MX2008006090A - Compuestos para inhibicion de la enzima. - Google Patents

Compuestos para inhibicion de la enzima.

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Abstract

Los compuestos basados en péptidos, incluyendo los anillos de tres miembros que contienen heteroátomos, inhiben de una manera eficiente y selectiva las actividades específicas de las hidrolasas de nucleófilo N-terminal (Ntn) asociadas con el proteasoma. Los compuestos basados en péptidos incluyen un epóxido o aziridina, y la funcionalización en el término N. Entre otras utilidades terapéuticas, se espera que los compuestos basados en péptidos exhiban propiedades anti-inflamatorias y la inhibición de la proliferación celular. es posible la administración oral de estos inhibidores de proteasoma basados en péptidos, debido a sus perfiles de biodisponibilidad.

Description

COMPUESTOS PARA BNHSBiCiQN DE LA ENZIMA Campo de la Invención En los eucariotes, la degradación de la proteína es predominantemente mediada a través de la trayectoria de ubiquitina en la cual las proteínas dirigidas para la destrucción están ligadas a la ubiquitina de polipéptido de 76 aminoácidos. Una vez dirigida, las proteínas ubiquitinadas sirven luego como sustratos para la proteasoma 26S, una proteasa multicatalítica, que disocia las proteínas en péptidos cortos a través de la acción de sus actividades proteolíticas principales. Mientras que tienen una función general en rotación de profeína int racelular, la degradación mediada por proteasoma también juega un papel en muchos procesos tales como presentación principal del complejo de histocompatibilidad clase I (MHC), apoptosis, división celular y activación de NF-KB. Antecedí® rates de la Invención La proteasoma 20S es un complejo de proteasa multicatalítica en forma cilindrica de 700 kDa comprendida de 28 subunidades organizadas en cuatro anillos que juegan papeles importantes en la regulación del crecimiento celular, presentación principal del complejo de histocompatibilidad clase I, apoptosis, procesamiento de antígeno, activación de NF-??, y transducción de señales pro-inflamatorias. En levaduras y eucariotes, 7 subunidades a diferentes forman anillos externos y 7 subunidades ß diferentes comprenden los anillos internos. Las subunidades a sirven como sitios de enlace para los complejos reguladores 19S (PA700) y 11S (PA28), así como una barrera física para la cámara proteolítica interior formada por los 2 anillos de subunidad ß. De esta forma, in vivo, la proteasoma se cree que existe como una partícula 26S ("la proteasoma 26S"). Experimentos in vivo han mostrado que la inhibición de la forma 20S de la proteasoma pueden fácilmente correlacionarse con la inhibición de la proteasoma 26S. La disociación de prosecuencias amino-terminal de subunidades ß durante la formación de partículas expone residuos de threonina amino-terminal, los cuales sirven como los nucleófilos catalíticos. Las subunidades responsables para la actividad catalítica en proteasoma, poseen de esta forma un residuo nucleofílico amino-terminal, y estas subunidades pertenecen a la familia de hidrolasas de nucleófilo N-terminal (Ntn) (donde el residuo N-terminal nucleofílico es, por ejemplo, Cys, Ser, Thr, y otras porciones nucleofílicas). Esta familia incluye, por ejemplo, acilasa de penicilina G (PGA), acilasa de penicilina V (PVA), amidotransferasa de glutamina PRPP (GAT), y glicosilasparaginasa bacterianas. Además para las subunidades ubiquitosamente expresadas ß, vertebrados superiores también poseen tres subunidades ß capaces de ser inducidos de ?-interferón (LMP7, LMP2 y MECL1), que reemplazan sus contrapartes normales, X, Y y Z respectivamente, alternando así las actividades catalíticas de la proteasoma. Aunque el uso de diferentes sustratos de péptido, se han definido tres actividades proteolíticas diferentes para la proteasoma 20S de eucariote: actividad como quimiotripsina (CT-L), que se disocia después de grandes residuos hidrofobicos; actividad como tripsina (T-L), que se disocia después de residuos básicos; y actividad hidrolizante de péptido de peptidilglutamilo (PGPH), que se disocia después de los residuos ácidos. Dos actividades adicionales menos caracterizadas han sido atribuidas a la proteasoma: actividad de BrAAP, que se disocia después de los aminoácidos de cadena ramificada; y actividad de SNAAP, que se disocia después de los aminoácidos neutros pequeños. Las actividades proteolíticas de proteasoma principales parecen ser contribuidos por diferentes sitios catalíticos, ya que los inhibidores, mutaciones de punto en subunidades ß y el intercambio de subunidades ß que induce ?-interferón alteran estas actividades a diversos grados. En años recientes, la proteasoma ha llegado a ser un objetivo atrayente para la intervención terapéutica en cáncer, trastornos inmunes y auto-inmunes, inflamación, condiciones isquémicas, trastornos neurodegenerativos y otras enfermedades. Hasta la fecha, el inhibidor de proteasoma solamente aprobado de FDA es bortezomib (VELCADE™), sin embargo, diversos inhibidores de proteasoma distintos están siendo actualmente evaluados en pruebas clínicas. Hasta ahora, todos estos inhibidores de proteasoma terapéuticos actualmente se administran vía IV. La aplicación clínica de inhibidores de proteasoma en el tratamiento de malignidades tales como mieloma y linfoma está restringido en parte por la necesidad de administración IV frecuentes y sería mejorado por la administración oral (PO). Sin embargo, debido a la naturaleza del péptido de estas moléculas, la exposición sistémica después de la administración PO de estos inhibidores es limitada por diversos factores que incluyen pH gástrico, peptidasas gástricas e intestinales, bombas de evacuación, excreción biliar y actividades mefabólicas intestinales y hepáticas. Métodos utilizados para sobrellevar la capacidad de péptidos a ser degradados enzimáticamente y para mejorar la absorción en la corriente sanguínea del tracto digestivo han incluido análogos elaborados que son menores similar a péptido en estructura y que son reducidos en tamaño. Tales métodos son considerados que son útiles cuando el análogo péptido logra niveles de sangre satisfactorios después de la administración oral, o en el caso de inhibidores de proteasoma, cuando la actividad de proteasoma en la sangre se reduce satisfactoriamente. Las técnicas mencionadas anteriormente han sido aplicadas para preparar análogos de los inhibidores de proteasoma de péptido epoxicetona, produciéndoles así biodisponibilidad oralmente.
Breve Pesen [¡a ió de Ba Invención La invención se refiere a clases de moléculas conocidas como a',ß'-epóxidos de péptido y a',ß'-aziridinas de pépíido. Las moléculas principales son comprendidas para enlazar o unir eficientemente, irreversiblemente y selectivamente a hidrolasas de nucleófilo N-terminal (Ntn), y pueden inhibir específicamente actividades particulares de enzimas que tienen actividad múltiple catalítica. Una vez considerado meramente para disponer de proteínas desnaturalizadas y desplegadas, la proteasoma es ahora reconocida como maquinaria proteolítica constituyente que regula los niveles de diversas proteínas intracelulares a través de su degradación en una señal de manera dependiente. Aquí, existe mayor interés en identificar reactivos que puedan perturbar específicamente las actividades de la proteasoma y otras hidrolasas de Ntn y de ese modo ser utilizadas como sondas para estudio del papel de estas enzimas en procesos biológicos. Compuestos que dirigen las hidrolasas de Ntn son descritas, sintetizadas e investigadas en la presente. Los epóxidos de péptido y aziridinas de péptido que pueden inhibir potencialmente, selectivamente e irreversiblemente actividades de proteasoma particulares son descritas y reivindicadas. Impropios inhibidores basados en diversos péptidos distintos, los epóxidos de péptido y aziridinas de péptido descritos en la presente no son esperados para inhibir susíancialmente proteasas no proteasomales tales como tripsina, quimiotripsina, catepsina B, papaína, y calpaína en concentraciones de hasta 50 µ?. A concentraciones superiores, la inhibición puede ser observada, pero sería esperado que sea competitiva y no irreversible, si el inhibidor meramente compite con el sustrato. Los epóxidos de péptido y aziridinas de péptido novedosos son también esperados para inhibir la actividad de NF-?? y para estabilizar los niveles de p53 en el cultivo celular. Además, estos compuestos serían esperados por tener actividad anti-inflamatoria. De esta forma, estos compuestos pueden ser sondas moleculares únicas, que tienen la versatilidad para explorar la función de la enzima de Ntn en procesos biológicos y patológicos normales. En un aspecto, la invención proporciona inhibidores que comprenden un anillo de tres miembros que contiene heteroátomo. Estos inhibidores pueden inhibir la actividad catalítica de enzimas de hidrolasa del nucleófilo N-terminal (por ejemplo, la proteasoma 20S, o la proteasoma 26S) cuando el inhibidor está presente en concentraciones por debajo de aproximadamente 50 µ?. Considerando la proteasoma 20S, inhibidores de hidrolasa particulares inhiben la actividad como quimiotripsina de la proteasoma 20S cuando el inhibidor está presente en concentraciones por debajo de aproximadamente 5 M, y no inhiben la actividad como tripsina o actividad de PGPH de la proteasoma 20S cuando está presente en concentraciones por debajo de aproximadamente 5 µ?. El inhibidor de hidrolasa puede ser, por ejemplo, una a',ß'-epoxi-cetona de péptido o una a'.P'-aziridina-cetona, y el péptido puede ser un tetrapéptido. El péptido puede incluir cadenas laterales ramificadas o no ramificadas tales como hidrógeno, alquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci-6, alcoxialquilo de C1-6, arilo, aralquilo de C1-6, alquilamida de C -6, alquilamina de d.6, ácido carboxílico de C1-6, carboxiléster de C1-6, alquiltiol de C1-6, alquiltioéter de Ci. 6> por ejemplo isobutilo, 1-naftilo, fenilmetilo y 2-feniletilo. El a'-carbono de la a' , ß'-epoxi-cetona o a',ß'-aziridina-cetona puede ser un átomo de carbono quiral, tal como el carbono configurado (R) o ß, como se definen estos en la presente. En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas, incluyendo un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva del inhibidor de hidrolasa, el cual mejora los efectos de la enfermedad neurodegenerativa (tal como la enfermedad de Alzheimer), enfermedades de emanación del músculo, cáncer, enfermedades infecciosas crónicas, fiebre, desuso muscular, desnervación , lesión del nervio, ayuno, condiciones inmuno-relacionadas, entre otras. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas que son biodisponibles oralmente. En otro aspecto, la invención proporciona composiciones anti-inflamatorias.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para los siguientes: inhibir o reducir la infección del VIH en un sujeto, afectar el nivel de expresión del gen viral en un sujeto; alterar la variedad de péptidos antigénicos producidos por la proteasoma en un organismo; determinar si un proceso celular, experimental o fisiológico o rendimiento en un organismo es regulado por la actividad proteolítica de una hidrolasa de Ntn particular; tratar la enfermedad del Alzheimer en un sujeto; reducir la degradación de proteína muscular en una célula; reducir la velocidad de degradación de proteína intracelular en una célula; reducir la velocidad de degradación de proteína p53 en una célula; inhibir el crecimiento de cánceres relacionados con p53 en un sujeto; inhibir la presentación de antígeno en una célula; suprimir el sistema inmune de un sujeto; inhibir la degradación de ? ?- en un organismo; reducir el contenido de NF- ? en una célula, músculo, órgano o sujeto; afectar los ciclos de la célula eucariótica dependiente de ciclina; tratar Da enfermedad proliferativa en un sujeto; afectar la regulación dependiente de proteasoma de oncoprofeínas en una célula; tratar el desarrollo del cáncer en un sujeto; tratar la apoptosis relacionada con p53 en un sujeto; y seleccionar proteínas procesadas por hidrolasas de nucleófilo N-terminal en una célula. Cada uno de estos métodos implica administrar o poner en contacto una cantidad efectiva de una composición que comprende los inhibidores de hidrolasa descritos en la presente, a un sujeto, una célula, un tejido, un órgano o un organismo. Otras características y ventajas de la invención sería aparente a partir de la siguiente descripción detallada, y a partir de las reivindicaciones. Deseiripeoó Detallada úe ta ? in ra c 5 ó n La invención implica compuestos útiles como inhibidores de enzima. Estos compuestos son generalmente útiles para inhibir enzimas que tienen un grupo nucleofílico en el N-término. Por ejemplo, las actividades de enzimas o subunidades de enzimas que tienen aminoácidos N-terminal con nucleófilos en sus cadenas laterales, tales como threonina, serina o cisteína pueden ser exitosamente inhibidas por los inhibidores de enzima descritos en la presente. Las actividades de las enzimas o subunidades de enzima que tienen grupos nucleofílicos sin aminoácidos en su N-terminal, tal como, por ejemplo, grupos protectores o carbohidratos, pueden también ser exitosamente inhibidos por los inhibidores de enzima descritos en la presente. Mientras que no sea limitado por ninguna teoría particular de operación, se cree que tales nucleófilos N-terminal de Ntn forman aducios covalentes con el grupo funcional epóxido de los inhibidores de enzima descritos en la presente. Por ejemplo, en la subunidad p5/pre2 de la proteasoma 20S, la threonina N-terminal se cree que forma irreversiblemente un aducto rnorfolino o piperazino con reacción con un epóxido o aziridina de péptido tal como aquellos descritos más adelante. Tal formación de aducto implicaría disociación de abertura del anillo del epóxido o aziridina. En modalidades que incluyen tales grupos unidos a carbonos a', la estereoquímica del a'-carbono (este carbono que forma una parte del anillo de epóxido o aziridina) puede ser (R) o (S). La invención se basa, en parte, sobre la información de la función de la estructura descrita en la presente, la cual sugiere las siguientes relaciones estereoquímicas preferidas. Observe que un compuesto preferido puede tener una variedad de estereocentros que tienen la relación reversible indicada (o ß-a, donde ß como se describe en la presente está por arriba del plano de la página) o (R)-(S) (es decir, no se requiere que cada estereoisómero en el compuesto conforme las preferencias establecidas). En algunas modalidades preferidas, la estereoquímica del carbono a' es (R), es decir, el átomo de X es ß, o por arriba del plano de la molécula. Considerando la estereoquímica, las reglas de Cahn-Ingold-Prelog para determinar la estereoquímica absoluta son como sigue. Estas reglas se describen, por ejemplo, en Organic C emistrv, Fox y Whitesell; Jones y Bartlett Publishers, Boston, MA (1994); Sección 5-6, pp 177-178, cuya sección se incorpora en la presente por referencia. Los péptidos pueden tener una estructura básica o principal de repetición con cadenas laterales que se extienden a partir de las unidades estructurales básicas. Generalmente, cada unidad estructural básica tiene una cadena lateral asociada con él, aunque en algunos casos, la cadena lateral es un átomo de hidrógeno. En otras modalidades, no toda unidad estructural básica tiene una cadena lateral asociada. Péptidos útiles en epóxidos de péptido o aziridinas de péptido tienen dos o más unidades estructurales básicas. En algunas modalidades útiles para inhibir la actividad como quimiotripsina (CT-L) de la proteasoma, entre dos y cuatro unidades estructurales básicas están presentes, y en algunas modalidades preferidas para la inhibición de CT-L, están presentes tres unidades estructurales básicas. Las cadenas laterales que se extienden de las unidades estructurales básicas pueden incluir cadenas laterales de aminoácidos naturales, alifáticos o aromáticos, tales como hidrógeno (glicina), metilo (alanina), isopropilo (valina), sec-butilo (isoleucina), isobutilo (leucina), fenilmetilo (fenilalanina), y la cadena lateral que constituye la prolina de aminoácido. Las cadenas laterales pueden también ser otros grupos ramificados o no ramificados alifáticos o aromáticos tales como derivados sustituidos de etilo, n-propilo, n-butilo, t-butilo, y arilo tales como 1 -feniletilo, 2-feniletilo, (1 -naftil)metilo, (2-naftil)metilo, 1-(1-naftil)etilo, -(2-naftil)etilo, 2-( 1 -naftil)etilo, 2-(2-naftil)etilo, y compuestos similares. Los grupos arilo pueden ser además sustituidos con grupos alquilo de C-i-6 ramificados o no ramificados, o grupos alquilo sustituidos, aceíilo y similares, o grupos arilo adicionales, o grupos arilo sustituidos, tales como benzoilo y similares. Pueden también ser utilizados grupos heteroarilo y heterociclilo como sustituyentes de cadena lateral. Los grupos heteroarilo incluyen, grupos arilo que contienen nitrógeno, oxígeno y azufre tales como tienilo, benzotienilo, naftotienilo, tiantrenilo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, indolilo, purinilo, quinolilo, y similares. Los grupos heterociclilo incluyen tetrahidrofurano, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, lactonas, lactamas, y similares. En algunas modalidades, pueden introducirse residuos polares o cargados en los epóxidos de péptido o aziridinas de péptido. Por ejemplo, aminoácidos que se presentan en forma natural tales como (Thr, Tyr, Ser) que contienen hidroxi o ( et, Cys) que contienen azufre) pueden introducirse, así como también aminoácidos no esenciales, por ejemplo, taurina, carnitina, citrulina, cistina, ornitina, norleucina y otros. También pueden incluirse sustituyentes de cadena lateral que se presentan en forma no natural con porciones cargadas o polares, tales como, por ejemplo, cadenas de alquilo de C -6 o grupos arilo de C6-12 con uno o más grupos hidroxi, alcoxi de cadena corta, sulfuro, tio, carboxilo, éster, fosfo, amido o amino, o tales sustituyentes sustituidos con uno o más átomos de halógeno. En algunas modalidades preferidas, existen al menos un grupo arilo presente en una cadena lateral de la porción de péptido. En algunas modalidades, las unidades estructurales básicas son unidades de amida [-NH-CHR-C( = 0)-], en donde R es Da cadena lateral. Tal designación no excluye la prolina de aminoácido que se presente en forma natural, u otros aminoácidos secundarios cíclicos que no se presentan en forma natural, los cuales serían reconocidos por aquellos de habilidad en la técnica. En otras modalidades, las unidades estructurales básicas son unidades de amida N-alquiladas (por ejemplo, N-metilo y similares), análogos olefínicos (en Dos cuales uno o más enlaces de amida son reemplazados por enlaces olefínicos), análogos de tetrazol (en los cuales un anillo de tetrazol impone una configuración cis sobre la estructura básica), o combinaciones de tales enlaces de la estructura básica. En todavía otras modalidades, el -carbono de aminoácidos se modifica por la sustitución de a-alquilo, por ejemplo ácido aminoisobutírico. En algunas modalidades adicionales, son modificadas localmente cadenas laterales, por ejemplo, por la modificación deshidro ?? o ??, en donde un enlace doble está presente en los átomos a y ß de la cadena lateral, o por ejemplo por la modificación de ciclopropilo ?? o ??, en donde un grupo ciclopropilo está presente entre los átomos a y ß de la cadena lateral. En todavía otras modalidades que emplean grupos de aminoácidos, pueden utilizarse D-aminoácidos. Modalidades adicionales pueden incluir ciclización de la estructura básica a cadena lateral, formación de enlace de disulfuro, formación de lactama, unión de azo, y otras modificaciones discutidas en "Peptides and Mimics, Design of Conformationally Constrained" por Hruby y Boteju, en "Molecular Biology and Biotechnology : A Comprehensive Desk Reference", ed. Robert A. Meyers, VSH Publishers (1995), pp. 658-664, que se incorpora en la presente por referencia. Un aspecto de la invención se refiere a compuestos que tienen una estructura de la fórmula (!) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: 0) en donde L se selecciona de C = 0, C = S, y S02, de preferencia C = 0; X se selecciona de O, S, NH, y N-alquilo de C e; Z está ausente, alquilo de Ci.6, o alcoxi de C -6, de preferencia está ausente; R1, R2, y R3 son cada uno independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo de C -6, alquenilo de d-6, alquinilo de C1-6, hidroxialquilo de 01-6, alcoxialquilo de Ci-6) arilo, aralquilo de Ci-6, heteroarilo, heterociclilo, heterocicloalquilo de C1-6, heteroaralquilo de C,.6, carbociclilo, y carbocicloalquilo de C1-6; R4 se selecciona de hidrógeno, aralquilo de Ci-6, y alquilo R5 es heteroarilo; y R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de C -6, y aralquilo de C1-6. En ciertas modalidades, R1, R2, y R3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de d. 6. hidroxialquilo de Ci-6, alcoxialquilo de Ci-6, aralquilo de d-6, heterocicloalquilo de C -6, heteroaralquilo de C1-6, y carbocicloalquilo de C1-6. En ciertas modalidades, cualquiera de R1, R2, y R3 son independientemente alquilo de C1-6 seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, e isobutilo. En ciertas modalidades, cualquiera de R1, R2, y R3 son independientemente hidroxialquilo de Ci-6. En ciertas de tales modalidades preferidas, cualquiera de R1, R2, y R3 son independientemente seleccionados de hidroximetilo e hidroxietilo, de preferencia hidroximetilo. En ciertas modalidades, cualquiera de R1, R2, y R3 son independientemente alcoxialquilo de Ci.6. En ciertas de tales modalidades, cualquiera de R1, R2, y R3 son independientemente seleccionados de metoximetilo y metoxietilo, de preferencia metoximetilo. En ciertas modalidades, cualquiera de R1, R2, y R3 son independientemente heteroaralquilo de Ci-6. En ciertas de tales modalidades, cualquiera de R1, R2, y R3 son independientemente seleccionados de imidazolilmetilo, pirazolilmetilo, y tiazolilmetilo, y piridilmetilo, de preferencia imidazo!-4-ilmetilo, tiazol-4-ilmetilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, o 4-piridilmetilo. En ciertas modalidades, cualquiera de R1, R2, y R3 son independientemente aralquilo de Ci-6. En ciertas de tales modalidades, cualquiera de R1, R2, y R3 son independientemente seleccionados de fenilmetilo (bencilo) y feniletilo, de preferencia fenilmetilo. En ciertas modalidades, cualquiera de R1, R2, y R3 son independientemente carbocicloalquilo de C -6- En ciertas de tales modalidades R es ciclohexilmeí ilo. En ciertas modalidades R1, R2, y R3 son todos diferentes. En ciertas modalidades, cualquiera de dos de R1, R2, y R3 son iguales. En ciertas modalidades, R , R2, y R3 son todos ¡guales. En ciertas modalidades, al menos uno de R1 y R2 se selecciona de hidroxialquilo de C1-6 y alcoxialquilo de C1-6. En ciertas de tales modalidades, al menos uno de R1 y R2 es alcoxialquilo. En ciertas de tales modalidades, al menos uno de R y R2 se selecciona de metoximetilo y metoxietilo. En ciertas modalidades, R3 se selecciona de alquilo de 6, y aralquilo de Ci-6, de preferencia alquilo de C -6. En ciertas de tales modalidades, R3 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo, e isobutilo. En ciertas de tales modalidades R3 es isobutilo. En ciertas modalidades alternativas, R3 se selecciona de fenilmetilo y feniletilo, de preferencia fenilmetilo. En ciertas modalidades, R4, R6, y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno y metilo, de preferencia hidrógeno. En ciertas modalidades, R5 es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros. En ciertas de tales modalidades, R5 se selecciona de isoxazol, isotiazol, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, pirazol o imidazol, de preferencia isoxazol, furano o tiazol. En ciertas modalidades, R5 es un heteroarilo bicíclico. En ciertas de tales modalidades heteroarilo bicíclico se selecciona de benzisoxazol, benzoxazol, benzotiazol, benzisotiazol. En ciertas modalidades, L es C = 0, Z está ausente, y R5 es un isoxazol-3-ilo o isoxazol-5-ilo. En ciertas de tales modalidades preferidas, cuando el isoxazol-3-ilo es sustituido, éste es sustituido al menos en la posición 5. En ciertas modalidades preferidas, cuando el isoxazot-5-ilo es sustituido, éste es sustituido al menos en la posición 3. En ciertas modalidades, L es C = 0, Z está ausente, y R5 es un isoxazol-3-ilo no sustituido. En ciertas modalidades, L es C = 0, Z está ausente, y R5 es un isoxazol-3-ilo sustituido. En ciertas de tales modalidades, R5 es isoxazol-3-ilo sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo de Ci-6, alcoxi de C,.6, alcoxialquilo de C -6, hidroxialquilo de C1-6, ácido carboxílico, aminocarboxilato, alquilarninocarboxilaío de C1-6, (alquilo de CL 6)2aminocarboxilato, alquilcarboxilato de C1-6, heteroaralquilo de Ci-6, aralquilo de C1-6, heterocicloalquilo de C1-6, y carbocicloalquilo de C1-6. En ciertas de tales modalidades preferidas R5 es isoxazol-3-ilo sustituido con un sustituyente seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, y ciclopropilmetilo. En ciertas modalidades L es C = 0, Z está ausente, y R5 es isoxazol-3-ilo sustituido con un heterocicloalquilo de C -6 que contiene nitrógeno de 4 a 6 miembros. En ciertas de tales modalidades, R5 es isoxazol-3-ilo sustituido con azetidinilmetilo, de preferencia azetidin-1 -ilmetilo. En ciertas de tales modalidades alternativas, L es C = 0, Z está ausente, y R5 es isoxazol-3-ilo sustituido con ^) . , en donde W es O, NR, o CH2, y R es H o alquilo de C1-6l. En ciertas de tales modalidades, W es O. En ciertas modalidades, L es C = 0, Z está ausente, y R5 es isoxazol-3-iIo sustituido con heteroaralquilo de Ci_6 que contiene nitrógeno de 5 miembros, tales como pirazolilmetilo, imidazolilmetilo, triazol-5-ilmetilo, de preferencia 1 ,2 ,4-triazol-5-iimetilo. En ciertas modalidades, L es C = 0, Z está ausente, y R5 es isoxazol-3-ito sustituido con alcoxi de C -6 o alcoxialquilo de C,. 6, de preferencia metoxi, etoxi, metoximetilo, o metoxietilo. En ciertas modalidades, L es C = 0, Z está ausente, y R5 es isoxazof-3-ilo sustituido con idroxialquilo de Ci-6, de preferencia hidroximetilo o hidroxietilo. En ciertas modalidades, L es C = 0, Z está ausente, y 5 es isoxazoI-3-ilo sustituido con un ácido carboxílico, aminocarboxilato, alquilaminocarboxilato de C -6, (alquilo de C,. 6)2aminocarboxilato, o alquilcarboxilato de d.6. En ciertas de tales modalidades, R5 es sustituido con carboxilato de metilo y carboxilato de etilo, de preferencia carboxilato de metilo. En ciertas modalidades, L es C = 0, Z está ausente, y R5 es un isoxazol-5-ilo no sustituido. En ciertas modalidades, L es C = 0, Z está ausente, y R5 es un isoxazol-5-ilo sustituido. En ciertas de tales modalidades, R5 es isoxazol-5-ilo sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo de Ci-6, alcoxi de C1-6, alcoxialquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci-6, ácido carboxílico, aminocarboxilato, alquilaminocarboxilato de Ci-6, (alquilo de Ci. 6)2aminocarboxilato, alquilcarboxilato de C1-6, heteroaralquilo de Ci.6, aralquilo de Ci-6, heterocicloalquilo de C -6, y carbocicloalquilo de C .6. En ciertas de tales modalidades preferidas R5 es isoxazol-3-ilo sustituido con un sustituyente seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, y ciclopropilmetilo. En ciertas modalidades L es C = 0, Z está ausente, y R5 es isoxazol-3-ilo sustituido con un heterocicloalquilo de C1-6 que contiene nitrógeno de 4 a 6 miembros. En ciertas de tales modalidades, R5 es isoxazol-5-ilo sustituido con azetidinilrnetilo, de preferencia azetidin-1 -ilmetilo. En ciertas de tales modalidades alternativas, L es C = 0 , Z está ausente, y R5 es isoxazol-3-ilo sustituido con , en donde W es O, NR, o CH2, y R es H o alquilo de C1-6l. En ciertas de tales modalidades, W es O. En ciertas modalidades, L es C = 0, Z está ausente, y R5 es isoxazol-5-ilo sustituido con heteroaralquilo de C1-6 que contiene nitrógeno de 5 miembros, tales como pirazolilmetilo, imidazolilmetilo, triazol-5-ilmetilo, de preferencia ,2,4-triazol-5-ilmetilo. En ciertas modalidades, L es C = 0, Z está ausente, y R5 es isoxazol-5-ilo sustituido con alcoxi de C1-6 o alcoxialquilo de Ci. e, de preferencia metoxi, etoxi, metoximetilo, o metoxietilo. En ciertas modalidades, L es C = 0, Z está ausente, y R5 es isoxazol-5-ilo sustituido con hidroxialquilo de Ci-6, de preferencia hidroximetilo o hidroxietilo. En ciertas modalidades, L es C = 0, Z está ausente, y R5 es isoxazol-3-ilo sustituido con un ácido carboxílico, aminocarboxilato, atquilarninocarboxilato de C -6, (alquilo de Ci. e arninocarboxilato, o alquilcarboxilato de C1-6. En ciertas de tales modalidades, R5 es sustituido con carboxitato de metilo y carboxilato de etilo, de preferencia carboxilato de metilo. En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula I se selecciona de Un aspecto de la invención se refiere a un dispositivo médico que incluye una composición descrita en la presente que incluye un inhibidor que tiene una estructura de la fórmula I. En una modalidad, la composición se incorpora dentro de un dispositivo médico. En ciertas modalidades, el dispositivo médico es un gel que comprende una matriz de polímero o matriz de cerámica y un inhibidor. El polímero puede ser ya sea que se presente en forma natural o sintética. En otra modalidad, el gel sirve como un depósito de fármaco, un adhesivo, una sutura, una barrera o un sellador. Otro aspecto de la invención se refiere a un dispositivo médico que comprende un sustrato que tiene una superficie sobre la cual se coloca un inhibidor que tiene una estructura de la fórmula I. En una modalidad, el inhibidor es colocado directamente sobre un dispositivo médico. En otra modalidad, un recubrimiento es colocado así, el recubrimiento comprende una matriz de polímero o una matriz de cerámica con un inhibidor que tiene una estructura de la fórmula I dispersada o disuelta en Da misma. En una modalidad, el dispositivo médico es un stent coronario, vascular, periférico o biliar. Más particularmente, el stent de la presente invención es un stent expansible. Cuando se reviste con una matriz que contiene un inhibidor que tiene una estructura de la fórmula I, la matriz es flexible para estados adaptados comprimidos y expandidos de tal stent expansible.
En otra modalidad de esta invención, el stent tiene al menos una porción que es insertable o implantable en el cuerpo de un paciente, en donde la porción tiene una superficie que es adaptada para exposición al tejido corporal y en donde al menos una parte de la superficie está recubierta con un inhibidor que tiene una estructura de la fórmula I, o un recubrimiento que comprende una matriz que tiene un inhibidor con una estructura de la fórmula I que está dispersa o disuelta en la misma. Un ejemplo de un stent adecuado se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,733,665, la cual se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. En otra modalidad, el dispositivo médico de la presente invención es un implemento quirúrgico tal como un implante vascular, un dispositivo intraluminal, sellador quirúrgico o un soporte vascular. Más particularmente, el dispositivo médico de la presente invención es un catéter, una puerta de acceso vascular implantable, un catéter venosos central, un catéter arterial, un injerto vascular, una bomba de balón intraaórtica, una sutura, una bomba auxiliar ventricular, una barrera eluyente del fármaco, un adhesivo, un envoltorio vascular, un soporte extra/perivascular, un filtro sanguíneo, o un filtro adaptado para despliegue en un vaso sanguíneo, recubierto con un inhibidor que tiene una estructura de la fórmula I ya sea directamente o por una matriz que contiene un inhibidor que tiene una estructura de la fórmula I.
En ciertas modalidades, un dispositivo médico intraluminal es recubierto con un inhibidor que tiene una estructura de la fórmula I o un recubrimiento que comprende una matriz biológicamente tolerada y un inhibidor que tiene una estructura de la fórmula I dispersada en el polímero, teniendo el dispositivo una superficie interior y una superficie exterior, que tiene el recubrimiento aplicado a al menos una parte de la superficie interior, la superficie exterior, o ambas. En ciertas modalidades, el dispositivo médico puede ser útil para prevenir la restenosis después de una angioplastia. El dispositivo médico puede también ser útil para el tratamiento de varias enfermedades y condiciones proporcionando administración localizada de un inhibidor que tiene una estructura de la fórmula I. Tales enfermedades y condiciones incluyen restenosis, inflamación, artritis reumatoide, lesión tisular debido a la inflamación, enfermedades hiperproliferativas, psoriasis severa o artrítica, enfermedades de emanación del músculo, enfermedades infecciosas crónicas, respuestas inmunes anormales, condiciones que implican placas vulnerables, lesiones relacionadas con condiciones isquémicas, e infección viral y proliferación. Ejemplos de enfermedades y condiciones que son sujetas a un tratamiento que incluyen los dispositivos médicos recubiertos de la presente invención incluyen aterosclerosis, síndrome coronario agudo, enfermedad de Alzheimer, cáncer, fiebre, desuso muscular (atrofia), desnervación, oclusiones vasculares, ataque, infección por VIH, lesión del nervio, insuficiencia renal asociada con acidosis, y insuficiencia hepática. Véase, por ejemplo., Goldberg, Patente de los Estados Unidos No. 5,340,736. El término "alquilo de Cx-y" se refiere a grupos de hidrocarburo saturado sustituidos o no sustituidos, incluyendo grupo alquilo de cadena lineal y grupos alquilo de cadena ramificada que contienen de x a y de carbonos en la cadena, incluyendo grupos haloalquilo tales como trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo, etc. Alquilo de C0 indica un hidrógeno donde el grupo está en una posición terminal, un enlace si interno. Los términos "alquenilo de C2-y" y "alquinilo de C2-y" se refiere a grupos alifáticos insaturados sustituidos o no sustituidos análogos en longitud y sustitución posible a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un enlace doble o triple respectivamente. El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo que tiene un oxígeno unido al mismo. Grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, ter-butoxi y similares. Un "éter" es dos hidrocarburos covalentemente enlazados por un oxígeno. Por consiguiente, el sustifuyente de un alquilo que produce ese alquilo un éter es o asemeja un alcoxi. El término "alcoxialquilo de C1-6" se refiere a un grupo alquilo de C -6 sustituido con un grupo alcoxi, formando así un éter.
El término "aralquilo de C1-6", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo de d-6 sustituido con un grupo arilo. Los términos "amina" y "amino" son reconocidos en la técnica y se refieren a ambas aminas sustituidas y no sustituidas y sales de las mismas, por ejemplo, una porción que puede ser representada por las fórmulas generales: en donde R9, R10 y R10' cada uno representa independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-R8, o R9 y R10 tomados junto con el átomo de N ai cual están unidos completan un heterocicto que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura del anillo; R8 representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heferociclilo o un policiclilo; y m es cero o un número entero de 1 a 8. En modalidades preferidas, solamente uno de R9 o R10 puede ser un carbonilo, por ejemplo, R9, R10, y el nitrógeno juntos no forman una imida. En modalidades aún más preferidas, R9 y R10 (y opcionalmente R10 ) cada uno representa independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, o -(CH2)m-R8- En ciertas modalidades, el grupo amino es básico, que significa la forma profonada tiene un pKa >.7.00. En los términos "amida" "amido" son reconocidos en la técnica como un carbonilo sustituidlo con amino e incluye una porción que puede ser representada por la fórmula general: en donde R9, R10 son como se definieron anteriormente. Modalidades preferidas de la amida no incluirán imidas que pueden ser inestables. El término "arilo" como se utiliza en la presente incluye grupos aromáticos de anillo simple sustituidos o no sustituidos de 5, 6 y 7 miembros en los cuales cada átomo del anillo es carbono. El término "arilo" también incluye sistemas de anillo policíclico que tienen dos o más anillos cíclicos en los cuales dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes en donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloaOquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos, y/o heterociclilos. Grupos arilo incluyen benceno, naftaleno, fenantreno, fenol, anilina, y similares. Los términos "carbociclo" y "carbociclilo", como se utilizan en la presente, se refiere a un anillo sustituido o no sustituido no aromático en el cual cada átomo del anillo es carbono. Los términos "carbociclo" y "carbociclilo" también incluyen sistemas de anillo policíclico que tienen dos o más anillos cíclicos en los cuales dos o más carbonos son comunes a dos grupos adyacentes en donde a! menos uno de los anillos es carbocíclico, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, eteroarilos, y/o heterociclilos. El término "carbonilo" es reconocido en la técnica e incluye tales porciones como pueden representarse por la fórmula general: en donde X es un enlace o representa un oxígeno o un azufre, y R11 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-R8 o una sal farmacéuticamente aceptable, R11' representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)m-R8, donde m y R8 son como se definieron anteriormente. Donde X es un oxígeno y R11 o R11' no es hidrógeno, la fórmula representa un "éster". Donde X es un oxígeno, y R11 es un hidrógeno, la fórmula representa un "ácido carboxílico" . Como se utiliza en la presente, "enzima" puede ser cualquier molécula parcialmente o completamente proteinácea que lleva a cabo una reacción química de una manera catalítica. Tales enzimas pueden ser enzimas nativas, enzimas de fusión, proenzimas, apoenzimas, enzimas desnaturalizadas, enzimas farnesiladas, enzimas ubiquitinadas, enzimas aciladas grasas, enzimas gerangeraniladas, enzimas enlazadas con GPI, enzimas enlazadas con lípidos, enzimas preniladas, enzimas mutantes que se presentan naturalmente o que se generan artificialmente, enzimas con cadena lateral o modificaciones de estructura básica, enzimas que tienen secuencias conductoras, y enzimas complejas con material no profeináceo, tales como proteoglicanos, proteoliposomas. Las enzimas pueden hacerse por cualquier medio, incluyendo de expresión natural, expresión promovida, clonación, varias síntesis de péptido basadas en solución y en sólido, y métodos similares conocidos por aquellos de habilidad en la técnica. El término "heteroaralquilo de Ci.6", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo de C -6 sustituido con un grupo heteroarilo. Los términos "heteroarilo" incluyen estructuras de anillo de 5 a 7 miembros aromáticas, sustituidas o no sustituidas, de más preferencia anillos de 5 a 6 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen uno a cuatro heteroátomos. El término "heteroarilo" también incluye sistemas de anillo policíclico que tiene dos o más anillos cíclicos en los cuates dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes en donde al menos uno de los anillos es heteroaromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos, y/o heterociclilos. Grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, isoxazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares.
El término "heteroátomo" como se utiliza en la presente significa un átomo de cualquier elemento distinto del carbono o hidrógeno. Heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno, fósforo, y azufre. Los términos "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" se refiere a estructuras de anillo de 3 a 10 miembros sustituidos o no sustituidos, no aromáticos, de más preferencia anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen uno a cuatro heteroátomos. El término "heterociclilo" o "grupo heterocíclico1' también incluye sistemas de anillo policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los cuales dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes, en donde al menos uno de los anillos es heterocíclico, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, aritos, heteroarilos, y/o heterociclilos. Grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, lactonas, lactamas, y similares. El término "heterocicloalquilo de C1-6", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo de d-6 sustituido con un grupo heterociclilo. El término "hidroxialquilo de C -6" se refiere a un grupo alquilo de d-6 sustituido con un grupo hidroxi. Como se utiliza en la presente, el término "inhibidor" quiere decir que describe un compuesto que bloquea o reduce una actividad de una enzima (por ejemplo, inhibición de disociación proteolítica de sustratos de péptido fluorogénico estándar tales como suc-LLVY-AMC, Box-LLR-AMC y Z-LLE-AMC, inhibición de varias actividades catalíticas de la proteasoma 20S). Un inhibidor puede actuar con inhibición competitiva, incompetitiva o no competitiva. Un inhibidor puede unir reversiblemente o irreversiblemente, y por lo tanto el término incluye compuestos que son sustratos suicidas de una enzima. Un inhibidor puede modificar uno o más sitios sobre o cerca del sitio activo de la enzima, o puede causar un cambio conforme en otra parte de la enzima. Como se utiliza en la presente, el término "biodisponible oralmente" quiere decir que describe un compuesto administrado a un ratón de 40 mg/kg o menos, 20 mg/kg o menos, o aún 10 mg/kg o menos, en donde una hora después de la administración oral tal compuesto muestra al menos apro imadamente 50%, al menos a roximadamente 75% o aún al menos aproximadamente 90% de inhibición de la actividad de la proteasoma CT-L en la sangre. Como se utiliza en la presente, el término "péptido" incluye no solamente enlace de amida estándar con a-sustituyentes estándar, sino comúnmente se utiliza peptidomiméticos, otros enlaces modificados, cadenas laterales que no se presentan en forma natural, y modificaciones de cadena lateral, como se detalla más adelante.
Los términos " p o I i c i c I i I o " o "policíclico" se refiere a dos o más anillos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos, y/o heterocicülos) en los cuales dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes, por ejemplo, los anillos son "anillos fusionados". Cada uno de los anillos del policiclo puede ser sustituido o no sustituido. El término "prevenir" es reconocido en la técnica, y cuando se utiliza en relación con una condición, tal como una recurrencia local (por ejemplo, dolor), una enfermedad tal como cáncer, un complejo de síndrome tal como insuficiencia cardíaca o cualquier otra condición médica, es bien entendido en la técnica, e incluye administración de una composición que reduce la frecuencia de, o retarda el comienzo de, síntomas de una condición médica en un sujeto con relación a un sujeto que no recibe la composición. De esta forma, la prevención de cáncer incluye, por ejemplo, reducir el número de desarrollos cancerosos detecfables en una población de pacientes que reciben un tratamiento profiláctico con relación a una población de control no tratada, y/o retardar la apariencia de desarrollos cancerosos detectables en una población tratada versus una población de control no tratada, por ejemplo, por una cantidad significativa estadísticamente y/o clínicamente. La prevención de una infección incluye, por ejemplo, reducir el número de diagnosis de la infección en una población tratada versus una población de control no tratada, y/o retardar el comienzo de los síntomas de la infección en una población tratada versus una población de control no tratada. La prevención de dolor incluye, por ejemplo, reducir la magnitud de, o retardar alternativamente, sensaciones de dolor experimentadas por sujetos en una población tratada versus una población de control no tratada. El término "profármaco" abarca compuestos que, bajo condiciones fisiológicas, se convierten en agentes terapéuticamente activos. Un método común para elaborar un profármaco es incluir porciones seleccionadas que sean hidrolizadas bajo condiciones fisiológicas para revelar la molécula deseada. En otra modalidad, el profármaco se convierte por una actividad enzimática del animal hospedante. El término tratamiento "profiláctico o terapéutico" es reconocido en la técnica e incluye la administración al hospedante de uno o más de las composiciones sujetas. Si se administra antes de la manifestación clínica de la condición no deseada (por ejemplo, enfermedad u otra estado no deseado del animal hospedante) luego el tratamiento es profiláctico, (es decir, protege al hospedante contra el desarrollo de la condición no deseada), mientras si se administra después de la manifestación de la condición no deseada, el tratamiento es terapéutico, (es decir, está destinado a disminuir, mejorar, o estabilizar la existencia de la condición no deseada o efectos secundarios de la misma). El término "proteasoma" como se utiliza en la presente quiere decir que incluye proteasomas inmuno- y constitutivas. El término "sustituido" se refiere a porciones que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más átomos de la estructura básica. Sería entendido que "sustitución" o "sustituido con" incluye el implícito con la condición que tal sustitución es de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución resulta de un compuesto estable, por ejemplo, que no sufren transformación espontáneamente tal como por reordenamiento, ciclización, eliminación, etc. Como se utiliza en la presente, el término "sustituido" se contempla que incluye todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos , aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más y los mismos o diferentes para compuestos orgánicos apropiados. Para propósitos de esta invención, los heteroátomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualesquiera sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos descritos en la presente los cuales satisfacen las valencias de los heteroátomos. Los sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo, o un acilo), un tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato, o un tioformato), un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoilo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo, o una porción aromática o heteroaromática. Sería entendido por aquellos expertos en la técnica que las porciones sustituidas en la cadena hidrocarburo pueden ellas mismas ser sustituidas, si es apropiado. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto con respecto al método objeto de tratamiento, se refiere a una cantidad del compuesto o compuestos en una preparación que, cuando se administra como parte de un régimen de dosificación deseado (a un mamífero, de preferencia un humano) alivia un síntoma, mejora una condición, o retarda el comienzo de condiciones de enfermedad de acuerdo con los estándares clínicamente aceptables para el trastorno o condición que es tratada o el propósito cosmético, por ejemplo, en una relación de beneficio/riesgo razonables, aplicable a cualquier tratamiento médico. El término "tioéter" se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que tiene una porción de azufre unido al mismo. En modalidades preferidas, el "tioéter" es representado por -S-alquilo. Grupos tioéter representativos incluyen metiltio, etiltio, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" incluye invertir, reducir, o impedir los síntomas, signos clínicos, y patología precedente de una condición a manera de mejorar o estabilizar una condición del sujeto. Selectividad para la proteasoma 20S Los inhibidores de la enzima descritos en la presente son útiles en parte debido a que inhiben la acción de la proteasoma 20S. Adicionalmente, diferente de otros inhibidores de proteasoma 20S, los compuestos descritos en la presente son altamente selectivos en relación a la proteasoma 20S, con respecto a otras enzimas de proteasa. Es decir, los compuestos presentes muestran selectividades para la proteasoma 20S sobre otras proteasas tales como catepsinas, calpaínas, papaína, quimiotripsina, tripsina, tripeptidil peptidasa II. Las selectividades de los inhibidores de la enzima para la proteasoma 20S son tales que en concentraciones por debajo de aproximadamente 50 µ , los inhibidores de la enzima muestran inhibición de la actividad catalítica de la proteasoma 20S, mientras que no muestran inhibición de la actividad catalítica de otras proteasas tales como catepsinas, calpaínas, papaína, quimiotripsina, tripsina, tripeptidil peptidasa II. En modalidades preferidas, los inhibidores de la enzima muestran inhibición de la actividad catalítica de la proteasoma 20S en concentraciones por debajo de aproximadamente 10 µ???, mientras que no muestran inhibición de la actividad catalítica de otras proteasas en estas concentraciones. En aún modalidades más preferidas, los inhibidores de la enzima muestran inhibición de la actividad catalítica de la proteasoma 20S en concentraciones por debajo de aproximadamente 1 µ?, mientras que no muestran inhibición de la actividad catalíticas de otras proteasas en estas concentraciones. Ensayos cinéticos de la enzima se describen en la solución de los Estados Unidos número de serie 09/569748, Ejemplo 2 en Stein et al., Biochem, (1996), 35, 3899-3908. Selectividad para la Actividad Como Quimiotripsina Modalidades particulares de los compuestos que inhiben la enzima descritas en la presente son además útiles debido a que pueden inhibir eficientemente y selectivamente la actividad como quimiotripsina de la proteasoma 20S, comparado con la actividad de PGPH y como tripsina. La actividad como quimiotripsina de la proteasoma 20S se caracteriza por disociación de péptidos en la vecindad inmediata de residuos hidrofóbicos grandes. En particular, la actividad como quimiotripsina de hidrolasas de Ntn puede determinarse por disociación de un sustrato estándar. Ejemplos de tales sustratos son conocidos en la técnica. Por ejemplo, puede utilizarse un derivado de leucilvaliniltirosina. Ensayos cinéticos de la enzima se describen en la solicitud de los Estados Unidos número de serie 09/569748, Ejemplo 2, y Stein et al., Biochem, (1996), 35, 3899-3908. Usos de Inhibidores de la Enzima Las consecuencias biológicas de la inhibición de proteasoma son numerosas. La inhibición de proteasoma ha sido sugerida como una prevención y/o tratamiento de una multitud de enfermedades que incluyen, pero no están limitadas a, enfermedades proliferativas, enfermedades neurotóxicas/degenerativas, Alzheimer, condiciones isquémicas, inflamación, enfermedades inmuno-relacionadas, VIH, cánceres, rechazo de injerto de órgano, choque séptico, inhibición de la presentación de antígeno, disminución de la expresión del gen viral, infecciones parasíticas, condiciones asociadas con acidosis, degeneración macular, condiciones pulmonares, enfermedades de emanación del músculo, enfermedades fibróticas, enfermedades óseas y crecimiento capilar. Por lo tanto, las composiciones del inhibidor de proteasoma, tal como la clase de moléculas de epoxicetona de pépfido oralmente biodisponible como se describe en la presente, proporcionan un medio para tratar pacientes con estas condiciones. Las composiciones del inhibidor de proteasoma pueden utilizarse para tratar condiciones mediadas directamente por la función proteolítica de la proteasoma tal como emanación del músculo, o mediadas indirectamente vía las proteínas que son procesadas por la proteasoma tal como NF B. La proteasoma participa en la eliminación rápida y procesamiento pos- traslación de proteínas (por ejemplo, enzimas) implicadas en la regulación celular (por ejemplo, ciclo celular, transcripción del gen, y trayecto metabólico), comunicación intercelular, y la respuesta inmune (por ejemplo, presentación de antígeno). Ejemplos específicos discutidos más adelante incluyen la proteína ß-amiloide y proteínas reguladoras tales como ciclinas y factor de transcripción NF-KB. En el nivel celular, la acumulación de proteínas poliubiquitinadas, cambios morfológicos celulares, y apoptosis han sido reportados con tratamiento de células con varios inhibidores de proteasoma. La proteasoma degrada muchas proteínas en reticulocitos maduros y fibroblastos de crecimiento. En células privadas de insulina o suero, la velocidad de proteolisis casi dobla. Inhibir la proteasoma reduce la proteolisis, reduciendo así tanto Da pérdida muscular como la carga de nitrógeno en ríñones o hígado. Un aspecto de ¡a invención se refiere al tratamiento de caquexia y enfermedades de emanación del músculo. Compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar condiciones tales como cáncer, enfermedades infecciosas crónicas, fiebre, desuso muscular (atrofia) y desnervación, lesión del nervio, ayuno, insuficiencia renal asociada con acidosis, e insuficiencia hepática. Ver, por ejemplo, Goldberg, Patente de los Estados Unidos No. 5,340,736. Ciertas modalidades de la invención abarcan por lo tanto composiciones para: reducir la velocidad de degradación de proteína muscular en una célula; reducir la velocidad de degradación de proteína intracelular; reducir la velocidad de degradación de la proteína p53 en una célula; e inhibir el crecimiento de cánceres relacionados con p53. Cada uno de estos métodos incluyen poner en contacto una célula (in vivo o in vitro, por ejemplo, un músculo en un sujeto) con una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de proteasoma descrito en la presente. La proteolisis intracelular genera péptidos pequeños de presentación a linfocitos T para inducir respuestas inmunes mediadas por MHC clase I. El sistema inmune examina para células autólogas que son viralmente infectadas o han experimentado transformación oncogénica. En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para inhibir la presentación de antígeno en una célula, que comprende exponer la célula a un compuesto descrito en la presente. Los inhibidores de proteasoma de la invención pueden utilizarse para tratar condiciones inmuno-relacionadas tales como alergia, asma, rechazo a órgano/tejido (enfermedad de injerto-versus-hospedante), y enfermedades auto-inmunes, incluyendo, pero no limitadas a, lupus, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, y enfermedades inflamatorias intestinales (tales como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn). De esta forma, en ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para suprimir el sistema inmune de un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto inhibidor de proteasoma descrito en la presente. En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para alterar el repertorio de péptidos antigénicos producidos por la proteasoma u otro Ntn con actividad multicatalítica. Por ejemplo, si la actividad de PGPH de proteasoma 20S es inhibida selectivamente, se produciría un conjunto diferente de péptidos antigénicos por la proteasoma y presentada en moléculas de MHC sobre las superficies de las células que serían producidas y presentadas ya sea sin ninguna inhibición de enzima, o con, por ejemplo, inhibición selectiva de la actividad como quimiotripsina de la proteasoma. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de composiciones inhibidoras de proteasoma descritas en la presente para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y condiciones, incluyendo, pero no limitadas a, choque, daño isquémico al sistema nervioso, trauma neural o nervioso (por ejemplo, daño o Sesión cerebral por percusión, lesión de la médula espinal, y daño traumático al sistema nervioso), esclerosis múltiple y otras neuropatías inmuno-mediadas (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barre y sus variantes, neuropatía axónica motora aguda, polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda, y Síndrome de Fisher), complejo de demencia por VIH/SIDA, axonomía, neuropatía diabética, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, meningitis bacteriana, parasítica, fúngica y viral, encefalitis, clemencia vascular, demencia de multi-infartos, demencia corporal de Lewy, demencia del lóbulo frontal tal como enfermedad de Pick, demencias subcorticales (tales como Huntington o parálisis supranuclear progresiva), síndromes de atrofia cortical focal (tal como afasia primaria), demencias metabólicas-tóxicas (tales como hipotiroidismo crónico o deficiencia de B12), y demencias causadas por infecciones (tales como sífilis o meningitis crónica). La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por depósitos extracelulares de proteína ß-amiloide (ß-??) en placas seniles y vasos cerebrales. ß-?? es un fragmento de péptido de 39 a 42 aminoácidos derivados de un precursor de proteína amiloide (APP). Al menos tres isoformas de APP son conocidas (695, 751, y 770 aminoácidos). La unión alternativa de ARNm genera las isoformas; el procesamiento normal afecta una porción de la secuencia ß-??, previniendo así la generación de ß-??. Se cree que el procesamiento de proteína anormal por la proteasoma contribuye a la abundancia de ß-?? en el cerebro de Alzheimer. La enzima que procesa APP en ratas contiene aproximadamente diez subunidades diferentes (22 kDa-32 kDa). La subunidad de 25 kDa tiene una secuencia N-terminal de X-GIn-Asn-Pro-Met-X-Thr-Gly-Thr-Ser, que se identifica a la subunidad ß de macrodolor humano (Kojima, S. et al., Fed. Eur. Biochem. Soc, (1992) 304:57-60). La enzima que procesa APP se disocia en el enlace Gln15--Lys16; en presencia de ión calcio, la enzima también se disocia en el enlace Met-1--Asp1 , y los enlaces Asp --Ala2 para liberar el dominio extracelular de ß-??. Un aspecto de la invención, por lo tanto, se refiere a un método para tratar la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una composición inhibidora de proteasoma descrita en la presente. Tal tratamiento incluye reducir la velocidad de procesamiento de ß-??, reducir la velocidad de formación de la placa de ß-??, reducir la velocidad de generación de ß-??, y reducir los signos clínicos de la enfermedad de Alzheimer. La Fibrosis es la formación excesiva y persistente de tejido de cicatriz o de reparación del crecimiento hiperproliferafivo de fibroblastos y está asociado con la activación del trayecto de señalización de TGF-ß. La fibrosis implica la deposición extensiva de la matriz extracelular y puede ocurrir dentro de virtualmente cualquier tejido o a través de diversos tejidos diferentes. Normalmente, el nivel de proteína de señalización intracelular (Smad) que activa la transcripción de genes dirigidos con la estimulación de TGF-ß es regulada por la actividad de proteasoma (Xu et al., 2000). Sin embargo, la degradación acelerada de los componentes de señalización de TGF-ß ha sido observada en cánceres y otras condiciones hiperproliferativas. De esta forma, en ciertas modalidades la invención se refiere a un método para tratar condiciones hiperproliferaíivas tales como reíinopaíía diabética, degeneración macular, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, nefropatía de IgA, cirrosis, atresia biliar, insuficiencia cardíaca congestiva, esclerodermia, fibrosis inducida por radiación, y fibrosis pulmonar (fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad vascular de colágeno, sarcoidosis, enfermedades del pulmón intersticiales y trastornos del pulmón extrínseco). El tratamiento de víctimas por quemadura es con frecuencia impedido por fibrosis, de esta forma, en ciertas modalidades, la invención se refiere a la administración tópica o sistémica de los inhibidores para tratar quemaduras. El cierre de heridas después de cirugía está con frecuencia asociado con cicatrices desfiguradas, que pueden prevenirse por la inhibición de fibrosis. De esta forma, en ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para la prevención o reducción de cicatrización. Ciertos inhibidores de profeasoma bloquean tanto la degradación como el procesamiento de NF- ? ubiquitinada in vitro e in vivo. Los inhibidores de proteasoma también bloquean la degradación de ???-? y la activación de NF-?? (Palombella, et al. Cell (1994) 78:773-785; y Traenckner, et al., EMBO J. (1994) 13:5433-5441). Un aspecto de la invención se refiere a un método para inhibir la degradación de ???-a, que comprende poner en contacto la célula con un compuesto descrito en la presente. En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para reducir el contenido celular de NF- ? en una célula, músculo, órgano o sujeto, que comprende poner en contacto la célula, músculo, órgano o sujeto con un compuesto inhibidor de proíeasoma descrito en la presente. NF- ? es un miembro de la familia de la proteína Re1. La familia Re1 de las proteínas activadoras transcripcionales pueden ser divididas en dos grupos. El primer grupo requiere procesamiento proteolítico, e incluye p50 (NF-KB1, 105 kDa) y p52 (NF- 2, 100 kDa). El segundo grupo no requiere procesamiento proteolítico, e incluye p65 (Re1A, Re1 (c-Re1 ), y Re1B). Ambos homo- y heterodímeros pueden ser formados por miembros de la familia Re1; NF-??, por ejemplo, es un heterodímero p50-p65. Después de la fosforilación y ubiquitinación de ??? y p105, las dos proteínas son degradas y procesadas, respectivamente, para producir NF-?? activa que se transloca del citoplasma al núcleo. La p105 ubiquitinada también se procesa por proteasomas purificadas (Palombella et al., Celi (1994) 78:773-785). La NF-?? activa forma un complejo mejorador estereoespecífico con otros activadores transcripcionales y, por ejemplo, H G l(Y), que induce la expresión selectiva de un gen particular. NF-?? regula genes implicados en la respuesta inmune e inflamatoria, y eventos mitóticos. Por ejemplo, NF-?? es requerido para la expresión del gen ? de cadena ligera de inmuno-globulina, el gen de cadena a del receptor IL-2, el gen complejo de histocompatibilidad principal clase I, y una variedad de genes de citocina que codifican, por ejemplo, IL-2, IL-6, factor que estimula la colonia de granulocitos e IFN-ß (Palombella et al., Cell (1994) 78:773-785). En ciertas modalidades, la invención se refiere a métodos que afectan el nivel de expresión de IL-2, MHC-I, IL-6, TNFa, IFN-ß o cualquiera de las otras proteínas mencionadas previamente, cada método comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una composición inhibidora de proteasoma descrita en la presente. Complejos que incluyen p50 son mediadores rápidos de respuestas inflamatorias agudas e inmunes (Thanos, D. y Maniatis, T., Cell (1995) 80:529-532). La sobreproducción de citocinas inducidas por lipopolisacáridos (LPS) tales como TNFa se considera para ser central con los procesos asociados con choque séptico. Además, es aceptado generalmente que la primera etapa en la activación de células por LPS es el enlace de LPS a receptores de membrana específicos. Las subunidades a y ß del complejo de proteasoma 20S han sido identificados como proteínas de enlace de LPS, que sugieren que la transducción de señal inducida por LPS puede ser un objetivo terapéutico importante en el tratamiento o prevención de sepsis (Qureshi, N. et al., J. Immun. (2003) 171:1515-1525). Por lo tanto, en ciertas modalidades, las composiciones inhibidoras de proteasoma pueden utilizarse para la inhibición de TNF para prevenir y/o tratar el choque séptico. NF-?? también participa en la expresión de los genes de adhesión celular que codifican la E-selectina, P-selectina, ICAM y VCAM-1 (Collins, T., Lab. Invest. (1993) 68:499-508). En ciertas modalidades la invención se refiere a un método para inhibir la adhesión celular (por ejemplo, adhesión celular mediada por E-selectina, P-selectina, ICAM o VCAM-1), que comprende poner en contacto una célula con (o administrar a un sujeto) una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de proteasoma descrito en la presente. NF-?? también enlaza específicamente al mejorador/promotor de VIH. Cuando se compara con el Nef de mac239, la proteína reguladora de VIH Nef de pbj14 difiere por dos aminoácidos en la región que controla el enlace de la proteína cinasa. Se cree que la proteína cinasa señala la fosforilación de ???, disparando la degradación de It B a través de la trayectoria de ubiquitina-proteasoma. Después de la degradación, la NF-?? se libera en el núcleo, mejorando así la transcripción de VIH (Cohén, J., Science, (1995) 267:960). En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para inhibir o reducir la infección de VIH en un sujeto, o un método para disminuir el nivel de expresión del gen viral, cada método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición inhibidora de proteasoma descrita en la presente. Infecciones virales contribuyen a la patología de muchas enfermedades. Condiciones del corazón tales como miocarditis progresiva y cardiomiopatía dilatada han sido enlazadas a la coxsackievirus B3. En un análisis de microarreglo del genoma comparativo total de corazones de ratón infectados, subunidades de proteasoma específicas fueron estimuladas uniformemente en corazones de ratón que desarrollan miocarditis crónica (Szalay et al, Am J Pathol 168:1542-52, 2006). Algunos virus utilizan el sistema de ubiquitina-proteasoma en la etapa de entrada viral donde el virus se libera del endosoma en el citosol. El virus de hepatitis en ratón (MHV) pertenece a la familia de Coronaviridae , que también incluye el coronvirus de síndrome respiratorio agudo (SARS). Yu y Lai (J Virol 79:644-648, 2005) demuestra ese tratamiento de células infectadas con MMV con un inhibidor de proteasoma resultado de una disminución en la replicación viral, que correlaciona con título viral reducido comparado con aquel de las células no tratadas. El virus de hepatitis B humano (HBV), un miembro de la familia del virus Hepadnaviridae, requiere igualmente desarrollar proteínas viralmente codificadas para propagar. La inhibición de la trayectoria de degradación de proteasoma causa una reducción significativa en la cantidad de proteínas de desarrollo secretadas (Simsek et al, J Virol 79:12914-12920, 2005). Además de HBV, otros virus de hepatitis (A, C, D y E) pueden también utilizar la trayectoria de degradación de ubiquitina-proteasoma para secreción, morfogénesis y patogénesis. Por consiguiente, en ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar la infección viral, tal como SARS o hepatitis A, B, C, D y E, que comprende poner en contacto una célula con (o administrar a un sujeto) una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente. La isquemia y lesión por reperfusión resulta de la hipoxia, una condición en la cual existe una deficiencia de oxígeno que alcanza los tejidos del cuerpo. Esta condición causa degradación aumentada de 1?-?a, resultando así en Da activación de NF-?? (Koong et al., 1994). Se ha demostrado que la severidad de la lesión que resulta de la hipoxia puede reducirse con la administración de un inhibidor de proteasoma (Gao et al., 2000, Bao et al., 2001; Pye et al., 2003). Por lo tanto, ciertas modalidades de la invención se refieren a un método para tratar una condición isquémica o lesión por reperfusión que comprende administrar a un sujeto que necesita de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto inhibidor de proteasa descrito en la presente. Ejemplos de tales condiciones o lesiones incluyen, pero no están limitadas a, síndrome coronario acudo (placas vulnerables), enfermedad oclusiva arterial (oclusiones cardíacas, cerebrales, periférica-arterial y vascular), aterosclerosis (esclerosis coronaria, enfermedad de la arteria coronaria), infartos, insuficiencia cardíaca, pancreatitis, hipertrofia miocárdica, estenosis, y restenosis. Otros factores de transcripción eucarióticos que requieren procesamiento proteolítico incluyen el factor de transcripción general TFIIA, proteína de accesorio del virus del herpes simple VP16 (factor de la célula huésped), proteína del factor 2 regulador de IFN inducible del virus, y Da proteína 1 que enlaza el elemento regulador de esterol unido a la membrana. En ciertas modalidades, la invención se refiere a métodos para afectar los ciclos celulares eucarióticos dependientes de ciclina, que comprenden la exposición de una célula (in vitro o in vivo) a una composición inhibidora de proteasoma descrita en la presente. Las ciclinas son proteínas implicadas en el control del ciclo celular. La proteasoma participa en la degradación de ciclinas. Ejemplos de ciclinas incluyen ciclinas mitóticas, ciclinas G1 y ciclina B. La degradación de ciclinas permite a una célula salir de una etapa de ciclo celular (por ejemplo, mitosis) y entrar otra (por ejemplo, división). Se cree que todas las ciclinas están asociadas con la proteína cinasa p34cdc2 o cinasas relacionadas. La proteolisis que dirige la señal es localizada en los aminoácidos 42-RAALGNISEN-50 (cuadro de destrucción). Existe evidencia de que la ciclina es convertida a una forma vulnerable con una ligasa de ubiquitina o que una ligasa específica de ciclina es activada durante la mitosis (Ciechanover, A., Cell, (1994) 79:13-21). La inhibición de la proteasoma inhibe la degradación de ciclina, y por lo tanto inhibe la proliferación celular, por ejemplo, en cánceres relacionados con ciclina (Kumatori et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA (1990) 87:7071-7075). Un aspecto de la invención se refiere a un método para tratar una enfermedad proliferativa en un sujeto (por ejemplo, cáncer, psoriasis o restenosis), que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición inhibidora de proteasoma descrita en la presente. La invención también se refiere a un método para tratar la inflamación relacionada con la ciclina en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición inhibidora de proteasoma descrita en la presente. Modalidades adicionales de la invención se refieren a métodos para afectar la regulación dependiente de proteasoma de oncoproteínas y métodos para tratar o inhibir el crecimiento de cáncer, cada método comprende la exposición de una célula (in vivo, por ejemplo, en un sujeto, o in vitro) con una composición inhibidora de proteasoma descrita en la presente. Proteínas E6 derivados de HPV-16 y HPV-18 estimulan la conjugación y degradación dependiente de ATP y ubiquitina de p53 en lisados de reticulocifos crudos. La p53 de oncogen recesivo ha sido mostrado para acumular en la temperatura no permisiva en una línea celular con un E1 termolábil mutado. Niveles elevados de p53 puede llevar a apoptosis. Ejemplos de proto-oncoproteínas degradas por el sistema de ubiquitina incluyen c-Mos, c-Fos y c-Jun. En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar la apoptosis relacionada con p53, que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una composición inhibidora de proteasoma descrita en la presente. En ciertas modalidades, las composiciones descritas pueden ser útiles para el tratamiento de una infección parasítica, tal como infecciones causadas por parásitos protozoarios. La proteasoma de estos parásitos se considera que está implicada principalmente en la diferenciación celular y actividades de replicación (Paugam et al., Trends Parasitol. 2003, 19(2): 55-59). Además, la especie de entamoeba ha sido mostrada por perder capacidad de enquistación cuando se expone a inhibidores de proteasoma (Gonzales, et al., Arch. Med. Res. 1997, 28, Spec No: 139-140). En ciertas de tales modalidades, los protocolos administrativos para las composiciones inhibidoras de proteasoma son útiles para el tratamiento de infecciones parasíticas en humanos causadas por un parásito protozoario seleccionado de Plasmodium sps. (incluyendo P. falciparum, P. vivax, P. malariae, y P. ovale, que causa la malaria), Trypanosoma sps. (incluyendo T. cruzi, que causa la enfermedad de Chagas, y T. brucei que causa la enfermedad o alteración del sueño Africano), Leishmania sps. (incluyendo L. amazonesis, L. donovani, L. infantum, L. mexicana, etc.), Pneumocystis carinii (un protozoario conocido por causar neumonía en SIDA y otros pacientes inmunosuprimidos), Toxoplasma gondii, Entamoeba histolytica, Entamoeba invadens, y Giardia lamblia. En ciertas modalidades, las composiciones inhibidoras de proteasoma descritas son útiles para el tratamiento de infecciones parasíticas en animales y ganado causado por un parásito protozoario seleccionado de Plasmodium hermani, Cryptospridium sps., Echinococcus granulosus, Eimeria tenella, Sarcocystis neurona, y Neurospora crassa. Otros compuestos útiles como inhibidores de proteasoma en el tratamiento de enfermedades parasíticas se describen en WO 98/10779, que se incorpora en la presente en su totalidad. En ciertas modalidades, las composiciones inhibidoras de proteasoma inhiben la actividad de proteasoma en un parásito sin recuperación en glóbulos rojos y glóbulos blancos. En ciertas de tales modalidades, el período de vida media prolongada de células rojas puede proporcionar protección prolongada con respecto a la terapia contra exposiciones recurrentes a parásitos. En ciertas modalidades, las composiciones inhibidoras de proteasoma pueden proporcionar protección prolongada con respecto a la quimioprofilaxis contra infección futura. También se ha demostrado que inhibidores que enlazan a la proteasoma 20S estimulan la formación ósea en cultivos de órganos óseos. Además, cuando tales inhibidores han sido administrados sistémicamente a ratones, ciertos inhibidores de proteasoma aumentan el volumen óseo y velocidades de formación ósea sobre el 70% (Garrett, I. R. et al., J. Clin. Invest. (2003) 111: 1771-1782), sugiriendo por lo tanto que la maquinaria de ubiquitina-proteasoma regula la diferenciación de osteoblastos y la formación ósea. Por lo tanto, las composiciones inhibidoras de proteasoma descritas pueden ser útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la pérdida ósea, tal como osteoporosis. La inhibición de proteasoma ha sido ya validada como una estrategia terapéutica para el tratamiento de cáncer, particularmente mieloma múltiple. Sin embargo, basado en ambos modelos in vivo e in vitro, uno predeciría que serviría como una estrategia contra otros cánceres, particularmente malignidades hemo-relacionadas y tumores sólidos. Por lo tanto, ciertas modalidades de la invención se refieren a un método para tratar cánceres que comprenden administrar al sujeto que necesita de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto inhibidor de proteasoma descrito en la presente. Administración Compuestos preparados como se describe en la presente pueden administrarse en varias formas, dependiendo del trastorno que va a ser tratado y la edad, condición, y peso corporal del paciente, como es bien conocido en la técnica. Por ejemplo, donde los compuestos son para ser administrados oralmente, pueden formularse como tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, o jarabes; o para administración parenteral, pueden formularse como inyecciones (intravenosas, intramusculares o subcutáneas), preparaciones por infusión en gotas, o supositorios. Para aplicación por la vía de membrana mucosa oftálmica, pueden formularse como gotas para los ojos (colirios) o ungüentos para ojos. Estas formulaciones pueden prepararse por medios convencionales, y si se desea, el ingrediente activo puede mezclarse con cualquier aditivo convencional o excipiente, tal como un aglutinante, un agente desintegrante, un lubricante, un correctivo, un agente solubilizante, un auxiliar de suspensión, un agente emulsificante, un agente de recubrimiento, una ciclodextrina, y/o un amortiguador. Aunque la dosificación variará dependiendo de los síntomas, edad y peso corporal del paciente, la naturaleza y severidad del trastorno que va a ser tratado o prevenido, la vía de administración y la forma del fármaco, en general, una dosificación al día desde 0.01 hasta 2000 mg del compuesto se recomienda para un paciente adulto humano, y este puede administrarse en una dosis simple o en dosis divididas. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material es portador para producir una forma de dosificación simple generalmente sería esa cantidad del compuesto la cual produce un efecto terapéutico.
El tiempo preciso de administración y/o cantidad de la composición que produciría los resultados muy efectivos en términos de eficacia de tratamiento en un paciente dado dependerá de la actividad, farmacocinéticos, y biodisponibilidad de un compuesto particular, condición fisiológica del paciente (incluyendo edad, sexo, tipo de enfermedad y etapa, condición física general, responsabilidad para una dosificación dada, y tipo de medicación), vía de administración, etc. Sin embargo, los principios anteriores pueden utilizarse como la base para sintonización precisa del tratamiento, por ejemplo, determinar el tiempo óptimo y/o cantidad de administración, la cual requerirá no más de la experimentación de rutina que consiste en monitorear al sujeto y ajustar la dosificación y/o tiempo. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos ligandos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación las cuales están, dentro del alcance del juicio médico que lo ausculta, adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, en proporción con una relación de beneficio / riesgo razonable. La frase "portador farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un líquido o agente de relleno sólido, diluyenfe, excipiente, solvente o material encapsulante. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no dañinos al paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa, y sucrosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz, almidón de papa, y ß-ciclodextrina sustituida o no sustituida; (3) celulosa, en sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; (9) aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de soya; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol, y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes de amortiguamiento, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógeno; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones amortiguadoras de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son no pirogénicas, es decir no inducen elevaciones de temperatura significativa cuando se administran a un paciente. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de adición de ácido inorgánico y orgánico relativamente no tóxicas de los inhibidores. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de los inhibidores, o haciendo reaccionar por separado un inhibidor purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal formada así. Sales representativas incluyen sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naffilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, laurilsulfato, y sales de aminoácidos, y similares. (Ver, por ejemplo, Berge et al. (1977) "Sales Farmacéuticas", J. Pharm. Sci. 66: 1-19). En otros casos, los inhibidores útiles en los métodos de la presente invención pueden contener uno o más grupos funcionales ácidos y, de esta forma, son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" en estos casos se refiere a las sales de adición de base inorgánicas y orgánicas relativamente no tóxicas de un inhibidor. Estas sales pueden igualmente prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de los inhibidores, o haciendo reaccionar por separado los inhibidores purificados en su forma de ácido libre con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato, o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable, con amoníaco, o con una amina primaria, secundaria o terciaria farmacéuticamente orgánica. Sales alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, y similares. Aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, y similares (ver, por ejemplo, Berge et al., supra). Agentes humectantes, emulsificantes y lubricantes, tales como lauriisulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes y agentes perfumantes, conservadores y antioxidantes pueden también estar presentes en las composiciones. Ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, propilgalato, alfa-tocoferol, y similares; y (3) agentes quelantes metálicos, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminatetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, y similares. Formulaciones adecuadas para la administración oral pueden estar en la forma de cápsulas, trociscos, pildoras, tabletas, pastillas (utilizando una base de sabor, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como emulsión líquida aceite en agua o agua en aceite, o como un elíxir o jarabe, o como pastillas (utilizando una matriz inerte, tal como gelatina y glicerina, o sucrosa y acacia) y/o como enjuagues, y similares, cada uno contiene una cantidad predeterminada de un inhibidor como un ingrediente activo. Una composición puede también administrarse como un bolo, electuario o pasta. En formas de dosificación sólidas para la administración oral (cápsulas, tabletas, pildoras, grageas, polvos, gránulos, y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) agentes de relleno o extensores, tales como almidones, ciclodextrinas, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa, y/o acacia; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; (5) agentes que retardan de la solución, como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol acetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, tabletas y pastillas, las composiciones farmacéuticas pueden también comprender agentes de amortiguamiento. Composiciones sólidas de un tipo similar pueden también emplearse como agentes de relleno en cápsulas de gelatina rellenada blandas y duras utilizando tales excipientes como lactosa o azúcares de leche, así como también polietilenglicoles de peso molecular alto, y similares. Una tableta puede hacerse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes de accesorio. Las tabletas comprimidas pueden prepararse utilizando un aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), un lubricante, un diluyente inerte, un conservador, un desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón sódico o carboximetilcelulosa sódica reticulada), un agente tensioactivo o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden hacerse moldeando en una maquina adecuada una mezcla de los inhibidores en polvo humedecidos con un diluyeníe líquido inerte. Las tabletas, y otras formas de dosificación sólida, tales como grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos, pueden opcionalmente registrarse o prepararse con recubrimientos y capas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica-de formulación. También pueden formularse para proporcionar liberación lenta o controlada del ingrediente activo en la misma utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variantes para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas, y/o microesferas. Pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o al incorporar agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de usarse. Estas composiciones pueden también contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición que libera Dos ingredientes activos solamente, o preferencialmente, en una cierta porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones embebidas que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede ser en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente. Las formas de dosificación líquida para la administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además del ingrediente activo, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes, y emulsificadores tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles, y ésferes de ácido graso de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden también incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, edulcorantes, saborizanfes, colorantes, de perfume y agentes conservadores. Las suspensiones, además de los inhibidores activos pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Formulaciones para la administración rectal o vaginal pueden presentarse como un supositorio, que puede prepararse mezclando uno o más inhibidores con uno o más excipientes o portadores no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera de supositorio o un salicilato, el cual es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se derrite en el recto o cavidad vaginal y libera el agente activo. Las formulaciones que son adecuadas para la administración vaginal también incluyen, pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones de pulverización que contienen tales portadores como son conocidos en la técnica para ser apropiados. Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un inhibidor incluyen polvos, rocíos, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches, e inhaladores. El componente activo puede mezclarse bajo condiciones estériles con un portador es farmacéuticamente aceptable, y con cualesquiera preservativos, tampones, o propelentes que puedan ser requeridos. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de los inhibidores, excipientes, tales como grasas animal y vegetal, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco, y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Polvos y rocíos pueden contener, además de los inhibidores, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los rocíos pueden contener adicionalmente propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como butano y propano. Los inhibidores pueden administrarse alternativamente por aerosol. Esto se realiza preparando un aerosol acuoso, preparación liposomal, o partículas sólidos que contiene la composición. Podría utilizarse una suspensión no acuosa (por ejemplo, propelente de fluorocarburo). Nebulizadores sónicos son de preferencia debido a que minimizan la exposición del agente a esfuerzo cortante, que puede resultar en la degradación del compuesto. Ordinariamente, un aerosol acuoso se hace formulando una solución o suspensión acuosa del agente junto con portadores o estabilizadores farmacéuticamente aceptables, convencionales. Los portadores y estabilizadores varían con los requerimientos de la composición particular, pero típicamente incluyen tensioactivos no iónicos (Tweens, Pluronics, ésteres de sorbitano, lecitina, Cremophors), co-solventes farmacéuticamente aceptables tales como polietilenglicol, albúmina de suero como proteínas inocuas, ácido oleico, aminoácidos tales como glicina, amortiguadores, sales, azúcares, o alcoholes de azúcar. Los aerosoles generalmente se preparan de soluciones isotónicas. Parches transdérmicos tienen la ventaja agregada de proporcionar suministro controlado de un inhibidor al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden hacerse al disolver o dispersar el agente en el medio propio. Mejoradores de absorción pueden también utilizarse para aumentar el flujo de los inhibidores a través de la piel. La velocidad de tal flujo puede controlarse ya sea proporcionando una membrana que controla la velocidad o dispersando los inhibidores en una matriz polimérica o gel. Composiciones farmacéuticas de esta invención adecuadas para la administración parenteral comprenden uno o más inhibidores en combinación con una o más soluciones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, o polvos estériles que pueden reconstituirse en soluciones inyectables estériles o dispersiones justo antes de usarse, que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacterioestatos, solutos que proporciona la formulación isotónica con la sangre del receptor destinado o agentes de suspensión o espesantes. Ejemplos de portadores adecuados acuosos y no acuosos que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, como oleato de etilo. La fluidez propia puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de materiales de recubrimiento, como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y por el uso de tensioactivos. Estas composiciones pueden también contener adyuvantes como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes, y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse por la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol-sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes que ajustan la tonicidad, tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede originarse por la inclusión de agentes que retardan la absorción tales como monoesíearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, para prolongar el efecto de un fármaco, es deseable alentar Da absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Por ejemplo, la absorción retardada de una forma de fármaco administrado parenteralmente se realiza disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo de aceite. Formas de depósito inyectables se hacen formando matrices microencapsuladas de los inhibidores en polímeros biodegradables tal como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la relación del fármaco a polímero, y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del fármaco puede controlarse. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Formulaciones de depósito inyectables son también preparadas por atrapamiento del fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal. Las preparaciones de agentes pueden ser dadas oralmente, parenteralmente, tópicamente o rectalmente. Se dan, por supuesto, por formas adecuadas para cada vía de administración. Por ejemplo, se administran en tabletas o forma de cápsula, por inyección, inhalación, loción para ojos, ungüentos, supositorio, infusión; tópicamente por loción o ungüento; y rectalmente por supositorios. Se prefiere la administración oral. Las frases "administración parenteral" y "administradas parenteralmente" como se utiliza en la presente significa modos de administración distintas de la administración enteral o tópica, normalmente por inyección, e incluye, sin limitación, la inyección intravenosa, intramuscular, int raarterial, intrafecal, intracapsular, int raorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaraquinoide, intraespinal e intraesternal, e infusión. Las frases "administración sistémica", "sistémicamente administrada", "administración periférica" y "periféricamente administrada", como se utilizan en la presente, significan la administración de un ligando, fármaco, u otro material distinto de directamente en el sistema nervioso central, de tal manera que entra al sistema del paciente y de esta forma, se somete a metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, administración subcutánea. Estos inhibidores pueden administrarse a humanos y otros animales para terapia por cualquier ruta adecuada de administración, incluyendo oralmente, nasalmente, como por, por ejemplo, un pulverizador, rectalmente, intravaginalmente, parenteralmente, intracisternalmente, y tópicamente, como por polvos, ungüentos o gotas, incluyendo bucalmenfe y sublingualmente. Considerando la ruta de administración seleccionada, el inhibidor o inhibidores, que pueden utilizarse en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables por métodos convencionales conocidos para aquellos de habilidad en la técnica. Los niveles de dosificación actuales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser variadas para obtener una cantidad del ingrediente activo que es efectivo para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composición, y modo de administración, sin ser tóxico al paciente. La concentración de un compuesto descrito en una mezcla farmacéuticamente aceptable variará dependiendo de los diversos factores, incluyendo la dosificación del compuesto que es administrado, las características farmacocinéticas del compuesto empleado, y la ruta de administración. En general, las composiciones de esta invención pueden proporcionarse en una solución acuosa que contiene aproximadamente 0.1-10% p/v de un compuesto descrito en la presente, entre otras sustancias, para administración parenferal. Los intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, dado en dosis divididas de 1-4. Cada dosis dividida puede contener los mismos o diferentes compuestos de la invención. La dosificación sería una cantidad efectiva dependiendo de los diversos factores incluyendo la salud general de un paciente, y la formulación y ruta de administración de los compuestos seleccionados. Otro aspecto de la invención proporciona una terapia de conjunto en donde uno o más de otros agentes terapéuticos se administran con el inhibidor de profeasoma. Tal tratamiento de conjunto puede lograrse por la forma de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.
En ciertas modalidades, un compuesto de la invención es conjuntamente administrado con uno o más de otros inhibidores de proteasoma. En ciertas modalidades, un compuesto de la invención es conjuntamente administrado con un quimioterapéutico. Los quimioterapéuticos adecuados pueden incluir, productos naturales tales como alcaloides vinca (es decir, vinblastina, vincristina y vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (es decir, etoposida, teniposida), antibióticos (dactinomicina (actinomicina D) daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina, enzimas (L-asparaginasa la cual sistémicamente metaboliza la L-asparagina y priva las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina); agentes antiplaqueta; agentes antirpoliferativos/antimitóticos alquilantes tales como mostaza nitrógeno (mecloroetamina, ciclofosfamida y análogos, melfalano, clorambucil), etileniminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa), sulfonatos de alquilo (busulfan), nitrosoureas (carmustina (BCNU) y análogos, estroptozocina), trazenos - dacarbazinina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tales como análogos de ácido fólico (metoírexato), análogos de pirimidina (fluorouracilo, floxuridina y citarabina), análogos de purina e inhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodesoxiadenosina); inhibidores aromatasa (anastrozol, exemestano y letrozol); y complejos de coordinación de platino (cisplatina, carboplatina), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; inhibidores de histona desacetilasa (HDAC); hormonas (es decir estrógeno) y agonistas de la hormona tal como los agonistas de la hormona que libera la hormona leutinizante (LMRH) (goserelina, leuprolida y triptorelina) . Otros agentes quimioterapéuticos pueden incluir mecloroetamina, canfotecina, ifosfamida, tamoxifen, raloxifeno, gemcitabina, navelbina, o cualquier análogo o derivado variante de lo anterior. En ciertas modalidades, un compuesto de la invención se administra conjuntamente con una citocina. Las citocinas incluyen, pero no están limitadas a, lnterferón-?, -a y -ß, I nterleucinas 1-8, 10 y 12, factor Estimulante de la Colonia de Granulocitos y onocitos (GM-CSF), TNF-a y -ß y TGF-ß. En ciertas modalidades, un compuesto de la invención se administra conjuntamente con un esteroide. Esteroides adecuados pueden incluir, pero no están limitados a, 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clocortolona, cloprednol, corticosterona , cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difuprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, flucinolona-acetonida, flucinonida, flucortin-butilo, flucortolona , fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fiuprednisolona, fiurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilaminoacetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona , acetonida de triamcinolona, benetonida de triamcinolona, hexacetonida de triamcinolona, y sales y/o derivados de los mismos. En ciertas modalidades, un compuesto de la invención se administra conjuntamente con un agente inmunoterapéutico. Agentes inmunoterapéuticos adecuados pueden incluir, pero no están limitados a, moduladores de MDR (verapamil, vaispordar, biricodar, tariquidar, laniquidar), rapamicina, micofenilafo-mofetil, ciclofosomida, ciclosporina, talidomida, y anticuerpos monoclonales. Los anticuerpos monoconales pueden ser ya sea desnudos o conjugados tal como rituximab, tositumomab, alemtuzumab, daclizumab, epratuzumab, ibritumomab-tiuxetan, gemtuzumab-ozogamicina, bevacizumab, cetuximab, erlotinib y trastuzumab.
EiempiSficgiGSorc Ejsmp!o 11 Esquema 1: Síntesis dell Compu sto ©1© 009 Compuesto (003): A una solución de N-Boc senna(metiléter) a 0°C (001) (2.5 g, 11.4 mmol), clorhidrato de L-alanina-benciléster (002) (3.3 g, 11.4 mmol), HOBT (2.5 g, 18.2 mmol) y HBTU (6.9 g, 18.24 mmol) en tetrahidrofurano (400 mL) se agregó una solución de , N-diisopropiletilamina (8.0 mL, 45.6 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 5 horas. La mayoría de los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el material resultante se diluyó con acetato de etilo (300 mL). La solución se lavó luego con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 50 mL) y salmuera (100 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexano y acetato de etilo), y el compuesto deseado (003) (4.4 g) se aisló y caracterizó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 457.23). Compuesto (004): A una solución de (003) a 0°C (5.14 g, 11.25 mmol) en tetrahidrofurano (100 m L) se agregó 10% de Pd/C (500 mg). La mezcla resultante se dejó agitar bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de Celite-545 y la torta de filtro se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado orgánico se concentró bajo presión reducida y se colocó bajo alto vacío durante 2 horas para proporcionar (004) como se confirma por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 367.19) la cual se utiliza sin otra purificación . Compuesto (006): A una solución de (005) (para una síntesis de (005) ver la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. de Serie 11/131,688) (3.9 g, 13 mmol) en ácido trifluoroacético (50 mL) se agregó 10% de Pd/C (600 mg). La mezcla resultante se dejó agitar bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 6 horas. La mezcla se filtró a través de Celite-545 y la torta de filtro se lavó con diclorometano (200 mL). El filtrado se concentró bajo presión reducida y se colocó bajo alta vacío durante la noche para proporcionar (006) como se confirmó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 172.13) y se utiliza en la transformación subsecuente sin otra purificación. Compuesto (007): A una solución a 0°C de (004) y (006), HOBT (2.5 g, 18 mmol) y HBTU (6.9 g, 18 mmol) en teírahidrofurano (400 mL) se agregó una solución de N,N-diefilisopropilamina (8 mL, 46 mmol) en teírahidrofurano (50 mL) durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 5 horas. La mayoría de los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el material remanente se diluyó con acetato de etilo (400 mL). La solución resultante se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545. Los solveníes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexano y acetato de etilo), para proporcionar (007) (3.5 g) como se caracteriza por CL/EM (LCRS ( H) m/z: 520.29). Compuesto (008): A una solución a 0°C de (007) (320 mg, 0.616 mmol) en diclorometano (10 mL) se agregó ácido írifluoroacético (10 mL) y la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante otra hora. Las capas orgánicas se concentraron bajo presión reducida y luego se colocaron bajo alto vacío durante 2 horas para proporcionar (008) como se confirmó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 420.24) que se utiliza sin otra purificación. Compuesto (010): A una solución a 0°C de (008), ácido 5-rnietil-isoxazol-3-carboxílico (009) (94 mg, 0.74 mmol), HOBT (135 rng, 1.0 mmol) y HBTU (350 mg, 1.0 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se agregó una solución de N,N-diisopropiletilamina (0.5 mL, 2.5 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) durante 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 5 horas y luego se diluyó con acetato de etilo (200 mL). Se lavó luego con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL) y las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAP (acetato de amonio acuoso y acetonitrilo) para proporcionar >90% de inhibición de proteasoma CT-L a 40 mg/kg PO. Ejemplo 2 Esqy@msi 2: Sín esis di® 8 Ej®mpio 023 Compuesto (013): A una solución de N-Boc L-leucina a 0°C (011) (2.6 g, 11 mmol), clorhidrato de L-fenilalanina-benciléster (012) (2.9 g, 10 mmol), HOBT (1.7 g, 11 mmol) y HBTU (3.9 g, 11 mmol) en tetrahidrofurano (200 mL) se agregó una solución de N,N-diisopropiletilamina (4.9 mL, 30 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) durante 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 5 horas y se hizo homogénea. Luego se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 50 mL) y salmuera (100 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y e! residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexano y acetato de etilo) para proporcionar (013) (4.4 g) como se caracteriza por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 469.26). Compuesto (014): A una solución a 0°C de (013) (4.32 g, 9.24 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se agregó 10% de Pd/C (500 mg). La mezcla resultante se dejó agitar bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de Celite-545 y la torta de filtro se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado orgánico se concentró bajo presión reducida y se colocó bajo alto vacio para proporcionar (014) (3.5 g) como se confirmó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 378.22) que se utiliza sin otra purificación. Compuesto (015): A una solución a 0°C de (0.14) (3.5 g, 9.24 mmol) y (006) (2.4 g, 11 mmol), HOBT (1.7 g, 11 mmol) y HBTU (3.9 g, 11 mmol) en tetrahidrofurano (200 mL) se agregó una solución de , N-diisopropiletilamina (4.9 mL, 30 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) durante 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 5 horas y se hizo homogénea. Se diluyó luego con acetato de etilo (400 mL), y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexano y acetato de etilo), y el compuesto deseado (015) (5.0 g) se aisló y caracterizó por CL/E (LCRS (MH) m/z: 532.33). Compuesto (016): A una solución a 0°C de (0.15) (5.0 g, 9.40 mmol) en diclorometano (50 mL) se agregó ácido trifluoroacético (20 mL) durante 5 minutos, y la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante otra hora. Las capas orgánicas se concentraron bajo presión reducida y se colocaron bajo alto vacío para proporcionar (016) como se confirmó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 432.33) que se utiliza sin otra purificación. Compuesto (018): A una solución de 5-metil-3-isoxazolcarboxilato de metilo (017) (14.1 g, 100 mmol) en tetracloruro de carbono (500 mL) se agregó N-bromosuccinimida (23 g, 130 mmol) y peróxido de benzoilo (2.5 g, 10 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 80°C bajo una atmósfera de argón durante la noche. La reacción se enfrió y diluyó con 500 mL de diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 x 100 mL). La fase acuosa se extrajo con 200 mL de diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. Los solventes se eliminaron y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexano y acetato de etilo) para proporcionar (018) (7.9 g) que se caracterizó por CL/EM (LCRS (¡VIH) m/z: 219.95). Compuesto (019): A una solución a 0°C de (018) (12 g, 55 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se agregó hidróxido de litio acuoso (35 mL, 4N). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se acidificó luego con ácido clorhídrico (2N) a pH =1 y se extrajo con tetrahidrofurano (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron co salmuera (10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, y se filtraron. Los solventes se eliminaron y el residuo se liofilizó para producir (019) (8.2 g), que se confirmó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 205.95) y se utiliza sin otra purificación. Compuesto (020): Una solución de (019) (6.0 g, 30 mmol), alcohol bencílico (3.5 mL), y ácido p-toluensulfonílico (1.1 g, 6 mmol) en tolueno (100 mL) se agitó a 100°C durante ia noche. Se dejó enfriar luego, se diluyó con 300 mL de acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo luego con 200 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se filtraron. Los solventes se eliminaron y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexano y acetato de etilo), para proporcionar (020) (5.8 g) que se caracterizó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 295.98). Compuesto (021): Una solución de (020) (2.0 g, 6.8 mmol) y morfolina (3.0 mL) en tetrahidrofurano (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Los solventes se eliminaron luego y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexano y acetato de etilo/metanol) para proporcionar (021) (820 mg) que se caracterizó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 303.13). Compuesto (22): A una solución de (021) (400 mg, 1.32 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) se agregó 10% de Pd/C (100 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. Se filtró luego a través de Celite y se concentró para dar (022), que se confirmó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 213.08) y se utiliza sin otra purificación. Compuesto (023): A una solución a 0°C de (016) (130 mg, 0.3 mmol) y (022) (70 rng, 0.4 mmol), HOBT (70 mg, 0.5 mmol) y HBTU (170 mg, 0.5 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se agregó una solución de N,N-diisopropiletilamina (0.5 mL, 2.5 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 5 horas y se hizo homogénea. Se diluyó luego con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 ? 10 mL) y salmuera (10 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAP (acetato de amonio acuoso y acetonitrilo) para proporcionar el compuesto (023) (125 mg) que se caracterizó por CL/E (LC S (MH) m/z: 626.35); >80% de inhibición de proteasoma CT-L a 40 mg/kg PO. Ejempll© 3 Esquema 3: Sintieses deD Ejemplo 029 ®2® Compuesto (025): A una solución a 0°C de Fmoc-Val-OH (024) (348 mg, 1.6 mmol) en diclorometano (4 mL) se agregaron MSNT (474 mg, 1.6 mmol) y N-metil-imidazol (0.13 mL, 1.6 mmol). Se agregó resina de HMPB (400 mg, 0.32 mmol) una vez que la mezcla se hizo homogénea. La mezcla de reacción resultante se dejó agitar durante dos horas a temperatura ambiente. La resina se extrajo por filtración, se lavó con N , N-dimetilformamida (3 x 10 mL) y diclorometano (3 x 10 mL), y se dejó secar por aire para producir (025). Compuesto (026): Se colocó resina (025) en una solución de 20% de piperidina en N, N-dimetilformamida (20 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La resina se extrajo por filtración y se lavó con N,N-dimetilformamida (3 x 10 mL) y diclorometano (3 x 10 mL). A una solución a 0°C de Fmoc-Ser(OMe)-OH (546 mg, 1.6 mmol) en N, -dimetilformamida (4 mL) se agregaron HOBT (245 mg, 1.6 mmol), HBTU (606 mg, 1.6 mmol) y N,N-dtisopropiletilamina (0.6 mL, 3.2 mmol). La resina se agregó una vez que la mezcla de reacción se hizo homogénea. La mezcla resultante se dejó agitar durante la noche. La resina se extrajo por filtración luego y se lavó con N, N-dimetilformamida (3 x 10 mL) y diclorometano (3 x 10 mL), y se dejó secar por aire para producir (026).
Compuesto (027): Se colocó resina (026) en una solución de 20% de piperidina en N,N-dimetilformamida (20 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La resina se extrajo por filtración y se lavó con N,N-dimetilformamida (3 x 10 mL) y diclorometano (3 x 10 mL). A una solución a 0°C de ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico (009) (162 mg, 1.6 mmol) en N , N-dimetilformamida (4 mL) se agregaron HOBT (245 mg, 1.6 mmol), HBTU (606 mg, 1.6 mmol) y N , N-diisopropiletilamina (0.6 mL, 3.2 mmol). Una vez que la mezcla resultante se hizo homogénea, la resina se agregó y la mezcla de reacción resultante se dejó agitar durante la noche. La resina se extrajo por filtración luego y se lavó con N, N-dimetilformamida (3 x 10 mL) y diclorometano (3 x 10 mL), y la resina se dejó secar por aire para producir (027). Compuesto (028): A la resina (027) se agregó una solución de ácido trifluoroacético al 50% en diclorometano (10 mL), y la mezcla resultante se dejó agitar durante 30 minutos. La resina se extrajo por filtración luego y se lavó con diclorometano (3 x 10 mL). Los productos volátiles se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar (028) que se caracterizó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 328.14) y se utiliza sin otra purificación. Compuesto (29): A una solución a 0°C de (029) y (006) (117 mg, 0.4 mmol), HOBT (70 mg, 0.5 mmol) y HBTU (170 mg, 0.5 mmol) en tetrahidrofurano (50 m L) se agregó una solución de ?,?-diisopropiletilamina (0.5 mL, 2.5 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 5 horas y se hizo homogénea. Se diluyó luego con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAP (acetato de amonio acuoso y acetonitrilo) para proporcionar (029) (125 mg) que se caracterizó por CL/E (LCRS (MH) m/z: 481.26); >70% de inhibición de proteasoma CT-L a 20 mg/kg PO. Ejemplo 4 Esquema 4: Síntesis del Ejemplo 035 Compuesto (031): A una solución a 0°C de Fmoc-L-4-tiazo!ilalanina (030) (1.0 g, 2.5 mmol) en diclorometano (4 mL) se agregaron N-metil-imidazol (150 uL, 1.9 mmol), MSNT (755 mg, 2.55 mmol) y se agregó resina de HMPB (800 mg, 0.51 mmol) una vez que la mezcla se hizo homogénea. La mezcla de reacción resultante se dejó agitar durante dos horas a temperatura ambiente. La resina se extrajo por filtración luego y se lavó con N,N-dirnetilformamida (3 x 20 mL) y diclorometano (3 x 20 mL), y se dejó secar por aire para producir (031). Compuesto (032): Se colocó resina (031) (360 mg, 0.23 mmol) en una solución de 20% de piperidina en ?,?-dirnetilformamida (20 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La resina se extrajo por filtración luego y se lavó con , N-dimetilformamida (3 x 10 mL) y diclorometano (3 x 10 mL).
A una solución a 0°C de Fmoc-L-Leucina (204 mg, 0.58 mmol) en , N-dimetilformamida (4 mL) se agregaron HOBT (124 mg, 0.92 mmol), HBTU (349 mg, 0.92 mol) y N,N-diisopropiletilamina (402 uL, 2.3 mmol). La resina se agregó luego una vez que la mezcla de reacción se hizo homogénea. La mezcla resultante se dejó agitar a 5°C durante 5 horas. La resina se extrajo por filtración luego y se lavó con N,N-dimetilformamida (3 x 20 mL) y diclorometano (3 x 20 mL), y la resina resultante se dejó secar por aire para producir (032).
Compuesto (033): Se colocó resina (032) (0.23 mmol) en una solución de 20% de piperidina en N ,?-dimeíilformamida (20 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La resina se extrajo por filtración luego y se lavó con N,N-dimetilformamida (3 x 10 mL) y diclorometano (3 x 10 mL). A una solución a 0°C de (022) (123 mg, 0.58 mmol en , N-dimetilformamida (4 mL) se agregaron HOBT (124 mg, 0.92 mmol), HBTU (349 mg, 0.92 mmol) y , N-diisopropiletilamina (402 uL, 2.3 mmol). Una vez que la mezcla resultante se hizo homogénea, la resina se agregó y la mezcla de reacción resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La resina se extrajo luego por filtración, se lavó con N , N-dimetilformamida (3 x 10 mL) y diclorometano (3 x 10 mL), y la resina resultante se dejó secar por aire para producir (033). Compuesto (034): A la resina (033) se agregó una solución de 50% de ácido trifluoroacético en diclorometano (10 mL), y la mezcla resultante se dejó agitar durante 30 minutos. Se extrajo luego por filtración y la resina se lavó con diclorometano (3 x 10 mL). Los productos volátiles se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar (34) como se caracterizó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 480.18) que se utiliza sin otra purificación. Compuesto (035): A una solución a 0°C de (034) y (006) (70 mg, 0.23 mmol), HOBT (50 mg, 0.37 mmol) y HBTU (140 mg, 0.37 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se agregó una solución de N,N-diisopropileíilamina (0.5 mL, 2.5 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y luego se diluyó con acetato de etilo (200 mL). Se lavó luego con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545 y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por CLAP (acetato de amonio acuoso y acetoniírilo) para proporcionar (035) (15 mg) que se caracterizó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 633.3); >90% de inhibición de proteasoma CT-L a 40 mg/kg PO. Ejemplo § Esquema : Síntesis de! EjempSo 039 Compuesto (036): Se colocó resina (031) (800 mg, 0.23 mmol) en una solución de 20% de piperidina en , N-dimetilformamida (20 mL y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La resina se extrajo por filtración y se lavó con N,N-dimetilformamida (3 x 10 mL) y diclorometano (3 x 10 mL). A una solución a 0°C de Fmoc-L-Ser(O e)-OH (435 mg, 1.3 mmol) en ?,?-dimetiIformamida (10 mL) se agregaron HOBT (276 mg, 2.0 mmol), HBTU (710 mg, 2.0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.9 mL, 5.1 mmol). La resina se agregó luego una vez que la mezcla de reacción se hizo homogénea. La mezcla resultante se dejó agitar a 5°C durante 5 horas. La resina se extrajo luego por filtración y se lavó con N,N-dimetilformamida (3 x 20 mL) y diclorometano (3 x 20 mL) y se dejó secar por aire para producir (036). Compuesto (037): Se colocó resina (036) en una solución de 20% de piperidina en N,N-dimetilformamida (20 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. La resina se extrajo luego por filtración y se lavó con N,N-dimetilformamida (3 x 20 mL) y diclorometano (3 x 20 mL). A una solución a 0°C de (009) (162 mg, 1.3 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mL) se agregaron HOBT (276 mg, 2.0 mmol), HBTU (710 mg, 2.0 mmol) y N , -diisopropiletilamina (0.9 mL, 5.1 mmol). Una vez que se la mezcla de reacción se hizo homogénea, la resina se agregó y la mezcla de reacción resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La resina se extrajo luego por filtración, se lavó con N , -dimetilformamida (3 x 10 mL) y diclorometano (3 x 10 mL), y se dejó secar por aire para producir (0.37). A (037) se agregó una solución de 50% de ácido trifluoroacético en diclorometano (10 mL), y la mezcla resultante se dejó agitar durante 30 minutos. La resina se extrajo luego por filtración y se lavó con diclorometano (3 x 10 mL). Los productos volátiles se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar (38) que se caracterizó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 383.09) y se utiliza sin otra purificación. Compuesto (039): A una solución a 0°C de (038) y (006) (156 mg, 0.51 mmol), HOBT (111 mg, 0.82 mmol) y HBTU (311 mg, 0.82 mmol) en tetra idrofurano (50 mL) se agregó una solución de N,N-diisopropiletilamina (0.5 mL, 2.5 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se hizo homogénea. Se diluyó luego con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y e! residuo se purificó por CLAP (acetato de amonio acuoso y acetonitrilo) para proporcionar (039) (22 mg) que se caracterizó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 536.21); >75% de inhibición de proteasoma CT-L a 20 mg/kg PO.
Ejemplo 6 Esquema 6: Síntesis de¡ Ejemplo 045 (enfoque A) Compuesto (041): A una solución a 0°C de Fmoc-L-alanina (040) (1.0 g, 3.2 mmol) en diclorometano (30 mL) se agregaron N-metil-imidazol (190 µ?_, 12.4 mmol), MSNT (950 mg, 3.2 mmol), y resina de HMPB (1.0 g, 0.64 mmol) que se agregó luego una vez que la mezcla se hizo homogénea. La mezcla de reacción resultante se dejó agitar durante dos horas a temperatura ambiente. La resina se extrajo luego por filtración y se lavó con N,N-dimetilformamida (3 x 20 mL) y diclorometano (3 x 20 mL) para producir (041 ). Compuesto (042): Se colocó resina (041) en una solución de 20% de piperidina en N,N-dimetilformamida (20 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La resina se extrajo por filtración y se lavó con N,N-dimetilformamida (3 x 20 mL) y diclorometano (3 x 20 mL). A una solución a 0°C de Fmoc-Ser(OMe)-OH (546 mg, 1.6 mmol) en , -dimetilformamida (10 mL) se agregaron HOBT (346 mg, 2.6 mmol), HBTU (970 mg, 2.6 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1.1 mL, 6.4 mmol). La resina se agregó luego una vez que la mezcla de reacción se hizo homogénea. La mezcla resultante se dejó agitar a 5°C durante 5 horas. La resina se extrajo por filtración luego y se lavó con N,N-dimetilformamida (3 x 20 mL) y diclorometano (3 x 20 mL), y se dejó secar por aire para producir (042). Compuesto (043): Se colocó resina (042) (0.23 mmol) en una solución de 20% de piperidina en N, N-dimetilformamida (20 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La resina se extrajo por filtración y se lavó con N,N-dimetilformamida (3 x 10 mL) y diclorometano (3 x 10 mL). A una solución a 0°C de (009) (203 mg, 1.6 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se agregaron HOBT (346 mg, 2.6 mmol), HBTU (970 mg, 2.6 mmol) y N , N-diisopropiletilamina (1.1 mL, 6.4 mmol). Una vez que la mezcla resultante se hizo homogénea, la resina se agregó y la mezcla de reacción resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La resina se extrajo por filtración luego, se lavó con N , N-dimetilformamida (3 x 20 mL) y diclorometano (3 x 20 mL), y se dejó secar por aire para producir (043). Compuesto (044): A (043) se agregó una solución de 50% de ácido trifluoroacético en dicloromeíano (10 mL), y la mezcla resultante se dejó agitar durante 30 minutos. La resina se extrajo por filtración luego y se lavó con diclorometano (3 x 10 mL). Los productos volátiles se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar (044) que se caracterizó por CL/EM (LCRS (¡VIH) m/z: 300.11) y se utiliza sin otra purificación. Compuesto (045): A una solución a 0°C de los intermediarios mencionados anteriormente (044) y (006) (195 mg, 0.64 mmol), HOBT (137 mg, 1.0 mmol) y HBTU (357 mg, 1.0 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se agregó una solución de , N-diisopropiletilamina (0.5 mL, 2.5 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se diluyó luego con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAP (acetato de amonio acuoso y acetonitrilo) para proporcionar (045) (84 mg) que se caracterizó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 453.23); >80% de inhibición de proteasoma CT-L a 20 mg/kg PO.
Ejempío 7 Esquema 7: Síntesis del Ejemplo ©45 (en oque B) Compuesto (047): A una solución a 0°C de N-Boc-serina(metiléter) (001) (6.57 g, 33 rnmol), clorhidrato de L-alanina-éster bencílico (046) (6.45 g, 30 mmol), HOBT (5.05 g, 33 mmol) y HBTU (11.8 g, 33 mmol) en tetrahidrofurano (400 mL) se agregó una solución de , N-diisopropiletilamina (9.0 g, 70 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) durante 10 minutos. La mezcla se hizo homogénea y se agitó a temperatura ambiente durante otras 5 horas. La mayor parte del solvente se eliminó luego bajo presión reducida y el material resultante se diluyó con acetato de etilo (500 mL). Se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 150 mL) y salmuera (200 mL) y las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexano y acetato de etilo) para proporcionar (047) (11.8 g) que se caracterizó por CL/EM (LCRS ( H) m/z: 381.19). Compuesto (048): A una solución a 0°C de (047) (11.8 g, 31.0 mmol) en diclorometano (100 ml_) se agregó ácido trifluoroacético (50 mL) durante 10 minutos, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante otras 3 horas. Los solventes se eliminaron luego bajo presión reducida y el residuo se colocó bajo alto vacío durante la noche para proporcionar la sal de TFA de (048), que se caracterizó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 281.15) y se utiliza sin otra purificación. Compuesto (049): A una solución a 0°C de (048), ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico (009) (3.93 g, 31 mmol), HOBT (4.7 g, 35 mmol) y HBTU (12.5 g, 35 mmol) en tetrahidrofurano (400 mL) se agregó una solución de N,N-diisopropilefilamina (20 mL) en tetrahidrofurano (100 mL) durante 10 minutos, y el pH de la mezcla resultante fue ~8. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 5 horas. La mayor parte del solvente se eliminó luego bajo presión reducida y se diluyó con acetato de etilo (1.0 L). Se lavó luego con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL) y las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtró a través de Celite-545. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexano y acetato de etilo) para proporcionar (049) (10.8 g) que se caracterizó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 390.16). Compuesto (044): A una solución a 0°C de (049) (3.28 g, 8.4 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml_) se agregó 10% de Pd/C (500 mg). La mezcla resultante se dejó agitar bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla se filtró luego a través de Celite-545 y la torta de filtro se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado orgánico se concentró bajo presión reducida y se colocó bajo alto vacío durante 2 horas para producir (044), que se caracterizó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 281.15) y se utiliza sin otra purificación. Compuesto (045): A una solución a 0°C de (044) y (006) (1.9 g, 8.5 mmol), HOBT (2.0 g, 13 mmol) y HBTU (5.4 g, 14 mmol) en tetrahidrofurano (200 mL) se agregó una solución de N,N-diisopropiletilamina (5.4 g, 42 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 5 horas. La mayor parte del solvente se eliminó luego bajo presión reducida y el material resultante se diluyó con acetato de etilo (400 mL). Se lavó luego con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL) y las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAP (acetato de amonio acuoso y acetonitrilo) para proporcionar (045) (1.35 g) que se caracterizó por CL/E (LCRS (MH) m/z: 453.23). Ejemplo Esquema 8: Síntesis del Ejemplo 055 Compuesto (051): A una solución a 0°C de N-Boc-L-2-piridilalanina (050) (1.0 g, 3.76 mmol) , clorhidrato de L-fenilalanina-éster bencílico (002) (1.3 g, 3.76 mmol), HOBT (0.68 g, 5.0 mmol) y HBTU (1.8 g, 5.0 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se agregó una solución de N , N-diisopropiletilamina (1.6 mL) en tetrahidrofurano (10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 3 horas y luego se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 50 mL) y salmuera (100 mL) y las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexano y acetato de etilo) para proporcionar (051) (1.45 g) que se caracterizó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 504.24). Compuesto (052): A una solución a 0°C de (051) en tetrahidrofurano (100 mL) se agregó 10% de Pd/C (100 mg) y la mezcla resultante se dejó agitar bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla se filtró luego a través de Celite-545 y la torta de filtro se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado orgánico se concentró luego bajo presión reducida y se colocó bajo alta vacío para proporcionar (052) por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 414.2) que se utiliza sin otra purificación. Compuesto (053): A una solución a 0°C de (052) y (006) (0.85 g, 3.9 mmol), HOBT (0.70 g, 5.3 mmol) y HBTU (1.70 g, 4.9 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se agregó una solución de N,N-diisopropiletilamina (3 mL) en tetrahidrofurano (10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó luego con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexano y acetato de etilo) y CLAP (acetato de amonio acuoso y acetonitrilo) para proporcionar (053) (1.51 g) que se caracterizó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 567.21). Compuesto (054): A una solución a 0°C de (053) (200 mg, 0.352 immol) en d iclorometano (10 mL) se agregó ácido trifluoroacético (10 mL), y la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante otra hora. La solución se concentró bajo presión reducida y se colocó bajo alto vacío para proporcionar (054) como se confirmó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 467.26) que se utiliza sin otra purificación . Compuesto (055): A una solución a 0°C de (054) y ácido 5-metiI-isoxazol-3-carboxílico (009) (127 mg, 1.0 mmol) HOBT (135 mg, 1.0 mmol) y HBTU (350 mg, 1.0 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se agregó una solución de , -diisopropiletilamina (0.5 mL) en tetrahidrofurano (2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se diluyó luego con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre ' sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545, los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAP (acetato de amonio acuoso y acetonitrilo) para proporcionar (055) (40 mg) que se caracterizó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 576.27); >80% de inhibición de proteasoma CT-L a 20 mg/kg PO. EjempDo 9 Esquema 9: Síntesis del Ejempl Compuesto (057): A una solución a 0°C de N-Boc-L-n-valina (056) (1.0 g, 4.6 mmol), clorhidrato de L-fenilalanina-éster bencílico (002) (1.4 g, 4.6 mmol), HOBT (1.0 g, 7.4 mmol) y HBTU (2.8 g, 7.4 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml_) se agregó una solución de N,N-diisopropiletilamina (3.2 ml_, 18.4 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml_). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 50 mL) y salmuera (100 mL), y las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexano y acetato de etilo) para proporcionar (057) que se caracterizó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 455.25). Compuesto (058): A una solución a 0°C de (057) (1.30 g, 2.875 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se agregó 10% de Pd/C (100 mg). La mezcla resultante se dejó agitar bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de Celite-545 y la torta de filtro se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado se concentró luego bajo presión reducida y se colocó bajo alta vacío para proporcionar (058) como se confirmó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 365.2) que se utiliza sin otra purificación. Compuesto (059): A una solución a 0°C de (058) y (006) (0.99 g, 4.6 mmol), HOBT (0.62 g, 4.6 mmol) y HBTU (1.70 g, 4.9 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se agregó una solución de N,N-diisopropiletilamina (2.4 mL) en tetrahidrofurano (10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se diluyó luego con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545. Los solventes se eliminaron luego bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAP (acetato de amonio acuoso y acetonitrilo) para proporcionar (059) (1.21 g) que se caracterizó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 518.32).
Compuesto (060): A una solución a 0°C de (059) (250 mg, 0.48 mmol) en diclorometano (10 mL) se agregó ácido írifluoroacético (10 mL), y la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante otra hora. Las capas orgánicas se concentraron bajo presión reducida y se colocaron bajo alto vacío para proporcionar (060) como se confirmó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 418.26) que se utiliza sin otra purificación. Compuesto (061): A una solución a 0°C de (060) y (022) (122 mg, 0.58 mmol), HOBT (104 mg, 0.77 mmol) y HBTU (292 mg, 0.72 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se agregó una solución de N,N-diisopropiletilamina (0.35 mL) en tetrahidrofurano (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 4 horas. Se diluyó luego con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAP (acetato de amonio acuoso y acetonitrilo) para proporcionar (061) (88.4 mg) que se caracterizó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 612.33); >80% de inhibición de proteasoma CT-L a 40 mg/kg PO.
EJempSo 110 Esquema 10: Sínftesis defi Ejemplo 08§ Compuesto (063): A una solución a 0°C de N-Boc-HoSer(OMe)-OH (062) (1.0 g, 4.3 mmol), clorhidrato de L-fenilalanina-éster bencílico (002) (1.3 g, 4.3 mmol), HOBT (0.88 g, 6.5 mmol) y HBTU (2.3 g, 6.5 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se agregó una solución de N , N-diisopropiletilamina (2.0 mL) en tetrahidrofurano (5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 3 horas y luego se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 50 mL) y salmuera (100 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexano y acetato de etilo) para proporcionar (063) (1.81 g) que se caracterizó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 471.24). Compuesto (064): A una solución a 0°C de (063) (1.35 g, 2.875 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se agregó 10% de Pd/C (100 mg). La mezcla resultante se dejó agitar bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de Celite-545 y la torta de filtro se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado orgánico se concentró bajo presión reducida y se colocó bajo alto vacío para proporcionar (064) como se confirmó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 381.19) que se utiliza sin otra purificación. Compuesto (065): A una solución a 0°C de (065) y (006) (0.99 g, 4.6 mmol), HOBT (0.62 g, 4.6 mmol) y HBTU (1.70 g, 4.9 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se agregó una solución de N,N-diisopropiletilamina (2.4 mL) en tetrahidrofurano (10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celife-545. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAP (acetato de amonio acuoso y acetonitrilo) para proporcionar (065) (1.11 g) que se caracterizó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 534.31).
Compuesto (066): A una solución a 0°C de (065) (230 mg, 0.43 mmol) en diclorometano (20 mL) se agregó ácido trifluoroacético (10 mL), y la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante otra hora. La mezcla de reacción se concentró luego bajo presión reducida y se colocó bajo alta vacío para proporcionar (066) como se confirmó por CL/E (LCRS ( H) m/z: 434.26) que se utiliza sin otra purificación. Compuesto (068): A una solución a 0°C de (066) y ácido 5-isopropilisoxazol- 3-carboxílico (067) (81 mg, 0.52 mmol), HOBT (93 mg, 0.69 mmol) y HBTU (262 mg, 0.69 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se agregó una solución de N,N-diisopropiletilamina (0.30 mL) en tetrahidrofurano (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 4 horas. Se diluyó luego con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAP (acetato de amonio acuoso y acetonitrilo) para proporcionar (068) (75.7 mg) que se caracterizó por CL/E (LCRS (MH) m/z: 571.31); >70% de inhibición de proteasoma CT-L a 40 mg/kg PO.
Ejemplo 11 Esquema 11: Sí tesis del Ejemplo 073 {[emtfoq e A) Compuesto (070): A una solución de clorhidrato de L-serina (metiléter) (069) (1.0 g, 6.4 mmol) en agua/dioxano (1:1 , 80 mi) se agregó hidróxido de sodio (768 mg, 19.2 mmol). Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se enfrió a 0°C, y se agregó en gotas una solución de clorofórmalo de 9-fluoroenilmetilo (1.65 g, 6.4 mmol) en dioxano (16 mL). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante otras 4 horas. Los solventes se eliminaron luego, el residuo se diluyó con agua y el pH se ajustó a ~1 con HCI 1N, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 mL). Las capas orgánicas se concentraron bajo presión reducida y se colocaron bajo alto vacío para proporcionar (070) (1.8 g) como se confirmó por CL/EM (LCRS (MH) miz: 342.13) que se utiliza sin otra purificación. Compuesto (071): La resina HMPB-BHA (500 mg, 0.32 mmol) se lavó con diclorometano. En un matraz secó, Fmoc-Ser(Me)-0 H (070) (546 mg, 1.6 mmol) se disolvió en diclorometano y a la solución se agregó 1 -metilimidazol (95 µ?_, 1.2 mmol) seguido por ¡V1SNT (474 mg, 1.6 mmol). Una vez que la mezcla resultante se ha hecho homogénea (10 minutos) se agregó a la resina de HMPB-BHA como una suspensión en diclorometano (5 ml_). La mezcla de reacción resultante se dejó agitar durante la noche. La resina se extrajo por filtración luego y se lavó con DMF (3 x 20 mL), ¡leQH (3 x 20 mL), DCM (3 x 20 rtiL), y se dejó secar por aire para producir (071). Compuesto (071) La resina HMPB-BHA (500 mg, 0.32 mmol) se lavó con diclorometano. En un matraz seco, Fmoc-Ser(Me)-OH (070) (546 mg, 1.6 mmol) se disolvió en diclorometano y a la solución se agregó -metilimidazol (95 pL, 1.2 mmol) seguido por MSNT (474 mg, 1.6 mmol). Una vez que la mezcla resultante se ha hecho homogénea (10 minutos) se agregó a la resina de HMPB-BHA como una suspensión en diclorometano (5 mL). La mezcla de reacción resultante se dejó agitar durante la noche. La resina se extrajo por filtración luego y se lavó con DMF (3 x 20 mL), MeOH (3 x 20 mL), DCM (3 x 20 mL), y se dejó secar por aire para producir (071). Compuesto (072): Se colocó resina (071) (300 mg , 0.182 mmol) en una solución de 20% de piperdina en , N-dimetilformamida (20 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La resina se extrajo por filtración y se lavó con , N-dimetilformamida (3 x 20 mL) y diclorometano (3 x 20 mL) dos veces. A una solución a 0°C de Fmoc-Ser(Me)-OH (070) (0.48 mmol, 163 mg) en , -dimetilformamida (10 mL) se agregó HOBT (104 mg, 0.77 mmol), HBTU (291 mg, 0.77 mmol) y diisopropiletilamina (0.34 mL, 1.92 mmol). Una vez que la mezcla resultante se hizo homogénea se dejó agitar durante la noche. La resina se extrajo por filtración luego y se lavó con DMF (10 mL), DCM (10 mL), eOH (10 mL), H20 (10 mL), D F (10 mL), MeOH (10 mL), y DCM (10 mL), y se dejó secar por aire para producir (072). Compuesto (073): A (072) (300 mg, 0.19 mmol) se agregó una solución de 20% de piperidina en , N-dimetilformamida (20 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minuto. La resina se extrajo por filtración y se lavó con N,N-dimetilformamida (3 x 20 mL) y diclorometano (3 x 20 mL) dos veces. A una solución a 0°C de (009) (61 mg, 0.48 mmol) en N,N- dimetilformamida (2 mL) se agregó HOBT (104 mg, 0.77 mmol), HBTU (291 mg, 0.77 mmol) y , N-diisopropileíilamina (0.34 mL, 1.T2 mmol). Una vez que la mezcla resultante se hizo homogénea, se agregó la resina (300 mg, 0.192 mmol) y la mezcla de reacción resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La resina se extrajo por filtración luego, se lavó con DMF (10 mL), DC (10 mL), MeOH (10 mL), H20 (10 mL), DMF (10 mL), MeOH (10 mL), y DCM (10 mL), y se dejó secar por aire para producir (073). Compuesto (074): A (073) se agregó una solución de 50% de ácido trifluoroacético en diclorometano (10 mL), y la mezcla resultante se dejó agitar durante 30 minutos. La resina se filtró luego y se lavó con diclorometano (3 x 10 mL). Los productos volátiles se eliminaron bajo presión reducida, y el compuesto deseado (074) se caracterizó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 330.12) y se utiliza sin otra purificación. Compuesto (075): A una solución a 0°C de (074) y (006) (78 mg, 0.38 mmol), HOBT (41 mg, 0.30 mmol) y HBTU (116 mg, 0.30 mmol) en acetonitrilo (50 mL) se agregó una solución de N,N-diisopropiletilamina (0.1 mL, 0.6 mmol). La mezcla se agitó a 0 - 4°C durante la noche y luego se diluyó con acetato de etilo (200 mL). Se lavó luego con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL) y las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAP (acetato de amonio acuoso y acetoniírilo) para proporcionar (075) (29 mg) que se caracterizó por CL/Efvl (LCRS ( H) m/z: >80% de inhibición de proteasoma CT-L a 20 mg/kg PO. Ejemplo 12 Esquema 12: Síntesis del Ejemplo 075 (enfoque B) Compuesto (076) A una solución a 0°C de N-Boc-serina(metiléter)-OH (43.8 g, 200 mmol) , trietilamina (26.5 g, 3.60 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina en diclorometano (1.2 L) se agregó una solución de cloroformato de bencilo (41 g, 240 mmol) en diclorometano (250 mL) durante 30 minutos y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante otras 3 horas. Se agregó luego bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 rnL) y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml_) y salmuera (200 ml_). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexano y acetato de etilo) para proporcionar (076) (54 g) que se caracterizó por CL/EM (LCRS ( H) m/z: 310.16). Compuesto (077): A una solución a 0°C de (076) (54 g, 174.6 mmol) en diciorometano (200 m L) se agregó ácido trifluoroacético (200 rnL) durante 10 minutos, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante otras 3 horas. Los solventes se eliminaron luego bajo presión reducida y el residuo se colocó bajo alto vacío durante la noche dando la sal de TFA de (077), se confirmó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 210.11), y se utiliza sin otra purificación. Compuesto (078): A una solución a 0°C de (077) (43.8 g, 200 mmol), N-Boc serina(metiléter)-OH (36.7 g, 167 mmol), HOBT (27 g, 200 mmol) y HBTU (71.4 g, 200 mmol) en tetrahidrofurano (1.2 L) se agregó una solución de N , N-diisopropiletilamina (75 g, 600 mmol) en tetrahidrofurano (250 mL) durante 10 minutos, y el pH de Da mezcla resultante fue ~8. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 5 horas. La mayor parte del solvente se eliminó luego bajo presión reducida y el material resultante se diluyó con acetato de etilo (1.0 L). Se lavó luego con bicarbonato de sodio acuoso (2 x 150 mL) y salmuera (200 mL) y las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexano y acetato de etilo) para proporcionar (078) (65 g) que se caracterizó por CL/EM (LCRS (¡VIH) m/z: 411.21). Compuesto (079): A una solución a 0°C de (079) (13.4 g, 32.7 mmol) en tetrahidrofurano (300 mL) se agregó 10% de Pd/C (2.7 g) y la mezcla resultante se dejó agitar bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de Celite-545 y la torta de filtro se lavó con tetrahidrofurano. Las capas orgánicas se concentraron bajo presión reducida y se colocaron bajo alto vacío para proporcionar (079) como se confirmó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 321.16) que se utiliza sin otra purificación. Compuesto (080): A una solución a 0°C de (079) y (006) (5.6 g, 26 mmol), HOBT (6.0 g, 41.4 mmol) y HBTU (14.8 g, 41.4 mmol) en tetrahidrofurano (400 mL) se agregó una solución de N , N-diisopropiletilamina (23 mL) en tetrahidrofurano (40 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mayor parte del solvente se eliminó luego bajo presión reducida y el material resultante se diluyó con acetato de etilo (500 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 100 mL) y salmuera (100 m L) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexano y acetato de etilo) para proporcionar (080) (9.2 g) que se caracterizó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 474.27). Compuesto (081): A una solución a 0°C de (080) (200 mg, 0.43 mmol) en diclorometano (10 mL) se agregó ácido trifluoroacético (10 mL), y la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante otra hora. Las capas orgánicas se concentraron bajo presión reducida y se colocaron bajo alta vacío para proporcionar (081) como se confirmó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 374.22) que se utiliza sin otra purificación. Compuesto (075): A una solución a 0°C de (081) y ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico (009) (65 mg, 0.5 mmol), HOBT (65 mg, 0.5 mmol) y HBTU (175 mg, 0.5 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se agregó una solución de N,N-diisopropiletilamina (0.5 mL) en tetrahidrofurano (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 5 horas. Se diluyó luego con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAP (acetato de amonio acuoso y acetonitrilo) para proporcionar (075) (85 mg) que se caracterizó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 483.24). EjempBo 1 Esquema 13: Síraíesis del Ejemplo ©83 Compuesto (083): A una solución a 0°C de (081) (160 mg, 0.43 mmol) y ácido isoxazol-3-carboxílico (082) (60 mg, 0.5 mmol), HOBT (65 mg, 0.5 mmol) y HBTU (175 mg, 0.5 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se agregó una solución de ?,?-diisopropiletilamina (0.5 mL) en tetrahidrofurano (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 5 horas. Se diluyó luego con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAP (acetato de amonio acuoso y acetonitrilo) para proporcionar (083) (74 mg) que se caracterizó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 469.22); >80% de inhibición de proteasoma CT-L a 20 mg/kg PO.
Ejemplo 14 Esquema 14: Síntesis del EjempJo 085 Compuesto (085): A una solución a 0°C de (081) (160 mg, 0.43 mmol) y ácido isoxazol-3-carboxílico (084) (65 mg, 0.5 mmol), HOBT (65 mg, 0.5 mmol) y HBTU (175 mg, 0.5 mmol) en íetrahidrofurano (50 mL) se agregó una solución de , -diisopropileíilamina (0.5 mL) en tetrahidrofurano (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 5 horas. La reacción se diluyó luego con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAP (acetato de amonio acuoso y acetonitrilo) para proporcionar (085) (71 mg) que se caracterizó por CL/E (LCRS (MH) m/z: 483.24); >50% de inhibición de proteasoma CT-L a 20 mg/kg PO.
Compuesto (087): A una solución de (086) (preparada utilizando el mismo procedimiento como (005) excepto que Cbz-fenilalanina se sustituyó por Cbz-Leucina) (0.100 g, 0.0295 mmol) en ácido trifluoroacético (10 mL) se agregó 10% de Pd/C (20 mg). La mezcla resultante se dejó agitar bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 6 horas. La mezcla se filtró luego a través de Celite-545 y la torta de filtro se lavó con diclorometano (50 mL). E! filtrado se concentró bajo presión reducida y se colocó bajo alto vacío durante la noche para proporcionar (087) como se confirmó por CL/EM (LCRS ( H) m/z: 206.1) que se utiliza en la transformación subsecuente sin otra purificación. Compuesto (088): A una solución a 0°C de (087) y (074) (166 mg, 0.354 mmol), HOBT (54 mg, 0.354 mmol) y HBTU (134 mg, 0.354 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se agregó N,N-diisopropiletilamina (0.2 mL, 1.18 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante la noche y se hizo homogénea. Se diluyó luego con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de Celite-545 y se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAP (acetato de amonio acuoso y acetonitrilo) para proporcionar (088) (10 mg) como se caracterizó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 517.69); >80% de inhibición de proteasoma CT-L en 20 mg/kg PO. Es uema 16: Síntesis de II Ejemplo ©91 Compuesto (090): A una solución de (089) (preparada utilizando el mismo procedimiento como para (005) excepto que Cbz-4-fluorofenilalanina se sustituyó para Cbz-leucina) (0.100 g, 0.28 mmol) en ácido trifluoroacético (10 mL) se agregó 10% de Pd/C (20 mg). La mezcla resultante se dejó agitar bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 6 horas. La mezcla se filtró a través de Celite-545 y la torta de filtro se lavó con diclorometano (50 mL). El filtrado se concentró bajo presión reducida y se colocó bajo alta vacío durante la noche para proporcionar (090) como se confirmó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 224.1) que se utiliza en la transformación subsecuente sin otra purificación. Compuesto (091): A una solución a 0°C de (090) y (074) (110 mg, 0.336 mmol), HOBT (51 mg, 0.336 mmol) y HBTU (127 mg, 0.336 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se agregó N,N-diisopropiletilamina (0.2 mL, 1.18 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante la noche y se hizo homogénea. Se diluyó luego con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron a través de Celite-545, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó luego por CLAP (acetato de amonio acuoso y acetonitrilo) para proporcionar (091) (60 mg) que se caracterizó por CL/EM (LCRS (MH) m/z: 535.69); >80% de inhibición de proteasoma CT-L a 20 mg/kg PO. Actividad Baoíógoca Se formularon compuestos en un vehículo de PS80/NaCitrato al 10% (pH 3) y se administraron a ratones oralmente (PO) (3 animales/compañeros). Una hora posdosificación, Dos animales se sacrificaron y los siguientes tejidos se cosecharon: sangre, cerebro, glándula adrenal, corazón e hígado. Se lavó dos veces sangre completa (~200 µ?) con PBS y se Usaron por choque hipotónico (300 µ?, 50 mM de Tris de pH 8, EDTA 5 m ). Usados sanguíneos fueron almacenados a -80° C hasta que se ensayaron. Los lisados sanguíneos se clarificaron por centrifugación en una microcentrífuga . La actividad específica de CT-L de proteasoma en cada lisado se evaluó al determinar: a) la concentración de proteína por ensayo de Bradford modificado con gamma-globulina bovina como un estándar; y b) la velocidad de disociación del sustrato de proteasoma fluorogénico LLVY-AMC. La actividad de proteasoma en por ciento para los animales análogos/tratados se calculó por división de la actividad específica promedio para cada compañero o grupo de dosis análogo por la actividad específica promedio del grupo de dosis análogo. Se calculó el por ciento de inhibición de proteasoma sustrayendo el por ciento de actividad de proteasoma de 100. Equ 5vaiil®ini¾es Aquellos expertos en la técnica reconocerán, o son capaces de acertar utilizar no más de una experimentación de rutina, numerosos equivalentes a los compuestos y métodos de uso de los mismos descritos en la presente. Tales equivalentes se consideran que están dentro del alcance de esta invención y son cubiertos por ¡as siguientes reivindicaciones. Todo de las referencias citadas anteriormente y publicaciones se incorporan en la presente por referencia.

Claims (59)

  1. I EÍViNDíCACSOMES 1. Un compuesto que tiene una estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: caracterizado porque L se selecciona de C = 0, C = S, y S02; 10 X se selecciona de O, S, NH, y N-alquilo de C1-6; Z está ausente, alquilo de C1-6, o alcoxi de C,.6; R1, R2, y R3 son cada uno independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo de C -6, alquenilo de C1-6, alquinilo de C1-6, hidroxialquilo de C1-6, alcoxialquilo de C1-6, 15 arilo, aralquilo de C1-6, heteroarilo, heterociclilo, heterocicloalquilo de C1-6, heteroaralquilo de Ci.6, carbociclilo, y carbocicloaiquilo de C1-6; R4 se selecciona de hidrógeno, aralquilo de Ci.6, y alquilo 20 R5 es heteroarilo; y R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci-6, y aralquilo de C1-6.
  2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z está ausente.
  3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R4, R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno y metilo.
  4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque L es C = 0.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque L es S02.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1, R2 y R3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de d. 6, alquenilo de Ci-6, alquinilo de C1-6, hidroxialquilo de C1-6, alcoxialquilo de C1-6, aralquilo de C1-6, heterocicloalquilo de C-,. 6, heteroaralquilo de C1-6, y carbocicloalquilo de C1-6;
  7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque cualquiera de R1, R2 y R3 son independientemente alquilo de C1-6.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque cualquiera de R1, R2 y R3 son independientemente seleccionados de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo e isobutilo.
  9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque cualquiera de R , R2 y R3 son independientemente propargilo.
  10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque cualquiera de R1, R2 y R3 son independientemente hidroxialquilo de C1-6.
  11. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque cualquiera de R1, R2 y R3 son independientemente seleccionados de hidroximetilo e hidroxietilo.
  12. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque cualquiera de R1, R2 y R3 son independientemente alcoxialquilo de C1-6-
  13. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque cualquiera de R1, R2 y R3 son independientemente seleccionados de metoximetilo y metoxietilo.
  14. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque cualquiera de R1, R2 y R3 son independientemente heteroaralquilo de C1-6.
  15. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque cualquiera de R1, R2 y R3 son independientemente seleccionados de imidazolilmetilo, pirazolilmetilo y tiazolilmetilo, y piridilmetilo.
  16. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque cualquiera de R1, R2 y R3 son independientemente ciclohexilmetilo.
  17. 17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque R1, R2 y R3 son todos diferentes.
  18. 18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque al menos uno de y R2 se selecciona de hidroxialquilo de d-6 y alcoxialquilo
  19. 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque al menos uno de R1 y R2 es alcoxialquilo de Ci.6.
  20. 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque al menos uno de R1 y R2 se selecciona de metoximetilo y metoxietilo.
  21. 21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó 18 a 20, caracterizado porque R3 se selecciona de alquilo de C -6 y aralquilo de C1-6.
  22. 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R3 es alquilo de Ci-6.
  23. 23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R3 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo e isobutilo.
  24. 24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R3 es isobutilo.
  25. 25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R3 es aralquilo de C -6.
  26. 26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque R3 es fenilmetilo.
  27. 27. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque R5 es heteroarilo de 5 ó 6 miembros.
  28. 28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R5 se selecciona de isoxazol, isotiazo!, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, pirazol o imidazol.
  29. 29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R5 se selecciona de isoxazol, furano o tiofeno.
  30. 30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R5 es furano o tiofeno.
  31. 31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R5 es furan-3-??? no sustituido o tien-2-ilo.
  32. 32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R5 es isoxazol-3-ilo o isoxazol-5-ilo.
  33. 33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R5 es isoxazol-3-ilo que tiene un sustituyente en Da posición 5.
  34. 34. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R5 es isoxazol-5-ilo que tiene un sustituyente en la posición 3.
  35. 35. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 33 ó 34, caracterizado porque el sustituyente se selecciona de alquilo de C1-6, alcoxi de C -6, alcoxialquilo de C1-6, hidroxialquilo de C -6, ácido carboxílico, aminocarboxilato, a!quilaminocarboxilato de Ci-6, (alquilo de C^. 6)2aminocarboxilato, alquilcarboxilato de C -6, heíeroaralquilo de C1-6, aralquilo de C1-6, heterocicloalquilo de C1-6, y carbocicloalquilo de Ci_6-
  36. 36. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el sustituyente se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, y ciclopropilmetilo.
  37. 37. Un compuesto de conformidad con Da reivindicación 35, caracterizado porque el sustituyente se selecciona de heteroaralquilo de Ci.e y heterocicloalquilo de C -6.
  38. 38. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el sustituyente es 1 ,2,4-triazol-5-ilmet ilo.
  39. 39. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el sustituyente es azetidin-1 -ilmetilo.
  40. 40. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el sustituyente es · en doncSe w es °- 0 CH2, y R es H o alquilo de C -6l.
  41. 41. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque W es O.
  42. 42. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el sustituyente se selecciona de alcoxi de Ci.6 y alcoxialquilo de C -6-
  43. 43. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el sustituyente se selecciona de inetoxi, etoxi, metoximetilo, y metoxieíilo.
  44. 44. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el sustituyente se selecciona de ácido carboxílico, aminocarboxilato, alquilamino-carboxilato de Ci-6, (alquilo de Ci.e anrnnocarboxilato, o alquilcarboxilato de d-6.
  45. 45. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el sustituyente es carboxilato de metilo.
  46. 46. Un compuesto, caracterizado se selecciona de 20 25 ?? 20 25 20 25 i43 i44 ??? ?? ??? ?? ??
  47. 47. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46 y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
  48. 48. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque es biodisponible oralmente.
  49. 49. Un método para el tratamiento de la inflamación, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 48.
  50. 50. Un método para inhibir o reducir la infección de VIH, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 48.
  51. 51. Un método para el tratamiento de la enfermedad neurodegenerativa, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 48.
  52. 52. Un método para el tratamiento de enfermedades de la emanación del músculo, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 48.
  53. 53. Un método para el tratamiento de cáncer, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 48.
  54. 54. Un método para el tratamiento enfermedades infecciosas crónicas, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 48.
  55. 55. Un método para el tratamiento de una condición hiperproliferativa, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 48.
  56. 56. Un método para el tratamiento del desuso muscular, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 35.
  57. 57. Un método para el tratamiento de condiciones inmuno-relacionadas, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 48.
  58. 58. Un método para afectar el nivel de la expresión del gen viral en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 48.
  59. 59. Un método para alterar la variedad de péptidos antigénicos producidos por la proteasoma en un organismo, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 48.
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