KR101890421B1 - Plk1 저해 활성을 갖는 신규 하이드라진 유도체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 PLK1 저해 활성을 갖는 신규 하이드라진 유도체 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명에 따른 화합물은 PLK1의 활성을 저해하여, 암 세포의 증식을 억제할 수 있어, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 암 예방 또는 치료용으로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 PLK1 저해 활성을 갖는 신규 하이드라진 유도체 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로, 본 발명에 따른 화합물은 PLK1의 활성을 저해하여, 암 세포의 증식을 억제할 수 있어, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 암 예방 또는 치료용으로 유용하게 사용될 수 있다.
PLK family에 중에 하나인 Polo-like kinase 1(PLK1)은 증식 중인 성체 조직 및 분열 중인 세포에서만 발현되는 키나아제(kinase) 단백질이다. 기능적으로 PLK1은 세린/트레오닌(serine/threonine) 인산화 효소로서, 중심체 형성, 양극 방추사 형성, 염색체 골격 및 분열구 형성을 조절하는 세포분열을 통한 암세포 증식의 핵심신호이다. PLK1의 발현양은 세포 증식의 지표가 되어 다양한 암의 악성화를 추적할 수 있으며, 암 조직에서 PLK1의 높은 발현양은 암의 증식뿐만 아니라, 암의 전이와도 관련이 있다. 다양한 암 조직에서 암의 악성화에 관여하는 대표적인 원인인 P53의 변이가 PLK1의 발현양과 관련되며, P53의 변이는 PLK1의 활성화를 일으키고 이를 통하여 암의 악성화가 일어나는 것으로 알려져 있다.
한편, 최근 식생활과 생활습관이 서구화되고 환경 조건이 열악해짐에 따라 암발생률과 암으로 인한 사망률이 국민 건강을 위협하는 추세이다. 암 치료비는 치료방식의 선진화에 따라서 여전히 막대한 비용이 소요되고 있어 개인의 의료비용뿐만 아니라 암 수술 후 지속되는 부작용과 계속 해야 하는 항암치료로 인한 사회적 비용도 증가하고 있다.
특히, 유방암과 전립선암은 대표적인 호르몬 저항성 종양으로, 주로 인간의 성호르몬이 암세포 증식에 관여하여 발생한다. 유방암의 경우, 우리나라에서는 여성암 중 2위를 차지하는 흔한 암으로써, 대표적인 유방암 치료제인 타목시펜은 초기에 약물에 대하여 효과를 보이지만, 점차 약물에 대한 반응이 줄어들어 타목시펜에 대한 저항성을 가지게 된다. 전립선암의 경우, 서구에서 가장 흔하게 발병하는 암으로, 국내에서도 점차 발병률이 증가하고 있으나, 전립선암 치료제인 도세탁셀은 약 40% 정도의 치료 효과가 있는 것으로 알려져 있어, 호르몬 저항성 종양 또는 항암제 저항성 종양의 치료제 개발이 필요한 상황이며, 임상에서 항암제 저항성 종양 환자는 혈관신생에 따르는 암 전이 속도가 매우 빠르고, 치료예후가 좋지 않아 정확한 분자기전 규명에 의한 치료제 및 치료방법의 개발이 시급한 상황이다.
이에, 암 치료제로서 PLK1의 억제를 이용한 항암제 개발 연구가 활발하게 수행되고 있다. PLK1 억제제는 키나아제 억제 방식에 따라서 N-terminal ATP 결합 부위 저해제 및 C-terminal PBD 억제제 두 가지로 분류될 수 있다. N-terminal ATP 결합부위 저해제는 PLK2 및 PLK3 억제로 인한 부작용 발생 가능성이 크기 때문에, 기존 PLK1 저해제의 문제점을 극복하기 위한 수단으로 PBD(Polo Box Domain)를 표적으로 한 억제제가 주목받고 있다. 구체적으로, N-terminal ATP 결합 부위 저해제는 췌장암, 전립선암, 유방암 및 급성골수암등 악성종양에서 효과를 나타내고 있으나, 임상에서 이들 화합물들이 공통적으로 호중구감소증을 포함하는 혈액독성을 보이고 있다. ATP 결합부위 저해제의 독성 발현 원인은 발암억제인자로 규명된 PLK2 및 PLK3의 ATP 결합부위가 PLK1과 유사하다는 것이 중요한 요인일 것이라고 추정되고 있고, 따라서 ATP 결합부위를 경쟁적으로 차단하는 기존 PLK1 저해제의 약점을 극복하기 위한 수단으로 PBD domain 억제제에 대한 연구가 이루어지고 있으나 (한국등록특허 10-1157848), 호르몬 저항성 종양의 치료제로서의 PLK1 억제제에 대한 연구는 아직 미비한 실정이다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 PLK1 억제제로서의 신규 하이드라진 유도체를 제조하고, 이를 처리함으로써, 암 세포 증식의 억제를 통해 암에 대한 예방 또는 치료 효과를 확인한바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이에, 본 발명의 목적은 PLK1 저해 활성을 갖는 화합물 및 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은, PLK1 저해 활성을 갖는 화합물 및 이의 약학적 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
이 때, 상기 화학식 1에서,
상기 
는 단일 또는 이중 결합이고;
상기 n은 0 또는 1이고;
상기 m은 0 내지 5의 정수이고;
상기 Z는 크로몬, 페닐, 나프틸, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤릴, 푸라닐 또는 티에닐이고;
상기 A는 카보닐기(-(C=O)-) 또는 메틴기(-CH-)이고;
상기 B는 (i) 
, (ii) 크로몬, (iii) 
, (iv) 
또는 (v) 
이고;
상기 R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실, 아실옥시, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알킬알콕시, C1-C7 할로알킬, C1-C7 할로알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C6-C20 아릴, C7-C20 알킬아릴, C3-C20 헤테로아릴, C1-C20 알킬아실, C2-C10 알킬카르복시 또는 C4-C6 알킬헤테로아릴 또는 C1-C10 알킬카보닐옥시이고; 및
상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실, 아실옥시, 머캅토, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알킬알콕시, C1-C5 알킬설폰일, C1-C5 알킬설폰일 C1-C3 알킬, C1-C10 알킬카보닐옥시, C1-C7 할로알킬, C1-C7 할로알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C6-C20 아릴, C7-C20 알킬아릴, C3-C20 헤테로아릴, C1-C20 알킬아실, C2-C10 알킬카르복시 또는 C4-C6 알킬헤테로아릴일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 옥틸옥시 또는 펜타노일옥시이고,
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸설폰일, 메틸설폰일메틸 또는 메톡시일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 조성물은 PLK1의 활성을 억제시킬 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 암은 호르몬 저항성 종양 또는 항암제 저항성 종양일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 종양은 유방암 또는 전립선암일 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 암의 예방 또는 치료에 이용하는 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물, 이의 이성질체 및 이의 약학적 허용 가능한 염은 PLK1 저해제로서, 암 세포의 증식을 억제하여 암에 대한 예방 또는 치료 효과를 확인한바, 암의 예방, 조절 또는 치료에 유용하게 활용할 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물의 PDB:4WHL에 대한 docking 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 화합물의 타목시펜 저항성 유방암 세포(TAMR-MCF-7)에서의 실시간 세포 관찰 (Incucyte) 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 화합물의 타목시펜 저항성 유방암 세포(TAMR-MCF-7)에서의 실시간 세포 관찰 (Incucyte) 분석 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 PLK1 저해제로서 신규 하이드라진 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 PLK1 저해제로서 암 세포의 증식을 억제하여 암에 대한 예방 또는 치료 효과를 나타낸바, 암의 예방, 조절 또는 치료에 유용하게 활용할 수 있을 것이다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
이 때, 상기 화학식 1에서,
상기 
는 단일 또는 이중 결합이고;
상기 n은 0 또는 1이고;
상기 m은 0 내지 5의 정수이고;
상기 Z는 크로몬, 페닐, 나프틸, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤릴, 푸라닐 또는 티에닐이고;
상기 A는 카보닐기(-(C=O)-) 또는 메틴기(-CH-)이고;
상기 B는 (i) 
, (ii) 크로몬, (iii) 
, (iv) 
또는 (v) 
이고;
상기 R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실, 아실옥시, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알킬알콕시, C1-C7 할로알킬, C1-C7 할로알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C6-C20 아릴, C7-C20 알킬아릴, C3-C20 헤테로아릴, C1-C20 알킬아실, C2-C10 알킬카르복시 또는 C4-C6 알킬헤테로아릴 또는 C1-C10 알킬카보닐옥시이고; 및
상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실, 아실옥시, 머캅토, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알킬알콕시, C1-C5 알킬설폰일, C1-C5 알킬설폰일 C1-C3 알킬, C1-C10 알킬카보닐옥시, C1-C7 할로알킬, C1-C7 할로알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C6-C20 아릴, C7-C20 알킬아릴, C3-C20 헤테로아릴, C1-C20 알킬아실, C2-C10 알킬카르복시 또는 C4-C6 알킬헤테로아릴일 수 있다.
더욱 바람직하게는, 상기 화학식 1에 있어서, 상기 R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 옥틸옥시 또는 펜타노일옥시이고, 상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸설폰일, 메틸설폰일메틸 또는 메톡시일 수 있다.
본 발명에서 상기 n의 값이 0일 때, 바람직하게는 화합물 8a의 형태를 의미한다.
본 발명에서 상기 A가 카보닐기(-(C=O)-)일 때, 상기 A 및 상기 A와 인접한 질소의 결합은 단일결합이고, 상기 A가 메틴기(-CH-)로 연결되었을 때, 상기 A 및 상기 A와 인접한 질소의 결합은 이중결합이다.
본 발명에서 상기 R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 상기 Z에 치환되는 치환기이며, 상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 상기 B가 페닐일 경우에 이에 치환되는 치환기를 의미한다.
본 발명에서의 "메틴기(methine)"는 H-(C=N)-R 형태의 결합을 의미하며, 바람직하게는 화합물 9a 및 9b의 형태를 의미한다.
다음은 본 발명에 따른 화합물들을 제조하는 여러 가지 치환기의 정의를 설명한다.
본 발명에서 사용된 용어 "크로몬(chromone)"은 1,4-벤조피론 (1,4-benzopyrone, C9H6O2)을 지칭하며, 보다 구체적으로는, 탄소 5원자 및 산소 1원자로 구성된 포화 복소 육원고리 화합물인 피란(pyran) 고리에 케톤(ketone)이 치환된 벤조피란(benzopyran) 유도체를 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "하이드록시"는 -OH를 지칭한다.
본 발명에서 사용된 용어 "C1-C10 알킬알콕시"는 -OR를 지칭하며, 이때 R은 상기 정의된 바와 같은 C1-C10 알킬일 수 있다. 통상적인 C1-C10 알킬알콕시는, 이로써 제한되지 않지만, 메톡시(-O-CH3), 에톡시(-O-C2H5) 또는 옥틸옥시(-O-C8H17)등을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "C1-C10 알킬카보닐옥시"는 -O-C(=O)-R를 지칭하며, 이때 R은 상기 정의된 바와 같은 C1-C10 알킬일 수 있다. 보다 구체적으로, 산소원자와 결합한 카보닐기에 결합된 직쇄 또는 분쇄 알킬이다. 통상적인 C1-C10 알킬카보닐옥시는, 이로써 제한되지 않지만, 아세틸옥시(-O-C(=O)-CH3) 또는 펜타노일옥시(-O-C(=O)-C4H9) 등을 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 원자를 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "C1-C5 알킬설폰일"은 설폰일 치환체를 갖는 C1-C5 알킬기를 의미하며, 상기 "설폰일"은 -S(=O)2-R이고, 이때 R은 상기 정의된 바와 같이 C1-C5 알킬일 수 있다. 통상적인 C1-C5 알킬설폰일은, 이로써 제한되지 않지만, 메틸설폰일(-S(=O)2-CH3) 또는 에틸설폰일(-S(=O)2-C2H5) 등을 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "C1-C5 알킬설폰일 C1-C3 알킬"은 C1-C3 알킬 치환체를 갖는 C1-C5 알킬설폰일을 의미하며, Rx-S(=O)2-Ry를 지칭한다. 이때, Rx은 상기 정의된 바와 같이 C1-C3 알킬, Ry는 C1-C5 알킬설폰일을 의미하며, 통상적인 C1-C5 알킬설폰일 C1-C3 알킬은, 이로써 제한되지 않지만 메틸설폰일메틸(-CH2-S(=O)2-CH3) 등을 의미한다.
본 발명에 기재된 알킬, 알콕시 및 그 외 알킬부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 구현 예는 하기와 같다:
(E)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드; (E)-4-플루오로-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드; (E)-4-클로로-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드; (E)-4-브로모-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드; (E)-4-(메틸설폰일)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드; (E)-2-(4-(메틸설폰일)페닐)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)아세토하이드라자이드; (E)-2-페닐-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)아세토하이드라자이드; (E)-3-페닐-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)프로페인하이드라자이드; (E)-4-페닐-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)뷰테인하이드라자이드; (E)-5-페닐-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)펜테인하이드라자이드; (E)-2-(4-플루오로페닐)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)아세토하이드라자이드; (E)-3-(4-플루오로페닐)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)프로페인하이드라자이드; (E)-4-(4-플루오로페닐)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)뷰테인하이드라자이드; (E)-5-(4-플루오로페닐)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)펜테인하이드라자이드; (E)-3-(4-하이드록시페닐)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)프로페인하이드라자이드; (E)-4-하이드록시-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드; N-((S)-1-(((S)-3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-1-(2-((E)-2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)하이드라진일)프로페인-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소뷰테인-2-일)-5-메틸아이소옥사졸-3-카복스아마이드; tert-뷰틸(E)-(3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-1-(2-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)하이드라진일)프로페인-2-일)카바메이트; tert-뷰틸(E)-(3-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1-(2-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)하이드라진일)프로페인-2-일)카바메이트; N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)벤조하이드라자이드; 4-플루오로-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)벤조하이드라자이드; 4-클로로-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)벤조하이드라자이드; 4-브로모-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)벤조하이드라자이드; 4-(메틸설폰일)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)벤조하이드라자이드; 2-(4-(메틸설폰일)페닐)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)아세토하이드라자이드; 2-페닐-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)아세토하이드라자이드; 3-페닐-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)프로페인하이드라자이드; 4-페닐-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)뷰테인하이드라자이드; 5-페닐-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)펜테인하이드라자이드; 2-(4-플루오로페닐)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)아세토하이드라자이드; 3-(4-플루오로페닐)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)프로페인하이드라자이드; 4-(4-플루오로페닐)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)뷰테인하이드라자이드; 5-(4-플루오로페닐)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)펜테인하이드라자이드; 4-(4-하이드록시페닐)-N'-(2,3,4-트라이하이록시벤질)뷰테인하이드라자이드; N-((S)-1-(((S)-3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-1-(2-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)하이드라진일)프로페인-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소뷰테인-2-일)-5-메틸아이소옥사졸-3-카복스아마이드; (E)-N'-((4-옥소-4H-크로멘-3-일)메틸렌)벤조하이드라자이드; (E)-4-플루오로-N'-((4-옥소-4H-크로멘-3-일)메틸렌)벤조하이드라자이드; (E)-4-하이드록시-N'-((4-옥소-4H-크로멘-3-일)메틸렌)벤조하이드라자이드; (E)-4-(메틸설포닐)-N'-((4-옥소-4H-크로멘-3-일)메틸렌)벤조하이드라자이드; (E)-4-((메틸설포닐)메틸)-N'-((4-옥소-4H-크로멘-3-일)메틸렌)벤조하이드라자이드; 4-플루오로-N'-((4-옥소-4H-크로멘-3-일)메틸)벤조하이드라자이드; (Z)-4-하이드록시-N'-(2-(옥틸옥시)벤질리덴)벤조하이드라자이드; (E)-4-하이드록시-N'-(3-(옥틸옥시)벤질리덴)벤조하이드라자이드; (E)-4-하이드록시-N'-(4-(옥틸옥시)벤질리덴)벤조하이드라자이드; 4-하이드록시-N'-(2-(옥틸옥시)벤질)벤조하이드라자이드; 4-하이드록시-N'-(3-(옥틸옥시)벤질)벤조하이드라자이드; (E)-4-하이드록시-N'-(4-하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드; (E)-4-하이드록시-N'-(3-하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드; (E)-4-하이드록시-N'-(2-하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드; (E)-3-하이드록시-N'-(2-하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드; (E)-2-하이드록시-N'-(2-하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드; (E)-2-플루오로-N'-(2-하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드; (E)-N'-(2-하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드; (E)-4-플루오로-N'-(2-하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드; (E)-4-클로로-N'-(2-하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드; 4-하이드록시-N'-(4-하이드록시벤질)벤조하이드라자이드; 4-하이드록시-N'-(3-하이드록시벤질)벤조하이드라자이드; 4-하이드록시-N'-(2-하이드록시벤질)벤조하이드라자이드; (E)-2,6-다이하이드록시-3-((2-(4-하이드록시벤조일)하이드라조노)메틸)페닐 펜타노에이트; 2,3-다이하이드록시-4-((2-(5-(4-하이드록시페닐)펜타노일)하이드라진일)메틸)페닐 펜타노에이트; (E)-3-((2-(4-하이드록시벤조일)하이드라조노)메틸)페닐 펜타노에이트; (E)-4-((2-(4-하이드록시벤조일)하이드라조노)메틸)페닐 펜타노에이트; (E)-2-((2-(4-하이드록시벤조일)하이드라조노)메틸)페닐 펜타노에이트; 2-((2-(4-하이드록시벤조일)하이드라진일)메틸)페닐 펜타노에이트; 3-((2-(4-하이드록시벤조일)하이드라진일)메틸)페닐 펜타노에이트; 4-((2-(4-하이드록시벤조일)하이드라진일)메틸)페닐 펜타노에이트; (E)-2-하이드록시-4-((2-(4-하이드록시벤조일)하이드라조노)메틸)-1,3-페닐렌 다이펜타노에이트; (E)-N'-(2,4-다이하이드록시벤질리덴)-4-하이드록시벤조하이드라자이드; (E)-N'-(3,4-다이하이드록시벤질리덴)-4-하이드록시벤조하이드라자이드; (E)-N'-(2,3-다이하이드록시벤질리덴)-4-하이드록시벤조하이드라자이드; (E)-N'-(2,3-다이하이드록시벤질리덴)-4-플루오로벤조하이드라자이드; (E)-N'-(2,3-다이하이드록시벤질리덴)-2-플루오로벤조하이드라자이드; (E)-4-클로로-N'-(2,3-다이하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드; (E)-2-클로로-N'-(2,3-다이하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드; (E)-N'-(2,5-다이하이드록시벤질리덴)-4-하이드록시벤조하이드라자이드; (E)-N'-(3,5-다이하이드록시벤질리덴)-4-하이드록시벤조하이드라자이드; (E)-N'-(2,4-다이하이드록시벤질리덴)-2-하이드록시벤조하이드라자이드; (E)-N'-(2,4-다이하이드록시벤질리덴)-3-하이드록시벤조하이드라자이드; (E)-N'-(2,4-다이하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드; (E)-N'-(2,4-다이하이드록시벤질리덴)-4-플루오로벤조하이드라자이드; (E)-N'-(2,5-다이하이드록시벤질리덴)-4-메톡시벤조하이드라자이드; (E)-4-브로모-N'-(2,5-다이하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드; (E)-4-클로로-N'-(2,5-다이하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드; (E)-N'-(2,5-다이하이드록시벤질리덴)-4-(메틸설폰일)벤조하이드라자이드; (E)-N'-(3,4-다이하이드록시벤질리덴)-4-플루오로벤조하이드라자이드; N'-(2,5-다이하이드록시벤질)-4-하이드록시벤조하이드라자이드; N'-(2,3-다이하이드록시벤질)-4-하이드록시벤조하이드라자이드; 2-(4-(메틸설폰일)페닐)아세토하이드라자이드; 4,4'-((1E,1'E)-하이드라진-1,2-다이일리덴비스(메테인일리덴))비스(벤젠-1,2-다이올); 및 3,3'-((1E,1'E)-하이드라진-1,2-다이일리덴비스(메테인일리덴))비스(4H-크로멘-4-온).
본 발명의 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다.
본 발명에서 사용되는 용어 "염"은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 상기 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서는 상기 화학식 1로 표시되는 하이드라진 유도체의 제조를 위해, 합성, 분리 및 정제하였으며, 이로부터 화학식 1로 표시되는 신규 하이드라진 화합물을 제조한 후, NMR 또는 Mass 스펙트럼으로 구조를 분석 및 확인하였다(실시예 1 참조).
또한, 본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1의 하이드라진 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 조성물은 약학적 및 건강기능식품 조성물을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 암을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 암에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물에 의한 예방, 치료 대상 질병인 "암"은 정상인 조직세포가 어떤 원인으로 무제한 증식하여 그 생체의 생활현상이나 주위의 조직상태 등에 관계없이 급속한 발육을 계속하는 질환으로 구분되며, 본 발명에서의 암은 바람직하게는 호르몬 저항성 종양 또는 항암제 저항성 종양을 의미하며, 더욱 바람직하게는, 유방암 또는 전립선암일 수 있다.
상기 "호르몬 저항성 종양"은 성호르몬이 암세포 증식에 관여하는 종양을 의미하며, 상기 "항암제 저항성 종양"은 암세포가 항암제에 대응하여 유전자 변화를 일으킴으로써 항암제의 공격을 피해 항암치료의 효과가 약화되는 종양을 의미한다.
본 발명의 화합물은 PLK1 억제 활성을 통해 암 세포의 증식을 억제함으로써 암의 예방, 개선 또는 치료에 효과가 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 효소활성 및 세포생존율을 확인하였으며(실시예 2 참조), 제조된 화합물의 PDB:4WHL에 대한 docking 분석을 실시하여, 제조된 화합물과 PLK1 사이에 형성 가능한 결합을 확인하여, 구조 활성 및 세포 기반 활성 효과를 검증(실시예 3 참조)하였다. 또한, 합성된 화합물들의 타목시펜 저항성 유방암 세포(TAMR-MCF-7)에서 세포증식에 미치는 영향을 실시간 세포 관찰 (Incucyte) 분석법으로 평가함으로써, 제조된 화합물의 세포 증식 억제 활성 및 PLK1에 대한 억제 활성을 확인하였다(실시예 4 참조).
따라서 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 하이드라진 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이때, 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세 결정성셀룰로스, 폴리비닐피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약제학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1㎏ 당 0.001 내지 150㎎, 바람직하게는 0.01 내지 100㎎을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감 될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방, 조절 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명에서 "개체"란 질병의 예방, 조절 또는 치료방법을 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[
실시예
]
실시예
1. 신규
하이드라진
유도체의 제조
[반응식 1]
PLK1 억제 화합물인 신규 하이드라진 유도체를 합성하고자, 상기 반응식 1에 도시한 바와 같이, 시중에서 구매할 수 있는 다양한 산성(acid) 물질을 준비하여, 메탄올에 녹인 후, 트라이메틸실릴다이아조메테인 (trimethylsilyldiazomethane)과 함께 40 ℃에서 1 시간 동안 가열하여 반응시킨 후, work up을 통해 잔여물을 제거하고, 헥산과 에틸 아세테이트를 15:1의 비율 (hexane : ethyl acetate = 15:1)로 실리카 컬럼을 통해 메틸 에스터(methyl ester) 화합물을 합성하였다(a). 합성한 메틸 에스터 화합물을 메탄올 및 과량의 하이드라진 하이드레이트(hydrazine hydrate) 화합물과 40 ℃에서 밤새 반응시킨 후, 용매를 제거하고, 에틸 에테르(ethyl ether)를 넣어 침전시켜 고체 형태의 화합물을 수득하였다(b). 수득한 화합물은 에탄올을 용매로 하여, 다양한 알데하이드(aldehyde) 화합물과 40 ℃에서 밤새 반응시킨 후, 에틸 에스터(ethyl ester)와 클로로포름(chloroform)을 넣어 침전시켜 하이드라진 유도체를 제조하였으며, 수득한 화합물은 대부분 노란색의 고체 형태를 나타내었다(c). 합성된 화합물을 환원시키고자, 환원제(reducing agent)인 소듐 시아노보로하이드라이드(sodium cyanoborohydride) 및 아세트산(acetic acid)을 넣어 반응시킨 후, 클로로포름과 메탄올 15:1의 비율로 실리카 컬럼 정제하였다(d). 제조한 하이드라진 유도체는 하기 표 1에 나타내었다.
| 하이드라진 유도체 (1a-7t) |
 |
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| 화합물 | 결합형태 | Y1 | Y2 | |
| 1a | 이중결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 페닐 | |
| 1b | 이중결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 4-플루오로페닐 | |
| 1c | 이중결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 4-클로로페닐 | |
| 1d | 이중결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 4-브로모페닐 | |
| 1e | 이중결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 4-메틸설폰일페닐 | |
| 1f | 이중결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 4-메틸설포닐벤질 | |
| 1g | 이중결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 벤질 | |
| 1h | 이중결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 펜에틸 | |
| 1i | 이중결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 페닐프로필 | |
| 1j | 이중결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 페닐부틸 | |
| 1k | 이중결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 4-플루오로벤질 | |
| 1l | 이중결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 4-플루오로펜에틸 | |
| 1m | 이중결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 4-플루오로페닐프로필 | |
| 1n | 이중결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 4-플루오로페닐부틸 | |
| 1o | 이중결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 4-하이드록시펜에틸 | |
| 1p | 이중결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 4-하이드록시페닐 | |
| 1q | 이중결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 |
 |
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| 1r | 이중결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 |
 |
|
| 1s | 이중결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 |
 |
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| 2a | 단일결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 페닐 | |
| 2b | 단일결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 4-플루오로페닐 | |
| 2c | 단일결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 4-클로로페닐 | |
| 2d | 단일결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 4-브로모페닐 | |
| 2e | 단일결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 4-메틸설폰일페닐 | |
| 2f | 단일결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 4-메틸설포닐벤질 | |
| 2g | 단일결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 벤질 | |
| 2h | 단일결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 펜에틸 | |
| 2i | 단일결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 페닐프로필 | |
| 2j | 단일결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 페닐부틸 | |
| 2k | 단일결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 4-플루오로벤질 | |
| 2l | 단일결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 4-플루오로펜에틸 | |
| 2m | 단일결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 4-플루오로페닐프로필 | |
| 2n | 단일결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 4-플루오로페닐부틸 | |
| 2o | 단일결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 | 4-하이드록시펜에틸 | |
| 2p | 단일결합 | 2,3,4-트라이하이드록시페닐 |
 |
|
| 3a | 이중결합 | 크로몬 | 페닐 | |
| 3b | 이중결합 | 크로몬 | 4-플루오로페닐 | |
| 3c | 이중결합 | 크로몬 | 4-하이드록시페닐 | |
| 3d | 이중결합 | 크로몬 | 4-메틸설폰일페닐 | |
| 3e | 이중결합 | 크로몬 | 4-메틸설폰일메틸페닐 | |
| 3f | 단일결합 | 크로몬 | 4-플루오로페닐 | |
| 4a | 이중결합 | 2-옥틸옥시페닐 | 4-하이드록시페닐 | |
| 4b | 이중결합 | 3-옥틸옥시페닐 | 4-하이드록시페닐 | |
| 4c | 이중결합 | 4-옥틸옥시페닐 | 4-하이드록시페닐 | |
| 4d | 단일결합 | 2-옥틸옥시페닐 | 4-하이드록시페닐 | |
| 4e | 단일결합 | 3-옥틸옥시페닐 | 4-하이드록시페닐 | |
| 5a | 이중결합 | 4-하이드록시페닐 | 4-하이드록시페닐 | |
| 5b | 이중결합 | 3-하이드록시페닐 | 4-하이드록시페닐 | |
| 5c | 이중결합 | 2-하이드록시페닐 | 4-하이드록시페닐 | |
| 5d | 이중결합 | 2-하이드록시페닐 | 3-하이드록시페닐 | |
| 5e | 이중결합 | 2-하이드록시페닐 | 2-하이드록시페닐 | |
| 5f | 이중결합 | 2-하이드록시페닐 | 2-플루오로페닐 | |
| 5g | 이중결합 | 2-하이드록시페닐 | 페닐 | |
| 5h | 이중결합 | 2-하이드록시페닐 | 4-플루오로페닐 | |
| 5i | 이중결합 | 2-하이드록시페닐 | 4-클로로페닐 | |
| 5j | 단일결합 | 4-하이드록시페닐 | 4-하이드록시페닐 | |
| 5k | 단일결합 | 3-하이드록시페닐 | 4-하이드록시페닐 | |
| 5l | 단일결합 | 2-하이드록시페닐 | 4-하이드록시페닐 | |
| 6a | 이중결합 | 2,3-다이하이드록시-4-펜타노일옥시페닐 | 4-하이드록시페닐부틸 | |
| 6b | 단일결합 | 2,4-다이하이드록시-3-펜타노일옥시페닐 | 4-하이드록시페닐 | |
| 6c | 이중결합 | 3-펜타노일옥시페닐 | 4-하이드록시페닐 | |
| 6d | 이중결합 | 4-펜타노일옥시페닐 | 4-하이드록시페닐 | |
| 6e | 이중결합 | 2-펜타노일옥시페닐 | 4-하이드록시페닐 | |
| 6f | 단일결합 | 2-펜타노일옥시페닐 | 4-하이드록시페닐 | |
| 6g | 단일결합 | 3-펜타노일옥시페닐 | 4-하이드록시페닐 | |
| 6h | 단일결합 | 4-펜타노일옥시페닐 | 4-하이드록시페닐 | |
| 6i | 이중결합 | 3-하이드록시-2,4-펜타노일옥시페닐 | 4-하이드록시페닐 | |
| 7a | 이중결합 | 2,4-다이하이드록시페닐 | 4-하이드록시페닐 | |
| 7b | 이중결합 | 3,4-다이하이드록시페닐 | 4-하이드록시페닐 | |
| 7c | 이중결합 | 2,3-다이하이드록시페닐 | 4-하이드록시페닐 | |
| 7d | 이중결합 | 2,3-다이하이드록시페닐 | 4-플루오로페닐 | |
| 7e | 이중결합 | 2,3-다이하이드록시페닐 | 2-플루오로페닐 | |
| 7f | 이중결합 | 2,3-다이하이드록시페닐 | 4-클로로페닐 | |
| 7g | 이중결합 | 2,3-다이하이드록시페닐 | 2-클로로페닐 | |
| 7h | 이중결합 | 2,5-다이하이드록시페닐 | 4-하이드록시페닐 | |
| 7i | 이중결합 | 3,5-다이하이드록시페닐 | 4-하이드록시페닐 | |
| 7j | 이중결합 | 2,4-다이하이드록시페닐 | 2-하이드록시페닐 | |
| 7k | 이중결합 | 2,4-다이하이드록시페닐 | 3-하이드록시페닐 | |
| 7l | 이중결합 | 2,4-다이하이드록시페닐 | 페닐 | |
| 7m | 이중결합 | 2,4-다이하이드록시페닐 | 4-플루오로페닐 | |
| 7n | 이중결합 | 2,5-다이하이드록시페닐 | 4-메톡시페닐 | |
| 7o | 이중결합 | 2,5-다이하이드록시페닐 | 4-브로모페닐 | |
| 7p | 이중결합 | 2,5-다이하이드록시페닐 | 4-클로로페닐 | |
| 7q | 이중결합 | 2,5-다이하이드록시페닐 | 4-메틸설폰일페닐 | |
| 7r | 이중결합 | 3,4-다이하이드록시페닐 | 4-플루오로페닐 | |
| 7s | 단일결합 | 2,5-다이하이드록시페닐 | 4-하이드록시페닐 | |
| 7t | 단일결합 | 2,3-다이하이드록시페닐 | 4-하이드록시페닐 | |
| 하이드라진 유도체 (8a) |
 |
|||
| 화합물 | Y2 | |||
| 8a | 4-메틸설폰일벤질 | |||
| 하이드라진 유도체 (9a) |
 |
|||
| 화합물 | Y1 | Y2 | ||
| 9a | 3,4-다이하이드록시페닐 | 3,4-다이하이드록시페닐 | ||
| 9b | 크로몬 | 크로몬 | ||
1-1. (
E
)-
N'
-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드 ((
E
)-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)benzohydrazide, 1a, LDD-2254)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, benzohydrazide (272.3 mg, 2.0 mmol) 및 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde (462.3 mg, 3.0 mmol, 1.5 equiv)를 반응시켜 (E)-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)benzohydrazide (1a)를 얻었다(수율: 82%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.40 (d, J = 8.47 Hz, 1H) 6.79 (d, J = 8.47 Hz, 1H) 7.43-7.67 (m, 3H) 8.47 (s, 2H) 8.3-8.66 (m, 2H) 9.48 (br s, 1H) 11.54 (br s, 1H) 11.96 (br s, 1H); 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 107.99, 111.17, 121.52, 127.89(2), 128.87(2), 132.18, 133.04, 133.26, 147.85, 149.10, 150.52, 162.83; MS (ESI): m/z = 273.1 [M+H]
1-2. (
E
)-4-플루오로-
N'
-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드 (
E
)-4-fluoro-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)benzohydrazide, 1b, LDD-2322)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, 4-fluorobenzohydrazide (77.0 mg, 0.5 mmol, 1.0 equiv) 및 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde (115.6 mg, 0.75 mmol, 1.5 equiv)를 반응시켜 (E)-4-fluoro-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)benzohydrazide (1b)를 얻었다(수율: 82%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.28-6.50 (m, 2H) 6.79 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 6.93 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.32-7.42 (m, 1H) 7.96-8.05 (m, 1H) 8.29-8.49 (m, 1H) 8.49-8.64 (m, 1H) 8.76 (s, 1H) 9.63-9.86 (m, 2H) 11.27 (s, 1H) 11.49-12.11 (m, 1H); MS (ESI): m/z = 291.00 [M+H]
1-3. (
E
)-4-
클로로
-
N'
-(2,3,4-
트라이하이드록시벤질리덴
)
벤조하이드라자이드
((
E
)-4-chloro-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)benzohydrazide, 1c,
LDD
-
2325)의
제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, 4-chlorobenzohydrazide (85.0 mg, 0.5 mmol) 및 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde (115.6 mg, 0.75 mmol)를 반응시켜 (E)-4-chloro-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)benzohydrazide (1c)를 얻었다(수율: 88%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.40 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 6.80 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.55-7.74 (m, 2H) 7.90-7.99 (m, 2H) 8.42-8.67 (m, 2H) 9.39-9.65 (m, 1H) 11.46 (br s, 1H) 12.04 (br s, 1H); MS (ESI): m/z = 306.97 [M+H]
1-4. (
E
)-4-브로모-
N'
-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드 ((
E
)-4-bromo-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)benzohydrazide, 1d, LDD-2326)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, 4-bromobenzohydrazide (106.0 mg, 0.5 mmol) 및 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde (115.6 mg, 0.75 mmol)를 반응시켜 (E)-4-bromo-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)benzohydrazide (1d)를 얻었다(수율: 84%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.40 (d, J = 7.94 Hz, 1H) 6.80 (d, J = 7.94 Hz, 1H) 7.76 (m, J = 8.55 Hz, 2H) 7.88 (m, J = 8.55 Hz, 2H) 8.54 (br s, 2H) 11.46 (br s, 1H) 12.04 (br s, 1H); MS (ESI): m/z = 350.87 [M+H]
1-5. (
E
)-4-(
메틸설폰일
)-
N'
-(2,3,4-
트라이하이드록시벤질리덴
)
벤조하이드라
자이드 ((
E
)-4-(methylsulfonyl)-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)benzohydrazide ,1e, LDD-2539)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, 4-(methylsulfonyl)benzohydrazide (107.0 mg, 0.5 mmol) 및 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde (115.6 mg, 0.75 mmol)를 반응시켜 (E)-4-(methylsulfonyl)-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)benzohydrazide (1e)를 얻었다(수율: 85%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.27 (s. H3) 6.37 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 6.80 (d, J = 8.47 Hz, 1H) 7.98-8.16 (m, 3H) 8.46 (s, 1H) 9.52 (br s, 1H) 11.32 (br s, 1H) 12.14 (br s, 1H); MS (ESI): m/z = 351.07 [M+H]
1-6. (
E
)-2-(4-(메틸설폰일)페닐)-
N'
-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)아세토하이드라자이드 ((
E
)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)acetohydrazide, 1f, LDD-2540)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, (E)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)acetohydrazide (1f)를 얻었다(수율: 80%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.92-1.19 (m, 1H) 2.08 (d, J = 0.69 Hz, 1H) 3.55-3.76 (m, 1H) 4.06 (s, 1H) 6.25-6.43 (m, 1H) 6.58-6.85 (m, 1H) 6.95 (d, J = 8.47 Hz, 1H) 7.46-7.62 (m, 2H) 7.73-7.94 (m, 2H) 8.16 (s, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.36-8.64 (m, 1H) 9.34-9.63 (m, 1H) 11.01-11.29 (m, 1 H) 11.29-11.53 (m, 1H) 11.62-11.87 (m, 1H)
1-7. (
E
)-2-페닐-
N'
-(2,3,4-
트라이하이드록시벤질리덴
)
아세토하이드라자이드
((
E
)-2-phenyl-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)acetohydrazide, 1g,
LDD
-
2256)의
제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, 2-phenylacetohydrazide (74.5 mg, 0.5 mmol) 및 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde (115.6 mg, 0.75 mmol)를 반응시켜 (E)-2-phenyl-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)acetohydrazide (1g)를 얻었다(수율: 82%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.54 (s, 2H) 6.30-6.43 (m, 1H) 6.76 (d, J = 8.70 Hz, 1H) 7.18-7.36 (m, 6H) 8.23 (s, 1H) 8.46 (s, 1H) 9.44 (s, 1H); MS (ESI): m/z = 287.34 [M+H]
1-8. (
E
)-3-페닐-
N'
-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)프로페인하이드라자이드 ((
E
)-3-phenyl-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)propanehydrazide, 1h, LDD-2258)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, 3-phenylpropanehydrazide (82.0 mg, 0.5 mmol) 및 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde (115.6 mg, 0.75 mmol)를 반응시켜 (E)-3-phenyl-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)propanehydrazide (1h)를 얻었다(수율: 84%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.52-2.64 (m, 2H) 2.68-2.94 (m, 2H) 6.27-6.52 (m, 1H) 6.55-6.78 (m, 1H) 6.82 (d, J = 8.47 Hz, 1H) 7.11-7.40 (m, 4H) 8.09-8.21 (m, 1H) 8.45 (br s, 1H) 9.42 (br s, 1H) 11.15-11.46 (m, 2H); MS (ESI): m/z = 301.38 [M+H]
1-9. (
E
)-4-페닐-
N'
-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)뷰테인하이드라자이드 ((
E
)-4-phenyl-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)butanehydrazide, 1i, LDD-2260)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, 4-phenylbutanehydrazide (89.0 mg 0.5 mmol) 및 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde (115.6 mg, 0.75 mmol)를 반응시켜 (E)-4-phenyl-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)butanehydrazide (1i)를 얻었다(수율: 84%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.77-1.99 (m, 2H) 2.14-2.28 (m, 2H) 2.55-2.72 (m, 2H) 6.29-6.40 (m, 1H) 6.61-6.85 (m, 1H) 7.13-7.34 (m, 5H) 8.16 (s, 1H) 8.31-8.61 (m, 1H) 9.27-9.56 (m, 1H) 11.28-11.55 (m, 2H); MS (ESI): m/z = 315.22 [M+H]
1-10. (
E
)-5-페닐-
N'
-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)펜테인하이드라자이드 ((
E
)-5-phenyl-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)pentanehydrazide, 1j, LDD-2526)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, 5-phenylpentanehydrazide (96.0 mg, 0.5 mmol) 및 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde (115.6 mg, 0.75 mmol)를 반응시켜 (E)-5-phenyl-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)pentanehydrazide (1j)를 얻었다(수율: 83%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.45-1.70 (m, 4H) 2.22 (t, J = 6.41 Hz, 2H) 2.52-2.66 (m, 2H) 6.26-6.42 (m, 1H) 6.73 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.07-7.33 (m, 5H) 8.16 (s, 1H) 8.37-8.55 (m, 1H) 9.42 (br s, 1H) 11.42 (m, 2H); 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 24.36, 30.38, 33.48, 34.60, 107.24, 110.46, 120.70, 125.40, 127.98(4), 128.02, 132.36, 141.74, 147.02, 148.23, 167.67; MS (ESI): m/z = 329.03 [M+H]
1-11. (
E
)-2-(4-플루오로페닐)-
N'
-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)아세토하이드라자이드 ((
E
)-2-(4-fluorophenyl)-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)acetohydrazide, 1k, LDD-2527)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, 2-(4-fluorophenyl)acetohydrazide (84.0 mg, 0.5 mmol) 및 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde (115.6 mg, 0.75 mmol)를 반응시켜 (E)-2-(4-fluorophenyl)-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)acetohydrazide (1k)를 얻었다(수율: 85%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.48-3.73 (m, 2H) 6.34-6.54 (m, 1H) 6.75-6.99 (m, 1H) 7.10-8.55 (m, 4H) 9.49 (br s, 1H) 11.25 (br s, 1H) 11.60 (br s, 1H); MS (ESI): m/z = 305.12 [M+H]
1-12. (
E
)-3-(4-
플루오로페닐
)-
N'
-(2,3,4-
트라이하이드록시벤질리덴
)
프로페인하이드라자이드
((
E
)-3-(4-
fluorophenyl
)-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)propanehydrazide, 1l,
LDD
-
2323)의
제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, 3-(4-fluorophenyl)propanehydrazide (91.0 mg, 0.5 mmol) 및 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde (115.6 mg, 0.75 mmol)를 반응시켜 (E)-3-(4-fluorophenyl)-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)propanehydrazide (1l)를 얻었다(수율: 83%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.46-2.54 (m, 2H) 2.75-2.93 (m, 4H) 6.36 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 6.74 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.07-7.14 (m, 2H) 7.24-7.32 (m, 2H) 8.14 (s, 1H) 8.46 (br s, 1H) 9.44 (br s, 1H) 11.16-11.45 (br s, 1H); MS (ESI): m/z = 319.04 [M+H]
1-13. (
E
)-4-(4-
플루오로페닐
)-
N'
-(2,3,4-
트라이하이드록시벤질리덴
)
뷰테인하이드라자이드
((
E
)-4-(4-
fluorophenyl
)-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)butanehydrazide ,1m, LDD-2324)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, 4-(4-fluorophenyl)butanehydrazide (89.0 mg, 0.5 mmol) 및 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde (115.6 mg, 0.75 mmol)를 반응시켜 (E)-4-(4-fluorophenyl)-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)butanehydrazide (1m)를 얻었다(수율: 82%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.79-1.86 (m, 2H) 2.16 (t, J = 7.32 Hz, 2H) 2.49-2.61 (m, 2H) 6.32 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 6.68-6.77 (m, 1H) 7.04-7.10 (m, 2H) 7.18-7.23 (m, 2H) 8.12 (s, 1H) 8.42 (br s, 1H) 9.40 (br s, 1H) 11.07-11.40 (m, 2H); MS (ESI): m/z = 332.99 [M+H]
1-14. (
E
)-5-(4-플루오로페닐)-
N'
-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)펜테인하이드라자이드 ((
E
)-5-(4-fluorophenyl)-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)pentanehydrazide, 1n, LDD-2551)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, 5-(4-fluorophenyl)pentanehydrazide (106.0 mg, 0.5 mmol) 및 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde (115.6 mg, 0.75 mmol)를 반응시켜 (E)-5-(4-fluorophenyl)-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)pentanehydrazide (1n)를 얻었다(수율: 85%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.44-1.67 (m, 4H) 2.17-2.28 (m, 2H) 2.53-2.63 (m, 2H) 6.22-6.43 (m, 1H) 6.73 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 6.99-7.15 (m, 2H) 7.15-7.31 (m, 2H) 8.16 (s, 1H) 8.47 (br s, 1H) 9.43 (br s, 1H) 11.27-11.56 (m, 2 H); MS (ESI): m/z = 348.99 [M+H]
1-15. (
E
)-3-(4-하이드록시페닐)-
N'
-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)프로페인하이드라자이드 ((
E
)-3-(4-hydroxyphenyl)-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)propanehydrazide, 1o, LDD-2639)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, 3-(4-hydroxyphenyl)propanehydrazide (90.0 mg, 0.5 mmol) 및 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde (115.6 mg, 0.75 mmol)를 반응시켜 (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)propanehydrazide (1o)를 얻었다(수율: 83%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.52-2.64 (m, 2H) 2.68-2.94 (m, 2H) 6.27-6.52 (m, 1H) 6.55-6.78 (m, 1H) 6.82 (d, J = 8.47 Hz, 1H) 7.11-7.40 (m, 4H) 8.09-8.21 (m, 1H) 8.45 (br s, 1H) 9.42 (br s, 1H) 11.15-11.46 (m, 2H); MS (ESI): m/z = 301.38 [M+H]
1-16. (
E
)-4-하이드록시-
N'
-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드 ((
E
)-4-hydroxy-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)benzohydrazide, 1p, LDD-2637)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, 4-hydroxybenzohydrazide (77.0 mg, 0.5 mmol) 및 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde (115.6 mg, 0.75 mmol)를 반응시켜 (E)-4-hydroxy-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)benzohydrazide (1p)를 얻었다(수율: 85%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.40 (br s, 1H) 6.30-6.53 (m, 1H) 6.70-6.98 (m, 3H) 7.49-7.75 (m, 1H) 7.80 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 8.42 (s, 1H) 8.75 (s, 1H) 9.29-9.58 (m, 1H) 10.15 (br s, 1H) 11.77 (br s, 1H); MS (ESI): m/z = 288.87 [M+H]
1-17.
N
-((
S
)-1-(((
S
)-3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-1-(2-((
E
)-2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)하이드라진일)프로페인-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소뷰테인-2-일)-5-메틸아이소옥사졸-3-카복스아마이드 (
N
-((
S
)-1-(((
S
)-3-(4-fluorophenyl)-1-oxo-1-(2-((
E
)-2,3,4-trihydroxybenzylidene)hydrazinyl)propan-2-yl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 1q, LDD-2549)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, N-((S)-1-(((S)-3-(4-fluorophenyl)-1-hydrazinyl-1-oxopropan-2-yl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)-5-methyl-isoxazole-3-carboxamide (202.0 mg, 0.5 mmol) 및 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde (115.6 mg, 0.75 mmol)를 반응시켜 N-((S)-1-(((S)-3-(4-fluorophenyl)-1-oxo-1-(2-((E)-2,3,4-trihydroxybenzylidene)hydrazinyl)propan-2-yl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide (1q)를 얻었다(수율: 83%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.66 (d, J = 6.71 Hz, 3H) 0.74 (d, J = 6.71 Hz, 3H) 1.92 (dd, J = 14.50, 6.87 Hz, 1H) 2.43 (s, 3H) 2.86 (dd, J = 13.43, 5.19 Hz, 2H) 4.09-4.25 (s, 3H) 4.40-4.50 (m, 3H) 6.20-6.25 (m, 2H) 6.31-6.38 (m, 2H) 6.42-6.48 (m, 3H) 6.51 (s, 1H) 6.88 (br s, 1H) 6.99 (br s, 1H) 7.19-7.24 (br s, 1H) 8.09-8.34 (m, 1H); MS (ESI): m/z = 542.04 [M+H]
1-18.
tert
-뷰틸(
E
)-(3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-1-(2-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)하이드라진일)프로페인-2-일)카바메이트 (
tert
-butyl(
E
)-(3-(4-fluorophenyl)-1-oxo-1-(2-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)hydrazinyl)propan-2-yl)carbamate, 1r, LDD-2528)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, tert-butyl (3-(4-fluorophenyl)-1-hydrazinyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate (148.0 mg, 0.5 mmol) 및 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde (115.6 mg, 0.75 mmol)를 반응시켜 tert-butyl (E)-(3-(4-fluorophenyl)-1-oxo-1-(2-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)hydrazinyl)propan-2-yl)carbamate (1r)를 얻었다(수율: 82%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.11-1.39 (m, 9H) 2.69-3.06 (m, 2H) 4.16 (br s, 1H) 6.26-6.44 (m, 1H) 6.47 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 6.77 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.01-7.35 (m, 5H) 8.23 (s, 1H) 9.83 (s, 1H) 11.30-11.69 (m, 2H); MS (ESI): m/z = 434.12 [M+H]
1-19.
tert
-뷰틸(
E
)-(3-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1-(2-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)하이드라진일)프로페인-2-일)카바메이트 (
tert
-butyl (
E
)-(3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxo-1-(2-(2, 3, 4-trihydroxybenzylidene)hydrazinyl)propan-2-yl)carbamate, 1s, LDD-2560)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, tert-butyl (1-hydrazinyl-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate (148.0 mg, 0.5 mmol) 및 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde (115.6 mg, 0.75 mmol)를 반응시켜 tert-butyl (E)-(3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxo-1-(2-(2, 3, 4-trihydroxybenzylidene)hydrazinyl)propan-2-yl)carbamate (1s)를 얻었다(수율: 81%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.29 (s, 9H) 2.65-2.82 (m, 2H) 4.06 (s, 1H) 6.32(s, 1H) 6.61-7.08 (m, 6H) 8.18 (s, 1H) 8.41 (s, 1H) 9.14 (s, 1H) 9.41 (s, 1H) 11.24 (s, 1H) 11.51 (s, 1H); MS (ESI): m/z = 432.12 [M-H]
1-20.
N'
-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)벤조하이드라자이드
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzyl)benzohydrazide, 2a, LDD-2255)의 제조
N'-(2,3,4-trihydroxybenzyl)benzohydrazide를 제조하기 위해 상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, 상기 실시예 1-1에서 제조한 화합물 (E)-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)benzohydrazide (1a, 50mg, 0.18 mmol)를 무수 메탄올(anhydrous methanol)에 녹인 후, 10 중량%로 탄소에 로드된 팔라듐을 반응 혼합물에 과량 첨가한 후, septum으로 밀봉하였다. 두 번의 vacuum/H2 사이클 후에, 반응용기 내부의 공기를 수소로 대체하기 위해 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 수소 풍선을 통해 교반하여 반응시킨 후, celite-filter (Sigma-Aldrich, AW Standard Super-Cel® NF)로 필터한 후, 생성물을 ethyl ether로 3회 세척하여 노란색 고체의 화합물 N'-(2,3,4-trihydroxybenzyl)benzohydrazide (2a)을 수득하였다(수율: 40%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.82 (s, 2H) 5.54 (br s, 1H) 6.18 (d, J = 8.01 Hz, 1H) 6.42 (d, J = 8.01 Hz, 1H) 7.25-7.54 (m, 3H) 7.66-7.85 (m, 2H) 8.17 (s, 1H) 8.81(s, 1H) 8.95 (br s, 1H) 10.18 (s, 1H); 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 51.29, 106.00, 114.99, 119.22 126.91(2), 128.17(2), 131.15, 132.43, 132.88, 145.11, 145.43, 165.12; MS (ESI): m/z = 275.04 [M+H]; HRMS (FAB): [M + H]+ (C14H14N2O4) calculated 275.0954, found 275.1031; IR spectroscopy: 3445, 3380, 1631, 1537, 1512, 1430, 1363, 1328 (cm-1)
1-21. 4-플루오로-
N'
-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)벤조하이드라자이드 (4-fluoro-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzyl)benzohydrazide, 2b, LDD-2543)의 제조
상기 실시예 1-2에서 제조한 화합물 (E)-4-fluoro-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)benzohydrazide (1b)을 이용하여 상기 반응식 1에 기재된 방법 또는 실시예 1-20에 기재된 방법으로, 4-fluoro-N'-(2,3,4-trihydroxybenzyl)benzohydrazide (2b)를 얻었다(수율: 41%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.84 (br s, 2H) 5.40 (br s, 1H) 6.21 (d, J = 7.93 Hz, 1H) 6.40-6.51 (m, 1H) 7.23-7.34 (m, 2H) 7.81-7.94 (m, 2H) 8.75 (m, 2H) 10.09-10.32 (br s, 1H); 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 30.73, 51.45, 106.16, 115.26, 115.41, 119.38, 129.58, 129.70, 133.06, 145.26, 145.59, 163.08, 164.29, 206.62; MS (ESI): m/z = 293.27 [M+H]
1-22. 4-클로로-
N'
-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)벤조하이드라자이드 (4-chloro-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzyl)benzohydrazide, 2c, LDD-2547))의 제조
상기 실시예 1-3에서 제조한 화합물 (E)-4-chloro-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)benzohydrazide (1c)을 이용하여 상기 반응식 1에 기재된 방법 또는 실시예 1-20에 기재된 방법으로, 4-chloro-N'-(2,3,4-trihydroxybenzyl)benzohydrazide (2c)를 얻었다(수율: 41%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.84 (br s, 2H) 5.40 (br s, 1H) 6.04-6.29 (m, 1H) 6.45 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.46-7.62 (m, 2H) 7.73-7.88 (m, 2H) 8.84 (br s, 2H) 10.24 (br s, 1H); 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 30.86, 51.51, 106.29, 115.41, 119.52, 127.22, 128.59(2), 129.14(2), 133.18, 145.38, 145.72, 164.31; MS (ESI): m/z = 309.2 [M+H]
1-23. 4-브로모-
N'
-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)벤조하이드라자이드 4-bromo-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzyl)benzohydrazide, 2d, LDD-2548)의 제조
상기 실시예 1-4에서 제조한 화합물 (E)-4-bromo-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)benzohydrazide (1d)을 이용하여 상기 반응식 1에 기재된 방법 또는 실시예 1-20에 기재된 방법으로, 4-bromo-N'-(2,3,4-trihydroxybenzyl)benzohydrazide (2d)를 얻었다(수율: 41%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.73-3.87 (m, 2H) 5.40 (br s, 1H) 6.11-6.29 (m, 1H) 6.37-6.53 (m, 1H) 7.58-7.88 (m, 4H) 8.06-8.35 (m, 1H) 8.70-8.99 (m, 2H) 10.10-10.36 (m, 1H); 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 30.43, 51.06, 105.86, 115.00, 119.09, 124.71, 128.91(2), 131.10(2), 132.75, 144.94, 145.29, 163.98; MS (ESI): m/z = 354.14 [M+H]
1-24. 4-(메틸설폰일)-
N'
-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)벤조하이드라자이드 (4-(methylsulfonyl)-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzyl)benzohydrazide, 2e, LDD-2542)의 제조
상기 실시예 1-5에서 제조한 화합물 (E)-4-(methylsulfonyl)-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)benzohydrazide (1e)을 이용하여 상기 반응식 1에 기재된 방법 또는 실시예 1-20에 기재된 방법으로, 4-(methylsulfonyl)-N'-(2,3,4-trihydroxybenzyl)benzohydrazide (2e)를 얻었다(수율: 44%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.17 (s, 3H) 4.10 (br s, 2H) 6.41 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 6.83 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 8.05-8.25 (m, 4H) 8.49 (s, 2H) 9.53 (br s, 2H) 11.35 (br s, 2H) 12.17 (br s, 2H); MS (ESI): m/z = 353.36 [M+H]
1-25. 2-(4-(메틸설폰일)페닐)-
N'
-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)아세토하이드라자이드 (2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzyl)acetohydrazide, 2f, LDD-2550)의 제조
상기 실시예 1-6에서 제조한 화합물 (E)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)acetohydrazide (1f)을 이용하여 상기 반응식 1에 기재된 방법 또는 실시예 1-20에 기재된 방법으로, 4-(methylsulfonyl)-N'-(2,3,4-trihydroxybenzyl)benzohydrazide (2f)를 얻었다(수율: 40%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.16-3.20 (m, 3H) 3.46-3.51 (m, 2H) 3.67-3.78 (m, 2H) 6.15-6.22 (m, 1H) 6.30-6.41 (m, 1H) 7.46-7.54 (m, 2H) 7.83-7.87 (m, 2H)
1-26. 2-페닐-
N'
-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)아세토하이드라자이드 (2-phenyl-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzyl)acetohydrazide, 2g, LDD-2257)의 제조
상기 실시예 1-7에서 제조한 화합물 (E)-2-phenyl-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)acetohydrazide (1g)을 이용하여 상기 반응식 1에 기재된 방법 또는 실시예 1-20에 기재된 방법으로, 2-phenyl-N'-(2,3,4-trihydroxybenzyl)acetohydrazide (2g)를 얻었다(수율: 45%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.33 (s, 2H) 3.73 (s, 2H) 5.18 (br s, 1H) 6.11-6.26 (m, 1H) 6.32-6.45 (m, 1H) 7.09-7.35 (m, 4H) 8.11 (br s, 1H) 8.77 (br s, 1H) 8.94 (br s, 1H) 9.68 (br s, 1H); 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 40.03, 51.16, 105.80, 114.78, 118.84, 126.03, 127.86(2), 128.56(2), 132.72, 135.71, 144.87, 145.20, 168.76; MS (ESI): m/z = 289.16 [M+H]
1-27. 3-페닐-
N'
-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)프로페인하이드라자이드 (3-phenyl-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzyl)propanehydrazide, 2h, LDD-2259)의 제조
상기 실시예 1-8에서 제조한 화합물 (E)-3-phenyl-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)propanehydrazide (1h)을 이용하여 상기 반응식 1에 기재된 방법 또는 실시예 1-20에 기재된 방법으로, 3-phenyl-N'-(2,3,4-trihydroxybenzyl)propanehydrazide (2h)를 얻었다(수율: 46%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.20-2.41 (m, 2H) 2.67-2.89 (m, 2H) 3.69 (br s, 2H) 5.12 (br s, 1H) 6.11-6.29 (m, H) 6.32-6.43 (m, 1H) 7.08-7.32 (m, 4H) 8.12 (s, 1H) 8.74 (s, 1H) 9.03 (s, 1H) 9.43 (s, 1H); 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 31.42, 35.55, 52.17, 106.61, 115.59, 119.60, 126.40, 128.72(4), 133.56, 141.57, 145.76, 146.20, 171.02; MS (ESI): m/z = 303.13 [M+H]
1-28. 4-페닐-
N'
-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)뷰테인하이드라자이드 (4-phenyl-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzyl)butanehydrazide, 2i, LDD-2261)의 제조
상기 실시예 1-9에서 제조한 화합물 (E)-4-phenyl-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)butanehydrazide (1i)을 이용하여 상기 반응식 1에 기재된 방법 또는 실시예 1-20에 기재된 방법으로, 4-phenyl-N'-(2,3,4-trihydroxybenzyl)butanehydrazide (2i)를 얻었다(수율: 41%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.66-1.84 (m, 2H) 1.89-2.10 (m, 2H) 2.51-2.59 (m, 2H) 3.72 (br s, 2H) 5.11 (br s, 1H) 6.10-6.26 (m, 1H) 6.32-6.45 (m, 1H) 7.06-7.30 (m, 4H) 8.12 (br s, 1H) 8.71 (br s, 1H) 8.98 (br s, 1H) 9.43 (br s, 1H); 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 26.95, 32.87, 34.53, 51.70, 106.09, 115.13, 119.06, 125.74, 128.27(4), 133.07, 141.67, 145.27, 145.50, 171.05; MS (ESI): m/z = 317.23 [M+H]
1-29. 5-페닐-
N'
-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)펜테인하이드라자이드 5-phenyl-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzyl)pentanehydrazide, 2j, LDD-2541)의 제조
상기 실시예 1-10에서 제조한 화합물 (E)-5-phenyl-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)pentanehydrazide (1j)을 이용하여 상기 반응식 1에 기재된 방법 또는 실시예 1-20에 기재된 방법으로, 5-phenyl-N'-(2,3,4-trihydroxybenzyl)pentanehydrazide (2j)를 얻었다(수율: 42%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.42-1.70 (m, 4H) 1.95-2.18 (m, 2H) 2.50-2.63 (m, 3H) 3.72 (s, 2H) 5.16 (br s, 1H) 6.05-6.29 (m, 1H) 6.33-6.55 (m, 1H) 6.99-7.44 (m, 4H) 8.12 (br s, 1H) 8.76 (br s, 1H) 9.07 (br s, 1H) 9.41 (s, 1H); 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 24.52, 30.22, 32.93, 34.55, 51.47, 105.81, 114.83, 118.78, 125.36, 128.00(4), 132.80, 141.80, 144.99, 145.24, 170.96; MS (ESI): m/z = 331.21 [M+H]
1-30. 2-(4-플루오로페닐)-
N'
-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)아세토하이드라자이드 (2-(4-fluorophenyl)-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzyl)acetohydrazide, 2k,
LDD
-2544-
1)의
제조
상기 실시예 1-11에서 제조한 화합물 (E)-2-(4-fluorophenyl)-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)acetohydrazide (1k)을 이용하여 상기 반응식 1에 기재된 방법 또는 실시예 1-20에 기재된 방법으로, 2-(4-fluorophenyl)-N'-(2,3,4-trihydroxybenzyl)acetohydrazide (2k)를 얻었다(수율: 44%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.17 (s, 2H) 3.73 (s, 2H) 5.75 (br s, 1H) 6.12-6.29 (m, 1H) 6.29-6.49 (m, 1H) 7.01-7.18 (m, 2H) 7.19-7.38 (m, 2H) 8.31(br s, 1H) 8.82 (br s, 1H) 9.65 (br s, 1H); MS (ESI): m/z = 307.13 [M+H]
1-31. 3-(4-
플루오로페닐
)-
N'
-(2,3,4-
트라이하이드록시벤질
)
프로페인하이드라자이드
(3-(4-fluorophenyl)-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzyl)propanehydrazide, 2l,
LDD
-
2545)의
제조
상기 실시예 1-12에서 제조한 화합물 (E)-3-(4-fluorophenyl)-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)propanehydrazide (1l)을 이용하여 상기 반응식 1에 기재된 방법 또는 실시예 1-20에 기재된 방법으로, 3-(4-fluorophenyl)-N'-(2,3,4-trihydroxybenzyl)propanehydrazide (2l)를 얻었다(수율: 47%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.30 (t, J = 7.58 Hz, 2H) 2.80 (t, J = 7.58 Hz, 2H) 3.68 (br s, 2H) 5.12 (br s, 1H) 6.04-6.26 (m, 1H) 6.26-6.44 (m, 1H) 6.95-7.32 (m, 4H) 7.96-8.61 (m, 3H) 8.67 (br s, 1H) 9.42 (br s, 1H); MS (ESI): m/z = 321.32 [M+H]
1-32. 4-(4-
플루오로페닐
)-
N'
-(2,3,4-
트라이하이드록시벤질
)
뷰테인하이드라자이드
(4-(4-fluorophenyl)-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzyl)butanehydrazide, 2m,
LDD
-
2558)의
제조
상기 실시예 1-13에서 제조한 화합물 (E)-4-(4-fluorophenyl)-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)butanehydrazide (1m)을 이용하여 상기 반응식 1에 기재된 방법 또는 실시예 1-20에 기재된 방법으로, 4-(4-fluorophenyl)-N'-(2,3,4-trihydroxybenzyl)butanehydrazide (2m)를 얻었다(수율: 45%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.34-1.57 (m, 4H) 1.94-2.14 (m, 2H) 3.71 (s, 2H) 5.12 (br s, 1H) 6.10-6.24 (m, 1H) 6.29-6.44 (m, 1H) 7.03-7.39 (m, 4H) 8.08 (br s, 1H) 8.76 (br s, 1H) 9.05 (br s, 1H) 9.40 (br s, 1H); MS (ESI): m/z = 335.24 [M+H]
1-33. 5-(4-
플루오로페닐
)-
N'
-(2,3,4-
트라이하이드록시벤질
)
펜테인하이드라자이드
(5-(4-fluorophenyl)-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzyl)pentanehydrazide, 2n,
LDD
-
2546)의
제조
상기 실시예 1-14에서 제조한 화합물 (E)-5-(4-fluorophenyl)-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)pentanehydrazide (1n)을 이용하여 상기 반응식 1에 기재된 방법 또는 실시예 1-20에 기재된 방법으로, 5-(4-fluorophenyl)-N'-(2,3,4-trihydroxybenzyl)pentanehydrazide (2n)를 얻었다(수율: 49%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.44-1.68 (m, 4H) 2.11-2.33 (m, 2H) 2.53-2.63 (m, 2H) 3.71 (s, 2H) 5.12 (br s, 1H) 6.32-6.42 (m, 1H) 6.66-6.77 (m, 1H) 6.96-7.15 (m, 2H) 7.15-7.40 (m, 2H) 8.16 (s, 1H) 8.32-8.61 (m, 1H) 9.29-9.59 (m, 1H) 11.25-11.49 (m, 1H); MS (ESI): m/ z= 349.17 [M+H]
1-34. 4-(4-
하이드록시페닐
)-
N'
-(2,3,4-
트라이하이록시벤질
)
뷰테인하이드라자이드
(4-(4-hydroxyphenyl)-
N'
-(2,3,4-trihydroxybenzyl)butanehydrazide, 2o,
LDD
-
2645)의
제조
화합물 (E)-4-(4-hydroxyphenyl)-N'-(2,3,4-trihydroxybenzylidene)butanehydrazide을 이용하여 상기 반응식 1에 기재된 방법 또는 실시예 1-20에 기재된 방법으로, 4-(4-hydroxyphenyl)-N'-(2,3,4-trihydroxybenzyl)butanehydrazide (2o)를 얻었다(수율: 46%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d 4) δ 1.65 (m, 2H) 1.94-2.10 (m, 2H) 2.18-2.37 (m, 2H) 3.32 (s, 2H) 6.21-6.29 (m, 1H) 6.50 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 6.61-6.69 (m, 2H) 6.85-6.93 (m, 2H); 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 27.03, 32.65, 34.47, 51.72, 106.03, 112.21(2), 115.32, 119.16, 125.88, 129.07(2), 133.07, 145.33, 145.60, 160.23, 171.05; MS (ESI): m/z = 333.31 [M+H]
1-35.
N
-((
S
)-1-(((
S
)-3-(4-
플루오로페닐
)-1-옥소-1-(2-(2,3,4-
트라이하이드록시벤질
)
하이드라진일
)프로페인-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소뷰테인-2-일)-5-메틸아이소옥사졸-3-카복스아마이드 (
N
-((
S
)-1-(((
S
)-3-(4-fluorophenyl)-1-oxo-1-(2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)hydrazinyl)propan-2-yl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide, 2p,
LDD
-
2559)의
제조
상기 실시예 1-17에서 제조한 화합물 N-((S)-1-(((S)-3-(4-fluorophenyl)-1-oxo-1-(2-((E)-2,3,4-trihydroxy-benzylidene)hydrazinyl)propan-2-yl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide (1q)을 이용하여 상기 반응식 1에 기재된 방법 또는 실시예 1-20에 기재된 방법으로, N-((S)-1-(((S)-3-(4-fluorophenyl)-1-oxo-1-(2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)hydrazinyl)propan-2-yl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)-5-methylisoxazole-3-carboxamide (2p)를 얻었다(수율: 42%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.66 (d, J = 6.71 Hz, 3H) 0.74 (d, J = 6.71 Hz, 3H) 1.92 (dd, J = 14.50, 6.87 Hz, 1H) 2.43 (s, 3H) 2.86 (dd, J = 13.43, 5.19 Hz, 2H) 3.71 (s, 2H) 4.09-4.25 (s, 3H) 4.40-4.50 (m, 3H) 5.12 (br s, 1H) 6.20-6.25 (m, 2H) 6.31-6.38 (m, 2H) 6.42-6.48 (m, 3H) 6.51 (s, 1H) 6.88 (br s, 1H) 6.99 (br s, 1H) 7.19-7.24 (br s, 1H) 8.09-8.34 (m, 1H) 8.56 (s, 1H); MS (ESI): m/z = 544.31 [M+H]
1-36. (
E
)-
N'
-((4-옥소-4
H
-
크로멘
-3-일)메틸렌)
벤조하이드라자이드
((
E
)-
N'
-((4-
oxo
-4
H
-
chromen
-3-yl)methylene)benzohydrazide, 3a,
LDD
-
2802)의
제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, (E)-N'-((4-oxo-4H-chromen-3-yl)methylene)benzohydrazide (3a)를 얻었다(수율: 99%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43-7.58 (m, 4H) 7.66-7.73 (m, 1H) 7.79-7.91 (m, 3H) 8.10 (dd, J = 7.93, 1.53 Hz, 1H) 8.57-8.62 (m, 1H) 8.78-8.82 (m, 1H) 11.88-11.94 (m, 1H)
1-37. (
E
)-4-
플루오로
-
N'
-((4-옥소-4
H
-
크로멘
-3-일)메틸렌)
벤조하이드라자이드
((
E
)-4-
fluoro
-
N'
-((4-oxo-4
H
-chromen-3-yl)methylene)benzohydrazide, 3b,
LDD
-
2803)의
제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, (E)-4-fluoro-N'-((4-oxo-4H-chromen-3-yl)methylene)benzohydrazide (3b)를 얻었다(수율: 99%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.26-7.37 (m, 2H) 7.49-7.54 (m, 1H) 7.66-7.72 (m, 1H) 7.80-7.85 (m, 1H) 7.92-8.00 (m, 2H) 8.08-8.12 (m, 1H) 8.57-8.61 (m, 1H) 8.78-8.82 (m, 1H) 11.87-11.98 (m, 1H)
1-38. (
E
)-4-
하이드록시
-
N'
-((4-옥소-4
H
-
크로멘
-3-일)메틸렌)
벤조하이드라자이드
((
E
)-4-
hydroxy
-
N'
-((4-oxo-4
H
-chromen-3-yl)methylene)benzohydrazide, 3c,
LDD
-
2804)의
제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, (E)-4-hydroxy-N'-((4-oxo-4H-chromen-3-yl)methylene)benzohydrazide (3c)를 얻었다(수율: 99%).
1H NMR (400 MHz, D2O-d 2) δ 6.49-6.56 (m, 3H) 6.63 (dd, J = 8.24, 0.92 Hz, 1H) 7.14-7.24 (m, 2H) 7.61-7.66 (m, 2H) 7.99 (s, 2H)
1-39. (
E
)-4-(
메틸설포닐
)-
N'
-((4-옥소-4
H
-
크로멘
-3-일)메틸렌)
벤조하이드라자이드
((
E
)-4-(methylsulfonyl)-
N'
-((4-oxo-4
H
-chromen-3-yl)methylene)benzohydrazide, 3d,
LDD
-
2805)의
제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, (E)-4-(methylsulfonyl)-N'-((4-oxo-4H-chromen-3-yl)methylene)benzohydrazide (3d)를 얻었다(수율: 99%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.14-3.19 (m, 3H) 7.48-7.58 (m, 3H) 7.66-7.72 (m, 1H) 7.79-7.88 (m, 3H) 8.06-8.13 (m, 2H) 8.88 (s, 1H) 11.52 (s, 1H)
1-40. (
E
)-4-((
메틸설포닐
)
메틸
)-
N'
-((4-옥소-4
H
-
크로멘
-3-일)메틸렌)
벤조하이드라자이드
((
E
)-4-((methylsulfonyl)methyl)-
N'
-((4-oxo-4
H
-chromen-3-yl)methylene)benzohydrazide, 3e,
LDD
-
2806)의
제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, (E)-4-((methylsulfonyl)methyl)-N'-((4-oxo-4H-chromen-3-yl)methylene)benzohydrazide (3e)를 얻었다(수율: 99%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.13-3.19 (m, 3H) 3.64 (s, 1H) 4.10 (s, 1H) 7.47-7.60 (m, 3H) 7.65-7.74 (m, 1H) 7.78-7.89 (m, 3H) 8.83-8.91 (m, 1H) 11.52 (s, 1H) (E form 섞인 형태)
1-41. 4-
플루오로
-
N'
-((4-옥소-4
H
-
크로멘
-3-일)
메틸
)
벤조하이드라자이드
(4-
fluoro
-
N'
-((4-
oxo
-4
H
-chromen-3-yl)methyl)benzohydrazide, 3f,
LDD
-
2810)의
제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, 4-fluoro-N'-((4-oxo-4H-chromen-3-yl)methyl)benzohydrazide (3f)를 얻었다(수율: 49%).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 3.98 (s, 2H) 7.06-7.14 (m, 2H) 7.38-7.47 (m, 2H) 7.68 (ddd, J = 8.62, 7.10, 1.68 Hz, 1H) 7.78-7.85 (m, 2H) 7.97 (s, 1H) 8.23 (dd, J = 7.93, 1.83 Hz, 1H) 8.52-8.59 (br. s., H)
1-42. (
Z
)-4-
하이드록시
-
N'
-(2-(
옥틸옥시
)
벤질리덴
)
벤조하이드라자이드
((
Z
)-4-
hydroxy
-
N'
-(2-(octyloxy)benzylidene)benzohydrazide, 4a,
LDD
-
2837)의
제조
하기 반응식 2에 기재된 단계에 따라, (Z)-4-hydroxy-N'-(2-(octyloxy)benzylidene)benzohydrazide (4a)를 얻었다(수율: 77%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.78-0.84 (m, 3H) 1.18-1.34 (m, 8H) 1.37-1.47 (m, 2H) 1.72 (dd, J = 8.55, 6.41 Hz, 2H) 4.01 (t, J = 6.41 Hz, 2H) 6.79-6.83 (m, 2H) 6.95 (t, J = 7.48 Hz, 1H) 7.04 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.30-7.36 (m, 1H) 7.74-7.79 (m, 2H) 8.72 (br. s., 1H) 11.60-11.64 (m, 1H)
[반응식 2]
1-43. (
E
)-4-
하이드록시
-
N'
-(3-(
옥틸옥시
)
벤질리덴
)
벤조하이드라자이드
((
E
)-4-
hydroxy
-
N'
-(3-(octyloxy)benzylidene)benzohydrazide, 4b, LDD-2838)의 제조
상기 반응식 2에 기재된 단계에 따라, (E)-4-hydroxy-N'-(3-(octyloxy)benzylidene)benzohydrazide (4b)를 얻었다(수율: 82%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.78-0.86 (m, 3H) 1.16-1.44 (m, 10H) 1.63-1.73 (m, 2H) 3.96 (t, J = 6.56 Hz, 2H) 6.78-6.85 (m, 2H) 6.91-6.98 (m, 1H) 7.16-7.25 (m, 2H) 7.27-7.35 (m, 1H) 7.73-7.80 (m, 2H) 8.35 (br. s., 1H) 10.09 (br. s., 1H) 11.61 (br. s., 1H)
1-44. (
E
)-4-
하이드록시
-
N'
-(4-(
옥틸옥시
)
벤질리덴
)
벤조하이드라자이드
(
E
)-4-
hydroxy
-
N'
-(4-(octyloxy)benzylidene)benzohydrazide, 4c,LDD-2839)의 제조
상기 반응식 2에 기재된 단계에 따라, (E)-4-hydroxy-N'-(4-(octyloxy)benzylidene)benzohydrazide (4c)를 얻었다(수율: 79%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.78-0.87 (m, 3H) 1.16-1.43 (m, 10H) 1.63-1.73 (m, 2H) 3.96 (t, J = 6.56 Hz, 2H) 6.74-6.86 (m, 2H) 6.89-7.01 (m, 2H) 7.59 (d, J = 8.55 Hz, 2H) 7.70-7.79 (m, 2H) 8.32 (s, 1H) 9.99-10.14 (br. s., 1H) 11.46 (br. s., 1H)
1-45. 4-
하이드록시
-
N'
-(2-(
옥틸옥시
)
벤질
)
벤조하이드라자이드4
-
hydroxy
-
N'
-(2-(octyloxy)benzyl)benzohydrazide, 4d,
LDD
-
2840)의
제조
상기 반응식 2에 기재된 단계에 따라, 4-hydroxy-N'-(2-(octyloxy)benzyl)benzohydrazide (4d)를 얻었다(수율: 57%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.76-0.87 (m, 3H) 1.15-1.42 (m, 8H) 1.42-1.53 (m, 2H) 1.74-1.84 (m, 2H) 3.84-4.08 (m, 3H) 6.70-6.84 (m, 3H) 6.95 (d, J = 7.93 Hz, 1H) 7.15-7.29 (m, 2H) 7.49-7.57 (m, 2H) 8.97-9.10 (br. s., 10.10-10.29 (br. s., 1H) 11.03-11.19 (br. s., 1H)
1-46. 4-
하이드록시
-
N'
-(3-(
옥틸옥시
)
벤질
)
벤조하이드라자이드
(4-
hydroxy
-
N'
-(3-(octyloxy)benzyl)benzohydrazide, 4e, LDD-2841)의 제조
상기 반응식 2에 기재된 단계에 따라, 4-hydroxy-N'-(3-(octyloxy)benzyl)benzohydrazide (4e)를 얻었다(수율: 57%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.79-0.91 (m, 3H) 1.21-1.44 (m, 10H) 1.69 (dd, J = 8.24, 6.41 Hz, 2H) 3.88-3.97 (m, 4H) 6.73-6.82 (m, 3H) 6.88-6.98 (m, 2H) 7.21 (t, J = 7.93 Hz, 1H) 7.63-7.70 (m, 2H) 9.77-9.83 (br. s., 1H) 9.93-10.04 (br. s., 1H)
1-47. (
E
)-4-
하이드록시
-
N'
-(4-
하이드록시벤질리덴
)
벤조하이드라자이드
((
E
)-4-
hydroxy
-
N'
-(4-hydroxybenzylidene)benzohydrazide, 5a, LDD-2864)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, (E)-4-hydroxy-N'-(4-hydroxybenzylidene)benzohydrazide (5a)를 얻었다(수율: 80%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.76-6.84 (m, 4H) 7.50 (d, J = 8.55 Hz, 2H) 7.72-7.78 (m, 2H) 8.28 (s, 1H) 9.70-10.24 (br. s., 2H) 11.39 (s, 1H)
1-48. (
E
)-4-
하이드록시
-
N'
-(3-
하이드록시벤질리덴
)
벤조하이드라자이드
((
E
)-4-
hydroxy
-
N'
-(3-hydroxybenzylidene)benzohydrazide, 5b, LDD-2865)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, (E)-4-hydroxy-N'-(3-hydroxybenzylidene)benzohydrazide (5b)를 얻었다(수율: 80%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.73-6.87 (m, 3H) 6.98-7.10 (m, 1H) 7.10-7.26 (m, 2H) 7.72-7.80 (m, 2H) 8.23-8.36 (m, 1H) 9.67-9.95 (br. s., 1H) 11.54 (br. s., 1H)
1-49. (
E
)-4-
하이드록시
-
N'
-(2-
하이드록시벤질리덴
)
벤조하이드라자이드
((
E
)-4-
hydroxy
-
N'
-(2-hydroxybenzylidene)benzohydrazide, 5c, LDD-2866)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, (E)-4-hydroxy-N'-(2-hydroxybenzylidene)benzohydrazide (5c)를 얻었다(수율: 80%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.80-6.92 (m, 4H) 7.23-7.29 (m, 1H) 7.47 (dd, J = 7.63, 1.53 Hz, 1H) 7.79 (d, J = 8.55 Hz, 2H) 8.56 (s, 1H) 10.10-10.23 (br. s., 1H) 11.34-11.42 (br. s., 1H) 11.84-11.93 (br. s., 1H)
1-50. (
E
)-3-
하이드록시
-
N'
-(2-
하이드록시벤질리덴
)
벤조하이드라자이드
(
E
)-3-
hydroxy
-
N'
-(2-hydroxybenzylidene)benzohydrazide, 5d, LDD-3031)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, (E)-3-hydroxy-N'-(2-hydroxybenzylidene)benzohydrazide (5d)를 얻었다(수율: 93%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.84-7.00 (m, 3H) 7.22-7.35 (m, 4H) 7.45-7.53 (m, 1H) 8.57-8.60 (s, 1H) 9.72-9.84 (br. s., 1H) 11.23-11.35 (br. s., 1H) 11.95-12.07 (br. s., 1H)
1-51. (
E
)-2-
하이드록시
-
N'
-(2-
하이드록시벤질리덴
)
벤조하이드라자이드
((
E
)-2-
hydroxy
-
N'
-(2-hydroxybenzylidene)benzohydrazide, 5e, LDD-3032)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, (E)-2-hydroxy-N'-(2-hydroxybenzylidene)benzohydrazide (5e)를 얻었다(수율: 96%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.86-6.98 (m, 4H) 7.24-7.31 (m, 1H) 7.41 (t, J = 7.48 Hz, 1H) 7.53 (d, J = 7.63 Hz, 1H) 7.85 (d, J = 7.63 Hz, 1H) 8.64 (s, 1H) 11.16-11.19 (br. s., 1H)
1-52. (
E
)-2-
플루오로
-
N'
-(2-
하이드록시벤질리덴
)
벤조하이드라자이드
((
E
)-2-
fluoro
-
N
'-(2-hydroxybenzylidene)benzohydrazide, 5f, LDD-3110)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, 2-fluorobenzohydrazide (63.0 mg, 0.4 mmol, 1.0 equiv) 및 2-hydroxybenzaldehyde (100 mg, 0.8 mmol, 2.0 equiv)를 반응시켜 (E)-2-fluoro-N'-(2-hydroxybenzylidene)benzohydrazide (5f)를 얻었다(수율: 70%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.85-6.92 (m, 2H) 7.23-7.37 (m, 4H) 7.50-7.54 (m, 1H) 7.64-7.70 (m, 1H) 8.49-8.52 (m, 1H)
1-53. (
E
)-
N'
-(2-
하이드록시벤질리덴
)
벤조하이드라자이드
((
E
)-
N'
-(2-hydroxybenzylidene)benzohydrazide, 5g, LDD-2263)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, (E)-N'-(2-hydroxybenzylidene)benzohydrazide (5g)를 얻었다(수율: 76%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.80-7.05 (m, 2H) 7.19-7.40 (m, 1H) 7.47-7.71 (m, 4H) 7.81-8.04 (m, 2H) 8.65 (s, 1H) 11.30 (br. s., 1H) 12.12 (br. s., 1H)
1-54. (
E
)-4-
플루오로
-
N'
-(2-
하이드록시벤질리덴
)
벤조하이드라자이드
((
E
)-4-
fluoro
-
N'
-(2-hydroxybenzylidene)benzohydrazide, 5h, LDD-3047)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, (E)-4-fluoro-N'-(2-hydroxybenzylidene)benzohydrazide (5h)를 얻었다(수율: 46%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.86-6.93 (m, 2H) 7.23-7.30 (m, 1H) 7.32-7.40 (m, 2H) 7.50-7.55 (m, 1H) 7.94-8.03 (m, 2H) 8.60 (s, 1H) 11.17-11.25 (s, 1H) 12.05-12.11 (s, 1H)
1-55. (
E
)-4-
클로로
-
N'
-(2-
하이드록시벤질리덴
)
벤조하이드라자이드
((
E
)-4-
chloro
-
N'
-(2-hydroxybenzylidene)benzohydrazide, 5i, LDD-3049)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, 4-chlorobenzohydrazide (70,0 mg, 0.4 mmol, 1.0 equiv) 및 2-hydroxybenzaldehyde (100mg, 0.8 mmol, 2 equiv)를 반응시켜 (E)-4-chloro-N'-(2-hydroxybenzylidene)benzohydrazide (5i)를 얻었다(수율: 87%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.85-6.95 (m, 2H) 7.27 (ddd, J = 8.47, 7.10, 1.83 Hz, 1H) 7.53 (dd, J = 7.78, 1.98 Hz, 1H) 7.56-7.64 (m, 2H) 7.88-7.96 (m, 2H) 8.61 (s, 1H) 11.17 (s, 1H) 12.12 (s, 1H)
1-56. 4-
하이드록시
-
N'
-(4-
하이드록시벤질
)
벤조하이드라자이드
(4-
hydroxy
-
N'
-(4-hydroxybenzyl)benzohydrazide, 5j, LDD-2867)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, 4-hydroxy-N'-(4-hydroxybenzyl)benzohydrazide (5j)를 얻었다(수율: 45%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.72-3.80 (m, 2H) 6.62-6.70 (m, 2H) 6.70-6.77 (m, 2H) 7.07-7.15 (m, 2H) 7.59-7.67 (m, 2H) 9.20-9.31 (br. s., 1H) 9.73-9.79 (br. s., 1H) 9.88-10.05 (br. s., 1H)
1-57. 4-
하이드록시
-
N'
-(3-
하이드록시벤질
)
벤조하이드라자이드
(4-
hydroxy
-
N'
-(3-hydroxybenzyl)benzohydrazide, 5k, LDD-2868)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, 4-hydroxy-N'-(3-hydroxybenzyl)benzohydrazide (5k)를 얻었다(수율: 49%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.76-3.85 (m, 2H) 6.57-6.64 (m, 1H) 6.70-6.80 (m, 4H) 7.01-7.13 (m, 1H) 7.59-7.69 (m, 2H) 9.22-9.36 (br. s., 1H) 9.79 (s, 1H) 9.85-10.05 (br. s., 1H)
1-58. 4-
하이드록시
-
N'
-(2-
하이드록시벤질
)
벤조하이드라자이드
(4-
hydroxy
-
N'
-(2-hydroxybenzyl)benzohydrazide, 5l, LDD-2869)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, 4-hydroxy-N'-(2-hydroxybenzyl)benzohydrazide (5l)를 얻었다(수율: 44%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.83-3.92 (m, 2H) 6.61-6.81 (m, 4H) 7.01-7.07 (m, 1H) 7.13-7.20 (m, 1H) 7.59-7.69 (m, 2H) 9.81-9.95 (br. s., 1H)
1-59. (
E
)-2,6-
다이하이드록시
-3-((2-(4-
하이드록시벤조일
)
하이드라조노
)
메틸
)페닐
펜타노에이트
((
E
)-2,6-dihydroxy-3-((2-(4-hydroxybenzoyl)hydrazono)methyl)phenyl pentanoate, 6a, LDD-2784)의 제조
하기 반응식 3에 기재된 단계에 따라, (E)-2,6-dihydroxy-3-((2-(4-hydroxybenzoyl)hydrazono)methyl)phenyl pentanoate (6a)를 얻었다(수율: 50%).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 0.88-1.03 (m, 3H) 1.33-1.54 (m, 2H) 1.54-1.73 (m, 4H) 1.73-1.85 (m, 2H) 2.42-2.61 (m, 8H) 2.61-2.80 (m, 2H) 6.45 (d, J =8.55 Hz, 1 H) 6.66-6.81 (m, 3H) 6.91-7.05 (m, 2H) 7.81 (s, 1H); MS (ESI): m/z = 429.43 [M+H]; HRMS (EI): [M]+ (C23H28N3O6) calculated 428.1947, found 428.1947; IR spectroscopy: 3190-3375, 2935, 1738, 1670, 1635, 1594, 1465, 1326, 1235, 1168 (cm-1)
[반응식 3]
1-60. 2,3-
다이하이드록시
-4-((2-(5-(4-
하이드록시페닐
)
펜타노일
)
하이드라진일
)
메틸
)페닐
펜타노에이트
2,3-
dihydroxy
-4-((2-(5-(4-
hydroxyphenyl
)
pentanoyl
)
hydrazinyl
)methyl)phenyl
pentanoate
, 6b, LDD-2781)의 제조
상기 반응식 3에 기재된 단계에 따라, 2,3-dihydroxy-4-((2-(5-(4-hydroxyphenyl)pentanoyl)hydrazinyl)methyl)phenyl pentanoate (6b)를 얻었다(수율: 50%).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 0.80 (t, J = 7.32 Hz, 3H) 1.11-1.29 (m, 3H) 1.35-1.52 (m, 3H) 1.52-1.67 (m, 4H) 2.05-2.25 (m, 4H) 2.49 (t, J = 6.87 Hz, 2H) 3.17-3.40 (m, 2H) 6.16-6.37 (m, 2H) 6.68 (m, J = 8.24 Hz, 2H) 6.93 (m, J = 8.24 Hz, 2H) MS (ESI): m/z = 431.43 [M+H]; HRMS (FAB): [M + H]+ (C23H30N2O6) calculated 431.2104, found 431.2121
1-61. (
E
)-3-((2-(4-
하이드록시벤조일
)
하이드라조노
)
메틸
)페닐
펜타노에이트
((
E
)-3-((2-(4-hydroxybenzoyl)hydrazono)methyl)phenyl pentanoate, 6c, LDD-2858)의 제조
상기 반응식 3에 기재된 단계에 따라, (E)-3-((2-(4-hydroxybenzoyl)hydrazono)methyl)phenyl pentanoate (6c)를 얻었다(수율: 99%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.93 (t, J = 7.32 Hz, 3H) 1.31-1.48 (m, 2H) 1.58-1.72 (m, 2H) 2.61 (t, J = 7.32 Hz, 2H) 6.81-6.93 (m, 2H) 7.14-7.22 (m, 1H) 7.45-7.61 (m, 3H) 7.72-7.84 (m, 2H) 8.37-8.50 (m, 1H)
1-62. (
E
)-4-((2-(4-
하이드록시벤조일
)
하이드라조노
)
메틸
)페닐
펜타노에이트
((
E
)-4-((2-(4-hydroxybenzoyl)hydrazono)methyl)phenyl pentanoate, 6d, LDD-2859)의 제조
상기 반응식 3에 기재된 단계에 따라, (E)-4-((2-(4-hydroxybenzoyl)hydrazono)methyl)phenyl pentanoate (6d)를 얻었다(수율: 76%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.92 (t, J = 7.32 Hz, 3H) 1.32-1.45 (m, 2H) 1.59-1.69 (m, 2H) 2.57-2.63 (m, 2H) 6.83-6.89 (m, 2H) 7.18-7.25 (m, 2H) 7.65-7.70 (m, 1H) 7.75 (m, J = 7.93 Hz, 2H) 7.78-7.84 (m, 2H) 8.43 (br. s., 1H) 11.65 (br. s., 1H)
1-63. (
E
)-2-((2-(4-
하이드록시벤조일
)
하이드라조노
)
메틸
)페닐
펜타노에이트
(
E
)-2-((2-(4-hydroxybenzoyl)hydrazono)methyl)phenyl pentanoate, 6e, LDD-2860)의 제조
상기 반응식 3에 기재된 단계에 따라, (E)-2-((2-(4-hydroxybenzoyl)hydrazono)methyl)phenyl pentanoate (6e)를 얻었다(수율: 53%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.91-0.96 (m, 3H) 1.35-1.47 (m, 2H) 1.59-1.73 (m, 2H) 2.68-2.79 (m, 2H) 6.82-6.89 (m, 2H) 7.18 (dd, J = 8.09, 1.07 Hz, 1H) 7.32-7.39 (m, 1H) 7.44-7.50 (m, 1H) 7.74-7.82 (m, 2H) 7.83-7.89 (m, 1H) 8.38-8.46 (s, 1H) 11.60-11.68 (s, 1H)
1-64. 2-((2-(4-
하이드록시벤조일
)
하이드라진일
)
메틸
)페닐
펜타노에이트
(2-((2-(4-hydroxybenzoyl)hydrazinyl)methyl)phenyl pentanoate, 6f, LDD-2861)의 제조
상기 반응식 3에 기재된 단계에 따라, 2-((2-(4-hydroxybenzoyl)hydrazinyl)methyl)phenyl pentanoate (6f)를 얻었다(수율: 79%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.80-0.85 (m, 3H) 1.14-1.19 (m, 1H) 1.20-1.30 (m, 3H) 1.48 (quin, J = 7.48 Hz, 2H) 1.99 (s, 1H) 2.08 (s, 1H) 6.71-6.83 (m, 4H) 7.04-7.11 (m, 1H) 7.14 (dd, J = 7.48, 1.98 Hz, 1H) 7.66-7.72 (m, 2H) 8.31 (s, 1H)
1-65. 3-((2-(4-
하이드록시벤조일
)
하이드라진일
)
메틸
)페닐
펜타노에이트
(3-((2-(4-hydroxybenzoyl)hydrazinyl)methyl)phenyl
pentanoate
, 6g,
LDD
-
2862)의
제조
상기 반응식 3에 기재된 단계에 따라, 3-((2-(4-hydroxybenzoyl)hydrazinyl)methyl)phenyl pentanoate (6g)를 얻었다(수율: 79%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.92 (t, J = 7.32 Hz, 3H) 1.34-1.42 (m, 2H) 1.59-1.66 (m, 2H) 3.96 (d, J = 4.88 Hz, 2H) 6.74-6.80 (m, 2H) 6.97-7.02 (m, 1H) 7.10-7.15 (m, 1H) 7.22-7.27 (m, 1H) 7.33-7.39 (m, 1H) 7.62-7.70 (m, 2H) 9.73-9.87 (m, 1H)
1-66. 4-((2-(4-
하이드록시벤조일
)
하이드라진일
)
메틸
)페닐
펜타노에이트
(4-((2-(4-hydroxybenzoyl)hydrazinyl)methyl)phenyl pentanoate, 6h, LDD-2863)의 제조
상기 반응식 3에 기재된 단계에 따라, 4-((2-(4-hydroxybenzoyl)hydrazinyl)methyl)phenyl pentanoate (6h)를 얻었다(수율: 60%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.86-0.96 (m, 3H) 1.30-1.45 (m, 2H) 1.62 (quin, J = 7.32 Hz, 2H) 2.56 (t, J = 7.32Hz, 2H) 3.94 (d, J = 5.19 Hz, 2H) 5.31-5.39 (m, 1H) 6.74-6.80 (m, 2H) 7.06 (m, J = 7.63 Hz, 2H) 7.39 (m, J = 8.24 Hz, 2H) 7.63-7.69 (m, 2H) 9.81 (d, J = 6.10 Hz, 1H)
1-67. (
E
)-2-
하이드록시
-4-((2-(4-
하이드록시벤조일
)
하이드라조노
)
메틸
)-1,3-
페닐렌
다이펜타노에이트
((
E
)-2-
hydroxy
-4-((2-(4-
hydroxybenzoyl
)
hydrazono
)methyl)-1,3-
phenylene
dipentanoate
, 6i,
LDD
-2778)의 제조
[반응식 4]
상기 반응식 4에 기재된 단계에 따라, (E)-2-hydroxy-4-((2-(4-hydroxybenzoyl)hydrazono)methyl)-1,3-phenylene dipentanoate (6i)를 얻었다(수율: 59%).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 0.79-0.98 (m, 6H) 1.29-1.48 (m, 4H) 1.54-1.75 (m, 4H) 2.36-2.47 (m, 2H) 2.48-2.62 (m, 2H) 6.53-6.66 (m, 1 H) 6.71-6.86 (m, 2H) 6.94-7.07 (m, 1H) 7.58-7.83 (m, 2H) 8.07-8.28 (br.s., 1H)
1-68. (
E
)-
N'
-(2,4-
다이하이드록시벤질리덴
)-4-
하이드록시벤조하이드라자이드
(
E
)-
N'
-(2,4-dihydroxybenzylidene)-4-hydroxybenzohydrazide, 7a, LDD-2948)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, (E)-N'-(2,4-dihydroxybenzylidene)-4-hydroxybenzohydrazide (7a)를 얻었다(수율: 86%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.31 (s, 1H) 6.33-6.39 (m, 1H) 6.86 (m, J = 8.24 Hz, 2H) 7.22-7.31 (m, 1H) 7.76-7.84 (m, 2H) 8.42-8.49 (s, 1H) 9.89-10.19 (s, 2H) 11.51-11.80 (m, 2H)
1-69. (
E
)-
N'
-(3,4-
다이하이드록시벤질리덴
)-4-
하이드록시벤조하이드라자이드
((
E
)-
N'
-(3,4-dihydroxybenzylidene)-4-hydroxybenzohydrazide, 7b, LDD-2949)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, (E)-N'-(3,4-dihydroxybenzylidene)-4-hydroxybenzohydrazide (7b)를 얻었다(수율: 89%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.77 (d, J = 7.93 Hz, 1H) 6.81-6.87 (m, 2H) 6.90 (d, J = 7.93 Hz, 1H) 7.19-7.25 (m, 1H) 7.74-7.82 (m, 2H) 8.20-8.26 (s, 1H) 9.61 (br. s., 1H) 9.64-9.93 (m, 1H) 11.26-11.48 (br. s., 1H)
1-70. (
E
)-
N'
-(2,3-
다이하이드록시벤질리덴
)-4-
하이드록시벤조하이드라자이드
((
E
)-
N'
-(2,3-dihydroxybenzylidene)-4-hydroxybenzohydrazide, 7c, LDD-2950)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, (E)-N'-(2,3-dihydroxybenzylidene)-4-hydroxybenzohydrazide (7c)를 얻었다(수율: 95%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.68-6.97 (m, 5H) 7.83 (d, J = 8.24 Hz, 2H) 8.50-8.61 (m, 1H) 9.05-9.34 (m, 1H) 10.02-10.31 (m, 1H) 11.17-11.47 (m, 1H) 11.82-12.04 (m, 1H)
1-71. (
E
)-
N
'-(2,3-
다이하이드록시벤질리덴
)-4-
플루오로벤조하이드라자이드
((
E
)-
N'
-(2,3-dihydroxybenzylidene)-4-fluorobenzohydrazide, 7d, LDD-3052)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, 4-fluorobenzohydrazide (58.0 mg, 0.4 mmol, 1.0 equiv) 및 2,3-dihydroxybenzaldehyde (100 mg, 0.7 mmol, 2.0 equiv)를 반응시켜 (E)-N'-(2,3-dihydroxybenzylidene)-4-fluorobenzohydrazide (7d)를 얻었다(수율: 50%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.70 (t, J = 7.78 Hz, 1H) 6.82 (dd, J = 7.78, 1.68 Hz, 1H) 6.93 (dd, J = 7.78, 1.68 Hz, 1H) 7.35 (t, J = 8.85 Hz, 2H) 7.95-8.01 (m, 2H) 8.55 (s, 1H)
1-72. (
E
)-
N'
-(2,3-
다이하이드록시벤질리덴
)-2-
플루오로벤조하이드라자이드
((
E
)-
N'
-(2,3-dihydroxybenzylidene)-2-fluorobenzohydrazide, 7e, LDD-3011)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, 2-fluorobenzohydrazide (56.0 mg, 0.4 mmol, 1.0 equiv) 및 2,3-dihydroxybenzaldehyde (100 mg, 0.7 mmol, 2.0 equiv)를 반응시켜 (E)-N'-(2,3-dihydroxybenzylidene)-2-fluorobenzohydrazide (7e)를 얻었다(수율: 72%).
1H NMR (400 MHz, ACETONE-d 6) δ 6.78-6.84 (m, 1H) 6.86-6.91 (m, 1H) 6.91-6.95 (m, 1H) 7.27-7.34 (m, 1H) 7.35-7.41 (m, 1H) 7.64 (d, J = 8.24 Hz, 1H) 7.91 (d, J = 1.83 Hz, 1H) 8.58 (s, 1H)
1-73. (
E
)-4-
클로로
-
N'
-(2,3-
다이하이드록시벤질리덴
)
벤조하이드라자이드
((
E
)-4-
chloro
-
N'
-(2,3-dihydroxybenzylidene)benzohydrazide, 7f, LDD-3051)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, 4-chlorobenzohydrazide (61.6 mg, 0.4 mmol, 1.0 equiv) 및 2,3-dihydroxybenzaldehyde (100 mg, 0.7 mmol, 2.0 equiv)를 반응시켜 (E)-4-chloro-N'-(2,3-dihydroxybenzylidene)benzohydrazide (7f)를 얻었다(수율: 44%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.70 (t, J = 7.78 Hz, 1H) 6.82 (dd, J = 7.78, 1.68 Hz, 1H) 6.91-6.97 (m, 1H) 7.55-7.63 (m, 2H) 7.90-7.96 (m, 2H) 8.56 (s, 1H)
1-74. (
E
)-2-
클로로
-
N'
-(2,3-
다이하이드록시벤질리덴
)
벤조하이드라자이드
((
E
)-2-
chloro
-
N'
-(2,3-dihydroxybenzylidene)benzohydrazide, 7g, LDD-3012)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, 2-chlorobenzohydrazide (63.0 mg, 0.4 mmol, 1.0 equiv) 및 2,3-dihydroxybenzaldehyde (100 mg, 0.8 mmol, 2.0 equiv)를 반응시켜 (E)-2-chloro-N'-(2,3-dihydroxybenzylidene)benzohydrazide (7g)를 얻었다.(수율: 62%)
1H NMR (400 MHz, ACETONE-d 6) δ 6.80-6.84 (m, 1H) 6.87 (d, J = 1.83 Hz, 1H) 6.93 (dd, J = 7.63, 1.83 Hz, 1H) 7.51 (s, 1H) 7.52-7.55 (m, 2H) 7.63-7.68 (m, 1H) 8.50 (s, 1H)
1-75. (
E
)-
N'
-(2,5-
다이하이드록시벤질리덴
)-4-
하이드록시벤조하이드라자이드
((
E
)-
N'
-(2,5-dihydroxybenzylidene)-4-hydroxybenzohydrazide, 7h, LDD-2951)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, (E)-N'-(2,5-dihydroxybenzylidene)-4-hydroxybenzohydrazide (7h)를 얻었다(수율: 99%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.66-6.79 (m, 2H) 6.79-7.02 (m, 3H) 7.82 (d, J = 8.24 Hz, 2H) 8.47-8.59 (s, 1H) 8.90-9.04 (br. s., 1H) 10.05-10.24 (br. s., 1H) 10.45-10.58 (br. s., 1H) 11.76-11.88 (br. s., 1 H)
1-76. (
E
)-
N'
-(3,5-
다이하이드록시벤질리덴
)-4-
하이드록시벤조하이드라자이드
((
E
)-
N'
-(3,5-dihydroxybenzylidene)-4-hydroxybenzohydrazide, 7i, LDD-2953)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, (E)-N'-(3,5-dihydroxybenzylidene)-4-hydroxybenzohydrazide (7i)를 얻었다(수율: 87%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.25 (t, J = 2.29 Hz, 1H) 6.50-6.64 (m, 2H) 6.79-6.92 (m, 2H) 7.74-7.82 (m, 2H) 8.15-8.28 (m, 1H) 9.50-9.76 (br. s., 2H) 11.39-11.59 (m, 1H)
1-77. (
E
)-
N'
-(2,4-
다이하이드록시벤질리덴
)-2-
하이드록시벤조하이드라자이드
((
E
)-
N'
-(2,4-dihydroxybenzylidene)-2-hydroxybenzohydrazide, 7j, LDD-3034)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, (E)-N'-(2,4-dihydroxybenzylidene)-2-hydroxybenzohydrazide (7j)를 얻었다(수율: 89%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.29 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 6.33 (dd, J = 8.55, 2.44 Hz, 1H) 6.88-6.96 (m, 2H) 7.30 (d, J = 8.55 Hz, 1H) 7.40 (td, J = 7.71, 1.68 Hz, 1H) 7.84 (dd, J = 7.93, 1.53 Hz, 1H) 8.50 (s, 1H) 9.92-10.03 (m, 1H) 11.33 (br. s., 1H)
1-78. (
E
)-
N'
-(2,4-
다이하이드록시벤질리덴
)-3-
하이드록시벤조하이드라자이드
((
E
)-
N'
-(2,4-dihydroxybenzylidene)-3-hydroxybenzohydrazide, 7k, LDD-3035)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, (E)-N'-(2,4-dihydroxybenzylidene)-3-hydroxybenzohydrazide (7k)를 얻었다(수율: 94%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.25-6.29 (m, 1H) 6.32 (dd, J = 8.39, 2.29 Hz, 1H) 6.91-6.98 (m, 1H) 7.21-7.35 (m, 4H) 8.45 (s, 1H) 9.71-9.78 (br. s., 1H) 9.87-10.00 (br. s., 1 H) 11.43-11.52 (s, 1H) 11.77-11.83 (s, 1H)
1-79. (
E
)-
N'
-(2,4-
다이하이드록시벤질리덴
)
벤조하이드라자이드
((
E
)-
N'
-(2,4-dihydroxybenzylidene)benzohydrazide, 7l, LDD-2268)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, (E)-N'-(2,4-dihydroxybenzylidene)benzohydrazide (7l)를 얻었다(수율: 91%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.20-6.46 (m, 2H) 7.31 (d, J = 7.94 Hz, 1H) 7.44-7.74 (m, 3H) 7.78-8.06 (m, 2H) 8.51 (s, 1H) 9.98 (br. s., 1H) 11.49 (br. s., 1H) 11.93 (br. s., 1H)
1-80. (
E
)-
N'
-(2,4-
다이하이드록시벤질리덴
)-4-
플루오로벤조하이드라자이드
((
E
)-
N'
-(2,4-dihydroxybenzylidene)-4-fluorobenzohydrazide, 7m, LDD-3048)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, (E)-N'-(2,4-dihydroxybenzylidene)-4-fluorobenzohydrazide (7m)를 얻었다(수율: 66%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.26-6.36 (m, 2H) 7.25-7.30 (m, 1H) 7.31-7.39 (m, 2H) 7.91-8.00 (m, 2H) 8.44-8.49 (m, 1H) 11.30-11.51 (br. s., 1 H) 11.81-11.99 (br. s., 1 H)
1-81. (
E
)-
N'
-(2,5-
다이하이드록시벤질리덴
)-4-
메톡시벤조하이드라자이드
((
E
)-
N'
-(2,5-dihydroxybenzylidene)-4-methoxybenzohydrazide, 7n, LDD-2775)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, (E)-N'-(2,5-dihydroxybenzylidene)-4-methoxybenzohydrazide (7n)를 얻었다(수율: 52%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.34 (s, 3H) 6.69-6.78 (m, 2H) 6.95 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 7.07 (d, J = 8.85 Hz, 2H) 7.93 (d, J = 8.85 Hz, 2H) 8.54 (s, 1H) 8.97 (s, 1H) 10.46 (s, 1H) 11.88 (s, 1H)
1-82. (
E
)-4-
브로모
-
N'
-(2,5-
다이하이드록시벤질리덴
)
벤조하이드라자이드
((
E
)-4-
bromo
-
N'
-(2,5-dihydroxybenzylidene)benzohydrazide, 7o, LDD-2777)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, (E)-4-bromo-N'-(2,5-dihydroxybenzylidene)benzohydrazide (7o)를 얻었다(수율: 53%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.66-6.85 (m, 2H) 7.00 (d, J = 2.14 Hz, 1H) 7.68-7.79 (m, 2H) 7.88 (d, J = 8.24 Hz, 2H) 8.57 (s, 1H) 8.87-9.07 (m, 1H) 10.31 (s, 1H) 11.97-12.17 (m, 1H)
1-83. (
E
)-4-
클로로
-
N'
-(2,5-
다이하이드록시벤질리덴
)
벤조하이드라자이드
((
E
)-4-
chloro
-
N'
-(2,5-dihydroxybenzylidene)benzohydrazide, 7p, LDD-2773)의 제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, (E)-4-chloro-N'-(2,5-dihydroxybenzylidene)benzohydrazide (7p)를 얻었다(수율: 49%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.70-6.78 (m, 2H) 6.97-7.01 (m, 1H) 7.58-7.65 (m, 2H) 7.92-7.99 (m, 2H) 8.57 (s, 1H) 8.93-9.01 (m, 1H) 10.27-10.36 (m, 1H) 11.97-12.12 (brs, 1H)
1-84. (
E
)-
N'
-(2,5-
다이하이드록시벤질리덴
)-4-(
메틸설폰일
)
벤조하이드라자이드
((
E
)-
N'
-(2,5-dihydroxybenzylidene)-4-(methylsulfonyl)benzohydrazide, 7q,
LDD
-
2776)의
제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, (E)-N'-(2,5-dihydroxybenzylidene)-4-(methylsulfonyl)benzohydrazide (7q)를 얻었다(수율: 95%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.03-1.25 (m, 1H) 3.17 (d, J = 4.88 Hz, 1H) 3.30 (s, 3H) 3.37 (dd, J = 7.78, 7.17 Hz, 1H) 6.66-6.85 (m, 2H) 7.03 (d, J = 2.44 Hz, 1H) 8.09 (d, J = 8.24 Hz, 2H) 8.16 (d, J = 8.24 Hz, 2H) 8.61 (s, 1H) 9.00 (s, 1H) 10.24 (s, 1H) 12.18 (br. s., 1H)
1-85. (
E
)-
N'
-(3,4-
다이하이드록시벤질리덴
)-4-
플루오로벤조하이드라자이드
((
E
)-
N'
-(3,4-dihydroxybenzylidene)-4-fluorobenzohydrazide, 7r,
LDD
-
2762)의
제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, (E)-N'-(3,4-dihydroxybenzylidene)-4-fluorobenzohydrazide (7r)를 얻었다(수율: 41%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.76-6.81 (d, 1H) 6.91-6.96 (m, 1H) 7.22-7.27 (m, 1H) 7.35 (t, J = 8.85 Hz, 2H) 7.97 (dd, J = 8.55, 5.49 Hz, 2H) 8.25 (s, 1H) 9.20-9.50 (br m, 2H)
1-86.
N'
-(2,5-
다이하이드록시벤질
)-4-
하이드록시벤조하이드라자이드
(
N'
-(2,5-
dihydroxybenzyl
)-4-hydroxybenzohydrazide, 7s,
LDD
-
2952)의
제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, N'-(2,5-dihydroxybenzyl)-4-hydroxybenzohydrazide (7s)를 얻었다(수율: 35%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.79-3.87 (m, 2H) 5.32-5.41 (br. s., 1H) 6.46-6.51 (m, 1H) 6.56-6.60 (m, 1H) 6.63 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 6.73-6.83 (m, 2H) 7.63-7.73 (m, 2H) 8.52-8.72 (br. s., 1H) 8.90-9.03 (br. s., 1H) 9.87-9.95 (br. s., 1H)
1-87.
N'
-(2,3-
다이하이드록시벤질
)-4-
하이드록시벤조하이드라자이드
(
N'
-(2,3-
dihydroxybenzyl
)-4-hydroxybenzohydrazide, 7t,
LDD
-
2954)의
제조
상기 반응식 1에 기재된 단계에 따라, N'-(2,3-dihydroxybenzyl)-4-hydroxybenzohydrazide (7t)를 얻었다(수율: 22%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.89-3.93 (m, 2H) 6.53-6.59 (m, 1H) 6.62-6.66 (m, 1H) 6.66-6.70 (m, 1H) 6.76-6.81 (m, 2H) 7.66-7.71 (m, 2H) 8.91-9.13 (br. s., 2H) 9.93-9.97 (br. s., 1H)
1-88. 2-(4-(
메틸설폰일
)페닐)
아세토하이드라자이드
(2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)acetohydrazide, 8a,
LDD
-
2538)의
제조
[반응식 5]
상기 반응식 5에 기재된 단계에 따라, 2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)acetohydrazide (8a)를 얻었다(수율: 49%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.19 (s, 3H) 3.48 (s, 2H) 4.25 (br. s., 2H) 7.48-7.55 (m, 2H) 7.83-7.88 (m, 2H) 9.31 (br. s., 1H)
1-89. 4,4
'
-
((1
E
,1
'E
)
-
하이드라진
-1,2-
다이일리덴비스(메테인일리덴))비스(벤젠-1,2-다이올)
(4,4
'
-((1
E
,1
'E
)-hydrazine-1,2-diylidenebis(methanylylidene))bis(benzene-1,2-diol), 9a,
LDD
-
2763)의
제조
[반응식 6]
상기 반응식 6에 기재된 단계에 따라, benzohydrazide (100 mg, 0.73 mmol) 및 3,4-dihydroxybenzaldehyde (1.01g, 7.3 mmol, 10 equiv)를 반응시켜 4,4'-((1E,1'E)-hydrazine-1,2-diylidenebis(methanylylidene))bis(benzene-1,2-diol) (9a)를 얻었다(수율: 71%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.80 (d, J = 8.24 Hz, 2H) 7.09 (dd, J = 8.24, 2.14 Hz, 2H) 7.30 (d, J = 2.14 Hz, 2H) 8.44 (s, 2H)
1-90. 3,3
'
-
((1
E
,1
'E
)
-
하이드라진
-1,2-
다이일리덴비스(메테인일리덴))비스(4
H
-크로멘-4-온)
(3,3'-((1
E
,1'
E
)-hydrazine-1,2-diylidenebis(methanylylidene))bis(4H-chromen-4-one), 9b,
LDD
-
2765)의
제조
상기 반응식 6에 기재된 단계에 따라, benzohydrazide (100 mg, 0.73 mmol) 및 3-Chromonecarbaldehyde (1.40g, 7.3 mmol, 10 equiv)를 반응시켜 3,3'-((1E,1'E)-hydrazine-1,2-diylidenebis(methanylylidene))bis(4H-chromen-4-one) (9b)를 얻었다(수율: 70%).
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.48 (s, 2H) 7.54 (d, J = 8.24 Hz, 2H) 7.73 (s, 2H) 8.30 (dd, J = 7.93, 1.83 Hz, 2H) 8.80 (s, 2H) 8.89 (s, 2H)
실시예
2. 화합물을 이용한 효소활성 평가
상기 실시예 1에서 제조한 화합물을 이용하여 10μM에서의 효소활성을 측정하여 화합물의 약효를 평가하였다. 그 결과, 하기 표 2에 나타낸 바와 같이 본 발명에 따른 화합물은 낮은 농도에서 PLK1-PBD와 PLHSpT와의 결합을 저해하는 것을 확인하였다. 활성 방법으로는 바이오틴이 표지된 펩타이드 기질 (PLHSpT), GST가 연결된 PLK1, 스트렙타비딘이 표지된 XL-665 그리고 유로피움 (Eu)이 표지된 GST 항체 4가지 구성요소가 quaternary complex를 형성하면 시차성 형광반응 (TR-FRET)이 발생하는 원리를 이용한 것으로 결합반응을 억제하는 다수의 화합물을 도출하는데 적용하였다. 본 실험에 사용되는 기질인 PLHSpT는 Plk1의 polo-box domain (PBD)에 결합하는 PBIP의 결합부위로 잘 알려진 74-78 잔기의 Serine잔기의 1위치 (S-p-S/T motif)에서 유출한 인산화된 펩타이드를 사용하였다.
보다 구체적으로, 완충용액은 결합반응용액 (50 mM HEPES pH 7.0, 0.02% NaN3,0.01% BSA, 0.1 mM Na2VO3,5 mM MgCl2,그리고 1 mM DTT)과, 형광검출용액 (50 mM HEPES pH 7.0, 0.1% BSA, 0.8 M KF 그리고 20 mM EDTA)의 두 종류를 준비하고, 0.33 μM의 기질 (biotin-PLHSpT)과 20 ng/well의 효소 GST-Plk1 (05-157-100; Carna)을 준비하였다. 526 μg/ml GST-Plk1과 10 μM 기질을 각각 20 ng/well (최종 반응농도: 4 ng/well), 0.33 μM (최종 반응농도: 0.1 μM)이 되도록 희석하였다. 모든 희석과 준비과정에서 사용되는 완충용액은 결합반응용액이며, 형광검출용액은 마지막에 시차성 형광반응을 유도할 때 사용하였다. 준비된 시료의 분주는 흰색 미소판 (Multiwell 384 well plates, #3572, Corning Life Sciences, Lowell, MA, USA)에 16 채널 파이펫 (multi 16-channel, Finnpipette, Thermo Scientific, Essex, UK)을 이용하여 각 웰 (well)당 전체 결합반응부피가 10 ㎕가 되게 반응물을 분주하였다. 이때, 음성 대조군 (negative control)으로는 기질에 인산화가 안 된 기질 biotin-PLHST 3 ㎕, 5% DMSO 5 ㎕, GST-Plk1용액 2 ㎕을 사용하였으며, 양성 대조군 (positive control)으로는 인산화된 기질 biotin-PLHSpT 3 ㎕, 5% DMSO 5 ㎕, GST-Plk1용액 2 ㎕를 사용하였다. 실험 군으로는 상기 실시예 1에서 제조한 화합물 5 ㎕, biotin-PLHSpT 3 ㎕, GST-Plk1용액 2 ㎕를 사용하였다. 결합 반응 전에 약 10분간 화합물과 효소 간의 전처리를 실시한 후, 기질 3 ㎕를 첨가하여 결합반응을 유도하였다. 각 시험물질, 효소, 기질은 반응 시 각기 전체부피의 50%, 20%, 30%씩을 차지하게 되므로, 첨가 직전에는 각기 2배, 5배, 3.3배의 고농도로 준비하였다. 이후, 3분간 약하게 흔들어 주고 상온에서 1시간 결합 반응을 유도한 후, 시차성 형광반응을 유도하기 위하여 미리 준비해 놓은 스트렙타비딘이 표지된 XL-665 그리고 유로피움 (Eu)이 표지된 GST 항체를 각기 5 ㎕ 씩 첨가하여 시차성 형광반응을 유도하였다. 상온에서 그대로 1시간 방치시킨 후 시차성 형광반응 (Time-resolved fluorescence resonance energy transfer, TR-FRET) 값을 다기능 형광측정기 (multilabel counter, Envision, PerkinElmer, Turku, Finland)를 이용하여 측정하였으며 (방출파장: 615 nm, 665 nm, 여기파장: 320 nm), 하기 수학식 1 및 수학식 2에 따라 시차성 형광 반응율 및 억제율을 계산하였다.
그 결과, 표 2에 나타낸 바와 같이, in vitro 에서 Plk1-PBD와 기질과의 결합을 50% 저해한 시험물질의 농도인 IC50 값을 확인하였다.
| 화합물 | % inhibition at 10μM | IC50 value |
| 1a(LDD-2254) | 81.2 | 6.4 |
| 1b(LDD-2322) | 116.8 | 2.4 |
| 1c(LDD-2325) | 98.4 | 5.6 |
| 1d(LDD-2326) | 109.3 | 3.4 |
| 1e(LDD-2539) | 91.6 | 9.6 |
| 1f(LDD-2540) | 85.9 | 8.5 |
| 1g(LDD-2256) | 75.1 | 7.7 |
| 1h(LDD-2258) | 72.2 | 10.9 |
| 1i(LDD-2260) | 72.1 | 7.0 |
| 1j(LDD-2526) | 78.6 | 8.1 |
| 1k(LDD-2527) | 82.7 | 5.7 |
| 1l(LDD-2323) | 69.3 | 10.6 |
| 1m(LDD-2324) | 90.3 | 5.4 |
| 1n(LDD-2551) | 101.1 | 4.2 |
| 1o(LDD-2639) | 40.0 | not determined |
| 1p(LDD-2637) | 70.6 | 6.9 |
| 1q(LDD-2549) | 33.8 | not determined |
| 1r(LDD-2528) | 43.7 | not determined |
| 1s(LDD-2560) | 64.3 | 8.2 |
| 2a(LDD-2255) | 91.7 | 6.9 |
| 2b(LDD-2543) | 79.2 | 6.8 |
| 2c(LDD-2547) | 89.5 | 4.3 |
| 2d(LDD-2548) | 100.5 | 2.5 |
| 2e(LDD-2542) | 78.3 | 11.5 |
| 2f(LDD-2550) | 32.6 | not determined |
| 2g(LDD-2257) | 90.7 | 10.0 |
| 2h(LDD-2259) | 78.3 | 12.5 |
| 2i(LDD-2261) | 83.6 | 6.1 |
| 2j(LDD-2541) | 92.8 | 5.3 |
| 2k(LDD-2544-1) | 107.3 | 4.5 |
| 2l(LDD-2545) | 107.5 | 2.9 |
| 2m(LDD-2558) | 29.5 | not determined |
| 2n(LDD-2546) | 77.6 | 7.1 |
| 2o(LDD-2645) | 107.5 | 2.9 |
| 2p(LDD-2559) | 57.4 | not determined |
| 3a(LDD-2802) | 75.0 | 4.1 |
| 3b(LDD-2803) | 51.4 | 7.2 |
| 3c(LDD-2804) | 30.0 | not determined |
| 3d(LDD-2805) | 61.7 | 3.6 |
| 3e(LDD-2806) | 60.4 | 8.0 |
| 3f(LDD-2810) | 0 | 100 |
| 4a(LDD-2837) | 19.2 | 100 |
| 4b(LDD-2838) | 13.9 | 100 |
| 4c(LDD-2839) | 12.1 | 100 |
| 4d(LDD-2840) | 57.0 | 100 |
| 4e(LDD-2841) | 67.0 | 100 |
| 5a(LDD-2864) | 0.1 | 100 |
| 5b(LDD-2865) | 0.1 | 100 |
| 5c(LDD-2866) | 94.0 | 1.7 |
| 5d(LDD-3031) | 92.0 | 2.9 |
| 5e(LDD-3032) | 90.4 | 3.1 |
| 5f(LDD-3110) | 96.2 | 2.0 |
| 5g(LDD-2263) | 13.1 | not determined |
| 5h(LDD-3047) | 87.6 | 3.7 |
| 5i(LDD-3049) | 60.8 | 8.1 |
| 5j(LDD-2867) | 0.1 | 100 |
| 5k(LDD-2868) | 0.1 | 100 |
| 5l(LDD-2869) | 73.2 | 5.2 |
| 6a(LDD-2784) | 34.1 | 100 |
| 6b(LDD-2781) | 91.1 | 2.3 |
| 6c(LDD-2858) | 16.5 | not determined |
| 6d(LDD-2859) | 7.7 | not determined |
| 6e(LDD-2860) | 13.5 | not determined |
| 6f(LDD-2861) | 11.4 | not determined |
| 6g(LDD-2862) | 5.6 | not determined |
| 6h(LDD-2863) | 12.4 | not determined |
| 6i(LDD-2778) | 91.7 | 2.1 |
| 7a(LDD-2948) | 102.5 | 0.6 |
| 7b(LDD-2949) | 0.9 | not determined |
| 7c(LDD-2950) | 99.1 | 1.7 |
| 7d(LDD-3052) | 92.5 | 3.4 |
| 7e(LDD-3111) | 88.7 | 1.9 |
| 7f(LDD-3051) | 68.3 | 7.0 |
| 7g(LDD-3112) | 97.6 | 2.5 |
| 7h(LDD-2951) | 101.1 | 2.4 |
| 7i(LDD-2953) | 2.5 | 100 |
| 7j(LDD-3034) | 86.5 | 4.2 |
| 7k(LDD-3035) | 90.9 | 2.8 |
| 7l(LDD-2268) | 88.7 | 3.5 |
| 7m(LDD-3048) | 91.5 | 2.9 |
| 7n(LDD-2775) | 88.9 | 3.8 |
| 7o(LDD-2777) | 85.9 | 5.1 |
| 7p(LDD-2773) | 83.1 | 4.7 |
| 7q(LDD-2776) | 90.5 | 3.1 |
| 7r(LDD-2762) | 11.6 | 100 |
| 7s(LDD-2952) | 100.1 | 2.5 |
| 7t(LDD-2954) | 14.3 | 100 |
| 8a(LDD-2538) | 34.5 | not determined |
| 9a(LDD-2763) | 72.0 | 4.2 |
| 9b(LDD-2765) | 72.5 | 3.6 |
실시예 3. 구조 활성 및 세포 기반 활성 효과 검증
상기 실시예 2에서 화합물의 약효 평가 결과, 활성이 좋은 화합물을 기반으로 구조 활성 관계(SAR: Structure-Activity Relationship) 및 세포 기반 활성 효과를 확인하고자, 합성된 화합물의 PDB:4WHL에 대한 molecular docking 연구를 통해, 구조 활성 간 상관관계를 분석하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, TRP-414, HIS-538, LYS-540 및 ASN-533으로 이루어진 hydrophilic pocket과 Leu-491 잔기가 주요 상호작용(key interaction)으로 결합을 이루는 것을 확인하였으며, 펩타이드(peptide)의 backbone은 상호작용(key interaction)이 적은 것을 확인하였다.
실시예 4. 세포 증식 활성 평가
상기 실시예 1에서 합성된 화합물들의 타목시펜 저항성 유방암 세포(TAMR-MCF-7) 증식에 미치는 영향을 평가하고자, PBD 결합 HTS(high-throughput screening)에서 억제 중간값(IC50)이 10 μM 이하인 화합물들을 대상으로 TAMR-MCF-7 세포증식에 미치는 영향을 실시간 세포 관찰(Incucyte) 분석법으로 68시간 동안 정량하여 평가하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, ATP 결합 억제 화합물인 BI-2536(Boehringer Ingelheim) 5 nM이 보이는 억제활성을 기준으로 평가하였을 때, 화합물 2k(LDD-2544-1), 화합물 9a(LDD-2763), 화합물 1p(LDD-2637), 화합물 1f(LDD-2540) 및 화합물 1e(LDD-2539)의 순서로 세포증식 억제 활성을 나타내는 것을 확인하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (7)
- 하기 화학식 1로 표시되는 하이드라진 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물로, 상기 암은 호르몬 저항성 종양 또는 항암제 저항성 종양인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
상기는 단일 또는 이중 결합이고;
상기 n은 0 또는 1이고;
상기 m은 0 내지 5의 정수이고;
상기 Z는 크로몬, 페닐, 나프틸, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤릴, 푸라닐 또는 티에닐이고;
상기 A는 카보닐기(-(C=O)-) 또는 메틴기(-CH-)이고;
상기 B는 (i), (ii) 크로몬, (iii)
, (iv)
또는 (v)
이고;
상기 R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실, 아실옥시, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알킬알콕시, C1-C7 할로알킬, C1-C7 할로알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C6-C20 아릴, C7-C20 알킬아릴, C3-C20 헤테로아릴, C1-C20 알킬아실, C2-C10 알킬카르복시 또는 C4-C6 알킬헤테로아릴 또는 C1-C10 알킬카보닐옥시이고; 및
상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복실, 아실옥시, 머캅토, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알킬알콕시, C1-C5 알킬설폰일, C1-C5 알킬설폰일 C1-C3 알킬, C1-C10 알킬카보닐옥시, C1-C7 할로알킬, C1-C7 할로알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C6-C20 아릴, C7-C20 알킬아릴, C3-C20 헤테로아릴, C1-C20 알킬아실, C2-C10 알킬카르복시 또는 C4-C6 알킬헤테로아릴이다.)
- 제 1 항에 있어서,
상기 R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 옥틸옥시 또는 펜타노일옥시이고,
상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸설폰일, 메틸설폰일메틸 또는 메톡시인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 화학식 1의 하이드라진 유도체는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
(E)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드;
(E)-4-플루오로-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드;
(E)-4-클로로-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드;
(E)-4-브로모-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드;
(E)-4-(메틸설폰일)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드;
(E)-2-(4-(메틸설폰일)페닐)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)아세토하이드라자이드;
(E)-2-페닐-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)아세토하이드라자이드;
(E)-3-페닐-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)프로페인하이드라자이드;
(E)-4-페닐-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)뷰테인하이드라자이드;
(E)-5-페닐-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)펜테인하이드라자이드;
(E)-2-(4-플루오로페닐)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)아세토하이드라자이드;
(E)-3-(4-플루오로페닐)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)프로페인하이드라자이드;
(E)-4-(4-플루오로페닐)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)뷰테인하이드라자이드;
(E)-5-(4-플루오로페닐)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)펜테인하이드라자이드;
(E)-3-(4-하이드록시페닐)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)프로페인하이드라자이드;
(E)-4-하이드록시-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드;
N-((S)-1-(((S)-3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-1-(2-((E)-2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)하이드라진일)프로페인-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소뷰테인-2-일)-5-메틸아이소옥사졸-3-카복스아마이드;
tert-뷰틸(E)-(3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-1-(2-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)하이드라진일)프로페인-2-일)카바메이트;
tert-뷰틸(E)-(3-(4-하이드록시페닐)-1-옥소-1-(2-(2,3,4-트라이하이드록시벤질리덴)하이드라진일)프로페인-2-일)카바메이트;
N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)벤조하이드라자이드;
4-플루오로-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)벤조하이드라자이드;
4-클로로-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)벤조하이드라자이드;
4-브로모-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)벤조하이드라자이드;
4-(메틸설폰일)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)벤조하이드라자이드;
2-(4-(메틸설폰일)페닐)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)아세토하이드라자이드;
2-페닐-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)아세토하이드라자이드;
3-페닐-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)프로페인하이드라자이드;
4-페닐-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)뷰테인하이드라자이드;
5-페닐-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)펜테인하이드라자이드;
2-(4-플루오로페닐)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)아세토하이드라자이드;
3-(4-플루오로페닐)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)프로페인하이드라자이드;
4-(4-플루오로페닐)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)뷰테인하이드라자이드;
5-(4-플루오로페닐)-N'-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)펜테인하이드라자이드;
4-(4-하이드록시페닐)-N'-(2,3,4-트라이하이록시벤질)뷰테인하이드라자이드;
N-((S)-1-(((S)-3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-1-(2-(2,3,4-트라이하이드록시벤질)하이드라진일)프로페인-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소뷰테인-2-일)-5-메틸아이소옥사졸-3-카복스아마이드;
(E)-N'-((4-옥소-4H-크로멘-3-일)메틸렌)벤조하이드라자이드;
(E)-4-플루오로-N'-((4-옥소-4H-크로멘-3-일)메틸렌)벤조하이드라자이드;
(E)-4-하이드록시-N'-((4-옥소-4H-크로멘-3-일)메틸렌)벤조하이드라자이드;
(E)-4-(메틸설포닐)-N'-((4-옥소-4H-크로멘-3-일)메틸렌)벤조하이드라자이드;
(E)-4-((메틸설포닐)메틸)-N'-((4-옥소-4H-크로멘-3-일)메틸렌)벤조하이드라자이드;
4-플루오로-N'-((4-옥소-4H-크로멘-3-일)메틸)벤조하이드라자이드;
(Z)-4-하이드록시-N'-(2-(옥틸옥시)벤질리덴)벤조하이드라자이드;
(E)-4-하이드록시-N'-(3-(옥틸옥시)벤질리덴)벤조하이드라자이드;
(E)-4-하이드록시-N'-(4-(옥틸옥시)벤질리덴)벤조하이드라자이드;
4-하이드록시-N'-(2-(옥틸옥시)벤질)벤조하이드라자이드;
4-하이드록시-N'-(3-(옥틸옥시)벤질)벤조하이드라자이드;
(E)-4-하이드록시-N'-(4-하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드;
(E)-4-하이드록시-N'-(3-하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드;
(E)-4-하이드록시-N'-(2-하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드;
(E)-3-하이드록시-N'-(2-하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드;
(E)-2-하이드록시-N'-(2-하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드;
(E)-2-플루오로-N'-(2-하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드;
(E)-N'-(2-하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드;
(E)-4-플루오로-N'-(2-하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드;
(E)-4-클로로-N'-(2-하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드;
4-하이드록시-N'-(4-하이드록시벤질)벤조하이드라자이드;
4-하이드록시-N'-(3-하이드록시벤질)벤조하이드라자이드;
4-하이드록시-N'-(2-하이드록시벤질)벤조하이드라자이드;
(E)-2,6-다이하이드록시-3-((2-(4-하이드록시벤조일)하이드라조노)메틸)페닐 펜타노에이트;
2,3-다이하이드록시-4-((2-(5-(4-하이드록시페닐)펜타노일)하이드라진일)메틸)페닐 펜타노에이트;
(E)-3-((2-(4-하이드록시벤조일)하이드라조노)메틸)페닐 펜타노에이트;
(E)-4-((2-(4-하이드록시벤조일)하이드라조노)메틸)페닐 펜타노에이트;
(E)-2-((2-(4-하이드록시벤조일)하이드라조노)메틸)페닐 펜타노에이트;
2-((2-(4-하이드록시벤조일)하이드라진일)메틸)페닐 펜타노에이트;
3-((2-(4-하이드록시벤조일)하이드라진일)메틸)페닐 펜타노에이트;
4-((2-(4-하이드록시벤조일)하이드라진일)메틸)페닐 펜타노에이트;
(E)-2-하이드록시-4-((2-(4-하이드록시벤조일)하이드라조노)메틸)-1,3-페닐렌 다이펜타노에이트;
(E)-N'-(2,4-다이하이드록시벤질리덴)-4-하이드록시벤조하이드라자이드;
(E)-N'-(3,4-다이하이드록시벤질리덴)-4-하이드록시벤조하이드라자이드;
(E)-N'-(2,3-다이하이드록시벤질리덴)-4-하이드록시벤조하이드라자이드;
(E)-N'-(2,3-다이하이드록시벤질리덴)-4-플루오로벤조하이드라자이드;
(E)-N'-(2,3-다이하이드록시벤질리덴)-2-플루오로벤조하이드라자이드;
(E)-4-클로로-N'-(2,3-다이하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드;
(E)-2-클로로-N'-(2,3-다이하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드;
(E)-N'-(2,5-다이하이드록시벤질리덴)-4-하이드록시벤조하이드라자이드;
(E)-N'-(3,5-다이하이드록시벤질리덴)-4-하이드록시벤조하이드라자이드;
(E)-N'-(2,4-다이하이드록시벤질리덴)-2-하이드록시벤조하이드라자이드;
(E)-N'-(2,4-다이하이드록시벤질리덴)-3-하이드록시벤조하이드라자이드;
(E)-N'-(2,4-다이하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드;
(E)-N'-(2,4-다이하이드록시벤질리덴)-4-플루오로벤조하이드라자이드;
(E)-N'-(2,5-다이하이드록시벤질리덴)-4-메톡시벤조하이드라자이드;
(E)-4-브로모-N'-(2,5-다이하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드;
(E)-4-클로로-N'-(2,5-다이하이드록시벤질리덴)벤조하이드라자이드;
(E)-N'-(2,5-다이하이드록시벤질리덴)-4-(메틸설폰일)벤조하이드라자이드;
(E)-N'-(3,4-다이하이드록시벤질리덴)-4-플루오로벤조하이드라자이드;
N'-(2,5-다이하이드록시벤질)-4-하이드록시벤조하이드라자이드;
N'-(2,3-다이하이드록시벤질)-4-하이드록시벤조하이드라자이드;
2-(4-(메틸설폰일)페닐)아세토하이드라자이드;
4,4'-((1E,1'E)-하이드라진-1,2-다이일리덴비스(메테인일리덴))비스(벤젠-1,2-다이올); 및
3,3'-((1E,1'E)-하이드라진-1,2-다이일리덴비스(메테인일리덴))비스(4H-크로멘-4-온).
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,
상기 조성물은 PLK1 (Polo-like kinase 1)의 활성을 억제시키는 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,
상기 종양은 유방암 또는 전립선암인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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-
2016
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