluorometil)tiofen-3-il)acetamida 10b (1.15 g).
Síntesis del intermedio 10c:
Se añadió trifenilfosfina (1.02 g, 3.85 mmol) a una solución en agitación de 2-(4-clorofenil)-W-(2-(2-hidroxietil)-5-(trifluorometil)tiofen-3-il)acetamida 10b (1.0 g, 2.75 mmol) en THF (20 ml) en una atmósfera de N2. Se añadió azodicarboxilato de di-íerc-butilo (0.71 g, 3.02 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Los productos volátiles se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (25 g) usando un gradiente de CH2Cl2/heptano, 0/100 a 100/0. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron a presión reducida a un volumen residual de 15 ml. El producto se dejó cristalizar durante un periodo de 4 días. Los sólidos se eliminaron por filtración, se lavaron con heptano (4x) y se secaron al vacío a 50 °C para proporcionar 2-(4-clorofenil)-1-(2-(trifluorometil)-5,6-dihidro-4H-tieno[3,2-£>]pirrol-4-il)etanona 10c (0.75 g).
Síntesis del intermedio 10d:
A -75 °C, en un flujo de N2, se añadió gota a gota LiHMDS 1 M en THF (4.34 ml, 4.34 mmol) a una mezcla de 2-(4-clorofenil)-1-(2-(trifluorometil)-5,6-dihidro-4H-tieno[3,2-£>]pirrol-4-il)etanona 10c (750 mg, 2.17 mmol) en 2-Me-THF (30 ml) y la mezcla se mantuvo a -75 °C durante 20 min. Se añadió gota a gota TMSCl (444 gl, 3.47 mmol). La mezcla se agitó durante 20 min a -75 °C y se añadió gota a gota una solución de W-bromosuccinimida (502 mg, 2.82 mmol) en THF (5 ml). Después de la agitación durante 20 min a -75 °C, la reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH4Cl (25 ml). El baño de refrigeración se eliminó y la mezcla de reacción se agitó hasta que la temperatura de reacción alcanzó -15 °C. Se añadieron agua (25 ml) y DIPE (25 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min. La capa orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 2-bromo-2-(4-clorofenil)-1-(2-(trifluorometil)-5,6-dihidro-4H-tieno[3,2-£>]pirrol-4-il)etanona 10d (921 mg), que se usó tal cual en la siguiente etapa.
Síntesis del intermedio 10e:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-clorofenil)-1-(2-(trifluorometil)-5,6-dihidro-4H-tieno[3,2-£>]pirrol-4-il)etanona 10d (921 mg, 2.17 mmol), 4-(3-amino-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 1a (1.22 g, 4.34 mmol) y diisopropiletilamina (747 gl, 4.34 mmol) en 2-butanol (15 ml) se agitó a 45 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente, y se vertió en agua en agitación (50 ml). Se extrajo el producto (2x) con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y el disolvente se evaporó a presión reducida y se co-evaporó con dioxano (2x). El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (40 g) utilizando un gradiente de heptano/EtOAc/EtOH de 100/0/0 a 40/45/15. Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron a presión reducida, y se co-evaporaron con dioxano (2x) para proporcionar 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-oxo-2-(2-(trifluorometil)-5,6-dihidro-4H-tieno[3,2-£>jpirrol-4-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 10e (1.36 g), que se usó tal cual en la siguiente etapa.
Síntesis del Compuesto 10 y separación quiral en los Enantiómeros 10A y 10B:
Se mezcló 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-oxo-2-(2-(trifluorometil)-5,6-dihidro-4H-tieno[3,2-b/pirrol-4-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 10e (1.36 g, 2.17 mmol) con HCl 4 M en dioxano (15 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Los sólidos se eliminaron por filtración, se lavaron con dioxano (3x), y se secaron al vacío a 50 °C. El residuo (1.4 g) se purificó a través de HPLC preparativa (Fase estacionaria: RP XBridge® Prep C18 OBD - 10 pm, 50 x 150 mm, fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN). Las fracciones deseadas se combinaron y los productos volátiles orgánicos se evaporaron a presión reducida. La solución acuosa restante se extrajo (2x) con una mezcla de disolvente de Et2O/2-Me-THF (2/1). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se evaporaron a presión reducida para proporcionar ácido 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-oxo-2-(2-(trifluorometil)-5,6-dihidro-4H-tieno[3,2-£>]pirrol-4-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico en bruto (Compuesto 10, 0.54 g). Una muestra analítica (40 mg) se disolvió en Et2O en agitación (1 ml) y HCl 4 M en dioxano (250 pl). Después de la agitación durante 2 min, el producto se eliminó por filtración, se lavó (3x) con Et2O/dioxano (4/1), y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar el Compuesto 10 (20 mg).
Los enantiómeros del Compuesto 10 (500 mg) se separaron a través de SFC quiral preparativa (Fase estacionaria: Chiralpak® Diacel IC 20 x 250 mm, fase móvil: CO2, EtOH). Las fracciones de producto del primer enantiómero eluido se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (12g) usando un gradiente de heptano/EtOAc:EtOH:AcOH, 100/0:0:0 a 60/30:9.8:0.2. Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se co-evaporaron con DCM. El residuo se secó al vacío a 50 °C para proporcionar el Enantiómero 10 A (164 mg). Las fracciones de producto del segundo enantiómero seleccionado se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (12 g) usando un gradiente de heptano/EtOAc:EtOH:AcOH, 100/0:0:0 a 60/30:9.8:0.2. Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se co-evaporaron con DCM. El residuo se secó al vacío a 50 °C para proporcionar el Enantiómero 10B (167 mg).
Compuesto 10:
1H RMN (360 MHz, DMSO-d ) ó ppm 1.87 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.31 - 2.37 (m, 2 H), 3.26 - 3.38 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.84 (t a, J=6.4 Hz, 2 H), 4.29 (td, J=10.5, 6.8 Hz, 1 H), 4.79 (td, J=10.2, 6.2 Hz, 1 H), 5.49 (s, 1 H), 5.76 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 5.91 - 5.97 (m, 2 H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.76 (s, 1 H)
LC/MS (método LC-D): Tr 1.93 min, MH+ 569
Enantiómero 10A:
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 1.83 - 1.91 (m, 2 H), 2.30 - 2.36 (m, 2 H), 3.23 - 3.30 (m, 2 H), 3.62 (s a, 3 H), 3.85 (s a, 2 H), 4.30 (m, J=9.5 Hz, 1 h ), 4.79 (m, J=6.8 Hz, 1 H), 5.48 (d a, J=8.8 Hz, 1 H), 5.76 (s a, 1 H), 5.94 (d a, J=9.0 Hz, 2 H), 6.35 (d a, J=8.1 Hz, 1 H), 7.43 (d a, J=7.3 Hz, 2 H), 7.54 (d a, J=8.1 Hz, 2 H), 7.76 (s a, 1 H), 12.10 (s a, 1 H) LC/MS (método LC-C): Tr 1.03 min, MH+ 569
[a]D20: 36.9° (c 0.4445, DMF)
SFC quiral (método SFC-F): Tr 5.52 min, MH+ 569 pureza quiral 100%.
Enantiómero 10B:
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 1.83 - 1.91 (m, 2 H), 2.34 (t a, J=6.8 Hz, 2 H), 3.23 - 3.30 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.85 (t a, J=5.9 Hz, 2 H), 4.25 - 4.35 (m, 1 H), 4.75 - 4.83 (m, 1 H), 5.48 (d a, J=8.4 Hz, 1 H), 5.76 (s a, 1 H), 5.94 (d a, J=8.8 Hz, 2 H), 6.35 (d a, J=8.4 Hz, 1 H), 7.43 (d a, J=7.7 Hz, 2 H), 7.54 (d a, J=7.9 Hz, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 12.11 (s a, 1 H) LC/MS (método LC-C): Tr 1.03 min, MH+ 569
[a]D20: -39.1° (c 0.437, DMF)
SFC quiral (método SFC-F): Tr 6.98 min, MH+ 569 pureza quiral 97%.
Ejemplo 11: Síntesis de ácido 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-oxo-2-(6-((trifluorometil)tio)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 11)
Síntesis del intermedio 11a:
A la suspensión de NaH (26.5 g, 663 mmol, 60% en aceite) en THF (100 ml) a 0 °C se le añadió en porciones 6-bromo-1H-indol [CAS 52415-29-9] (100 g, 510 mmol). La reacción se agitó durante 30 min a 15 °C. Después del enfriamiento a 0 °C, se añadió SEMCl (93.6 g, 561 mmol, 99.5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 15 °C y se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml). La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando éter de petróleo. Las fracciones de producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar 6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol 11a (134 g) en forma de un aceite de color amarillo.
Síntesis del intermedio 11b:
Una mezcla de 6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol 11a (134 g, 411 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (158.5 g, 624 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15.02 g, 20.5 mmol) y KOAc (161.2 g, 1.64 mol) en 1,4-dioxano (1.5 l) se agitó a 100 °C durante 5 h en una atmósfera de N2. La reacción se enfrió a 25 °C y se filtró a través de un lecho de Celite®. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de éter de petróleo/acetato de etilo, 100/0 a 50/1). Las fracciones de producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indol 11b (104 g) en forma de un aceite de color amarillo.
Síntesis del intermedio 11c:
A una solución de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indol 11b (52 g, 139 mmol) en acetona (2.4 l) y H2O (2.4 l) se le añadieron NaIO4 (119 g, 557 mmol) y NH4OAc (53.7 g, 696 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas. La reacción se duplicó a la misma escala (52 g del compuesto 11b) y las mezclas de reacción de ambas reacciones se combinaron para el tratamiento. El precipitado se eliminó por filtración y el disolvente (acetona) se eliminó a presión reducida. Se añadió acetato de etilo (5 l), y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 l). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol-6-il)borónico 11c (85 g) en forma de un sólido de color negro pardo que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Síntesis del intermedio 11d:
Una mezcla de TMSCF3 (207.5 g, 1.46 mol), CuSCN (10.7 g, 87.6 mmol), Ss (224.6 g, 875.6 mmol), ácido (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indol-6-il)borónico 11c (85 g, 292 mmol), Ag2CÜ3 (161 g, 584 mmol), K3PO4 (186 g, 876 mmol), 1,10-fenantrolina (31.6 g, 175 mmol) y 4 Á de tamices moleculares (85 g) en DMF (1 l) se agitó a 25 °C durante 16 horas en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite®. El filtrado se diluyó con MTBE (1 l), se lavó con agua (3x 500 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo, 100/1). Las fracciones de producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar 6-((trifluorometil)tio)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol 11d (38 g) en forma de un aceite de color amarillo claro.
Síntesis del intermedio 11 e:
A la solución de 6-((trifluorometil)tio)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indol 11d (38 g, 109 mmol) en THF (1.5 l) se le añadieron TBAF.3 H2O (345 g, 1.09 mol) y etano-1,2-diamina (131.45 g, 2.19 mol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C y se vertió en NaHCO3 acuoso saturado (3 l). La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 l). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: Phenomenex Gemini C18250 x 50 mm 10 pm, fase móvil: agua (hidróxido de amoniaco al 0.05% v/v), CH3CN) par dar 6-((trifluorometil)tio)-1 H-indol 11e (10.1 g) en forma de un sólido de color blanquecino.
Síntesis del intermedio 11f:
Una mezcla de 6-((trifluorometil)tio)-1 H-indol 11e (1.0 g, 4.6 mmol) y complejo de borano dimetil sulfuro (7 ml) se calentó en un tubo sellado a 75 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se añadió gota a gota a MeOH en agitación (30 ml) (exotermia). Después de la adición, la solución resultante se calentó a reflujo durante 3 h. El disolvente se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (25 g) usando un gradiente de heptano/CH2Cl2, 100/0 a 40/60. Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron a presión reducida, y se co-evaporaron con dioxano. El producto se secó al vacío a 50 °C para proporcionar 6-((trifluorometil)tio)indolina 11f (0.79 g).
Síntesis del intermedio 11 g:
Una solución de 6-((trifluorometil)tio)indolina 11f (0.79 g, 3.6 mmol) en CH3CN (30 ml) en agitó en una atmósfera de N2. Se añadió NaHCO3 (0.333 g, 3.96 mmol), y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo. Se añadió una solución de cloruro de 2-(4-clorofenil)acetilo ([CAS 25026-34-0] (0.852 g, 4.51 mmol) en CH3CN (20 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se vertió en H2O en agitación (100 ml). El precipitado se eliminó por filtración y se lavó con agua (4 x 10 ml). Los sólidos se agitaron en Et2O/heptano (3/2) (20 ml), se eliminaron por filtración, se lavaron con Et2O/heptano (3/2) (2 x 10 ml) y se secaron al vacío a 50 °C para proporcionar 2-(4-clorofenil)-1-(6-((trifluorometil)tio)indolin-1-il)etanona 11g (1.033 g).
Síntesis del intermedio 11 h:
A -78 °C, en un flujo de N2, se añadió gota a gota LiHMDS 1 M en THF (5.56 ml, 5.56 mmol) a una mezcla de 2-(4-clorofenil)-1-(6-((trifluorometil)tio)indolin-1-il)etanona 11g (1.033 mg, 2.78 mmol) en 2-Me-THF (40 ml) y la mezcla se mantuvo a -78 °C durante 20 min. Se añadió gota a gota TMSCl (568 pl, 4.45 mmol). La mezcla se agitó durante 35 min a -78 °C y se añadió gota a gota una solución de W-bromosuccinimida (643 mg, 3.61 mmol) en THF (8 ml). Después de la agitación durante 35 min a -78 °C, la reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH4Cl (30 ml). El baño de refrigeración se eliminó y la mezcla de reacción se agitó hasta que la reacción alcanzó la temperatura ambiente. Se añadieron agua (30 ml) y DIPE (30 ml), y la mezcla se agitó durante 20 min. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 2-bromo-2-(4-clorofenil)-1-(6-((trifluorometil)tio)indolin-1-il)etanona 11h (1.25 g), que se usó tal cual en la siguiente etapa.
Síntesis del intermedio 11 i:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-clorofenil)-1-(6-((trifluorometil)tio)indolin-1-il)etanona 11h (1.25 mg, 2.78 mmol), 4-(3-amino-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 1a (1.56 g, 5.56 mmol) y diisopropiletilamina (957 pl, 5.56 mmol) en 2-butanol (25 ml) se agitó a 45 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente, y se vertió en agua en agitación (100 ml). El producto se extrajo (2x) con CH2CL. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
c r o m a t o g r a f í a in s t a n t á n e a e n g e l d e s í l i c e ( 40 g ) u t i l i z a n d o u n g r a d ie n t e d e h e p t a n o / E t O A c / E t O H d e 100 / 0 / 0 a 70 / 20 / 10. L a s f r a c c i o n e s d e s e a d a s s e c o m b in a r o n y s e e v a p o r a r o n a p r e s ió n r e d u c id a p a r a p r o p o r c io n a r 4 - ( 3 - ( ( 1 - ( 4 - c lo r o f e n i l ) - 2 -o x o - 2 - ( 6 - ( ( t r i f l u o r o m e t i l ) t i o ) in d o l i n - 1 - i l ) e t i l ) a m in o ) - 5 - m e t o x i f e n o x i ) b u t a n o a t o d e t e r c - b u t i l o 11 i ( 2 .0 g ) , q u e s e u s ó t a l c u a l e n la s ig u ie n t e e t a p a .
Síntesis del Compuesto 11:
S e m e z c ló 4 - ( 3 - ( ( 1 - ( 4 - c lo r o f e n i l ) - 2 - o x o - 2 - ( 6 - ( ( t r i f l u o r o m e t i l ) t i o ) in d o l i n - 1 - i l ) e t i l ) a m in o ) - 5 - m e t o x i f e n o x i ) b u t a n o a t o d e t erc- b u t i l o 11 i ( 1 .81 g , 2 .78 m m o l) c o n H C l 4 M e n d io x a n o ( 20 m l) y la m e z c la s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 3 .5 h . L o s s ó l id o s s e e l im in a r o n p o r f i l t r a c ió n , s e la v a r o n c o n d io x a n o ( 3 x ) y E t2O ( 20 m l) . E l s ó l id o s e d i s o lv i ó e n C H 2C L ( 100 m l) y s e m e z c ló c o n a g u a ( 50 m l) y N a 2C O 3 a c u o s o s a t u r a d o ( 30 m l) . D e s p u é s d e la a g i t a c ió n d u r a n t e 15 m in , la s c a p a s s e s e p a r a r o n . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4, s e f i l t r ó y s e e v a p o r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e H P L C p r e p a r a t i v a ( F a s e e s t a c io n a r ia : R P X B r id g e ® P r e p C 1 8 O B D - 10 g m , 30 x 150 m m , f a s e m ó v i l : s o lu c ió n d e N H 4H C O 3 a l 0 .2 5 % e n a g u a , C H 3C N ) . S e e v a p o r ó C H 3C N y la s o lu c ió n a c u o s a r e s id u a l s e a c id i f ic ó a p H 3 c o n H C l 1 N . E l p r o d u c t o s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 100 m l) . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a lm e r a ( 50 m l) , s e s e c ó s o b r e M g S O 4, s e f i l t r ó , s e e v a p o r ó a p r e s ió n r e d u c id a y s e c o - e v a p o r ó c o n C H 2C L p a r a d a r á c id o 4 - ( 3 - ( ( 1 - ( 4 - c lo r o f e n i l ) - 2 -o x o - 2 - ( 6 - ( ( t r i f l u o r o m e t i l ) t i o ) in d o l i n - 1 - i l ) e t i l ) a m in o ) - 5 - m e t o x i f e n o x i ) b u t a n o i c o ( C o m p u e s t o 11, 164 m g ) .
Compuesto 11:
1H R M N ( 360 M H z , D M S O - a fe) 6 p p m 1 .87 ( q u in , J = 7 .1 H z , 2 H ) 2 .25 - 2 .38 ( m , 2 H ) 3 .1 6 - 3 .27 ( m , 2 H ) 3 .6 2 ( s , 3 H ) 3 .81 - 3.87 ( m , 2 H ) 3.95 - 4.08 ( m , 1 H ) 4.44 - 4.56 ( m , 1 H ) 5.57 ( d a , J = 8.8 H z , 1 H ) 5.74 - 5.77 ( m , 1 H ) 5.90 - 5.98 ( m , 2 H ) 6.47 (d a , J = 8.8 H z , 1 H ) 7.34 - 7.40 ( m , 2 H ) 7.41 - 7.48 ( m , 2 H ) 7.51 - 7.59 ( m , 2 H ) 8.39 ( s , 1 H ) 12.16 ( s a , 1 H )
L C / M S ( m é t o d o L C - C ) : T r 1 .12 m in , M H + 59 5
T a b la : c o m p u e s t o s p r e p a r a d o s c o m o s e h a d e s c r i t o a n t e r io r m e n t e
ACTIVIDAD ANTIVIRAL DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
Ensayo antiviral del VDEN-2
Se evaluó la actividad antiviral de todos los compuestos de la invención frente a la cepa 16681 del VDEN-2, la cual se marcó con la proteína fluorescente verde potenciada (eGPF). El medio de cultivo consiste en un medio esencial mínimo complementado con un 2% de suero bovino fetal inactivado térmicamente, un 0.04% de gentamicina (50 mg/ml) y L-glutamina 2 mM. Se suspendieron células Vero, obtenidas de ECACC, en el medio de cultivo y se añadieron 25 pL a placas de 384 pocillos (2500 células/pocillo), que ya contenían los compuestos antivirales. Habitualmente, estas placas contienen diluciones en serie con un factor de 5, de 9 etapas de dilución del compuesto de prueba con 200 veces la concentración final en DMSO al 100% (200 nl). Además, cada concentración del compuesto se evalúa por cuadruplicado (intervalo de concentración final: 25 pM - 0.000064 pM o 2.5 pM - 0.0000064 pM para los compuestos más activos). Finalmente, cada placa contiene pocillos que se han asignado como controles del virus (que contienen células y virus en ausencia del compuesto), controles de las células (que contienen células en ausencia de virus y compuesto) y controles del medio (que contiene medio en ausencia de células, virus y compuestos). A los pocillos asignados como control del medio, se añadieron 25 pL de medio de cultivo en lugar de células Vero. Una vez que se añadieron las células a las placas, las placas se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente para permitir que las células se distribuyeran de manera homogénea dentro de los pocillos. A continuación, las placas se incubaron en una incubadora totalmente humidificada (37 °C, 5% de CO2) hasta el día siguiente. Después, se añadió la cepa 16681 del VDEN-2, marcada con eGFP, con una multiplicidad de infección (MDI) de 0.5. Por lo tanto, se añadieron 15 pl de suspensión del virus a todos los pocillos que contenían compuesto de prueba y a los pocillos asignados como control del virus. En paralelo, se añadieron 15 pL de medio de cultivo a los controles del medio y de las células. A continuación, las placas se incubaron durante 3 días en una incubadora totalmente humidificada (37 °C, 5% de CO2). El día de la lectura, se midió la fluorescencia de eGFP utilizando un microscopio de fluorescencia automático a 488 nm (láser azul). Utilizando un sistema de LIMS propio, se calcularon las
curvas de respuesta a la dosis de inhibición para cada compuesto y se determinó la concentración eficaz que produce la mitad del efecto máximo (CE50). Por lo tanto, la inhibición porcentual (I) para cada concentración de prueba se calcula utilizando la siguiente fórmula: I = 100*(St-Scc)/(Svc-Scc); St, Scc y Svc son las cantidades de señal de eGFP en los pocillos del compuesto de prueba, control de las células y control del virus, respectivamente. La CE50 representa la concentración de un compuesto con la que se inhibe la replicación del virus en un 50%, que se mide como una reducción del 50% de la intensidad de fluorescencia de eGFP en comparación con el control del virus. La CE50 se calcula utilizando una interpolación lineal (Tabla 1).
En paralelo, se evaluó la toxicidad de los compuestos en las mismas placas. Una vez que se realizó la lectura de la señal de eGFP, se añadieron 40 pL de ATPlite, un tinte de viabilidad celular, a todos los pocillos de las placas de 384 pocillos. El ATP está presente en todas las células metabólicamente activas y su concentración se reduce muy rápidamente cuando las células experimentan necrosis o apoptosis. El sistema de ensayo ATPLite se basa en la producción de luz provocada por la reacción de ATP con luciferasa y D-luciferina añadidas. Las placas se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente. A continuación, las placas se midieron en un ViewLux. También se determinó la concentración que produce la mitad del efecto citotóxico máximo (CC50), definida como la concentración requerida para reducir la señal de luminiscencia en un 50% en comparación con la de los pocillos de control de las células. Finalmente, se determinó el índice de selectividad (IS) para los compuestos, que se calculó de la siguiente manera: IS = CC50/CE50.
Tabla 1: CEsq. CC50 e IS para los compuestos de la invención en el ensayo antiviral del VDEN-2
N = el número de experimentos independientes en los que se evaluaron los compuestos.
Ensayo de PCR cuantitativa con retrotranscriptasa tetravalente (RT-qPCR)
Se evaluó la actividad antiviral de los compuestos de la invención frente a la cepa TC974#666 del VDEN-1 (NCPV), la cepa 16681 del VDEN-2, la cepa H87 del v De N-3 (NCPV) y la cepa H241 (NCPV) del VDEN-4 en un ensayo de RT-qPCR. Por lo tanto, se infectaron células Vero con el Vd En -1 o -2 o -3 o -4 en presencia o ausencia de compuestos de prueba. El día 3 después de la infección, las células se sometieron a lisis y los lisados celulares se utilizaron para preparar ADNc de tanto una diana viral (la 3’UTR del VDEN; Tabla 2) como un gen de referencia celular (P-actina, Tabla 2). Posteriormente, se realizó una PCR doble a tiempo real en un instrumento Lightcycler480. El valor de Cp generado es inversamente proporcional a la cantidad de expresión de ARN de estas dianas. La inhibición de la replicación del VDEN por un compuesto de prueba da como resultado un desplazamiento de Cp para el gen 3’UTR. Por otra parte, si un compuesto de prueba es
tóxico para las células, se observará un efecto similar en la expresión de p-actina. El método de AACp comparativo se utiliza para calcular CE50, que se basa en la expresión génica relativa del gel diana (3’UTR) normalizada con el gen constitutivo celular (P-actina). Además, los valores de CC50 se determinan en base a los valores de Cp adquiridos para el gen constitutivo p-actina.
Tabla 2: Cebadores y sondas utilizados para la RT-PCR cuantitativa a tiempo real.
a Los colorantes marcadores (FAM, HEX) y los elementos inactivadores (ZEN y IABkFQ) están indicados en negrita y en cursiva.
b Las secuencias de nucleótidos de los cebadores y de las sondas se seleccionaron a partir de la región conservada en la región de 3’UTR del genoma del virus del dengue, basándose en la alineación de 300 secuencias de nucleótidos de los cuatro serotipos del dengue depositados en Genbank (Gong et al., 2013, Methods Mol Biol, Capítulo 16).
El medio de cultivo consistió en un medio esencial mínimo complementado con un 2% de suero bovino fetal inactivado térmicamente, un 0.04 % de gentamicina (50 mg/ml) y L-glutamina 2 mM. Se suspendieron células Vero, obtenidas de ECACC, en el medio de cultivo y se añadieron 75 pL/pocillo en placas de 96 pocillos (10 000 células/pocillo), que ya contenían los compuestos antivirales. Habitualmente, estas placas contienen una dilución en serie con un factor de 5, de 9 etapas de dilución del compuesto de prueba con 200 veces la concentración final en DMSO al 100% (500 nl; intervalo de concentración final: 25 pM - 0.000064 pM o 2.5 pM - 0.0000064 pM para los compuestos más activos). Además, cada placa contiene pocillos que se han asignado como controles del virus (que contienen células y virus en ausencia de compuesto) y controles de las células (que contienen células en ausencia de virus y compuesto). Una vez se añadieron las células a las placas, las placas se incubaron en una incubadora totalmente humidificada (37 °C, 5% de CO2) hasta el día siguiente. Se diluyeron los serotipos 1,2, 3 y 4 de los virus del dengue con el fin de obtener un Cp de ~22-24 en el ensayo. Por lo tanto, se añadieron 25 pL de suspensión de virus a todas las placas que contenían compuesto de ensayo y a los pocillos asignados como control de virus. En paralelo, se añadieron 25 pL de medio de cultivo a los controles de las células. A continuación, las placas se incubaron durante 3 días en una incubadora totalmente humidificada (37 °C, 5% de CO2). Después de 3 días, se retiró el sobrenadante de los pocillos y las células se lavaron dos veces con PBS enfriado con hielo (~100 pL). Los sedimentos de células dentro de las placas de 96 pocillos se almacenaron a -80 °C durante al menos 1 día. A continuación, se extrajo el ARN utilizando el kit de lisis Cells-to-CTTM, de acuerdo con las directrices del fabricante (Life Technologies). Los lisados celulares pueden almacenarse a -80 °C o utilizarse inmediatamente en la etapa de retrotranscripción.
En la preparación de la etapa de retrotranscripción, se preparó la mezcla A (tabla 3A) y se dispensaron 7.57 pl/pocillo en una placa de 96 pocillos. Después de la adición de 5 pL de los lisados celulares, se realizó una etapa de desnaturalización de cinco minutos a 75 °C (tabla 3B). Posteriormente, se añadieron 7.43 pl de mezcla B (tabla 3C) y se inició la etapa de retrotranscripción (tabla 3D) para generar ADNc.
Finalmente, se preparó una mezcla de RT-qPCR, mezcla C (tabla 4A), y se dispensaron 22.02 pL/pocillo en placas LightCycler qPCR de 96 pocillos en las que se añadieron 3 pL de ADNc y la qPCR se realizó de acuerdo con las condiciones de la tabla 4B en un LightCycler 480.
Utilizando el software LightCycler y un sistema LIMS propio, se calcularon las curvas de respuesta a la dosis para cada compuesto y se determinaron la concentración eficaz que produce la mitad del efecto máximo (CE50) y la concentración que produce la mitad del efecto citotóxico máximo (CC50) (Tablas 5-8).
Tabla 3: Síntesis de ADNc usando la Mezcla A, desnaturalización, la Mezcla B y retrotranscripción.
Mezcla A
A
Etapa de
B desnaturalización:
C Mezcla B
Volumen total de la
mezcla (ül) 
D Protocolo de síntesis de ADNc
Tabla 4: Protocolo y mezcla de qPCR.
A Mezcla C
Protocolo qPCR3
Etapa Temp Tiempo elocid la ram reincub./desna 95°C 10 min 4.4 esnaturalizació 95°C 10 s 4.4 Hibridación 58°C 1 min 2.2 Elongación 72°C 1 s 4.4 
Refrigeración
40°C 
10 s 
1.5 
e RT-qPCR
N = el número de experimentos independientes en los que se evaluaron los compuestos.
e RT-qPCR
N = el número de experimentos independientes en los que se evaluaron los compuestos.
Tabla 7: CEsn. CCsn e IS para los compuestos frente al serotipo 3 en los ensayos de RT-qPCR
N = el número de experimentos independientes en los que se evaluaron los compuestos.
Tabla 8: CEsn. CCsn e IS para los compuestos frente al serotipo 4 en los ensayos de RT-qPCR
N = el número de experimentos independientes en los que se evaluaron los compuestos.
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula (I), incluida cualquiera de sus formas estereoquímicamente isoméricas,
R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, A es (a-1), R4 es pentafluorosulfanilo, R5 es hidrógeno, Z es carbono, y R6 es hidrógeno; o
R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, A es (a-1), R4 es trifluorometilo, R5 es hidrógeno, Z es carbono, y R6 es metilo; o
R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, A es (a-1), R4 es trifluorometilo, R5 es flúor, Z es carbono, y R6 es hidrógeno; o
R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, A es (a-1), R4 es trifluorometoxi, R5 es hidrógeno, Z es carbono, y R6 es metilo; o
R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, A es (a-1), R4 es trifluorometoxi, R5 es flúor, Z es carbono, y R6 es hidrógeno; o
R1 es flúor, R2 es metoxi, R3 es hidrógeno, A es (a-1), R4 es trifluorometoxi, R5 es hidrógeno, Z es carbono, y R6 es hidrógeno; o
R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es deuterio, A es (a-1), R4 es trifluorometoxi, R5 es hidrógeno, Z es carbono, y R6 es hidrógeno; o
R1 es cloro, R2 es -OCH2CH2OH, R3 es hidrógeno, A es (a-1), R4 es trifluorometoxi, R5 es hidrógeno, Z es carbono, y R6 es hidrógeno; o
R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, A es (a-1), R4 es trifluorometilo, R5 es metoxi, Z es nitrógeno, y R6 está ausente; o
R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, A es (a-2), y R4 es trifluorometilo; o
R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, A es (a-1), R4 es trifluorometilotio, R5 es hidrógeno, Z es carbono, y R6 es hidrógeno;
o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que A es (a-1).
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que A es (a-2).
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho compuesto tiene la rotación específica (+).
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona de entre:
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, junto con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende un segundo principio activo o más.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, donde el segundo principio activo o más es un agente anti-vírico.
9. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como una medicina.
10. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento de la infección viral por Dengue y para prevenir o tratar enfermedades asociadas a la infección viral por Dengue.
11. Un compuesto de fórmula (I) para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, donde la infección viral por Dengue es infección por los virus de las cepas DENV-1, DENV-2, DENV-3 o DENV-4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17172247 | 2017-05-22 | ||
| PCT/EP2018/063029 WO2018215316A1 (en) | 2017-05-22 | 2018-05-18 | Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2884157T3 true ES2884157T3 (es) | 2021-12-10 |
Family
ID=58745159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES18729051T Active ES2884157T3 (es) | 2017-05-22 | 2018-05-18 | Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación vírica de dengue |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11053196B2 (es) |
| EP (1) | EP3630724B1 (es) |
| JP (1) | JP7179773B2 (es) |
| KR (1) | KR102625991B1 (es) |
| CN (1) | CN110753682B (es) |
| AR (1) | AR111820A1 (es) |
| AU (1) | AU2018274101C1 (es) |
| BR (1) | BR112019024311A2 (es) |
| CA (1) | CA3061026C (es) |
| CL (1) | CL2019003309A1 (es) |
| CO (1) | CO2019013042A2 (es) |
| CR (1) | CR20190531A (es) |
| DK (1) | DK3630724T3 (es) |
| EA (1) | EA039702B1 (es) |
| EC (1) | ECSP19083621A (es) |
| ES (1) | ES2884157T3 (es) |
| HR (1) | HRP20210724T1 (es) |
| HU (1) | HUE054379T2 (es) |
| IL (1) | IL270727B2 (es) |
| LT (1) | LT3630724T (es) |
| MX (1) | MX388870B (es) |
| PE (1) | PE20200342A1 (es) |
| PH (1) | PH12019502577A1 (es) |
| SI (1) | SI3630724T1 (es) |
| TW (1) | TWI771420B (es) |
| UA (1) | UA125970C2 (es) |
| UY (1) | UY37741A (es) |
| WO (1) | WO2018215316A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201907713B (es) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201116559D0 (en) | 2011-09-26 | 2011-11-09 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| JOP20160086B1 (ar) | 2015-05-08 | 2021-08-17 | 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JOP20160198B1 (ar) | 2015-09-16 | 2022-03-14 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JO3633B1 (ar) | 2015-09-16 | 2020-08-27 | Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| CR20180496A (es) | 2016-03-31 | 2018-12-06 | Univ Leuven Kath | Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación vírica de dengue |
| WO2017167950A1 (en) | 2016-03-31 | 2017-10-05 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors |
| CN109069482B (zh) | 2016-04-01 | 2022-04-05 | 杨森制药公司 | 作为登革热病毒复制抑制剂的经取代的吲哚化合物衍生物 |
| JOP20170069B1 (ar) | 2016-04-01 | 2021-08-17 | 1 Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JOP20180025B1 (ar) | 2017-03-31 | 2021-08-17 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JOP20180026A1 (ar) | 2017-03-31 | 2019-01-30 | Univ Leuven Kath | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| MX393586B (es) | 2017-05-22 | 2025-03-24 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicacion virica de dengue |
| EP4169925B1 (en) * | 2018-06-19 | 2025-11-19 | Novartis AG | Process to make n-substituted tetrahydrothienopyridine derivatives |
| KR20250093588A (ko) | 2018-12-27 | 2025-06-24 | 르 라보레또레 쎄르비에르 | Mat2A의 AZA-헤테로이환 억제제 및 암 치료를 위한 사용 방법 |
| US20240368153A1 (en) | 2021-07-02 | 2024-11-07 | Mirati Therapeutics, Inc. | Aminopyridine-based MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitors |
Family Cites Families (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19651000A1 (de) | 1996-12-01 | 1998-06-04 | Schering Ag | Oxyiminopregnancarbolactone |
| AU1200899A (en) | 1997-10-27 | 1999-05-17 | Eli Lilly And Company | Morpholino-n-ethyl ester prodrugs of indole spla2 inhibitors |
| GB0110832D0 (en) | 2001-05-03 | 2001-06-27 | Virogen Ltd | Antiviral compounds |
| US6861504B2 (en) | 2001-05-03 | 2005-03-01 | Cbr, Inc. | Compounds and methods for the modulation of CD154 |
| WO2003050295A2 (en) | 2001-12-12 | 2003-06-19 | Conforma Therapeutics Corporation | Assays and implements for determining and modulating hsp90 binding activity |
| GB0215293D0 (en) | 2002-07-03 | 2002-08-14 | Rega Foundation | Viral inhibitors |
| AU2006204917A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Smithkline Beecham Corporation | Indole derivatives for treating viral infections |
| EA200701669A1 (ru) | 2005-02-09 | 2008-02-28 | Мидженикс Инк. | Композиции и способы лечения или предотвращения инфекций, вызванных вирусами семейства flaviviridae |
| AP2010005480A0 (en) | 2008-06-03 | 2010-12-31 | Siga Technologies Inc | Small molecule inhibitors for the treatment or prevention of denque virus infection. |
| US8143259B2 (en) | 2008-08-19 | 2012-03-27 | Janssen Pharmaceutica, Nv | Cold menthol receptor antagonists |
| EP2315303B1 (en) | 2008-08-22 | 2012-11-28 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Dye-sensitized photovoltaic device |
| TWI453207B (zh) | 2008-09-08 | 2014-09-21 | Signal Pharm Llc | 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法 |
| WO2010091413A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Linked dibenzimidazole derivatives |
| GB0910003D0 (en) | 2009-06-11 | 2009-07-22 | Univ Leuven Kath | Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases |
| US8993604B2 (en) | 2009-06-30 | 2015-03-31 | Siga Technologies, Inc. | Treatment and prevention of dengue virus infections |
| US7948798B1 (en) | 2009-07-22 | 2011-05-24 | Marvell International Ltd. | Mixed multi-level cell and single level cell storage device |
| PT2523951E (pt) | 2010-01-15 | 2015-09-14 | Gilead Sciences Inc | Inibidores de vírus flaviviridae |
| JP2013523657A (ja) | 2010-03-26 | 2013-06-17 | グラクソ グループ リミテッド | キナーゼ阻害剤としてのインダゾリル‐ピリミジン |
| JP5716205B2 (ja) | 2011-03-29 | 2015-05-13 | 学校法人日本大学 | グルコシダーゼ活性阻害用組成物及びそのスクリーニング方法 |
| GB201116559D0 (en) | 2011-09-26 | 2011-11-09 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| GB201305376D0 (en) * | 2013-03-25 | 2013-05-08 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| KR102290189B1 (ko) | 2013-10-23 | 2021-08-17 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 카르복스아미드 유도체 및 ｂ형 간염 치료용 의약으로서의 이의 용도 |
| TWI688564B (zh) | 2014-01-31 | 2020-03-21 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 作為凝血因子ｘｉａ抑制劑之具有雜環p2'基團之巨環化合物 |
| EP3201176B1 (en) | 2014-10-01 | 2018-12-12 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Mono- or di-substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors |
| PL3201177T3 (pl) | 2014-10-01 | 2019-05-31 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Mono- lub di-podstawione indole jako inhibitory replikacji wirusa dengi |
| NO2721243T3 (es) | 2014-10-01 | 2018-10-20 | ||
| PH12017501272B1 (en) * | 2015-01-16 | 2023-01-11 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Indole derivatives as dengue viral replication inhibitors |
| AR103680A1 (es) | 2015-02-23 | 2017-05-24 | Lilly Co Eli | Inhibidores selectivos de bace1 |
| JOP20160086B1 (ar) * | 2015-05-08 | 2021-08-17 | 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JOP20160198B1 (ar) | 2015-09-16 | 2022-03-14 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JO3633B1 (ar) | 2015-09-16 | 2020-08-27 | Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| EP3370698B1 (en) | 2015-11-03 | 2022-01-26 | Zoetis Services LLC | Sol-gel polymer composites and uses thereof |
| EA036637B1 (ru) | 2016-03-31 | 2020-12-02 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Гетероциклические спиросоединения, ингибирующие моноацилглицерин-липазу |
| WO2017167950A1 (en) | 2016-03-31 | 2017-10-05 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors |
| CR20180496A (es) | 2016-03-31 | 2018-12-06 | Univ Leuven Kath | Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación vírica de dengue |
| PT3436079T (pt) | 2016-04-01 | 2021-10-06 | Kite Pharma Inc | Recetores de antigénios quiméricos e de células t e métodos de uso |
| BR112018070163A2 (pt) | 2016-04-01 | 2019-01-29 | Signal Pharm Llc | compostos de aminopurina substituída, composições e métodos de tratamento |
| CN109069482B (zh) | 2016-04-01 | 2022-04-05 | 杨森制药公司 | 作为登革热病毒复制抑制剂的经取代的吲哚化合物衍生物 |
| UA123276C2 (uk) | 2016-04-01 | 2021-03-10 | Кайт Фарма, Інк. | Химерний рецептор та спосіб лікування пухлини або злоякісного новоутворення |
| KR102694879B1 (ko) | 2016-04-01 | 2024-08-16 | 암젠 인크 | Flt3에 대한 키메라 수용체 및 이의 사용 방법 |
| CA3015934A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Basf Se | Bicyclic compounds |
| JOP20170069B1 (ar) | 2016-04-01 | 2021-08-17 | 1 Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JOP20180025B1 (ar) | 2017-03-31 | 2021-08-17 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JOP20180026A1 (ar) | 2017-03-31 | 2019-01-30 | Univ Leuven Kath | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| MX393586B (es) | 2017-05-22 | 2025-03-24 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicacion virica de dengue |
-
2018
- 2018-05-18 PE PE2019002416A patent/PE20200342A1/es unknown
- 2018-05-18 HU HUE18729051A patent/HUE054379T2/hu unknown
- 2018-05-18 UA UAA201912061A patent/UA125970C2/uk unknown
- 2018-05-18 US US16/614,715 patent/US11053196B2/en active Active
- 2018-05-18 JP JP2019564452A patent/JP7179773B2/ja active Active
- 2018-05-18 EP EP18729051.5A patent/EP3630724B1/en active Active
- 2018-05-18 DK DK18729051.5T patent/DK3630724T3/da active
- 2018-05-18 EA EA201992784A patent/EA039702B1/ru unknown
- 2018-05-18 CR CR20190531A patent/CR20190531A/es unknown
- 2018-05-18 AU AU2018274101A patent/AU2018274101C1/en active Active
- 2018-05-18 LT LTEP18729051.5T patent/LT3630724T/lt unknown
- 2018-05-18 HR HRP20210724TT patent/HRP20210724T1/hr unknown
- 2018-05-18 TW TW107116922A patent/TWI771420B/zh not_active IP Right Cessation
- 2018-05-18 CA CA3061026A patent/CA3061026C/en active Active
- 2018-05-18 CN CN201880033731.2A patent/CN110753682B/zh active Active
- 2018-05-18 WO PCT/EP2018/063029 patent/WO2018215316A1/en not_active Ceased
- 2018-05-18 SI SI201830306T patent/SI3630724T1/sl unknown
- 2018-05-18 MX MX2019013878A patent/MX388870B/es unknown
- 2018-05-18 BR BR112019024311-9A patent/BR112019024311A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2018-05-18 ES ES18729051T patent/ES2884157T3/es active Active
- 2018-05-18 KR KR1020197037345A patent/KR102625991B1/ko active Active
- 2018-05-18 IL IL270727A patent/IL270727B2/en unknown
- 2018-05-22 AR ARP180101352A patent/AR111820A1/es not_active Application Discontinuation
- 2018-05-22 UY UY0001037741A patent/UY37741A/es unknown
-
2019
- 2019-11-18 CL CL2019003309A patent/CL2019003309A1/es unknown
- 2019-11-18 PH PH12019502577A patent/PH12019502577A1/en unknown
- 2019-11-21 ZA ZA2019/07713A patent/ZA201907713B/en unknown
- 2019-11-22 CO CONC2019/0013042A patent/CO2019013042A2/es unknown
- 2019-11-22 EC ECSENADI201983621A patent/ECSP19083621A/es unknown
-
2021
- 2021-05-28 US US17/334,432 patent/US11702387B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2884157T3 (es) | Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación vírica de dengue | |
| ES2884151T3 (es) | Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación vírica de dengue | |
| ES2884067T3 (es) | Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación viral del dengue | |
| ES2923771T3 (es) | Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación vírica de dengue | |
| ES2893298T3 (es) | Derivados de indol mono- o disustituidos como inhibidores de la replicación viral del dengue | |
| ES3010298T3 (en) | Substituted indole compound derivatives as dengue viral replication inhibitors | |
| ES2882488T3 (es) | Derivados de indol sustituidos como inhibidores de la replicación vírica del dengue | |
| ES2778431T3 (es) | Derivados de indol mono- o disustituidos como inhibidores de la replicación viral del dengue | |
| ES2877404T3 (es) | Derivados de indol mono o disustituidos como inhibidores de la replicación viral del dengue | |
| ES2887673T3 (es) | Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación vírica de dengue | |
| OA19489A (en) | Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors. | |
| HK40023941A (en) | Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors | |
| HK40023941B (en) | Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors | |
| BR112018068640B1 (pt) | Derivados de indolina substituídos, seu uso como inibidores da replicação viral da dengue e composições farmacêuticas que os compreendem |