ES2628620T3 - Compuesto para inhibición de enzimas - Google Patents

Compuesto para inhibición de enzimas Download PDF

Info

Publication number
ES2628620T3
ES2628620T3 ES13157801.5T ES13157801T ES2628620T3 ES 2628620 T3 ES2628620 T3 ES 2628620T3 ES 13157801 T ES13157801 T ES 13157801T ES 2628620 T3 ES2628620 T3 ES 2628620T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cancer
treatment
compound
compounds
proteasome
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13157801.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Han-Jie Zhou
Congcong M. Sun
Kevin D. Shenk
Guy J. Laidig
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Onyx Therapeutics Inc
Original Assignee
Onyx Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Onyx Therapeutics Inc filed Critical Onyx Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2628620T3 publication Critical patent/ES2628620T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de la inflamación, enfermedad neurodegenerativa, enfermedades de desgaste muscular, cáncer, enfermedades infecciosas crónicas, una afección hiperproliferativa, desuso muscular, afecciones relacionadas con el sistema inmunitario; para uso en inhibir o reducir la infección por HIV; para uso en afectar al nivel de expresión de genes víricos en un sujeto; o para uso en alterar la variedad de péptidos antigénicos producidos por el proteasoma en un organismo.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Compuesto para inhibicion de enzimas Antecedentes de la invencion
En los eucariotas, la degradacion de las protemas es mediada predominantemente por la ruta de la ubiquitina, en la que las protemas que son objetivo de destruccion se ligan al polipeptido de 76 aminoacidos ubiquitina. Una vez marcadas como diana, las protemas ubiquitinadas sirven despues como sustratos para el proteosoma 26S, una proteasa multicatalftica, que escinde protemas en peptidos cortos mediante la accion de sus tres actividades proteoltticas principales. Aunque tiene una funcion general en la actividad global de las protemas intracelulares, la degradacion mediada por proteasomas tambien juega un papel clave en muchos procesos tales como la presentacion del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I, apoptosis, division celular y activacion de NF-kB.
El proteasoma 20S es un complejo de proteasa multicatalttico de forma cilmdrica de 700 kDa comprendido de 28 subunidades organizadas en cuatro anillos que juega papeles importantes en la regulacion del crecimiento celular, presentacion del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I, apoptosis, procesamiento de antigenos, activacion de NF-kB y transduccion de senales proinflamatorias. En la levadura y otros eucariotas, 7 subunidades a diferentes forman los anillos exteriores, y 7 subunidades p diferentes comprenden los anillos interiores. Las subunidades a sirven como sitios de union para los complejos reguladores 19S (PA700) y 11S (PA28), asf como una barrera ffsica para la camara proteolttica interior formada por los dos anillos de subunidades p. Por tanto, in vivo, se cree que el proteasoma existe como partmula 26S ("el proteasoma 26S"). Experimentos in vivo han mostrado que la inhibicion de la forma 20S del proteasoma puede ser correlacionada facilmente con la inhibicion del proteasoma 26S. La escision de prosecuencias aminoterminales de subunidades p durante la formacion de la partmula expone residuos de treonina aminoterminales, que sirven como nucleofilos cataltticos. Las subunidades responsables de la actividad catalttica en el proteasoma poseen por tanto un residuo nucleofilo aminoterminal, y estas subunidades pertenecen a la familia de hidrolasas nucleofilas N-terminales (Ntn) (donde el residuo N-terminal nucleofilo es, por ejemplo, Cys, Ser, Thr, y otros restos nucleofilos). Esta familia incluye, por ejemplo, penicilina G acilasa (PGA), penicilina V acilasa (PVA), glutamina PRPP amidotransferasa (GAT), y glicosilasparaginasa bacteriana. Ademas de las subunidades p expresadas ubicuamente, los vertebrados superiores tambien poseen tres subunidades p inducibles por interferon y (LMP7, LMP2 y MECL1), que reemplazan a sus homologos normales, X, Y y Z respectivamente, alterando asf las actividades cataltticas del proteasoma. Mediante el uso de diferentes sustratos peptfdicos, se han definido tres actividades proteolfticas principales para el proteasoma 20S de los eucariotas: actividad similar a quimotripsina (CT-L), que escinde despues de residuos hidrofobos grandes; actividad similar a tripsina (T-L), que escinde despues de residuos basicos; y actividad hidrolizante de peptido peptidilglutamilo (PGPH), que escinde despues de residuos acidos. Se han atribuido tambien al proteosoma dos actividades adicionales menos caracterizadas: actividad BrAAP, que escinde despues de aminoacidos de cadena ramificada; y actividad SNAAP, que escinde despues de aminoacidos neutros pequenos. Las actividades proteolfticas principales del proteasoma parecen ser contribuidas por diferentes sitios cataltticos, dado que inhibidores, mutaciones de punto en subunidades p y el intercambio de subunidades p inductoras del interferon y alteran estas actividades en diversos grados.
En los ultimos anos, el proteasoma se ha convertido en una atractiva diana para la intervencion terapeutica en el cancer, trastornos inmunes y autoinmunes, inflamacion, afecciones isquemicas, trastornos neurodegenerativos y otras enfermedades. Hasta la fecha, el unico inhibidor del proteasoma aprobado por la FDA es el bortezomib (VELCADE™), sin embargo, se estan evaluando actualmente en ensayos clmicos varios otros inhibidores del proteasoma. Hasta ahora, todos estos inhibidores terapeuticos del proteasoma se administran actualmente por via IV. La aplicacion clmica de inhibidores del proteasoma en el tratamiento de malignidades hematologicas tales como mieloma y linfoma esta restringida en parte por la necesidad de administraciones IV frecuentes, y sena mejorada por administracion oral (PO). Sin embargo, debido a la naturaleza peptfdica de estas moleculas, la exposicion sistemica despues de la administracion PO de estos inhibidores esta limitada por varios factores, que incluyen el pH gastrico, peptidasas gastricas e intestinales, bombas de eflujo, excrecion biliar y actividades metabolicas intestinales y hepaticas.
Los metodos usados para vencer la capacidad de los peptidos de ser degradados enzimaticamente y para mejorar la absorcion en la corriente sangumea desde el tracto digestivo han incluido preparar analogos que son menos similares a peptidos en estructura y que son de tamano reducido. Se considera que tales metodos son exitosos cuando el analogo del peptido alcanza niveles en sangre satisfactorios despues de administracion oral, o, en el caso de inhibidores del proteasoma, cuando la actividad del proteasoma en la sangre se reduce satisfactoriamente. El documento EP2564834, Elofsson et al. (Chemistry and Biology 1999, 6(11) p 811-822) y Myung et al. (Molecular Cell, 7, p 411-420) describen diversas epoxicetonas como inhibidores del proteasoma. Las tecnicas mencionadas anteriormente se han aplicado para preparar analogos de las epoxicetonas peptfdicas inhibidoras del proteasoma, haciendolos de este modo biodisponibles por via oral.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Compendio de la invencion
La presente invencion proporciona un compuesto que tiene la formula:
imagen1
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de la inflamacion, enfermedad neurodegenerativa, enfermedades de desgaste muscular, cancer, enfermedades infecciosas cronicas, una afeccion hiperproliferativa, desuso muscular, afecciones relacionadas con el sistema inmunitario; para uso en inhibir o reducir la infeccion por HIV; para uso en afectar al nivel de expresion de genes vfticos en un sujeto; o para uso en alterar la variedad de peptidos antigenicos producidos por el proteasoma en un organismo.
Tambien se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto.
Se describen en la presente memoria clases de moleculas conocidas como a',p'-epoxidos peptfdicos y a',p'- azindinas peptidicas. Se entiende que las moleculas parentales se unen eficazmente, irreversiblemente y selectivamente a hidrolasas nucleofilas N-terminales (Ntn), y pueden inhibir espedficamente actividades particulares de enzimas que tienen actividad catalftica multiple.
Una vez que se penso meramente en desechar protemas desnaturalizadas y mal plegadas, el proteasoma se reconoce ahora como un constituyente de la maquinaria proteolftica que regula los niveles de diversas protemas intracelulares mediante su degradacion de una manera dependiente de senales. Por tanto, hay un gran interes en identificar reactivos que puedan alterar espedficamente las actividades del proteasoma y otras hidrolasas Ntn y se usen de este modo como sondas para estudiar el papel de estas enzimas en procesos biologicos. Se describen, sintetizan e investigan en la presente memoria compuestos que tienen como objetivo las hidrolasas Ntn. Se describen epoxidos peptfdicos y aziridinas peptfdicas que pueden inhibir potentemente, selectivamente e irreversiblemente actividades particulares del proteasoma.
A diferencia de varios otros inhibidores basados en peptidos, no se espera que los epoxidos peptfdicos y aziridinas peptfdicas descritos en la presente memoria inhiban sustancialmente proteasas no proteasomicas tales como tripsina, quimotripsina, catepsina B, papama y calpama en concentraciones hasta 50 |jM. A concentraciones mas altas, puede observarse inhibicion, pero se esperana que fuera competitiva y no irreversible, si el inhibidor meramente compite con el sustrato. Tambien se espera que los nuevos epoxidos peptfdicos y aziridinas peptfdicas inhiban la activacion de NF-kB y estabilicen los niveles de p53 en cultivo celular. Ademas, se esperana que estos compuestos tuvieran actividad antiinflamatoria. Por tanto, estos compuestos pueden ser sondas moleculares unicas, que tienen la versatilidad para explorar la funcion de las enzimas Ntn en procesos biologicos y patologicos normales.
Se describen en la presente memoria inhibidores que comprenden un anillo de tres miembros que contiene heteroatomos. Estos inhibidores pueden inhibir la actividad catalftica de enzimas hidrolasas nucleofilas N-terminales (por ejemplo, el proteasoma 20S, o el proteasoma 26S) cuando dicho inhibidor esta presente en concentraciones por debajo de aproximadamente 50 jM. Con respecto al proteasoma 20S, inhibidores particulares de hidrolasas inhiben la actividad similar a quimotripsina del proteasoma 20S cuando el inhibidor esta presente en concentraciones por debajo de aproximadamente 5 jM, y no inhibe la actividad similar a tripsina o la actividad PGPH del proteasoma 20S cuando esta presente en concentraciones por debajo de aproximadamente 5 jM. El inhibidor de hidrolasas puede ser, por ejemplo, una a',p'-epoxicetona o una a',p'-aziridinacetona peptfdicas, y el peptido puede ser un tetrapeptido. El peptido puede incluir cadenas laterales ramificadas o no ramificadas, tales como hidrogeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo Ci-6, alcoxialquilo Ci-6, arilo, aralquilo Ci-6, alquilo-Ci-6-amida, alquilo-Ci-6-amina, acido carboxflico Ci-6, ester carboxflico Ci-6, alquilo-Ci-6-tiol, o alquilo-Ci-6-tioeter, por ejemplo isobutilo, i-naftilo, fenilmetilo, y 2-feniletilo. El carbono a de la a',p'-epoxicetona o a',p'-aziridinacetona puede ser un atomo de carbono quiral, tal como un carbono configurado en (R) o p, como se definen estos en la presente memoria.
Tambien se describen composiciones farmaceuticas, que incluyen un excipiente farmaceuticamente aceptable y una cantidad farmaceuticamente eficaz del inhibidor de hidrolasas, que alivian los efectos de la enfermedad neurodegenerativa (tal como enfermedad de Alzheimer), enfermedades de desgaste muscular, cancer, enfermedades infecciosas cronicas, fiebre, desuso muscular, denervacion, lesion nerviosa, ayuno y afecciones relacionadas con el sistema inmunitario, entre otras.
Tambien se describen en la presente memoria compuestos y composiciones farmaceuticas que son biodisponibles por via oral.
Tambien se describen en la presente memoria composiciones antiinflamatorias.
Tambien se describen metodos para lo siguiente:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
inhibir o reducir la infeccion por HIV en un sujeto; afectar al nivel de expresion de genes vmcos en un sujeto; alterar la variedad de peptidos antigenicos producidos por el proteasoma en un organismo; determinar si un proceso o resultado celular, fisiologico o de desarrollo en un organismo es regulado por la actividad proteolftica de una hidrolasa Ntn particular; tratar la enfermedad de Alzheimer en un sujeto; reducir la velocidad de degradacion de protemas musculares en una celula; reducir la velocidad de degradacion de protemas intracelulares en una celula; reducir la velocidad de degradacion de la protema p53 en una celula; inhibir el crecimiento de canceres relacionados con p53 en un sujeto; inhibir la presentacion de antigenos en una celula; suprimir el sistema inmunitario de un sujeto; inhibir la degradacion kB-a en un organismo; reducir el contenido de NF-kB en una celula, musculo, organo o sujeto; afectar a los ciclos celulares eucarioticos dependientes de ciclina; tratar la enfermedad proliferativa en un sujeto; afectar a la regulacion dependiente de proteasoma de oncoprotemas en una celula; tratar el crecimiento del cancer en un sujeto; tratar la apoptosis relacionada con p53 en un sujeto; y cribar protemas procesadas por hidrolasas nucleofilas N-terminales en una celula. Cada uno de estos metodos implica administrar o poner en contacto una cantidad eficaz de una composicion que comprende los inhibidores de hidrolasas descritos en la presente memoria, a un sujeto, una celula, un tejido, un organo o un organismo.
Otros rasgos y ventajas seran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada.
Descripcion detallada
Se describen en la presente memoria compuestos utiles como inhibidores de enzimas. Estos compuestos son generalmente utiles para inhibir enzimas que tienen un grupo nucleofilo en el termino N. Por ejemplo, las actividades de enzimas o subunidades de enzimas que tienen aminoacidos N-terminales con nucleofilos en sus cadenas laterales, tales como treonina, serina o cistema pueden ser inhibidas con exito por los inhibidores de enzimas descritos en la presente memoria. Las actividades de enzimas o subunidades de enzimas que tienen grupos nucleofilos no aminoacidos en sus terminos N, tales como, por ejemplo, grupos protectores o carbohidratos, tambien pueden ser inhibidas con exito por los inhibidores de enzimas descritos en la presente memoria.
Aunque no se esta limitado por ninguna teona particular de operacion, se cree que tales nucleofilos N-terminales de Ntn forman aductos covalentes con el grupo funcional epoxido de los inhibidores de enzimas descritos en la presente memoria. Por ejemplo, en la subunidad p5/Pre2 del proteasoma 20S, se cree que la treonina N-terminal forma irreversiblemente un aducto de morfolino o piperazino tras la reaccion con un epoxido o aziridina peptfdicos tales como los descritos mas adelante. La formacion de tal aducto implicana la escision con apertura de anillo del epoxido o aziridina.
En compuestos que incluyen tales grupos unidos a carbonos a', la estereoqmmica del carbono a' (el carbono que forma una parte del anillo de epoxido o aziridina) puede ser (R) o (S). La informacion acerca de la estructura-funcion descrita en la presente memoria sugiere las siguientes relaciones estereoqmmicas preferidas. Notese que un compuesto preferido puede tener varios estereocentros que tienen la relacion arriba-abajo (o p-a, donde p, como esta dibujado en la presente memoria, esta por encima del plano de la pagina) o (R)-(S) indicada (esto es, no se requiere que cada estereocentro en el compuesto concuerde con las preferencias indicadas). En algunos compuestos preferidos, la estereoqmmica del carbono a' es (R), esto es, el atomo X es p, o esta por encima del plano de la molecula.
Con respecto a la estereoqmmica, se siguen las reglas de Cahn-Ingold-Prelog para determinar la estereoqmmica absoluta. Estas reglas se describen, por ejemplo, en Organic Chemistry, Fox y Whitesell; Jones and Bartlett Publishers, Boston, MA (1994); Seccion 5-6, pags. 177-178, seccion que se incorpora en la presente memoria por referencia. Los peptidos pueden tener una estructura de cadena principal repetitiva con cadenas laterales que se extienden desde las unidades de cadena principal. De manera general, cada unidad de cadena principal tiene una cadena lateral asociada con ella, aunque en algunos casos, la cadena lateral es un atomo de hidrogeno. En otros ejemplos, no todas las unidades de cadena principal tienen una cadena lateral asociada. Los peptidos utiles en epoxidos peptfdicos o aziridinas peptfdicas tienen dos o mas unidades de cadena principal. En algunos compuestos utiles para inhibir la actividad similar a quimotripsina (CT-L) del proteasoma, estan presentes entre dos y cuatro unidades de cadena principal, y en algunos compuestos preferidos para la inhibicion CT-L, estan presentes tres unidades de cadena principal.
Las cadenas laterales que se extienden desde las unidades de cadena principal pueden incluir cadenas laterales de aminoacidos alifaticos o aromaticos naturales, tales como un hidrogeno (glicina), metilo (alanina), isopropilo (valina), sec-butilo (isoleucina), isobutilo (leucina), fenilmetilo (fenilalanina), y la cadena lateral que constituye el aminoacido prolina. Las cadenas laterales tambien pueden ser otros grupos alifaticos o aromaticos ramificados o no ramificados tales como etilo, n-propilo, n-butilo, f-butilo, y derivados sustituidos con arilo tales como 1 -feniletilo, 2-feniletilo, (1- naftil)metilo, (2-naftil)metilo, 1-(1-naftil)etilo, 1-(2-naftil)etilo, 2-(1-naftil)etilo, 2-(2-naftil)etilo, y compuestos similares. Los grupos arilo pueden estar sustituidos ademas con grupos alquilo C1-6 ramificados o no ramificados, o grupos alquilo sustituidos, acetilo y similares, o grupos arilo adicionales, o grupos arilo sustituidos, tales como benzoilo y similares. Tambien pueden usarse grupos heteroarilo y heterociclilo como sustituyentes de cadenas laterales. Los grupos heteroarilo incluyen grupos arilo que contienen nitrogeno, oxfgeno y azufre, tales como tienilo, benzotienilo, naftotienilo, tiantrenilo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo,
indolilo, purinilo, quinolilo y similares. Los grupos heterociclilo incluyen tetrahidrofurano, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, lactonas, lactamas y similares.
En algunos ejemplos, pueden introducirse residuos polares o cargados en los epoxidos peptidicos o aziridinas peptidicas. Por ejemplo, pueden introducirse aminoacidos existentes en la naturaleza tales como los que contienen 5 hidroxi (Thr, Tyr, Ser) o los que contienen azufre (Met, Cys), asf como aminoacidos no esenciales, por ejemplo, taurina, carnitina, citrulina, cistina, ornitina, norleucina y otros. Tambien pueden incluirse sustituyentes de cadena lateral no existentes en la naturaleza con restos cargados o polares, tales como, por ejemplo, cadenas de alquilo C1- 6 o grupos arilo C6-12 con uno o mas grupos hidroxi, alcoxi de cadena corta, sulfuro, tio, carboxilo, ester, fosfo, amido o amino, o tales sustituyentes sustituidos con uno o mas atomos de halogeno. En algunos ejemplos preferidos, hay 10 al menos un grupo arilo presente en una cadena lateral del resto peptidico.
En algunos ejemplos, las unidades de cadena principal son unidades amida [-NH-CHR-C(=O)-], en las que R es la cadena lateral. Tal designacion no excluye el aminoacido existente en la naturaleza prolina, u otros aminoacidos secundarios dclicos no existentes en la naturaleza, que seran reconocidos por los expertos en la tecnica.
En otros ejemplos, las unidades de cadena principal son unidades amida alquiladas en N (por ejemplo, N-metilo y 15 similares), analogos olefmicos (en los que uno o mas enlaces amida estan reemplazados por enlaces olefrnicos), analogos de tetrazol (en los que un anillo de tetrazol impone una configuracion cis sobre la cadena principal), o combinaciones de tales enlaces de cadena principal. En aun otros ejemplos, el carbono a del aminoacido esta modificado por sustitucion de a-alquilo, por ejemplo, acido aminoisobutmco. En algunos ejemplos adicionales, las cadenas laterales estan modificadas localmente, por ejemplo, por deshidromodificacion AE o AZ, en la que esta 20 presente un doble enlace entre los atomos ay p de la cadena lateral, o por ejemplo por modificacion con ciclopropilo Ae o AZ, en la que esta presente un grupo ciclopropilo entre los atomos ay p de la cadena lateral. En aun otros ejemplos adicionales que emplean grupos aminoacido, pueden usarse aminoacidos D. Los ejemplos adicionales pueden incluir ciclizacion de cadena lateral a cadena principal, formacion de enlaces disulfuro, formacion de lactamas, enlace azo y otras modificaciones discutidas en "Peptides and Mimics, Design of Conformationally 25 Constrained" by Hruby and Boteju, in "Molecular Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference", ed. Robert A. Meyers, VCH Publishers (1995), pags. 658-664.
Tambien se describen compuestos que tienen una estructura de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos:
imagen2
30 en la que
L se selecciona de C=O, C=S, y SO2, preferiblemente C=O;
X se selecciona de O, S, NH, y N-alquilo C1-6;
Z esta ausente, es alquilo C1-6, o alcoxi C1-6, preferiblemente ausente;
R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente cada uno de hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, 35 hidroxialquilo C1-6, alcoxialquilo C1-6, arilo, aralquilo C1-6, heteroarilo, heterociclilo, heterocicloalquilo C1-6, heteroaralquilo C1-6, carbociclilo, y carbocicloalquilo C1-6;
R4 se selecciona de hidrogeno, aralquilo C1-6 y alquilo C1-6;
R5 es heteroarilo; y
R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 y aralquilo C1-6.
40 En ciertos compuestos, R1, R2, y R3 se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1- 6, alcoxialquilo C1-6, aralquilo C1-6, heterocicloalquilo C1-6, heteroaralquilo C1.6, y carbocicloalquilo C1.6. En ciertos compuestos, cualquiera de R1, R2, y R3 son independientemente alquilo C1-6 seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo e isobutilo. En ciertos ejemplos, cualquiera de R1, R2 y R3 son independientemente hidroxialquilo C1-6. En ciertos de tales compuestos preferidos, cualquiera de R1, R2 y R3 se seleccionan 45 independientemente de hidroximetilo e hidroxietilo, preferiblemente hidroximetilo. En ciertos compuestos, cualquiera de R1, R2 y R3 son independientemente alcoxialquilo C1-6. En ciertos de tales compuestos, cualquiera de R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de metoximetilo y metoxietilo, preferiblemente metoximetilo. En ciertos compuestos, cualquiera de R1, R2 y R3 son independientemente heteroaralquilo C1-6. En ciertos de tales compuestos,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
cualquiera de R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de imidazolilmetilo, pirazolilmetilo y tiazolilmetilo, y piridilmetilo, preferiblemente imidazol-4-ilmetilo, tiazol-4-ilmetilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, o 4-piridilmetilo. En ciertos compuestos, cualquiera de R1, R2 y R3 son independientemente aralquilo C1-6. En ciertos de tales compuestos, cualquiera de R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de fenilmetilo (bencilo) y feniletilo, preferiblemente fenilmetilo. En ciertos compuestos, cualquiera de R1, R2 y R3 son independientemente carbocicloalquilo C1-6. En ciertos de tales compuestos R1 es ciclohexilmetilo. En ciertos compuestos R1, R2 y R3 son todos diferentes. En ciertos compuestos, cualesquiera dos de R1, R2 y R3 son los mismos. En ciertos compuestos, R1, R2 y R3 son todos los mismos.
En ciertos compuestos, al menos uno de R1 y R2 se selecciona de hidroxialquilo C1-6 y alcoxialquilo C1.6. En ciertos de tales compuestos, al menos uno de R1 y R2 es alcoxialquilo. En ciertos de tales compuestos, al menos uno de R1 y R2 se selecciona de metoximetilo y metoxietilo.
En ciertos compuestos, R3 se selecciona de alquilo C1-6 y aralquilo C1.6, preferiblemente alquilo C1-6. En ciertos de tales compuestos, R3 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo e isobutilo. En ciertos de tales compuestos R3 es isobutilo. En ciertos compuestos alternativos, R3 se selecciona de fenilmetilo y feniletilo, preferiblemente fenilmetilo.
En ciertos compuestos, R4, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrogeno y metilo, preferiblemente hidrogeno.
En ciertos compuestos R5 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros. En ciertos de tales compuestos, R5 se selecciona de isoxazol, isotiazol, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, pirazol o imidazol, preferiblemente isoxazol, furano o tiazol.
En ciertos compuestos, R5 es un heteroarilo bidclico. En ciertos de tales ejemplos el heteroarilo bidclico se selecciona de benzisoxazol, benzoxazol, benzotiazol, benzisotiazol.
En ciertos compuestos, L es C=O, Z esta ausente, y R5 es un isoxazol-3-ilo o isoxazol-5-ilo. En ciertos de tales compuestos preferidos, cuando el isoxazol-3-ilo esta sustituido, esta sustituido al menos en la posicion 5. En ciertos compuestos preferidos, cuando el isoxazol-5-ilo esta sustituido, esta sustituido al menos en la posicion 3.
En ciertos compuestos, L es C=O, Z esta ausente, y R5 es un isoxazol-3-ilo no sustituido.
En ciertos compuestos, L es C=O, Z esta ausente, y R5 es un isoxazol-3-ilo sustituido. En ciertos de tales compuestos, R5 es isoxazol-3-ilo sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxialquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, acido carboxflico, aminocarboxilato, alquilo-C1-6-aminocarboxilato, (alquilo-C1-
6)2aminocarboxilato, alquilo-C1-6-carboxilato, heteroaralquilo C1-6, aralquilo C1-6, heterocicloalquilo C1-6 y carbocicloalquilo C1.6. En ciertos de tales compuestos preferidos R5 es isoxazol-3-ilo sustituido con un sustituyente seleccionado de metilo, etilo, isopropilo y ciclopropilmetilo.
En ciertos compuestos L es C=O, Z esta ausente, y R5 es isoxazol-3-ilo sustituido con un heterocicloalquilo C1-6 que contiene nitrogeno de 4 a 6 miembros. En ciertos de tales compuestos, R5 es isoxazol-3-ilo sustituido con azetidinilmetilo, preferiblemente azetidin-1-ilmetilo. En ciertos de tales compuestos alternativos, L es C=O, Z esta ausente, y R5 es isoxazol-3-ilo sustituido con
imagen3
en donde W es O, NR o CH2, y R es H o alquilo C1-6. En ciertos de tales compuestos, W es O.
En ciertos compuestos, L es C=O, Z esta ausente, y R5 es isoxazol-3-ilo sustituido con heteroalquilo C1-6 que contiene nitrogeno de 5 miembros, tales como pirazolilmetilo, imidazolilmetilo, triazol-5-ilmetilo, preferiblemente 1,2,4-triazol-5-ilmetilo.
En ciertos compuestos, L es C=O, Z esta ausente, y R5 es isoxazal-3-ilo sustituido con alcoxi C1-6 o alcoxialquilo C1-6, preferiblemente metoxi, etoxi, metoximetilo o metoxietilo.
En ciertos compuestos, L es C=O, Z esta ausente, y R5 es isoxazol-3-ilo sustituido con hidroxialquilo C1-6, preferiblemente hidroximetilo o hidroxietilo.
En ciertos compuestos L es C=O, Z esta ausente, y R5 es isoxazol-3-ilo sustituido con un acido carboxflico, aminocarboxilato, alquilo-C1-6-aminocarboxilato, (alquilo-C1-6)2-aminocarboxilato, o alquilo-C1-6-carboxilato. En ciertos de tales compuestos, R5 esta sustituido con metilcarboxilato o etilcarboxilato, preferiblemente metilcarboxilato.
En ciertos compuestos, L es C=O, Z esta ausente, y R5 es un isoxazol-5-ilo no sustituido.
5
10
15
20
25
En ciertos compuestos, L es C=O, Z esta ausente, y R5 es un isoxazol-5-ilo sustituido. En ciertos de tales compuestos, R5 es isoxazol-5-ilo sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-6, alcoxi C1.6, alcoxialquilo C1.6, hidroxialquilo Ci-6, acido carboxflico, aminocarboxilato, alquil-Ci-6-aminocarboxilato, (alquilo-Ci-6)2- aminocarboxilato, alquilo-Ci-6-carboxilato, heteroalquilo Ci-6, aralquilo Ci-6, heterocicloalquilo Ci-6 y carbocicloalquilo Ci-6. En ciertos compuestos preferidos tales, R5 es isoxazol-3-ilo sustituido con un sustituyente seleccionado de metilo, etilo, isopropilo y ciclopropilmetilo.
En ciertos compuestos L es C=O, Z esta ausente, y R5 es isoxazol-3-ilo sustituido con un heterocicloalquilo Ci-6 que contiene nitrogeno de 4 a 6 miembros. En ciertos de tales compuestos, R5 es isoxazol-5-ilo sustituido con azetidinilmetilo, preferiblemente azetidin-i-ilmetilo. En ciertos de tales compuestos alternativos, L es C=O, Z esta ausente, y R5 es isoxazol-3-ilo sustituido con
imagen4
en donde W es O, NR o CH2, y R es H o alquilo Ci-6. En ciertos de tales compuestos, W es O.
En ciertos compuestos, L es C=O, Z esta ausente, y R5 es isoxazol5-ilo sustituido con heteroalquilo Ci-6 que contiene nitrogeno de 5 miembros, tales como pirazolilmetilo, imidazolilmetilo, triazol-5-ilmetilo, preferiblemente i,2,4-triazol-5-ilmetilo.
En ciertos compuestos, L es C=O, Z esta ausente, y R5 es isoxazal-5-ilo sustituido con alcoxi Ci-6 o alcoxialquilo Ci-6, preferiblemente metoxi, etoxi, metoximetilo o metoxietilo.
En ciertos compuestos, L es C=O, Z esta ausente, y R5 es isoxazol-5-ilo sustituido con hidroxialquilo Ci-6, preferiblemente hidroximetilo o hidroxietilo.
En ciertos compuestos, L es C=O, Z esta ausente, y R5 es isoxazol-3-ilo sustituido con un acido carboxflico, aminocarboxilato, alquil-Ci-6-aminocarboxilato, (alquilo-Ci-6)2-aminocarboxilato, o alquilo-Ci-6-carboxilato. En ciertos de tales compuestos, R5 esta sustituido con metilcarboxilato o etilcarboxilato, preferiblemente metilcarboxilato.
En ciertos ejemplos, un compuesto de formula I se selecciona de
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la formula:
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de la inflamacion, enfermedad neurodegenerativa, enfermedades de desgaste muscular, cancer, enfermedades infecciosas cronicas, una afeccion hiperproliferativa, desuso muscular, afecciones relacionadas con el sistema inmunitario; para uso en inhibir o reducir la infeccion por HIV; para uso en afectar al nivel de expresion de genes vmcos en un sujeto; o para uso en alterar la variedad de peptidos antigenicos producidos por el proteasoma en un organismo.
  2. 2. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehmulo farmaceuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de la inflamacion, enfermedad neurodegenerativa, enfermedades de desgaste muscular, cancer, enfermedades infecciosas cronicas, una afeccion hiperproliferativa, desuso muscular, afecciones relacionadas con el sistema inmunitario; para uso en inhibir o reducir la infeccion por HIV; para uso en afectar al nivel de expresion de genes vmcos en un sujeto; o para uso en alterar la variedad de peptidos antigenicos producidos por el proteasoma en un organismo.
  3. 3. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 2 para uso en el tratamiento del cancer, en donde el cancer es una malignidad relacionada con el hemo.
  4. 4. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 2 para uso en el tratamiento del cancer, en donde el cancer es mieloma multiple.
  5. 5. El compuesto de la reivindicacion 1 para uso en el tratamiento del cancer, en donde el cancer es una malignidad del hemo.
  6. 6. El compuesto de la reivindicacion 1 para uso en el tratamiento del cancer, en donde el cancer es mieloma multiple.
  7. 7. El compuesto de la reivindicacion 1 para uso en el tratamiento del cancer, en donde el cancer es un tumor solido.
  8. 8. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 2 para uso en el tratamiento del cancer, en donde el cancer es un tumor solido.
  9. 9. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 4 o 8, que es una forma de dosificacion disponible por via oral seleccionada de un comprimido, una capsula, un granulo, un polvo o un jarabe.
  10. 10. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 9, en donde el compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo esta presente en una cantidad que vana de 0,01 a 2.000 mg.
  11. 11. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 9, en donde el compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo esta presente en una cantidad que vana de 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg.
ES13157801.5T 2005-11-09 2006-11-09 Compuesto para inhibición de enzimas Active ES2628620T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73611805P 2005-11-09 2005-11-09
US736118P 2005-11-09
US84258206P 2006-09-05 2006-09-05
US842582P 2006-09-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2628620T3 true ES2628620T3 (es) 2017-08-03

Family

ID=37671954

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06837164T Active ES2415756T3 (es) 2005-11-09 2006-11-09 Compuestos para la inhibición de enzimas
ES13157801.5T Active ES2628620T3 (es) 2005-11-09 2006-11-09 Compuesto para inhibición de enzimas

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06837164T Active ES2415756T3 (es) 2005-11-09 2006-11-09 Compuestos para la inhibición de enzimas

Country Status (29)

Country Link
US (8) US8716322B2 (es)
EP (2) EP1948678B1 (es)
JP (3) JP5436860B2 (es)
KR (3) KR101274417B1 (es)
CN (2) CN105237621A (es)
AU (1) AU2006311584B2 (es)
BR (1) BRPI0618468A2 (es)
CA (1) CA2629084C (es)
CY (1) CY1119405T1 (es)
DK (2) DK1948678T3 (es)
EC (1) ECSP088460A (es)
ES (2) ES2415756T3 (es)
GT (1) GT200800063A (es)
HK (2) HK1121172A1 (es)
HN (1) HN2008000738A (es)
HU (1) HUE034863T2 (es)
IL (2) IL191344A (es)
LT (1) LT2623113T (es)
MX (1) MX2008006090A (es)
MY (2) MY171061A (es)
NZ (2) NZ568068A (es)
PH (1) PH12013501656A1 (es)
PL (2) PL1948678T3 (es)
PT (2) PT1948678E (es)
RU (2) RU2453556C2 (es)
SI (1) SI2623113T1 (es)
SV (1) SV2009002903A (es)
WO (1) WO2007056464A1 (es)
ZA (1) ZA200804455B (es)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8198270B2 (en) 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
CN103554222A (zh) * 2004-04-15 2014-02-05 欧尼斯治疗公司 用于抑制蛋白酶体酶的化合物
SI2030981T1 (sl) 2004-05-10 2014-11-28 Onyx Therapeutics, Inc. Spojine za inhibiranje proteasomskega encima
US8716322B2 (en) * 2005-11-09 2014-05-06 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for enzyme inhibition
AU2007261345B2 (en) * 2006-06-19 2012-02-23 Onyx Therapeutics, Inc. Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
WO2008140782A2 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
ME02462B (me) 2007-10-04 2017-02-20 Onyx Therapeutics Inc Inhibitori kristalne peptid epoksi keton proteaze i sinteza aminokiselinskih keto- epoksida
EP2229138B1 (en) 2007-12-19 2019-08-28 Avon Products, Inc. Topical compositions comprising non-proteogenic amino acids and methods of treating skin
JP5675629B2 (ja) 2008-10-21 2015-02-25 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． ペプチドエポキシケトンを用いた併用療法
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
WO2011060179A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Onyx Therapeutics, Inc Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
KR20130075723A (ko) 2010-03-01 2013-07-05 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 면역프로테아좀 저해를 위한 화합물
KR20130094185A (ko) 2010-04-07 2013-08-23 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 결정성 펩티드 에폭시케톤 면역프로테아좀 저해제
CN104204797B (zh) 2012-01-24 2017-05-31 米伦纽姆医药公司 治疗癌症的方法
TWI603737B (zh) * 2012-05-08 2017-11-01 歐尼克斯治療公司 用於調配胜肽蛋白酶體抑制劑的環糊精錯合法
WO2014011695A2 (en) 2012-07-09 2014-01-16 Onyx Therapeutics, Inc. Prodrugs of peptide epoxy ketone protease inhibitors
CN104797591A (zh) * 2012-08-14 2015-07-22 弗洛伊诺制药公司 氟化环氧酮系化合物及其作为蛋白酶体抑制剂的用途
UY35091A (es) * 2012-10-24 2014-05-30 Onyx Therapeutics Inc Formulaciones de liberacion modificada para oprozomib
KR20150131276A (ko) * 2013-03-14 2015-11-24 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 디펩타이드 및 트리펩타이드 에폭시 케톤 프로테이스 억제제
AR095426A1 (es) 2013-03-14 2015-10-14 Onyx Therapeutics Inc Inhibidores tripeptídicos de la epoxicetona proteasa
CA2918530C (en) 2013-07-19 2023-10-03 Onyx Therapeutics, Inc. Peptide epoxyketone proteasome inhibitors in combination with pim kinase inhibitors for treatment of cancers
CN104945470B (zh) * 2014-03-30 2020-08-11 浙江大学 杂环构建的三肽环氧酮类化合物及制备和应用
PT3166933T (pt) 2014-07-14 2018-12-06 Centrax Int Inc Compostos de epoxicetona para inibição de enzimas
EP3177292B1 (en) 2014-08-07 2020-11-25 Mayo Foundation for Medical Education and Research Compounds and methods for treating cancer
US20160115198A1 (en) 2014-10-27 2016-04-28 Apicore Us Llc Methods of making carfilzomib and intermediates thereof
US9980976B2 (en) * 2015-02-17 2018-05-29 Northwestern University Use of REDD1 inhibitors to dissociate therapeutic and adverse atrophogenic effects of glucocorticoid receptor agonists
WO2017147410A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Amgen Inc. Compounds that inhibit mcl-1 protein
IL263738B2 (en) 2016-06-29 2023-09-01 Kezar Life Sciences Crystalline salts of an immunoproteasome peptide inhibitor Epoxyketon
AU2017290147B2 (en) 2016-06-29 2021-09-09 Kezar Life Sciences Process of preparing a peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor, and precursors thereof
KR101720736B1 (ko) 2016-12-15 2017-03-28 이숙자 스플린트용 커버 조립체
US11596629B2 (en) 2017-02-28 2023-03-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Compounds and methods for treating cancer
CN111108125A (zh) 2017-09-14 2020-05-05 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 用于癌症的组合治疗
US10537585B2 (en) 2017-12-18 2020-01-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising dexamethasone
US11243207B2 (en) 2018-03-29 2022-02-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Assessing and treating cancer
CN110092813B (zh) * 2019-06-05 2021-05-11 南京师范大学 一种三肽环氧丙烷衍生物及其制备方法和用途
CN115715285A (zh) * 2020-04-27 2023-02-24 奧土择破利悟 作为ubr盒结构域配体的化合物

Family Cites Families (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4733665C2 (en) * 1985-11-07 2002-01-29 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US5135919A (en) * 1988-01-19 1992-08-04 Children's Medical Center Corporation Method and a pharmaceutical composition for the inhibition of angiogenesis
US5441944A (en) * 1989-04-23 1995-08-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Substituted cyclodextrin sulfates and their uses as growth modulating agents
US4990448A (en) 1989-08-04 1991-02-05 Bristol-Myers Company Bu-4061T
US5071957A (en) 1989-08-04 1991-12-10 Bristol-Myers Company Antibiotic BU-4061T
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
AU661270B2 (en) 1990-03-05 1995-07-20 Cephalon, Inc. Chymotrypsin-like proteases and their inhibitors
US5340736A (en) * 1991-05-13 1994-08-23 The President & Fellows Of Harvard College ATP-dependent protease and use of inhibitors for same in the treatment of cachexia and muscle wasting
US5519029A (en) * 1992-09-08 1996-05-21 Boehringer Mannheim Italia, S.P.A. 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted-isoquinoindazole-6(2H)-ones
GB9300048D0 (en) * 1993-01-04 1993-03-03 Wellcome Found Endothelin converting enzyme inhibitors
TW380137B (en) 1994-03-04 2000-01-21 Merck & Co Inc Process for making an epoxide
US5693617A (en) 1994-03-15 1997-12-02 Proscript, Inc. Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein
US6660268B1 (en) * 1994-03-18 2003-12-09 The President And Fellows Of Harvard College Proteasome regulation of NF-KB activity
US6506876B1 (en) * 1994-10-11 2003-01-14 G.D. Searle & Co. LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use
US6083903A (en) * 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
DE19505263A1 (de) 1995-02-16 1996-08-22 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Reinigung von wasserlöslichen Cyclodextrinderivaten
US6335358B1 (en) * 1995-04-12 2002-01-01 President And Fellows Of Harvard College Lactacystin analogs
US6150415A (en) 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
WO1998010779A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 New York University Method for treating parasitic diseases with proteasome inhibitors
HU227742B1 (en) * 1996-10-18 2012-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
EP1136498A1 (en) 1996-10-18 2001-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus NS3 protease
US5874418A (en) * 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
US6046177A (en) * 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
ATE253941T1 (de) * 1997-06-13 2003-11-15 Cydex Inc Zusammensetzung mit erhöhter lagerstabilität enthaltend cyclodextrin und wirkstoffe oder wirkstoff-vorstufen, die in wasserunlösliche komponenten zersetzt werden
US6133308A (en) * 1997-08-15 2000-10-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of clasto-lactacystin beta-lactone and analogs thereof
US6075150A (en) * 1998-01-26 2000-06-13 Cv Therapeutics, Inc. α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome
US6099851A (en) * 1998-06-02 2000-08-08 Weisman; Kenneth M. Therapeutic uses of leuprolide acetate
US6902721B1 (en) * 1998-07-10 2005-06-07 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6838436B1 (en) * 1998-07-10 2005-01-04 Osteoscreen Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6462019B1 (en) 1998-07-10 2002-10-08 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity and production for stimulating bone growth
US6204257B1 (en) * 1998-08-07 2001-03-20 Universtiy Of Kansas Water soluble prodrugs of hindered alcohols
NZ511197A (en) * 1998-10-20 2003-08-29 Millenium Pharmaceuticals Inc Method for monitoring proteasome inhibitor drug action
US6492333B1 (en) 1999-04-09 2002-12-10 Osteoscreen, Inc. Treatment of myeloma bone disease with proteasomal and NF-κB activity inhibitors
US6831099B1 (en) 1999-05-12 2004-12-14 Yale University Enzyme inhibition
WO2001012186A1 (en) * 1999-08-13 2001-02-22 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
AU784304B2 (en) 1999-10-20 2006-03-09 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US20040101781A1 (en) * 2000-09-04 2004-05-27 Nobuhiro Oda Reflecting layer, optical recording medium and sputtering target for forming reflecting layer
WO2002030455A2 (de) 2000-10-12 2002-04-18 Viromics Gmbh Mittel zur behandlung von virus-infektionen
EP2251344B2 (en) * 2001-01-25 2024-04-24 THE UNITED STATES OF AMERICA, represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Formulation of boronic acid compounds
WO2002094311A1 (en) * 2001-05-21 2002-11-28 Alcon, Inc. Use of proteasome inhibitors to treat dry eye disorders
WO2003059898A2 (en) 2002-01-08 2003-07-24 Eisai Co. Ltd. Eponemycin and epoxomicin analogs and uses thereof
US20040116329A1 (en) * 2002-01-29 2004-06-17 Epstein Stephen E. Inhibition of proteasomes to prevent restenosis
CA2481306A1 (en) 2002-04-09 2003-10-23 Greenville Hospital System Metastasis modulating activity of highly sulfated oligosaccharides
US7968569B2 (en) * 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20030224469A1 (en) 2002-06-03 2003-12-04 Buchholz Tonia J. Methods and kits for assays utilizing fluorescence polarization
WO2003101481A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-11 Als Therapy Development Foundation Treatment of neurodegenerative diseases using proteasome modulators
WO2004010937A2 (en) * 2002-07-26 2004-02-05 Advanced Research & Technology Institute At Indiana University Method of treating cancer
US7189740B2 (en) * 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
TW200418791A (en) * 2003-01-23 2004-10-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions for inhibiting proteasome
FR2854073B1 (fr) 2003-04-08 2008-03-14 Novartis Ag Composition pharmaceutique solide comprenant un agoniste du recepteur s1p et un alcool de sucre
EP1639141B1 (en) * 2003-06-10 2011-04-20 The J. David Gladstone Institutes Methods for treating lentivirus infections
US7012063B2 (en) 2003-06-13 2006-03-14 Children's Medical Center Corporation Reducing axon degeneration with proteasome inhibitors
AU2004312095A1 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid prepared from a unit dose suspension
GB0400804D0 (en) * 2004-01-14 2004-02-18 Innoscience Technology Bv Pharmaceutical compositions
US8198270B2 (en) * 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
CN103554222A (zh) * 2004-04-15 2014-02-05 欧尼斯治疗公司 用于抑制蛋白酶体酶的化合物
US7232818B2 (en) * 2004-04-15 2007-06-19 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
SI2030981T1 (sl) * 2004-05-10 2014-11-28 Onyx Therapeutics, Inc. Spojine za inhibiranje proteasomskega encima
AU2005243140A1 (en) 2004-05-10 2005-11-24 Proteolix, Inc. Synthesis of amino acid keto-epoxides
EP1805208A2 (en) 2004-10-20 2007-07-11 Proteolix, Inc. Labeled compounds for proteasome inhibition
EP1819353B1 (en) * 2004-12-07 2011-02-23 Proteolix, Inc. Composition for proteasome inhibition
US7468383B2 (en) 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
WO2006099261A2 (en) 2005-03-11 2006-09-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Potent and specific immunoproteasome inhibitors
WO2006113470A2 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Geron Corporation Cancer treatment by combined inhibition of proteasome and telomerase activities
GT200600350A (es) 2005-08-09 2007-03-28 Formulaciones líquidas
US8716322B2 (en) 2005-11-09 2014-05-06 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for enzyme inhibition
AR057227A1 (es) 2005-12-09 2007-11-21 Centocor Inc Metodo para usar antagonistas de il6 con inhibidores del proteasoma
US20070207950A1 (en) * 2005-12-21 2007-09-06 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC6 activity
WO2007122686A1 (ja) * 2006-04-14 2007-11-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンズイミダゾール化合物
DE102006026464A1 (de) * 2006-06-01 2007-12-06 Virologik Gmbh Innovationszentrum Medizintechnik Und Pharma Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Virusinfektionen und / oder Tumorerkrankungen durch Inhibition der Proteinfaltung und des Proteinabbaus
AU2007261345B2 (en) * 2006-06-19 2012-02-23 Onyx Therapeutics, Inc. Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
WO2008033807A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Synergistic combinations of antineoplastic thiol-binding mitochondrial oxidants and antineoplastic proteasome inhibitors for the treatment of cancer
WO2008091620A2 (en) 2007-01-23 2008-07-31 Gloucester Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising romidepsin and i.a. bortezomib
JP4325683B2 (ja) * 2007-02-14 2009-09-02 セイコーエプソン株式会社 画像表示装置、及び画像表示装置の制御方法
WO2008140782A2 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
EP2527347A1 (en) 2007-08-06 2012-11-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
ME02462B (me) * 2007-10-04 2017-02-20 Onyx Therapeutics Inc Inhibitori kristalne peptid epoksi keton proteaze i sinteza aminokiselinskih keto- epoksida
US7838673B2 (en) * 2007-10-16 2010-11-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
WO2009051581A1 (en) 2007-10-16 2009-04-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
WO2009067453A1 (en) 2007-11-19 2009-05-28 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Combinations of hdac inhibitors and proteasome inhibitors
CA2727862C (en) 2008-06-17 2016-04-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof
AR075090A1 (es) 2008-09-29 2011-03-09 Millennium Pharm Inc Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
JP5675629B2 (ja) * 2008-10-21 2015-02-25 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． ペプチドエポキシケトンを用いた併用療法
TWI504598B (zh) * 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
CN101928329B (zh) 2009-06-19 2013-07-17 北京大学 三肽硼酸(酯)类化合物、其制备方法和应用
WO2011060179A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Onyx Therapeutics, Inc Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
KR20130075723A (ko) * 2010-03-01 2013-07-05 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 면역프로테아좀 저해를 위한 화합물
MA34169B1 (fr) 2010-03-31 2013-04-03 Millennium Pharm Inc Dérivés d'acide 1-amino-2-cyclopropyléthylboronique
KR20130094185A (ko) 2010-04-07 2013-08-23 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 결정성 펩티드 에폭시케톤 면역프로테아좀 저해제

Also Published As

Publication number Publication date
GT200800063A (es) 2009-03-12
CN105237621A (zh) 2016-01-13
US20090203698A1 (en) 2009-08-13
HK1220208A1 (zh) 2017-04-28
US20140050737A1 (en) 2014-02-20
HUE034863T2 (en) 2018-03-28
MY171061A (en) 2019-09-24
ECSP088460A (es) 2008-08-29
US20170260230A1 (en) 2017-09-14
PH12013501656A1 (en) 2016-02-01
KR20080070049A (ko) 2008-07-29
US8716322B2 (en) 2014-05-06
DK1948678T3 (da) 2013-06-24
JP5436860B2 (ja) 2014-03-05
US20130130968A1 (en) 2013-05-23
US9205125B2 (en) 2015-12-08
IL242282B (en) 2018-06-28
HN2008000738A (es) 2011-11-03
EP1948678A1 (en) 2008-07-30
JP5799060B2 (ja) 2015-10-21
CN101405294B (zh) 2015-11-25
RU2008122779A (ru) 2009-12-20
KR101275445B1 (ko) 2013-06-14
KR20120117003A (ko) 2012-10-23
IL242282A0 (en) 2015-11-30
IL191344A (en) 2015-11-30
RU2012110718A (ru) 2013-09-27
US10150794B2 (en) 2018-12-11
KR20130041367A (ko) 2013-04-24
CA2629084A1 (en) 2007-05-18
JP2014028808A (ja) 2014-02-13
PT2623113T (pt) 2017-07-14
BRPI0618468A2 (pt) 2011-08-30
US9205126B2 (en) 2015-12-08
EP2623113A2 (en) 2013-08-07
PT1948678E (pt) 2013-07-16
KR101434522B1 (ko) 2014-08-26
SV2009002903A (es) 2009-02-17
AU2006311584A1 (en) 2007-05-18
ES2415756T3 (es) 2013-07-26
PL2623113T3 (pl) 2018-05-30
NZ568068A (en) 2011-10-28
MY145757A (en) 2012-04-13
JP2009514971A (ja) 2009-04-09
RU2453556C2 (ru) 2012-06-20
CN101405294A (zh) 2009-04-08
US20160083421A1 (en) 2016-03-24
PL1948678T3 (pl) 2013-09-30
US20070105786A1 (en) 2007-05-10
HK1121172A1 (en) 2009-04-17
EP1948678B1 (en) 2013-05-01
KR101274417B1 (ko) 2013-06-17
DK2623113T3 (en) 2017-07-17
US20140031297A1 (en) 2014-01-30
US9205124B2 (en) 2015-12-08
CA2629084C (en) 2015-08-11
SI2623113T1 (sl) 2017-08-31
MX2008006090A (es) 2008-10-23
CY1119405T1 (el) 2018-03-07
US7687456B2 (en) 2010-03-30
NZ595196A (en) 2013-03-28
EP2623113B1 (en) 2017-05-31
US20140051641A1 (en) 2014-02-20
LT2623113T (lt) 2017-07-10
EP2623113A3 (en) 2014-04-16
JP2012255012A (ja) 2012-12-27
JP5778097B2 (ja) 2015-09-16
AU2006311584B2 (en) 2012-03-08
ZA200804455B (en) 2009-05-27
WO2007056464A1 (en) 2007-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2628620T3 (es) Compuesto para inhibición de enzimas
ES2510840T3 (es) Compuestos para la inhibición enzimática del proteosoma
ES2674277T3 (es) Compuestos para la inhibición enzimática de proteosoma
AU2005238445B2 (en) Compounds for enzyme inhibition
US6831099B1 (en) Enzyme inhibition
WO2008140782A2 (en) Compounds for enzyme inhibition
ES2358268T3 (es) Compuestos para la inhibición enzimática de proteasoma.
Schumann et al. Oligopeptide cyclophilin inhibitors: a reassessment
AU2012200798B2 (en) Compounds for enzyme inhibition
Hoult The design and synthesis of conformationally restricted and epoxide-based peptidomimetics