JP4141440B2 - センサーの較正及び品質制御を実行する方法、並びに、該方法を実行する装置 - Google Patents

Description

本発明は、テスト流体のパラメータの値を決定するためのセンサーの較正及び品質制御を実行する方法、並びに、該方法を実行する装置に関する。

テスト流体のパラメータの値を測定するためのセンサーが様々な産業分野で幅広く使用されている。これらの産業の例には、食品産業、環境産業、並びに、医療及び臨床産業、特に臨床試験産業などがある。

センサーの測定値が正確であることを確実にするため、センサーを定期的に較正することが必要とされている。この較正は、即ち、センサーの応答と、通常、１つ以上の標準試料に関する測定により求められた標準試料の所定のパラメータ値と、の間の対応関係を実験的に決定することである。

多くの場合には、センサー性能の品質を定期的に制御すること、即ち、センサー測定値が正確及び／又は精度が高いことを実験的に確証することも要求されている。これは、通常、標準試料の測定パラメータ値を同じ標準試料の許容可能な範囲と比較することにより、なされる。

食品産業において、較正及び品質制御のようなルーチンは、例えばミルク品質を評価するためのセンサーに対して実行される。医療及び臨床産業では、そのような較正及び品質制御のルーチンは、例えば生理学的な流体のパラメータの値を決定するためのセンサーに対して実行される。

米国特許番号６，１７１，８６５Ｂ１は、サンプル分析中に、インジケータ及び参照流れが流れるところの層流チャンネルを備える参照センサーシステムを開示している。これに記載されている方法では、別個の較正流れが、システムを較正するため使用される。参照流れは、制御流れ及び内部標準流れの両方として機能することができる。即ち、標準流体に関する測定値が最初に品質制御で使用され、該測定値が許容可能な範囲内にある場合、これと同じ測定値を内部標準測定値として使用することができる。同様に、ＤＥ４１０４３０２が、生理学的流体のパラメータの値を決定するためのセンサーの品質制御を実行し該センサーをオプションで較正する方法を開示している。本方法によれば、同じ体積の参照溶液を、測定細胞を制御し、必要とあらば較正するため使用することができる。その利点は、ヘマトクリット値を決定するための測定細胞及び生理学的電解質を決定するための細胞の両方において同じ参照溶液を使用することができるということである。しかし、当該方法では、同じ体積の参照溶液が、センサーの較正及び品質制御の両方に対して使用される。

上記文献のいずれにおいても、センサーの品質制御のための標準試料を使用し、該品質制御が、別の段階では、センサー性能の独立した評価を維持する仕方でセンサーの較正のために使用されることに対して、何らの示唆もヒントも与えられていない。

較正及び品質制御ルーチンを実行するための標準試料の一般的な要請は、センサーの品質制御で使用される標準試料が、較正のため使用される標準試料とは異ならなければならず、これによって該品質制御は、品質制御処置がセンサー性能の独立した評価を提供するということを確実にすることを基礎としているということである。

臨床及び医療産業では、センサーが定期的な較正処置に加えて品質制御処置をなされるということが法律により要求されている。品質制御処置は、使用されたセンサーがその測定範囲全体で信頼性の高いデータを提供することができるということを任意の時刻で実証することができるのに十分に頻繁に且つ十分広いパラメータ範囲で実行されなければならない。このことは、センサーが、センサーの通常の較正システムから独立したシステムを用いてチェックされなければならないことを意味している。

従って、連続品質制御サイクルでは、センサーの品質が、様々に異なるパラメータレベル（しばしば、ロー、ミドル及びハイとして表される）を表す幾つかの標準試料を使用して制御されるということが推奨される。

同じ標準試料は、ある時刻で幾つかの異なるパラメータを表すことができる。このようにして較正及び／又は品質制御を、たった一つの標準試料を使用して同時に幾つかのセンサーに関して実行することができる。一つのパラメータの一つのレベルを、他のパラメータの任意のレベルと組み合わせることができる。そのような標準試料の一例が、生理学的液体に関する測定用の電子化学的測定装置の品質制御処置で使用するための品質制御液体を開示している米国特許番号５，９１０，４４５号で見出される。

更には、米国特許番号４，７０１，４１７号は、脂質診断で使用するための血清の較正及び制御法を開示している。血液分析器内のセンサーを較正及び／又は品質制御するための解決法は、例えば、米国特許番号５，４２２，２７８号及び５，９１０，４４５号に開示されている。全ての場合において、較正のための標準試料及び品質制御のための材料は、標準試料の２つの別々のグループとして説明されている。

血液分析のための自動装置において、夫々のセンサーの較正及び品質制御における少なくとも５つの異なる標準試料を使用することが標準的な処置である。その一例が、ラジオメータ・メディカルＡ／Ｓにより製造されたＡＢＬ（Ｒ）７２５血液分析器である。この装置では、幾つかの異なる血液パラメータが決定される。それは、２つの較正溶液コンテナを備え、該コンテナは、装置内に一体化され、１ヶ月に約１回更新される必要がある。

ＡＢＬ（Ｒ）７２５血液分析器では、アンプルから参照溶液を吸引することにより、特定の時間で特別に訓練されたオペレータにより手動で品質制御を実行することができる。アンプルを振り動かして破壊開放した後に、入口に取り付けるためのアダプターが該アンプルに備え付けられ、そのとき、自動品質制御処置が開始される。オペレータが測定結果を得たとき、彼又は彼女は、その結果が、アンプルの挿入に関して与えられる一定の許容範囲内に含まれるか否かを決定しなければならない。少なくとも３つの異なるパラメータレベルの標準試料が使用されることが推奨される。

代替例として、ＡＢＬ（Ｒ）７２５血液分析器には、当該装置の品質制御のためのアンプルから制御流体を自動吸引するためのモジュール（ＡｕｔｏＣｈｅｃｋ（Ｒ））が備えられてもよい。このモジュールでは、オペレータの操作が減少され、当該装置からホルダーを取り外し、ホルダーにアンプルを載せ、それを再挿入する各工程へと減少される。これは、１週間のうち約１回なされなければならない。オペレータは、彼又は彼女がホルダーに載せる各レベルのアンプルの数に注意を払う必要がある。

かくして、テスト流体のパラメータの値を決定するためのセンサーの較正及び品質制御を実行する既知の方法では、実質的な数の異なる標準試料が要求される。また、既知の方法は、特別に訓練されたオペレータが品質制御ルーチンを実行するか又は少なくとも１週間に一度、品質制御流体の自動吸引のためのアンプルをホルダーに載せることを要求してい
る。
米国特許番号６，１７１，８６５Ｂ１ ＤＥ４１０４３０２ 米国特許番号５，９１０，４４５号 米国特許番号４，７０１，４１７号 米国特許番号５，４２２，２７８号 米国特許番号５，９１０，４４５号

本発明の一つの目的は、テスト流体のパラメータの値を決定するためのセンサーの較正及び品質制御を実行する方法を提供することであり、該方法によれば、センサーの較正及び品質制御において同じ精度及び正確さをなおも維持すると共に、品質制御で使用される標準試料が、品質制御が基づくところの較正において使用される標準試料とは異なっているという要求をなおも充足しつつ、標準試料の数を減らすことができる。

本発明の別の目的は、テスト流体のパラメータの値を決定するための装置を提供することであり、該装置は、該装置内に備えられるセンサーの較正及び品質制御を実行するため本発明に係る方法を用いることとする。

本発明の更なる目的は、センサーの品質制御処置の自動的操作を可能にする方法及び装置を提供することである。これにより、要求されたメンテナンス、並びに、そのような装置を操作するため特別に訓練されたオペレータの必要性を最小限に抑える。更には、人間のエラーのおそれも最小限に抑える。

本発明の一実施形態によれば、本目的は、テスト流体のパラメータの値を決定するためのセンサーの較正及び品質制御を実行する次の方法を提供することにより達成される。本方法では、前記パラメータのパラメータレベルを表す標準試料を使用してセンサーの較正を実行する、較正工程と、前記パラメータの、前記較正工程で使用されたパラメータレベルとは別のパラメータレベルを表す標準試料を使用して、較正された前記センサーの品質制御を実行する、品質制御工程と、を有する較正及び品質制御のサイクルを少なくとも２つ繰返し実行し、一つのサイクルにおいて前記品質制御工程で使用された標準試料は、別のサイクルでは前記較正工程で使用された標準試料であることを特徴とする。

本発明の本実施形態に係る方法は、較正及び品質制御の品質を減じることなく且つ較正システム及び品質制御システムの間の独立性をなおも維持しつつ、較正及び品質制御の両目的のため同じ標準試料を使用することにより、標準試料の使用数を減少させることができるという利点を有する。唯一の要請は、一つの同じ標準試料が、品質制御工程、並びに、該品質制御が基づくところの較正工程の両方では使用されないということである。

標準試料の数の減少は、標準試料のための格納空間を減少させることを可能とする。この空間が、センサーが備え付けられた装置の内部にある場合、装置のサイズを小さくすることができる。

センサーの品質制御処置の完全自動操作は、そのような装置を操作するため特別に訓練されたオペレータの要請並びに人間の誤差のリスクが、軽減されるという利点を有する。
分析されるべきテスト流体は、パラメータを決定することが望まれる任意流体であってもよい。その例として、例えばビール、ミルク及び肉加工処理流体等の食品処理流体や、全血、血漿、血清、脳脊髄流体、唾液及び尿等の生理学的流体等が挙げられる。

センサーが特有に関連するパラメータは、関心のある任意のパラメータであってもよい。例えば、粘性率、密度、圧力、伝導度及び表面張力等がある。
特別に関心のある事項には、例えばＬｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋、Ｃｌ⁻、ＨＣＯ_３ ⁻及びＮＨ_３（ＮＨ_４ ^＋）等の電解質のｐＨや濃度、分解ガス、特に酸素及び二酸化炭素（分圧の形態、例えばρＯ_２、ρＣＯ_２で便利に報告される）の濃度、ヘマトクリット（Ｈｃｔ）、例えばオキシヘモグロビン、デオキシヘモグロビン、メトヘモグロビン、カルボキシヘモグロビン、サルフヘモグロビン及び胎児性ヘモグロビン等のヘモグロビン及びヘモグロビン誘導体の濃度、例えばグルコース、クリアチニン、クリアチン、尿素（ＢＵＮ）、尿酸、乳酸、ピルビン酸、アスコルビン酸、リン酸塩、タンパク質、ビリルビン、コレステロール、トリグルセリド、フェニルアラニン及びチロシン等の新陳代謝の因子の濃度、例えば乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、リパーゼ、アミラーゼ、コリンエステラーゼ、アルカリホスファターゼ、酸性ホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ）、アスパラギン酸アミノ基トランスフェラーゼ（ＡＳＡＴ）、及び、クレアチニンキナーゼ（ＣＫ）等の酵素の濃度、並びに、例えば抗体及びヌクレオチドフラグメント等のリガンドの濃度等の生理学的流体のパラメータがある。

本文中で使用されるように、「センサー」という用語は、任意種類の装置を指しており、本願の文脈で検出部と称されるその一部は、次の工程のうちいずれかを可能としている。即ち、関心のある化学的種と選択的に相互作用し、これにより、当該化学的種の所望の特性の関数である良好に画定された測定可能な応答を生成し、かくして所望の特性が該応答から導出可能となる工程か、又は、流体のバルク属性に応答し、該応答は特有の化学的種に関して選択的ではないが、液体中の１つ以上の化学的種の総濃度の関数であり、かくして所望の特性が該応答から導出可能となる工程のいずれかである。

関連する種類のセンサーは、前述したパラメータのうち任意のものを決定するように構成されたセンサーである。例えば、選択されたイオン化学的種の濃度の固有測定のためのイオン選択性電極等の水性媒体で使用するためのセンサーであって、その応答が電位の形態にある電位差センサー、酸素の分圧を決定するためのセンサーであって、その分圧が電流の形態にある電流測定センサー、特定の化学的種に対する色応答を生成するセンサーであって、その応答が反射率又は透過率を使用して分光学的に測定され、該色応答は、色強度か又は色強度の減衰である光学センサー、圧電センサー、温度センサー、圧力変化センサー、音波センサー、酵素反応を用い、例えば上述したセンサー種類で用いられる原理の例である任意の関連する物理原理に基づいて応答を発生する、酵素をベースとしたセンサーであって、その例は、グルコース、尿素、クレアチニン、ダクテート等の新陳代謝生成物の濃度を測定する際に使用するための酵素ベースのサーミスター及び酵素ベースの電流センサーである、酵素ベースセンサー、並びに、親和性対、例えば抗原／抗体対又は２つの相補的なヌクレオチド破片の一方の片割れを含み、他方の片割れが関心のある化学的種である、親和力センサーなどがある。

センサーは、任意の設計であってもよい。従って、小型化されて平坦であるセンサー及び従来のセンサーの両方は、本発明に係る方法により、適切に較正され、品質制御される。

センサーは、一般に、検出部の表面で発生する変化に伴うエネルギーの形態を、電気エネルギー又は電磁放射エネルギーへと変換する変換機能を実行し、これにより、そのセンサー応答は電気信号又は光学信号の形態で記録可能となる。

測定されたセンサー応答は、１点測定値、僅かにばらついた信号の平均値、過渡応答、又は、過渡応答に基づく推定値のいずれであってもよい。幾つかの応答を得て、それらの
平均値を使用することが好ましい。

センサーの「較正」は、センサー応答と標準試料の所定のパラメータ値との間の対応関係を実験的に決定することとして理解されるべきである。通常、該対応関係は、所定のパラメータ値を有する１つ以上の標準試料に対するセンサー応答を得、それらの間の対応関係を決定することにより見出される。

上記対応関係は、非常に頻繁に、所定のパラメータ値と、対応するセンサー応答とから計算された回帰関数として表される。その代わりに、測定結果が、目盛りを付けられたスケールで直接示される場合、目盛り付きスケールを、標準試料の所定のパラメータ値を示すように移動してもよい。

上記較正で決定された対応関係は、テスト流体のパラメータの値が決定されるべきときに使用される。第１に、テスト流体へのセンサー応答が得られる。次に、センサー応答は、決定された対応関係を使用することにより測定されたパラメータ値へと変換される。

当該変換は、測定されたパラメータ値を提供するためのアルゴリズムを備えるプログラムされた制御手段によりもたらすことができる。該アルゴリズムは、各較正工程で調整される。

任意数の標準試料が較正工程で使用されてもよい。センサーの信頼性の高い較正を得るため要求される標準試料の数は、センサーの性質と、正確さ及び／又は精度に対する要請の性質とに依存している。かくして、較正工程において１乃至５つの異なるパラメータレベルを表す標準試料を使用することが好ましい。２つ又は３つの異なるレベルは、多くの例においてより好ましい。ほとんどのセンサーに対して、これは、十分に信頼性の高い結果を提供すると同時に異なる標準試料の数を制限するからである。例えば多くのバイオセンサー等のように、センサーによっては、十分に信頼性の高い結果を得るために４又は５つの標準試料を使用することが要求される。

１つより多い標準試料を使用して一度センサーを初期に較正するだけで十分とすることができる。任意の引き続く較正を、一つだけの標準試料を使用して実行してもよく、該標準試料は、センサー応答と所定パラメータ値との間の前記決定された対応関係を修正するため単に使用されるだけである。

しかし、多くのセンサーは、定期的に、しばしば、少なくとも２つのパラメータレベルを表す複数の標準試料を使用して較正されることを必要としている。２つより多いパラメータレベルを表す複数の標準試料を使用する較正は、場合によっては、より信頼性の高い較正を提供することができる。例えば、酸素濃度モジュールは、しばしば１点で較正され、多くのイオン選択性センサーは２点で較正され、多くの酵素センサーは３点で較正される。

センサーの較正で使用される複数の標準試料のうちの一つは、空の部分であってもよい。即ち、それはゼロのパラメータレベルを表すことができる。
センサーの「品質制御」は、センサーの測定値が正確で及び／又は精度が高いという実験的検証として理解されるべきである。通常、そのような検証は、標準試料の測定されたパラメータ値がその許容範囲内にあるか否かを決定することにより実行される。標準試料の測定されたパラメータ値は、上述されたような較正上の対応関係を使用してセンサー応答値を測定されたパラメータ値へと変換することにより得られる。次に、測定されたパラメータ値が標準試料の許容範囲内にあるか否かが決定される。

許容範囲は、一般には、所定のパラメータ値付近に集められる。当該範囲の限界は、例
えば、センサーのばらつき、品質制御及び較正の両方に対する標準試料の所定のパラメータ値を最小にするときのばらつき、及び／又は、正確さ及び精度の要請に依存している。

「較正及び品質制御サイクル」は、当該較正で決定される対応関係が品質制御の標準試料へのセンサー応答を測定されたパラメータ値へと変換するためのサイクルで使用されるところの一つの較正及び一つの品質制御として理解されるべきものである。

当該方法では、全ての標準試料を、各々の較正及び品質制御サイクルで使用することができる。全部で２より多くの標準試料が当該方法で使用される場合、全ての標準試料を各々の較正及び品質制御サイクルで使用してもよく、或いは、全部の標準試料の中から選択したものを、各サイクルで使用することができる。唯一の要請は、標準試料の合計数が、少なくとも所望される品質制御レベルの数に等しいということである。

較正及び品質制御の間の時間間隔や２つのサイクルの間の時間間隔のいずれに関しても要請は存在しない。センサー及び装置の性能、並びに、標準試料の品質を制御することが望ましい場合、品質制御は、好ましくは、該品質制御が基づくところの較正の後、かなり短い時間内で実行されるべきである。センサーの特性変化を所定期間内で制御することが望ましい場合、好ましくは、品質制御が基づくところの較正は、該期間の開始時に実行され、品質制御は、当該期間の終了時に実行されるべきである。

較正及び品質制御の一つのサイクルと、較正及び品質制御の別のサイクルとの間で、増補の較正及び／又は品質制御を、同じか又は異なる標準試料に関して実行してもよい。
この文脈では、「別のサイクル」とは、問題とするサイクルの前又は後に任意数のサイクルで実行されるサイクル、即ち、以前か又は後に続くサイクルを指している。

本方法の個々の工程が実行される順番は、重要ではない。唯一の要請は、品質制御が基づくところの較正の対応関係が、品質制御の測定されたパラメータ値を得ることができる前に得られなければならないということである。

「標準試料」は、厳密なパラメータ値を表す材料である。標準試料は、長期間に亘って一定値を保持することが好ましい。同じサイクルで使用するための標準試料を、センサー性能の独立した評価を提供するため互いから独立して準備しなければならない。

上述のような標準試料は、「所定のパラメータ値」を持つのが好ましい。これは、パラメータ値それ自体の実験的決定であってもよく、又は、測定方法の様々な系統的誤差を考慮するため同じく調整されてもよい。測定結果に系統的に影響を与えるそのような誤差の例は、テスト流体や、該テスト流体を分析する手段である装置及びセンサー、並びに、センサー表面近傍の残余物や、平衡がセンサー表面で得られる前に実行された測定の性質である。

較正を実行する手続きは、品質制御のそれとは逸脱し得るので、一つの標準試料が、品質制御で使用するための一つの所定のパラメータ値と、較正で使用するための別の所定のパラメータ値と、を持つことができる。これらの２つの値は、異なる系統的誤差を考慮している。

標準試料は、パラメータ「レベル」を表すか又は該レベルを有するものとして言及されてもよい。このレベルは、与えられた標準試料のおおよそのパラメータ値として理解されるべきであり、厳密なパラメータ値は、当該レベルの近傍にある。

標準試料は、流体又は固定形態にあってもよく、前述されたパラメータか又はその任意
の擬似的なパラメータを含んでいてもよい。流体形態の場合、標準試料は、密封されたコンテナで提供されるのが好ましい。

流体を分析するため設計された装置では、標準試料は、例えば液体、ガス又はその組み合わせ等の流体であるのが好ましい。
標準試料が流体である場合、当該流体は、すすぎ作用を有する組成分を含んでいてもよい。かくして、別個のすすぎ又は洗浄溶液を省いたり、又はより稀にしか使用しないで済むようにできる。

光学センサーによっては、標準試料は、色誘導材料を含む、煉瓦又はフィルターとすることができる。
テスト流体のパラメータの値を決定するためのセンサーの較正及び品質制御を実行する方法は、典型的には、多数の較正及び品質制御のサイクルを備えている。このとき、当該サイクルの少なくとも１つにおいて、センサーの較正を実行する工程は、パラメータの第１のパラメータレベルを表す第１の標準試料に対応するセンサー応答を得る工程を備え、センサーの品質制御を実行する工程は、パラメータの第２のパラメータレベルを表す第２の標準試料に対応するセンサー応答を得る工程を備え、第１のパラメータレベルと第２のパラメータレベルとは異なっている。当該サイクルの少なくとも別のサイクルにおいて、品質制御を実行する工程は、第１の標準試料に対応するセンサー応答を得る工程を備えている。

完全な較正及び品質制御ルーチンでは、サイクルは、全ての標準試料が、センサー性能の品質制御に対して少なくとも一度使用されるまで繰り返される。かくして、センサーの性能は、該センサーのより信頼性の高い品質制御を提供する一つのルーチンにおいて全ての異なるパラメータレベルで制御される。

好ましくは、このルーチンは、系統的に繰り返され、当該方法を自動的に実行するのにより適したものにする。
上記較正工程で決定された対応関係は、センサーの品質制御を実行するための第１の較
正とすることができる。引き続いて、第２の較正を、第１の較正及び品質制御で使用され
たものと同じ標準試料に基づいて同じサイクルで実行することができる。第２の較正の対応関係を、テスト流体のパラメータの値が決定されるべきときに使用することができる。

上記工程を実行することにより、標準試料の合計数を増大させることなく第１のものよ
り多くの較正点を備える第２の較正が得られる。そのような較正は、場合によっては、例えば多数の血液測定において、第１の較正よりも少ないばらつきで測定されたパラメータ
値を提供する。

第２の較正を、様々な方法で実行することができる。一実施例では、サイクルは、第１
の較正工程及び品質制御工程で使用された標準試料に対するセンサー応答を取得し、品質制御工程で使用される標準試料に対する更なるセンサー応答を取得し、第１の較正工程で得られたセンサー応答並びに得られた更なるセンサー応答に基づいて第２の較正を実行する、各工程を備えている。本実施形態は、品質制御測定を実行する手続きが、較正測定を実行する手続きとは異なるのが好ましい。

別の実施形態によれば、第１の較正は、第１の較正工程及び品質制御工程で得られるセ
ンサー応答に基づいている。かくして、第２の較正を実行する工程は、センサー応答と所定のパラメータ値との間の対応関係についての第２の計算を実行する工程のみを備え、測定の第２のラウンドを備えていない。

第２の較正を、標準試料の前述した周期的使用無しにセンサーの較正及びセンサーの品質制御へと実行する工程の導入は、同じ標準試料が第１の較正で使用されたように第２の較正で使用される場合、標準試料の使用を減少させることができる。

本発明の別の実施形態によれば、本目的は、テスト流体のパラメータの値を決定するためのセンサーの較正及び品質制御を実行する、次の工程を備える方法を提供することにより更に達成することができる。即ち、本方法は、パラメータのパラメータレベルを表す標準試料を使用してセンサーの第１の較正を実行し、前記較正工程のものではない、該パラメータの別のパレメータレベルを表す別の標準試料を使用して較正されるようにセンサーの品質制御を実行し、第１の較正及び品質制御を実行する工程で使用されたときと同じ標準試料を使用してセンサーの第２の較正を実行する各工程を備える。

本発明の実施形態に係る方法は、第１の較正及び品質制御目的で使用されたときと同じである第２の較正における標準試料を使用することにより、較正の及び品質制御の品質を落とすこと無く、なおも較正システムと品質制御システムとの間の独立性を維持しつつ、標準試料の数を減らすことができるという利点を有する。改善された較正は、増補の標準試料を使用すること無く得られる。

標準試料は、１つより多いパラメータを表すことができる。このことは、テスト流体の一つのサンプルにおいて幾つかの異なるパラメータの値を決定し、かくして一つより多いセンサーを同時に較正又は品質制御することが望ましい場合には、利点となる。標準試料が様々な関連レベルで異なるパラメータを表す場合には、全てのセンサーを一作業で一つのレベルで較正又は品質制御することが可能となる。多くの自動分析器は、同時的な多分析決定を実行する。その一例が、例えば上述したＡＢＬ７２５（Ｒ）等の血液分析器である。

標準試料のパラメータレベルの全範囲は、本方法においてセンサーの特有の測定範囲を事実上網羅するべきである。これは、測定が当該範囲で信頼性が高いことを確認するためである。

また、様々な標準試料の夫々のパラメータレベルの全範囲内の分布は、品質制御の信頼性に影響を及ぼし得る。当該較正で決定された対応関係が、センサー応答を較正範囲の外側にある測定パラメータへと変換するため使用される場合、当該決定の不確実性は、測定されたパラメータ値又は所定のパラメータ値が較正値から離れるほど、大きくなる。

一サイクルにおいて、品質制御が基づくところの較正を実行するため使用される標準試料のパラメータレベルが較正範囲を画定し、且つ、当該サイクルで使用される全ての標準試料のパラメータレベルが全範囲を画定する場合、該較正範囲は、上記全範囲の少なくとも四分の一であるのが好ましい。該較正範囲は、上記全範囲の少なくとも三分の一であるのが特に好ましい。

本発明に係る方法は、血液パラメータを決定するためのセンサーの較正及び品質制御を実行するのに特に適している。それは、臨床分野における較正及び品質制御に対する法的要請を充足し、信頼性が高く、且つ、オペレータからの制限されたメンテナンスだけで済み、その日の特定の時間に拘束されないからである。標準流体のコンテナは、１ヶ月に１又は２回更新するだけで十分である。

更には、コンテナはカートリッジ内に設けられてもよく、かくして、該コンテナの選択に関して又は該コンテナの当該装置への正確な接続に関する事前の知識を有するオペレータ無しに、該コンテナを更新することができる。

かくして、本発明の好ましい実施形態によれば、決定されるべきパラメータは、例えばｐＨ，ρＣＯ_２及びρＯ_２等の血液パラメータ、例えばＬｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^＋＋、Ｍｇ^＋＋、Ｃｌ⁻、ＨＣＯ_３ ⁻及びＮＨ_４ ^＋等の電解質、ヘモグロビン、ヘモグロビン誘導体、Ｈｃｔ、又は、ビルリビン、グルコース、ラクテート若しくはクレアチニン等の新陳代謝因子等である。

本発明の別の態様によれば、テスト流体のパラメータの値を決定するための装置が提供される。本装置は、テスト流体のパラメータの値を検知してセンサー応答を提供するセンサーと、前記パラメータの少なくとも２つの異なるパラメータレベルを表す標準試料と、該装置の機能を制御するためのプログラム可能な装置とを備え、該プログラム可能な装置は、本発明の方法に従ってセンサーの構成及び品質制御を実施する方法の実行を制御する。

本発明に係る装置は、較正及び品質制御のものと同じ正確さ及び精度を維持しつつ、なおも較正に基づく品質制御で使用される標準試料が同じ較正で使用される標準試料とは異なるという要求を充足すると共に、標準試料の数を減らすことができる。

標準試料の数の減少は、標準試料のための格納空間を減少させることを可能にする。本装置の内部では、格納要求も減少させることができ、かくして、本装置のサイズを小さくすることができる。

更には、本発明に係る方法は、本装置に、完全自動品質制御ルーチンを提供し、かくして、メンテナンス要求を最小にすると共に、そのような装置を作働するための特別に訓練されたオペレータのための必要性を最小限に抑える。

「パラメータ」、「テスト流体」、「センサー」及び「標準試料」という用語は、上記に説明されたのと同じ意味を持つものとして理解されるべきである。
センサーの「応答」は、検知表面で発生する変化に伴って形成されたエネルギー、又は、従来のコンバータにより記録可能である電気エネルギー若しくは電磁放射エネルギーへと変換されたエネルギーとして理解されるべきである。

本装置の機能及び作用を実行する「プログラム可能なデバイス」は、例えば、マイクロプロセッサ若しくは並列プロセッサー、メモリバス、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、及び、リードオンリーメモリ（ＲＯＭ）を備えていてもよい。プロセッサーは、プログラム可能なデバイスの作動を制御する一般目的のデジタルプロセッサであってもよい。メモリから引き出された指令を使用して、プロセッサーは、入力データや、出力及び表示データの受け取り及び操作を制御する。しかし、当業者は、本発明の方法及びシステムを、様々なハードウェア形態で有利に実施させることができる。

制御するため該デバイスをプログラム可能である本装置の機能及び作用は、例えば、テスト流体及び標準試料にセンサーをさらすと共に、センサー応答を記録、処理するための手段の制御を含んでいる。センサー応答の処理は、例えば、較正材料に対応する記録されたセンサー応答に基づいて較正対応関係を決定し、品質制御に対応する記録されたセンサー応答を該較正対応関係と比較し、決定された較正対応関係に基づいて記録されたセンサー応答から測定パラメータ値を取得する、各工程を備えていてもよい。かくして、プログラム可能なデバイスは、測定パラメータ値を決定するための手段を備えるのが好ましい。

センサーのセンサー応答を測定パラメータ値へと処理するために、本装置は、センサー応答を増幅、変換するためのオペアンプ、並びに、信号の処理を実行するための適切なアルゴリズム及びソフトウェアを備えるのが好ましい。センサー応答を増幅するための増幅器の選択は、本来的にはセンサーの性質に依存している。増幅されたセンサー応答を測定
パラメータ値へと変換するためのアルゴリズムは、測定方法における分散的な系統的誤差を考慮に入れた、較正及び適切な調整で決定される対応関係を備えていてもよい。それらの例は上記に与えられている。

本発明に係る装置は、全体として、センサーをテスト流体にさらすための手段と、センサーを標準試料にさらすための手段と、応答を得るための手段と、測定パラメータ値を記録するための手段と、を更に備える。

「センサーをテスト流体にさらすための手段」は、例えば、テスト流体を本装置内に導入するための入口手段を備えている。入口手段は、例えば注射器、毛細管又は特別に設計されたサンプルコンテナ等のサンプルコンテナの出口開口を受け入れるように設計されてもよい。

センサーをテスト流体にさらすための手段は、テスト流体のサンプルを装置内に吸引するための入口プローブを更に備えていてもよい。代替例として、入口は、測定チャンバーに特設導くことができる。入口又は入口プローブは、導管と緊密に流体連通されていてもよい。該導管は、測定チャンバーを備えていてもよい。該相関は、該導管を介した流体の輸送のための流体密封経路を提供する配管若しくはチャンネルであるのが好ましい。流体は、ポンプを使って導管を介して輸送することができる。

本センサーは、導管内か又は測定チャンバー内のいずれかで直接テスト流体にさらされている。センサーのテスト流体への露出は、センサー表面とテスト流体との間の直接的な物理的接触であっても、又は、導管又は測定チャンバーの壁がテスト流体から検知表面を分離するように、間接的な接触であってもよい。光学的な検出方法が用いられた場合、壁のこの部分は、この壁の一部分は、使用される種類の放射に対して透明であるべきである。

標準試料は、上述された性質を持っていてもよく、例えば、上述されたパラメータの任意のものを含んでいてもよい。合計で２又は３つの標準試料が好ましいが、センサーを較正するため１つ以上の更なる標準試料が含まれていてもよい。

「センサーを標準試料にさらすための手段」は、「センサーをテスト流体にさらすための手段」と同じであってもよい。しかし、標準試料を、その格納位置から、センサー表面と標準試料との間の作働的連通を提供する位置へと移動することができる機械的装置を更に備えるべきである。標準試料が流体である場合、その装置は、ポンプであるのが好ましく、該標準試料が固体である場合には、その装置は、ロボットアーム等であるのが好ましい。

「測定パラメータを記録するための手段」は、例えばスケール、ディスプレイ、プリンター、又は、処理手段から得られた測定パラメータ値を記録するデジタル音声であってもよい。

本装置は、１つより多くのセンサーを備えることができる。各々のセンサーは、上述したパラメータの各々一つに対して特有のものであるのが好ましい。
センサーは、小型化された平面センサーであってもよい。これらは、全てのセンサーを同時に更新するためカセット内に配置されてもよい。

テスト流体及び／又は標準流体と接触している、上記のような装置の一部は、しばしば、本装置の「湿り区分」に属するものとして参照される。この湿り区分は、本装置と一体の部分であってもよく、又は、例えばカセット等の別個のユニットの形態で提供されても
よい。該カセットは、幾つかの測定チャンバー及び／又はセンサーを備えていてもよい、
好ましくは、全ての標準試料は、カートリッジ内に配置されているのがよい。かくして、一つの標準試料を一回毎に変更する代わりに、２つ以上の標準試料を一回の作業で更新することができる。これによって、特に標準試料がコンテナ内に提供された流体である場合には、標準試料の更新がよりユーザーフレンドリーなものとなる。該カートリッジは、消費コンテナを備えていてもよく、該消費コンテナ内には、使用済みの標準試料及びテスト流体の使用済みサンプルが廃棄される。

テスト流体のパラメータレベルが決定されるべきとき、テスト流体のサンプルは、上述したような装置内に導入され、サンプルの分析は自動的に実行される。記録された測定パラメータ値は、本装置から得られる。

本発明に係る装置は、血液分析器であるのが好ましい。
本発明に係る方法及び装置は、例えば、工業実験場、診療所又は病院、研究センター又は大学を始めとした多数の異なるセッティングで使用することができる。そのようなセッティングにおける本装置の通常の使用は別として、本発明に係る方法は、本装置の製造、試験、販売、及び、設置の間に実行されてもよい。

以下、本発明を、図面を参照しつつ次の実施例を用いて詳細に説明する。

本発明の好ましい実施例によれば、センサーの較正及び品質制御の方法は、図１に示されるように湿り区分を有する血液分析器に適用される。
図１では、入口モジュール１は、テスト流体の当該装置へのアクセスを提供する。入口モジュール１は、注入器のルアーを受け入れるための円錐部と、毛細管を受け入れるための円錐部とが設けられた入口ガスケット２を備えている。チャンネルが、これらの円錐部からガスケット２を通って入口プローブ３へと導いている。テスト流体を含んだ注入器が入口ガスケット２に接続された場合、入口プローブ３は、注入器、及び、当該装置内に吸引されたテスト流体のサンプル内に移動され得る。入口ガスケット２には、こぼれたサンプルを消費コンテナ１０内に収集するための配管４及びポンプ５が更に設けられている。

サンプルは、測定区分の後に配置されたポンプを用いて配管６を介して測定区分７へと輸送される。該ポンプは、ポンプ８として表されている。測定区分７は、３７℃の温度に自動調節されている。測定区分７は、ｐＨ、ＣＯ_２、Ｏ_２、Ｃｌ、Ｃａ、Ｎａ、Ｋ、グルコースを各々選択的に検出する各センサー、ラクテートセンサー、参照センサー、及び、酸素測定センサーを備えている。

分析後には、サンプルは、ポンプ８を用いて配管９を介して消費コンテナ１０へと輸送される。
湿り区分は、標準流体コンテナ１１、１２又は１３を収容する液体カートリッジ１４、配管１５、ポンプ１６、及び、空気入口１７を備える。

較正又は品質制御測定が実行されたとき、標準流体のサンプルは、ポンプ１６及び８を用いて、液体カートリッジに収容された各々の標準流体コンテナ１１、１２又は１４の一つから配管１５を介して測定区分７へと輸送される。分析後には、サンプルは、上述されたように消費コンテナ１０へと輸送される。

各測定の後、すすぎ処置が実行される。測定区分７は、すすぎ作用を備えた成分を更に含む標準流体１１、１２又は１３のうち一つを用いて洗浄される。すすぎ処置が実行されるとき較正溶液の流れに空気の泡を導入するため、空気入口１７が使用される。これは、
より良好なクリーニング作用を提供する。

次の例では、標準流体が米国特許番号５，９１０，４４５号で記載されているように準備されるが、これに限定されるものではない。その組成は、次の通りである。

表１： 標準流体の組成

上記組成は、表２で以下の通りに与えられるように較正目的のための所定のパラメータ値を標準流体に提供する。

表２： 較正目的のための標準流体の所定のパラメータ値（ＰＰＶ）

品質制御目的のためのこれらの標準流体の許容可能な範囲は、以下の通りである。

表３： 品質制御目的のための標準流体の許容範囲（ＰＰＶ）

較正及び品質制御の第１のサイクルは、３つの標準流体Ｒｅｆ．１、Ｒｅｆ．２、Ｒｅｆ．３の各々の分析を実行することにより開始される。

測定チャンバーを備える湿り区分は、湿り区分の体積の約２倍に対応する量で、標準流体１を用いて洗浄される。湿り区分は再び充填され、センサー測定値が３０秒間に亘って秒毎に記録される。これは、較正測定（Ｃａｌ）である。

上記のことは、標準流体Ｒｅｆ．２に関して繰り返される。
次に、湿り区分は、標準流体Ｒｅｆ．３のサンプルを用いて一旦充填され、センサー測定値が３０秒間に亘って秒毎に記録される。湿り区分は、湿り区分のおおよその体積に対応する量の標準流体Ｒｅｆ．３で洗浄される。湿り区分は、再び、Ｒｅｆ．３で充填され、センサー測定値は、別の３０秒間に亘って秒毎に記録される。当該測定の第１の測定は、品質制御測定（ＱＣ）であり、第２の測定は、較正測定（Ｃａｌ）である。

約８時間後、上記サイクルは、二重測定がＲｅｆ．２に関して実行されることを除いて繰り返される。別の８時間後には、上記サイクルは、二重測定がＲｅｆ．１に関して実行されることを除いて繰り返される。

次では、パラメータｐＨに関してのみ当該例が説明される。しかし、他のパラメータの任意の測定結果を、同様に処理することができる。ｐＨの得られた測定パラメータ値は、次の表の通りとなる。

表４： サイクル１、２及び３におけるｐＨの測定パラメータ値

サイクル１では、第１の較正が、所定のパラメータ値（ＰＰＶ）と、Ｒｅｆ．１及びＲｅｆ．２の測定されたパラメータ値（ＭＰＶ）との間の対応関係を推定することにより得られる。第１の較正を使用して得られるＲｅｆ．３の測定されたＱＣパラメータレベル（ＭＰＶ）は、許容限界を備えた、割り当てられたパラメータレベル（ＰＰＶ）と比較される。これは，図２に表されている。

図２に示されるように、ｐＨのＱＣパラメータレベルは、許容限界内にあり、品質制御が許容される。
引き続いて、第２の較正は、３つの較正測定値の全てに基づいて得られる。第２の較正は、テスト流体のパラメータ測定値で使用することができる。この第２の較正曲線も、図２に表されている。

他の２つのサイクルの結果を同様に処理することができる。全ての品質制御は、表４から導き出すことができる許容限界内に属する。
３つの標準試料が使用される場合、較正及び品質制御の全てのルーチンは、少なくとも３つのサイクルを備えている。標準試料は、多数の仕方で組み合わせることができる。数個の組み合わせが以下に例示される。サイクルＡ、Ｂ及びＣは、任意の順番で実行されてもよい。

表５：全てのサイクルにおいて、品質制御が２点較正に基づく

表６：３つの標準試料が使用されるが、全てのサイクルにおいて１つの参照番号が
「ダミー」である

表７： 品質制御が全てのサイクルで２点で実行され、較正が１点で実行される

表８： 全範囲のうち幾つかの領域で、品質制御が２点較正に基づき、他の領域では、
１点較正で十分となる

３より多い標準試料が本方法で使用される場合、更なる較正点を導入することができ、及び／又は、第２の品質制御を実行することができる。オプションで、較正及び品質制御の完全なルーチンのうち幾つかのサイクルは、更なる標準試料を含んでいてもよく、その一方で、それらの標準試料は他のサイクルでは除外される。

４つの標準試料が使用される場合、較正及び品質制御の完全なルーチンは、少なくとも４つのサイクルを備えている。標準試料は、多数の仕方で組み合わされてもよい。数個の組み合わせが以下に例示されている。サイクルＡ、Ｂ、Ｃ及びＤは、任意の順番で実行されてもよい。

表９： 全てのサイクルで３点較正が実行される

表１０： ４つの標準試料が使用されるが、全てのサイクルで、１つの標準試料が
「ダミー」である

表１１： 品質制御が全てのサイクルで２つのレベルで実行される

表１２： 全範囲のうち幾つかの領域で、３点較正が実行されるのが好ましく、他の領域では、２点較正で十分となる

図１は、本発明の自動血液分析器の修正された湿り区分の概略図である。 図２は、第１の較正曲線及びこれに対応する品質制御、並びに、ｐＨセンサーのための第２の較正曲線を表す、グラフである。

Claims (25)

1. テスト流体のパラメータの値を決定するためのセンサーの較正及び品質制御を実行する方法であって、
   前記パラメータのパラメータレベルを表す標準試料を使用してセンサーの較正を実行する、較正工程と、
   前記パラメータの、前記較正工程で使用されたパラメータレベルとは別のパラメータレベルを表す標準試料を使用して、較正された前記センサーの品質制御を実行する、品質制御工程と、
   を有する較正及び品質制御のサイクルを少なくとも２つ繰返し実行し、
   一つのサイクルにおいて前記品質制御工程で使用された標準試料は、別のサイクルでは前記較正工程で使用された標準試料である、方法。
2. 前記パラメータの２つの異なるパラメータレベルを表す複数の標準試料が、前記較正工程で使用されていることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 前記パラメータの１つ以上の更なるパラメータレベルを表す１つ以上の追加の標準試料が、前記較正工程で使用されていることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
4. 前記サイクルは、前記標準試料の各々が前記センサーの品質制御のため一度使用されるまで、繰り返されることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
5. 一つのサイクルにおいて、前記較正工程で実行される前記較正は第１の較正であり、
   前記一つのサイクルは、前記第１の較正工程及び前記品質制御工程で使用されたものと同じ標準試料を使用して前記センサーの第２の較正を実行する工程を備えることを特徴とする、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法。
6. 一つのサイクルにおいて、前記第１の較正工程及び前記品質制御工程で使用された前記標準試料に関してセンサー応答が得られ、
   前記品質制御工程で使用された前記標準試料に関して更なるセンサー応答が得られ、
   前記第２の較正は、前記第１の較正工程で得られた前記センサー応答と、得られた前記更なるセンサー応答とに基づくことを特徴とする、請求項５に記載の方法。
7. 一つのサイクルにおいて、前記第１の較正工程及び前記品質制御工程で使用された前記標準試料に関してセンサー応答が得られ、
   前記第２の較正は、前記第１の較正工程及び前記品質制御工程で得られた前記センサー応答に基づくことを特徴とする、請求項５に記載の方法。
8. 一つのサイクルにおいて、前記品質制御が基づくところの前記較正を実行するため使用された前記標準試料の前記パラメータレベルが較正範囲を画定し、
   前記一つのサイクルで使用された全ての標準試料の前記パラメータレベルが全範囲を画定し、
   前記較正範囲は、前記全範囲の少なくとも四分の一であることを特徴とする、請求項２乃至７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記較正範囲は、前記全範囲の少なくとも三分の一であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
10. テスト流体のパラメータの値を決定するためのセンサーの較正及び品質制御を実行する方法であって、
    前記パラメータのパラメータレベルを表す標準試料を使用して前記センサーの第１の較正を実行し、
    前記較正工程とは異なる前記パラメータの別のパラメータレベルを表す別の標準試料を使用して、較正された前記センサーの品質制御を実行し、
    前記第１の較正及び前記品質制御を実行する工程で使用されたものと同じ標準試料を使用して前記センサーの第２の較正を実行する、各工程を備える、方法。
11. 前記第１の較正工程及び前記品質制御工程で使用された前記標準試料に対してセンサー応答が得られ、
    前記品質制御工程で使用された前記標準試料に対して更なるセンサー応答が得られ、
    前記第２の較正は、前記第１の較正工程で得られた前記センサー応答と、前記のように得られた更なるセンサー応答と、に基づくことを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
12. 前記第１の較正工程及び前記品質制御工程で使用された前記標準試料に対してセンサー応答が得られ、
    前記第２の較正は、前記第１の較正工程及び前記品質制御工程で得られた前記センサー応答に基づくことを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
13. 前記品質制御が基づくところの前記較正を実行するため使用される前記標準試料の前記パラメータレベルは、較正範囲を画定し、
    使用された全ての前記標準試料の前記パラメータレベルは、全範囲を画定し、
    前記較正範囲は、前記全範囲の少なくとも四分の一であることを特徴とする、請求項１０乃至１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 前記パラメータは、血液パラメータであることを特徴とする、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 前記標準試料は、密封されたコンテナ内に保持された流体であることを特徴とする、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の方法。
16. 前記標準試料は、１つ以上のパラメータを表す、請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の方法。
17. テスト流体のパラメータの値を決定するための装置であって、
    前記テスト流体の前記パラメータを検出してセンサー応答を提供するセンサーと、
    前パラメータの少なくとも２つの異なるパラメータレベルを表す複数の標準試料と、
    前記装置の機能を制御するためのプログラム可能な装置と、
    を備え、
    前記プログラム可能な装置は、請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の、前記センサーの較正及び品質制御を行う方法の実行を制御する、装置。
18. 前記装置は、
    前記テスト流体に前記センサーをさらすための手段と、
    前記標準試料に前記センサーをさらすための手段と、
    測定されたパラメータ値を記録するための手段と、
    を更に備えることを特徴とする、請求項１７に記載の装置。
19. 前記装置は、前記パラメータの少なくとも３つの異なるパラメータレベルを表す複数の標準試料を備えることを特徴とする、請求項１７又は１８に記載の装置。
20. 前記標準試料は、密封されたコンテナ内に保持された流体であることを特徴とする、請求項１７乃至１９のいずれか１項に記載の装置。
21. 少なくとも２つの標準試料が一つの同じカートリッジ内に配置されていることを特徴とする、請求項１７乃至２０のいずれか１項に記載の装置。
22. 前記標準試料は、１つ以上のパラメータを表す、請求項１７乃至２１のいずれか１項に記載の装置。
23. 前記センサーは、小型化された平面センサーであることを特徴とする、請求項１７乃至２２のいずれか１項に記載の装置。
24. 前記センサーは、カセット内に配置されていることを特徴とする、請求項１７乃至２３のいずれか１項に記載の装置。
25. 前記装置は、血液分析器であることを特徴とする、請求項１７乃至２４のいずれか１項に記載の装置。

Images