TWI503539B - 利用時間解析電流測定法測定分析物濃度之生物感測器、系統及方法 - Google Patents

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Description

利用時間解析電流測定法測定分析物濃度之生物感測器、系統及方法 相關資料
本申請案主張2009年3月24日申請之美國專利申請案第12/410,048號的優先權，該申請案第12/410,048號為主張2007年7月26日申請之美國臨時專利申請案第60/952,076號之優先權的2008年7月25日申請之美國專利申請案第12/179,853號之部份接續申請案，其等之全文皆在此併入本案以為參考資料。
技術領域
本發明係有關於用於測定分析物在溶液內之濃度的診斷測試系統之領域且，更詳細地，係有關於利用時間解析電流測定法測定分析物濃度之系統及方法。
 發明背景
本揭示內容係有關於用於測定體液(諸如血液)內之分析物的生物感測器系統。該系統包括用於在廣範圍分析物濃度內之分析物濃度的改良性測定之方法及系統。
電化學感測器長久以來業經用以偵檢或測定物質在流體試樣內之存在。電化學感測器包括含至少一電子轉移劑(亦稱為“電子介體”)及分析物專一性生物催化性蛋白質(例如特殊酶)之試劑混合物、及一或多個電極。此等感測器依靠在該電子介體與電極表面間之電子轉移且藉測定電化學氧化還原反應而作用。當用於電化學生物感測器系統或裝置時，該等電子轉移反應係藉與欲測定之分析物在流體試樣內之濃度有關的電子信號而監測。
此等電化學感測器用以偵檢體液(諸如血液或血液衍生之產物、眼淚、尿、及唾液)內之分析物的用途變得重要，且在某些情況下，對維持某些個體之健康至關重要。就保健領域而言，人們，諸如糖尿病患，必需監控其等之體液內之特定成份。許多系統可測試體液，諸如血液、尿或唾液，以方便地監控特定流體成份(諸如膽固醇、蛋白質、及葡萄糖)之位準。罹患糖尿病(其係為胰臟病症，其中不足的胰島素產生會妨礙糖的合適消化)之患者有小心地監控以每日計之其等的血中葡萄糖位準之必要。例行測試並控制糖尿病患之血中葡萄糖可降低嚴重損害眼、神經、及腎的危險。
許多系統可以使人們方便地監控其等之血中葡萄糖位準。此等系統典型上包括一使用者可塗敷血液試樣於其上之測試片、及一可“讀取”該測試片以測定血液試樣內之葡萄糖位準的儀錶。典型的電化學生物感測器描述在美國專利第6,743,635(‘635專利)中，其描述用以測定血液試樣內之葡萄糖位準的電化學生物感測器。該電化學生物感測器系統包括一測試片及儀錶。該測試片包括試樣室、工作電極、相對電極、及填充偵檢(fill-detect)電極。一試劑層係配置在該試樣室內。該試劑層含有一對葡萄糖具專一性之酶，諸如葡萄糖氧化酶、葡萄糖脫氫酶；及介體，諸如鐵氰化鉀或釕六胺。當使用者將血液試樣塗敷至該測試片上之試樣室時，該等試劑會與血液試樣內之葡萄糖反應且該儀錶會施加電壓至該等電極以導致氧化還原反應。該儀錶可測定在工作電極與相對電極之間流動的所形成電流並根據電流測定值計算葡萄糖位準。
在某些實例中，電化學生物感測器會由於某些血液組份之存在而受到不利的影響，該等血液組份會非所欲地影響測定法並導致所偵檢信號之不準確。本不準確性會導致不準確的葡萄糖讀數。使患者未察覺，例如潛在危險的血中糖位準。作為一實例，特殊的血液血球容積位準(亦即血液數量中藉紅血球而佔有之百分率)可錯誤地影響所形成分析物濃度測定。另一實例可包括會影響血液黏度、細胞溶解、帶電物種之濃度、OH之各種成份或會影響分析物濃度之測定的其它因素。例如在某些條件下，溫度會影響分析物讀數及計算值。
血液內紅血球細胞體積之變異可導致經拋棄式電化學測試片所測定之葡萄糖讀數的變異。典型上，於高血球容積下，可發現負偏壓(亦即較低的經計算分析物濃度)，而於低血球容積下，可發現正偏壓(亦即較高的經計算分析物濃度)。例如於高血球容積下，該等紅血球細胞會阻礙酶與電化學介體之反應、由於將化學反應物溶劑化之血漿體積較小所以會降低化學溶解之速率、及該介體之緩慢擴散。這些因素會導致在該電化學方法進行期間由於產生較少電流而得到低於預測葡萄糖讀數之讀數。反之，於低血球容積下，較少的紅血球細胞會超過預期地影響該電化學反應，且可得到較高的經測定電流。此外，血液試樣電阻亦具血球容積依存性，其會影響電壓及/或電流測定值。
幾種方法業經用以降低或避免血中葡萄糖之以血球容積為主之變異。例如測試片業經設計可併入網狀物以移除得自該等試樣之細血球細胞，或已包括經設計可增加紅血球細胞之黏度並使低血球容積對濃度測定值之影響減弱的各種化合物或調配物。其它測試片已包括經設計可測定血紅素濃度以嘗試改正血球容積之溶解劑及系統。而且，生物感測器業經設計可藉在以光照射血液試樣後測定光學變異而測定血球容積或根據試樣室填充時間之關係而測定血球容積。這些方法之缺點為增加測試片之成本及複雜性且會非所欲地增加測定準確的葡萄糖測定值所需的時間。
此外，交流電(AC)阻抗方法亦業經研發以測定於與血球容積效應無關之頻率下的電化學信號。此等方法受到信號過濾及分析所需之尖端儀錶的增加成本及複雜性之不利影響。
因此，可克服現有生物感測器之缺點並改良現有電化學生物感測器科技之用於測定分析物濃度的系統及方法為所欲。
 發明概要
本發明之某些實施例係有關於利用一或多種電流衰變曲線測定分析物濃度之方法及系統。本發明之其它實施例利用2或多個得自該等電流衰變曲線之時段。電流衰變曲線可代表在施加電位激發至含流體試樣之生物感測器後，經測定電流響應之逐漸降低。含類似分析物濃度但不同試樣基質(例如不同血球容積值)之流體試樣可產生不同電流衰變曲線。然而，在某些條件下經過一段時間後，已發現這些電流衰變曲線可會聚至一公值。一般而言，含低分析物濃度之流體試樣會聚之速度比含分析物濃度之流體試樣快。基於本會聚性質，可藉動態性選擇一合適時段及與該選別之時段有關之校準曲線而測定分析物濃度。
符合本發明該等原理之一實施例為如下述一種用於測定分析物濃度之方法。該等步驟包括施加電位激發至含分析物之流體試樣並測定一與該流體試樣有關之電流衰變曲線是否已實質上進入分析物耗乏階段。該等步驟亦包括測定在分析物耗乏階段期間與該流體試樣有關之數個電流值，並根據這數個電流值中之至少一者計算分析物濃度。
本發明之另一實施例係有關於一種用於測定流體試樣內之分析物濃度的系統。該系統包括一組位於試樣室內之用以施加電位激發至含分析物之流體試樣的電極。該系統亦包括具有小於約110微米之間隔高度的試樣室、及經設計可測定一與該流體試樣有關之電流衰變曲線是否已進入分析物耗乏階段之處理器。該處理器亦經設計可測定在分析物耗乏階段期間數個與該流體試樣有關之電流值並根據這數個電流值中之至少一者計算分析物濃度。
本發明之另一實施例係有關於生物感測器。該生物感測器包括一組經設計可施加電位激發至含分析物之流體試樣的共面電極。而且，該生物感測器具有一經設計可接收該流體試樣並安置該等電極之試樣室，其中該試樣室具有一高於小於約110微米的該等電極之高度。
符合本發明之原理的另外實施例揭示在以下之詳細說明文內或可藉文中所揭示之系統或製造物件之方法或應用的實踐而確知。已瞭解前述一般說明及下述詳細說明皆僅作為例證並說明用，且無意限制所主張之本發明。另外，應瞭解可利用其它實施例且只要不違背本發明之精神及範圍，可以進行電性、邏輯、及結構性改變。
圖式簡單說明
併入本專利說明書內並構成本發明之一部份的附圖係闡明本發明之數個實施例且與該說明文一起用以解釋本發明之原理。在該等圖示內：
第1A圖闡明根據本揭示內容之一典型實施例之與典型儀錶系統有關的測試介質。
第1B圖闡明根據本揭示內容之一典型實施例之可用於測試介質的測試儀錶。
第1C圖闡明根據本揭示內容之一典型實施例之可用於測試介質的另一測試儀錶。
第2A圖為根據本揭示內容之一典型實施例之測試片的上平面圖。
第2B圖為第2A圖之測試片之沿著線2B-2B取得之橫截面圖。
第3圖描述根據本揭示內容之一典型實施例之測定分析物濃度的方法之流程圖。
第4圖描述根據本揭示內容之一典型實施例之在電流對葡萄糖濃度之圖解上的數個校準曲線。
第5圖描述根據本揭示內容之一典型實施例之在電流對時間之圖解上的數個電流衰變曲線。
 較佳實施例之詳細說明
現在詳細參考本發明實施例，其中之實例在係附圖中闡明。只要有可能，該等圖式從頭至尾所使用之相同參考數字係指相同或類似部件。
根據一典型實施例，係描述測定分析物濃度之方法。許多工業具有監控各種流體內特殊分析物之濃度的商業需要。煉油工業、釀油廠、及乳品工業為其中流體測試為例行程序之工業實例。在保健領域內，人們，諸如糖尿病患必需利用生物感測器例行地監控其等之體液的分析物位準。人們可使用許多系統以測試生理流體(例如血液、尿或唾液)而方便地監控存在於該流體內之特殊分析物(例如葡萄糖、膽固醇、酮體或特定蛋白質)的位準。此等系統可包括一經設計可測定該分析物濃度及/或給使用者看代表性資料之儀錶。此外，此等用儀錶計量的系統可併入經設計用於流體試樣之單一使用測試之拋棄式測試片內。
雖然此等用儀錶計量的系統業經廣泛採用，其中某些系統容易受由於分析具不同性質之流體而產生之不準確讀數的影響。例如使用電化學技術之血中葡萄糖的監測可高度取決於血球容積及/或溫度變動。本方法可降低非所欲影響，其係藉以短時間施加電位激發至該試樣。然後如傳統電化學系統所使用，以長時間施加全電位激發。已發現該激發後不久所測定之電流-瞬變的比率通常與血球容積及/或溫度變動無關。而且，該比率顯示與分析物濃度通常呈線性關係，其可改良分析物濃度之測定。本揭示內容提供用於分析物濃度之改良性測定的方法及系統。
第1A圖闡明根據本揭示內容之一典型實施例的診斷用測試片10。本揭示內容之測試片10可用於如第1B及1C圖中所示之經設計可偵檢、及/或測定存在於已塗敷至測試片10之試樣溶液內的一或多種分析物濃度之合適測試儀錶。如第1A圖所示，測試片10之設計通常可呈平面且細長形狀。然而，測試片10可以以任何合適形式(其包括，例如帶狀物、管狀物、柄形物、盤狀物或任何其它合適形式)提供。而且，測試片10之構形可用於各種合適測試形態，其包括電化學試驗、光化學試驗、電-化學發光試驗、及/或任何其它合適的測試形態。
測試片10可以呈自近端12延伸至遠端14之通常為扁平帶狀物。就本揭示內容而言，“遠”係指在正常使用期間離流體源(亦即更接近更儀錶)較遠之測試片10的部份，而“近”係指在正常使用期間更接近流體源(亦即用於葡萄糖測試片之沾一滴血的指尖)之部份。在某些實施例中，測試片10之近端12可包括經設計可接收流體試樣(諸如血液試樣)之試樣室52。可使用共同擁有之美國專利第6,743,635號中所述的材料及方法形成本專利說明書之試樣室52及測試片10，該美國專利第6,743,635號之全文在此併入本案以為參考資料。
測試片10可具任何合適的尺寸。例如測試片10可約35毫米長(亦即自近端12至遠端14)及約9毫米寬。為了協助使用者找到欲塗敷血液試樣之開口，近端12可以比遠端14更窄。而且，測試儀錶100、108經設計可以使用測試片10操作且其規格尺寸可接收測試片10。
測試儀錶100、108可選自多種合適測試儀錶類型。例如，如第1B圖所示，測試儀錶100包括經設計可貯存一或多片測試片10之小玻瓶102。測試儀錶100之操作元件可包含在儀錶罩104內。儀錶罩104可含有電儀錶元件，可經測試儀錶100封裝，且可經設計能關閉及/或密封小玻瓶102。或者，如第1C圖所示，測試儀錶108可包括與貯存小玻瓶隔開之監測器。在某些實施例中，儀錶100可包括一或多種經設計可進行測定分析物濃度之所揭示方法的一或多項步驟之電路、處理器或其它電元件。利用根據所揭示方法所製成之測試片10，可選擇任何合適測試儀錶以提供診斷用測試。
測試片構型
第2A及2B圖表示根據本發明一典型實施例之測試片10。如第2B圖所示，測試片10可包括通常為成層之構造。自底層向上算起，測試片10可包括沿著測試片10之全長延伸的底層18。可以自其厚度足以提供測試片10之結構支撐之電絕緣材料形成底層18。例如底層18可以是約0.35毫米厚之聚酯材料。
根據該闡明實施例，導電層20可配置在底層18上。導電層20包括數個配置在接近近端12之底層18上的電極、數個配置在接近遠端14之底層18上的電觸點、及數個使該等電極電聯至電觸點之導電區。在第2A圖所描述的闡明實施例中，這數個電極包括工作電極22、相對電極24、及一對填充偵檢電極28、30。如下文所詳述，該名詞“加工電極”係指可藉其發生電化學氧化反應及/或還原反應之電極，例如於其中分析物，典型上為電子介體，經氧化或還原。“相對電極”係指與工作電極22成對之電極。
於遠端14之電觸點可相應地包括工作電極觸點32、近位電極觸點34、及填充偵檢電極觸點36、38。該等導電區可包括工作電極導電區40、電聯至工作電極觸點32之工作電極22、相對電極導電區42、電聯至相對電極觸點36之相對電極24、及使填充偵檢電極28、30電聯至填充偵檢觸點36、38之填充偵檢電極導電區44、46。此外，以包括自動開啟(auto-on)導體48配置在接近遠端14之底層18上的導電層20描述該闡明實施例。
除自動開啟導體48外，本揭示內容提供測試片10，其包括具抗刮性或抗磨耗性之接近遠端14之電觸點。此等測試片可包括由2或多層導電及/或半導電材料所形成之導電性電觸點。而且，有關於具抗刮性或抗磨耗性之電觸點的資訊係描述在其全文已併入本案以為參考資料之共擁有的美國專利申請案第11/458,298號中。
測試片10之下一層可以是配置在導電層20上之介電間隔層64。介電間隔層64可以由電絕緣材料(諸如聚酯)組成。介電間隔層64可以是約0.100毫米厚且涵蓋加工電極22、相對電極24、填充偵檢電極28、30、及導電區40-46等之部份，但是在該闡明實施例中並未涵蓋電觸點32-38或自動開啟導體48。例如介電間隔層64可涵蓋實質上所有位於其上之導電層20，亦即自剛好接近觸點32及34之中線一直到近端12，但不包括自近端12延伸之試樣室52。在本情況下，試樣室52可界定工作電極22之暴露部份、相對電極24之暴露部份56、及填充電極28、30之暴露部份60、62。
在某些實施例中，試樣室52可包括位於測試片10之近端12的第一開口68、及用於排放試樣室52之第二開口86。試樣室52可經改變規格尺寸及/或經設計以藉毛細作用而使血液試樣經由第一開口68進入並留在試樣室52內。例如試樣室52可經改變規格尺寸以接收約1微升或更小的體積。例如第一試樣室52可具有約0.140英寸之長度(亦即自近端12至遠端70)、約0.060英寸之寬度、及約0.005英寸之高度(其可實質上藉介電間隔層64之厚度而界定)。然而，可使用其它尺寸。
可經由黏著層78使蓋子72(其具有近端74及遠端76)連接至介電間隔層64。蓋子72可以由電絕緣材料(諸如聚酯)組成，且可具有約0.1毫米厚度。此外，蓋子72可具透明性。黏著層78可包括聚丙烯酸或其它黏著劑且具有約0.013毫米之厚度。黏著層78內之裂縫84可自第一試樣室52之遠端70延伸至開口86，其中開口86經設計可排放試樣室52以使流體試樣流入試樣室52內。或者，蓋子72可包括一經設計可排放試樣室52之洞(圖中未顯示)。已預期於近端12之各種材料、表面塗膜(例如親水性及/或疏水性塗膜)或其它表面突起物及/或凹陷物可用以形成合適試樣貯器。
如第2B圖所示，試劑層90可配置在試樣室52內。在某些實施例中，試劑層90可包括一或多種可電化學性測定血液試樣內之葡萄糖位準的化學成份。試劑層90可包括對葡萄糖具專一性之酶，諸如葡萄糖氧化酶或葡萄糖脫氫酶；及介體，諸如鐵氰化鉀或釕六胺。在其它實施例中，可使用其它試劑及/或其它介體以促進血液或其它生理流體所含之葡萄糖及其它分析物的偵檢。此外，試劑層90可包括其它組份、緩衝材料(例如磷酸鉀)、聚合物黏合劑(例如羥丙基-甲基-纖維素、藻酸鈉、微結晶狀纖維素、聚氧化乙烯、羥乙基纖維素、及/或聚乙烯醇)、及表面活化劑(例如Triton X-100或Surfynol 485)。例如一典型調配物含有50-250毫莫耳濃度(mM)之磷酸鉀(pH 6.75-7.50)、150-190毫莫耳濃度之釕六胺、3500-5000單位/毫升(U/mL)PQQ依存性葡萄糖脫氫酶、0.5-2.0%聚氧化乙烯、0.025-0.20% NATROSOL 250莫耳濃度(M)(羥乙基纖維素)、0.675-2.5% Avicel(微結晶狀纖維素)、0.05-0.25% TRITON-X(表面活化劑)及2.5-5.0%海藻糖。
在某些實施例中，可添加各種成份至試劑層90以至少部份降低分析物測定之非所欲偏壓。例如根據電化學反應可添加各種聚合物、分子、及/或化合物至試劑層90以降低細胞遷移，因此可增加測定值之準確性。而且，一或多種導電組份可經表面層(圖中未顯示)塗覆以至少部份限制細胞遷移至該一或多種導電組份上。可使用本項技藝中已知之這些及其它技術以降低非所欲信號偏壓。
雖然第2A及2B圖闡明測試片10之一闡明實施例，可使用其它構形、化學組成物及電極排列。例如填充偵檢電極30可以與工作電極22一起作用以進行如前述之填充偵檢特性。在測試片10上之其它電極構形亦合適，例如單填充偵檢電極、以y軸(與第2A圖所示之x軸不同)排列之多填充偵檢電極、及/或多工作電極。
在某些實施例中，可進一步將工作電極22與相對電極24隔開。例如可以以500微米至1000微米之距離隔開本電極對，因此可將得自該電極對之雙脈衝測定值最佳化以校正血球容積、溫度或其它因素之影響。
測試片及儀錶操作
如前述，測試片10經設計可放置在經設計可測定與測試10接觸之溶液內所含分析物的濃度之儀錶100或類似裝置內。儀錶100可包括經設計可根據電化學技術進行測定分析物濃度之各種操作的電元件、電路系統、及/或處理器。例如該以儀錶測定之系統，諸如儀錶100及相關測試片10，經設計可測定血液試樣之葡萄糖濃度。在某些實施例中，本揭示內容之系統及方法可測定血中葡萄糖位準且不受血液成份、血球容積位準、及溫度之影響。
操作中，當未使用以電池發電之儀錶100可保持低功率睡眠模式。當將測試片10插入儀錶100內時，於測試片10之遠端14的一或多個電觸點可以與儀錶100內之一或多個相應電觸點形成電聯，這些電觸點可橋連儀錶100內之電觸點，致使電流流經該等電觸點之一部份。此電流可致使儀錶100“蘇醒”並進入主動模式。
儀錶100可讀取藉於遠端14之電觸點而提供之已編碼資訊。明確地，如美國專利申請案第11/458,298號中所述，該等電觸點經設計可貯存資訊。更詳細地，一各別測試片10可包括含與一批測試片有關之資料或該各別片之特定資料的內藏式碼。該內藏式資訊可代表藉儀錶100能讀取之資料。例如與儀錶100有關之微處理器可存取並利用一各別測試片10及/或一經製造批之測試片10特有之特定貯存的校準資料組。可使用標準溶液校準個別測試片10，且相關的校準資料可適用於相同或類似批之經製造測試片10的測試片10。
在某些實施例中，“批專一性”校準資訊可在附帶有一小玻瓶測試片之碼晶片上編碼或直接在以共同批之測試片所製成之一或多片測試片10上編碼。批校準可包括用於校準測試片10及/或儀錶100之任何合適方法。例如校準可包括於製造廠時可塗敷標準溶液至得自一製造批之一或多片測試片10，其中該標準溶液可以是具已知葡萄糖濃度、血球容積、溫度或與該溶液有關之任何其它合適參數之溶液。塗敷該標準溶液後，如下述可施加一或多種脈衝至測試片10。然後在使用期間可藉患者使欲藉儀錶100而測定之各種測定值與和該標準溶液有關之一或多種參數產生關聯而測定校準資料。例如經測定電流可以與葡萄糖濃度相關，或電壓與血球容積相關。然後如下述，可將此校準資料(其隨著測試片之效能不同可在各批之間不同)貯存在測試片10及/或儀錶100上，且可用以測定分析物試樣之分析物濃度。
可在製造方法期間之任何合適階段測試該測試片10。而且，如其全文已在此併入本案以為參考資料之共同擁有的美國專利申請案第11/504,710號中所述，可在製造方法之任何合適階段期間測試一測試卡(圖中未顯示)。在製造方法期間之任何合適階段，測試片10及/或該測試片之此種測試可進行校準資料之測定及/或編碼。例如可在該製造方法期間將與本揭示內容之方法有關的校準資料編碼。
操作時，儀錶100經設計可確認欲進行之特定測試或提供合適操作狀態之確認。而且，如上述，就該分析物測試或其它合適測試而言，屬於該測試片批之校準資料可經編碼或說明。例如儀錶100可根據特定碼資訊確認經插入片為測試片10或查驗片(圖中未顯示)。
若儀錶100偵檢測試片10時，則其可進行測試片序列。該測試片序列可確認測試片10之一或多種元件的合適運作。例如儀錶100可藉確認任何這些電極之間並無低阻抗路徑而證實工作電極22、相對電極24、及，若包括，該等填充偵檢電極之功能。若該等電極有效，則儀錶100可以使該使用者知道可塗敷試樣至測試片10。
若儀錶100偵檢查驗片，則其可進行查驗片序列。該系統亦可包括一經設計可確認該儀器經電性校準且可合適地運作之查驗片。使用者可將該查驗片插入儀錶100內。然後儀錶100可接收得自該查驗片之信號以測定儀錶100是否正在可接近的範圍內操作。
在其它實施例中，測試片10/或儀錶100經設計可根據標準溶液(亦稱為對照溶液)以進行校準方法。可使用該對照溶液以定期測試儀錶100之一或多項功用。例如對照溶液可包括具已知電性質之溶液，且該溶液之電測定可藉儀錶100而進行。一旦偵檢對照溶液之存在，儀錶100可進行測試片10機能性之操作性查驗以確認測定完整性。例如可以比較儀錶100之讀出值與該溶液之已知葡萄糖值以確認儀錶100之運作可達合適準確性。此外，可使用儀錶100處理、貯存或顯示不同於與葡萄糖測定值有關之任何資料的與對照溶液之測定值有關的任何資料，與該對照溶液有關之資料的此種不同處理法可以使儀錶100或使用者能區別葡萄糖測定值，或可當進行葡萄糖測定值之任何數學分析時可排除任何對照測定值。
分析物濃度測定
儀錶100經設計可施加一信號至測試片10以測定和測試片接觸之溶液內所含的分析物濃度。在某些情況下，可在測試片10之試樣室52含有足量流體試樣的測定後施加該試樣。為了測定足量流體之存在，儀錶100可施加一偵檢電壓在任何合適裝配之電極(諸如填充偵檢電極)之間。該偵檢電壓可藉偵檢該等填充偵檢電極間之電流流動而偵檢試樣室52內之足量流體(例如血液)的存在。此外，為了確定該流體試樣已通過試劑層90並與試劑層90內之化學成份混合，儀錶100可施加一填充偵檢電壓至該一或多個填充偵檢電極並測定任何形成之電流。若在預定時間內該所形成電流達到足夠的位準，儀錶100可以讓使用者知道存在合適試樣。儀錶100亦可程式化以在剛偵檢血液試樣後等待一段預定時間以使該血液試樣與試劑層90進行反應。或者，儀錶100經設計可按順序立即開始進行讀取。
儀錶100經設計可施加各種信號至測試片10。例如典型的流體測定序列可包括電流測定法，其中係施加一分析電壓在測試片10之工作電極22與相對電極24之間。該分析電壓之強度可包括任何合適電壓，且可大約等於試劑層90之成份的氧化還氧電位。施加分析電壓(亦稱為電位激發)後，儀錶100經設計可測定工作電極22與相對電極24間之一或多個電流值。此經測定電流可以與該流體試樣內之分析物濃(例如血液試樣內之葡萄糖濃度)呈數學相關性。
例如試劑層90之一或多種成份可以與存在於血液試樣內之葡萄糖反應，因此可使用電化學技術測定葡萄糖濃度。試劑層90之合適酶(例如葡萄糖氧化酶或葡萄糖脫氫酶)可以與血液內之葡萄糖反應。葡萄糖可經氧化以形成葡萄糖酸，其接著可將合適介體(諸如鐵氰化鉀或釕六胺)還原。施加至工作電極22之電壓可將亞鐵氰化物氧化成鐵氰化物，並產生與該血液試樣之葡萄糖濃度成比例的電流。
如前述，由於各種血液組份之非所欲效應，所以使用生物感測器得到之分析物濃度的測定值可能不準確。例如血液之血球容積位準(亦即血液中藉紅血球細胞而佔有之百分率)可錯誤地影響分析物濃度之測定值。為了降低與測定之分析物濃度有關之任何不準確性，最好可使用多組校準資訊。此多校準資訊可降低由於會不利地影響分析物濃度測定之血球容積及其它因素所產生之錯誤。
在某些實施例中，可施加一電位激發至與測試片10接觸之流體試樣。外施電位可包括任何合適電壓信號，諸如具有恆定、可變或脈衝串(pulse-train)電壓之信號。然後如前述儀錶100可測定與該電位激發有關之電流值。
在某些實施例中，可以於一或多個時間點測定電流。時間點可包括施加電位激發後之一各別時間。例如可以於0.1秒之第一時間點測定第一電流，並於0.2秒之第二時間點測定第二電流。電位施加後0.1秒可出現該第一時間點，而電位施加後0.2秒可出現該第二時間點。在某些情況下，可在電位激發施加後之任何時間點測定數個電流值。
時間點可包括不規則或規則時間範圍，且可包括任何合適採樣速率。例如該採樣速率可以是10Hz，且在其它實施例中，該採樣速率可以是0.1、1、100或1000Hz。在其它實施例中，可以以非恆定採樣速率進行時間點之採樣。例如可以以漸增、漸減或非均勻採樣速率進行時間點之採樣。
在某些實施例中，可在數個時段內測定電流值，其中一時段可包括或持續一系列時間。例如第一時段可包括至高4秒之任何時間點數，而第二時段可包括在4與6秒間之任何時間點數。在該第一時段內所測得之電流值包括於0.1、0.2、1.6、2.0、3.4或3.99秒、或於任何其它合適時間下所測得之一或多個電流值。在該第二時段內所測得之電流值可包括於4.2、4.63、5.0或5.97秒、或於任何其它合適時間下所測得之一或多個電流值。
然後可使用在不同時段內所測得之這些一或多個電流值以根據與該等不同時段有關之校準資訊測定分析物濃度。例如可根據與低分析物濃度有關之校準資訊於較早的時段(諸如第一時段)下測定低分析物濃度。反之，可根據與較高分析物濃度有關之校準資訊，於較晚的時段(諸如第二時段)下測定高分析物濃度。
各種其它校準資訊可以與其它時段相關。例如在某些實施例中，可藉一校準曲線與描述該校準資訊，其中各時段可以與一特定校準曲線相關。若經測定電流值與第一時段相關，則可使用與該第一時段有關之第一校準曲線測定分析物濃度。或者，若經測定電流值與第二時段相關，則可使用與該第二時段有關之第二校準曲線測定分析物濃度。在某些實施例中，可使用3、4或更多校準曲線測定分析物濃度，其中各校準曲線係與對應之時段數相關。在其它實施例中，一或多個時段之範圍可重疊。例如第一時段可包括0至4秒，而第二時段可包括3至6秒。
文中揭示之典型實施例使用多組校準資訊以在廣範圍之分析物濃度內進行可利用傳統技術達成之更準確的分析物濃度測定。更詳細地，不同校準曲線可以與不同範圍之分析物濃度相關。可利用採用多校準曲線之技術降低可不利影響血中葡萄糖濃度之測定的血球容積、溫度、血液成份、及其它因素之影響。例如可利用本揭示內容之方法或系統改良使用生物感測器之監測血中葡萄糖位準的精確度及/或準確度。現在詳細論述本發明之兩實施例。
一典型實施例為包括根據一經測定電流及一動態性選自數個校準曲線之校準曲線計算分析物濃度的方法。這數個校準曲線可以與數個時段相關，因此單校準曲線可以與單時段相關。例如於該第一時段內之時間點下，可使用與第一時段校準曲線有關之參數計算該分析物濃度。若該經計算分析物濃度在與第一時段有關之預先測定濃度範圍內，則可中止電流測定，可測定分析物濃度並顯示結果。若該經計算分析物濃度超出預先測定濃度之範圍，則可持續電流測定至第二時段內之一時間點。於該第二時段內之一時間點下，可使用與第二校準曲線有關之參數計算該分析物濃度。若該經計算分析物濃度在與第二時段有關之預先測定濃度範圍內，則可中止電流測定，可測定分析物濃度並顯示結果。否則，可持續該測定至第三時段內之另一時間點。可重複本方法以致若必要可涵蓋全部測定範圍。此方法可根據時間或與時間有關之資訊選擇合適校準曲線。此動態選擇方法亦可適用於與用以測定分析物濃度之電化學技術有關之電流值、相關分析物濃度或其它參數的範圍。
第3圖描述根據本揭示內容積之一典型實施例之用於測定分析物濃度的方法200。如上述，可施加電位激發至測試片10內所含之流體試樣。儀錶100經設計於數個時間點下可測定相關電流，其中該經測定電流可得自施加一電位激發經過電極22、24。接著儀錶100可根據與各種時段有關之多校準資訊測定血中葡萄糖位準。
在某些實施例中，方法200可包括於數個時間點下測定電流值(步驟210)。如上述，各經測定電流值可以與特定時間點相關，諸如0.1或0.2秒。如若要，這些電流值可藉儀錶100之各電路或處理器而貯存在記憶體內。某些處理器可包括足以至少暫時貯存一或多個經測定電流之內部記憶體。其它處理器可以與一或多種經設計可至少暫時貯存一或多個經測定電流之記憶體系統相互作用。各種貯存系統可位於儀錶100、測試片10內或較晚形成。
在施加電位激發及電流測定後，可根據該經測定電流及合適校準曲線測定分析物濃度。更詳細地，在施加電位激發後，於一時間點下可獲得一電流測定值。然後可比較本電流測定值與一和已知分析物濃度有關之電流。若該等電流值大約相等，則未知之分析物濃度應該大約等於已知之分析物濃度。接著可根據與該已知分析物濃度有關之校準曲線測定該分析物濃度之實際值。
該已知分析物濃度可以與一已知電流值及一特定時段相關。一般而言，如上述，較低的分析物濃度與較早的時段有關，而較高的分析物濃度與較晚的時段有關。可憑經驗決定這些不同校準曲線、已知電流值、時段、及其它資料且可根據測試片及儀錶設計、製造條件、流體類型、操作條件等而改變。
在某些實施例中，可以比較一經測定電流與分析物濃度之一目標範圍。該目標範圍可包括已知分析物濃度範圍。例如4種目標範圍可包括葡萄糖濃度範圍，第一目標範圍可以是約10至約50毫克/分升(mg/dL)，第二目標範圍可以約50至約150毫克/分升，第三目標範圍可以是約150至約350毫克/分升，而第四目標範圍可以是約350至約600毫克/分升。亦可使用其它數字或數值之目標範圍。
作為一最初步驟，可以比較一經測定電流與一和第一時段(諸如第一目標範圍)有關之電流(步驟220)。例如若一經測定電流在與第一目標範圍有關之電流範圍內，則可根據第一校準曲線測定分析物濃度(步驟230)。或者，若一經測定電流超出與該第一目標範圍有關之一系列電流範圍，則可根據另一校準曲線測定分析物濃度。
該第一經校準曲線可包括與第一時段有關之任何合適校準資訊。例如第一經校準曲線可相當於一介於較低與較高分析物濃度間之分析物濃度。此相關性可准許利用濃度依存性校準資訊。例如低分析物濃度可以有一組校準資訊，而高分析物濃度可以有另一組校準資訊。在某些實施例中，可使用2、3、4或更多個不同校準曲線以對應一系列分析物濃度。
各校準曲線可包括與一系列分析物濃度有關之經驗數據，其亦稱為“校準範圍”。在某些實施例中，該校準範圍可不同於對應目標範圍。例如第一目標範圍可以是約10至50毫克/分升，而第一校準範圍可以是約0至75毫克/分升。由於較大範圍之實驗數據可用以測定校準曲線，所以高於該對應目標範圍之校準範圍在測定對應校準曲線時可得到更高準確度。而且，如下文所詳述，鄰接的校準範圍可重疊並提供用於測定一校準曲線之額外資料。
在某些實施例中，可使用4種校準範圍以測定4種校準曲線。例如第一校準範圍可以是約0至約75毫克/分升，第二校準範圍可以是約30至約240毫克/分升，第二校準範圍可以是約75至約450毫克/分升，而第四校準範圍可以是約240至約600毫克/分升。而且，各特定校準曲線可以與對應校準範圍相關，因此第一校準曲線與第一校準範圍相關，第二校準曲線與第二校準範圍相關，諸如此類。
例如第4圖描述代表用於經設計可使用4個時段測定葡萄糖濃度之測試片及儀錶的校準資料之圖解400。可利用葡萄糖濃度之第一校準範圍(諸如0至75毫克/分升)測定與第一時段有關之第一校準曲線410。可利用葡萄糖濃度之第二校準範圍(諸如30至240毫克/分升)測定與第二時段有關之第二校準曲線420。可利用葡萄糖濃度之第三校準範圍(諸如75至450毫克/分升)測定與第三時段有關之第三校準曲線430。可利用葡萄糖濃度之第四校準範圍(諸如240至600毫克/分升測定與第四時段有關之第四校準曲線440。
如第4圖中所示，校準曲線410、420、430、及440通常呈線型且具有不同斜率。在其它實施例中，此等曲線可通常不呈線型且可不具有不同斜率。例如各種曲線可包括二次式、多項式、數據擬合或其它數學描述。而且一或多種校準曲線可具有類似斜率。
校準曲線可包括校準資訊之任何合適表示，諸如斜率、關係式、圖表、表格、方程式、演算法或數據格式。校準資訊可包括測試片、份額或儀錶特有資訊，且可說明血球容積、溫度、pH或在測試條件、分析物類型或生理試樣內之其它變異。此校準資訊可在測試片10上及/或儀錶100內經編碼。
在某些實施例中，一比較項目可包括測定經測定電流值與和已知分析物濃度或一系列分析物濃度有關之電流值之間的差異。例如若該等經測定值間之差異在特定範圍內，則方法200可進行一特定步驟，諸如根據一特定校準曲線測定分析物濃度。
該可引發經測定電流與和分析物濃度之一特定目標範圍有關的電流間之比較的事件可以是任何合適事件。在某些實施例中，自該激發電位之施加算起可經過一段時間。例如一旦達到第一時段，諸如4秒，可引發該比較項目。在其它實施例中，一電流讀數可引發該事件。例如若經測定電流降至3毫安培(mA)以下時可引發比較。電壓、阻抗之特定值或數值範圍、或與各種電化學技術有關之其它參數亦可作為引發事件。
如方法200中所示，若該經測定電流超出與第一目標範圍有關之電流範圍，則可持續方法200。更明確地，可以於自該電位激發之施加算起的漸增時間點下進行額外電流測定之採樣。其可持續，直到達第二時段(諸如6秒)為止。在其它實施例中，可以比較一經測定電流值與一系列和第二目標範圍有關之電流(步驟240)。如先前該步驟220所述，若經測定電流在一系列與該第二目標範圍有關之電流範圍內，則可根據第二校準曲線測定分析物濃度(步驟250)。或者，若經測定電流超出一系列與該第二目標範圍有關之電流範圍，則可根據另一校準曲線測定分析物濃度。
在某些實施例中，亦可使用於不同時間點下所測定之一系列電流以測定分析物濃度。例如若第二時段為6秒，則該等經測定電流系列(亦即“時間-電流”)可包括於5.7、5.8、5.9秒下以0.1秒之時間點採樣速率所測定之電流。該等時間-電流亦可包括於6.1、6.2、6.3等所測定之電流。可經由斜率或合併該經測定電流及該等時間-電流值之其它關係資料，利用在任何時段期間，其前或其後所測定之時間-電流以測定分析物濃度。
可使用時間-電流以獲得斜率及與一特定時段有關之其它關係資料。例如可使用斜率資料以改良分析物濃度測定之精確度，其係藉提供不同於僅依賴經測定電流值之另一種測定分析物濃度的方法。如下文所詳述，亦可以使用斜率資料以測定於稍後之時間點下的預定電流值。
亦可使用時間-電流以測定電流衰變。該電流衰變可以以第一電流值與第二電流值間之差異、及第一時間點與第二時間點間之差異為基準，其中該第一電流值可以於第一時間點下測定，而該第二電流值可以於第二時間點下測定。可使用電流衰變以改良分析物濃度測定之精確度，其係藉提供不同於僅依賴一經測定電流值之另一種測定分析物濃度的方法。
返回第3圖，在與該第二目標範圍(步驟240)有關之電流值的比較後，方法200可測定該經測定電流值是否在與第三目標範圍(步驟260)有關之電流範圍內。若在該第三目標範圍內，方法200可使用第三校準曲線測定分析物濃度(步驟270)。若這些數值間之差異超出該範圍，方法200可持續至試樣額外時間點。
在某些實施例中，第三時段可以是9秒。類似步驟220及240，步驟260可測定該經測定電流是否在第三目標範圍內。例如該第三目標範圍可以與約350毫克/分升之葡萄糖濃度相關。
在某些實施例中，可施加方法200至與不同範圍之分析物濃度有關的2、3或多個時段。例如可以於約14秒下引發第四時段或該時段可以與約600毫克/分升之葡萄糖濃度相關。若該等數值間之差異不在第三變異範圍內，則方法200可測定分析物濃度或可持續至第四時段(圖中未顯示)。
符合本發明原理之另一實施例將一經測定之電流衰變外推至該第一時間點以測定於很長時間下之電流值。其可藉利用於較長測試時間下之實驗資料形成外推演算法公式而獲得。該經外推之電流或“經預測之電流”可以與具有改良準確度及精確度之分析物濃度相關。若該經計算分析物濃度超出預先測定之範圍，則類似前述方法持續測定至第二時段。可使用如前述之任何校準曲線數測定該外推演算法及分析物濃度測定。而且，可重複本方法，直到涵蓋全部測定範圍為止。
第5圖描述表示電位激發施加後，隨時間變化之電流衰變曲線之3種不同流體試樣的圖解300。雖然所描述之3種試樣含有類似葡萄糖濃度，但是所有3種試樣含有不同數量之紅血球細胞，亦即不同血球容積值。具有最低血球容積值之試樣係曲線310表示，且在一指定的虛線範圍350內具有最陡的斜率。反之，具有最高血球容積值之試樣係曲線330表示，且在指定範圍350內具有最平坦的斜率。線320代表具有中間血球容積值之試樣。如所示，所有3條線310、320、330大約朝於一如藉區域340而表示之未來時間點下的一普遍共有電流值會聚。
在某些實施例中，葡萄糖濃度可影響電流衰變曲線之形狀。例如不同的血球容積值可影響電流衰變曲線之會聚。更詳細地，含較低葡萄糖濃度之試樣達到一普遍共有電流值的速度比含較高葡萄糖濃度之試樣快。因此，代表含較低葡萄糖濃度之試樣的電流衰變曲線可以以比含較高葡萄糖濃度之試樣更短的時間會聚。測定廣範圍之葡萄糖濃度可需要2或多個時段，且與不同時段有關之校準參數可不同。
在另一實施例中，可施加外推技術至一或多個電流衰變曲線線之一或多個時段以測定可以於更長時間下達到之一普遍共有電流值。例如可使用與一單衰變曲線之斜率資訊有關之數據以測定未來電流值或相關時間值。可使用線型或其它曲線擬合技術外推虛線範圍350內所含之數據以測定和區域340有關之電流。此技術可提供在較短的測試時間內測定葡萄糖濃度之另一方法。而且，此斜率或其它相關數據可以與任一或多時段一起使用。
為了測定與一電流衰變曲線有關之斜率資訊，可以如前述獲得得自與兩時間點有關之2或多個電流測定值的電流數據。然後可以使用經設計可提供於某未來時間點下之預測電流值的合適數學方程式擬合這些電流數據。例如一闡明方法可包括測定於第一時間點下與該電位激發有關之第一電流值並測定於第二時間點下與該電位激發有關之第二電流值。然後該方法可測定於一未來時間點下之預測電流，其中可利用以該第一及第二電流值為基準之外推電流衰變曲線測定該預測電流。接著可以以如上述之預測電流及動態選擇的校準曲線為基準計算分析物濃度。
在某些實施例中，該外推電流衰變曲線可選自數個外推電流衰變曲線。這些外推電流衰變曲線可以以經驗資料為基準，或可使用本項技藝中已知之任何合適方法獲得。此等電流衰變曲線亦可以與一或多個時段、分析物濃度或先前論述之其它參數相關。
電流衰變之機制
如第5圖中所示，具有不同血球容積值之血液試樣可顯示不同電流衰變曲線。一般而言，具有較低血球容積(亦即低細胞濃度，線310)之血液試樣的衰變速度快於具有較高血球容積(亦即高細胞濃度，線330)之血液試樣。在高與低血球容積試樣間之這些不同電流衰變性質可藉強調該電流衰變過程之兩機制而解釋。
電流衰變可發生在2或多個階段。第一階段通常可“經擴散控制”且可藉柯瑞爾(Cottrell)方程式而說明：
其中i(t) 代表於時間t 下所測定之電流，n 代表在電化學反應內之電子數，F 代表法拉第(Faraday)常數，A 代表電極表面區域，C 代表電活性物種之濃度，而D 代表該電活性物種之擴散常數。
在某時刻下，電流衰變可顯示自衰變之第一階段躍遷至衰變之第二階段。例如自第一“經擴散控制”階段躍遷至第二“分析物耗乏”階段可取決於分析物濃度、試樣之血球容積值，試樣之黏度或測試時間。如第5圖中所示，低血球容積(線310)可以於點310t下躍遷，中血球容積(線320)可以於點320t下躍遷，而高血球容積(線330)可以於點330t下躍遷。以實例說明，含約75克/分升葡萄糖之試樣在約25%至約55%血球容積下可以於約7秒下躍遷至第二階段。
在躍遷入第二階段後，通常可藉一電活性物種之耗乏而控制電流衰變、本方法可類似於較長測定時間下之薄層電化學電池。在某些實施例中，可藉由以下Bard ＆ Faulkner導出之方程式而描述在該“分析物耗乏”階段期間電流衰變功用(A.J. Bard,L.R. Faulkner,Electrochemical Methods, John Wiley ＆ Sons,N.Y.(1980))：
i (t ) i (0)exp(-pt )
其中i(t) 代表於時間t下所定之電流，i(0) 代表於時間0 下之外推電流，而p代表與擴散係數及電化學電池之厚度有關之常數。
如第5圖中所示，在該第二“分析物耗乏”階段內之電流衰變於不同血球容積位準下顯示對一共同值(區域340)之會聚。由於於低血球容積(亦即線310)下之電流衰變，所以可局部發生會聚，其代表低黏度試樣之衰變速率比具高血球容積之試樣快。於高血球容積(亦即線320)下之電流衰變代表高黏度試樣之衰變速率比具低血球容積之試樣慢。因此，於不同血球容積位準下具有類似分析物濃度之試樣的電流衰變曲線可會聚至一類似電流值。例如線310、320、及330之會聚出現於區域340。
擴散層厚度
如上述，電流衰變可發生在至少兩階段，其中之一為“經擴散控制”，而另一階段為經“分析物耗乏”控制。可藉擴散層厚度及試樣流體厚度之相對大小而測定這兩階段間之躍遷。於特定測定時間下之該擴散層厚度，δ(t) ，可藉下式描述：
其中t代表測定時間，而D 代表該電活性物種之擴散常數。
在電流衰變之兩不同階段期間，擴散層厚度通常隨時間漸增而增加。因此，在“經擴散控制”衰變期間，擴散層厚度值可小於與電極(諸如該相對電極或工作電極)接觸之試樣流體的厚度。以其它方式說明，該擴散層厚度可小於試樣室之高度或“間隔厚度(spacer thickness)”，其中該間隔厚度可界定高於電極表面之流體試樣的厚度。因此，“間隔厚度”可包括鄰接一電極之流體試樣的深度、間隔層64之高度、高於一電極之試樣室高度、或其它類似尺寸。然而，在電流衰變之“分析物耗乏”階段期間，該“擴散層厚度”值可變得比試樣流體厚度或該間隔厚度大。
以本理解為基準，可藉降低試樣室之高度而減少電流衰變之第一至第二階的躍遷時間。而且，可藉使用具有較高擴散係數之介體而減少該躍遷時間。任一技術(單獨或一起)可減少達到“分析物耗乏”階段所需之時間，其中含不同血球容積之試樣可顯示電流衰變會聚。因此，降低試樣室之高度或使用具有較高擴散係數之介體可經由血球容積會聚之效應而減少葡萄糖測定時間。
市售現有葡萄糖測試片具有在約113微米至約258微米範圍內之試樣室高度。在某些實施例中，本揭示內容之該試樣室高度可小於約110微米。在其它實施例中該試樣室高度可小於約100微米。在又其它實施例中，該試樣室高度可小於約90微米。
由於血球容積會聚之該機制，自一測試片至另一測試片的間隔高度之變異可影響躍遷時間及測試結果。得自不同批之各別測試片或許多測試片的間隔高度可不同。為了改良測試結果，應該控制這些間隔高度的變異性。例如為了獲得小於5%之變異係數，在一測試片批內之間隔高度的不同可小於8微米。在某些實施例中，間隔厚度、間隔高度或試樣室之高度可具有小於約4微米之標準偏差。
例如一電活性物種可包括六胺氯化釕，其具有約9.1×10-6 厚米2 /秒之相關擴散係數。雖然擴散係數通常係為水性試樣所提供，但是血液試樣之擴散層厚度值可低於預測值。就釕六胺而言，如下示，該擴散層厚度可隨時間而變化。
若利用釕六胺之生物感測器具有小於約110微米之試樣室高度，在時段1(亦即小於4秒)期間之測定值通常具擴散控制性。或者在時段2或3期間之測定值通常可受“分析物耗乏”控制。因此，血球容積會聚通常可在約4秒後發生。然而，若試樣室高度減至約85微米時，血球容積會聚可在時段1期間之4秒前發生。
在另一實施例中，該電活性物種可包括鐵氰化鉀，其具有約0.58×10-5 厘米2 /秒之相關擴散係數。就鐵氰化鉀而言，如下示，該擴散層厚度可隨時間而變化。
若使用氰化鉀之生物感測器具有小於約110微米之試樣室高度，在時段1或2(亦即小於10秒)期間之測定值通常具擴散控制性。或者，在時段3期間之測定值通常可受“分析物耗乏”控制。因此，血球容積會聚通常可在約10秒後發生。然而，若試樣室高度減至約94微米時，血球容積會聚可在時段2期間之7秒前發生。
由於可減少達到血球會聚(“分析物耗乏”階段)所需之總時間，所以可藉降低該試樣室之間隔高度而減少測定葡萄糖濃度所需之總時間。因此，可減少測定試樣之血球容積偏壓然後準確地測定葡萄糖濃度所需之總時間。
在某些實施例中，可藉降低如上文第2B圖中所示之間隔層64的高度而降低間隔高度。降低間隔層64之高度可降低試樣室52之高度。而且，可修飾試樣室之內部大小。例如可選擇性增加一或多個電極的厚度或可塗覆面向一電極之表面。
熟悉本項技藝者自本專利說明書之考慮及文中揭示之本發明的實務可知本發明之其它實施例。已計劃本專利說明書及實例僅被視為示範用，且藉以下申請專利範圍而表示本發明之真正範圍及精神。
10．．．測試片
12，74．．．近端
14，70，76．．．遠端
18．．．底層
20．．．導電層
22．．．工作電極
24．．．相對電極
28，30．．．填充偵檢電極
32．．．工作電極觸點
34．．．近位電極觸點
36，38．．．填充偵檢電極觸點
40．．．工作電極導電區
42．．．相對電極導電區
44，46．．．填充偵檢電極導電區
48．．．自動開啟導體
52．．．試樣室
54，56，60，62．．．暴露部份
64．．．介電間隔層
68．．．第一開口
72．．．蓋子
78．．．黏著層
84．．．製縫
86．．．第二開口
90．．．試劑層
100，108．．．測試儀錶
102．．．小玻瓶
104．．．儀錶罩
200．．．方法
210，220，230，240，250，260，270．．．步驟
300，400．．．圖解
310，320，330．．．線
310t，320t．．．點
340．．．區域
350．．．虛線範圍
410．．．第一校準曲線
420．．．第二校準曲線
430．．．第三校準曲線
440．．．第四校準曲線
第1A圖闡明根據本揭示內容之一典型實施例之與典型儀錶系統有關的測試介質。
第1B圖闡明根據本揭示內容之一典型實施例之可用於測試介質的測試儀錶。
第1C圖闡明根據本揭示內容之一典型實施例之可用於測試介質的另一測試儀錶。
第2A圖為根據本揭示內容之一典型實施例之測試片的上平面圖。
第2B圖為第2A圖之測試片之沿著線2B-2B取得之橫截面圖。
第3圖描述根據本揭示內容之一典型實施例之測定分析物濃度的方法之流程圖。
第4圖描述根據本揭示內容之一典型實施例之在電流對葡萄糖濃度之圖解上的數個校準曲線。
第5圖描述根據本揭示內容之一典型實施例之在電流對時間之圖解上的數個電流衰變曲線。
10‧‧‧測試片
12‧‧‧近端
14‧‧‧遠端
22‧‧‧工作電極
24‧‧‧相對電極
28，30‧‧‧填充偵檢電極
32‧‧‧工作電極觸點
34‧‧‧近位電極觸點
36，38‧‧‧填充偵檢電極觸點
40‧‧‧工作電極導電區
42‧‧‧相對電極導電區
44，46‧‧‧填充偵檢電極導電區
48‧‧‧自動開啟導體
52‧‧‧試樣室
54，56，60，62‧‧‧暴露部份

Claims (23)

  1. 一種生物感測器，其包括：一組構形為可施加電位激發至一含分析物之流體試樣的共面電極；及一構形為可接收該流體試樣並安置該等電極之試樣室，其中該試樣室具有一高於該電極之高度，該高度是小於約110微米，且具有低於約4%之變異係數。
  2. 如申請專利範圍第1項之生物感測器，其中該高度具有小於約4微米之標準差。
  3. 如申請專利範圍第1項之生物感測器，其進一步包括一試劑層，其中該試劑層進一步包括一選自葡萄糖氧化酶與葡萄糖脫氫酶中之至少一者的酶、及一選自鐵氰化鉀與釕六胺中之至少一者的介體。
  4. 一種決定在一流體樣品中一分析物之濃度的方法，其包含下列步驟：施加電位激發至該流體試樣；在電位激發後之第一個時段期間，測定多個第一電流值，其中一第一組的校正資料是源自於第一時段，且一第二組的校正資料是源自於第二時段，該第二時段在接在該第一時段至少一部分之後；決定該多個第一電流是否落在與第一時段與低分析物濃度相關的第一目標範圍內，其中一第二目標範圍是與第一時段與比第一時段之低分析物濃度為高之分析物濃度相關；以及 若該多個第一電流值是落在該第一目標範圍，則基於與該多個第一電流值相關之資料與該第一組校正資料，計算出該分析物的濃度。
  5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中計算該分析物之濃度包含輸入該多個第一電流值至一外插演算法。
  6. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該第一時段在期間上是約4秒，且該第二時段在期間上是約3秒。
  7. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該第一與二組的校正資料是與不同的溫度相關。
  8. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該第一與二組的校正資料是與不同血球容積位準相關，且該不同血球容積位準包含高位準、中位準與低位準之至少一者。
  9. 如申請專利範圍第4項之方法，其中其進一步包含：在該第二個時段期間，測定多個第二電流值，決定該多個第二電流是否落在該第二目標範圍內；以及若該多個第二電流值是落在該第二目標範圍內，則基於與該多個第二電流值相關資料與該第二組校正資料，計算出該分析物的濃度。
  10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中計算該分析物之濃度包含使用在大於該第二時段之未來時間的一預測電流值相關的資料。
  11. 如申請專利範圍第9項之方法，其包含在一第三時段期間測定多個第三電流值，該第三時 段在接在該第二時段至少一部分之後；若該多個第三電流值是落在一第三目標範圍內，則基於與該多個第三電流值相關資料與一由該第三時段所衍生出之第三組校正資料，計算出該分析物的濃度，其中該第三目標範圍是與一分析物濃度相關，而該分析物濃度是高於與該第二目標相關的分析物濃度。
  12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該第一時段在期間上是約4秒，該第二時段在期間上是約3秒，且該第三時段在期間上是約3秒。
  13. 如申請專利範圍第11項之方法，其中計算該分析物之濃度包含使用在大於該第三時段之未來時間的一預測電流值相關的資料。
  14. 一種用於測定一流體試樣中一分析物之濃度的系統，該系統包含：一測試片，其包含一用於接收含有一分析物之流體試樣的試樣室；一組位於該試樣室內且構形為可施加電位激發至該流體試樣的共面電極；以及一處理器，其係構形為：測定與該流體試樣有關之電流衰變曲線；量測與該流體試樣有關之數個電流值；以及基於該數個電流值之至少一者計算一分析物濃度值；其特徵在於鄰接一電極之該流體試樣之深度係小於約110微米，以及其特徵在於該處理器係構形為： 測定與該流體試樣有關之電流衰變曲線是否已實質上進入分析物耗乏階段，其係對應於一通常超過該鄰接一電極之該流體試樣的深度之擴散層厚度；在該分析物耗乏階段期間量測與該流體試樣有關之數個電流值；以及基於在該分析物耗乏階段期間量測之該數個電流值之至少一者計算該分析物濃度值。
  15. 如申請專利範圍第14項之系統，其中該系統包含數個包含試樣室之測試片，其中鄰接一電極之該試樣室的深度係小於約90微米，該高度具有小於約4%之變異係數，或具有小於約4微米之標準差。
  16. 如申請專利範圍第14項之系統，其中該處理器係進一步構形為自數個校準曲線選擇一校準曲線，其中各個校準曲線係與一選自數個時段之時段有關。
  17. 如申請專利範圍第14項之系統，其中該流體試樣包括一選自葡萄糖氧化酶與葡萄糖脫氫酶中之至少一者的酶、及一選自鐵氰化鉀與釕六胺中之至少一者的介體。
  18. 如申請專利範圍第14項之系統，其中該電極組呈共面性。
  19. 一種用於測定一流體試樣中一分析物濃度之系統，其包含：一組電極，其位於一試樣室內且構形為可施加電位激發至含有一分析物之流體試樣；一試樣室，其具有小於約110微米之間隔高度的試樣 室；一處理器，其係構形為：測定與該流體試樣有關之電流衰變曲線是否已實質上進入分析物耗乏階段；在該分析物耗乏階段期間量測與該流體試樣有關之數個電流值；以及基於該數個電流值之至少一者計算一分析物濃度值。
  20. 如申請專利範圍第19項之系統，其中該分析物耗乏階段係對應於一通常超過間格厚度之擴散層厚度。
  21. 如申請專利範圍第19項之系統，其中該間隔高度包括下列之一者：(a)小於約100微米及90微米之至少一者的間隔高度；(b)小於約4%之變異係數；以及(c)小於約4微米之標準差。
  22. 如申請專利範圍第19項之系統，其中該處理器係進一步構形為自數個校準曲線選擇一校正曲線，其中各個校準曲線係與下列之一者有關：(a)一選自數個時段之時段；(b)自數個校準範圍之一校準範圍；以及(c)數個血球容積值。
  23. 如申請專利範圍第19項之系統，其中該流體試樣包括一選自葡萄糖氧化酶與葡萄糖脫氫酶中之至少一者的酶、及一選自鐵氰化鉀與釕六胺中之至少一者的介體。
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