ES2633729T3

ES2633729T3 - Método para calibrar sensores electroquímicos

Info

Publication number: ES2633729T3
Application number: ES10009887.0T
Authority: ES
Inventors: Sohrab Mansouri; Kevin D. Fallon; Pattie Eames
Original assignee: Instrumentation Laboratory Co
Current assignee: Werfen North America
Priority date: 2001-08-22
Filing date: 2002-08-22
Publication date: 2017-09-25
Anticipated expiration: 2022-08-22
Also published as: JP2012255813A; JP5335849B2; JP2005501252A; EP1421372A2; JP4820887B2; EP1421372B1; JP2011141294A; US20030062262A1; CA2458195A1; ES2355333T3; JP2009271075A; US20060042964A1; US8721852B2; US7022219B2; AU2002327513B2; DE60238202D1; EP2275808A3; AU2009200931B2; EP2275808A2; JP4512363B2

Abstract

Un metodo para la monitorizacion automatica y calibracion de un sensor en intervalos de tiempo regulares que comprenden: la verificacion de la calibracion de un sensor con al menos una solucion de referencia interna, incorporandose dicho sensor y al menos una solucion de referencia interna en un cartucho (37), caracterizándose porque al menos una solucion de referencia interna se controla continuamente por el sensor para verificar la calibracion precisa del sensor; la monitorizacion continua del sensor es interrumpida solamente por una medicion de la muestra, durante una limpieza, o durante un protocolo de calibracion.

Description

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Metodo para calibrar sensores electroqmmicos Descripcion

CAMPO DE LA INVENCION

[0001] La presente invencion se relaciona con el campo de los sensores electroqmmicos, en particular para el aumento de la precision de los sensores electroquimicos usados para medir analitos en fluidos corporales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

[0002] En una variedad de situaciones clmicas, es importante medir ciertas caractensticas qmmicas de la sangre del paciente, tales como pH, hematocrito, la concentracion de iones de calcio, potasio, cloruro, sodio, glucosa, lactato, creatinina, creatina, urea, la parcial presion de O2, y/o CO2, y similares. Estas situaciones vanan desde una visita rutinaria de un paciente a la consulta de un medico para el seguimiento de un paciente durante la cirugfa a corazon abierto. Ademas, la velocidad requerida, precision y otras caractensticas de rendimiento de tales mediciones vanan con cada situacion.

[0003] Sistemas de sensores electroquimicos tales como los descritos en el documento USSN 09/549.968 (US2003057108), USSN 09/872.247 (US6652720), USSN 09/871.885 (US6652720), USSN 09/872.240 (US2004211666), DE3220327, US5112454, US5022980, WO9832013 y US5976085 normalmente se utilizan para proporcionar este analisis de qmmica de sangre en la sangre de un paciente. Sistemas de sensores convencionales son maquinas individuales o maquinas que se conectan a una derivacion extra-corporea. Alternativamente, estos sensores tambien pueden conectarse a una fuente de sangre ex vivo, tal como una maquina de corazon/pulmon. Para obtener una muestra de sangre de una maquina de corazon/pulmon, por ejemplo, las pequenas muestras de ensayo de sangre pueden ser desviadas fuera de lmea de cualquiera de las lmeas venosas o de flujo arterial de la maquina de corazon/pulmon a un banco de micro-electrodos del sistema sensor de electroqmmica.

[0004] Micro-electrodos convencionales generan senales electricas proporcionales a las caractensticas qmmicas de la muestra de sangre. Para generar estas senales electricas, los sistemas de sensores pueden combinar un componente de reconocimiento qmmico o bioqmmico (por ejemplo, una enzima) con un transductor ffsico tal como un electrodo de platino. Componentes de reconocimiento qmmico o bioqmmico tradicionales interaction selectivamente con un analito de interes para generar, directa o indirectamente, la senal electrica necesaria a traves del transductor.

[0005] La selectividad de ciertos componentes de reconocimiento bioqmmico hace posible que los sensores electroqmmicos detecten con precision ciertos analitos biologicos, incluso en una mezcla compleja de analitos tales como la sangre. A pesar del alto grado de selectividad de estos sensores, la exactitud de tales sensores depende de mantener los sensores calibrados en todo momento. Una tecnica usada para monitorizar la calibracion del sensor consiste en verificar manualmente la calibracion del sensor utilizando una solucion de verificacion externa. Esta tecnica, sin embargo, frecuentemente requiere mucha mano de obra, ya que se realiza tfpicamente varias veces al dfa. Ademas, el retardo entre las verificaciones manuales del sensor puede prevenir un descubrimiento oportuno de un sensor no calibrado.

[0006] Otro metodo utilizado para monitorizar la calibracion del sensor consiste en monitorizar el sensor con una solucion de verificacion externa de forma automatica a intervalos de tiempo establecidos, tales como cada 8 horas. Aunque no es tan laboriosa como la verificacion manual de un sensor, esta tecnica puede hacer que sea diffcil de detectar errores en el momento oportuno, lo que permite lecturas inexactas del sensor si se convierte en no calibrado antes del tiempo de verificacion programada (y correccion). Ademas, los metodos de monitorizacion automaticos pueden no detectar una pequena fraccion de los sensores no calibrados. Esta brecha en la sensibilidad de los metodos de monitorizacion automaticos puede dar lugar a sensores no calibrados que no reciben las acciones correctivas necesarias.

RESUMEN DE LA INVENCION

[0007] El objetivo de la presente invencion es proporcionar un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1.

[0008] Este objeto, junto con ventajas y caractensticas de la presente invencion descritas en este documento, seran evidentes a traves de referencia a la descripcion siguiente, los dibujos que se acompanan, y las reivindicaciones. Ademas, es de entenderse que las caractensticas de las diversas realizaciones descritas en el presente documento no son mutuamente excluyentes y pueden existir en diversas combinaciones y permutaciones.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

[0009] El objeto, las caractensticas y las ventajas anteriores de la presente invencion descritas en este documento,

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asf como la propia invencion, se entendera mas completamente a partir de la siguiente descripcion de formas de realizacion y reivindicaciones preferidas, cuando se lea junto con los dibujos adjuntos. Los dibujos no estan necesariamente a escala, haciendose generalmente enfasis en la ilustracion de los principios de la invencion.

FIG. 1 es un diagrama esquematico de los componentes de un aparato de sensor electroqmmico que incluye un cartucho sensor con un banco de sensores y un bloque termico para la hidratacion acelerada y calibracion de los sensores.

FIG. 2 ilustra una vista frontal inversa de la tarjeta de sensor, parcialmente fragmentaria, de una realizacion del cartucho de la invencion.

FIGS. 3A-3C ilustran un metodo de la operacion del sistema de sensor electroqmmico.

FIGS 4A-4B ilustran patrones de fallos y acciones correctivas relacionadas con la solucion de referencia interna B. FIG. 5 ilustra una realizacion de un informe de accion correctiva.

FIG. 6 ilustra una realizacion de un grafico delta.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

[0010] La invencion esta dirigida a un metodo para el seguimiento continuo y la calibracion continua de los sensores en el sistema. La presente invencion esta relacionada tambien con un metodo para determinar los patrones de fallo de un sensor y para reconocer el patron de fallo e iniciar medidas correctivas para corregir el error en el sensor indicado por el patron de fallos.

Definiciones

[0011] Con el fin de senalar mas clara y concisamente y describir la materia que el solicitante considera como la invencion, se proporcionan las siguientes definiciones a ciertos terminos usados en la siguiente descripcion y las reivindicaciones.

[0012] Tal como se utiliza aqm, el termino "electrodo" se refiere a un componente de un dispositivo electroqmmico que hace la interfaz entre el conductor electrico externo y el medio ionico interno. El medio ionico interno tipicamente es una solucion acuosa con sales disueltas. El medio puede comprender tambien protemas en una matriz estabilizadora.

[0013] Los electrodos son de tres tipos: electrodos de trabajo o indicadores, electrodos de referencia, o contraelectrodos. Un electrodo de trabajo o indicador mide una especie qmmica espedfica, tal como un ion. Cuando los potenciales electricos se miden mediante un electrodo de trabajo, el metodo se denomina potenciometna. Todos los electrodos selectivos de iones funcionan por potentiometna. Cuando la corriente se mide mediante un electrodo de trabajo, el metodo se denomina amperometna. La medicion de oxfgeno se lleva a cabo por amperometna. Los electrodos de trabajo pueden tener tambien una enzima en una capa de enzima. La capa de enzima es parte de una capa compuesta que esta en estrecho contacto con el electrodo. La enzima, que es espedfico para un analito particular, produce peroxido de hidrogeno, un subproducto de la reaccion catalftica de la enzima sobre el analito. El peroxido de hidrogeno se detecta mediante el electrodo y se convierte en una senal electrica. Un electrodo de referencia sirve como un punto de referencia electrico en un dispositivo electroqmmico contra el que se miden y controlan los potenciales electricos. En una realizacion, el nitrato de plata-plata forma los electrodos de referencia. Otros tipos de electrodos de referencia son el cloruro de cloruro-potasio mercurio-mercurioso o cloruro de cloruro- potasio plata-plata. Un contraelectrodo actua como un sumidero para la trayectoria de corriente.

[0014] Tal como se utiliza aqm, el termino "sensor' es un dispositivo que responde a las variaciones en la concentracion de una especie qmmica dada, tal como la glucosa o el oxfgeno, en una muestra, tal como una muestra de fluido corporal. Un sensor electroqmmico es un sensor que funciona basandose en un principio electroqmmico y requiere al menos dos electrodos. Para las mediciones selectivas de iones, los dos electrodos incluyen un electrodo selectivo de iones y un electrodo de referencia. Electrodos de enzima amperometricos adicionalmente requieren un tercer electrodo, un contraelectrodo. Por otra parte, sensores de enzima basados en dos electrodos (por ejemplo, un electrodo de trabajo y referencia) tambien son comunes.

[0015] Tal como se utiliza aqm, el termino "calibracion" se refiere al proceso mediante el cual las caractensticas de respuesta de un sensor a un analito espedfico se determinan cuantitativamente. Para calibrar un sensor, el sensor se expone a al menos dos soluciones de referencia interna, o soluciones de control de proceso, teniendo cada solucion una concentracion diferente conocida del analito. Las respuestas, es decir, las senales, medidas por el sensor con respecto a las concentraciones del analito en las dos diferentes soluciones de referencia internas sirven como puntos de referencia para mediciones del mismo analito en muestras que tienen concentraciones desconocidas del analito.

[0016] Tal como se utiliza aqm, el termino "deriva" se refiere a una medida de la diferencia entre el valor de una primera lectura por un sensor de una muestra y una segunda lectura por el mismo sensor de analisis de la misma muestra.

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[0017] Tal como se usa aqm, el termino "procedimientos de verificacion" se refiere a una o mas tecnicas que se utilizan para verificar que uno o mas sensores estan correctamente calibrados.

[0018] Tal como se usa aqm, el termino "patrones de fallos" se refiere a cualquier indicador dado por el sensor para indicar que no esta calibrado correctamente. Por ejemplo, un patron de fallos puede incluir un error de deriva en una direccion determinada.

[0019] Calculos de deriva de un punto y dos puntos para pH, pCO2, Na, K y Ca pueden ser calculados por los siguientes algoritmos descritos a continuacion.

[0020] Valores de Na, K y Ca medidos para calculo de dos puntos:

(A-Bys-

[Cm]A = [C]D*10

mmol/L

(1)

imagen1

[0021] Los valores medidos para Na, K y Ca para un calculo de un punto:

(B2-B7S

[Ciu]b = [C]b*I0 mmol/L (3)

[0022] Los valores medidos para pCO2 para calculo de dos puntos:

(B - A)/S'

pCOjMA - pCOjBMO nunHg (4)

(B* - B)/S'

pC02MB = pCCyB* 10

mmHg (5)

[0023] Valores de PCO2 medido para calculo de un punto:

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[0024] Valores de pH medidos para calculo de dos puntos:

imagen3

[0025] Valores de pH medidos para calculo de un punto:

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[0026] En los algoritmos anteriormente, el [Cm]A y [Citi]b, pCChMA y pCO2MB, o pHMA y pHMB son los valores A y B medidos. A y B antes de A son la calibracion de dos puntos. B' es la calibracion de un punto antes de B o B2. B2 es la ultima calibracion de un punto. S es la pendiente de la ultima calibracion de dos puntos, y S' es la pendiente de la calibracion de dos puntos anteriores. [C]b, pCO2B y pHB son los valores de codigo de barras "B". La deriva es la diferencia entre el valor medido y el de codigo de barras. En los calculos de deriva para la calibracion de dos puntos, la S’ se utiliza siempre que se puede calcular. Si S’ no se puede calcular, el S (pendiente actual) se utiliza en lugar de la S’. Se hay una muestra o calibracion "A" entre los "B" y "B’" o entre "B2" y "B’" entonces las ecuaciones siguientes se utilizan para la "B" medida:

(Bi-Dy(K*S)

[Cin]8 = [qB*J0: mmoL/L m

fC+S)

pCOjMB-pCC^B’lO: mmHg 00

pHMB = (B’ - Bzy( K*S) + pHB: Unldad pH (12)

[0027] Si hay una calibracion "C" o "enjuague" entre la "B" y "B’" o entre la "B2" "B’" entonces las ecuaciones siguientes se utilizan para la "B" medida:

ICtn]B-r<VI0: iimiol/L (13)

(B’-BiVCK'S)

pCOiMB “ pCOjBMQ: mmHg (14)

pHMB - CD1 -BM JC*S) + pHB: U^idad pH (15)

[0028] En las ecuaciones anteriores, K es un valor constante que representa un factor de sensibilidad. En una realizacion, un valor inferior K representa un sistema de sensor menos sensible 8 con respecto a la medicion de una concentracion A y un sistema sensor incluso menos sensible 8 con respecto a la medicion de una concentracion C. En una realizacion, el rango de valores para K es aproximadamente de 1 - 3, donde 1 representa el mas sensible y 3 representa el menos sensible. En algunas realizaciones, el valor K para una concentracion de A es preferiblemente 1,5 y dentro del intervalo de 1-2. En realizaciones adicionales, el valor K para una concentracion C esta dentro del intervalo de 2-4. Por otra parte, en algunas realizaciones, el valor K representa una lmea de base y sustancialmente igual a 1 para las concentraciones de B. Aunque se ha descrito anteriormente rangos y valores como preferibles, el valor de K puede tomar cualquier valor para representar el factor de sensibilidad asociada con una concentracion particular.

[0029] Si hay un fallo de un punto de deriva, o error, pH tor, PCO2, Na, K o Ca, y si la calibracion repetida falla por deriva, entonces, antes de informarse del fallo de deriva, otra comprobacion de la deriva se puede realizar. En esta comprobacion de deriva alternativa, la B’ en las ecuaciones 3, 6, o 9 se sustituye con el B mV antes del fallo de deriva. Si pasa esta comprobacion de deriva alternativa, entonces la calibracion repetida debena pasar y ser objeto de informe. Si esta comprobacion de deriva alternativa falla, entonces la calibracion repetida inicial (la calibracion reintentada que fallo) debe ser objeto de informe. En una realizacion, este proceso solo se aplica al primer reintento despues de un error de deriva B.

[0030] Calculos de deriva para pO2 de un punto y dos puntos.

[0031] Deriva de oxfgeno:

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p02MA = (p02B - p02C)*(A - C)/(B2 - C) + p02C

rnml-Ig

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[0032] pO2MA, POMB y PO2MC son el oxfgeno medido en el Cal A, Cal B y Cal C respectivamente. PO2MA’ es el valor de oxfgeno medido desde el anterior Cal A (el primer valor se determina en el calentamiento). PO2B y PO2C son los valores de oxfgeno en la bolsa B y la bolsa C, respectivamente. A es el valor en mV de oxfgeno a partir de la corriente Cal A. C es el valor en mV de oxfgeno desde el mas reciente Cal C. C' es el valor en mV de oxfgeno a partir del anterior Cal C. B’ es el valor en mV de oxfgeno a partir de la Cal B antes de B2. B2 es el valor en mV de oxfgeno de la corriente Cal B.

[0033] Existen varias excepciones para los calculos de deriva de oxfgeno. Si hay una muestra o calibracion "A" entre los "B2" y "B"’, entonces la ecuacion 2 se modifica a:

imagen6

Si hay una calibracion "C" o "enjuague" entre el "B2" y "B’", entonces la ecuacion 2 se modifica a:

imagen7

[0034] Si hay un fallo de deriva "B" para pO2 y si falla la calibracion repetida, entonces, antes de informar del fallo de deriva, otra comprobacion de deriva se puede realizar. En esta comprobacion de deriva alternativa, la B' en las ecuaciones 2 se sustituye por el B mV antes del fallo de deriva. Si esta comprobacion de deriva alternativa pasa, entonces la calibracion repetida debena pasar y ser objeto de informe. Si esta comprobacion de deriva alternativa falla, entonces la calibracion repetida inicial (la calibracion reintentada que no se logro) debe ser objeto de informe. Este proceso se aplica unicamente al primer reintento despues de un fallo de deriva B.

Sistema de sensores electroqmmicos

[0035] Haciendo referencia a la FIG. 1, el sistema de sensor electroqmmico 8 emplea un conjunto de sensor, generalmente indicado en 10, que incorpora una pluralidad de electrodos adaptados para realizar mediciones electricas en una muestra, tal como una muestra de sangre, introducida en el conjunto del sensor 10. Las muestras de sangre para ser analizadas por el sistema 8 se introducen a traves de una entrada de muestra 13a. Las muestras de sangre se obtienen, por ejemplo, por flebotoirna o se derivan en una base periodica de un circuito de flujo de sangre extracorporeo conectado a un paciente durante, por ejemplo, cirugfa a corazon abierto. Las muestras de sangre pueden introducirse en la entrada de muestra 13 a traves de otros medios automaticos o manualmente, tal como mediante jeringuilla. Las muestras de sangre pueden introducirse como muestras discretas.

[0036] El sistema electroqmmico 8 puede contener tambien un cartucho desechable 37. Un cartucho de un tipo similar se expone en detalle en la Patente de Estados Unidos N° 4.734.184, USSN 09/871 885 (US2004000833), USSN 09/872, 240 (US2004211666), y USSN 09/872.247 (US6652720). En un ejemplo no de acuerdo con la invencion, el cartucho 37 tambien incluye un brazo de entrada rotor-para-muestra 5.

[0037] Haciendo referencia a la FIG. 1, en un ejemplo no de acuerdo con la invencion, el sistema de sensor electroqmmico 8 incorpora en el cartucho 37 al menos tres contenedores preenvasados 14, 16, y 17, conteniendo cada uno una solucion de referencia interna que tiene valores conocidos de los parametros que deben medirse por el sistema 8. Para propositos de referencia, la solucion contenida dentro del contenedor preenvasado 14 se denominara solucion de referencia interna A, la solucion contenida dentro del contenedor preenvasado 16 se denominara solucion de referencia interna B, y la solucion contenida dentro del pre-contenedor de empaquetado 17

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se denominara solucion de referenda interna C. Cualquier contenedor preenvasado 14, 16, y 17 sin embargo, puede contener cualquier solucion de referencia interna (por ejemplo, solucion de referencia interna C). Cada uno de los contenedores preenvasados 14, 16 y 17 contienen una cantidad suficiente de su solucion de referencia interna para permitir que el sistema 8 se calibre un numero sustancial de veces antes de que el envase preempaquetado 14,16, 17 se vacfe. En una realizacion, el sistema 8 esta calibrado a 1500 veces para ’B’, 150 veces para ’A’, y 20 veces para ’C’. Cuando uno o mas de los recipientes 14, 16 y 17 que contienen las soluciones de referencia internas se vacfa, se reemplaza el cartucho que contiene los contenedores preenvasados 14, 16 y 17.

[0038] Con referencia continuada a la FIG. 1, en una realizacion, el contenedor preenvasado 14 se conecta a la entrada de una valvula de multiples posiciones 18 a traves de una lmea de flujo 20, y el contenedor preenvasado 16 se conecta a una segunda entrada de la valvula de multiples posiciones 18 a traves de una lmea de flujo 22. En aun otra realizacion, el recipiente 17 esta conectado a una tercera entrada de la valvula de multiples posiciones 18 a traves de una lmea de flujo 21. La lmea de salida 12 es la salida de la valvula de multiples posiciones 18 y esta conectada a la lmea de entrada de muestra 13 a traves de un estilete 11. Dependiendo de la posicion de la valvula 18, las lmeas de entrada 20, 21, 22, o aire, se abre a la valvula 18. de manera similar, cuando el lapiz esta en una posicion normal (posicion 11b) de la muestra de lmea de entrada 13b, la lmea 12b esta abierta a la lmea de entrada de muestra 13b y permite el paso de la solucion de referencia interna, o solucion de enjuague, o aire a traves de la lmea de entrada de muestra 13b al conjunto de sensor 10 a traves de la lmea 24, facilitado por la operacion de una bomba peristaltica ilustrada esquematicamente en 26. En un modo de muestra de la aceptacion (13), en la que la lmea de entrada esta en la posicion 13, sin embargo, una lmea 12 esta separada de la lmea de entrada de muestra (posicion 13b) y la muestra se introduce directamente al conjunto de sensor 10 a traves de la lmea 24, facilitado por la operacion de la bomba peristaltica 26.

[0039] Haciendo referencia a la FIG. 1, el cartucho 37 tambien incluye un contenedor 28 para una solucion que

rodea a un electrodo de referencia. El contenedor 28 esta conectado al conjunto de sensor 10 por una lmea de flujo 30. El sistema incluye ademas un recipiente de residuos 32, que recibe las muestras de sangre, la solucion de referencia interna y la solucion para el electrodo de referencia 28 despues de que hayan pasado a traves del conjunto de sensor 10. En una realizacion, el conjunto de sensor 10 transmite estas muestras (por ejemplo,

muestras de sangre) al recipiente de desechos 32 por un conducto flexible 34.

[0040] Tanto el conducto de flujo de residuos 34 y la lmea de flujo 30 para la solucion para el electrodo de referencia incluye secciones de tubo de paredes flexibles que pasan a traves de la bomba peristaltica 26. La bomba 26 comprime las secciones flexibles de las lmeas de flujo 30 y 34 para inducir un flujo presionado de solucion para el electrodo de referencia de su contenedor 28 para el conjunto de electrodo 10. Esta compresion tambien crea una presion negativa sobre los productos de desecho en la lmea de flujo 34 con el fin de extraer los fluidos en la lmea de flujo 24 a traves de pasajes en el el conjunto de electrodo 10 mas alla de las membranas de los sensores. Esta disposicion, en oposicion a la alternativa de inducir presion positiva en la sangre y calibrar soluciones para forzarlas a traves del conjunto de electrodos 10, evita la imposicion de fuerzas mecanicas innecesarias y posiblemente traumaticas en la muestra de sangre, minimizando asf la posibilidad de una fuga en el conjunto de electrodo 10.

[0041] El cartucho 37 contiene tambien una tarjeta de sensor 50, ilustrado por ejemplo en la FIG. 2, que proporciona

un volumen bajo, camara estanca a gas, en la que la muestra, tal como una muestra de sangre, solucion de

referencia interna, o una solucion que contiene monomero, se presenta a uno o mas sensores electroqmmicos, en alguna parte, el pH, pCO2, pO2, Na+, Ca++, glucosa, lactato, creatina, creatinina y sensores de hematocrito. La muestra y la solucion de electrodo de referencia (desde el recipiente 28) son partes integrales de la camara y se indican colectivamente como el conjunto de electrodo 10. Las membranas qmmicamente sensibles hidrofobas tfpicamente formadas a partir de polnmeros, tales como cloruro de polivinilo, ionoforos espedficos, y un plastificante adecuado, puede estar unido permanentemente al cuerpo de la camara. Estas membranas qmmicamente sensibles hidrofobas son la interfaz entre la muestra o soluciones de calibracion y la solucion de tampon en contacto con el interior (plata/cloruro de plata) del electrodo.

[0042] Se evita que las muestras de sangre que han sido analizadas fluyan de nuevo en la tarjeta de sensores 50 desde el recipiente de residuos 32 debido a la presencia de una de una via de retencion 33 de la valvula 33 en la lmea de residuos 34. Despues del uso en el sistema 8, el cartucho 37 esta destinado a ser desechado y sustituido por otro cartucho.

[0043] Los sensores pueden estar disponibles como un banco de electrodos 10 fabricados de una tarjeta de plastico 50 y alojados en el cartucho desechable 37 que hace de interfaz con un ensamblaje de bloque termico 39 de una maquina de analisis de sangre-qmmica adecuadamente adaptado. El conjunto de bloque termico 39 aloja los dispositivos de calentamiento/refrigeracion tales como un elemento resistivo o un dispositivo de efecto Peltier, un termistor 41 para monitorizar y controlar la temperatura, la interfaz electrica 38 entre los sensores en la tarjeta de plastico 50 y un microprocesador 40 a traves de un bordo analogico 45. El bordo analogico 45 aloja convertidores analogico a digital y digital a analogo. El convertidor analogico a digital recibe la serial desde la interfaz de electrodo 38 y la convierte en una forma digital para el procesador 40 para almacenamiento y visualizacion. El convertidor de digital a analogico recibe tambien las senales digitales desde el procesador 40 (por ejemplo, el voltaje de polarizacion para sensor de oxfgeno) y las convierte en una forma analogica y, posteriormente, las transmite a los

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sensores de control.

[0044] Haciendo referenda todavfa a la FIG. 1, se forma el sistema de sensor electroqmmico 8 despues de la insercion del cartucho 37 en el aparato sensor electroqmmico. Tras la insercion, el conjunto del sensor 10 encaja en el ensamblaje del bloque calefactor 39, se describe en detalle a continuacion, y el montaje de calentamiento/enfriamiento regulado por el microprocesador de 40 ciclos de la temperatura de la tarjeta del electrodo sensor 50 y la solucion en contacto con los sensores en la tarjeta de electrodos 50 a traves de una temperatura espedfica durante una duracion especificada. El ensamblaje del bloque calefactor 39 es capaz de rapido calentamiento y enfriamiento, por ejemplo, un dispositivo termoelectrico aplicando el efecto Peltier. En una realizacion, el ensamblaje del bloque calefactor 39 es monitoreado por el termistor 41 y ambos son controlados por el microprocesador 40.

[0045] El conjunto de electrodo 10 puede tener tambien un numero de conectores de borde 36 en un banco que le permiten ser enchufado en un conector correspondiente hembra de la interfaz electrica 38 para que los electrodos formados sobre el montaje 10 pueden estar conectados al microprocesador 40 a traves del bordo analogico 45. El microprocesador 40 esta conectado a la valvula multipuerto 18 su un conductor de valvula 43 por una lmea 42 y al motor de la bomba peristaltica 26 a traves de un accionador de bomba 45 por una lmea 44. El microprocesador 40 controla la posicion del brazo de muestra 5 a traves del controlador de brazo 15. El microprocesador 40 tambien controla la posicion de la valvula 18 y la energizacion de la bomba 26 para provocar secuencias de muestras de sangre, las soluciones de referencia internas, y soluciones de verificacion externas para ser pasadas a traves del conjunto de electrodos 10. Cuando las soluciones de referencia internas de, por ejemplo, los contenedores 14, 16 y 17 se bombean en el conjunto de electrodo 10, los electrodos que forman parte del conjunto hacen mediciones de los parametros de la muestra y el microprocesador 40 almacena estos valores. Sobre la base de las mediciones realizadas durante el paso de las soluciones de referencia internas a traves del conjunto de electrodos 10, y los valores conocidos de los parametros medidos contenidos dentro de las soluciones de referencia internas de los contenedores 14, 16, y 17, el microprocesador 40 crea eficazmente una curva de calibracion para cada uno de los parametros medidos. Asf, cuando una muestra de sangre se hace pasar a traves del conjunto de electrodos 10, las mediciones realizadas por los electrodos pueden usarse para derivar medidas precisas de los parametros de interes. Estos parametros se almacenan y se muestran por el microprocesador 40. El microprocesador 40 esta programado adecuadamente para llevar a cabo la medicion, calculo, almacenamiento y funciones de control tales como las diferencias en el potencial electrico a traves de uno o mas electrodos.

[0046] Ilustrado en la FIG. 1, en una realizacion, el microprocesador 40 tambien incluye un comparador 47 para comparar las mediciones de concentracion del analito que se esta analizando, como se describe en mas detalle a continuacion. Como sembrado, el comparador puede ser parte del microprocesador 40. El comparador puede ser, por ejemplo, cualquier circuito digital o analogico, tal como una puerta AND.

[0047] Ademas, la accion correctiva se realiza por el sistema de sensor electroqmmico 8, como se describe en mas detalle a continuacion con respecto a las Figs. 4A-4B, se llevan a cabo por un dispositivo de acciones correctivas. El dispositivo de la accion correctiva puede ser un componente del microprocesador 40. El dispositivo de la accion correctiva puede ser tambien un modulo de programa o software ejecutado por el microprocesador 40. Aunque sembrado como un componente interno del microprocesador 40, el dispositivo de accion correctiva 49 y/o el comparador 47 puede ser, alternativamente, dispositivos ubicados externamente desde el microprocesador 40.

Soluciones de referencia interna

[0048] En un ejemplo no de acuerdo con la invencion, una composicion de solucion de referencia interna A utilizada para la calibracion de segundo punto se prepara a, por ejemplo, 37°C y a presion atmosferica tonometrada con 9% de CO2, 14% de O2, Y 77% de gas Helio, y tiene las siguientes caractensticas: pH 6,9 tampon organico; pCO2= 63mmHg; pO2= 100 mmHg; Na+= 100 mmol/L; K+= 7 mmol/L; California++= 2,5 mmol/L; glucosa = 150 mg/dl; lactato = 4 mmol/L; creatina = 0,5 mmol/L; creatinina = 0,5 mmol/L; tensioactivo y conservante inerte.

[0049] En ejemplos adicionales no de acuerdo con la invencion, una composicion de solucion de referencia interna B utilizada para la calibracion de un punto y enjuague se preparado a, por ejemplo, 37°C y a 700 mmHg de presion absoluta tonometradas con 27% de O2, 5% de CO2, y 68% de gas helio, y tiene las siguientes caractensticas: pH 7,40 de tampon organico; pCO2= 34mmHg; pO2= 180mmHg; Na+= 140 mmol/L; K+= 3,5 nmol/L; California++= 1,0 mmol/L; 20mm cloruro de colina; tensioactivo y conservante inerte.

[0050] En aun otros ejemplos no de acuerdo con la invencion, una composicion de solucion de referencia interna C utiliza para la calibracion de tercer punto (por pCO2 y pH), limpieza, calibracion de oxfgeno de nivel bajo y regeneracion in situ de la membrana polimerica interna para los sensores de enzima tiene las siguientes caractensticas: NaOH = 12 mM, NaHCO3= 86 mm, Na2SO3= 20 mm, Na+ total = 140 mm; KCL = 6 mm; 15 mmol/l de m-fenilendiamina; 50 mM 3-[(1,1-dimetilo-2-hidroxidos)amino]-2-hidroxipropanosulfonico (AMPSO); 4,5 g/L de polioxietileno (100) estearilo eter (Brij 700); 4,5 g/L de polioxietileno (35) aceite de ricino (Cremophor EL); 3 g/L de polioxietileno glicerido graso (Arlatone G); y 3 g/L de copolfmero de bloque de oxido de etileno y oxido de propileno

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(Tetronic 90 R4). Ademas, la solucion para el electrodo de referencia (almacenado en un contenedor 28) puede contener AgnO3= 1 mmol/L; KnO3= 1 mol/L; y tensioactivo.

[0051] Las composiciones de las soluciones de referencia internas A y B se eligen de manera que, para cada una de las caractensticas medidas por el sistema, se obtiene un par de valores que estan espaciados en el intervalo de valores permisibles, proporcionando asf una calibracion de 2 puntos equilibrados para el instrumento. La solucion de referencia interna C se elige para la calibracion del nivel de oxfgeno bajo y regeneracion de la membrana polimerica interna en los sensores de glucosa, creatina, creatinina y lactato.

[0052] En una realizacion, composiciones de solucion de referencia interna A y B se preparan mezclando previamente todos los constituyentes en un orden determinado, tal como por iniciar con el tampon y terminar con la sal de bicarbonato de sodio, y luego tonometrear la solucion con oxfgeno y CO2 mezclado con helio para producir el nivel deseado de pCO2 y pO2.

[0053] En una realizacion, la solucion de referencia interna C se prepara con un procedimiento ligeramente diferente. Espedficamente, las sales, con la excepcion de sulfito sodico, m-fenilendiamina y bicarbonato de sodio, se anaden al agua y la solucion se tonometrea con helio para llevar el pO2 a menos de 30 mmHg. Las sales restantes se anaden a la solucion, y la mezcla final se tonometrea con mezcla de pCO2 y helio para producir el nivel deseado pCO2.

[0054] En una realizacion, se anade al menos un monomero electropolimerizable a al menos una de las soluciones de referencia internas, C en un recipiente 17, por ejemplo. La ausencia de oxfgeno disuelto en la solucion de referencia interna C, debido a la presencia de ion sulfito, permite una vida util mas larga de monomero electropolimerizable en C porque el oxfgeno disuelto oxidara el monomero electropolimerizable y hara asf que el monomero sea incapaz de polimerizarse. Los monomeros electropolimerizables (por ejemplo, m-fenilendiamina) se pueden incluir en una solucion de referencia interna en una concentracion en un intervalo entre aproximadamente 1 a 100 mM, preferiblemente 15 mM. El monomero electropolimerizable puede incluirse tambien en el cartucho 37 en un deposito separado.

[0055] La temperatura y la presion a la que las soluciones de referencia internas se preparan y su metodo de envasado son tales que excluyen la posibilidad de gases disueltos de salir de la solucion en el recipiente 14, 16, 17. Esto puede afectar a la concentracion de gases en la calibracion de soluciones y/o minimizar la tendencia de gases para permearse a traves de materiales.

[0056] Las soluciones de referencia internas se envasan con las soluciones llenando completamente los envases, de modo que no hay espacio de cabeza, evacuando los contenedores antes del llenado. Al llenar la solucion de referencia interna en el recipiente evacuado flexible de pared 14, 16, 17 a temperaturas elevadas y presion subatmosferica, la solucion no tendra tendencia alguna a una temperatura de uso menor para desgasificar y asf producir burbujas de gas en el recipiente. De producirse la desgasificacion, las concentraciones de los gases en la solucion se venan afectadas, creando una imprecision en el calibrado de los instrumentos. Del mismo modo, las soluciones de referencia internas no se empaquetan a una presion demasiado baja (por ejemplo, no por debajo de aproximadamente 625 mm de mercurio) Debido a que la capacidad de absorcion de la solucion para los gases concebiblemente se aumenta a medida que la presion de embalaje disminuye. Por otra parte, por debajo de ese valor de presion, la capacidad de absorcion de la solucion puede ser suficientemente alta de modo que el valor de la presion se tiende a extraer gases a traves de la permeabilidad ligeramente inherente del material de embalaje flexible mas impermeable a los gases durante largos penodos de tiempo. De acuerdo con ello, se prefiere una presion de envasado en el intervalo de 625 a 700 mm de mercurio.

[0057] En una realizacion, una solucion de referencia interna se prepara a una temperatura por encima de su temperatura de uso prevista de modo que, a la temperatura inferior, hay menos tendencia para la desgasificacion de los gases disueltos. Esta solucion puede funcionar en conjuncion con el envasado a presion reducida para minimizar la posibilidad de desgasificacion.

[0058] En una realizacion, las soluciones de referencia internas A y B se preparan a una temperatura superior a su temperatura de uso prevista a una presion controlada cercana a la presion atmosferica. Mediante el uso de una temperatura elevada (por ejemplo, 37°C) la solucion puede prepararse a aproximadamente presion atmosferica sin ninguna posibilidad de microburbujas posteriores dentro del recipiente o transferencia de gas a traves del recipiente. Esto puede ocurrir, por ejemplo, cuando las soluciones se envasan en un espacio de cabeza cero, contenedor impermeable a los gases flexible.

[0059] Los sobres utilizados para crear los contenedores preenvasados 14, 16, 17 estan formados, por ejemplo, con hojas rectangulares, selladas por calor en los bordes y selladas por calor en una esquina a un vastago de entrada de la valvula 18. El vastago de entrada de la valvula 18 puede ser utilizado, por ejemplo, para el llenado de propositos. En una realizacion, los contenedores preenvasados 14, 16, y 17 y las lmeas de contenedores preenvasados 20, 22, y 21 se forman en una agrupacion unitaria con la valvula 18 de modo que se evite el espacio muerto de fase de gas en las lmeas 20, 22, 21. En una realizacion preferida para purgar y llenar las bolsas de la envoltura, la envoltura se

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evacua y luego se llena con la solucion preparada. La bolsa entonces se agita mientras que el exceso de solucion fluye fuera de la bolsa. Este proceso elimina todas las burbujas de gas residual de la bolsa. La solucion se sella despues en el recipiente.

Solucion para el electrodo de referencia

[0060] La solucion para el electrodo de referencia dispuesto en el contenedor preenvasado 28 se emplea en el conjunto de electrodos 10 como fuente de alimentacion a un electrodo de referencia. La solucion de electrodo de referencia puede proporcionar una union lfquida y por lo tanto aislar el electrodo de referencia del potencial electroqmmico variable de la solucion de referencia interna o la sangre de una manera que se describira posteriormente. En una realizacion preferida, la solucion es 1 mol/L de nitrato de potasio y 1 mmol/L de solucion de nitrato de plata. La solucion tambien puede contener un tensioactivo tal como Brij 35. La solucion se envasa en un recipiente flexible sellado sin espacio de cabeza. La solucion para el electrodo de referencia no es una solucion de referencia interna y no funciona de manera similar a las soluciones de referencia internas A, B, y C.

Conjunto de electrodo

[0061] Durante el funcionamiento de la bomba 26, el conjunto de electrodos 10 puede recibir un flujo constante pulsante de la solucion para el electrodo de referencia por la lmea 30 y flujos secuenciales intermitentes pulsantes de cualquiera de la muestra de sangre o una de las soluciones de referencia internas por la lmea 24. El conjunto tambien puede proporcionar una salida correspondiente de sus productos de desecho a la bolsa de recogida de residuos 32.

[0062] Haciendo referencia tambien a la FIG. 2, a modo de ejemplo, el conjunto de electrodos 10 en una realizacion preferida consiste en una tarjeta rectangular estructuralmente ngida 50 de cloruro de polivinilo que tiene una placa de cubierta 52 rectangular de aluminio (u otro material adecuado) adherida a una de sus superficies. La placa de cubierta 52 cierra los canales de flujo 56 formados en una superficie de la tarjeta 50. La cubierta de la placa 52 tambien puede actuar como un medio de transferencia de calor para hidratar los sensores mediante ciclado termico, que se describe a continuacion. Por otra parte, la placa de cubierta 52 puede mantener los fluidos que fluyen a traves del conjunto de electrodos 10, y los propios electrodos, a una temperatura constante durante la calibracion y durante la medicion de parametros relevantes en una muestra de paciente. Esto puede conseguirse midiendo la temperatura de la placa 52 y empleando un calentamiento adecuado o elemento de refrigeracion, por ejemplo, un dispositivo de efecto Peltier y termistor 41, para mantener la temperatura de la placa 52 a una temperatura deseada.

[0063] Una solucion para el electrodo de referencia se introduce en un pozo 64, formado en la superficie del sustrato 50 de la misma manera que los otros canales de flujo 56 y se cubre de manera similar por la placa de metal 52. La solucion para la lmea de flujo de electrodo de referencia 30 pasa a traves de un orificio inclinado en el pozo 64. El pozo 64 esta conectado a la seccion de salida 34 del canal de flujo 56 a traves de una seccion capilar muy fina 66 formada en la superficie del sustrato de plastico 50 de la misma manera como los principales canales de flujo 56. El canal capilar 66 puede ser sustancialmente menos profundo y mas estrecho que el canal de flujo principal 56. En una realizacion, la seccion transversal del canal capilar 66 es de aproximadamente 0,5 mM cuadrados.

[0064] La bomba 26 bombea la solucion para el electrodo de referencia al pozo 64 por la lmea 30 (vease tambien la FIG. 1). La solucion llena el pozo, y luego se fuerza a traves de la seccion capilar 66. La solucion posteriormente se une a la secuencia de salida de fluido que pasa a traves de la seccion principal del canal de flujo 56 y luego fluye a la bolsa de residuos 32. La influencia combinada de su mayor densidad y la capilaridad del canal de flujo 66 sirve para minimizar cualquier posibilidad de solucion de referencia interna o la sangre que pasa hacia abajo a traves del canal 66 al pocillo 64 y que afectan a las mediciones electroqmmicas.

[0065] Cuando una muestra de sangre o la cantidad de solucion de referencia interna introducida en el canal de flujo 24 pasa a traves del canal de flujo 56 a la seccion de salida 34, pasa sobre un numero de electrodos tal como se ilustra en la FIG. 2. Por ejemplo, la muestra de sangre y/o solucion de referencia interna se puede pasar sobre un sensor pO2 70, un sensor Na+ 78, un sensor Ca++ 86, un sensor K+ 90, un sensor de glucosa 91, un sensor de lactato 92, un sensor pCO2 93, un sensor de pH 94los sensores de hematocrito 98, 100, un sensor de creatinina 116, y un sensor de creatina 118.

[0066] Tambien con referencia a la FIG. 1, la placa de calor 52 hace tope y forma una pared del canal de muestra 56. La placa de calor 52 esta en contacto con el dispositivo de efecto Peltier del ensamblaje de bloque termico 39 descrito a continuacion. El conjunto de bloque termico 39 es capaz de cambiar y controlar la temperatura de la placa de calor 52 entre 15°C y 75°C. El cambio y control de temperatura se controla por un termistor 41 y se regula por el microprocesador 40. Un reloj interno digital del microprocesador 40 puede controlar el tiempo y puede causar mas del microprocesador para aplicar potencia al conjunto de bloque termico 39 segun un programa preestablecido. Por lo tanto, el microprocesador 40 controla el ensamblaje de bloque termico 39, regulando el ajuste de temperatura y la duracion de cada temperatura establecida de la placa de soporte de calor 52.

[0067] Haciendo referencia de nuevo a la FIG. 1, los electrodos estan soportados por el electrodo, o soporte, de la

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tarjeta 50. La tarjeta de electrodos 50 puede estar compuesta de cualquier material capaz de soportar, directamente o en virtud de alguna capa de mejora de adhesion interviniente, las demas porciones necesarias del electrodo que se describen en detalle mas adelante. Por lo tanto, el soporte puede comprender materiales tales como ceramica, madera, vidrio, metal, papel o yeso, plastico extruido o moldeado y/o materiales polimericos, etc. En una realizacion, la composicion del soporte que lleva los componentes del electrodo suprayacentes es inerte. Por lo tanto, no interfiere con los potenciales observados, por ejemplo, por una reaccion con uno de los materiales superpuestos de forma incontrolada. Por otra parte, la composicion del soporte resiste temperaturas elevadas a las que los sensores pueden estar expuestos, tal como durante el tiempo necesario para hidratar y/o calibrar los sensores. En el caso de materiales porosos tales como madera, papel o ceramica, los poros del material se pueden sellar antes de aplicar los componentes de electrodos suprayacentes. Los medios de proporcionar tal sellado son bien conocidos en la tecnica.

[0068] Segun un ejemplo no de acuerdo con la invencion, el soporte comprende una lamina o pelfcula de un material polimerico aislante. Una variedad de materiales polimericos formadores de pelfcula son muy adecuados para este proposito, tal como, por ejemplo, acetato de celulosa, poli (tereftalato de etileno), policarbonatos, poliestireno, cloruro de polivinilo, etc. El soporte polimerico puede ser de cualquier espesor adecuado, tipicamente de aproximadamente 20-200 mils. Del mismo modo, se podnan utilizar capas finas o superficies de otros materiales mencionados anteriormente. Los metodos para la formacion de tales capas son bien conocidos en la tecnica.

Funcionamiento inicial del sistema de sensores electroqmmicos

[0069] Cuando se utiliza primero el cartucho con el conjunto de sensor 10 y las bolsas de solucion de referencia interna llenas 14, 16 y 17, la valvula 18 se controla para dirigir una de las soluciones de referencia internas, por ejemplo solucion de referencia interna B, en el conjunto de sensor de manera llene por completo el canal de flujo. La bomba luego se detiene durante un periodo de tiempo predeterminado (por ejemplo, 10-30 minutos, preferentemente 12-15 minutos) durante el cual los electrodos del sensor qmmico seco se hidratan por ciclo termico (por ejemplo, desde 37°C a 60°C y de nuevo a 37°C).

[0070] En un ejemplo no de acuerdo con la invencion, el conjunto de sensor de electrodo qmmico seco 10 se inserta en el sistema de sensor electroqmmico 8 y la valvula 18 es controlada por el microprocesador 40 para dirigir la solucion de referencia interna B en el conjunto de sensor 10. El conjunto de bloque termico 39 se ajusta a una temperatura en la que la temperatura de la placa termica 52 es suficiente para calentar la solucion de calibracion en contacto con el sensor qmmico seco a una temperatura predeterminada (por ejemplo, de temperatura en una gama de 55°C a 75°C, preferiblemente 60°C), durante un tiempo predeterminado (por ejemplo, 10-30 minutos, preferentemente 12 minutos). Despues del penodo de tiempo especificado, el microprocesador 40 invierte el flujo de corriente a traves del dispositivo termoelectrico para enfriar la placa termica 52. El sensor de tarjeta 50 y la solucion de referencia interna en contacto con la placa termica 52 se enfnan a una temperatura de enfriamiento (por ejemplo, 37°C). La temperatura, controlada por el microprocesador 40, se mantiene a la temperatura de enfriamiento (por ejemplo, 37°C) para la vida util del cartucho 37.

[0071] Despues de la hidratacion de los sensores, el ciclo de acondicionamiento de los electrodos enzimaticos se inicia mediante el bombeo de la solucion de referencia interna C 17 a la tarjeta de sensor 50, empapando con ello los electrodos para un tiempo de remojo predeterminado (por ejemplo, de 1 a 6 minutos, preferiblemente durante 3 minutos) mientras que el potencial de polarizacion de los electrodos enzimaticos se eleva a partir de una tension normal (por ejemplo, 0,25 V) a una tension elevada (por ejemplo, 0,5 V) relativamente al electrodo de referencia. Durante la exposicion a la solucion de referencia interna C 17, el nivel de oxfgeno bajo se calibra. Al termino del ciclo C, el ciclo de enjuague comienza bombeando la solucion de enjuague del envase preempaquetado 17 al canal de flujo 56 por la bomba peristaltica 26. Durante el ciclo de enjuague, el potencial de polarizacion de los electrodos enzimaticos se cambia desde 0,5 hasta 0,4 V para acelerar la eliminacion de los residuos de la solucion de referencia interna C (a partir de una membrana de rechazo de interferencia interna). Tras la finalizacion del ciclo de enjuague, el potencial de polarizacion de los electrodos enzimaticos se baja de nuevo a su nivel normal (por ejemplo, aproximadamente 0,25 V) relativamente al electrodo de referencia.

[0072] Los sensores entonces se calibran con respecto a las soluciones de referencia internas A 14 y B 16. El cartucho 37 tipicamente se prepara para la medicion de la muestra dentro de los 30 minutos de insercion de cartucho 37 en el sistema de sensor electroqmmico 8.

Funcionamiento de la asamblea

[0073] Despues de la operacion inicial del sistema de sensor electroqmmico 8 y antes de que el sistema de sensores 8 esta listo para su uso, la calibracion de los sensores se verifica. El paso de verificacion se produce una vez en la vida del cartucho de sensor y utiliza soluciones de verificacion externas para comprobar la calibracion de los sensores. El procedimiento de verificacion comienza cuando soluciones de verificacion externas, incluyendo concentraciones conocidas de al menos un analito, se introducen en el canal de sensor y se analizaron por los sensores en el cartucho. Dos diferentes soluciones de verificacion externas que tienen diferentes concentraciones de analito se analizan para obtener dos diferentes puntos de concentracion de analito para cada sensor.

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[0074] Haciendo referencia a la FIG. 3A, el sistema de sensores electroqmmicos 8 inicia una medicion del sensor (PASO 300) de la concentracion de las soluciones de verificacion externas (EVS). A continuacion se determina si las mediciones del sensor se encuentran dentro de los lfmites de error preestablecidos con respecto a las soluciones de verificacion externas (PASO 301). Los sensores estan preparados para la medicion de la muestra (PASO 302) si la concentracion del analito en las dos soluciones de verificacion externas caen dentro de un rango aceptable de una concentracion predeterminada del analito. Un ejemplo de un rango aceptable esta dentro del 5% de la concentracion de analito conocida. Si los sensores estan listos para la medicion de la muestra (PASO 302), el sistema de sensor electroqmmico comienza la monitorizacion y calibracion automaticas de los sensores (PASO 304). Durante la monitorizacion y calibracion automaticas del cartucho 37, el sistema supervisa automaticamente la calibracion de los sensores en el cartucho 37 utilizando las soluciones de referencia internas e inicia la calibracion de cualquier sensor que mide la concentracion de analito en el exterior de un intervalo de concentracion aceptable preestablecido.

[0075] Despues de la verificacion inicial de la calibracion del cartucho 37 por soluciones de verificacion externas (PASO 301), el cartucho normalmente no necesita ninguna practica en la vigilancia adicional por el operador durante la vida util del cartucho, aunque no sea necesaria una recalibracion. Sin embargo, si, durante la verificacion inicial (PASO 301), la concentracion del analito medida por uno o mas sensores se determina que es el exterior del rango aceptable predeterminado para la concentracion del analito medido, la calibracion del cartucho 37 utilizando unA o mas de las soluciones de referencia internas se inicia automaticamente (PASO 306). Despues de la calibracion de los sensores (PASO 306), el procedimiento de verificacion inicial realizada en la etapa 301 se repite (PASO 308). Los sensores estan listos para la medicion de la muestra (PASO 302) si todos los sensores miden la concentracion de un analito para tener un valor dentro de un intervalo aceptable predeterminado. Si, durante el procedimiento de verificacion inicial repetida (PASO 308), se determina que los sensores no estan calibrados adecuadamente, el cartucho 37 se retira y un cartucho de recambio 37 se introduce en el sistema (PASO 310). Aunque se describe por repetirse dos veces, la determinacion de si los sensores estan calibrados adecuadamente puede producir cualquier numero de veces.

[0076] Ademas, el sistema de sensores electroqmmicos 8 puede registrar cualquier o toda la informacion asociada con uno o mas de los sensores, tal como una lectura de la calibracion, en cualquier momento. En particular, el sistema de sensores electroqmmicos 8 puede registrar esta informacion en un elemento de almacenamiento, tal como en la memoria (por ejemplo, memoria de acceso aleatorio), una unidad de disco, un disco duro, o una base de datos. Ademas, el sistema de sensor electroqmmico 8 tambien puede senalar datos especiales almacenados, tales como si los datos se encuentran fuera del intervalo aceptable. Este indicador se puede designar de datos con un "estado de error para indicar uno o mas valores que se encuentran fuera de un rango aceptable de valores.

Seguimiento automatico y calibracion

[0077] Haciendo referencia todavfa a la FIG. 3A, el sistema de sensores electroqmmicos 8 puede incluir un sistema de mantenimiento automatico del sensor que monitoriza y calibra cada sensor dentro del sistema (PASO 304) de forma continua y automatica. El seguimiento y la calibracion de cada sensor (PASO 304) se produce a intervalos de tiempo regulares durante el cual al menos una de las soluciones de referencia internas A, B, y C se analiza continuamente por el sensor para verificar la calibracion precisa del sensor en el sistema. La monitorizacion continua de cada sensor se interrumpe solo durante una medicion de la muestra debido a que la muestra desplaza la solucion de referencia interna desde el canal de sensor 56 o durante un protocolo de limpieza o calibracion. El uso de al menos una de las soluciones de referencia internas A, B y C para monitorizar la calibracion de cada sensor elimina la necesidad de un procedimiento externo periodico de control de calibracion (control de calidad), que utiliza una solucion de verificacion externa.

[0078] La sustitucion de un procedimiento de control externo con un procedimiento de control automatico usando las soluciones de referencia internas para comprobar la calibracion del sensor elimina la necesidad de frecuente supervision directa del sistema por el operador utilizando soluciones de verificacion externas. El sistema de la presente invencion utiliza tambien las soluciones de referencia internas A, B, y C en una base continua para calibrar cada sensor en el sistema cuando el procedimiento de control determina que uno o mas sensores no esta calibrado. La calibracion del sensor se produce automaticamente de acuerdo con la invencion en lugar de manualmente. Despues de la calibracion de cada sensor, el sistema 8 realiza automaticamente un procedimiento de verificacion para determinar si cada sensor esta calibrado correctamente. El procedimiento de verificacion se realiza usando las soluciones de referencia internas.

[0079] Durante el paso 304 de la FIG. 3A, el sistema de sensores 8 supervisa continuamente los patrones de fallo de uno o mas sensores. El sistema de sensores 8 periodicamente (por ejemplo, cada cuatro horas) comprueba una calibracion. Si el sistema sensor 8 detecta un patron de fallos con respecto a la solucion de referencia interna A en el paso 312, entonces el sensor se somete a analisis de patron de fallos adicional y las acciones correctivas, que se describen en mas detalle en la FIG. 4A. Si el sistema sensor 8 no detecta un patron de fallos con respecto a la solucion de referencia interna A en el paso 312, continua la monitorizacion y calibracion automaticas.

[0080] Todos los sensores en el cartucho 37 se controlan continuamente (PASO 304) con referencia a la solucion de referencia interna dentro del cartucho. El sistema de sensores 8 procesa la muestra (PASO 313). El analisis continuo

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del sistema incluye la primera medicion de la concentracion de al menos un analito en la solucion de referenda interna inmediatamente despues de procesar la muestra (PASO 314). A continuacion se determina si la concentracion de un analito en la solucion de referencia interna medida por el sensor esta fuera de los lfmites de la gama aceptable predeterminada (es decir, en error) (PASO 316). Si la concentracion determinada del analito en la solucion de referencia interna no esta fuera del rango aceptable predeterminado, entonces la monitorizacion y calibracion automatica continua (PASO 304) y el cartucho esta listo para una muestra. Si, durante el seguimiento de la solucion de referencia interna (PASO 304), una determinacion de la concentracion de un analito (primera medicion) es detectada por un sensor en un intervalo fuera de un intervalo aceptable predeterminado (etapa 316), entonces el sistema determina si un patron de fallos se detecta con respecto a la solucion de referencia interna B (PASO 317). Si se detecta un patron de fallos, el sistema 8 inicia otra lectura (segunda medicion) del sensor con respecto a la misma solucion de referencia interna (PASO 318). Si no se detecta un patron de fallos, el sistema 8 continua con su monitorizacion y calibracion automaticas (PASO 304).

[0081] Tambien con referencia a la FIG. 3B, el sistema de sensores 8 a continuacion, compara la concentracion de la segunda medicion (del paso 318) con la concentracion de la primera medicion (de la etapa 314) (etapa 320). El sistema 8 determina entonces a partir de esta comparacion, si el error de deriva de la primera medicion se produce en la misma direccion que el error de deriva de la segunda medicion (por ejemplo, si ambos valores de error de deriva son positivos o ambos valores de error de deriva son negativos) (PASO 321). Ademas, el PASO 320 y PASO 321 juntos pueden denominarse a continuacion bloque X.

[0082] Si el error de deriva entre la primera medicion y la segunda medicion no son errores en la misma direccion (es decir, un error de deriva es positivo mientras que el otro error de deriva es negativo) (etapa 321), entonces el sistema de sensores 8 realiza las operaciones en Bloque X con respecto a la segunda medicion y la medicion original del analito en el PASO 322. Si el error de deriva de la segunda medicion es en la misma direccion que el error de deriva de la medicion original previa a la muestra que causo el problema, entonces el sistema esta listo para analizar una muestra (PASO 324).

[0083] Si en el PASO 321, el error de deriva de la segunda medicion es en la misma direccion (por ejemplo, ambos positivos o ambos negativos) como la primera medicion, el sistema de sensores 8 entonces calibra el sensor con la solucion de referencia interna A (PASO 326). El sistema 8 entonces determina si un patron de error de deriva que se ha detectado con respecto a la solucion de referencia interna A (PASO 328). Si no hay patron de error de deriva que se ha detectado, el sistema 8 vuelve a la monitorizacion y calibracion (PASO 304) automatica.

[0084] Si, sin embargo, el sistema 8 detecta un patron de error de deriva con respecto a la solucion de referencia interna A (PASO 328), el sistema 8 inicia un ciclo de limpieza del sensor (PASO 330). Tras el ciclo de limpieza del sensor (PASO 330), el sistema de sensores 8 de nuevo analiza la concentracion (tercera medicion) del analito en la solucion de referencia interna (PASO 332). El sistema 8 entonces ejecuta los pasos en el Bloque X con respecto a la tercera medicion y la medicion original previa a la muestra que causo el problema (PASO 333). Si los dos errores de deriva son en la misma direccion, entonces el cartucho 37 esta listo para una muestra (PASO 324). Sin embargo, si el error de deriva de la tercera medicion no es en la misma direccion que el error de deriva de la medicion original (PASO 333), entonces el sensor no esta disponible para la muestra (PASO 334).

[0085] Con referencia continuada a la FIG. 3B, si el error de deriva de la segunda medicion no es en la misma direccion que el error de deriva de la primera medicion (PASO 321) y el error de deriva de la segunda medicion es la misma direccion que el error de deriva de la medicion original (PASO 322), el sensor esta listo para una medicion de la muestra (PASO 324). Si, por el otro lado, el error de deriva de la segunda medicion se determina que no tienen la misma direccion que el error de deriva de la medicion original (PASO 322), el sensor se calibra de nuevo con solucion de referencia interna A (PASO 326). Por lo tanto, en una realizacion, la comparacion de las direcciones de error de deriva para diferentes medidas se produce tres veces antes de afirmar que el cartucho 37 no esta disponible para muestrear. En una realizacion, las comparaciones entre las mediciones de las concentraciones descritas anteriormente (y por debajo) se realizan por el comparador 47 ilustrado en la FIG. 1.

Analisis y reconocimiento de patron de fallo de sensor

[0086] La presente invencion incluye un metodo para determinar patrones de fallos del sistema de sensor electroqmmico. Se incluyen en la presente invencion sistemas y metodos para la deteccion de los sensores que se han convertido sin calibrar, pero no han sido detectados o corregidos por el sistema de monitorizacion y calibracion automatica. Tales sensores muestran patrones de fallo que pueden utilizarse mas tarde para identificar estos sensores no calibrados y no detectados.

[0087] El metodo para determinar patrones de fallos incluye las etapas de examinar el rendimiento de cartuchos 37 que incluyen al menos un sensor no calibrado para identificar patrones de fallo caractensticos del cartucho 37. Los cartuchos fallidos, que incluyen al menos un sensor no calibrado, son seleccionados mediante pruebas de la calibracion de los sensores con soluciones de verificacion externas. Por lo tanto, los cartuchos seleccionados son los cartuchos que se determinaron por los metodos de monitorizacion y calibracion internos automaticos descritos anteriormente para estar listos para la medicion de la muestra (PASO 324), pero, como se determina por un

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procedimiento de verificacion externa, los sensores en estos cartuchos no fueron calibrados correctamente. La determinacion de la causa, patron de fallos y las acciones correctivas correspondientes de los cartuchos de fallidos permiten mejoras que deben introducirse en el metodo de monitorizacion y calibracion automatica del sistema para prevenir un fallo no detectado del mismo tipo. La accion correctiva se lleva a cabo por el dispositivo de medidas correctivas 49.

[0088] Patrones de fallos y acciones correctivas correspondientes para los sensores de hematocrito, pO2, PH, pCO2, Na, K, y Ca y con respecto a las soluciones de referencia internas A, B, y C se describen mas adelante.

Hematocrito

[0089] Con respecto a un sensor de hematocrito, el sistema de sensores 8 sigue una trayectoria similar a la de la FIG. 3B. Tambien con referencia a la FIG. 3C, el sistema de sensores 8 realiza primero el Bloque X entre la segunda y primera medicion del analito en el PASO 350. Si los dos errores de deriva de las dos medidas van en la misma direccion, el sistema 8 inicia un ciclo de limpieza (PASO 352). El sistema 8 inicia entonces un tercio de calibracion de la medicion (PASO 354) antes de realizar las operaciones en el Bloque X con respecto a la tercera medicion y la medicion original (PASO 356). Si la diferencia de error de deriva entre la tercera medicion y la medicion original es en la misma direccion, el sistema de sensores 8 determina si la calibracion del sensor esta dentro de los lnriites del rango de la solucion de verificacion externa (PASO 358). Si el sensor esta dentro de los lfmites de la gama de la EVS (PASO 358), el sensor esta listo para una muestra (PASO 360). Si, sin embargo, el sensor esta fuera de los lfmites del rango aceptables de la EVS (PASO 358), el sensor no esta disponible para una muestra (PASO 362).

[0090] Si el sistema sensor 8 determina que los errores de deriva de la segunda y primera medicion estan en diferentes direcciones (PASO 350), entonces el sistema sensor realiza las operaciones en el Bloque X con respecto a la segunda medicion y la medicion original (PASO 364). Si el error de deriva es en la misma direccion para ambas mediciones, el sistema 8 inicia una cuarta medicion de la calibracion (PASO 366) y luego realiza las operaciones del Bloque X para la cuarta medicion y la segunda medicion de la calibracion (PASO 368). Si los errores de deriva son en la misma direccion, entonces el sistema de sensores 8 realiza la accion correctiva mediante el inicio de un ciclo de limpieza (PASO 352), como se describe anteriormente. Si los errores de deriva no son en la misma direccion, entonces el sistema 8 realiza las operaciones en el Bloque X con respecto a la cuarta medicion y la medicion original. Si los errores de deriva son en la misma direccion, entonces el cartucho esta listo para una muestra (PASO 360). Si no es asf, entonces el sensor no esta disponible para la muestra (PASO 362).

Patrones de fallo y acciones correctivas relacionadas con la solucion de referencia interna B

[0091] Patrones de fallos se han encontrado para existir para sensores de hematocrito, pO2, PH, pCO2, Na, K, y Ca con respecto a la solucion de referencia interna B. Los patrones de fallos incluye una deriva en la concentracion con respecto a la concentracion de la solucion de referencia interna B. El valor de deriva es tfpicamente fuera de los lfmites preestablecidos con referencia a una medicion original. Los patrones de fallos se producen despues de una medicion de la muestra, y son tfpicamente causados por un coagulo de sangre en uno o mas de los sensores.

[0092] Haciendo referencia a la FIG. 4A, el sistema de sensor electroqmmico 8 determina primero si se ha detectado un patron de fallos (PASO 400) con respecto a la solucion de referencia interna B. Esta determinacion de patron de fallos puede incluir la determinacion de un patron de fallos para uno o mas del sensor de hematocrito, el sensor pO2, y/o uno o mas de los sensores de pH, pCO2, Na, K, y Ca.

[0093] La determinacion de un patron de fallos para el sensor pO2 (PASO 400) incluye, preferiblemente, la determinacion de un valor de deriva con respecto a la solucion de referencia interna B que es menor que un lfmite inferior preestablecido con referencia a la medicion original. El lfmite inferior para el sensor pO2 puede ser de 12 mmHg menor que la medicion original del sensor pO2. Si no se detecta ningun patron de fallos con respecto a la solucion de referencia interna B en el paso 400, entonces la monitorizacion y calibracion automatica continua (PASO 304) y los sensores estan listos para una medicion de la muestra.

[0094] La deteccion de patrones de fallos para sensores de pH, pCO2, Na, K, y/o Ca (PASO 400) preferentemente incluye la deteccion de los valores de deriva con respecto a la solucion de referencia interna B que son mayores que un lfmite superior preestablecido o menor que un lfmite preestablecido inferior con referencia a la mediciones originales. En una realizacion, los lfmites para el sensor de pH son +0,02. Los lfmites para el sensor pCO2 pueden ser +3 mmHg de la medicion original. Del mismo modo, los lfmites para el sensor de Na pueden ser +3 mM de la medicion original para una vida del cartucho mayor de 5 horas, y pueden ser -2 mM a 8 mM para una vida del cartucho de menos de 5 horas. Los lfmites para el sensor de K puede ser +0,3 mM de la medicion original. Los lfmites para el sensor de Ca pueden ser+0,06 mM de la medicion original.

[0095] En una realizacion, la deteccion de los patrones de fallos para sensores de pH, pCO2, Na, K, y Ca (PASO 400) se confirma mediante la determinacion de si habfa ocurrido un cambio de referencia de la solucion de referencia interna B. En una realizacion, un cambio de referencia es un cambio en la concentracion de la solucion de referencia interna (por ejemplo, solucion de referencia interna B).

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[0096] Si un cambio de referencia se confirma en la solucion de referenda interna B, entonces los patrones de fallos para sensores de pH, pCO2, Na, K, y Ca no son validos y el sensor vuelve a seguimiento y calibracion (PASO 304) automatica. Si un cambio de referencia no se confirma en la solucion de referencia interna B, entonces los patrones de fallos para sensores de pH, pCO2, Na, K, y Ca son validos.

[0097] Una ocurrencia de un cambio de referencia del electrodo de referencia con respecto a la solucion de referencia interna B se puede determinar por numerosos metodos. En un ejemplo no de acuerdo con la invencion, el sistema de sensor electroqmmico 8 determina un desplazamiento de referencia mediante el calculo de la diferencia de potencial (por ejemplo, medida en milivoltios) entre al menos dos mediciones consecutivas de la solucion de referencia interna B por sensores de pH, Na, K, y Ca. En algunas realizaciones, el valor mas bajo de una medicion por los cuatro sensores se resta del valor mas alto de una medicion por los cuatro sensores. El valor de referencia se desplaza si el valor resultante es menor que un valor de referencia predeterminado, preferiblemente 0,6 milivoltios.

[0098] La determinacion de un patron de fallos para el sensor de hematocrito (PASO 400) preferentemente incluye, por ejemplo, la determinacion de un valor de deriva con respecto a la solucion de referencia interna B que es mayor que un lfmite superior preestablecido con referencia a una medicion original. La medicion original, en todos los casos, se refiere a la medicion de calibracion inmediatamente antes de la medicion de calibracion que muestra un error de deriva. El lfmite superior de un valor de deriva permisible para el funcionamiento del sensor de hematocrito es de, por ejemplo, 1 % -10%, preferiblemente 2%, mas de la medicion original del sensor de hematocrito.

[0099] Una vez que se han detectado los patrones de fallos para los sensores de hematocrito, pO2, PH, pCO2, Na, K, y Ca con respecto a la solucion de referencia interna B (PASO 400), un protocolo de acciones correctivas se inicia de forma automatica (etapa 402 - etapa 430). El protocolo de acciones correctivas puede ir acompanado de alertar al usuario del error de sensor por una alarma, como luces de advertencia en el dispositivo de giro rojo y/o un mensaje de error que se muestra en la pantalla de control.

[0100] Haciendo referencia a la FIG. 4A, por ejemplo, si se detecta un patron de fallos para el sensor de hematocritos, el sistema de sensor electroqmmico 8 determina entonces si el patron de fallos solamente se detecto en el sensor de hematocritos (PASO 402). Haciendo referencia tambien a la FIG. 4B, si un patron de fallos solamente se detecto en el sensor de hematocritos, el sistema de sensores electroqmmicos 8 inicia un protocolo de aclarado (PASO 406) del sensor. El protocolo de aclarado (PASO 406), por ejemplo, incluye cambiar el potencial de polarizacion de los sensores de glucosa y lactato de -0,26 V a -0,46 V, seguido de una serie de aclarados de los sensores con solucion de referencia interna C. El protocolo de aclarado (PASO 406) continua mediante la realizacion de un numero predeterminado de bucles de burbujas (por ejemplo, 10). Un bucle de burbuja incluye la inyeccion de una burbuja de aire en el flujo de la solucion de lavado a medida que fluye a lo largo de los sensores. Las burbujas de aire en el enjuague proporcionan un tipo de lavado mecanico de los sensores que no proporciona el flujo de solucion de enjuague a traves de los sensores. El numero predeterminado de bucles de burbuja (por ejemplo, 10) son seguidos por un numero predeterminado de aclarados (por ejemplo, 3) con la solucion de referencia interna B. El protocolo de aclarado (PASO 406) se completa con una re-calibracion de los sensores con respecto para solucion de referencia interna B y devolviendo el potencial de polarizacion de los sensores de glucosa y lactato de -0,46 V a - 0,26 V.

[0101] En una realizacion, el protocolo de aclarado es ejecutado por un dispositivo de enjuague. La enjuagadora puede ser parte del dispositivo de la accion correctiva, el microprocesador, un componente separado o parte de cualquier otro componente en el sistema de sensor electroqmmico. La enjuagadora puede incluir un mecanismo mecanico de lavado que puede ser controlado, por ejemplo, mediante un programa de software, un sistema hidraulico, un sistema neumatico, y similares. En una realizacion, la enjuagadora incluye la bomba peristaltica 26 ilustrada en la FIG. 1.

[0102] Siguiendo el protocolo de aclarado (PASO 406), la deriva del sensor de hematocrito con respecto a la solucion de referencia interna B se calcula (etapa 408) a partir de la medicion de hematocrito antes de la deteccion del patron de fallos a la medicion despues del enjuague. Si la deriva del sensor de hematocrito esta en error mayor que un umbral predeterminado (por ejemplo, +2%) (PASO 410), entonces el sensor de hematocrito falla y se deshabilita permanentemente (PASO 412). Si el error de deriva de hematocrito es inferior a +2%, a continuacion, un patron de fallos no se detecta y el sensor de hematocrito esta listo para el uso (PASO 414). Despues de que el sensor de hematocrito se incapacite permanentemente (PASO 412), o se determine preparado para el uso (PASO 414), el protocolo de acciones correctivas termina y todos los sensores que no sean el sensor de hematocrito estan listos para el uso (PASO 416).

[0103] Con referencia de nuevo a la FIG. 4A, en el caso de que se detectan patrones de fallos para los sensores de pO2, PH, pCO2, Na, K, o Ca, el protocolo de acciones correctivas inicia la calibracion con respecto a la solucion de referencia interna B de solamente del sensor que mostraron un patron de fallos (PASO 418). Si un patron de fallos ya no se detecta despues de una calibracion con respecto a la solucion de referencia interna B, entonces se inicia una calibracion con respecto a la solucion de referencia interna A (PASO 420).

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[0104] En una realizacion, si, despues de la calibracion con la solucion de referencia interna B (PASO 418), un patron de fallos esta todavfa detectado en cualquiera de los sensores que exhibe un patron de fallos anterior, a continuacion, una calibracion con respecto a la solucion de referencia interna B de solo el sensor que mostraron un patron de fallos se repite una segunda vez, y, si es necesario, un numero predeterminado de veces despues de la segunda vez, tal como una vez adicional (para un total de tres veces).

[0105] Si, despues de la tercera calibracion (o cualquier numero predeterminado de calibraciones) con respecto a la solucion de referencia interna B (PASO 418), un patron de fallos esta todavfa detectado en cualquiera de los sensores que exhibe un patron de fallos, a continuacion, se inicia una calibracion con respecto a la solucion de referencia interna A (PASO 420).

[0106] La deriva de los sensores de pO2, PH, pCO2, Na, K, y Ca con respecto a la solucion de referencia interna A se determina para cada sensor de la medicion inmediatamente antes de la deteccion del patron de fallos y de la medicion inmediatamente despues de la calibracion del sensor con respecto a la solucion de referencia interna A. Si la deriva del sensor pO2 con respecto a la solucion de referencia interna A se determina para que sea mayor que el lfmite superior preestablecido o esta suficientemente en error a ser no grabable en el elemento de almacenamiento con referencia a la medicion original (PASO 422), entonces la accion correctiva continua, comenzando con un enjuague de los sensores (PASO 424), como se describe en la FIG. 4C. Del mismo modo, en una realizacion, si la deriva de los sensores pH, pCO2, Na, K, o Ca con respecto a la solucion de referencia interna A se determina que es menor que el lfmite inferior pre-establecido con referencia a las mediciones originales (PASO 422), entonces la accion correctiva continua con la etapa 424 en la FIG. 4C. Los pasos 518-522, como se describio anteriormente, se refieren a continuacion como el patron de fallos con seccion de solucion de referencia interna B".

[0107] Si la deriva de los sensores pH, pCO2, Na, K, o Ca con respecto a la solucion de referencia interna A se determina para estar dentro de los lfmites preestablecidos con referencia a las mediciones originales (PASO 422), entonces el error de deriva de los sensores de Na o Ca con respecto a la solucion de referencia interna B esta considerado (PASO 426) y la presencia de un patron de fallos de hematocrito se considera (PASO 428). Si el error de deriva de los sensores de Na o Ca con respecto a la solucion de referencia interna B esta fuera de los lfmites preestablecidos con referencia a las mediciones originales para los sensores (PASO 426), entonces se informa al usuario de una interferencia con el sensor (PASO 430). El tiopental y benzalconio son dos compuestos que, si estan presentes en la muestra, causaran interferencia. El sistema de sensor electroqmmico acepta acuse de usuario del error de deriva de la Na o sensores de Ca (PASO 424) para que los sensores esten listos para el uso y/o la vigilancia automatica y calibracion para el inicio de los sensores (PASO 304). Si un patron de fallos de hematocrito se detecta (etapa 428), entonces la accion correctiva continua con el aclarado de los sensores (PASO 430) (Fig. 4C). Si un patron de fallos de hematocrito no se detecta (PASO 428), entonces los sensores estan listos para el uso y el control automatico y la calibracion del inicio de los sensores (PASO 304). Por otra parte, los pasos 526-530 y las descripciones anteriores relativas a estos pasos se denominan a continuacion como "seccion detectada de error de deriva."

[0108] Haciendo referencia a la FIG. 4C, la accion correctiva para sensores que presentan un error de deriva o para cuando se detecta un patron de fallos de hematocrito, continua realizando el protocolo de aclarado (PASO 424), como se ha descrito previamente con respecto a la etapa 406. El sistema de sensores 8 entonces ejecuta el patron de fallos con seccion de solucion de referencia interna B (PASO 432), como se describe en la FIG. 4a. Despues de ejecutar el patron de fallo con la Seccion de Solucion de Referencia Interna B, la deriva de sensores de pO2, pH, pCO2, Na, K, y Ca se determina para cada sensor con respecto a la solucion de referencia interna A, que tambien se describio anteriormente con respecto a, por ejemplo, PASO 422. Si no se detecta un error de deriva, la accion correctiva termina y los sensores estan listos para su uso (PASO 434). Si se detecta un error de deriva, el sensor se desactiva de forma permanente durante toda la vida del cartucho (PASO 436). Por otra parte, el protocolo de acciones correctivas se termina y todos los sensores no discapacitados estan listos para su uso (PASO 438).

Patrones de fallo y acciones correctivas relacionadas con Solucion de Referencia Interna A

[0109] Ademas de los patrones de fallos con respecto a la solucion de referencia interna B, patrones de fallos se han encontrado para existir para los sensores de pO2, PH, pCO2, Na, K, y Ca con respecto a la solucion de referencia interna A. Por lo tanto, los patrones de fallos incluyen un error de deriva con respecto a la solucion de referencia interna A. Los patrones de fallos pueden ocurrir despues de una medicion de la muestra, en los que es el error de deriva tfpicamente causado por un coagulo de sangre, y puede ocurrir despues de una calibracion con respecto a la solucion de referencia interna A.

[0110] Haciendo referencia de nuevo a la FIG. 4A, las referencias a la solucion de referencia interna B en los pasos y la descripcion de la FIG. 4A anterior se intercambian con referencias a la solucion de referencia interna A la hora de determinar patrones de fallos y las acciones correctivas relacionadas con la solucion de referencia interna A.

[0111] Por ejemplo, la determinacion de un patron de fallos para el sensor pO2

(PASO 400) incluye, preferiblemente, la determinacion de un valor de deriva con respecto a la solucion de referencia interna A que es mayor que un lfmite superior preestablecido con referencia a las mediciones originales. El lfmite

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superior para el sensor pO2 puede ser, por ejemplo, 6 mmHg mayor que la medicion original. En una realizacion, el hmite superior para el sensor pO2 esta entre 4-10 mmHg. Los patrones de fallos para sensores de pH, pCO2, Na, K, y Ca incluyen valores de deriva con respecto a la solucion de referencia interna A que son menores que un lfmite inferior preestablecido con referencia a las mediciones originales. El lfmite inferior para el sensor de pH puede ser - 0,03 de la medicion original. El lfmite inferior para el sensor de pCO2 puede ser -4 mmHg de la medicion original. El lfmite inferior para el sensor de Na puede ser -3 mM de la medicion original. El lfmite inferior para el sensor de K puede ser-0,2 mM de la medicion original. El lfmite inferior para el sensor de Ca puede ser-0,12 mM de la medicion original. Alternativamente, los lfmites de cada sensor pueden variar con respecto a la solucion de referencia interna A o solucion de referencia interna B.

Patron de fallos y accion correctiva relacionada con el sensor pO2

[0112] Se ha encontrado que existe un patron de fallo espedfico al sensor pO2. Este patron de error se produce con poca frecuencia y no es causada por el ensuciamiento del sensor mediante una muestra. El patron de fallos para el sensor pO2 incluye un valor de deriva con respecto a la solucion de referencia interna B que es un numero predeterminado de veces (por ejemplo, 1,5) mayor que un lfmite superior preestablecido con referencia a la medicion original. El patron de fallos tambien requiere que el error de deriva no se produzca durante la deteccion de un tipo diferente de patron de fallos o durante la accion correctiva iniciada por un tipo diferente de patron de fallos.

[0113] La accion correctiva del patron de fallos inicia una calibracion con respecto a la solucion de referencia interna A. Despues de la calibracion, si la deriva del sensor pO2 esta determinado a estar dentro de los lfmites superiores pre-establecidos de la deriva con referencia a las mediciones originales entonces se termina la accion correctiva y el sensor esta listo para su uso. Si la deriva del sensor pO2 es mayor que un lfmite superior preestablecido o esta suficientemente en error para que sea no registrable, a continuacion, se lleva a cabo una segunda calibracion con respecto a la solucion de referencia interna A. Si la deriva del sensor pO2 despues de la segunda calibracion esta dentro de los lfmites preestablecidos para la deriva con referencia a las mediciones originales, entonces el sensor de pO2 es permanentemente incapacitado. Si, sin embargo, la deriva del sensor pO2 despues de la segunda calibracion esta fuera de los lfmites preestablecidos para la deriva con referencia a las mediciones originales entonces se termina la accion correctiva y el sensor pO2 esta listo para su uso.

Patron de fallos y accion correctiva relacionada a la deteccion de aire en el sensor

[0114] Se ha encontrado que existe un patron de fallos relacionado con la deteccion de aire en el canal de sensor. El patron de fallos es causado por el ensuciamiento del sensor mediante una muestra. El ensuciamiento provoca un cortocircuito en el sensor de hematocrito, desactivando de este modo la capacidad del sensor para detectar si el lfquido o el aire esta en contacto con el sensor. El patron de fallos incluye dos errores en los sensores consecutivos que no logran detectar aire en el canal de sensor. El patron de fallos tambien requiere que al menos una muestra se proceso dentro del plazo de 2 horas del primer error de sensor que no detecto aire.

[0115] El protocolo de acciones correctivas inicia el enjuague de los sensores. Tras el enjuague, si se elimina el error del sensor de no detectar aire, entonces la accion correctiva se termina y el sensor esta listo para su uso. Si, despues del enjuague, el error del sensor de no detectar aire no se elimina, entonces el usuario es notificado de que la funcion del sensor no se pudo recuperar y que el cartucho debe ser reemplazado.

Confirmacion de calibracion de PCO? y pH con solucion de referencia interna C

[0116] Las siguientes tres comprobaciones tienen que ser realizadas para pCO2 en un cartucho 37. La falta de cualquiera de estas comprobaciones constituye fallo de pCO2 y el aumento de la bandera de pCO2.

1) Comprobacion de pendiente:

[0117]

pC02S = (XC02MV + XPHMV) - (CC02 + CpHMV)) / (pHMC - pHB) mV / decade

pHS = (XpHMV-CpHMV)/(pHMCI-pHB) mV/decade

[0118] pCO2S es la pendiente de pH de la membrana externa de pCO2. pHS es la pendiente de la membrana externa de pH. XCO2MV y XpHMV son los valores de mV de las ultimas lecturas "X" para pCO2 y los sensores de pH antes de la C. CCO2MT y CpHMV son los valores de mV de los sensores de pCO2 y de pH de la solucion C, y pHMCI es el valor de pH medido inicial para la solucion C, como se describe en mas detalle a continuacion. pHB es el valor de pH para la solucion B obtenido a partir del cartucho de codigo de barras. El valor "B" se utiliza en la ecuacion anterior, si ningun valor "X" esta disponible.

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[0119] Si pHS - pCO2S > pHSI - PCO2SI + 5, entonces la comprobacion falla y una bandera interna se eleva para el sensor de pCO2. En la ecuacion anterior, "pHSI" y "pCO2SI" son las pendientes de pH inicial de las membranas externas pH y pCO2 obtenidas a partir de la primera cal C despues del calentamiento, como se describe en mas detalle a continuacion.

2) Comprobacion de umbral:

[0120]

PC02MC = PC02B* 10A((BPCO2MV - CPC02MV)/S) mmHg

[0121] Donde PCO2MC es el valor PCO2 medido para la solucion C, BCO2MV y CPCO2MV son las ultimos lecturas B mV antes de la lectura C y C mV, respectivamente, S es la pendiente PCO2 a partir de la ultima cal de 2 puntos, y PCO2B es el valor PCO2 para la solucion B obtenida a partir del cartucho de codigo de barras.

[0122] Si PCO2MC - PCO2MCI esta fuera del rango umbral aceptable especificado en la seccion 11, falla la comprobacion de PCO2. En la ecuacion anterior de PCO2MCI es la PCO2 medida inicialmente en la solucion C obtenida de la primera Cal C despues del calentamiento.

3- Comprobacion de deriva

[0123] Si PCO2MC - PCO2MC’ (PCO2MC se obtiene de la prueba de umbral anterior y PCO2MC’ es el PCO2MC anterior) esta fuera de la gama de deriva aceptable especificada en la seccion 11, entonces antes de informar del fallo de deriva se realizara otra comprobacion de deriva. En esta comprobacion de deriva alternativa, PCO2MC’ se sustituye con PCO2MC’ (PCO2MC’ es la PCO2 medida en la solucion C antes de la PCO2MC’). Si pasa esta comprobacion de deriva alternativa, entonces la comprobacion pasara y el resultado de la comprobacion alternativo sera reportado. Si falla esta comprobacion de deriva alternativa, entonces se informara de la comprobacion inicial (usando PCO2MC’). La comprobacion alternativa se utiliza solo cuando pasa de verificacion de umbral.

Comprobacion de capacidad de tampon de pH durante la calibracion C

[0124] Las siguientes dos comprobaciones tienen que ser realizadas para pH solo en cartuchos iQM. La falta de cualquiera de los dos controles constituira fallo de pH y dara lugar al levantamiento de la bandera de pH:

1- Comprobacion de umbral

[0125]

pHMC = (BPHMV - CPI-IMV)/S + pHB minol/L

[0126] PHMC es el valor de pH medido para la solucion C, BPHMV es la ultima lectura B mV para el pH antes de la C, CPHMV es los valores C mV desde el canal de pH, S es la pendiente pH de la ultima cal de 2 puntos, y pHB es el valor de pH para la solucion B obtenido a partir del cartucho de codigo de barras.

[0127] Si PHMC - PHMCI esta fuera del rango umbral aceptable especificado en la seccion 11, entonces la comprobacion falla y una bandera interna tiene que ser elevada para el sensor de pH. En la ecuacion anterior PHMCI es el pH medido inicial en la solucion C obtenida de la primera Cal C despues del calentamiento.

2- Comprobacion de la deriva

[0128] Si PHMC - PHMC’ (PHMC se obtiene de prueba de umbral arriba y PHMC’ es el pH medido anterior en la solucion C) esta fuera de la gama de deriva aceptable especificada en la seccion 11, entonces antes de informar del fallo de deriva se realizara otra comprobacion de deriva. En esta comprobacion de deriva alternativa, el PHMC’ se sustituye con PHMC’ (PHMC’ es el pH medido en la solucion C antes de PHMC’). Si pasa esta comprobacion de deriva alternativa, entonces la comprobacion pasara y el resultado de la comprobacion alternativo sera reportado. Si falla esta comprobacion de deriva alternativa, entonces se informara de la comprobacion inicial (usando PHMC'). La comprobacion alternativa se utiliza solo cuando pasa la comprobacion de umbral.

[0129] Los valores de pH y PCO2 de la solucion C se establecen durante la primera Cal C despues del calentamiento. Por lo tanto, los controles de pH/PCO2 realmente comienzan con la segunda Cal C despues del cartucho de calentamiento. Sin embargo, si el pH o pendiente pCO2 inmediatamente antes de la primera Cal C despues del calentamiento es incalculable, comprobaciones de pH/PCO2 no comienzan hasta la siguiente Cal C. Esta logica se aplicara a la posterior Cal C hasta que se establezcan los valores de medicion iniciales para

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membranas exteriores de pH y pCO2.

Los valores de pH y pCO2 para la solucion C se establecen a partir de las siguientes ecuaciones: pHMCI = (BPHIMV - CPHIMV)/pendiente pH +pHB pH

unidad

PCO2MCI = PCO2B*10A((BPCO2IMV - CPCO2IMV)/pendiente PCO2) mmHg

Donde BPHIMV y CPHIMV son las salidas de pH mV de la B antes de la C y la primera C despues del calentamiento, BPCO2IMV y CPCO2IMV son las salidas de PCO2 mV de la B antes de la C y la primera C despues del calentamiento, una pendiente pH y pendiente PCO2 son los valores de pH y de pendiente PCO2 vigente antes de proceder a la primera C, y pHB y PCO2B son los valores de pH y PCO2 para la B obtenida a partir del cartucho de codigo de barras.

[0130] El pH inicial y las pendientes de membrana externa PCO2 iniciales se obtienen de la primera Cal C despues del cartucho de calentamiento. Estos valores se calculan de las siguientes ecuaciones:

PHSI - (XPHMV - CPHMV)/(pHMCI - pHB) mV/decade

PC02SI =((XPC02IMV + XPHIMV) - (CPC02IMV + CPHIMV))/(pHMCI pHB) mV/decade

[0131] PHSI y PCO2SI son las pendientes pH iniciales de las membranas externas de pH y PCO2, XPHIMV y XPCO2IMV son los valores en mV de las ultimas lecturas "X" para los sensores de pH y PCO2 antes de la primera C, y CPHIMV y CPCO2IMV son los valores en mV a partir del pH y sensores PCO2 de la primera C despues del calentamiento. El valor "B" se utilizara en las ecuaciones anteriores si ningun valor "X" esta disponible.

[0132] En una realizacion, el sistema de sensores 8 puede mantener y mostrar un registro de una accion correctiva. Haciendo referencia a la FIG. 5, en una realizacion el sistema de sensores 8 proporciona un informe de acciones correctivas 500 con respecto al rendimiento y la accion correctiva tomada. El informe de acciones correctivas 500 proporciona una lista de acciones correctivas adoptadas, tales como si la salida del sensor se ajusto, si los fluidos se comprobaron, y/o si era necesario repetir una prueba.

[0133] En realizaciones particulares y con referencia a la FIG. 6, el sistema de sensores 8 puede mantener y mostrar un grafico delta. Pueden ayudar a determinar la precision de los sensores y/o soluciones de referencia internas. El sistema sensor 8 tambien puede permitir la verificacion y comprobacion de los componentes electronicos en el sistema 8, como la verificacion de la operacion del microprocesador 40 a traves de, por ejemplo, una o mas pruebas. Por lo tanto, el sistema de sensores 8 puede mostrar, por ejemplo, un registro de errores y un grafico que muestra errores delta de deriva. Ademas, si el sistema de sensores 8 encuentra un error, el sistema 8 muestra un mensaje de error. En algunas realizaciones, un mensaje de error permanece en pantalla hasta que el usuario borre el mensaje. En aun otras realizaciones, el sistema de sensores 8 suena una alarma cuando se produce un error.

[0134] En otras realizaciones, el sistema de sensores 8 es un dispositivo de monitorizacion de glucosa en sangre. El dispositivo de la glucosa en sangre mide el nivel de glucosa en la sangre de un usuario a partir de una muestra de sangre se aplica a una tira de prueba de sangre convencional. Aunque los usuarios de monitores tfpicos de glucosa en sangre tienen que calibrar/comprobar la precision del medidor mediante la aplicacion de una solucion de control externo sobre la tira de analisis de sangre, el sistema de sensores 8 calibra y comprueba el sistema de forma automatica e internamente, sin intervencion del usuario. Un ejemplo de una supervision convencional de glucosa en sangre incluye, pero no se limita a, los dispositivos ONETOUCH de LifeScan, Inc.

[0135] En otras realizaciones, el sistema sensor 8 mide el nitrogeno de urea de sangre (BUN), que es un subproducto metabolico (en el hugado) de la descomposicion de la sangre, musculo, y protemas. Nitrogeno ureico en sangre se puede medir de una muestra de venopuncion. El sistema de sensores 8 consistina en realizar estas mediciones, mientras que no requiere calibracion externa. En aun otra realizacion, el sistema sensor 8 mide colesterol, creatina, y similares de la misma manera.

[0136] Aunque la presente invencion ha sido descrita con referencia a detalles espedficos, no se pretende que tales

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detalles se consideren como limitaciones del alcance de la invencion, excepto como y en la medida en que esten incluidos en las reivindicaciones adjuntas.

Claims

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Reivindicaciones

1. Un metodo para la monitorizacion automatica y calibracion de un sensor en intervalos de tiempo regulares que comprenden:

la verificacion de la calibracion de un sensor con al menos una solucion de referencia interna, incorporandose dicho sensor y al menos una solucion de referencia interna en un cartucho (37), caracterizandose porque al menos una solucion de referencia interna se controla continuamente por el sensor para verificar la calibracion precisa del sensor; la monitorizacion continua del sensor es interrumpida solamente por una medicion de la muestra, durante una limpieza, o durante un protocolo de calibracion.
2. El metodo de la reivindicacion 1 en el que una primera medicion de la concentracion de al menos un analito en la solucion de referencia interna se mide inmediatamente despues de procesar una muestra, y el seguimiento y la calibracion se continua si la concentracion determinada del analito en la solucion de referencia interna no es fuera de un rango predeterminado aceptable.
3. El metodo de la reivindicacion 2 que comprende ademas la determinacion de si un patron de fallos se detecta con respecto a la solucion de referencia interna si la concentracion determinada del analito en la solucion de referencia interna esta fuera de un rango aceptable predeterminado, y si no se detecta un patron de fallos, continuando con monitorizacion y calibracion.
4. El metodo de la reivindicacion 3 en el que si se detecta un patron de fallos, se tomen medidas correctivas, en el que la accion correctiva se selecciona del grupo que consiste de iniciar un protocolo de aclarado, recalibrar dicho sensor, y sustituir el cartucho.
5. El metodo de la reivindicacion 4 en el que el patron de fallos es indicativo de al menos uno de un coagulo de sangre en uno o mas de los sensores.