ES2632515T3 - Moléculas biológicas conjugadas y su preparación - Google Patents

Moléculas biológicas conjugadas y su preparación Download PDF

Info

Publication number
ES2632515T3
ES2632515T3 ES09167191.7T ES09167191T ES2632515T3 ES 2632515 T3 ES2632515 T3 ES 2632515T3 ES 09167191 T ES09167191 T ES 09167191T ES 2632515 T3 ES2632515 T3 ES 2632515T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
solution
general formula
protein
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09167191.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Antony Robert Godwin
Elisa Pedone
Ji-Won Choi
Stephen James Brocchini
Sunil Shaunak
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abzena UK Ltd
Original Assignee
Polytherics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27742023&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2632515(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Polytherics Ltd filed Critical Polytherics Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2632515T3 publication Critical patent/ES2632515T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/91—Polymers modified by chemical after-treatment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F10/00—Homopolymers and copolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula general**Fórmula** en la que uno de X y X' representa un homo o co-polímero seleccionado del grupo que consiste en polialquilenglicoles, polivinilpirrolidonas, poliacrilatos, polimetacrilatos, polioxazolinas, polivinilalcoholes, poliacrilamidas, polimetacrilamidas, copolímeros de HPMA, poliésteres, poliacetales, poli(ortoésteres), policarbonatos, poli(imidocarbonatos), copolímeros de diviniléter-anhídrido maleico o de estireno-anhídrido maleico, polisacáridos, o ácidos poliglutámicos, estando cualquiera de dichos homo- o copolímeros opcionalmente derivatizado o funcionalizado y el otro representa un átomo de hidrógeno; cada Q representa independientemente un grupo enlazador; W representa un grupo ceto CO, un grupo éster -O-CO-, o un grupo sulfona -SO2-, o un resto que se puede preparar mediante reducción de dicho grupo; o, si X' representa un polietilenglicol, X-Q-W- juntos pueden representar un grupo ciano; cada uno de Z1 y Z2 representa de forma independiente una proteína, cada una de las cuales está unida a A y B por medio de un grupo amino; o Z1 y Z2 juntos representan una proteína individual que está unida a A y B por medio de dos grupos amino; A es una cadena alquileno o alquenileno C1-5; y B es un enlace o una cadena alquileno o alquenileno C1-4.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
columna o se recristalizó en acetato de etilo o metanol y después se unió covalentemente a polietilenglicol terminado en amino como se ha descrito en otro lugar en la presente memoria.
La secuencia de reacciones anterior se realizó con muchos aldehídos, entre los que se incluyen acetaldehído, metacroleína, etacroleína, butiraldehído, crotonaldehído, 2,4-pentadienilo, sorbaldehído, tolualdehído, cinamaldehído, metilcinamaldehído, clorocinamaldehído, 5-fenil-2,4-pentadienal y 7-fenil-2,4,6-heptatrienal. Esta secuencia de reacciones se realizó con muchos derivatizados de arilceto incluidos 3-(p-toliltiometil)-mnitroacetofenona, 3-(2-hidroxi-etiltio)-m-nitropropiofenona, 3-(etiltiometil)-m-nitropropiofenona, 3-(dimetilaminoetiltio)m-nitropropiofenona, 3-(2-hidroxietiltio)-3-fenilpropriofenona, 3(2-hidroxietiltiol)-5-fenil-4(E)-pentenofenona, 3(etiltiometil)-o-nitropropiofenona, 3-(etiltio)-propiofenona, 3-(2-hidroxietilsulfonil)propiofenona, 2-(3-(2-hidroxietiltio)1-propenil)-m-2(E)-4-pentadienofenona. Esta secuencia de reacciones se efectuó también con derivados ceto alifáticos incluidos 4-(etiltio)-2-butanona, 4-(p-toliltio)-2-butanona, 4-(4-nitrofeniltio)-2-butanona, 4-(2-hidroxietiltio)-2butanona y metil-3-(2-hidroxietiltiol)-propanoato. Los productos finales de las reacciones anteriormente mencionadas para estos precursores se pueden unir covalentemente a polietilenglicol como se ha descrito en otro lugar en esta memoria.
Clorhidrato de 2,2–Bis[(p–tolilsulfonil)metil]p–aminoacetofenona C24H26ClNO5S2
A un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadió 2,2-bis[(p-tolilsulfonil)metil]-p-nitroacetofenona (2 g), etanol (25 ml), ácido clorhídrico (al 37 % en peso en agua, 8 ml) y una barra de agitación magnética. Después a la mezcla heterogénea resultante se añadió cloruro de estaño (ll) dihidrato y la mezcla se calentó a 45 °C en baño de aceite durante 2 horas. A continuación a la solución homogénea amarilla que se había formado se añadió agua hasta que se observó que podía haber precipitación si se añadía más agua. Se dejó enfriar la solución homogénea a temperatura ambiente lo que tuvo como resultado un compuesto amarillo que precipitó aparte/cristalizó, que se aisló mediante filtración al vacío. Después el producto aislado se mezcló luego con una mezcla caliente de acetona y metanol (aproximadamente 90:10 v/v). Mediante filtración al vacío se aisló un sólido insoluble y se secó hasta una masa constante en un horno de vacío (1,4 g). RMN de 1H (DMSO–d6) δ 2,50 (s, 6H), 3,57 – 3,73 (m solapantes, 5H), 6,27 (s, 2H), 6,39 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,47 (d, 4H), 7,55 (d, 4H).
Acoplamiento de 2,2-bis[(p-tolilsulfonil)metil]-p-aminoacetofenona a α-metoxi-ω-aminopoli(etilenglicol)
Un matraz de fondo redondo de 100 ml de una boca equipado con un embudo de adición y un conducto para nitrógeno se cargó con trifosgeno (23 mg), clorhidrato de 2,2-bis[(p-tolilsulfonil)metil]-p-aminoacetofenona (125 mg), tolueno anhidro (2,5 ml) y una barra de agitación magnética en atmósfera de nitrógeno. El embudo de adición se cargó por separado con trietilamina anhidra (68 μl) y tolueno anhidro (2,5 ml). Se colocó un baño de acetona/hielo seco debajo del matraz de fondo redondo y se dejó que se enfriara el contenido. Después se añadió gota a gota la solución de trietilamina a la solución de trifosgeno agitando durante 5-10 minutos. Se dejó que el matraz y el baño de hielo seco se calentaran hasta la temperatura ambiente lo que tardó varias horas y una vez que estaban a temperatura ambiente la mezcla de reacción se dejó en agitación durante aproximadamente 2 horas, aún en atmósfera de nitrógeno. A continuación, a la mezcla de reacción a temperatura ambiente se añadió gota a gota una solución de O-(2-aminoetil)-O'-metilpoli(etilenglicol) 2.000 (490 mg) y trietilamina anhidra (68 μl) en tolueno anhidro. La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche (aproximadamente 20 horas en total). Después se abrió la mezcla de reacción a la atmósfera y se filtró por gravedad a través de una jeringa desechable de 5 ml con un trozo de lana de algodón no absorbente para que actuara de filtro. El eluyente homogéneo se pasó a un embudo separador de 100 ml y después se lavó dos veces con agua desionizada (30 ml y después 10 ml). Se combinaron las fases acuosas y después se lavaron con éter dietílico (aproximadamente 25 ml). A continuación la fase acuosa se liofilizó obteniéndose un producto sólido blanquecino (160 mg). Se encontró producto también en las fases de éter dietílico y tolueno. RMN de 1H (CDCl3) δ 2,5 (s), 3,39 (s), 3,41 – 3,53 (m solapantes), 3,53 – 3,76 (m), 3,82 (t), 4,17 (quintete), 7,35 – 7,39 (m, 1,39), 7,46 (d), 7,68 (d).
Ejemplo 2
Síntesis de reactivo de conjugación de polímero
Clorhidrato de p-carboxi-3-piperidinpropiofenona
A un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 ml se añadió ácido p-acetilbenzoico (10 g) y clorhidrato de piperidina (7,4 g), 100 ml de etanol absoluto y una barra de agitación magnética. A la mezcla heterogénea agitada se añadió ácido clorhídrico concentrado (1 ml) y a continuación la solución se calentó a reflujo en nitrógeno. Al matraz se añadió paraformaldehído (3,7 g) y se continuó el reflujo durante aproximadamente 1, 5 horas. Se formó una solución homogénea a la que se añadió más paraformaldehído (3,7 g). Se continuó calentando durante aproximadamente 6 horas tiempo durante el cual se añadió más formaldehído (3,7 g). La solución de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se dejó durante una semana. Mediante filtración de la mezcla de reacción enfriada se aisló un sólido blanco. Se intentó cristalizar el sólido después de disolverlo en metanol muy caliente. Mediante filtración se aisló un producto insoluble (1,96 g) y en el filtrado cristalizó un segundo producto (0,88 g). Ambos productos aparecían idénticos mediante análisis de espectroscopia de infrarrojos y cromatografía en capa fina después de secar al vacío por lo que se combinaron para usarlos en posteriores reacciones. ATR–FT–IR
10
imagen9
imagen10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
reacción enfriada se analizó mediante electroforesis de gel de poliacrilamida-dodecilsulfato sódico (SDS-PAGE). El experimento de SDS-PAGE fue consistente con la reacción de ácido 4-[2,2-bis[(p-tolilsulfonil) metil]acetil]benzoico pegilado con ribonucleasa A.
Ejemplo 5
Conjugación de polímero al fragmento Fab de anticuerpo IgG de ratón
A 240 μl de una solución de 0,4 mg/ml de fragmentos Fab de anticuerpo IgG de ratón (catálogo de Abcam n.º AB6668) en un tampón de pH 6 de fosfato sódico 0,02 M purgado con argón que contenía cloruro sódico 0,15 M y EDTA 0,005 M se añadieron 4 μl de una solución acuosa purgada con argón de diclorhidrato de selenocisteína 1 mM, seguido de 12 μl de una solución acuosa purgada con argón de clorhidrato de tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó en vórtex inmediatamente durante varios segundos y después se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 6 minutos. Dos muestras de 5 µl de la solución que contenía fragmentos Fab reducidos se retiraron para análisis futuros y la solución restante se dejó en reposo en baño de hielo-agua durante 4 minutos. A la solución de Fab se añadió inmediatamente una solución enfriada en baño de hielo-agua de α-metoxi-ω-4[2,2-bis[(p-tolilsulfonil)metil]acetil]benzamida derivada de polietilenglicol (20.000 g/mol) (1,6 μl, 50 mg/ml, tampón de pH 6 defosfato sódico 0,02 M purgado con argón que contenía cloruro sódico 0,15 M, EDTA 0,005 M e hidroquinona 0,23 mM); la solución se agitó en vórtex durante varios segundos y después se volvió a colocar en el baño de hielo-agua. Cada dos minutos se añadieron de manera análoga 1,6 μl adicionales de la solución del reactivo de conjugación hasta añadirse 6,4 μl en total. Después de la adición total la solución de reacción se colocó en una nevera (< 5 ºC) durante 2 horas. Se tomó después una muestra de la solución de reacción para análisis mediante SDS PAGE.
La mezcla de reacción se analizó mediante SEC-HPLC (inyección de 100 μl, columna de 12-24 ml superpuesta, Amersham biosciences; eluyente: fosfato sódico 20 mM, NaCl 0,15 M pH 7,0; elución isocrática durante 100 minutos a un caudal de 0,25 ml/min; detección por luz UV, 210 nm), presentando el conjugado de Fab-poli(etilenglicol), que no estaba presente en la mezcla de reacción de control idéntica. Las fracciones aisladas mediante SECcromatografía HPLC se analizaron mediante SDS-PAGE y se observó el conjugado de mono-poli(etilenglicol).
Ejemplo 6
Conjugación de polímero a asparaginasa
Una muestra de 100 μl de una solución de 5 mg/ml de asparaginasa a pH 6,5 (Sigma) se diluyó con 900 μl de tampón fosfato 20 mM (de pH 6 y que también contenía NaCl 0,15 M y EDTA 5 mM). Después se añadió DLditioreitol (DTT, 15,4 mg) y la solución resultante se dejó en reposo a temperatura ambiente. Después de dejar en reposo durante 2 horas la solución se purificó en una columna PD-10 (Sephadex®G-25M, Pharmacia Biotech) que se había equilibrado con tampón fosfato 20 mM (de pH 6 y que también contenía NaCl 0,15 M y EDTA 5 mM). La columna se eluyó con porciones de 1 ml de tampón recién preparado. Usando espectroscopia de UV a 280 nm se identificaron dos fracciones que contenían proteína reducida. Estas fracciones se concentraron usando dispositivos centrífugos de filtración (MWCO 3.000; Microcon) a un volumen de aproximadamente 270 μl y después se diluyeron a 1 ml con tampón fosfato fresco a pH 6 (que adicionalmente contenía hidroquinona 0,23 mM). Para análisis posterior mediante SDS PAGE se tomaron dos muestras de 5 μl. Separadamente en el mismo tampón fosfato se preparó una solución de 50 mg/ml de la solución del reactivo para conjugación de α-metoxi-ω-4-[2,2-bis[(ptolilsulfonil)metil]acetil]benzamida derivada de poli(etilenglicol) (20.000 g/mol) y se puso en un baño de hielo-agua junto con la solución de proteína durante 5 minutos. A la solución de proteína se añadieron después 58 μl de la solución del reactivo de conjugación y después de varios segundos de agitación en vórtex, la solución de reacción se colocó en una nevera (< 5º C). Se realizó también una reacción de control en las mismas condiciones y a la misma escala pero usando asparaginasa no reducida. Se confirmó mediante SDS PAGE (4-12 % de gel bis-tris con tinción coloidal azul) una conjugación con éxito de polietilenglicol a asparaginasa, realizada con muestras tomadas de la solución de reacción después de 2 horas. Mediante SDS PAGE no se observó ninguna banda de conjugación para una muestra tomada de una reacción de control en la que no se dejó que la asparaginasa reaccionara con DTT.
Ejemplo 7
Conjugación de polímero a interferón
Una solución de 100 μl de interferón α-2b (Santha Biotechnics) (1 mg/ml) diluida con 150 μl de una solución tampón (fosfato sódico 0,02 M; NaCl 0,15 M; EDTA 0,005 M; pH 6,0 en agua desionizada purgada con argón) se redujo parcialmente añadiendo selenocistamina (1 mM en agua desionizada purgada con argón, 2 equivalentes) y TCEP (1 mM en agua desionizada purgada con argón, 5 equivalentes). La solución de proteína se enfrió a 4 ºC. El reactivo de conjugación α-metoxi-ω-4-[2,2-bis[(p-tolilsulfonil) metil]acetil]benzamida derivado de polietilenglicol (20.000 g/mol) se disolvió en la solución tampón (50 mg/ml), se enfrió a 4 ºC y se añadieron 16 μl a la solución de proteína. La mezcla de reacción se agitó en vórtex y se incubó a 4 ºC durante 2 horas. Los componentes no iónicos de la mezcla de reacción se eliminaron mediante cromatografía de intercambio catiónico (columna Hitrap SP FF1 de 1 ml, Amersham biosciences) usando dos tampones: (A) acetato sódico 25 mM, pH 4,0 y (B) acetato sódico 25 mM más NaCl 0,7 M,
13
imagen11
la fórmula siguiente:
Incremento relativo = 2-(Ct muestra –Ct control)
en la que Ct es el valor umbral de entrecruzamiento.
La Figura 5, en la que la Figura 5(a) muestra el análisis cuantitativo mediante RT–PCR (dos etapas) en tiempo real
5 del gen de 2'5'-oligoadenilato sintetasa (2'5'-OAS) inducible por interferón y la Figura 5(b) muestra el análisis cuantitativo mediante RT–PCR en tiempo real (dos etapas) del gen de proteína cinasa R (PRKR) inducible por interferón. Los resultados confirman que el conjugado poli(etilenglicol)-interferón-α2b estimulaba la síntesis de ARNm de 2'5'-oligoadenilato sintetasa (2'5'-OAS) y del ARNm de la proteína cinasa R (PRKR) a niveles que eran similares a los del interferón-α2b no pegilado nativo.
10
15

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
ES09167191.7T 2003-07-11 2004-07-12 Moléculas biológicas conjugadas y su preparación Active ES2632515T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0316294.8A GB0316294D0 (en) 2003-07-11 2003-07-11 Conjugated biological molecules and their preparation
GB0316294 2003-07-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2632515T3 true ES2632515T3 (es) 2017-09-13

Family

ID=27742023

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10175143.6T Active ES2542531T3 (es) 2003-07-11 2004-07-12 Procedimiento de preparación de moléculas biológicas conjugadas
ES09167191.7T Active ES2632515T3 (es) 2003-07-11 2004-07-12 Moléculas biológicas conjugadas y su preparación
ES04743335T Active ES2331004T3 (es) 2003-07-11 2004-07-12 Moleculas biologicas conjugadas y su preparacion.
ES10175140.2T Active ES2549427T3 (es) 2003-07-11 2004-07-12 Moléculas biológicas conjugadas y su preparación

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10175143.6T Active ES2542531T3 (es) 2003-07-11 2004-07-12 Procedimiento de preparación de moléculas biológicas conjugadas

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04743335T Active ES2331004T3 (es) 2003-07-11 2004-07-12 Moleculas biologicas conjugadas y su preparacion.
ES10175140.2T Active ES2549427T3 (es) 2003-07-11 2004-07-12 Moléculas biológicas conjugadas y su preparación

Country Status (13)

Country Link
US (4) US7595292B2 (es)
EP (4) EP2277550B1 (es)
JP (2) JP4958549B2 (es)
KR (1) KR101152500B1 (es)
CN (2) CN1822860B (es)
AT (1) ATE440620T1 (es)
AU (2) AU2004257448B2 (es)
DE (1) DE602004022824D1 (es)
DK (4) DK2133099T3 (es)
ES (4) ES2542531T3 (es)
GB (1) GB0316294D0 (es)
PL (2) PL2253330T3 (es)
WO (1) WO2005007197A2 (es)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101238517B1 (ko) 2002-12-26 2013-02-28 마운틴 뷰 파마슈티컬즈, 인크. 생물학적 효능이 향상된 인터페론-베타의 중합체 접합체
GB0316294D0 (en) * 2003-07-11 2003-08-13 Polytherics Ltd Conjugated biological molecules and their preparation
US7046714B2 (en) * 2003-09-10 2006-05-16 Intel Corporation Method and apparatus for Raman ring resonator based laser/wavelength converter
US7837980B2 (en) * 2004-03-02 2010-11-23 Seattle Genetics, Inc. Partially loaded antibodies and methods of their conjugation
CA2619244A1 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 Arana Therapeutics Limited Engineered antibodies with new world primate framework regions
JP5259423B2 (ja) * 2006-02-01 2013-08-07 セファロン・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド ドメイン抗体構築物
US20080139790A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-12 Jennings Philip A Chimeric antibodies
EP2118150B1 (en) 2007-02-14 2015-09-23 Biocompatibles UK Limited Derivatisation of biological molecules
GB0708376D0 (en) 2007-05-01 2007-06-06 Alligator Bioscience Ab Novel polypeptides and uses thereof
US8658148B2 (en) 2007-06-22 2014-02-25 Genzyme Corporation Chemically modified dendrimers
TWI360535B (en) * 2007-08-30 2012-03-21 Univ Nat Sun Yat Sen Sulfur-containing compound, method of preparation
CN101820920B (zh) * 2007-10-09 2014-08-06 宝力泰锐克斯有限公司 新的缀合蛋白质和肽
MY158228A (en) * 2008-04-24 2016-09-15 Cantab Biopharmaceuticals Patents Ltd Factor ix conjugates with extended half-lives
MX344076B (es) 2008-06-30 2016-12-05 Esbatech Alcon Biomed Res Unit Polipeptidos funcionalizados.
WO2010003268A2 (en) 2008-07-10 2010-01-14 Esbatech, An Alcon Biomedical Research Unit Llc Methods and compositions for enhanced delivery of macromolecules
AU2009275358C1 (en) * 2008-07-21 2015-09-24 Polytherics Limited Novel reagents and method for conjugating biological molecules
GB0817978D0 (en) * 2008-10-01 2008-11-05 Imp Innovations Ltd Peptides
WO2010053990A2 (en) * 2008-11-04 2010-05-14 Janssen Pharmaceutica Nv Crhr2 peptide agonists and uses thereof
EP2403538B1 (en) 2009-03-04 2017-10-04 Polytherics Limited Conjugated proteins and peptides
GB0922354D0 (en) 2009-12-21 2010-02-03 Polytherics Ltd Novel polymer conjugates
GB0912485D0 (en) 2009-07-17 2009-08-26 Polytherics Ltd Improved conjugation method
WO2011005540A1 (en) 2009-06-22 2011-01-13 Burnham Institute For Medical Research Methods and compositions using peptides and proteins with c-terminal elements
GB0916578D0 (en) 2009-09-22 2009-10-28 Malmsten Nils M Polypeptides and uses thereof
GB0916576D0 (en) 2009-09-22 2009-10-28 Malmsten Nils M Polypeptides and uses thereof
FI124016B (fi) * 2009-10-26 2014-01-31 Vapo Oy Menetelmä biomassakuivattimessa käytetyn kuivatusilman lämmittämiseksi välipiirinesteen avulla sekä vesi-glykoliseoksen tai sitä vastaavan jäätymättömän välipiirinesteen käyttö biomassakuivattimessa käytetyn kuivatusilman lämmittämiseksi
AU2010315131A1 (en) 2009-11-04 2012-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Method for treating heart failure with stresscopin-like peptides
GB201007356D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Leverton Licence Holdings Ltd Conjugated factor VIIa
GB201007357D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Leverton Licence Holdings Ltd Conjugated factor VIII
WO2012118778A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Sanford-Burnham Medical Research Institute Truncated car peptides and methods and compositions using truncated car peptides
GB2490655A (en) 2011-04-28 2012-11-14 Univ Aston Modulators of tissue transglutaminase
EP2715291A4 (en) 2011-05-31 2015-10-21 Airware Inc NON-DISPERSIVE GAS SENSORS WITH ABSORPTION INFRARED ABSORPTION (NDIR)
US10179801B2 (en) 2011-08-26 2019-01-15 Sanford-Burnham Medical Research Institute Truncated LYP-1 peptides and methods and compositions using truncated LYP-1 peptides
SG11201406492YA (en) 2012-04-16 2014-11-27 Cantab Biopharmaceuticals Patents Ltd Optimised subcutaneous therapeutic agents
WO2013177481A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Immunogen, Inc. Benzodiazepines and conjugates thereof
GB201210770D0 (en) 2012-06-18 2012-08-01 Polytherics Ltd Novel conjugation reagents
US9650331B2 (en) 2012-06-18 2017-05-16 Polytherics Limited Conjugation reagents
KR20150023027A (ko) * 2012-06-19 2015-03-04 폴리테릭스 리미티드 항체 접합체의 제조를 위한 신규한 공정 및 신규한 항체 접합체
NO2789793T3 (es) 2012-10-24 2018-01-27
MY169147A (en) 2012-10-24 2019-02-18 Polytherics Ltd Drug-protein conjugates
AU2013350802B2 (en) * 2012-11-30 2016-07-14 Novartis Ag Methods for making conjugates from disulfide-containing proteins
CA2892863C (en) 2012-12-10 2022-03-15 Mersana Therapeutics, Inc. Polymeric scaffold based on phf for targeted drug delivery
US10226535B2 (en) 2012-12-10 2019-03-12 Mersana Therapeutics, Inc. Auristatin compounds and conjugates thereof
EP2931316B1 (en) 2012-12-12 2019-02-20 Mersana Therapeutics, Inc. Hydroxyl-polymer-drug-protein conjugates
MX2015011348A (es) 2013-03-15 2016-01-15 Regeneron Pharma Moleculas biologicamente activas, conjugados de las mismas, y usos terapeuticos.
GB201308738D0 (en) * 2013-05-15 2013-06-26 Polytherics Ltd Novel polymer conjugates
CN105530942B (zh) 2013-08-26 2019-10-11 瑞泽恩制药公司 一种包含大环内酯类非对映体的药物组合物、其制备方法和用途
EA201600252A1 (ru) 2013-09-12 2017-05-31 Галозим, Инк. Модифицированные антитела к рецепторам антиэпидермального фактора роста и способы их использования
WO2015054659A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
KR102355745B1 (ko) 2013-10-11 2022-01-26 아사나 바이오사이언시스 엘엘씨 단백질-폴리머-약물 접합체
KR20160088429A (ko) * 2013-11-26 2016-07-25 노파르티스 아게 케톤-변형된 폴리펩티드에 대한 옥심 접합을 위한 방법
GB201403875D0 (en) 2014-03-05 2014-04-16 Cantargia Ab Novel antibodies and uses thereof
WO2015179734A1 (en) 2014-05-23 2015-11-26 Novartis Ag Methods for making conjugates from disulfide-containing proteins
CN106573074B (zh) 2014-06-02 2022-04-12 里珍纳龙药品有限公司 生物活性分子偶联物、试剂和制备方法及其治疗用途
GB201413913D0 (en) 2014-08-06 2014-09-17 Cantargia Ab Novel antibodies and uses thereof
EP3218009B1 (en) 2014-10-14 2021-04-07 Polytherics Limited Process for the conjugation of a peptide or protein with a reagent comprising a leaving group including a portion of peg
AU2016214317B2 (en) * 2015-02-05 2022-01-13 Ablynx N.V. Nanobody dimers linked via C-terminally engineered cysteins
US10098960B2 (en) 2015-04-03 2018-10-16 Ucl Business Plc Polymer conjugate
US10509035B2 (en) 2015-08-07 2019-12-17 Gamamabs Pharma Sa Antibodies, antibody drug conjugates and methods of use
CN108350605A (zh) 2015-09-04 2018-07-31 台湾浩鼎生技股份有限公司 聚糖阵列以及使用方法
EP3402825A1 (en) 2016-01-12 2018-11-21 Crescendo Biologics Limited Molecules that bind prostate specific membrane antigen (psma)
GB201601136D0 (en) 2016-01-21 2016-03-09 Mörgelin Matthias And Abdillahi Suado M Novel polypeptides and medical uses thereof
CN114478801A (zh) 2016-01-25 2022-05-13 里珍纳龙药品有限公司 美登素类化合物衍生物、其偶联物和使用方法
WO2017161206A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Halozyme, Inc. Conjugates containing conditionally active antibodies or antigen-binding fragments thereof, and methods of use
BR112018070097A2 (pt) 2016-03-29 2019-02-12 Obi Pharma, Inc. anticorpo, hibridoma, composição farmacêutica, método para tratar câncer em um indivíduo, método para inibir a proliferação de células cancerígenas, método para diagnosticar o câncer em um indivíduo, método para tratar um paciente humano, método para fazer imagens de um indivíduo, conjugado de fármaco-anticorpo (adc), método para tratar câncer, anticorpo biespecífico e método para preparar uma população de anticorpos homogêneos
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
EP3442595A1 (en) 2016-04-14 2019-02-20 Polytherics Limited Conjugates and conjugating reagents comprising a linker that includes at least two (-ch2-ch2-0-) units in a ring
SG11201809024UA (en) 2016-04-22 2018-11-29 Obi Pharma Inc Cancer immunotherapy by immune activation or immune modulation via globo series antigens
GB201608936D0 (en) 2016-05-20 2016-07-06 Polytherics Ltd Novel conjugates and novel conjugating reagents
CN109311996B (zh) 2016-06-06 2023-11-28 阿布泽纳(英国)有限公司 抗体、其用途及其缀合物
CN110072545A (zh) 2016-07-27 2019-07-30 台湾浩鼎生技股份有限公司 免疫原性/治疗性聚糖组合物及其用途
KR102528998B1 (ko) 2016-07-29 2023-05-03 오비아이 파머 인코퍼레이티드 인간 항체, 제약 조성물 및 방법
GB201615725D0 (en) 2016-09-15 2016-11-02 Polytherics Ltd Novel cytotoxic agents and conjugates thereof
TWI822055B (zh) 2016-11-21 2023-11-11 台灣浩鼎生技股份有限公司 共軛生物分子、醫藥組成物及方法
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
WO2018237262A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Mersana Therapeutics, Inc. METHODS FOR PRODUCING POLYMERIC MATRICES TRANSPORTING MEDICAMENTS, AND PROTEIN-POLYMER-MEDICINE CONJUGATES
GB201711068D0 (en) 2017-07-10 2017-08-23 Crescendo Biologics Ltd Therapeutic molecules binding PSMA
TW202035444A (zh) 2018-06-27 2020-10-01 台灣浩鼎生技股份有限公司 用於糖蛋白工程的糖苷合成酶變體及其使用方法
GB201814281D0 (en) 2018-09-03 2018-10-17 Femtogenix Ltd Cytotoxic agents
GB201901197D0 (en) 2019-01-29 2019-03-20 Femtogenix Ltd G-A Crosslinking cytotoxic agents
GB201909298D0 (en) 2019-06-28 2019-08-14 Colzyx Ab Novel compositions and uses thereof
GB2597532A (en) 2020-07-28 2022-02-02 Femtogenix Ltd Cytotoxic compounds
GB202016456D0 (en) 2020-10-16 2020-12-02 Colzyx Ab Novel bioactive peptide combinations and uses thereof
WO2024013723A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Pheon Therapeutics Ltd Antibody drug conjugates that bind cdcp1 and uses thereof
CN115304524A (zh) * 2022-07-21 2022-11-08 湖南大学 一种β-酰基烯丙基甲基砜类化合物及其高效合成方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US680343A (en) * 1899-04-15 1901-08-13 Johan Peter Moeller Glove.
US3828412A (en) * 1971-03-19 1974-08-13 Dunham Bush Inc Method of forming high integrity epoxy joint between aluminum tubes
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
JPH01502118A (ja) 1987-01-15 1989-07-27 セルテク・リミテツド チオール反応性架橋剤
US5122614A (en) 1989-04-19 1992-06-16 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
DE69033192T3 (de) 1989-04-19 2004-05-19 Enzon, Inc. Aktive karbonate von polyalkylenoxyden zur modifizierung von polypeptiden
US6552170B1 (en) 1990-04-06 2003-04-22 Amgen Inc. PEGylation reagents and compounds formed therewith
SG89295A1 (en) 1991-03-15 2002-06-18 Amgen Inc Pegylation of polypeptides
WO1994004193A1 (en) 1992-08-21 1994-03-03 Enzon, Inc. Novel attachment of polyalkylene oxides to bio-effecting substances
US5446090A (en) 1993-11-12 1995-08-29 Shearwater Polymers, Inc. Isolatable, water soluble, and hydrolytically stable active sulfones of poly(ethylene glycol) and related polymers for modification of surfaces and molecules
JP3631755B2 (ja) * 1994-03-23 2005-03-23 明治製菓株式会社 ポリオキシエチレン含有脂質二本鎖誘導体
US5877224A (en) * 1995-07-28 1999-03-02 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymeric drug formulations
GB9713979D0 (en) 1997-07-03 1997-09-10 Univ Nottingham Method for attaching peg to macromolecules
EP1061954B1 (en) * 1998-03-12 2004-06-09 Nektar Therapeutics Al, Corporation Poly(ethylene glycol) derivatives with proximal reactive groups
US6153655A (en) * 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
EA003789B1 (ru) * 1998-04-28 2003-10-30 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. КОНЪЮГАТЫ ПОЛИОЛ-β-ИНТЕРФЕРОН
AU4934299A (en) * 1999-07-15 2001-02-05 Kuhnil Pharm. Co., Ltd. Novel water soluble-cyclosporine conjugated compounds
US6828412B1 (en) 1999-09-03 2004-12-07 School Of Pharmacy, University Of London Degradable polymers
AU7346400A (en) 1999-09-03 2001-04-10 School Of Pharmacy, University Of London, The Degradable polymers
AU7025600A (en) 1999-09-08 2001-04-10 School Of Pharmacy, University Of London, The Uniform molecular weight polymers
GB0316294D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Polytherics Ltd Conjugated biological molecules and their preparation
GB0400264D0 (en) 2004-01-07 2004-02-11 Polytherics Ltd Complexes
EP2118150B1 (en) 2007-02-14 2015-09-23 Biocompatibles UK Limited Derivatisation of biological molecules
CN101820920B (zh) 2007-10-09 2014-08-06 宝力泰锐克斯有限公司 新的缀合蛋白质和肽
AU2009275358C1 (en) 2008-07-21 2015-09-24 Polytherics Limited Novel reagents and method for conjugating biological molecules
EP2403538B1 (en) 2009-03-04 2017-10-04 Polytherics Limited Conjugated proteins and peptides
GB0912485D0 (en) 2009-07-17 2009-08-26 Polytherics Ltd Improved conjugation method
US9650331B2 (en) 2012-06-18 2017-05-16 Polytherics Limited Conjugation reagents

Also Published As

Publication number Publication date
DK2277550T3 (en) 2015-08-03
ES2549427T3 (es) 2015-10-28
EP2277550B1 (en) 2015-04-29
PL1648518T3 (pl) 2010-02-26
US20140369960A1 (en) 2014-12-18
DK1648518T3 (da) 2009-11-09
CN101792525B (zh) 2012-06-06
KR101152500B1 (ko) 2012-07-05
US20090298154A1 (en) 2009-12-03
ES2542531T3 (es) 2015-08-06
CN1822860B (zh) 2010-05-05
EP2133099A2 (en) 2009-12-16
US20110182855A1 (en) 2011-07-28
PL2253330T3 (pl) 2016-01-29
JP5349552B2 (ja) 2013-11-20
AU2010257308A1 (en) 2011-01-13
US20060210526A1 (en) 2006-09-21
WO2005007197A2 (en) 2005-01-27
WO2005007197A3 (en) 2005-03-31
US7939630B2 (en) 2011-05-10
GB0316294D0 (en) 2003-08-13
AU2004257448A1 (en) 2005-01-27
JP4958549B2 (ja) 2012-06-20
CN101792525A (zh) 2010-08-04
DK2133099T3 (en) 2017-07-31
US7595292B2 (en) 2009-09-29
KR20060054286A (ko) 2006-05-22
ATE440620T1 (de) 2009-09-15
EP1648518B1 (en) 2009-08-26
DE602004022824D1 (de) 2009-10-08
ES2331004T3 (es) 2009-12-18
US8816051B2 (en) 2014-08-26
AU2010257308B2 (en) 2012-01-12
EP2253330A2 (en) 2010-11-24
EP2277550A1 (en) 2011-01-26
US9439974B2 (en) 2016-09-13
JP2012021003A (ja) 2012-02-02
DK2253330T3 (en) 2015-10-19
EP2133099B1 (en) 2017-04-19
EP1648518A2 (en) 2006-04-26
EP2133099A3 (en) 2010-03-10
JP2007527382A (ja) 2007-09-27
CN1822860A (zh) 2006-08-23
EP2253330A3 (en) 2011-03-09
AU2004257448B2 (en) 2010-09-23
EP2253330B1 (en) 2015-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2632515T3 (es) Moléculas biológicas conjugadas y su preparación
Lee et al. Enabling the controlled assembly of antibody conjugates with a loading of two modules without antibody engineering
FI117690B (fi) Kasvainten vastaisten metyylitritioyhdisteiden konjugaatteja ja välituotteita niiden synteesiä varten
JP4833857B2 (ja) ポリマー残基を生物活性部分に結合するための分岐した分子骨格
BG63492B1 (bg) Методи за получаване на мономерни конюгати калихеамициново производно/носител
CZ256482A3 (en) Medicaments suitable particularly for treating melanoma and process for preparing thereof
KR100295545B1 (ko) 2-히드라지노피리딘유도체를사용하는분자표지방법
Cheng et al. Synthesis of a novel HER2 targeted aza-BODIPY–antibody conjugate: synthesis, photophysical characterisation and in vitro evaluation
CN110759940B (zh) 连接子、含连接子的抗体偶联药物及连接子的用途
JPH0625143B2 (ja) イミダゾリド
ES2301978T3 (es) Modificadores polimericos y composiciones farmaceuticas.
Deshpande Conjugation techniques
JP2015124162A (ja) フェノール性水酸基を有するｈｓｐ９０阻害剤のアクティブターゲティング型高分子誘導体及びその用途
JPS63152330A (ja) 修飾免疫グロブリンを活性成分とする抗腫瘍剤