CN115715285A - 作为ubr盒结构域配体的化合物 - Google Patents

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CN115715285A CN202180045420.XA CN202180045420A CN115715285A CN 115715285 A CN115715285 A CN 115715285A CN 202180045420 A CN202180045420 A CN 202180045420A CN 115715285 A CN115715285 A CN 115715285A
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金昡兑
罗贞恩
徐裕珍
池昌勋
崔荷琳
李知垠
许雅贞
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Abstract

本说明书涉及一种作为UBR盒结构域配体的化合物。本说明书提供了一种与UBR盒结构域结合的小分子化合物。此外，本说明书提供了一种用于抑制UBR盒结构域底物结合的组合物、用于治疗UBR相关疾病的药物组合物及其用途，所述组合物包含与UBR盒结构域结合的配体化合物。

Description

作为UBR盒结构域配体的化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年4月27日提交的美国临时专利申请序列No.63/015,945的权益和优先权，通过引用的方式将其公开内容整体并入本文。
技术领域
本说明书中公开的内容涉及作为UBR盒结构域(UBR box domain)配体的化合物。UBR盒结构域是N-端规则途径(N-end rule pathway)的泛素蛋白连接酶E3成分n-识别蛋白(Ubiquitin protein ligase E3component n-recognin，UBR)蛋白质中普遍存在的结构域。在此情况下，UBR盒结构域被称为底物结合的结构域。UBR盒结构域对于与底物的N-末端残基结合以在底物中形成多泛素链而言是必不可少的，并且已知底物会通过该过程被降解。
本说明书涉及用作与UBR盒结构域结合的配体的化合物。
背景技术
细胞通过降解蛋白质来调节体内蛋白质的数量和功能。在此情况下，体内蛋白质能够根据N-末端残基序列而被降解，这种降解途径被称为N-端规则途径(N-end rulepathway)。即，N-端规则途径是一种使用特定的蛋白质N-端作为降解信号的蛋白水解系统。N-端规则途径可以包括以下蛋白水解过程。
在真核生物的情况下，N-识别蛋白(N-recognin)对蛋白质的N-末端降解信号进行识别，并且N-识别蛋白能够通过使泛素与待降解的蛋白质结合来降解蛋白质。在此情况下，N-末端降解信号可以包括在N-末端具有带正电荷的残基(1型：例如，精氨酸、赖氨酸和组氨酸)或大的疏水残基(2型：苯丙氨酸、亮氨酸、色氨酸、异亮氨酸和酪氨酸)的那些N-末端降解信号。本发明人首次发现或克隆了N-识别蛋白UBR1、UBR2、UBR3和UBR5，并揭示了N-识别蛋白具有UBR盒结构域作为底物识别结构域(Tasaki等人，2005)。在此情况下，由N-识别蛋白与N-端规则配体的结合产生的泛素化底物被递送至蛋白酶体并被降解成短肽。在此过程中，当N-识别蛋白靶向N-端规则底物时，特定的N-末端残基(Nt-Arg、Nt-His、Nt-Lys、Nt-Trp、Nt-Phe、Nt-Tyr、Nt-Leu、Nt-Leu)提供了所需的大部分氢键，因此特定的N-末端残基是结合所必需的决定因素(Sriram和Kwon，2010)。
UBR是泛素蛋白连接酶E3成分n-识别蛋白的缩写，并且UBR是一种识别蛋白质的N-末端降解信号的N-识别蛋白。已知在哺乳动物中存在UBR1至UBR7至少7种类型。此外，UBR共有的UBR盒结构域是具有大小约为70个残基的锌指基序，并且被称为高度保守的底物结合结构域。[Kwon等人，1998；Xie和Varshavsky，1999；Kwak等人，2004；Varshavsky，1996；Varshavsky，1997；Kwon等人，2011；以及Zenker等人，2014]。
即，UBR是一种与N-端规则途径相关的N-识别蛋白，N-端规则途径是一种蛋白水解途径，并且UBR中的UBR盒结构域是底物结合结构域。特别地，在UBR1至UBR7中，已知UBR1、UBR2、UBR3和UBR5充当泛素蛋白连接酶E3并具有RING结构域或HECT结构域。与UBR结合的N-端规则底物通过泛素蛋白酶体途径被降解。具体而言，UBR中的UBR盒结构域识别底物的N-末端氨基酸，并经由RING结构域或HECT结构域使底物泛素化，从而经由蛋白酶体途径降解底物。例如，当错误折叠的蛋白质在细胞中停留较长时间时，蛋白质可能会聚集以阻断蛋白酶体或降低其他细胞功能，从而经由泛素蛋白酶体途径被降解(Ji和Kwon，2017)。
即，UBR盒结构域通过识别N-末端降解信号在细胞内蛋白水解途径中发挥重要作用。因此，与UBR盒结构域结合的配体可能会影响细胞内蛋白水解途径。
如上所述，本说明书涉及作为与UBR盒结构域结合的配体的化合物，所述UBR盒结构域与细胞内蛋白水解途径相关。
发明内容
技术问题
本说明书提供了与UBR盒结构域结合的小分子化合物。在此情况下，UBR盒结构域包括UBR1至UBR7中的UBR盒结构域。所述小分子化合物能够作为适合与UBR盒结构域结合的配体起作用。
在一个实施方式中，本说明书提供了一种用于抑制UBR盒结构域底物结合的组合物，所述组合物包含与UBR盒结构域结合的配体化合物。
在一个具体的实施方式中，本说明书提供了一种用于治疗UBR相关疾病的药物组合物及其用途，所述组合物包含与UBR盒结构域结合的配体化合物。
在更具体的实施方式中，本说明书提供了一种用于治疗下述疾病的药物组合物及其用途，所述组合物包含与UBR盒结构域结合的配体化合物，所述疾病包括：由肌肉营养不良(muscular dystrophy)(贝克型肌营养不良(Becker)、先天性肌营养不良(Congennital)、杜兴氏肌营养不良(Duchenne)、远端型肌营养不良(Distal)、埃-德型肌营养不良(Emery-Dreifuss)、面肩肱型肌营养不良(Facioscapulohumeral)、肢带型肌营养不良(Limb-girdle)、强直性肌营养不良(myotonic)、眼咽肌营养不良(ocuophargyngeal))引起的肌肉损失；由肌肉损失或退化介导的肌肉萎缩疾病，包括少肌症或癌症恶病质；由蛋白质过度降解引起的疾病，包括脂肪肉瘤、囊性纤维化、Johanson-Blizzard综合征、梗阻性尿路疾病(尿道阻塞序列征(urethral obstruction sequence))、自身免疫性胰腺炎；或与UBR盒和UBR蛋白相关的已知疾病，包括Usher综合征。
技术方案
本说明书提供了一种具有式1结构的化合物或其盐。
[式1]
Figure BDA0004016780020000031
其中，X1为任选地被一个或多个R2取代的或未取代的苯基、环烷基或杂环基；
每个R2独立地选自烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基、-NO2、＝O、-NHC2H4OH、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)OH、苯基或杂环烷基；
X4为任选地被一个或多个R3取代的或未取代的苯基、环烷基或杂环基；
每个R3独立地选自烷基、烷氧基、氨基、卤素、羟基、烷基氨基、二烷基氨基、-NO2、-CONR'R″、-CO2R'、-NHCOR'、苯基或杂环烷基；
每个R'和R″独立地为-H或烷基；
X2为SO2或CRaRb；
Ra和Rb各自独立地为H或CH3；
X3为NH或CH2；
B1为CH2或NH；
A1为CH2或NH。
在此情况下，作为实例，在式1中，-X2-B1-X3选自于由-SO2-NH-NH、-SO2-NH-CH2、-SO2-CH2-NH和-CH2-NH-NH所组成的组，
X1为任选地被一个或多个R2取代的或未取代的苯基、环烷基或杂环基；
每个R2独立地选自烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基、-NO2、＝O、-NHC2H4OH、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)OH、苯基或杂环烷基；
X4为任选地被一个或多个R3取代的或未取代的苯基、环烷基或杂环基；
每个R3独立地选自烷基、烷氧基、氨基、卤素、羟基、烷基氨基、二烷基氨基、-NO2、-CONR'R″、-CO2R'、-NHCOR'、苯基或杂环烷基；其中，每个R'和R″独立地为-H或烷基；
A1为CH2或NH，
I为0或1的整数。
作为具体的实例，每个X1和X4独立地为取代的或未取代的苯基、环烷基或杂环基；其中，每个X1和X4可独立地选自取代的或未取代的苯基、环己基、环戊基、呋喃基、噻唑基、1H-吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吲哚啉基、1H-吲哚啉基、1H-吲哚基、1H-吲唑基、异吲哚啉基、吲哚啉-2-酮基、2,3-二氢-1H-茚基和1H-吡咯并吡啶基。
在此情况下，作为实例，每个R2可独立地选自甲基、乙基、氨基、氨基烷基、氨基(羟基烷基)、甲氧基、乙氧基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)OH、苯基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基和吗啉基。
在此情况下，作为实例，每个R3独立地选自羟基、氟、氯、溴、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、烷基氨基、二烷基氨基、-NO2、-C(＝O)NH2、-CO2R'、-NHCOR'、-CONR'R″和苯基；
每个R'和R″独立地为-H或烷基。
作为实例，本说明书提供了一种化合物或其盐，其中，式1为式1-1：
[式1-1]
Figure BDA0004016780020000051
其中，A1为CH2或NH，
I为0或1的整数。
在此情况下，作为实例，本说明书提供了一种化合物或其盐，其中，式1为式1-2：
[式1-2]
Figure BDA0004016780020000052
在此情况下，作为实例，本说明书提供了一种化合物或其盐，其中，式1为式1-3：
[式1-3]
Figure BDA0004016780020000053
在此情况下，作为实例，本说明书提供了一种化合物或其盐，其中，式1为式1-4：
[式1-4]
Figure BDA0004016780020000061
在此情况下，在式1-1、式1-2、式1-3和式1-4中，作为实例，其中，X1为任选地被一个或多个R2取代的或未取代的苯基、环烷基或杂环基，其中，每个R2独立地选自烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基、-NO2、＝O、-NHC2H4OH、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)OH、苯基或杂环烷基；
X4为任选地被一个或多个R3取代的或未取代的苯基、环烷基或杂环基；其中，每个R3独立地选自烷基、烷氧基、氨基、卤素、羟基、烷基氨基、二烷基氨基、-NO2、-CONR'R″、-CO2R'、-NHCOR'、苯基或杂环烷基；每个R'和R″独立地为-H或烷基。
作为具体的实例，每个X1和X4独立地为取代的或未取代的苯基、环烷基或杂环基；其中每个X1和X4可独立地选自取代的或未取代的苯基、环己基、环戊基、呋喃基、噻唑基、1H-吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吲哚啉基、1H-吲哚啉基、1H-吲哚基、1H-吲唑基、异吲哚啉基、吲哚啉-2-酮基、2,3-二氢-1H-茚基和1H-吡咯并吡啶基。
在此情况下，作为实例，每个R2可独立地选自甲基、乙基、氨基、氨基烷基、氨基(羟基烷基)、甲氧基、乙氧基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OH、苯基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基和吗啉基。
在此情况下，作为具体的实例，本说明书提供了一种化合物或其盐，其中，R2为氨基。
在此情况下，作为实例，本说明书提供了一种化合物或其盐，其中，X1为
Figure BDA0004016780020000071
在此情况下，作为实例，每个R3独立地选自羟基、氟、氯、溴、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、烷基氨基、二烷基氨基、-NO2、-C(＝O)NH2、-CO2R'、-NHCOR'、-CONR'R″和苯基；
每个R'和R″独立地为-H或烷基。
在此情况下，作为具体实例，本说明书提供了一种化合物或其盐，其中R3是羟基。
在此情况下，作为实例，本说明书提供了一种化合物或其盐，其中X4是
Figure BDA0004016780020000072
在此情况下，作为实例，所述化合物可以选自：
N'-(4-羟基苯甲酰基)-4-甲基苯磺酰肼；
4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)苯磺酰肼；
4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)-3-吗啉代苯磺酰肼；
N'-(4-羟基苯甲酰基)-2-氧代吲哚啉-5-磺酰肼；
N'-(4-羟基苯甲酰基)吲哚啉-5-磺酰肼；
N'-([1,1'-联苯]-4-羰基)-4-氨基苯磺酰肼；
N'-([1,1'-联苯]-3-羰基)-4-氨基苯磺酰肼；
3-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)苯磺酰肼；
4-(1-氨基乙基)-N'-(4-羟基苯甲酰基)苯磺酰肼；
3,5-二氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)苯磺酰肼；
N'-(4-羟基苯甲酰基)-4-((2-羟基乙基)氨基)苯磺酰肼；
N'-(4-羟基苯甲酰基)-4-甲氧基苯磺酰肼；
4-((2-(4-羟基苯甲酰基)肼基)磺酰基)苯甲脒；
4-((2-(4-羟基苯甲酰基)肼基)磺酰基)苯甲酰胺；
6-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰肼；
4-(2-((4-氨基苯基)磺酰基)肼-1-羰基)苯甲酰胺；
4-氨基-N'-(1H-吲哚-3-羰基)苯磺酰肼；
4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基)苯磺酰肼；
N'-(4-羟基苯甲酰基)-4-硝基-3-(吡咯烷-1-基)苯磺酰肼；
4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)-3-(哌啶-1-基)苯磺酰肼；
N'-(4-羟基苯甲酰基)-1H-吡唑-4-磺酰肼；
N'-(4-羟基苯甲酰基)吲哚啉-4-磺酰肼；
N'-(4-羟基苯甲酰基)-1H-吲哚-4-磺酰肼；
2-((4-氨基苯基)磺酰基)-N-苯肼-1-甲酰胺；
4-氨基-N'-(1H-吲哚-4-羰基)-3-吗啉代苯磺酰肼；
4-氨基-N'-(吲哚啉-4-羰基)苯磺酰肼；
4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰肼；
4-氨基-N'-(2,3-二氢-1H-茚-2-羰基)苯磺酰肼；
4-氨基-N'-(异吲哚啉-2-羰基)苯磺酰肼；
N'-(4-羟基苯甲酰基)-1H-吲哚-2-磺酰肼；
4-氨基-N'-(2-苯乙酰基)苯磺酰肼；
N'-(4-羟基苯甲酰基)-1H-吲唑-3-磺酰肼；
4-氨基-N'-(吲哚啉-6-羰基)苯磺酰肼；
4-氨基-N'-(吲哚啉-3-羰基)苯磺酰肼；
N'-(4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-磺酰肼；
4-氨基-N'-(吲哚啉-6-羰基)-3-吗啉代苯磺酰肼；
4-氨基-N'-(哌嗪-1-羰基)苯磺酰肼；
4-氨基-3-吗啉代-N'-(哌嗪-1-羰基)苯磺酰肼；
N'-(4-羟基苯甲酰基)-2-甲基噻唑-4-磺酰肼；
(1S,4S)-4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)环己烷-1-磺酰肼；
(1R,4R)-4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)环己烷-1-磺酰肼；
4-((2-(4-羟基苯甲酰基)肼基)磺酰基)-5-甲基呋喃-2-羧酸；
N'-(4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-磺酰肼；
N'-(4-羟基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-磺酰肼；
2-((4-氨基苯基)磺酰基)-N-(3-羟基苯基)肼-1-甲酰胺；
2-((4-氨基-3-吗啉代苯基)磺酰基)-N-苯肼-1-甲酰胺；
N'-(4-氨基苄基)-4-羟基苯甲酰肼；
4-羟基-N'-(4-甲氧基苄基)苯甲酰肼；
N'-(4-氨基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-2-碳酰肼；
4-氨基-N-(2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基)苯磺酰胺；
4-氨基-N-(2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基)-3-吗啉代苯磺酰胺；
3,5-二氨基-N-(2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基)苯磺酰胺；
N-(((4-氨基苯基)磺酰基)甲基)-4-羟基苯甲酰胺；
4-羟基-N-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)甲基)苯甲酰胺；
N-(((4-氨基苯基)磺酰基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺。
另一方面，本说明书提供了一种用于治疗UBR相关疾病的药物组合物、以及通过使用所述化合物来治疗UBR相关疾病的方法，所述药物组合物包含所述化合物或其药学上可接受的盐。
在此情况下，作为实例，UBR相关疾病可以选自下述疾病：由肌肉营养不良(贝克型肌营养不良、先天性肌营养不良、杜兴氏肌营养不良、远端型肌营养不良、埃-德型肌营养不良、面肩肱型肌营养不良、肢带型肌营养不良、强直性肌营养不良、眼咽肌营养不良)引起的肌肉损失；由肌肉损失或退化介导的肌肉萎缩疾病，包括少肌症或癌症恶病质；由蛋白质过度降解引起的疾病，包括脂肪肉瘤、囊性纤维化、Johanson-Blizzard综合征、梗阻性尿路疾病(尿道阻塞序列征)、自身免疫性胰腺炎；或Usher综合征。
有益效果
本文公开的发明提供了相对于UBR盒结构域具有高结合强度的配体化合物。
通过UBR盒结构域配体化合物，能够抑制UBR盒结构域底物结合，并且能够提供利用该特性的各种应用。例如，UBR相关疾病(例如，肌肉损失等)能够通过UBR盒结构域配体化合物进行治疗。
附图说明
图1说明了使用免疫印迹法确认肌动蛋白是否是Arg/N-degron途径底物的实验结果。
图2说明了使用体外转录/翻译方法确认R-nsp4的降解是否被抑制的实验结果，所述R-nsp4应该通过允许化合物(化合物2、化合物3、化合物7、化合物12、化合物14和化合物16)与UBR1结合而被降解。
图3说明了使用免疫印迹法确认RGS4的降解是否被抑制的实验结果，所述RGS4是胚胎肾细胞中的UBR蛋白的底物并且应该通过允许化合物(化合物2和化合物3)与UBR1结合而被降解。
图4说明了使用免疫印迹法确认化合物(化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7和化合物16)是否抑制肌动蛋白的降解的实验结果，所述肌动蛋白为肌细胞中的UBR蛋白的底物。
图5说明了使用免疫印迹法确认化合物(化合物35、化合物36、化合物37、化合物38、化合物39、化合物43、化合物44、化合物45、化合物46和化合物47)是否抑制肌细胞中的肌动蛋白的降解的实验结果。
图6说明了使用免疫印迹法确认化合物(化合物8、化合物9、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22、化合物23和化合物24)是否抑制肌细胞中的肌动蛋白的降解的实验结果。
图7说明了使用免疫印迹法确认化合物(化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物32、化合物33和化合物34)是否抑制肌细胞中的肌动蛋白的降解的实验结果。
图8说明了使用免疫印迹法确认化合物(化合物41和化合物42)是否抑制肌细胞中的肌动蛋白的降解的实验结果。
图9说明了使用免疫印迹法确认化合物(化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物17、化合物29、化合物30和化合物31)是否抑制肌细胞中的肌动蛋白的降解的实验结果。
图10和图11说明了使用免疫印迹法确认化合物(化合物2)与细胞中的UBR1、UBR2、UBR3和UBR5结合的功效的实验结果。
图12至图19说明了确认化合物(化合物1、化合物2、化合物5、化合物8、化合物9、化合物11、化合物12和化合物13)是否与UBR1结合的微量热泳(MST)实验结果。
具体实施方式
在下文中，将参照附图通过具体的示例性实施方式和实施例对本发明的内容进行更详细地描述。应当注意，附图包括本发明的一些示例性实施方式，但不是所有的示例性实施方式。本说明书公开的发明内容可以以多种方式实施，并且不限于本文所描述的具体的示例性实施方式。本文公开的发明所属领域的普通技术人员将能够想到本文公开的发明内容的许多修改和其他示例性实施方式。因此，应当理解，本文公开的发明内容不限于本文描述的具体的示例性实施方式，其修改和其他示例性实施方式也在权利要求的范围内。
术语定义
下面给出本文所使用的主要术语的定义。
泛素蛋白连接酶E3成分n-识别蛋白(UBR)
本文所使用的术语UBR是指泛素蛋白连接酶E3成分n-识别蛋白的缩写。UBR是识别蛋白质的N-末端残基的N-识别蛋白，并且已知在哺乳动物中存在UBR1至UBR7至少7种类型。UBR是一种N-识别蛋白，并且与N-端规则途径相关，N-端规则途径是体内蛋白水解途径。具体而言，UBR识别蛋白质的N-末端降解信号(N-degron)，并且参与经由泛素蛋白酶体途径降解底物蛋白的过程。
UBR盒结构域
本文所使用的术语UBR盒结构域是存在于UBR蛋白中的结构域，并且是锌指基序。UBR蛋白包括UBR1至UBR7蛋白。UBR盒结构域被称为底物蛋白结合的结构域。本文公开的作为UBR盒结构域配体的化合物能够通过与UBR盒结构域结合来抑制UBR盒结构域底物结合。进一步地，本文公开的作为UBR盒结构域配体的化合物能够影响细胞内蛋白水解途径。
RING结构域
本文所使用的术语RING结构域已知存在于UBR1、UBR2和UBR3蛋白中。RING结构域也能够与RING泛素化结构域进行互换。RING结构域是存在于蛋白质中的结构域并且是锌指基序。RING结构域是在存在于E2中的泛素被转移至底物蛋白的过程中起重要作用的结构域，并且RING结构域用于允许泛素被转移至底物蛋白的过程在一个步骤中发生。
HECT结构域
本文所使用的术语HECT结构域已知存在于UBR5蛋白中。HECT结构域也能够与HECT泛素化结构域进行互换。HECT结构域是在存在于E2中的泛素被转移至底物蛋白的过程中起重要作用的结构域。存在于E2中的泛素被递送至HECT结构域，然后转移至底物蛋白。即，HECT结构域用于允许泛素被转移至底物蛋白的过程在两个步骤中发生。
锌指基序
如本文所使用的，术语锌指基序是指其中存在一个或多个锌离子以稳定蛋白质结构的蛋白质结构基序。本说明书的UBR盒结构域和RING结构域是锌指基序。
配体
如本文所使用的，术语配体是指与蛋白质特异性结合的材料。蛋白质包括酶或受体，当蛋白质为酶时，配体可以是指与酶结合的底物等，当蛋白质为受体时，配体可以是指与受体结合的激素等。
本文提供的作为UBR盒结构域配体的化合物是指与UBR盒结构域结合的化合物。作为实例，所述化合物是指与UBR蛋白中的UBR盒结构域结合的化合物。作为具体实例，所述化合物是指与存在于UBR1至UBR7的一种或多种蛋白质中的UBR盒结构域结合的化合物。然而，所述化合物不限于此。
本文提供的作为UBR盒结构域配体的化合物能够与UBR盒结构域的底物竞争性地起作用。即，所述化合物能够抑制UBR盒结构域的底物结合。另外，所述化合物能够通过抑制底物的结合来抑制底物的降解。
氨基烷基
如本文所使用的，术语氨基烷基是指被氨基取代的烷基部分。氨基烷基包括-CH(NH2)CH3和-CH2(NH2)。
环烷基和杂环烷基
如本文所使用的，术语环烷基是指包含一个或多个饱和环结构的碳环基团，并且包括双环基团。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
杂环烷基是指除了环烷基中的环-碳原子之外还包含一个或多个选自P、N、O和S的杂原子的环结构。
杂环基
如本文所使用的，术语杂环基是指具有12至14个环碳原子的不饱和、饱和或部分不饱和的单环、双环或三环基团，并且除了环-碳原子之外还包含选自P、N、O和S的一个或多个杂原子。杂环基包括杂环烷基。在各种示例性实施方式中，杂环基团通过碳或杂原子连接到另一个部分，并且在碳或杂原子上任选地被取代。杂环基的实例包括氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋吖基(benzofurazanyl)、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、肉桂基(cinnolinyl)、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吲哚基、吲哚并吖嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘并吡啶基(naphthpyridinyl)、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1,4-二噁烷基、六氢氮杂
Figure BDA0004016780020000131
基(hexahydroazepinyl)、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基(pyridin-2-only)、吡咯烷基、吡咯并吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢恶唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基等。
除非另有定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。本文提及的所有出版物、专利和其他参考文献均通过引用的方式将其整体并入。
在下文中，将公开本发明的具体内容。
Ⅰ.UBR盒结构域
1.概述
本文提供的作为UBR盒结构域配体的化合物与UBR盒结构域结合。UBR盒结构域被称为与N-末端残基序列或N-末端降解信号结合的结构域。该结构域与蛋白质通过N-端规则途径被降解的过程有关。因此，所述化合物能够经由N-端规则途径影响蛋白水解过程。
2.N-端规则途径
细胞通过蛋白水解调节蛋白质的量。在此情况下，已知蛋白质降解过程是通过识别作为蛋白质降解信号的degron的过程来进行的。具体而言，蛋白水解是根据蛋白质的N-末端残基序列进行调节，并且存在于N-末端的蛋白水解信号统称为N-degron。N-degron包括在N-末端具有带正电荷的残基(例如，精氨酸、赖氨酸和组氨酸)或大的疏水残基(苯丙氨酸、亮氨酸、色氨酸、异亮氨酸和酪氨酸)的那些N-degron。如上所述，基于蛋白质的半衰期由存在于蛋白质的N-末端的氨基酸残基所决定这一关联，使用了术语N-端规则。
3.UBR盒结构域
在N-端规则途径中，N-degron被N-识别蛋白识别，并且泛素蛋白连接酶E3成分n-识别蛋白(UBR)作为N-识别蛋白被发现。已知UBR通过UBR盒结构域识别N-末端残基序列或N-末端降解信号。即，UBR通过UBR盒结构域识别蛋白质降解信号，并且蛋白质的降解过程是通过蛋白质降解信号的识别来进行的。
通过UBR的蛋白质降解过程可以包括以下内容。UBR盒结构域识别具有N-末端降解信号的底物，泛素与底物结合，泛素结合的底物能够被蛋白酶体降解。即，具有N-末端降解信号的底物能够被泛素蛋白酶体系统(UPS)降解。
Ⅱ.UBR盒结构域配体
1.概述
1)本说明书的化合物反映了UBR盒结构域的结构和与N-末端途径底物结合的特性。
本文公开的作为UBR盒结构域配体的化合物是考虑到UBR盒结构域的结构以及UBR盒结构域与N-末端途径底物的结合形式来进行设计的。
UBR盒结构域中存在的各种氨基酸通过离子相互作用、氢键、疏水相互作用等与N-末端途径底物中的氨基酸相互作用并结合。通过分析这些结合模式，本文合成并提供了能够与UBR盒结构域形成合适的结合模式的小分子化合物。进一步地，下文提供了根据式1至式55的化合物。
2)本说明书的化合物具有增强与UBR盒结构域结合的核结构。
在本说明书中，如上所述分析了UBR盒结构域与N末端途径底物的氨基酸的结合模式，并推导出了化合物的核结构。本文提供的化合物可以具有基于该化合物的核结构衍生的以下[式1]的结构。[式1]如下：
[式1]
Figure BDA0004016780020000151
在本说明书中，基于[式1]设计并提供了各种化合物。在此情况下，考虑到与UBR盒结构域的结合模式，导出了X1、X2、X3、B1、A1、X4的候选者。下面给出基于[式1]的各种化合物的更详细的描述。
2.式1
Figure BDA0004016780020000152
[式1]
1)X2、B1、X3和A1
①X2
在式1中，X2可以为在本文公开的化合物中引起扭结结构的结构。扭结结构有助于平稳地维持本文公开的化合物X1与UBR盒结构域的电荷-电荷相互作用或氢键或疏水相互作用，并增强结合强度。因此，作为实例，X2可以为能够引起扭结结构的各种结构之一。作为具体实例，X2可以为SO2或CRaRb。在此情况下，Ra和Rb可以各自独立地选自H或CH2。此外，X2可以为CH2、CH(CH3)或C(CH3)2。作为另一个具体实例，X2可以为SO2。
②B1、X3和A1
在式1中，作为实例，A1可以为CH2或NH。
在式1中，作为实例，B1可以为CH2或NH。
在式1中，作为实例，X3可以为CH2或NH。
在此情况下，作为实例，当式1中的B1为CH2时，X3可以不是CH2。
然而，所述化合物不限于此。
③X2、B1、X3和A1的实例
式1可以具有选自下述结构的结构：
Figure BDA0004016780020000161
Figure BDA0004016780020000171
Figure BDA0004016780020000181
Figure BDA0004016780020000191
Figure BDA0004016780020000201
[式1-45]
Figure BDA0004016780020000202
作为具体实例，在式1中，-X2-B1-X3选自于由-SO2-NH-NH、-SO2-NH-CH2、-SO2-CH2-NH和-CH2-NH-NH所组成的组，
A1为CH2或NH，并且
I为0或1的整数。
式1可以具有选自以下作为具体实例描述的结构的结构：
[式1-1]
Figure BDA0004016780020000203
[式1-2]
Figure BDA0004016780020000204
[式1-3]
Figure BDA0004016780020000205
[式1-4]
Figure BDA0004016780020000211
2)X1
作为对UBR1和UBR2的UBR盒与N-degron的复合物进行结构分析和对具有式1核结构的化合物的分子对接研究的结果，在式1中，X1对应于N-degron的第一个残基(N1)的侧链，并且预计X1与带负电荷的环绕区域结合。因此，作为实例，在式1中，X1可以具有含有电荷或包括形成氢键的部分的环结构。作为具体实例，X1可以是具有电荷的环结构或具有包括形成氢键的部分的平面结构的环结构。此外，当该化合物与另一种材料组合使用时，式1中的X1可以包括能够与接头结合的结构。
作为实例，X1可以是任选地被一个或多个R2取代的或未取代的苯基、环烷基或杂环基，作为具体实例，X1可以选自任选地被一个或多个R2取代的或未取代的苯基、环己基、环戊基、呋喃基、噻唑基、1H-吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吲哚啉基、1H-吲哚啉基、1H-吲哚基、1H-吲唑基、异吲哚啉基、吲哚啉-2-酮基、2,3-二氢-1H-茚基和1H-吡咯并吡啶基。在此情况下，每个R2可以独立地选自烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基、-NO2、＝O、-NHC2H4OH、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)OH、苯基或杂环烷基。作为实例，每个R2可以独立地选自甲基、乙基、氨基、氨基烷基、氨基(羟基烷基)、甲氧基、乙氧基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OH、苯基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基和吗啉基。作为具体实例，R2可以是氨基。
作为更具体的实例，X1可以选自以下结构：
Figure BDA0004016780020000212
Figure BDA0004016780020000221
Figure BDA0004016780020000231
作为进一步更具体的实例，X1可以选自以下结构：
Figure BDA0004016780020000232
3)X4
在式1中，X4对应于N-degron的第二个残基的侧链，并且可以具有环状或链状结构以便在与UBR盒结合时能够填充结合空间。在此情况下，作为实例，环状或链状结构能够通过引入具有电荷或形成氢键的部分来增强结合强度。此外，当本说明书的化合物随后与另一种材料组合使用时，X4可以包括能够发挥与接头结合的作用的结构。
作为实例，X4可以是任选地被一个或多个R3取代的或未取代的苯基、环烷基或杂环基，作为具体实例，X4可以选自任选地被一个或多个R3取代的或未取代的苯基、环己基、环戊基、呋喃基、噻唑基、1H-吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吲哚啉基、1H-吲哚啉基、1H-吲哚基、1H-吲唑基、异吲哚啉基、吲哚啉-2-酮基、2,3-二氧-1H-茚基和1H-吡咯并吡啶基。在此情况下，每个R3可以独立地选自烷基、烷氧基、氨基、卤素、羟基、烷基氨基、二烷基氨基、-NO2、CONR'R″、-CO2R'、-NHCOR'、苯基或杂环烷基。作为实例，每个R3可以独立地选自羟基、氟、氯、溴、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、烷基氨基、二烷基氨基、-NO2、-C(＝O)NH2、-CO2R'、-NHCOR'、-CONR'R″和苯基。作为具体实例，R3可以是羟基。在此情况下，每个R'和R″可以独立地为-H或烷基。
作为更具体的实例，X4可以选自以下结构：
Figure BDA0004016780020000241
Figure BDA0004016780020000251
作为进一步更具体的实例，X4可以选自下面描述的这些结构：
Figure BDA0004016780020000261
本文公开的化合物可以以立体异构体或其盐的形式存在，并且这种化合物的异构体或盐的形式包括在本说明书的范围内。
III.作为UBR盒结构域配体的化合物的具体实例
1.化合物的具体实例
以下内容显示了本文公开的化合物的具体实例。以下具体实例为便于理解本文公开的化合物的示例性结构，本文公开的化合物的范围不限于以下实例。
作为具体实例，本文公开的化合物可以具有[式1-1]的结构：
Figure BDA0004016780020000262
在此情况下，在化合物中，A1为CH2或NH，并且I为0或1的整数。
X1和X4的应用方式与内容Ⅱ.UBR盒结构域配体的2)X1和3)X4中描述的内容相同。
作为进一步更具体的实例，[式1-1]的具体示例性化合物可以选自以下描述的化合物。
[表1]
式[1-1]的具体示例性化合物
Figure BDA0004016780020000263
Figure BDA0004016780020000271
Figure BDA0004016780020000281
Figure BDA0004016780020000291
Figure BDA0004016780020000301
Figure BDA0004016780020000311
Figure BDA0004016780020000321
Figure BDA0004016780020000331
在另一具体实例中，本说明书的化合物可以具有[式1-2]的结构：
[式1-2]
Figure BDA0004016780020000332
在此情况下，化合物的X1和X4的应用方式与内容Ⅱ.UBR盒结构域配体的2)X1和3)X4中描述的内容相同。
[式1-2]的具体示例性化合物可以选自以下：
[表2]
式[1-2]的具体示例性化合物
Figure BDA0004016780020000333
Figure BDA0004016780020000341
在另一个具体实例中，本说明书的化合物可以具有[式1-3]的结构：
[式1-3]
Figure BDA0004016780020000342
在此情况下，化合物的X1和X4的应用方式与内容Ⅱ.UBR盒结构域配体的2)X1和3)X4中描述的内容相同。
[式1-3]的具体示例性化合物可以选自以下：
[表3]
[式1-3]的具体示例性化合物
Figure BDA0004016780020000343
Figure BDA0004016780020000351
在另一个具体实例中，本说明书的化合物可以具有[式1-4]的结构：
[式1-4]
Figure BDA0004016780020000352
[式1-4]的具体示例性化合物可以选自以下：
[表4]
[式1-4]的具体示例性化合物
Figure BDA0004016780020000353
Figure BDA0004016780020000361
在此情况下，作为化合物，可以考虑其可能的异构体的形式或其混合物的形式。例如，可以考虑所有立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体或其混合物(例如，外消旋混合物)。
2.化合物的盐
作为本文公开的化合物，可以考虑其盐的形式。在此情况下，所述盐包含药学上可接受的盐。本文公开的盐包括酸加成盐或碱加成盐。形成盐的示例性酸包括盐酸、硫酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、柠檬酸、琥珀酸、戊二酸等，形成盐的示例性碱包括锂、钠、钾、钙、镁、甲胺、三甲胺等。然而，酸和碱不限于此，本领域技术人员可以容易地进行选择。
Ⅳ.化合物的用途
1.抑制UBR盒结构域底物结合
用于抑制UBR盒结构域底物结合的组合物
本文公开的化合物可以用来制备用于抑制UBR盒结构域底物结合的组合物。作为实例，包含本文公开的化合物的组合物可用于通过与UBR盒结构域结合来抑制UBR盒结构域底物结合。作为另一实例，包含所述化合物的组合物可用于防止与UBR盒结构域结合并被降解的底物被降解的用途。作为具体实例，包含所述化合物的组合物可用于防止与UBR盒结构域结合的底物被泛素-蛋白酶体途径降解的用途。
作为具体实例，包含本文公开的化合物的组合物可用于抑制底物的结合的用途，所述底物具有与UBR盒结构域结合的N-末端残基。作为具体实例，包含本文公开的化合物的组合物可用于抑制具有N-末端残基(例如精氨酸(Arg)、赖氨酸(Lys)、组氨酸(His)、色氨酸(Trp)、苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)、亮氨酸(Leu)和异亮氨酸(Ile))的底物的结合的用途。然而，用途不限于此，该组合物可用于抑制本领域已知为UBR盒结构域底物的材料的结合的用途。
参照实施例，可以确认本文公开的化合物通过与UBR结合抑制了底物的降解(参见图1至图19)。
2.UBR相关疾病的治疗
本说明书的化合物或其盐具有与UBR盒结构域结合的性质。即，本说明书的化合物是作为与UBR盒结构域结合的配体起作用的化合物。因此，这些化合物可用于抑制通过与体内的UBR盒结构域结合而被降解的蛋白质的降解，这种机制可用于治疗UBR相关疾病。
1)药物组合物
本文公开的化合物可以用来制备用于治疗有需要的受试者的药物组合物。
在此情况下，治疗包括具有改善特定医学病症的症状或延缓疾病进展的效果。在此情况下，受试者包括人类和非人类动物。在此情况下，药物组合物可以包含药学上可接受的载体、赋形剂和/或添加剂以及上述化合物。药学上可接受的载体、赋形剂和添加剂包括水、盐水、乙二醇、甘油、动植物脂肪、油、淀粉等，但不限于此，还包括药学上可接受的本领域已知的所有可接受的载体、赋形剂和/或添加剂。
2)治疗方法
本说明书提供了一种治疗方法，包括将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的受试者。在此情况下，与未给予所述化合物或其盐的受试者相比，给予所述化合物或其药学上可接受的盐可具有减轻特定医学病症的症状或延缓疾病进展的效果。在此情况下，受试者包括人类和非人类动物。
-UBR相关疾病
作为实例，本说明书提供了一种治疗方法，包括将所述化合物或其药学上可接受的盐给予患有UBR相关疾病的受试者。即，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗UBR相关疾病。作为具体实例，所述化合物或其药学上可接受的盐可用于通过抑制蛋白质的降解来治疗待治疗的特定疾病，其中，所述蛋白质通过与UBR盒结构域结合而被降解。
特定疾病包括：由肌肉营养不良(贝克型肌营养不良、先天性肌营养不良、杜兴氏肌营养不良、远端型肌营养不良、埃-德型肌营养不良、面肩肱型肌营养不良、肢带型肌营养不良、强直性肌营养不良、眼咽肌营养不良)引起的肌肉损失；由肌肉损失或退化介导的肌肉萎缩疾病，包括少肌症或癌症恶病质；由蛋白质过度降解引起的疾病，包括脂肪肉瘤、囊性纤维化、Johanson-Blizzard综合征、梗阻性尿路疾病(尿道阻塞序列征)、自身免疫性胰腺炎；或与UBR盒和UBR蛋白相关的已知疾病，包括Usher综合征。
作为实例，所述化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗由UBR介导的肌肉损失。例如，伴随疾病病症(例如癌症、败血症和甲状腺机能亢进)的肌肉质量的快速减少与肌内蛋白降解的增加有关，已知这与泛素蛋白酶体系统的激活有关。在此情况下，已知泛素结合特别是通过激活N-端规则途径而增加，导致肌肉损失的发生[ALFRED L.GOLDBERG等人，1998，1999]。因此，通过与UBR盒结构域结合来防止肌肉损失途径的激活，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗所述疾病。然而，本发明不限于此，特定疾病包括本领域已知的与UBR相关的疾病的所有疾病。
Ⅴ.实施例
实施例1.化合物的合成
[表5]
化合物列表
Figure BDA0004016780020000381
Figure BDA0004016780020000391
Figure BDA0004016780020000401
在Bruker Avance III 400MHz和Bruker Fourier 300MHz上记录1HNMR光谱，使用TMS作为内标。LCMS在以ES(+)或(-)电离模式运行的Agilent 1260HPLC和6120MSD(色谱柱：C18(50×4.6mm，5μm))的四极杆质谱仪上进行；T＝30℃；流速＝1.5mL/min；检测波长：220nm，254nm。
实验例1-1.化合物1(N'-(4-羟基苯甲酰基)-4-甲基苯磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000411
步骤1)A2的合成
将A1(4-羟基苯甲酸甲酯，2.00g，13mmol，1.0eq)和一水合肼(20mL)的混合物在100℃下搅拌16小时。在减压下将溶剂浓缩以得到粗产物，将该粗产物通过快速柱(DCM/MeOH＝50/1～1/1)进行纯化，得到A2(4-羟基苯甲酰肼，2.0g，产率60％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000412
步骤2)化合物1的合成
将处于吡啶(5mL)中的A2(4-羟基苯甲酰肼，0.3g，1.97mmol，1.0eq)和4-甲基苯磺酰氯(0.3g，1.57mmol，0.8eq)的混合物在80℃下搅拌16小时。然后向该混合物中加入1NHCl直到pH＝3，并用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物(400mg)。将约130mg粗产物通过制备型HPLC进行纯化。将收集的部分浓缩以除去大部分的CH3CN。将剩余部分冷冻干燥，得到化合物1(N'-(4-羟基苯甲酰基)-4-甲基苯磺酰肼，50mg，24.8％产率)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000413
实验例1-2.化合物2(4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)苯磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000421
步骤1)A3的合成
将处于吡啶(5mL)中的A2(4-羟基苯甲酰肼，0.3g，1.97mmol，1.0eq)和4-硝基苯-1-磺酰氯(0.35g，1.57mmol，0.8eq)的混合物在80℃下搅拌16小时。然后向混合物中加入1NHCl直到pH＝3，并用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗品A3(N'-(4-羟基苯甲酰基)-4-硝基苯磺酰肼，370mg)，为黄色固体。
Figure BDA0004016780020000422
步骤2)化合物2的合成
用H2气球将处于EtOH(10mL)中的A3(N'-(4-羟基苯甲酰基)-4-硝基苯磺酰肼，150mg，0.45mmol，1.0eq)和5％Pd/C(200mg，50％在水中)的混合物在10℃下搅拌4小时。然后过滤混合物，将滤液浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化。将收集的部分浓缩以除去大部分的CH3CN。将剩余部分冷冻干燥，得到化合物2(4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)苯磺酰肼)，50mg，产率36.6％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000423
实验例1-3.化合物3(4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)-3-吗啉代苯磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000431
步骤1)A4的合成
向处于吡啶(5mL)中的A2(4-羟基苯甲酰肼，500mg，3.29mmol，1.0eq)的混合物中滴加处于吡啶(3mL)中的3-氟-4-硝基苯-1-磺酰氯(790mg，3.29mmol，1.0eq)。然后将该混合物在25℃下搅拌3小时。将上述溶液倒入水(30mL)中。用EA(30mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物，将该粗产物通过快速柱(DCM/MeOH＝50/1～30/1)进行纯化，得到A4(3-氟-N'-(4-羟基苯甲酰基)-4-硝基苯磺酰肼，500mg，42.8％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000432
步骤2)A5的合成
在25℃下向处于DMF(10mL)中的A4(3-氟-N'-(4-羟基苯甲酰基)-4-硝基苯磺酰肼，500mg，1.41mmol，1.0eq)和吗啉(184mg，2.11mmol，1.5eq)的混合物中加入K2CO3(486mg，3.52mmol，2.5eq)。然后将该混合物在25℃下搅拌16小时。将上述溶液倒入水(30mL)中。用EA(30mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用水(50mL×3)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物，将该粗产物通过快速柱(DCM/MeOH＝50/1～30/1)进行纯化，得到A5(N'-(4-羟基苯甲酰基)-3-吗啉代-4-硝基苯磺酰肼，180mg，30.3％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000433
步骤3)化合物3的合成
在25℃下向处于EtOH(10mL)中的A5(N'-(4-羟基苯甲酰基)-3-吗啉代-4-硝基苯磺酰肼，180mg，0.427mmol，1.0eq)的混合物中加入Pd/C(200mg)。然后将该混合物在H2气球下在25℃下搅拌4小时。将上述溶液过滤，将滤液浓缩，通过制备型HPLC进行纯化，得到化合物3(4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)-3-吗啉代苯磺酰肼，40mg，23.9％)，为白色固体。(TLC:N/A)
Figure BDA0004016780020000441
实验例1-4.化合物4(N'-(4-羟基苯甲酰基)-2-氧代吲哚啉-5-磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000442
步骤1)A7的合成
将氯磺酸(0.88g，7.52mmol，1.0eq)和A6(吲哚啉-2-酮，1.0g，7.52mmol，1.0eq)的混合物在25℃下搅拌1.5小时，然后在68℃下搅拌1小时。将该混合物冷却，并小心倒入水中。通过过滤收集形成的沉淀物，用水洗涤，并在真空下干燥，得到A7(2-氧代吲哚啉-5-磺酰氯，0.7g，粗品)，为粉红色固体。
Figure BDA0004016780020000443
步骤2)化合物4的合成
将处于吡啶(10mL)中的A2(4-羟基苯甲酰肼，0.20g，1.32mmol，1.0eq)和A7(2-氧代吲哚啉-5-磺酰氯，0.30g，1.32mmol，1.0eq)的混合物在30℃下搅拌5小时。将该混合物倒入水中。通过过滤收集形成的沉淀物，用水洗涤，并在真空下干燥。将固体在DCM中在30℃下搅拌30分钟。过滤混合物，并干燥滤饼，得到化合物4(N'-(4-羟基苯甲酰基)-2-氧代吲哚啉-5-磺酰肼，50mg，11％)，为粉红色固体。
Figure BDA0004016780020000451
实验例1-5.化合物5(N'-(4-羟基苯甲酰基)吲哚啉-5-磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000452
步骤1)A8的合成
将处于吡啶(10mL)中的A2(4-羟基苯甲酰肼，293mg，1.93mmol，1.0eq)和1-乙酰吲哚啉-5-磺酰氯(500mg，1.93mmol，1.0eq)的混合物在30℃下搅拌5小时。完成后，将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到A8(1-乙酰基-N'-(4-羟基苯甲酰基)吲哚啉-5-磺酰肼，500mg，粗品)，为黄色固体。
步骤2)化合物5的合成
将处于THF(10mL)中的A8(1-乙酰基-N'-(4-羟基苯甲酰基)吲哚啉-5-磺酰肼，200mg，0.53mmol，1.0eq)和2N HCl(6mL)的混合物在50℃下搅拌5小时。完成后，将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。粗产物通过制备型HPLC进行纯化，冻干得到化合物5(N'-(4-羟基苯甲酰基)吲哚啉-5-磺酰肼，50mg，28.2％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000453
实验例1-6.化合物6(N'-([1,1'-联苯]-4-羰基)-4-氨基苯磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000461
步骤1)A10的合成
在室温下向处于二噁烷中的溴苯(400mg，2.5mmol)的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(A9，801mg，3.0mmol)、K3PO4(541mg，7.5mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(208mg，0.25mmol)。将该混合物在100℃下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物冷却。通过硅藻土过滤反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用无水MgSO4干燥有机层，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(Hex/EA＝3/1)进行纯化，得到A10([1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯，160mg，产率：45％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000462
步骤2)A11的合成
在100℃下将处于一水合肼(8mL)中的A10([1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯，160mg，0.70mmol)的溶液搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物冷却，然后在减压下浓缩，然后通过快速柱色谱法(DCM/MeOH＝15/1)进行纯化，得到粗产物A11([1,1'-联苯]-4-碳酰肼，152mg，理论产率：100％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000463
步骤3)A12的合成
向处于吡啶(5mL)中的A11([1,1'-联苯]-4-碳酰肼，152mg，0.70mmol)的溶液中加入4-硝基磺酰氯(143mg，0.60mmol)。将该混合物回流12小时。反应完成后，将所得混合物冷却并蒸发以除去吡啶，然后通过快速柱色谱法(DCM/MeOH＝15/1)进行纯化，得到粗产物A12(N'-([1,1'-联苯])-4-羰基)-4-硝基苯磺酰肼，60mg，产率：21％)，为黄色固体。
Figure BDA0004016780020000471
步骤4)化合物6的合成
向处于THF:MeOH＝3:1(12mL)中的A12(N'-([1,1'-联苯]-4-羰基)-4-硝基苯磺酰肼，60mg，0.15mmol)的溶液中加入Zn(99mg，1.5mmol)和NH4Cl(81mg，1.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌12小时。反应完成后，加入乙酸乙酯。通过硅藻土过滤混合物。在减压下浓缩滤液。将残余物通过快速柱色谱(DCM/MeOH＝15/1)进行纯化，得到化合物6(N'-([1,1'-联苯]-4-羰基)-4-氨基苯磺酰肼，10mg，产率：20％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000472
实验例1-7.化合物7(N'-([1,1'-联苯]-3-羰基)-4-氨基苯磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000473
步骤1)A14的合成
在室温下向处于二噁烷中的溴苯(400mg，2.5mmol)的溶液中加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(A13，801mg，3.0mmol)、K3PO4(541mg，7.5mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(208mg，0.25mmol)。将该混合物在100℃下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物冷却。通过硅藻土过滤混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用无水MgSO4干燥有机层，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(Hex/EA＝3/1)进行纯化，得到A14([1,1'-联苯]-3-羧酸甲酯，160mg，产率：49％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000481
步骤2)A15的合成
将处于一水合肼(8mL)中的A14([1,1'-联苯]-3-羧酸甲酯，160mg，7.5mmol)的溶液在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物冷却，然后在减压下浓缩，然后通过快速柱色谱(DCM/MeOH＝15/1)进行纯化，得到粗产物A15([1,1'-联苯]-3-碳酰肼，200mg，产率：100％)，为黄色固体。
Figure BDA0004016780020000482
步骤3)A16的合成
向处于吡啶(7mL)中的A15([1,1'-联苯]-3-碳酰肼，200mg，0.90mmol)的溶液中加入4-硝基磺酰氯(2.5mL)。将该混合物回流12小时。反应完成后，将所得混合物冷却并蒸发以除去吡啶，然后通过快速柱色谱法(DCM/MeOH＝15/1)进行纯化，得到粗产物A16(N'-([1,1'-联苯]-3-羰基)-4-硝基苯磺酰肼，102mg，产率：53％)，为象牙色固体。
Figure BDA0004016780020000483
步骤4)化合物7的合成
向处于THF:MeOH＝3:1(10mL)中的A16(N'-([1,1'-联苯]-3-羰基)-4-硝基苯磺酰肼，102mg，0.25mmol)的溶液中加入Zn(168mg，2.5mmol)和NH4Cl(137mg，2.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌12小时。反应完成后，加入乙酸乙酯。通过硅藻土过滤混合物。在减压下将滤液浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(DCM/MeOH＝15/1)进行纯化，得到化合物7(N'-([1,1'-联苯]-3-羰基)-4-氨基苯磺酰肼，14mg，产率：14％，纯度：96.8％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000491
实验例1-8.化合物8(3-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)苯磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000492
步骤1)A17的合成
向处于吡啶(8mL)中的A2(200mg，0.90mmol)的溶液中加入3-硝基磺酰氯(168mg，1.08mmol)。将该混合物回流12小时。反应完成后，将所得混合物冷却并蒸发以除去吡啶，然后通过快速柱色谱法(DCM/MeOH＝15/1)进行纯化，得到粗产物A17(N'-(4-羟基苯甲酰基)-3-硝基苯磺酰肼)，129mg，产率：43％)，为象牙色固体。
Figure BDA0004016780020000493
步骤2)化合物8的合成
向处于THF:MeOH＝3:1(10mL)中的A17(N'-(4-羟基苯甲酰基)-3-硝基苯磺酰肼，129mg，0.38mmol)的溶液中加入Zn(250mg，3.8mmol)和NH4Cl(204mg，3.8mmol)。将该混合物在室温下搅拌12小时。反应完成后，加入乙酸乙酯。通过硅藻土过滤混合物。在减压下将滤液浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(DCM/MeOH＝15/1)进行纯化，得到化合物8(3-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)苯磺酰肼，25mg，产率：21％，纯度：98.0％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000494
Figure BDA0004016780020000501
实验例1-9.化合物9(4-(1-氨基乙基)-N'-(4-羟基苯甲酰基)苯磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000502
步骤1)A18的合成
将处于吡啶(5mL)中的A2(4-羟基苯甲酰肼，500mg，3.29mmol，1.0eq)和4-乙酰苯-1-磺酰氯(717mg，3.29mmol，1.0eq)的混合物在25℃下搅拌3小时。将该混合物冷却，并小心倒入水中。用EA(50mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩得到A18(4-乙酰基-N'-(4-羟基苯甲酰基)苯磺酰肼，0.5g，粗品)，为棕色固体。
Figure BDA0004016780020000503
步骤2)化合物9的合成
将处于MeOH(5mL)中的A18(4-乙酰基-N'-(4-羟基苯甲酰基)苯磺酰肼，200mg，0.60mmol，1.0eq)、NH4OAc(461mg，5.98mmol，10eq)和氰基硼氢化钠(188mg，2.99mmol，5eq)在60℃下搅拌16小时。将该混合物浓缩，并通过制备型HPLC进行纯化，冻干得到化合物9(4-(1-氨基乙基)-N'-(4-羟基苯甲酰基)苯磺酰肼，55mg，24％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000504
实验例1-10.化合物10(3,5-二氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)苯磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000511
步骤1)A20的合成
在0℃下向处于浓HCl(10mL)中的3,5-二硝基苯胺(A19，500mg，2.73mmol，1.0eq)的混合物中加入处于H2O(2mL)中的NaNO2(226mg，3.28mmol，1.2eq)。将该混合物在0℃下搅拌0.5小时。在0℃下向处于H2O(10mL)中的CuCl(27mg，0.27mmol，0.1eq)的混合物中加入SOCl2(1.30g，10.9mmol，4.0eq)。然后在0℃下滴加重氮盐溶液。将该混合物在0℃下搅拌3小时，然后倒入水中。通过过滤收集形成的沉淀物，并在真空下干燥，得到A20(3,5-二硝基苯磺酰氯，0.5g，粗品)，为黄色固体。
步骤2)A21的合成
将处于吡啶(5mL)中的A20(3,5-二硝基苯磺酰氯，175mg，0.66mmol，1.0eq)和A2(4-羟基苯甲酰肼，100mg，0.66mmol，1.0eq)的混合物在60℃下搅拌16小时。将该混合物冷却，并小心倒入水中。用EA(50mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩得到A21(N'-(4-羟基苯甲酰基)-3,5-二硝基苯磺酰肼，0.1g，粗品)，为粉红色固体。
步骤3)化合物10(3,5-二氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)苯磺酰肼)的合成
将处于EtOH(5mL)中的A21(N'-(4-羟基苯甲酰基)-3,5-二硝基苯磺酰肼，0.1g，0.26mmol，1.0eq)和10％Pd/C(0.1g)的混合物在H2气球下在室温下搅拌3小时。将反应混合物过滤，用EA(50mL×2)洗涤滤饼。将合并的滤液浓缩，得到粗产物，将该粗产物在MeOH(5mL)中搅拌10分钟。过滤该混合物，在真空中干燥滤饼，得到化合物10(3,5-二氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)苯磺酰肼，27mg，32％)，为黄色固体。
Figure BDA0004016780020000521
实验例1-11.化合物11(N'-(4-羟基苯甲酰基)-4-((2-羟基乙基)氨基)苯磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000522
将处于AcOH/H2O＝1:1(4mL)中的化合物2(4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)苯磺酰肼，500mg，1.63mmol，1.0eq)和环氧乙烷(72mg，1.63mmol，1.0eq)的混合物在25℃下搅拌4小时。然后向该混合物中加入NaHCO3直至pH＝8，并用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物，将该粗产物通过制备型TLC进行纯化，得到化合物11(N'-(4-羟基苯甲酰基)-4-((2-羟基乙基)氨基)苯磺酰肼，50mg，产率8.8％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000523
实验例1-12.化合物12(4-氨基-N-(2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基)苯磺酰胺)的制备
Figure BDA0004016780020000531
步骤1)A23的合成
在5℃下向处于EtOH(40mL)中的A22(1-(4-(苄氧基)苯基)乙-1-酮，4.0g，17.7mmol，1.0eq)的混合物中加入Br2(2.83g，17.7mmol，1.0eq)。将该混合物在30℃下搅拌30分钟。将该混合物倒入PE中并搅拌30分钟。过滤该混合物，并干燥滤饼，得到A23(1-(4-(苄氧基)苯基)-2-溴乙-1-酮，2.5g，46.3％)，为白色固体。
步骤2)A24的合成
在10℃下将处于DCM(20mL)中的A23(1-(4-(苄氧基)苯基)-2-溴乙-1-酮，2.0g，6.55mmol，1.0eq)和HMTA(1.38g，9.83mmol，1.5eq)的混合物搅拌2小时。然后过滤该混合物，并将滤饼溶解在EtOH(15mL)和HCl(5mL)中。将该混合物在85℃下搅拌2小时。过滤该混合物，并干燥滤饼，得到A24(2-氨基-1-(4-(苄氧基)苯基)乙-1-酮盐酸盐，2.0g，粗品)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000532
步骤3)A25的合成
将处于DCM(20mL)中的A24(2-氨基-1-(4-(苄氧基)苯基)乙-1-酮盐酸盐，2.00g，7.20mmol，1.0eq)、4-硝基苯-1-磺酰氯(1.60g，7.20mmol，1.0eq)和TEA(2.19g，21.6mmol，3.0eq)的混合物在20℃下搅拌1小时。将该混合物倒入水中，并用DCM萃取。用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物，将该粗产物在PE中搅拌30分钟。过滤混合物，并干燥滤饼，得到A25(N-(2-(4-(苄氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-硝基苯磺酰胺，1.0g，2步35.8％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000541
步骤4)化合物12的合成
将处于EtOH(10mL)中的A25(N-(2-(4-(苄氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-硝基苯磺酰胺，200mg，0.47mmol，1.0eq)和Pd/C(150mg，50％在水中)的混合物在H2气球下在25℃下搅拌4小时。然后过滤该混合物，并将该混合物浓缩，然后通过制备型HPLC进行纯化，冻干得到化合物12(4-氨基-N-(2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基)苯磺酰胺，69mg，产率48.0％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000542
实验例1-13.化合物13(N'-(4-羟基苯甲酰基)-4-甲氧基苯磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000543
向处于DMF(6mL)中的A2(4-羟基苯甲酰肼，100mg，0.66mmol)的溶液中加入三乙胺(0.11mL，0.76mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(124mg，0.60mmol)。将该混合物在室温下放置12小时。反应完成后，将反应混合物蒸发，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(DCM/MeOH＝5/1)进行纯化，得到化合物13(N'-(4-羟基苯甲酰基)-4-甲氧基苯磺酰肼，25mg，产率：12％，纯度：96.9％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000551
实验例1-14.化合物14(4-((2-(4-羟基苯甲酰基)肼基)磺酰基)苯甲脒的制备
Figure BDA0004016780020000552
步骤1)A26的合成
向处于吡啶(10mL)中的A2(4-羟基苯甲酰肼，1.00g，6.57mmol，1.0eq)的混合物中滴加处于吡啶(3mL)中的4-氰基苯-1-磺酰氯(1.33g，6.57mmol，1.0eq)。然后将该混合物在25℃搅拌3小时。将上述溶液倒入水(50mL)中。用EA(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物，将该粗产物通过快速柱(PE/EA＝1/1)进行纯化，得到A26(4-氰基-N'-(4-羟基苯甲酰基)苯磺酰肼，1.40g，67.1％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000553
步骤2)化合物14的合成
将处于HCl/EtOH(5mL，6mol/L)中的A26(4-氰基-N'-(4-羟基苯甲酰基)苯磺酰肼，200mg，0.63mmol，1.0eq)的混合物在25℃下搅拌3小时。将上述溶液浓缩，并添加到MeOH中。再次浓缩该混合物。将残余物加入到MeOH(10mL)中，然后加入NH4OAc(485mg，6.30mmol，10eq)。将该混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物浓缩，然后通过制备型HPLC进行纯化，冻干得到化合物14(4-((2-(4-羟基苯甲酰基)肼基)磺酰基)苯甲脒，26mg，10.8％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000561
实验例1-15.化合物15(4-((2-(4-羟基苯甲酰基)肼基)磺酰基)苯甲酰胺)的制备
Figure BDA0004016780020000562
向处于DMSO中的A26(4-氰基-N'-(4-羟基苯甲酰基)苯磺酰肼，210mg，0.66mmol)的冷却(0℃)溶液中加入过氧化氢35％w/w水溶液(0.42mL，4.8mmol)和碳酸钾(30mg，0.20mmol)。使反应升温至室温并搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物蒸发，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(DCM/MeOH＝5/1)进行纯化，得到化合物15(4-((2-(4-羟基苯甲酰基)肼基)磺酰基)苯甲酰胺，20mg，产率：10％，纯度：96.5％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000563
实验例1-16.化合物16(N-(((4-氨基苯基)磺酰基)甲基)-4-羟基苯甲酰胺)的制备
Figure BDA0004016780020000571
步骤1)A28的合成
向处于DMF(40mL)中的A27(4-羟基苯甲酰胺，4.0g，29.2mmol，1.0eq)的混合物中加入K2CO3(6.05g，43.8mmol，1.5eq)和BnBr(4.99g，29.2mmol，1.0eq)。将该混合物在60℃下搅拌16小时。将该混合物倒入水中，并用EA萃取。用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，浓缩得到A28(4-(苄氧基)苯甲酰胺，6.0g，90.5％)，为白色固体。
步骤2)A29的合成
将处于THF/H2O(40mL，v/v＝1/1)中的A28(4-(苄氧基)苯甲酰胺，4.0g，17.6mmol，1.0eq)、K2CO3(0.24g，1.76mmol，0.1eq)和HCOH(1.43g，17.6mmol，37％在水中，1.0eq)的混合物在65℃下搅拌16小时。然后浓缩该混合物，并过滤。干燥滤饼，得到A29(4-(苄氧基)-N-(羟甲基)苯甲酰胺，4.0g，粗品)，为白色固体。
步骤3)A30的合成
将处于TFA(20mL)中的A29(4-(苄氧基)-N-(羟甲基)苯甲酰胺，4.00g，15.6mmol，1.0eq)和4-硝基苯硫醇(2.41g，15.6mmol，1.0eq)的混合物在20℃下搅拌1小时。将该混合物浓缩，并加入到水中，用NaHCO3水溶液调节至pH＝8。用EA萃取混合物。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，浓缩得到A30(4-(苄氧基)-N-(((4-硝基苯基)硫代)甲基)苯甲酰胺，2.0g，2步32.6％)，为白色固体。
步骤4)A31的合成
将处于DCM(20mL)中的A30(4-(苄氧基)-N-(((4-硝基苯基)硫代)甲基)苯甲酰胺，500mg，1.27mmol，1.0eq)和m-CPBA(656g，3.80mmol，3.0eq)的混合物在20℃下搅拌16小时。将该混合物倒入Na2O3S2水溶液中，并萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，浓缩得到A31(4-(苄氧基)-N-(((4-硝基苯基)磺酰基)甲基)苯甲酰胺，300mg，粗品)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000581
步骤5)化合物16的合成
将处于EtOH(10mL)中的A31(4-(苄氧基)-N-(((4-硝基苯基)磺酰基)甲基)苯甲酰胺，300mg，0.47mmol，1.0eq)和Pd/C(150mg，50％在水中)的混合物在H2气球下在25℃下搅拌2小时。然后过滤该混合物，并浓缩该混合物，通过制备型HPLC进行纯化，冻干得到化合物16(N-(((4-氨基苯基)磺酰基)甲基)-4-羟基苯甲酰胺，35mg，2步产率9.0％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000582
实验例1-17.化合物17(6-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000591
步骤1)A33的合成
将处于甲苯(10mL)中的A32(3-溴-4-硝基苯胺，1g，4.61mmol，1.0eq)、苯基硼酸(0.56g，4.61mmol，1.0eq)、Pd(dppf)Cl2(337mg，0.09mmol，0.1eq)和AcOK(1.14g，13.8mmol，3.0eq)的混合物在N2下在90℃下搅拌16小时。将该混合物倒入水(30mL)中，并用EA(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗产物通过快速柱(PE/EA＝30/1～10/1)进行纯化，得到A33(6-硝基-[1,1'-联苯]-3-胺，1g，粗品)，为黄色固体。
步骤2)A34的合成
在0℃下向处于AcOH(10mL)和浓HCl(5mL)中的A33(6-硝基-[1,1'-联苯]-3-胺，500mg，2.33mmol，1.0eq)的混合物中滴加处于H2O(2mL)中的NaNO2(193mg，2.8mmol，1.2eq)。将该混合物在0℃下搅拌0.5小时。在0℃下向处于H2O(10mL)中的CuCl(31.3mg，0.23mmol，0.1eq)的混合物中加入SOCl2(1.39g，11.6mmol，5.0eq)。然后在0℃下滴加重氮盐溶液。将混合物在0℃下搅拌3小时，然后倒入水中。通过过滤收集形成的沉淀物，并在真空下干燥，得到A34(6-硝基-[1,1'-联苯]-3-磺酰氯，400mg，57.6％)，为黄色固体。
Figure BDA0004016780020000592
步骤3)A35的合成
将处于吡啶(5mL)中的A34(6-硝基-[1,1'-联苯]-3-磺酰氯，200mg，0.67mmol，1.0eq)和4-羟基苯甲酰肼(122mg，0.81mmol，1.2eq)的混合物在30℃下搅拌0.5小时。将混合物小心倒入水中。用EA(50mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩得到A35(N'-(4-羟基苯甲酰基)-6-硝基-[1,1'-联苯]-3-磺酰肼，200mg，粗品)，为棕色固体。
步骤4)化合物17的合成
将处于EtOH(10mL)中的A35(N'-(4-羟基苯甲酰基)-6-硝基-[1,1'-联苯]-3-磺酰肼，200mg，0.48mmol，1.0eq)和10％Pd/C(200mg)的混合物在H2气球下在30℃下搅拌3小时。将反应混合物过滤，并用EA(50mL×2)洗涤滤饼。将合并的滤液浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，冻干得到化合物17(6-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰肼，45mg，2步17.5％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000601
实验例1-18.化合物18(4-(2-((4-氨基苯基)磺酰基)肼-1-羰基)苯甲酰胺)的制备
Figure BDA0004016780020000602
步骤1)A37的合成
向处于DCM中的4-(氯羰基)苯甲酸甲酯(A36，1.5g，7.5mmol)的冷却(0℃)溶液中加入氨溶液(25～30％)(1.8mL，15mmol)。使反应升温至室温并搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物蒸发，然后加入水。通过过滤收集形成的沉淀物。用水洗涤滤饼，并干燥，得到A37(4-氨基甲酰基苯甲酸甲酯，1.0g，74％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000611
步骤2)A38的合成
将处于MeOH(10mL)中的A37(4-氨基甲酰基苯甲酸甲酯，1g，6.6mmol)和一水合肼(10mL)的溶液在80℃下搅拌16小时。在减压下将溶剂浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过快速柱(DCM/MeOH＝10/1)进行纯化，得到A38(4-(肼羰基)苯甲酰胺，600mg，产率：60％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000612
步骤3)A39的合成
向处于DMF(7mL)中的A38(4-(肼羰基)苯甲酰胺，600mg，3.3mmol)的溶液中加入TEA(0.55mL，3.9mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(676mg，3.0mmol)。将该混合物在室温下保持12小时。反应完成后，将反应混合物蒸发，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1)进行纯化，得到A39(4-(2-((4-硝基苯基)磺酰基)肼-1-羰基)苯甲酰胺，366mg，产率：30％)，为白色固体。LCMS Calcd m/z for C14H12N4O6 S[M+H]+365.33Found 365.
步骤4)化合物18的合成
向处于THF:MeOH＝3:1(10mL)中的A39(4-(2-((4-硝基苯基)磺酰基)肼-1-羰基)苯甲酰胺，366mg，1.0mmol)的溶液中加入Zn(657mg，10mmol)和NH4Cl(537mg，10mmol)，在60℃下放置5小时。反应完成后，将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯。通过硅藻土过滤混合物。在减压下将滤液浓缩。将残余物通过快速柱色谱(DCM/MeOH＝15/1)进行纯化，得到化合物18(4-(2-((4-氨基苯基)磺酰基)肼-1-羰基)苯甲酰胺，10mg，4.51mmol，产率：3％，纯度：97.0％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000621
实验例1-19.化合物19(N'-(4-氨基苄基)-4-羟基苯甲酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000622
步骤1)A40的合成
向处于DMF(10mL)中的A2(500mg，3.2mmol)的溶液中加入三乙胺(0.46mL，3.2mmol)和1-(溴甲基)-4-硝基苯(545mg，2.5mmol)。将该混合物在室温下放置12小时。反应完成后，将反应混合物蒸发，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(DCM/MeOH＝5/1)进行纯化，得到A40(4-羟基-N'-(4-硝基苄基)苯甲酰肼，410mg，产率：44％)，为黄色固体。
Figure BDA0004016780020000623
步骤2)化合物19的合成
向处于THF:MeOH＝3:1(12mL)中的A40(4-羟基-N'-(4-硝基苄基)苯甲酰肼，410mg，1.4mmol)的溶液中加入Zn(933mg，14mmol)和NH4Cl(764mg，14mmol)。将该混合物在室温下搅拌12小时。反应完成后，加入乙酸乙酯。通过硅藻土过滤混合物。在减压下将滤液浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(DCM/MeOH＝15/1)进行纯化，得到化合物19(N'-(4-氨基苄基)-4-羟基苯甲酰肼，6mg，产率：16％，纯度：95.0％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000624
实验例1-20.化合物20(4-氨基-N'-(1H-吲哚-3-羰基)苯磺酰肼)的合成
Figure BDA0004016780020000631
步骤1)A42的合成
向处于吡啶(5mL)中的A41(1H-吲哚-3-碳酰肼，500mg，2.85mmol，1.0eq)的混合物中滴加处于吡啶(5mL)中的4-硝基苯-1-磺酰氯(632mg，2.85mmol，1.0eq)。然后将该混合物在10℃下搅拌2小时。将上述溶液倒入水(30mL)中，并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物，将该粗产物通过快速柱(DCM/MeOH＝50/1～30/1)进行纯化，得到A42(N'-(1H-吲哚-3-羰基)-4-硝基苯磺酰肼，0.9g，产率87.5％)，为黄色固体。(TLC：DCM/MeOH＝20/1，Rf＝0.5)
步骤2)化合物20的合成
向处于MeOH(10mL)中的A42(N'-(1H-吲哚-3-羰基)-4-硝基苯磺酰肼，300mg，0.83mmol，1.0eq)的混合物中加入Pd/C(100mg)。然后将该混合物在H2气球下在10℃下搅拌2小时。将上述溶液过滤，并通过制备型HPLC将滤液纯化，冻干得到化合物20(4-氨基-N'-(1H-吲哚-3-羰基)苯磺酰肼，30mg，产率10.9％)，为黄色固体。
Figure BDA0004016780020000632
实验例1-21和实验例1-22.化合物21(4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基)苯磺酰肼)和化合物22(N'-(4-羟基苯甲酰基)-4-硝基-3-(吡咯烷)-1-基)苯磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000641
步骤1)化合物22的合成
在10℃下向处于DMF(10mL)中的A4(3-氟-N'-(4-羟基苯甲酰基)-4-硝基苯磺酰肼，400mg，1.13mmol，1.0eq)和K2CO3(389mg，2.81mmol，2.5eq)的混合物中加入吡咯烷(96mg，1.35mmol，1.2eq)。然后将该混合物在25℃下搅拌16小时。将上述溶液倒入水(30mL)中，并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物，将该粗产物通过快速柱(DCM/MeOH＝50/1～30/1)进行纯化，得到化合物22(N'-(4-羟基苯甲酰基)-4-硝基-3-(吡咯烷-1-基)苯磺酰肼，176mg，产率38.5％)，为黄色固体。
Figure BDA0004016780020000642
步骤2)化合物21的合成
向处于MeOH(5mL)中的化合物22(N'-(4-羟基苯甲酰基)-4-硝基-3-(吡咯烷-1-基)苯磺酰肼，100mg，0.54mmol，1.0eq)的混合物中加入Pd/C(30mg)。然后将该混合物在H2气球下在10℃下搅拌16小时。将上述溶液过滤，将滤液浓缩，得到粗产物，将该粗产物在MeOH(5mL)和DMSO(0.5mL)中搅拌5分钟。过滤该混合物，将滤饼用MeOH洗涤并干燥，得到化合物21(4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基)苯磺酰肼，30mg，产率32.4％)，为灰白色固体。
Figure BDA0004016780020000643
实验例1-23.化合物23(4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)-3-(哌啶-1-基)苯磺酰肼)的合成
Figure BDA0004016780020000651
步骤1)A43的合成
在10℃下向处于DMF(10mL)中的A4(3-氟-N'-(4-羟基苯甲酰基)-4-硝基苯磺酰肼，400mg，1.13mmol，1.0eq)和K2CO3(389mg，2.81mmol，2.5eq)的混合物中加入哌啶(115mg，1.35mmol，1.2eq)。然后将该混合物在25℃下搅拌16小时。将上述溶液倒入水(30mL)中，并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物，将该粗产物通过快速柱(DCM/MeOH＝50/1～30/1)进行纯化，得到A43(N'-(4-羟基苯甲酰基)-4-硝基-3-(哌啶-1-基)苯磺酰肼，240mg，产率50.7％)，为黄色固体。
Figure BDA0004016780020000652
步骤2)化合物23的合成
向处于MeOH(5mL)中的A43(N'-(4-羟基苯甲酰基)-4-硝基-3-(哌啶-1-基)苯磺酰肼，100mg，0.24mmol，1.0eq)的混合物中加入Pd/C(30mg)。然后将该混合物在H2气球下在10℃下搅拌16小时。将上述溶液过滤，并通过制备型HPLC纯化滤液，冻干得到化合物23(4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)-3-(哌啶-1-基)苯磺酰肼，25mg，产率26.9％)，为黄色固体。
Figure BDA0004016780020000653
实验例1-24.化合物24(N'-(4-羟基苯甲酰基)-1H-吡唑-4-磺酰肼)的合成
Figure BDA0004016780020000661
步骤1)A44的合成
将处于氯磺酸(5mL)中的1H-吡唑(1g，14.7mmol，1.0eq)的溶液在100℃下搅拌过夜。将上述溶液倒入水(30mL)中，并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到A44(1H-吡唑-4-磺酰氯，340mg，产率14％)，为灰白色固体。
Figure BDA0004016780020000662
步骤2)化合物24的合成
将处于吡啶(20mL)中的A44(1H-吡唑-4-磺酰氯，100mg，0.6mmol，1.0eq)和A2(4-羟基苯甲酰肼，109mg，0.72mmol，1.2eq)的混合物在80℃下搅拌过夜。将上述溶液倒入水(30mL)中，并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物。将残余物通过制备型HPLC进行纯化，得到化合物24(N'-(4-羟基苯甲酰基)-1H-吡唑-4-磺酰肼，60mg)，为灰白色固体。
Figure BDA0004016780020000663
实验例1-25和实验例1-26.化合物25(N'-(4-羟基苯甲酰基)吲哚啉-4-磺酰肼)和化合物26(N'-(4-羟基苯甲酰基)-1H-吲哚-4-磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000664
步骤1)A46的合成
在0℃下向处于THF(10mL)和Et2O(10mL)中的A45(4-溴-1H-吲哚，1.0g，5.10mmol，1.0eq)的溶液中加入NaH(204mg，5.10mmol，60％在矿物油中，1.0eq)。搅拌15分钟后，将该混合物冷却至-78℃，缓慢加入t-BuLi(7.9mL，10.2mmol，1.3M的THF溶液，2.0eq)。30分钟后，在-78℃下缓慢加入SO2(气体，1L)。然后将混合物升温至室温并搅拌过夜。在0℃下加入处于Et2O(15mL)中的醋酸(307mg，5.10mmol，1.0eq)的混合物。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后过滤。用Et2O快速洗涤滤饼。将固体悬浮在Et2O(15mL)中，冷却至0℃，并小心加入NCS(682g，5.10mmol，1.0eq)。将所得悬浮液快速搅拌30分钟，然后过滤。用Et2O洗涤滤饼。将合并的滤液浓缩以提供A46(1H-吲哚-4-磺酰氯，420mg，粗品)，为棕色固体。
步骤2)化合物26的合成
将处于吡啶(30mL)中的A46(1H-吲哚-4-磺酰氯，420mg，1.95mmol，1.0eq)和4-羟基苯甲酰肼(A2，297mg，1.95mmol，1.0eq)的混合物在25℃下搅拌30分钟。将上述溶液倒入水(30mL)中。通过过滤收集形成的固体，用水洗涤滤饼。将粗产物通过制备型HPLC进行纯化，冻干得到化合物26(N'-(4-羟基苯甲酰基)-1H-吲哚-4-磺酰肼，200mg，产率31.0％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000671
步骤3)化合物25的合成
在0℃向处于TFA(5mL)和DCM(5mL)中的化合物26(N'-(4-羟基苯甲酰基)-1H-吲哚-4-磺酰肼，150mg，0.48mmol，1.0eq)的混合物中加入NaBH3CN(89mg，1.43mmol，3.0eq)。将该混合物在10℃下搅拌30分钟。将上述溶液倒入水(30mL)中，并用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，冻干得到化合物25(N'-(4-羟基苯甲酰基)吲哚啉-4-磺酰肼，30mg，产率20.0％)，为灰色固体。
Figure BDA0004016780020000681
实验例1-27.化合物27(2-((4-氨基苯基)磺酰基)-N-苯肼-1-甲酰胺)的制备
Figure BDA0004016780020000682
步骤1)A47的合成
向处于吡啶(25mL)中的4-硝基苯磺酰氯(3g，13.5mmol，1.0eq)的混合物中滴加处于吡啶(5mL)中的肼甲酸叔丁酯(1.8g，13.6mmol，1.0eq)。然后将该混合物在10℃下搅拌2小时。将上述溶液倒入水(100mL)中，并将该溶液搅拌1小时。通过过滤收集形成的固体，干燥得到A47(2-((4-硝基苯基)磺酰基)肼-1-羧酸叔丁酯，3.0g，产率69.7％)，为黄色固体。
Figure BDA0004016780020000683
步骤2)A48的合成
向处于MeOH(30mL)中的A47(2-((4-硝基苯基)磺酰基)肼-1-甲酸叔丁酯，3g，9.45mmol，1.0eq)的混合物中加入MeOH/HCl(30mL，6mol/L)。然后将该混合物在10℃下搅拌2小时。将上述溶液浓缩，得到A48(4-硝基苯磺酰肼盐酸盐，2.0g，产率83.4％)，为黄色固体。
Figure BDA0004016780020000684
步骤3)A49的合成
在10℃下向处于THF(20mL)中的A48(4-硝基苯磺酰肼盐酸盐，500mg，1.97mmol，1.0eq)的混合物中加入DIEA(764mg，5.91mmol，3.0eq)和异氰酸苯酯(235mg，1.97mmol，1.0eq)。然后将该混合物在10℃下搅拌2小时。将上述溶液倒入水(80mL)中。将形成的固体过滤，并将滤饼在EA(20mL)中搅拌30分钟。然后再次过滤混合物，并干燥滤饼，得到A49(2-((4-硝基苯基)磺酰基)-N-苯肼-1-甲酰胺，340mg，产率51.3％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000691
步骤4)化合物27的合成
将处于MeOH(30mL)中的A49(2-((4-硝基苯基)磺酰基)-N-苯肼-1-甲酰胺，340mg，1.01mmol，1.0eq)和Pd/C(200mg)的混合物在H2气球下在10℃下搅拌15小时。将上述溶液过滤，将滤液浓缩，得到粗产物，将该粗产物在MeOH(5mL)中搅拌30分钟。过滤该混合物，在真空中干燥滤饼，得到化合物27(2-((4-氨基苯基)磺酰基)-N-苯肼-1-甲酰胺，50mg，产率16.2％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000692
实验例1-28.化合物28(4-氨基-N'-(1H-吲哚-4-羰基)-3-吗啉代苯磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000693
步骤1)A51的合成
将处于N2H4 H2O(10mL)中的A50(1H-吲哚-4-羧酸甲酯，1.00g，5.71mmol，1.0eq)的混合物在100℃下搅拌1小时。将上述溶液倒入水中，并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到A51(1H-吲哚-4-碳酰肼，500mg，粗品)，为黄色固体。
步骤2)A52的合成
向处于吡啶(2mL)中的A51(1H-吲哚-4-碳酰肼，100mg，0.57mmol，1.0eq)的混合物中滴加处于吡啶(2mL)中的3-氟-4-硝基苯-1-磺酰氯(175mg，0.57mmol，1.0eq)。然后将该混合物在10℃下搅拌3小时。将上述溶液倒入水(30mL)中，并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用1N HCl(30mL×2)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到A52(3-氟-N'-(1H-吲哚-4-羰基)-4-硝基苯磺酰肼，200mg，粗品)，为黄色固体。
步骤3)A53的合成
在10℃下向处于DMF(5mL)中的A52(3-氟-N'-(1H-吲哚-4-羰基)-4-硝基苯磺酰肼，200mg，0.52mmol，1.0eq)和K2CO3(183mg，1.30mmol，2.5eq)的混合物中加入吗啉(54mg，0.62mmol，1.2eq)。然后将该混合物在25℃下搅拌16小时。将上述溶液倒入水(30mL)中，并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到A53(N'-(1H-吲哚-4-羰基)-3-吗啉代-4-硝基苯磺酰肼，100mg，粗品)，为黄色固体。
步骤4)化合物28的合成
向处于EtOH(5mL)中的A53(N'-(1H-吲哚-4-羰基)-3-吗啉代-4-硝基苯磺酰肼，100mg，0.22mmol，1.0eq)的混合物中加入Fe(61.6mg，1.10mmol，5.0eq)和NH4Cl饱和水溶液(3mL)。然后将该混合物在85℃下搅拌3小时。将上述溶液过滤，将滤液通过制备型HPLC进行纯化，冻干得到化合物28(4-氨基-N'-(1H-吲哚-4-羰基)-3-吗啉代苯磺酰肼，20mg，产率21.5％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000711
实验例1-29.化合物29(4-氨基-N'-(吲哚啉-4-羰基)苯磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000712
步骤1)A54的合成
向处于吡啶(5mL)中的A51(1H-吲哚-4-碳酰肼，400mg，2.29mmol，1.0eq)的混合物中滴加处于吡啶(5mL)的4-硝基苯-1-磺酰氯(505mg，2.29mmol，1.0eq)。然后将该混合物在10℃下搅拌3小时。将上述溶液倒入水(30mL)中，并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到A54(N'-(1H-吲哚-4-羰基)-4-硝基苯磺酰肼，300mg，粗品)，为黄色固体。
步骤2)A55的合成
在10℃下向处于DCM(5mL)中的A54(N'-(1H-吲哚-4-羰基)-4-硝基苯磺酰肼，300mg，0.83mmol，1.0eq)的混合物中加入TFA(1.5mL)和NaBH3CN(157mg，2.49mmol，3.0eq)。然后将该混合物在10℃下搅拌45分钟。将上述溶液倒入水(30mL)中，并用NaHCO3饱和水溶液调节至pH＝7。过滤该混合物，用MTBE洗涤滤饼，在真空中干燥，得到A55(N'-(吲哚啉-4-羰基)-4-硝基苯磺酰肼，150mg，粗品)，为黄色固体。
步骤3)化合物29的合成
将处于MeOH(5mL)中的A55(N'-(吲哚啉-4-羰基)-4-硝基苯磺酰肼，150mg，0.41mmol，1.0eq)和Pd/C(100mg)的混合物在H2气球下在10℃下搅拌2小时。将上述溶液过滤，将滤液浓缩，得到粗产物，将该粗产物在MeOH(10mL)中搅拌30分钟。过滤该混合物，在真空中干燥滤饼，得到化合物29(4-氨基-N'-(吲哚啉-4-羰基)苯磺酰肼，40mg，产率29.1％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000721
实验例1-30.化合物30(4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000722
步骤1)A56的合成
在10℃下向处于DMF(5mL)中的A4(3-氟-N'-(4-羟基苯甲酰基)-4-硝基苯磺酰肼，500mg，1.41mmol，1.0eq)和K2CO3(290mg，2.10mmol，1.5eq)的混合物中加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(315mg，1.69mmol，1.2eq)。然后将该混合物在10℃下搅拌16小时。将上述溶液倒入水(30mL)中，并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物，将该粗产物通过快速柱(DCM/MeOH＝50/1～30/1)进行纯化，得到A56(4-(5-((2-(4-羟基苯甲酰基)肼基)磺酰基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，310mg，粗品)，为黄色固体。
步骤2)A57的合成
将处于EtOH(3mL)中的A56(4-(5-((2-(4-羟基苯甲酰基)肼基)磺酰基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，250mg，0.48mmol，1.0eq)的混合物中加入NH4Cl饱和水溶液(3mL)和Fe(135mg，2.41mmol，5.0eq)。然后将该混合物在85℃下搅拌1小时。将上述溶液过滤，并将滤液倒入水(30mL)中，并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到A57(4-(2-氨基-5-((2-(4-羟基苯甲酰基)肼基)磺酰基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，210mg，粗品)，为黄色固体。
步骤3)化合物30的合成
在10℃下向处于DCM(5mL)中的A57(4-(2-氨基-5-((2-(4-羟基苯甲酰基)肼基)磺酰基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，270mg，0.55mmol，1.0eq)的混合物中加入TFA(0.5mL)。然后将该混合物在10℃下搅拌3小时。将上述溶液浓缩得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，冻干得到粗产物。将该粗产物在MeOH(2.5mL)和CH3CN(2.5mL)中搅拌5分钟。过滤该混合物，用MeOH洗涤滤饼，干燥得到化合物30(4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰肼，20mg，产率9.30％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000731
实验例1-31.化合物31(4-氨基-N'-(2,3-二氢-1H-茚-2-羰基)苯磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000732
步骤1)A59的合成
向处于MeOH(50mL)中的A58(2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸，5.0g，30.8mmol，1.0eq)的混合物中滴加H2SO4(5mL)。然后将该混合物在70℃下搅拌12小时。将上述溶液倒入水(60mL)中，并用EA(60mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到A59(2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲酯，5.3g，产率97.5％)，为黄色油状物。
步骤2)A60的合成
向处于MeOH(30mL)中的A59(2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲酯，3.0g，17.1mmol，1.0eq)的混合物中滴加N2H4.H2O(8.56g，171mmol，10eq)。然后将该混合物在80℃下搅拌12小时。将上述溶液浓缩，得到A60(2,3-二氢-1H-茚-2-碳酰肼，2.0g，产率87.5％)，为黄色固体。
Figure BDA0004016780020000741
步骤3)A61的合成
向处于吡啶(20mL)中的A60(2,3-二氢-1H-茚-2-碳酰肼，2g，11.4mmol，1.0eq)的混合物中分批加入4-硝基苯-1-磺酰氯(2.52g，11.4mmol，1.0eq)。然后将该混合物在10℃下搅拌2小时。将上述溶液倒入水(100mL)中，并用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到A61(N'-(2,3-二氢-1H-茚-2-羰基)-4-硝基苯磺酰肼，1.4g，产率34.1％)，为黄色固体。(TLC：DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.5)
步骤4)化合物31的合成
向处于MeOH(10mL)中的A61(N'-(2,3-二氢-1H-茚-2-羰基)-4-硝基苯磺酰肼，200mg，0.83mmol，1.0eq)的混合物中加入Pd/C(100mg)。然后将该混合物在H2气球下在10℃下搅拌12小时。将上述溶液过滤，将滤液通过制备型HPLC进行纯化，冻干得到化合物31(4-氨基-N'-(2,3-二氢-1H-茚-2-羰基)苯磺酰肼，80mg，产率43.6％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000742
实验例1-32.化合物32(4-氨基-N'-(异吲哚啉-2-羰基)苯磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000751
步骤1)A63的合成
向处于二氯甲烷(10mL)中的A62(异吲哚啉，1.00g，8.4mmol，1.0eq)的混合物中加入三乙胺(2mL)和氯甲酸4-硝基苯酯(1.68g，8.4mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时。将上述溶液倒入水(30mL)中，并用二氯甲烷(30mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并浓缩。将产物加入四氢呋喃(10mL)和N2H4 H2O(2mL)中。将该混合物在60℃下搅拌16小时。将上述溶液倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用硫酸钠(Na2SO4)干燥，浓缩得到A63(异吲哚啉-2-碳酰肼，600mg，粗品)，为黄色固体。(TLC：DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.6)
Figure BDA0004016780020000752
步骤2)A64的合成
向处于吡啶(10mL)中的A63(异吲哚啉-2-碳酰肼，600mg，3.39mmol，1.0eq)的混合物中滴加处于吡啶(5mL)中的4-硝基苯-1-磺酰氯(750mg，3.39mmol，1.0eq)。然后将该混合物在10℃下搅拌3小时。将上述溶液倒入水(50mL)中，并用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用1N HCl(50mL×2)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩得到A64(N'-(异吲哚啉-2-羰基)-4-硝基苯磺酰肼，200mg，粗品)，为黄色固体。(TLC：DCM/MeOH＝20/1，Rf＝0.5)
Figure BDA0004016780020000753
步骤3)化合物32(4-氨基-N'-(异吲哚啉-2-羰基)苯磺酰肼)的合成
向处于乙醇(10mL)中的A64(200mg，0.55mmol，1.0eq)的混合物中加入Fe(154mg，2.75mmol，5.0eq)和NH4Cl饱和水溶液(6mL)。然后将该混合物在85℃下搅拌3小时。将上述溶液过滤，并将滤液浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，冻干得到化合物32(4-氨基-N'-(异吲哚啉-2-羰基)苯磺酰肼，20mg，产率11.0％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000761
实验例1-33.化合物33(N'-(4-羟基苯甲酰基)-1H-吲哚-2-磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000762
步骤1)A66的合成
在-70℃下向处于四氢呋喃(20mL)中的A65(1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯，2.00g，9.2mmol，1.0eq)的搅拌的溶液中滴加n-BuLi(4.0mL，2.5M在己烷中，10.0mmol，1.1eq)。1小时后，在-70℃下缓慢加入SO2(气体，1L)。然后将反应混合物在2小时的时间段内升温至10℃。在减压下除去溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(DCM，20mL)中。加入N-氯代琥珀酰亚胺(NCS，1.84g，13.8mmol，1.5eq)。将混合物在室温下搅拌10小时。用水(2×20mL)和盐水(2×20mL)洗涤混合物。将有机相干燥，并浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE/EA＝30/1-5/1)进行纯化，得到A66(2-(氯磺酰基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯，1.0g，产率34.4％)，为棕色油状物。
Figure BDA0004016780020000771
步骤2)A67的合成
在0℃下向处于吡啶(10mL)中的4-羟基苯甲酰肼(481mg，3.17mmol，1.0eq)的搅拌的溶液中滴加处于吡啶(5mL)中的A66(2-(氯磺酰基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯，1.0g，3.17mmol，1.0eq)的溶液。将该混合物在室温下搅拌5小时。过滤该混合物。将滤液浓缩，并通过柱色谱法进行纯化，得到A67(2-((2-(4-羟基苯甲酰基)肼基)磺酰基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯，500mg，产率36.5％)，为白色固体。
步骤3)化合物33的合成
在0℃下向处于甲醇(MeOH，5mL)中的A67(500mg，1.16mmol，1.0eq)的搅拌的溶液中加入4N HCl(g)/MeOH(2mL)。将该混合物在室温下搅拌4小时。将混合物浓缩，通过制备型HPLC进行纯化，冻干得到化合物33(N'-(4-羟基苯甲酰基)-1H-吲哚-2-磺酰肼，50mg，产率13％)，为灰白色固体。
Figure BDA0004016780020000772
实验例1-34.化合物34(4-氨基-N'-(2-苯乙酰基)苯磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000773
步骤1)A69的合成
向处于吡啶(5mL)中的A68(2-苯基乙酰肼，500mg，3.33mmol，1.0eq)的混合物中滴加处于吡啶(5mL)中的4-硝基苯-1-磺酰氯(738mg，3.33mmol，1.0eq)。然后将该混合物在10℃下搅拌2小时。将上述溶液倒入水(30mL)中，并用乙酸乙酯(EA，30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物，将该粗产物在DCM(30mL)中搅拌30分钟。过滤该混合物，并干燥滤饼，得到A69(4-硝基-N'-(2-苯乙酰基)苯磺酰肼，1g，产率89.6％)，为黄色固体。
Figure BDA0004016780020000781
步骤1)化合物34的合成
向处于MeOH(10mL)中的A69(200mg，0.60mmol，1.0eq)的混合物中加入Pd/C(50mg)。然后将该混合物在H2气球下在10℃下搅拌2小时。将上述溶液过滤，并将滤液浓缩。将粗产物由MeOH(10mL)结晶3次，得到化合物34(4-氨基-N'-(2-苯乙酰基)苯磺酰肼，20mg，产率10.9％)，为灰色固体。(TLC：DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.3)
Figure BDA0004016780020000782
实验例1-35.化合物35(N'-(4-羟基苯甲酰基)-1H-吲唑-3-磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000783
步骤1)A70的合成
在0℃下向处于醋酸(16mL)、浓盐酸(1.6mL)和甲酸(1.6mL)中的1H-吲唑-3-胺(1.00g，7.5mmol，1.0eq)的搅拌的溶液中加入NaNO2(0.62g，9.0mmol，1.2eq)。将该混合物搅拌1小时。在0℃下缓慢加入SO2(气体，1L)和CuCl2(0.38g，2.3mmol，0.3eq)。将反应混合物升温至10℃。在减压下将该混合物浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE/EA＝30:1-1:1)进行纯化，得到A70(1H-吲唑-3-磺酰氯，0.5g，产率30.8％)，为棕色固体。
Figure BDA0004016780020000784
步骤2)化合物35(N'-(4-羟基苯甲酰基)-1H-吲唑-3-磺酰肼)的合成
在0℃下向处于吡啶(5mL)中的4-羟基苯甲酰肼(225mg，1.48mmol，0.8eq)的搅拌的溶液中滴加处于吡啶(5mL)中的A70(1H-吲唑-3-磺酰氯，0.40g，1.85mmol，1.0eq)的溶液。将该混合物在室温下搅拌5小时。浓缩该混合物。将残余物通过制备型HPLC进行纯化，冻干得到化合物35(N'-(4-羟基苯甲酰基)-1H-吲唑-3-磺酰肼，60mg，产率9.77％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000791
实验例1-36.化合物36(4-氨基-N'-(吲哚啉-6-羰基)苯磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000792
步骤1)A72的合成
将一水合肼(10mL)和A71(1H-吲哚-6-羧酸甲酯，500mg，2.86mmol，1.0eq)的混合物在100℃下搅拌3小时。然后将该混合物冷却至0℃并过滤。用冰水洗涤滤饼，并在真空中干燥，得到A72(1H-吲哚-6-碳酰肼，300mg，产率60.0％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000793
步骤2)A73的合成
在0℃下向处于吡啶(5mL)中的A72(300mg，1.71mmol，1.0eq)的混合物中加入4-硝基苯磺酰氯(380mg，1.71mmol，1.0eq)。然后将该混合物在10℃下搅拌3小时。将上述溶液倒入水(30mL)中，并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用1N HCl(30mL×2)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物，将该粗产物通过快速柱(DCM/MeOH＝50/1～30/1)进行纯化，得到A73(N'-(1H-吲哚-6-羰基)-4-硝基苯磺酰肼，500mg，产率81.0％)，为黄色固体。
Figure BDA0004016780020000801
步骤3)A74的合成
在0℃下向处于DCM(15mL)和TFA(5mL)中的A73(400mg，1.11mmol，1.0eq)的混合物中加入NaBH3CN(209mg，3.33mmol，3.0eq)。然后将该混合物在15℃下搅拌1小时。将上述溶液倒入冰水(30mL)中，用NaHCO3饱和水溶液调节pH＝7～8。将上述溶液过滤，用PE洗涤滤饼，干燥得到A74(N'-(吲哚啉-6-羰基)-4-硝基苯磺酰肼，200mg粗品)，为黄色固体。
Figure BDA0004016780020000802
步骤3)化合物36的合成
将处于H2O(10mL)和EtOH(20mL)中的A74(200mg，0.55mmol，1.0eq)、NH4Cl(146mg，2.75mmol，5.0eq)、Fe(154mg，2.75mmol，5.0eq)的混合物在85℃下搅拌2小时。过滤该混合物，并用EA(20mL×3)萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗产物用甲醇重结晶，并冻干固体，得到化合物36(4-氨基-N'-(吲哚啉-6-羰基)苯磺酰肼，60mg，32.7％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000803
实验例1-37.化合物37(4-氨基-N'-(吲哚啉-3-羰基)苯磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000811
步骤1)A76的合成
在20℃下向处于DCM(10mL)中的A75(1H-吲哚-3-羧酸甲酯，1.00g，5.71mmol，1.0eq)和三乙胺(TEA，1.16g，11.4mmol，2.0eq)的混合物中滴加Boc2O(1.37g，6.28mmol，1.1eq)。然后将该混合物在20℃下搅拌12小时。将上述溶液倒入水(60mL)中，并用DCM(60mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到A76(1-(叔丁基)3-甲基1H-吲哚-1,3-二羧酸酯，1.20g，粗品)，为黄色固体。
步骤2)A77的合成
向处于乙酸乙酯(EA，30mL)中的A76(1.20g，4.36mmol，1.0eq)的混合物中加入Pd/C(0.65g)，并脱气。然后将该混合物在H2(50psi)下在60℃下搅拌12小时。将上述溶液过滤，并将滤液浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶(PE/EA＝30:1～15:1)进行纯化，得到A77(1-(叔丁基)3-甲基吲哚啉-1,3-二羧酸酯，0.80g，产率66.2％)，为白色固体。
步骤3)A78的合成
向处于MeOH(20mL)中的A77(800mg，2.89mmol，1.0eq)的混合物中加入N2H4.H2O(1.6mL)。然后将该混合物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，得到A78(3-(肼羰基)吲哚啉-1-羧酸叔丁酯700mg，产率87.5％)，为白色固体。
步骤3)A79的合成
向处于吡啶(5mL)中的A78(3-(肼羰基)吲哚啉-1-羧酸叔丁酯，300mg，1.08mmol，1.0eq)的混合物中分批加入4-硝基苯-1-磺酰氯(0.24g，1.08mmol，1.0eq)。然后将该混合物在10℃下搅拌4小时。将上述溶液倒入水(100mL)中，并用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到A79(3-(2-((4-硝基苯基)磺酰基)肼-1-羰基)吲哚啉-1-羧酸叔丁酯，200mg，产率39.7％)，为黄色固体。
步骤4)A80的合成
向处于EA(10mL)中的A79(200mg，0.43mmol，1.0eq)的混合物中加入Pd/C(50mg)。然后将该混合物在H2气球下在10℃下搅拌12小时。将上述溶液过滤，并将滤液浓缩，得到A80(3-(2-((4-氨基苯基)磺酰基)肼-1-羰基)吲哚啉-1-羧酸叔丁酯，200mg，产率：100％)，为黄色固体。
步骤5)化合物37(4-氨基-N'-(吲哚啉-3-羰基)苯磺酰肼)的合成
向处于DCM(5mL)中的A80(200mg，0.463mmol，1.0eq)的混合物中加入三氟乙酸(TFA，1mL)。然后将该混合物在10℃下搅拌2小时。将上述溶液浓缩，在残余物中加入H2O(5mL)，并用K2CO3水溶液调节至pH＝9-10。用EA(20mL×3)萃取溶液。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物。将该粗产物通过制备型HPLC进行纯化，冻干得到化合物37(4-氨基-N'-(吲哚啉-3-羰基)苯磺酰肼，30.0mg，产率19.6％)，为灰白色固体。
Figure BDA0004016780020000821
实验例1-38.化合物38(N'-(4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000831
步骤1)A82的合成
在0℃下向处于吡啶(2mL)中的4-羟基苯甲酰肼(A2，268mg，1.77mmol，1.0eq)的混合物中滴加处于吡啶(1mL)中的A81(4-(氯磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，500mg，1.77mmol，1.0eq)的溶液。将该混合物在室温下搅拌5小时。将上述溶液过滤。将滤液浓缩，并通过柱色谱法进行纯化(DCM/MeOH＝100:1-10:1)，得到A82(4-((2-(4-羟基苯甲酰基)肼基)磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，300mg，产率42％)，为黄色固体。
Figure BDA0004016780020000832
步骤2)化合物38(N'-(4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-磺酰肼)的合成
在0℃下向处于DCM(5mL)中的A82(300mg，0.75mmol，1.0eq)的混合物中加入TFA(1.5mL)。将该混合物在室温下搅拌4小时。将上述溶液浓缩，并通过制备型HPLC进行纯化，冻干得到化合物38(N'-(4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-磺酰肼，50mg，产率22％)，为黄色固体。
Figure BDA0004016780020000833
实验例1-39.化合物39(4-氨基-N'-(吲哚啉-6-羰基)-3-吗啉代苯磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000841
步骤1)A83的合成
在0℃下向处于吡啶(5mL)中的A72(1H-吲哚-6-碳酰肼，500mg，2.86mmol，1.0eq)的混合物中滴加处于吡啶(2mL)中的3-氟-4-硝基苯-1-磺酰氯(686mg，2.86mmol，1.0eq)。然后将该混合物在10℃下搅拌3小时。将上述溶液浓缩以得到粗产物，将该粗产物通过柱(DCM:MeOH＝50:1---20:1)进行纯化，得到A83(3-氟-N'-(1H-吲哚-6-羰基)-4-硝基苯磺酰肼，700mg，产率：64.8％)，为黄色固体。
Figure BDA0004016780020000842
步骤2)A84的合成
在10℃下向处于DMF(7mL)中的A83(700mg，1.85mmol，1.0eq)和K2CO3(640mg，4.64mmol，2.5eq)的混合物中加入吗啉(193mg，2.22mmol，1.2eq)。然后将该混合物在25℃下搅拌16小时。将上述溶液倒入水(30mL)中，并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到A84(N'-(1H-吲哚-6-羰基)-3-吗啉代-4-硝基苯磺酰肼，600mg，产率：72.8％)，为黄色固体。
Figure BDA0004016780020000843
步骤3)A85的合成
在10℃下向处于DCM(5mL)中的A84(600mg，1.35mmol，1.0eq)的混合物中加入TFA(1mL)和NaBH3CN(251mg，4.04mmol，3.0eq)。然后将该混合物在25℃下搅拌4小时。将上述溶液倒入水(30mL)中，并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到A85(N'-(吲哚啉-6-羰基)-3-吗啉代-4-硝基苯磺酰肼，450mg，粗品)，为黄色固体。
Figure BDA0004016780020000851
步骤4)化合物39(4-氨基-N'-(吲哚啉-6-羰基)-3-吗啉代苯磺酰肼)的合成
向处于EtOH(5mL)中的A85(450mg，1.01mmol，1.0eq)的混合物中加入Fe(282mg，5.05mmol，5.0eq)和NH4Cl饱和水溶液(1mL)。然后将该混合物在85℃下搅拌3小时。将上述溶液浓缩，然后加入DMSO(5mL)，并过滤。将滤液通过制备型HPLC进行纯化，冻干得到化合物39(4-氨基-N'-(吲哚啉-6-羰基)-3-吗啉代苯磺酰肼，30mg，产率7.0％)，为灰白色固体。
Figure BDA0004016780020000852
实验例1-40.化合物40(4-氨基-N'-(哌嗪-1-羰基)苯磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000853
步骤1)A87的合成
在10℃下向处于吡啶(10mL)中的A86(4-(肼羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，1.00g，4.09mmol，1.0eq)的混合物中滴加处于吡啶(5mL)中的4-硝基苯-1-磺酰氯(906mg，4.09mmol，1.0eq)。然后将该混合物在10℃下搅拌3小时。将上述溶液倒入水(50mL)中，并用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用1N HCl(50mL×2)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物。将该粗产物用EA(5mL)洗涤，过滤并在真空中干燥固体，得到A87(4-(2-((4-硝基苯基)磺酰基)肼-1-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，800mg，产率45.5％)，为黄色固体。
Figure BDA0004016780020000861
步骤2)A88的合成
向处于THF(10mL)中的A87(400mg，0.93mmol，1.0eq)的混合物中加入Pd/C(40mg)。然后将该混合物在H2气球下在10℃下搅拌16小时。将上述溶液过滤，并将滤液浓缩，得到A88(4-(2-((4-氨基苯基)磺酰基)肼-1-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，350mg，产率94％)，为黄色固体。
步骤3)化合物40(4-氨基-N'-(哌嗪-1-羰基)苯磺酰肼)的合成
向处于DCM(5mL)中的A88(150mg，0.37mmol，1.0eq)的混合物中加入TFA(1mL)。然后将该混合物在25℃下搅拌3小时。将上述溶液浓缩以得到粗产物。在该粗产物中加入MeOH(5mL)以及加入K2CO3(62mg，0.45mmol)，并在室温下搅拌1小时。过滤溶液，将该溶液通过制备型HPLC进行纯化，冻干得到化合物40(4-氨基-N'-(哌嗪-1-羰基)苯磺酰肼，50mg，产率38.7％)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000862
实验例1-41.化合物41(4-氨基-3-吗啉代-N'-(哌嗪-1-羰基)苯磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000871
步骤1)A89的合成
向处于吡啶(10mL)中的A86(1.50g，6.14mmol，1.0eq)的混合物中滴加处于吡啶(5mL)中的3-氟-4-硝基苯-1-磺酰氯(1.46g，6.14mmol，1.0eq)。然后将该混合物在10℃下搅拌3小时。将上述溶液倒入水(30mL)中，并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用1N HCl(30mL×2)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到A89(4-(2-((3-氟-4-硝基苯基)磺酰基)肼-1-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，1.5g，粗品)，为黄色固体。
步骤2)A90的合成
在10℃下向处于DMF(15mL)中的A89(1.50g，3.35mmol，1.0eq)和K2CO3(1.16g，8.37mmol，2.5eq)的混合物中加入吗啉(350mg，4.02mmol，1.2eq)。然后将该混合物在25℃下搅拌16小时。将上述溶液倒入水(50mL)中，并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩以得到粗产物，将该粗产物通过柱(DCM/MeOH＝50/1-10/1)进行纯化，得到A90(4-(2-((3-吗啉代-4-硝基苯基)磺酰基)肼-1-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，700mg，产率：40.6％)，为黄色固体。
Figure BDA0004016780020000872
步骤3)A91的合成
向处于THF(10mL)中的A90(700mg，1.36mmol，1.0eq)的混合物中加入Pd/C(200mg)。然后将该混合物在H2(50psi)下在室温下搅拌15分钟。将上述溶液过滤，并将滤液浓缩，得到A91(4-(2-((4-氨基-3-吗啉代苯基)磺酰基)肼-1-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，300mg，粗品)，为黄色固体。
步骤4)化合物41(4-氨基-3-吗啉代-N'-(哌嗪-1-羰基)苯磺酰肼)的合成
向处于DCM(10mL)中的A91(200mg，0.41mmol，1.0eq)的混合物中加入TFA(2mL)。然后将该混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物浓缩，并通过制备型HPLC进行纯化，冻干得到化合物41(4-氨基-3-吗啉代-N'-(哌嗪-1-羰基)苯磺酰肼，20.0mg，产率12.6％)，为粉红色固体。
Figure BDA0004016780020000881
实验例1-42.化合物42(N'-(4-羟基苯甲酰基)-2-甲基噻唑-4-磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000882
步骤1)A92的合成
将2,2,2-三氯乙醛(20g，0.13mmol)、乙酰胺(7g，0.118mmol)和浓硫酸(1.2g)的搅拌的混合物在100℃下加热1小时。反应混合物在冷却后结晶。将混合物用去离子水研制，进行过滤，用大量水洗涤，并用乙醇重结晶，得到A92(N-(2,2,2-三氯-1-羟乙基)乙酰胺，15g)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000891
步骤2)A93的合成
在3小时的时间段内将锌粉(5g，78mmol)逐渐加入到处于冰醋酸(50mL)中的A92(8g，39mmol)的搅拌的悬浮液中。在添加锌期间，将反应混合物的温度保持在40℃以下。然后将反应混合物在室温下搅拌24小时。然后过滤出沉淀的锌盐，并用冰醋酸洗涤。在减压下除去醋酸。将固体残余物用去离子水研制，并进行重结晶，得到A93(N-(2,2-二氯乙烯基)乙酰胺，3g)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000892
步骤3)A94的合成
将苄硫醇(4g，32mmol)和三乙胺(3.29g，32.6mmol)加入到处于2-丙醇(25mL)中的A93(2g，13mmol)的搅拌的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌48小时。然后在减压下除去溶剂，并将残余物用水研制，得到结晶固体。通过用2-丙醇或乙醇重结晶来纯化粗产物，得到A94(N-(1-(苄硫基)-2,2-二氯乙基)乙酰胺，2.5g)，为白色固体。
Figure BDA0004016780020000893
步骤4)A95的合成
将劳森试剂(7.6g，18.8mmol)添加到处于甲苯(30mL)中的A94(5mmol)的搅拌的溶液中。将反应混合物回流8小时，然后在减压下除去溶剂。将残余物用10％NaOH水溶液研制，调节至pH 9。将粗产物过滤、干燥，并用2-丙醇重结晶。用二氯甲烷萃取液体产物，得到A95(4-(苄硫基)-2-甲基噻唑，粗品，2.5g)，为黄色油状物。
Figure BDA0004016780020000894
步骤5)A96的合成
在0℃下向处于醋酸(10mL)中的A95(粗品，1g)的溶液中加入NCS(3g)和水(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用10％NaHCO3水溶液研制，调节至pH＝8，用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物。将残余物通过硅胶进行纯化，得到A96(2-甲基噻唑-4-磺酰氯，100mg)，为黄色油状物。
Figure BDA0004016780020000901
步骤6)化合物42(N'-(4-羟基苯甲酰基)-2-甲基噻唑-4-磺酰肼)的合成
将处于吡啶(20mL)中的A96(100mg，0.5mmol)和A2(4-羟基苯甲酰肼，80mg，0.5mmol)的混合物在80℃下搅拌过夜。将上述溶液倒入水(30mL)中，并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物。将残余物通过制备型HPLC进行纯化，得到化合物42(N'-(4-羟基苯甲酰基)-2-甲基噻唑-4-磺酰肼，30mg)，为灰白色固体。
Figure BDA0004016780020000902
实验例1-43.化合物43((1S,4S)-4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)环己烷-1-磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000903
步骤1)A98的合成
向处于吡啶(100mL)中的A97(((1r,4r)-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯，27g，126mmol，1.0eq)的混合物中分批加入4-甲基苯磺酰氯(28.6g，151mmol，1.2eq)，将该混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去吡啶，将残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，得到A98((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基4-甲基苯磺酸酯，40g，86.4％)，为白色固体。
步骤2)A99的合成
将处于DMF(100mL)中的A98(10.0g，27.1mmol，1.0eq)的溶液用硫代乙酸钾(9.3g，81.3mmol，3.0eq)进行处理，然后将反应混合物在氮气下在60℃下搅拌4小时。将反应混合物用盐水(200mL)淬灭，并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机物干燥，并在减压下浓缩，将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化，得到A99(S-((1s,4s)-4-((叔丁氧羰基)氨基)环己基)硫代乙酸酯，3.0g，40.5％)，为白色固体。
步骤3)A100的合成
在0℃下向处于DCM(30mL)和水(30mL)中的A99(2.50g，9.16mmol，1.0eq)的溶液中通入氯气30分钟。将两层分离，用硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤DCM层，经硫酸钠干燥，进行过滤，浓缩得到粗品A100(((1s,4s)-4-(氯磺酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯)，为棕色固体。
步骤4)A101的合成
向处于吡啶(10mL)中的4-羟基苯甲酰肼(A2，2.76g，18.2mmol，2.0eq)的溶液中滴加处于DCM(5mL)中的A100(粗品)的溶液，将混合物在室温下搅拌2小时。在真空中除去溶剂，将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化，得到A101(((1s,4s)-4-((2-(4-羟基苯甲酰基)肼基)磺酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯，0.2g，2步5.3％)，为白色固体。
步骤5)化合物43((1s,4s)-4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)环己烷-1-磺酰肼)的合成
将A101(200mg，4.2mmol，1.0eq)溶解在TFA(1mL)和DCM(5mL)的混合物中，搅拌2小时。在真空中将该混合物浓缩，并溶解在MeOH中，加入NH3/MeOH至pH＝9，在真空中将溶剂浓缩，将残余物溶解在MeOH中，通过制备型HPLC进行纯化，冷冻干燥得到化合物43((1s,4s)-4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)环己烷-1-磺酰肼，20mg，13.2％)，为黄色固体。
Figure BDA0004016780020000921
实验例1-44.化合物44((1R,4R)-4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)环己烷-1-磺酰肼)的制备
通过使用((1s,4s)-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯作为起始原料来代替A97，使用与实验例1-45相同的方式合成化合物44，为白色固体(26.7％产率)。
Figure BDA0004016780020000922
实验例1-45.化合物45(4-((2-(4-羟基苯甲酰基)肼基)磺酰基)-5-甲基呋喃-2-羧酸)的制备
Figure BDA0004016780020000923
步骤1)A102的合成
将5-甲基呋喃-2-羧酸(10g，80mmol)、氯磺酸(30mL)的搅拌的混合物在50℃下搅拌3小时，然后用冰水淬灭。用DCM萃取水层，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到化合物A102(14g)，为黄色固体。
Figure BDA0004016780020000924
步骤2)化合物45(4-((2-(4-羟基苯甲酰基)肼基)磺酰基)-5-甲基呋喃-2-羧酸)的合成
将处于吡啶(50mL)中的化合物A102(5g，22.3mmol)和化合物A2(3.4g，22.3mmol)的混合物在60℃下搅拌过夜。将上述溶液倒入水(30mL)中，并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物。将残余物通过制备型HPLC进行纯化，得到化合物45(4-((2-(4-羟基苯甲酰基)肼基)磺酰基)-5-甲基呋喃-2-羧酸，1.3g)，为黄色固体。
Figure BDA0004016780020000931
实验例1-46.化合物46(N'-(4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000932
步骤1)A104的合成
在0℃下向处于DCM(50mL)中的A103(5.00g，26.7mmol，1.0eq)和TEA(5.40g，53.4mmol，2.0eq)的搅拌的溶液中滴加甲磺酰氯(4.59g，40.1mmol，1.5eq)。将该混合物在室温下搅拌2小时。通过H2O(100mL)淬灭混合物，并用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥，浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE/EA＝100:1-10:1)进行纯化，得到A104(5.0g，产率70.6％)，为黄色油状物。(PE/EA＝10:1，Rf＝0.6)
步骤2)A105的合成
将处于DMF(50mL)中的A104(5.00g，18.9mmol，1.0eq)和硫代乙酸钾(4.30g，37.7mmol，2.0eq)的混合物在70℃下搅拌16小时。将混合物用H2O(200mL)处理，并用EA(200mL×2)萃取。将合并的有机层用H2O(100mL×3)、盐水(100mL)洗涤，干燥，浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE/EA＝50:1-5:1)进行纯化，得到A105(2.0g，产率43.4％)，为棕色固体。
步骤3)A106的合成
向处于醋酸(AcOH 30mL)和H2O(30mL)中的A105(2.00g，8.16mmol，1.0eq)的搅拌的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(5.45g，40.8mmol，5.0eq)。将该混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物浓缩，并通过柱色谱法(PE/EA＝50:1-1:1)进行纯化，得到A106(1.0g，产率45.6％)，为黄色油状物。(PE/EA＝3:1，Rf＝0.5)
Figure BDA0004016780020000941
步骤4)A107的合成
在0℃下向处于吡啶(30mL)中的4-羟基苯甲酰肼(0.56g，3.71mmol，1.0eq)的搅拌的溶液中滴加处于吡啶(10mL)中的A106(1.00g，3.71mmol，1.0eq)的溶液。将该混合物在室温下搅拌6小时。将混合物浓缩，并通过柱色谱法(DCM/MeOH＝100:1-10:1)进行纯化，得到A107(0.50g，产率34.9％)，为黄色油状物。(DCM/MeOH＝10:1，Rf＝0.4)
步骤5)化合物46(N'-(4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-磺酰肼)的合成
在0℃下向处于DCM(10mL)中的A107(500mg，1.30mmol，1.0eq)的混合物中加入TFA(4mL)。将该混合物在室温下搅拌4小时。将上述溶液浓缩，并通过制备型HPLC进行纯化，冻干得到化合物46(N'-(4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-磺酰肼，30mg，产率7.0％)，为浅黄色固体。(TLC:N/A)
Figure BDA0004016780020000942
实验例1-47.化合物47(N'-(4-羟基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-磺酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000951
步骤1)A109的合成
在0℃下向处于THF(60mL)中的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(A108，6.00g，50.8mmol，1.0eq)的混合物中加入NaH(2.44g(60％w/w)，60.9mmol，1.2eq)，并在0℃下搅拌1小时。然后向该溶液中滴加处于THF(20mL)中的TsCl(9.65g，50.8mmol，1.0eq)。将溶液搅拌16小时。将上述溶液倒入水(200mL)中，并用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物，将该粗产物用PE(30mL)洗涤1小时，过滤并收集固体。在真空中干燥固体，得到A109(11.0g，产率79.5％)，为白色固体。(TLC:N/A)
Figure BDA0004016780020000952
步骤2)A110的合成
在-76℃下向处于THF(20mL)中的A109(2.00g，7.35mmol，1.0eq)的混合物中滴加n-BuLi(3.24mL，8.08mmol，1.1eq)。将该混合物在-76℃下搅拌1小时。然后将混合物在SO2气球下在-76℃至10℃下搅拌1小时，并将溶液浓缩。在20℃下，向处于DCM(30mL)中的残余物中加入NCS(1.58g，11.7mmol，1.6eq)，然后将混合物在20℃下搅拌1小时。将上述溶液倒入水(50mL)中，并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到A110(1.30g，产率47.8％)，为黄色固体。
Figure BDA0004016780020000953
步骤3)A111的合成
在10℃下向处于吡啶(10mL)中的A110(1.30g，3.51mmol，1.0eq)的混合物中滴加处于吡啶(5mL)中的4-羟基苯甲酰肼(A2，587mg，3.86mmol，1.1eq)。然后将该混合物在10℃下搅拌3小时。将上述溶液倒入水(50mL)中，并用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用1NHCl(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物。用EA(5mL)洗涤该粗产物，进行过滤，并在真空中干燥固体，得到A111(600mg，产率35.3％)，为黄色固体。(TLC:N/A)
Figure BDA0004016780020000961
步骤4)化合物47(N'-(4-羟基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-磺酰肼)的合成
向处于MeOH(6mL)中的A111(350mg，0.71mmol，1.0eq)的混合物中加入浓盐酸(2mL)。然后将该混合物在60℃下搅拌3小时。将上述溶液浓缩，将粗产物通过制备型HPLC进行纯化，冻干得到化合物47(N'-(4-羟基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-磺酰肼，20mg，产率8.36％)，为白色固体。(TLC:N/A)
Figure BDA0004016780020000962
实验例1-48.化合物48(4-羟基-N'-(4-甲氧基苄基)苯甲酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000963
使用1-(溴甲基)-4-甲氧基苯代替1-(溴甲基)-4-硝基苯，通过与实验例1-19相同的制备方法得到化合物48。
实验例1-49.化合物49(N'-(4-氨基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-2-碳酰肼)的制备
Figure BDA0004016780020000971
使用A60(2,3-二氢-1H-茚-2-碳酰肼)作为起始原料来代替A2，通过与实验例1-19相同的制备方法得到化合物49。
实验例1-50.化合物50(4-氨基-N-(2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基)-3-吗啉代苯磺酰胺)的制备
Figure BDA0004016780020000972
使用3-氟-4-硝基苯磺酰氯代替实验例1-12的步骤3中的4-硝基苯-1-磺酰氯，通过与实验例1-12类似的制备方法得到化合物50。
实验例1-51.化合物51(3,5-二氨基-N-(2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基)苯磺酰胺)的制备
Figure BDA0004016780020000973
使用3,5-二硝基苯磺酰氯(A20)代替实验例1-12的步骤3中的4-硝基苯-1-磺酰氯，通过与实验例1-12类似的制备方法得到化合物51。
实验例1-52.化合物52(2-((4-氨基苯基)磺酰基)-N-(3-羟基苯基)肼-1-甲酰胺)的制备
Figure BDA0004016780020000974
使用3-异氰酸基苯酚代替实验例1-27的步骤3中的异氰酸基苯，通过与实验例1-27相同的制备方法得到化合物52。
实验例1-53.化合物53(2-((4-氨基-3-吗啉代苯基)磺酰基)-N-苯肼-1-甲酰胺)的制备
Figure BDA0004016780020000981
使用3-氟-4-硝基苯磺酰氯作为起始原料代替4-硝基苯磺酰氯，通过与实验例1-27类似的制备方法得到化合物53。
实验例1-54.化合物54(4-羟基-N-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)甲基)苯甲酰胺)的制备
Figure BDA0004016780020000982
使用4-甲氧基苯硫醇代替4-硝基苯硫醇，通过与实验例1-16相同的制备方法得到化合物54。
实验例1-55.化合物55(N-(((4-氨基苯基)磺酰基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺)的制备
Figure BDA0004016780020000983
使用[1,1'-联苯]-4-甲酰胺作为起始原料代替实验例1-16的中间体A28，通过与实验例1-16类似的制备方法得到化合物55。
实施例2.结合测定实验
实施例2-1确认肌动蛋白是否为Arg/N-degron途径底物。
使用含有10％FBS和1％链霉素/青霉素的DMEM培养基在保持5％二氧化碳的培养箱中培养L6细胞系，培养后将细胞等分到12孔板中，其中，L6细胞系是大鼠肌源细胞。将细胞额外培养24小时以使其完全附着至板的表面。为了确认MG132是否增加了UBR1结合，在用MG132(10μM)单独处理24小时后收集细胞。为了从收集的细胞中提取蛋白质，将50μL裂解缓冲液(20mM Tris，pH 7.4，150mM NaCl，1％Triton-X-100，2mM NaF，2mM EDTA，2mM b-甘油磷酸盐(b-glycerophosphate)，5mM原钒酸钠，1mM PMSF，亮肽素，抑肽酶(aprotinin))注射到每个样品中，将细胞裂解。根据测得的总蛋白质浓度，向每个样品中加入样品缓冲液，并使混合物在100℃反应5分钟。从完全反应的样品中取出5μL并等分到丙烯酰胺凝胶的每个孔中后，进行免疫印迹法，[图1]中对实验结果进行了说明。
对于免疫印迹法，代表性的实验由三个以上的独立实验概括而成。
参照图1，确认了与对照相比，ACTA1、ACTC1和ACTG2的水平通过MG132得以增加。进一步地，确认了当UBR蛋白被敲低(knock down)时ACTA1和ACTG2的水平增加。即，可以确认肌动蛋白是Arg/N-degron途径底物。
实施例2-2通过体外转录/翻译方法确认R-nsP4降解的抑制
使用
Figure BDA0004016780020000991
快速耦合转录/翻译系统试剂盒来确认化合物的R-nsP4表达。在使用Transcend生物素-赖氨酰-tRNA、蛋氨酸、苯丁抑制素(bestatin)、TnT quick Master mix和DHFR-Ub-R-nsP4质粒制备预混物后，将该预混物与化合物(1μM)混合。每个样品在30℃反应40分钟后，向其中加入5X SDS上样染料。使所得混合物在95℃反应2分钟后，取出5μL等分到丙烯酰胺凝胶的每个孔中，然后进行免疫印迹法，[图2]中对实验结果进行了说明。对于体外转录/翻译方法，代表性的实验由三个以上的独立实验概括而成。
参照图2，可以确认与对照相比，R-nsP4的水平通过化合物2、化合物3、化合物7、化合物12、化合物14和化合物16得以增加。即，可以确认在用本发明的化合物进行处理的情况下，R-nsP4水平通过与UBR1结合而增加。
实施例2-3通过转染对细胞内RGS4降解的抑制的评价
使用含有10％FBS和1％链霉素/青霉素的DMEM培养基在保持5％二氧化碳的培养箱中培养L6细胞系，其中，L6细胞系是大鼠肌源细胞。为了测量根据选自本发明化合物的代表性化合物的处理的UBR1结合强度，将细胞等分到6孔板中。将细胞额外培养24小时使其完全附着至板的表面。将Opti-MEM、Lipofectamine和RGS4质粒进行反应以用于转染。反应完成后，处理细胞以使DNA在细胞内表达。在用化合物(5μM)单独处理24小时后收集细胞，以确认化合物是否在24小时后增加了UBR1结合。为了从收集的细胞中提取蛋白质，将50μL裂解缓冲液(20mM Tris，pH 7.4，150mM NaCl，1％Triton-X-100，2mM NaF，2mM EDTA，2mM b-甘油磷酸盐，5mM原钒酸钠，1mM PMSF，亮肽素，抑肽酶)注射到每个样品中，将细胞裂解。根据测得的总蛋白质浓度，向每个样品中加入样品缓冲液，并使混合物在100℃反应5分钟。从完全反应的样品中取出5μL并等分到丙烯酰胺凝胶的每个孔中后，进行免疫印迹法，[图3]中对实验结果进行了说明。对于免疫印迹法，代表性的实验由三个以上的独立实验概括而成。
参照图3，可以确认与对照相比，RGS4的水平通过化合物2和化合物3得以增加。即，可以确认在用本发明的化合物进行处理的情况下，RGS4水平通过与UBR1结合而进一步增加。
实施例2-4通过免疫印迹对肌细胞肌动蛋白降解的抑制的评估
为了评估肌细胞中的化合物的肌动蛋白降解，使用含有10％FBS和1％链霉素/青霉素的DMEM培养基在保持5％二氧化碳的培养箱中培养L6细胞系，L6细胞系是大鼠肌源细胞。为了根据选自本发明化合物的代表性化合物的处理来测量UBR1结合强度，将细胞等分到12孔板中。将细胞额外培养24小时使其完全附着至板的表面。在用化合物(5μM)单独处理24小时后收集细胞，以确认化合物是否增加了UBR1结合。为了从收集的细胞中提取蛋白质，将50μL裂解缓冲液(20mM Tris，pH 7.4，150mM NaCl，1％Triton-X-100，2mM NaF，2mMEDTA，2mM b-甘油磷酸盐，5mM原钒酸钠，1mM PMSF，亮肽素，抑肽酶)注射到每个样品中，将细胞裂解。根据测得的总蛋白质浓度，向每个样品中加入样品缓冲液，使混合物在100℃反应5分钟。从完全反应的样品中取出5μL并等分到丙烯酰胺凝胶的每个孔中后，进行免疫印迹法，[图4]、[图5]、[图6]、[图7]、[图8]和[图9]中对实验结果进行了说明。对于免疫印迹法，代表性的实验由三个以上的独立实验概括而成。
参照图4和图5，可以确认与对照相比，ACTA1的水平通过化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物16、化合物35、化合物36、化合物37、化合物38、化合物39、化合物43、化合物44、化合物45、化合物46和化合物47得以进一步增加。即，可以确认在用本发明的化合物进行处理的情况下，肌内蛋白质ACTA1的降解通过与UBR1结合而受到抑制。
参照图6和图7，可以确认与对照相比，ACTA2的水平通过化合物8、化合物9、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22、化合物23、化合物24、化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物32、化合物33和化合物34得以进一步增加。即，可以确认在用本发明的化合物进行处理的情况下，肌内蛋白质ACTA2的降解通过与UBR1结合而受到抑制。
参照图8，可以确认与对照相比，ACTC1的水平通过化合物41和化合物42得以进一步增加。即，可以确认在用本发明的化合物进行处理的情况下，肌内蛋白质ACTC1的降解通过与UBR1结合而受到抑制。
参照图9，可以确认与对照相比，ACTG2的水平通过化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物17、化合物29、化合物30和化合物31得以进一步增加。即，可以确认在用本发明的化合物进行处理的情况下，肌内蛋白质ACTG2的降解通过与UBR1结合而受到抑制。
实施例2-5通过免疫沉淀分析对UBR盒结构域结合强度的评价
为了评估化合物通过UBR盒结构域与UBR1、UBR2、UBR3和UBR5的结合强度，使用含有10％FBS和1％链霉素/青霉素的DMEM培养基在保持5％二氧化碳的培养箱中培养L6细胞系，L6细胞系是大鼠肌源细胞。为了测量根据选自本发明化合物的代表性化合物的处理的UBR1结合强度，将细胞等分到100pi的盘子中。将细胞额外培养24小时使其完全附着至板的表面。为了确认化合物是否增加了UBR1结合，用化合物(5μM)、蛋白酶体抑制剂MG132(10μM)或阳性对照(5μM)单独处理细胞24小时，然后收集细胞。为了从收集的细胞中提取蛋白质，将50μL裂解缓冲液(20mM Tris，pH 7.4，150mM NaCl，1％Triton-X-100，2mM NaF，2mMEDTA，2mM b-甘油磷酸盐，5mM原钒酸钠，1mM PMSF，亮肽素，抑肽酶)注射到每个样品中，将细胞裂解。根据测得的总蛋白浓度，使每个样品与UBR1抗体反应16小时，然后与蛋白A/G珠反应3小时。向完全反应的样品中加入样品缓冲液，使所得混合物在100℃反应5分钟。从完全反应的样品中取出20μL并等分到丙烯酰胺凝胶的每个孔中后，进行免疫印迹法，[图10]和[图11]中对实验结果进行了说明。对于免疫印迹法，代表性的实验由三个以上的独立实验概括而成。
参照图10和图11，通过显示当用化合物处理细胞时类似于阳性对照的ACTA1、UBR2和ACTA1，UBR3和ACTA1，UBR5和ACTA1的结合强度降低的结果，可以确认化合物2(其为本发明的化合物)实际上结合至UBR蛋白的UBR盒结构域。而当用DMSO对照组和用作阴性对照的蛋白酶体抑制剂MG132处理细胞时，UBR1和底物ACTA1之间的结合强度得以维持。
即，可以确认在用本发明的化合物进行处理的情况下，肌内蛋白质ACTG2的降解通过与UBR1、UBR2、UBR3或UBR5结合而受到抑制。
实施例2-6通过MST对UBR盒结构域结合强度的评价
1)UBR1蛋白的制备
对应于人UBR1(UniProt ID:Q8IWV7)的UBR盒的Gln97-Pro168部分被克隆到经修饰的表达载体中，然后在大肠杆菌中进行表达。在使用亲和色谱法之后，通过蛋白酶去除标签，然后将Gly-His-Met添加到N-末端。在进行离子色谱法之后，使用凝胶过滤色谱法在10mM NaCl、20mM Tris-HCl、2mM beta-巯基乙醇的缓冲组合物(pH 7.5)中对UBR1的最终UBR盒蛋白进行纯化。
2)UBR1 UBR盒蛋白标记
Monolith蛋白质标记试剂盒RED-NHS第二代(Cat#MO-L011)的染料具有与伯胺(赖氨酸残基)形成共价键的NHS-酯基团。针对配备有RED检测器的Monolith系列设备，对该染料进行了优化。根据提出的方案，使用该试剂盒对纯化的UBR1 UBR盒蛋白进行标记。
3)使用MST测量UBR1和配体之间有无结合
热泳是指粒子由于温度梯度而移动的现象。存在于高温区域的粒子比存在于低温区域的粒子具有更大的动能，并且以更大的能量与周围的粒子更频繁地碰撞。结果，粒子从高温区域向低温区域移动。
蛋白质的热泳通常不同于蛋白质-配体复合物的热泳。这是因为配体的结合改变了它的大小、电荷和溶剂化能。进一步地，即使配体结合不显著改变蛋白质的大小和电荷，MST也可以检测由配体结合引起的蛋白质分子的溶剂熵的变化。因此，使用MST测量了UBR1UBR盒蛋白和配体化合物的结合，确认了所提出的配体与UBR1 UBR盒结合(参照图12至图19)。

Claims (20)

1.一种具有式1结构的化合物或其盐：
[式1]
Figure FDA0004016780010000011
其中，X1为任选地被一个或多个R2取代的或未取代的苯基、环烷基或杂环基；
每个R2独立地选自烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基、-NO2、＝O、-NHC2H4OH、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)OH、苯基或杂环烷基；
X4为任选地被一个或多个R3取代的或未取代的苯基、环烷基或杂环基；
每个R3独立地选自烷基、烷氧基、氨基、卤素、羟基、烷基氨基、二烷基氨基、-NO2、-CONR'R”、-CO2R'、-NHCOR'、苯基或杂环烷基；
每个R'和R”独立地为-H或烷基；
X2为SO2或CRaRb；
Ra和Rb各自独立地为H或CH3；
X3为NH或CH2；
B1为CH2或NH；
A1为CH2或NH。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，式1的-X2-B1-X3选自于由-SO2-NH-NH、-SO2-NH-CH2、-SO2-CH2-NH和-CH2-NH-NH所组成的组。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，式1为式1-1：
[式1-1]
Figure FDA0004016780010000021
4.如权利要求1所述的化合物，其中，式1为式1-2：
[式1-2]
Figure FDA0004016780010000022
5.如权利要求1所述的化合物，其中，式1为式1-3：
[式1-3]
Figure FDA0004016780010000023
6.如权利要求1所述的化合物，其中，式1为式1-4：
[式1-4]
Figure FDA0004016780010000024
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，每个X1和X4独立地为取代的或未取代的苯基、环烷基或杂环基；
其中，每个X1和X4独立地选自取代的或未取代的苯基、环己基、环戊基、呋喃基、噻唑基、1H-吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吲哚啉基、1H-吲哚啉基、1H-吲唑基、异吲哚啉基、吲哚啉-2-酮基、2,3-二氢-1H-茚基和1H-吡咯并吡啶基。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，每个R2独立地选自甲基、乙基、氨基、氨基烷基、氨基(羟基烷基)、甲氧基、乙氧基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)OH、苯基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基和吗啉基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中，R2为氨基。
10.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，X1为
Figure FDA0004016780010000031
11.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，每个R3独立地选自羟基、氟、氯、溴、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、烷基氨基、二烷基氨基、-NO2、-C(＝O)NH2、-CO2R'、-NHCOR'、-CONR'R”和苯基；
每个R'和R”独立地为-H或烷基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中，R3为羟基。
13.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，X4为
Figure FDA0004016780010000041
14.如权利要求3所述的化合物，其中，所述化合物选自：N'-(4-羟基苯甲酰基)-4-甲基苯磺酰肼；
4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)苯磺酰肼；
4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)-3-吗啉代苯磺酰肼；
N'-(4-羟基苯甲酰基)-2-氧代吲哚啉-5-磺酰肼；
N'-(4-羟基苯甲酰基)吲哚啉-5-磺酰肼；
N'-([1,1'-联苯]-4-羰基)-4-氨基苯磺酰肼；
N'-([1,1'-联苯]-3-羰基)-4-氨基苯磺酰肼；
3-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)苯磺酰肼；
4-(1-氨基乙基)-N'-(4-羟基苯甲酰基)苯磺酰肼；
3,5-二氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)苯磺酰肼；
N'-(4-羟基苯甲酰基)-4-((2-羟基乙基)氨基)苯磺酰肼；
N'-(4-羟基苯甲酰基)-4-甲氧基苯磺酰肼；
4-((2-(4-羟基苯甲酰基)肼基)磺酰基)苯甲脒；
4-((2-(4-羟基苯甲酰基)肼基)磺酰基)苯甲酰胺；
6-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰肼；
4-(2-((4-氨基苯基)磺酰基)肼-1-羰基)苯甲酰胺；
4-氨基-N'-(1H-吲哚-3-羰基)苯磺酰肼；
4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基)苯磺酰肼；
N'-(4-羟基苯甲酰基)-4-硝基-3-(吡咯烷-1-基)苯磺酰肼；
4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)-3-(哌啶-1-基)苯磺酰肼；N'-(4-羟基苯甲酰基)-1H-吡唑-4-磺酰肼；
N'-(4-羟基苯甲酰基)吲哚啉-4-磺酰肼；
N'-(4-羟基苯甲酰基)-1H-吲哚-4-磺酰肼；
2-((4-氨基苯基)磺酰基)-N-苯肼-1-甲酰胺；
4-氨基-N'-(1H-吲哚-4-羰基)-3-吗啉代苯磺酰肼；
4-氨基-N'-(吲哚啉-4-羰基)苯磺酰肼；
4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰肼；
4-氨基-N'-(2,3-二氢-1H-茚-2-羰基)苯磺酰肼；
4-氨基-N'-(异吲哚啉-2-羰基)苯磺酰肼；
N'-(4-羟基苯甲酰基)-1H-吲哚-2-磺酰肼；
4-氨基-N'-(2-苯乙酰基)苯磺酰肼；
N'-(4-羟基苯甲酰基)-1H-吲唑-3-磺酰肼；
4-氨基-N'-(吲哚啉-6-羰基)苯磺酰肼；
4-氨基-N'-(吲哚啉-3-羰基)苯磺酰肼；
N'-(4-羟基苯甲酰基)哌啶-4-磺酰肼；
4-氨基-N'-(吲哚啉-6-羰基)-3-吗啉代苯磺酰肼；
4-氨基-N'-(哌嗪-1-羰基)苯磺酰肼；
4-氨基-3-吗啉代-N'-(哌嗪-1-羰基)苯磺酰肼；
N'-(4-羟基苯甲酰基)-2-甲基噻唑-4-磺酰肼；
(1S,4S)-4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)环己烷-1-磺酰肼；
(1R,4R)-4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)环己烷-1-磺酰肼；
4-((2-(4-羟基苯甲酰基)肼基)磺酰基)-5-甲基呋喃-2-羧酸；N'-(4-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-磺酰肼；
N'-(4-羟基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-磺酰肼；
2-((4-氨基苯基)磺酰基)-N-(3-羟基苯基)肼-1-甲酰胺；和
2-((4-氨基苯基)磺酰基)-N-苯肼-1-甲酰胺；
2-((4-氨基-3-吗啉代苯基)磺酰基)-N-苯肼-1-甲酰胺。
15.如权利要求14所述的化合物，其中，所述化合物选自：4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)苯磺酰肼；
2-((4-氨基苯基)磺酰基)-N-苯肼-1-甲酰胺；
4-氨基-N'-(4-羟基苯甲酰基)-3-吗啉代苯磺酰肼；和
4-氨基-N'-(1H-吲哚-4-羰基)-3-吗啉代苯磺酰肼。
16.如权利要求4所述的化合物，其中，所述化合物选自：
N'-(4-氨基苄基)-4-羟基苯甲酰肼；
4-羟基-N'-(4-甲氧基苄基)苯甲酰肼；和
N'-(4-氨基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-2-碳酰肼。
17.如权利要求5所述的化合物，其中，所述化合物选自：
4-氨基-N-(2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基)苯磺酰胺；
4-氨基-N-(2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基)-3-吗啉代苯磺酰胺；和
3,5-二氨基-N-(2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基)苯磺酰胺。
18.如权利要求6所述的化合物，其中，所述化合物选自：
N-(((4-氨基苯基)磺酰基)甲基)-4-羟基苯甲酰胺；
4-羟基-N-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)甲基)苯甲酰胺；和
N-(((4-氨基苯基)磺酰基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺。
19.一种用于治疗UBR相关疾病的药物组合物，其中，所述组合物包含权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中，所述UBR相关疾病包括：由肌肉营养不良(贝克型肌营养不良、先天性肌营养不良、杜兴氏肌营养不良、远端型肌营养不良、埃-德型肌营养不良、面肩肱型肌营养不良、肢带型肌营养不良、强直性肌营养不良、眼咽肌营养不良)引起的肌肉损失；由肌肉损失或退化介导的肌肉萎缩疾病，包括少肌症或癌症恶病质；由蛋白质过度降解引起的疾病，包括脂肪肉瘤、囊性纤维化、Johanson-Blizzard综合征、梗阻性尿路疾病(尿道阻塞序列征)、自身免疫性胰腺炎；或与UBR盒和UBR蛋白相关的已知疾病，包括Usher综合征。
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