JP2023523200A - Ｕｂｒボックスドメインリガンドとしての化合物 - Google Patents

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テ クォン、ヨン
テ キム、ヒュン
ウン ナ、ジェオン
ジン セオ、ユ
フーン ジ、チャン
リム チョイ、ハ
ウン リー、ジ
ジュン ヘオ、ア
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オートタック インコーポレーテッド
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Abstract

本明細書は、ＵＢＲボックスドメインリガンドとしての化合物に関するものである。本明細書は、ＵＢＲボックスドメインに結合する低分子化合物を提供する。さらに、本明細書は、ＵＢＲボックスドメインに結合するリガンド化合物を含むＵＢＲボックスドメイン基質結合を阻害するための組成物、ＵＢＲ関連疾患を処置するための医薬組成物、およびその用途を提供する。

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０２０年４月２７日に出願された米国仮出願番号６３／０１５，９４５の利益および優先権を主張し、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で開示される内容は、ＵＢＲボックスドメインリガンドとしての化合物に関するものである。ＵＢＲボックスドメインは、Ｎ末端則経路のユビキチンタンパク質リガーゼＥ３成分ｎ－レコグニン（ＵＢＲ）タンパク質に共通して存在するドメインである。この場合、ＵＢＲボックスドメインは、基質が結合するドメインとして知られている。ＵＢＲボックスドメインは、基質のＮ末端残基と結合して基質にマルチユビキチン鎖を形成するために必須であり、このプロセスを通じて基質が分解されることが知られている。
本明細書は、ＵＢＲボックスドメインに結合するリガンドとして機能する化合物に関するものである。
細胞は、タンパク質を分解することで、生体内タンパク質の量および機能を調節している。この場合、生体内タンパク質はＮ末端残基配列に依存して分解されることがあり、このような分解経路はＮ末端則経路として知られている。すなわち、Ｎ末端則経路は、特定のタンパク質のＮ末端を分解シグナルとして使用するタンパク質分解系である。Ｎ末端則経路は、以下のようなタンパク質分解プロセスを含むことができる。
真核生物の場合、Ｎ－レコグニンがタンパク質のＮ末端の分解シグナルを認識し、当該Ｎ－レコグニンは分解されるタンパク質にユビキチンを結合させて、タンパク質を分解することができる。この場合、Ｎ末端の分解シグナルとしては、Ｎ末端に正の電荷を有する残基（タイプ１：例えば、アルギニン、リジンおよびヒスチジン）または大きな疎水性残基（タイプ２：フェニルアラニン、ロイシン、トリプトファン、イソロイシンおよびチロシン）を有するものを挙げることができる。本発明者らは、Ｎ－レコグニンＵＢＲ１、ＵＢＲ２、ＵＢＲ３およびＵＢＲ５を初めて発見またはクローニングし、Ｎ－レコグニンが基質認識ドメインとしてＵＢＲボックスドメインを有することを明らかにした（Ｔａｓａｋｉら、２００５）。この場合、Ｎ－レコグニンがＮ末端則リガンドと結合して生成されたユビキチン化基質は、プロテアソームに運ばれ、短いペプチドに分解される。このプロセスで、Ｎ－レコグニンがＮ末端則基質を標的とする際に必要となる水素結合のほとんどを、特定のＮ末端残基（Ｎｔ－Ａｒｇ、Ｎｔ－Ｈｉｓ、Ｎｔ－Ｌｙｓ、Ｎｔ－Ｔｒｐ、Ｎｔ－Ｐｈｅ、Ｎｔ－Ｔｙｒ、Ｎｔ－Ｌｅｕ、Ｎｔ－Ｌｅｕ）が提供するため、結合に必須の決定因子である（Ｓｒｉｒａｍ ａｎｄ Ｋｗｏｎ，２０１０）。
ＵＢＲはユビキチンタンパク質リガーゼＥ３成分ｎ－レコグニンの略称であり、ＵＢＲはタンパク質のＮ末端分解シグナルを認識するＮ－レコグニンである。哺乳類には、少なくとも７種類のＵＢＲ１～７が存在することが知られている。さらに、ＵＢＲが共通して有するＵＢＲボックスドメインは、約７０残基の大きさを有するジンクフィンガーモチーフであり、高度に保存された基質結合ドメインとして知られている［Ｋｗｏｎら、１９９８；Ｘｉｅ ａｎｄ Ｖａｒｓｈａｖｓｋｙ，１９９９；Ｋｗａｋら、２００４；Ｖａｒｓｈａｖｓｋｙ，１９９６；Ｖａｒｓｈａｖｓｋｙ，１９９７；Ｋｗｏｎら、２０１１；およびＺｅｎｋｅｒら、２０１４］。
すなわち、ＵＢＲはタンパク質分解経路であるＮ末端則経路に関連するＮ－レコグニンであり、ＵＢＲのＵＢＲボックスドメインは基質結合ドメインである。特に、ＵＢＲ１～７のうち、ＵＢＲ１、ＵＢＲ２、ＵＢＲ３およびＵＢＲ５はユビキチンタンパク質リガーゼＥ３として作用することが知られており、ＲＩＮＧドメインまたはＨＥＣＴドメインを有している。ＵＢＲに結合したＮ末端則基質は、ユビキチンプロテアソーム経路で分解される。具体的には、ＵＢＲに含まれるＵＢＲボックスドメインが基質のＮ末端アミノ酸を認識し、ＲＩＮＧドメインまたはＨＥＣＴドメインを介して基質をユビキチン化し、それによってプロテアソーム経路を介して基質を分解する。例えば、ミスフォールドしたタンパク質が細胞内に長期間留まると、タンパク質が凝集してプロテアソームを阻害したり、他の細胞機能を低下させたりすることがあるため、ユビキチンプロテアソーム経路を介して分解される（Ｊｉ ａｎｄ Ｋｗｏｎ，２０１７）。
すなわち、ＵＢＲボックスドメインは、Ｎ末端の分解シグナルを認識することにより、細胞内タンパク質分解経路において重要な役割を担っている。したがって、ＵＢＲボックスドメインに結合するリガンドは、細胞内タンパク質分解経路に影響を及ぼし得る。
上記のとおり、本明細書は、細胞内タンパク質分解経路に関連するＵＢＲボックスドメインに結合するリガンドとしての化合物に関するものである。
本明細書は、ＵＢＲボックスドメインに結合する低分子化合物を提供する。この場合、ＵＢＲボックスドメインは、ＵＢＲ１～７に含まれるＵＢＲボックスドメインを含む。低分子化合物は、ＵＢＲボックスドメインに結合するのに適したリガンドとして機能することができる。
１つの実施形態において、本明細書は、ＵＢＲボックスドメインに結合するリガンド化合物を含む、ＵＢＲボックスドメイン基質結合を阻害するための組成物を提供する。
具体的な一実施形態において、本明細書は、ＵＢＲ関連疾患を処置するための医薬組成物、およびその使用を提供し、当該組成物は、ＵＢＲボックスドメインに結合するリガンド化合物を含む。
より具体的な実施形態において、本明細書は、筋ジストロフィー（ベッカー型、先天性型、デュシェンヌ型、遠位型、エメリー－ドレイフス型、顔面肩甲上腕型、肢帯型、筋緊張型、眼咽頭型）によって引き起こされる筋肉低下、サルコペニアもしくは癌悪液質を含む筋肉低下もしくは分解によって媒介される筋肉消耗疾患、脂肪肉腫、嚢胞性線維症、ヨハンソン・ブリザード症候群、閉塞性尿路疾患（尿道閉塞続発）、自己免疫性膵炎を含む過剰なタンパク質分解によって引き起こされる疾患、またはアッシャー症候群を含むＵＢＲボックスおよびＵＢＲタンパク質に関連する既知の疾患を含む疾患を処置するための医薬組成物、ならびにその使用を提供し、当該組成物はＵＢＲボックスドメインに結合するリガンド化合物を含む。
本明細書は、式１の構造を有する化合物またはその塩を提供する：
［式１］
Figure 2023523200000002
 式中、Ｘ１は、１つもしくは複数のＲ２で任意に置換されているか、または非置換のフェニル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり、
各Ｒ２は、独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＮＨＣ２Ｈ４ＯＨ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、フェニルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｘ４は、１つもしくは複数のＲ３で任意に置換されているか、または非置換のフェニル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
各Ｒ３は、独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、－ＮＯ２、－ＣＯＮＲ'Ｒ''、－ＣＯ２Ｒ'、－ＮＨＣＯＲ'、フェニルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、
各Ｒ'およびＲ''は、独立して、－Ｈまたはアルキルであり、
Ｘ２は、ＳＯ２またＣＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｘ３は、ＮＨまたはＣＨ２であり、
Ｂ１は、ＣＨ２またはＮＨであり、
Ａ１は、ＣＨ２またはＮＨである。
この場合、一例として、式１において、
－Ｘ２－Ｂ１－Ｘ３は、－ＳＯ２－ＮＨ－ＮＨ、－ＳＯ２－ＮＨ－ＣＨ２、－ＳＯ２－ＣＨ２－ＮＨおよび－ＣＨ２－ＮＨ－ＮＨからなる群より選択され、
Ｘ１は、１つもしくは複数のＲ２で任意に置換されているか、または非置換のフェニル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり、
各Ｒ２は、独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＮＨＣ２Ｈ４ＯＨ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、フェニルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｘ４は、１つもしくは複数のＲ３で任意に置換されているか、または非置換のフェニル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり、
各Ｒ３は、独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、－ＮＯ２、－ＣＯＮＲ'Ｒ''、－ＣＯ２Ｒ'、－ＮＨＣＯＲ'、フェニルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、各Ｒ'およびＲ''は、独立して、－Ｈまたはアルキルであり、
Ａ１は、ＣＨ２またはＮＨであり、
Ｉは、０または１の整数である。
具体例として、各Ｘ１およびＸ４は、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、各Ｘ１およびＸ４は、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フラニル、チアゾリル、１Ｈ－ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、インドリニル、１Ｈ－インドリニル、１Ｈ－インダゾリル、イソインドリニル、インドリン－２－オン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニルおよび１Ｈ－ピロロピリジニルから選択されてもよい。
この場合、一例として、各Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、アミノ、アミノアルキル、アミノ（ヒドロキシアルキル）、メトキシ、エトキシ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択されてもよい。
この場合、一例として、各Ｒ３は、独立して、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＯ２Ｒ'、－ＮＨＣＯＲ'、－ＣＯＮＲ'Ｒ''およびフェニルから選択され、
各Ｒ'およびＲ''は、独立して、－Ｈまたはアルキルである。
一例として、本明細書は、式１が式１－１である化合物またはその塩を提供する。
［式１－１］
Figure 2023523200000003
 式中、Ａ１は、ＣＨ２またはＮＨであり、
Ｉは、０または１の整数である。
この場合、一例として、本明細書は、式１が式１－２である化合物またはその塩を提供する。
［式１－２］
Figure 2023523200000004
この場合、一例として、本明細書は、式１が式１－３である化合物またはその塩を提供する。
［式１－３］
Figure 2023523200000005
この場合、一例として、本明細書は、式１が式１－４である化合物またはその塩を提供する：
［式１－４］
Figure 2023523200000006
この場合、式１－１、式１－２、式１－３および式１－４において、一例として、
式中、Ｘ１は、１つもしくは複数のＲ２で任意に置換されているか、または非置換のフェニル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、各Ｒ２は、独立してアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＮＨＣ２Ｈ４ＯＨ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、フェニルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｘ４は、１つもしくは複数のＲ３で任意に置換されているか、または非置換のフェニル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、各Ｒ３は独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、－ＮＯ２、－ＣＯＮＲ'Ｒ''、－ＣＯ２Ｒ'、－ＮＨＣＯＲ'、フェニルまたはへテロシクロアルキルから選択され、各Ｒ'およびＲ''は、独立して、－Ｈまたはアルキルである。
具体例として、各Ｘ１およびＸ４は、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、各Ｘ１およびＸ４は、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フラニル、チアゾリル、１Ｈ－ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、インドリニル、１Ｈ－インドリニル、１Ｈ－インダゾリル、イソインドリニル、インドリン－２－オン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニルおよび１Ｈ－ピロロピリジニルから選択されてもよい。
この場合、一例として、各Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、アミノ、アミノアルキル、アミノ（ヒドロキシアルキル）、メトキシ、エトキシ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択されてもよい。
この場合、具体例として、本明細書は、Ｒ２がアミノである化合物またはその塩を提供する。
この場合、一例として、本明細書は、Ｘ１が、
Figure 2023523200000007
 である化合物またはその塩を提供する。
この場合、一例として、各Ｒ３は、独立して、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＯ２Ｒ'、－ＮＨＣＯＲ'、－ＣＯＮＲ'Ｒ''およびフェニルから選択され、
各Ｒ'およびＲ''は、独立して、－Ｈまたはアルキルである。
この場合、一例として、本明細書は、Ｘ４が、
Figure 2023523200000008
 である化合物またはその塩を提供する。
この場合、一例として、本化合物は、以下から選択されてもよい：
Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド、
４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－３－モルホリノベンゼンスルホノヒドラジド、
Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－２－オキソインドリン－５－スルホノヒドラジド、
Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）インドリン－５－スルホノヒドラジド、
Ｎ'－（［１，１'－ビフェニル］－４－カルボニル）－４－アミノベンゼンスルホノヒドラジド、
Ｎ'－（［１，１'－ビフェニル］－３－カルボニル）－４－アミノベンゼンスルホノヒドラジド、
３－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
４－（１－アミノエチル）－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
３，５－ジアミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ベンゼンスルホノヒドラジド、
Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－メトキシベンゼンスルホノヒドラジド、
４－（（２－（４－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジニル）スルホニル）ベンズイミドアミド、
４－（（２－（４－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジニル）スルホニル）ベンズアミド、
６－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－［１，１'－ビフェニル］－３－スルホノヒドラジド、
４－（２－（（４－アミノフェニル）スルホニル）ヒドラジン－１－カルボニル）ベンズアミド、
４－アミノ－Ｎ'－（１Ｈ－インドール－３－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－３－（ピロリジン－１－イル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－ニトロ－３－（ピロリジン－１－イル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－３－（ピペリジン－１－イル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホノヒドラジド、
Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）インドリン－４－スルホノヒドラジド、
Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－インドール－４－スルホノヒドラジド、
２－（（４－アミノフェニル）スルホニル）－Ｎ－フェニルヒドラジン－１－カルボキサミド、
４－アミノ－Ｎ'－（１Ｈ－インドール－４－カルボニル）－３－モルホリノベンゼンスルホノヒドラジド、
４－アミノ－Ｎ'－（インドリン－４－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－３－（ピペラジン－１－イル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
４－アミノ－Ｎ'－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
４－アミノ－Ｎ'－（イソインドリン－２－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－インドール－２－スルホノヒドラジド、
４－アミノ－Ｎ'－（２－フェニルアセチル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－インダゾール－３－スルホノヒドラジド、
４－アミノ－Ｎ'－（インドリン－６－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
４－アミノ－Ｎ'－（インドリン－３－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン－４－スルホノヒドラジド、
４－アミノ－Ｎ'－（インドリン－６－カルボニル）－３－モルホリノベンゼンスルホノヒドラジド、
４－アミノ－Ｎ'－（ピペラジン－１－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
４－アミノ－３－モルホリノ－Ｎ'－（ピペラジン－１－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－２－メチルチアゾール－４－スルホノヒドラジド、
（１Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）シクロヘキサン－１－スルホノヒドラジド、
（１Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）シクロヘキサン－１－スルホノヒドラジド、
４－（（２－（４－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジニル）スルホニル）－５－メチルフラン－２－カルボン酸、
Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ピロリジン－３－スルホノヒドラジド、
Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－スルホノヒドラジド、
２－（（４－アミノフェニル）スルホニル）－Ｎ－（３－ヒドロキシフェニル）ヒドラジン－１－カルボキサミド、
２－（（４－アミノ－３－モルホリノフェニル）スルホニル）－Ｎ－フェニルヒドラジン－１－カルボキサミド、
Ｎ'－（４－アミノベンジル）－４－ヒドロキシベンゾヒドラジド、
４－ヒドロキシ－Ｎ'－（４－メトキシベンジル）ベンゾヒドラジド、
Ｎ'－（４－アミノベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボヒドラジド、
４－アミノ－Ｎ－（２－（４－ヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）ベンゼンスルホンアミド、
４－アミノ－Ｎ－（２－（４－ヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）－３－モルホリノベンゼンスルホンアミド、
３，５－ジアミノ－Ｎ－（２－（４－ヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－（（（４－アミノフェニル）スルホニル）メチル）－４－ヒドロキシベンズアミド、
４－ヒドロキシ－Ｎ－（（（４－メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ベンズアミド、
Ｎ－（（（４－アミノフェニル）スルホニル）メチル）－［１，１'－ビフェニル］－４－カルボキサミド。
別の態様において、本明細書は、本化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含むＵＢＲ関連疾患を処置するための医薬組成物、および本化合物を用いることによってＵＢＲ関連疾患を処置する方法を提供する。
この場合、一例として、ＵＢＲ関連疾患は、筋ジストロフィー（ベッカー型、先天性型、デュシェンヌ型、遠位型、エメリー－ドレイフス型、顔面肩甲上腕型、肢帯型、筋緊張型、眼咽頭型）によって引き起こされる筋肉低下、サルコペニアもしくは癌悪液質を含む筋肉低下もしくは分解によって媒介される筋肉消耗疾患、脂肪肉腫、嚢胞性線維症、ヨハンソン・ブリザード症候群、閉塞性尿路疾患（尿道閉塞続発）、自己免疫性膵炎を含む過剰なタンパク質分解によって引き起こされる疾患、またはアッシャー症候群から選択されてもよい。
本明細書に開示される発明は、ＵＢＲボックスドメインに関して高い結合強度を有するリガンド化合物を提供する。
ＵＢＲボックスドメインリガンド化合物を介して、ＵＢＲボックスドメインの基質結合を抑制することができ、この特性を生かした様々な用途を提供することができる。例えば、ＵＢＲボックスドメインリガンド化合物により、ＵＢＲ関連疾患（例えば、サルコペニア等）を処置することができる。
イムノブロット法を用いて、筋アクチンがＡｒｇ／Ｎ－デグロン経路の基質であるかどうかを確認した実験結果を示す図である。
試験管内転写／翻訳法を用いて、化合物（化合物２、３、７、１２、１４および１６）をＵＢＲ１に結合させることによって分解されるはずであるＲ－ｎｓｐ４の分解が抑制されるかどうかを確認した実験結果を示す図である。
イムノブロット法を用いて、胚性腎細胞においてＵＢＲタンパク質の基質であり、化合物（化合物２および３）をＵＢＲ１に結合させることによって分解されるはずであるＲＧＳ４の分解が抑制されるかどうかを確認した実験結果を示す図である。
イムノブロット法を用いて、化合物（化合物１、２、３、４、５、６、７および１６）が筋肉細胞においてＵＢＲタンパク質の基質であるアクチンの分解を抑制するかどうかを確認した実験結果を示す図である。
イムノブロット法を用いて、化合物（化合物３５、３６、３７、３８、３９、４３、４４、４５、４６および４７）が筋肉細胞においてアクチンの分解を抑制するかどうかを確認した実験結果を示す図である。
イムノブロット法を用いて、化合物（化合物８、９、１８、１９、２０、２１、２２、２３および２４）が筋肉細胞においてアクチンの分解を抑制するかどうかを確認した実験結果を示す図である。
イムノブロット法を用いて、化合物（化合物２５、２６、２７、２８、３２、３３および３４）が筋肉細胞においてアクチンの分解を抑制するかどうかを確認した実験結果を示す図である。
イムノブロット法を用いて、化合物（化合物４１および４２）が筋肉細胞においてアクチンの分解を抑制するかどうかを確認した実験結果を示す図である。
イムノブロット法を用いて、化合物（化合物１２、１３、１４、１５、１７、２９、３０および３１）が筋肉細胞においてアクチンの分解を抑制するかどうかを確認した実験結果を示す図である。 イムノブロット法を用いて、化合物（化合物２）が細胞内のＵＢＲ１、２、３および５に結合する効果を確認した実験結果を示す図である。 イムノブロット法を用いて、化合物（化合物２）が細胞内のＵＢＲ１、２、３および５に結合する効果を確認した実験結果を示す図である。
化合物（化合物１）がＵＢＲ１に結合するかどうかを確認したマイクロスケール熱泳動（ＭＳＴ）の実験結果を示す図である。 化合物（化合物２）がＵＢＲ１に結合するかどうかを確認したマイクロスケール熱泳動（ＭＳＴ）の実験結果を示す図である。 化合物（化合物５）がＵＢＲ１に結合するかどうかを確認したマイクロスケール熱泳動（ＭＳＴ）の実験結果を示す図である。 化合物（化合物８）がＵＢＲ１に結合するかどうかを確認したマイクロスケール熱泳動（ＭＳＴ）の実験結果を示す図である。 化合物（化合物９）がＵＢＲ１に結合するかどうかを確認したマイクロスケール熱泳動（ＭＳＴ）の実験結果を示す図である。 化合物（化合１１）がＵＢＲ１に結合するかどうかを確認したマイクロスケール熱泳動（ＭＳＴ）の実験結果を示す図である。 化合物（化合物１２）がＵＢＲ１に結合するかどうかを確認したマイクロスケール熱泳動（ＭＳＴ）の実験結果を示す図である。 化合物（化合物１３）がＵＢＲ１に結合するかどうかを確認したマイクロスケール熱泳動（ＭＳＴ）の実験結果を示す図である。
以下、添付図面を参照しながら具体的な例示的実施形態および実施例を通じて本発明の内容をより詳細に説明する。添付図面には、本発明のいくつかの例示的な実施形態が含まれているが、すべての例示的な実施形態ではないことに留意されたい。本明細書によって開示された発明の内容は、様々に実施することができ、本明細書に記載された特定の例示的な実施形態に限定されるものではない。本明細書に開示される発明が属する技術分野における通常の技術を有する者であれば、本明細書に開示される発明の内容の多くの変更および他の例示的な実施形態を想到することができるであろう。したがって、本明細書に開示される発明の内容は、本明細書に記載された特定の例示的な実施形態に限定されるものではなく、その変更および他の例示的な実施形態も特許請求の範囲に含まれることを理解されたい。
用語の定義
本明細書で使用される主な用語の定義を以下に示す。
ユビキチンタンパク質リガーゼＥ３成分ｎ－レコグニン（ＵＢＲ）
本明細書で使用されるＵＢＲという用語は、ユビキチンタンパク質リガーゼＥ３成分ｎ－レコグニンの略称を指す。ＵＢＲは、タンパク質のＮ末端残基を認識するＮ－レコグニンであり、哺乳類には少なくとも７種類のＵＢＲ１～７が存在することが知られている。ＵＢＲはＮ－レコグニンであり、生体内タンパク質分解経路であるＮ末端則経路に関連している。具体的には、ＵＢＲは、タンパク質のＮ末端分解シグナル（Ｎ－デグロン）を認識し、基質タンパク質がユビキチンプロテアソーム経路を介して分解されるプロセスに関与する。
ＵＢＲボックスドメイン
本明細書で使用されるＵＢＲボックスドメインは、ＵＢＲタンパク質に存在するドメインであり、ジンクフィンガーモチーフである。ＵＢＲタンパク質は、ＵＢＲ１～７タンパク質を含む。ＵＢＲボックスドメインは、基質タンパク質が結合するドメインとして知られている。本明細書に開示されるＵＢＲボックスドメインリガンドとしての化合物は、ＵＢＲボックスドメインに結合することにより、ＵＢＲボックスドメインの基質結合を抑制することができる。さらに、本明細書に開示されるＵＢＲボックスドメインリガンドとしての化合物は、細胞内タンパク質分解経路に影響を及ぼし得る。
ＲＩＮＧドメイン
本明細書で使用されるＲＩＮＧドメインという用語は、ＵＢＲ１、２および３タンパク質に存在することが知られている。ＲＩＮＧドメインはまた、ＲＩＮＧユビキチン化ドメインと置き換えられ得る。ＲＩＮＧドメインは、タンパク質に存在するドメインであり、ジンクフィンガーモチーフである。ＲＩＮＧドメインは、Ｅ２に存在するユビキチンが基質タンパク質に転移されるプロセスで重要な役割を果たすドメインであり、ＲＩＮＧドメインは、ユビキチンが基質タンパク質に転移されるプロセスを一段階で行わせる役割を果たす。
ＨＥＣＴドメイン
本明細書で使用されるＨＥＣＴドメインという用語は、ＵＢＲ５タンパク質に存在することが知られている。ＨＥＣＴドメインはまた、ＨＥＣＴユビキチン化ドメインと置き換えられることもできる。ＨＥＣＴドメインは、Ｅ２に存在するユビキチンが基質タンパク質に転移されるプロセスにおいて重要な役割を果たすドメインである。Ｅ２に存在するユビキチンはＨＥＣＴドメインに運ばれ、次に基質タンパク質に転移される。すなわち、ＨＥＣＴドメインは、ユビキチンが基質タンパク質に転移されるプロセスを二段階で行わせる役割を果たす。
ジンクフィンガーモチーフ
本明細書で使用される場合、ジンクフィンガーモチーフという用語は、タンパク質の構造を安定化させるために１つまたは複数の亜鉛イオンが存在するタンパク質構造モチーフを指す。本明細書のＵＢＲボックスドメインおよびＲＩＮＧドメインは、ジンクフィンガーモチーフである。
リガンド
本明細書で使用される場合、リガンドは、タンパク質に特異的に結合する物質を指す。タンパク質には、酵素または受容体が含まれ、タンパク質が酵素である場合、リガンドは酵素に結合する基質等を指すことがあり、タンパク質が受容体である場合、リガンドは受容体に結合するホルモン等を指すことがある。
本明細書で提供されるＵＢＲボックスドメインリガンドとしての化合物は、ＵＢＲボックスドメインに結合する化合物を意味する。一例として、本化合物は、ＵＢＲタンパク質中のＵＢＲボックスドメインに結合する化合物を指す。具体例として、本化合物は、ＵＢＲ１～７の１つまたは複数のタンパク質に存在するＵＢＲボックスドメインに結合する化合物を指す。しかしながら、本化合物はこれに限定されるものではない。
本明細書で提供されるＵＢＲボックスドメインリガンドとしての化合物は、ＵＢＲボックスドメインの基質と競合的に作用することができる。すなわち、本化合物は、ＵＢＲボックスドメインの基質結合を抑制することができる。さらに、本化合物は、基質の結合を抑制することにより、基質の分解を抑制することができる。
アミノアルキル
本明細書で使用される場合、アミノアルキルという用語は、アミノ基で置換されたアルキル部分を指す。アミノアルキル基としては、－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３および－ＣＨ２（ＮＨ２）が挙げられる。
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル
本明細書で使用される場合、シクロアルキルという用語は、１つまたは複数の飽和環構造を含む炭素環式基を指し、二環式基を含む。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
ヘテロシクロアルキルは、シクロアルキル中の環炭素原子に加えて、Ｐ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数個のヘテロ原子を含む環構造を指す。
ヘテロシクリル
本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルという用語は、１２～１４個の環炭素原子を有する不飽和、飽和または部分不飽和の単環式、二環式または三環式基を指し、環炭素原子に加えて、Ｐ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは複数個のヘテロ原子を含む。ヘテロシクリルは、ヘテロシクロアルキルを含む。様々な例示的な実施形態において、複素環基は、炭素またはヘテロ原子を介して別の部分に結合されており、炭素またはヘテロ原子上で任意に置換されている。ヘテロシクリルの例としては、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４－ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン－２－オン、ピロリジニル、ピロロピリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル等が挙げられる。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。本明細書で言及したすべての刊行物、特許および他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。
以下、本発明の具体的な内容を開示する。
Ｉ．ＵＢＲボックスドメイン
１．概要
本明細書で提供されるＵＢＲボックスドメインリガンドとしての化合物は、ＵＢＲボックスドメインに結合する。ＵＢＲボックスドメインは、Ｎ末端残基配列またはＮ末端分解シグナルが結合するドメインとして知られている。このドメインは、タンパク質がＮ末端則経路によって分解されるプロセスに関連している。したがって、本化合物は、Ｎ末端則経路を介したタンパク質分解プロセスに影響を及ぼし得る。
２．Ｎ末端則経路
細胞は、タンパク質分解を通じてタンパク質の量を調節している。この場合、タンパク質の分解シグナルであるデグロンを認識するプロセスによって、タンパク質の分解のプロセスが行われることが知られている。具体的には、タンパク質のＮ末端残基配列に依存してタンパク質分解が調節されており、Ｎ末端に存在するタンパク質分解シグナルを総称してＮ－デグロンと呼ぶ。Ｎ－デグロンとしては、Ｎ末端に正の電荷を有する残基（例えば、アルギニン、リジンおよびヒスチジン）または大きな疎水性残基（フェニルアラニン、ロイシン、トリプトファン、イソロイシンおよびチロシン）を有するものが挙げられる。上記のとおり、Ｎ末端則という用語は、タンパク質の半減期がタンパク質のＮ末端に存在するアミノ酸残基によって決定されるという関連性に基づいて使用されてきた。
３．ＵＢＲボックスドメイン
Ｎ末端則経路では、Ｎ－デグロンはＮ－レコグニンによって認識され、Ｎ－レコグニンとしてユビキチンタンパク質リガーゼＥ３成分ｎ－レコグニン（ＵＢＲ）が発見された。ＵＢＲは、ＵＢＲボックスドメインによって、Ｎ末端残基配列またはＮ末端分解シグナルを認識することが知られている。すなわち、ＵＢＲは、ＵＢＲボックスドメインを介してタンパク質分解シグナルを認識し、タンパク質分解シグナルの認識を通じて、タンパク質の分解プロセスを行う。
ＵＢＲによるタンパク質の分解プロセスは、以下の内容を含み得る。ＵＢＲボックスドメインは、Ｎ末端分解シグナルを有する基質を認識し、ユビキチンが基質に結合し、ユビキチンが結合した基質がプロテアソームによって分解され得る。すなわち、Ｎ末端分解シグナルを有する基質が、ユビキチンプロテアソーム系（ＵＰＳ）によって分解され得る。
ＩＩ．ＵＢＲボックスドメインリガンド
１．概要
１）本明細書の化合物は、ＵＢＲボックスドメインの構造およびＮ末端経路基質への結合の特性を反映したものである。本明細書に開示されるＵＢＲボックスドメインリガンドとしての化合物は、ＵＢＲボックスドメインの構造およびＵＢＲボックスドメインとＮ末端経路基質との結合形態を考慮して設計されたものである。
ＵＢＲボックスドメインに存在する様々なアミノ酸は、イオン相互作用、水素結合、疎水性相互作用等によってＮ末端経路基質中のアミノ酸と相互作用し、結合する。これらの結合様式を解析することにより、ＵＢＲボックスドメインと適切な結合様式を形成することができる低分子化合物が合成され、本明細書に提供される。さらに、式１～５５による化合物を以下に提供する。
２）本明細書の化合物は、ＵＢＲボックスドメインとの結合を向上させるコア構造を有する。
本明細書では、ＵＢＲボックスドメインとＮ末端経路基質のアミノ酸との結合様式を上記のとおり解析し、化合物のコア構造を導き出した。本明細書で提供される化合物は、当該化合物のコア構造に基づいて導き出される下記［式１］の構造を有し得る。［式１］は以下のとおりである：
［式１］
Figure 2023523200000009
本明細書では、［式１］に基づいて各種化合物を設計し、提供する。この場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｂ１、Ａ１、Ｘ４の候補は、ＵＢＲボックスドメインとの結合様式を考慮して導き出した。以下に、［式１］に基づく各種化合物について、より詳細に説明する。
２．式１
Figure 2023523200000010
 ［式１］
１）Ｘ２、Ｂ１、Ｘ３およびＡ１
(1)Ｘ２
式１において、Ｘ２は、本明細書に開示される化合物においてキンク構造を誘導する構造であってもよい。キンク構造は、本明細書に開示される化合物Ｘ１とＵＢＲボックスドメインとの電荷－電荷相互作用または水素結合または疎水性相互作用を円滑に維持し、結合強度を向上させるのに役立つ。それに応じて、一例として、Ｘ２は、キンク構造を誘導し得る様々な構造のうちの１つであってもよい。具体例として、Ｘ２は、ＳＯ２またＣＲａＲｂであってもよい。この場合、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＨまたはＣＨ２から選択されてもよい。さらに、Ｘ２は、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣ（ＣＨ３）２であってもよい。別の具体例として、Ｘ２はＳＯ２であってもよい。
(2)Ｂ１、Ｘ３およびＡ１
式１において、Ａ１は、一例として、ＣＨ２またはＮＨであってもよい。
式１において、Ｂ１は、一例として、ＣＨ２またはＮＨであってもよい。
式１において、Ｘ３は、一例として、ＣＨ２またはＮＨであってもよい。
この場合、一例として、式１のＢ１がＣＨ２である場合、Ｘ３はＣＨ２でなくてもよい。
しかしながら、化合物はこれに限定されるものではない。
(3)Ｘ２、Ｂ１、Ｘ３およびＡ１の例
式１は、以下に記載するものから選択される構造を有していてもよい：
［式１－１］－［式１－２］
Figure 2023523200000011
 ［式１－３］－［式１－４］
Figure 2023523200000012
 ［式１－５］－［式１－６］
Figure 2023523200000013
 ［式１－７］－［式１－８］
Figure 2023523200000014
 ［式１－９］－［式１－１０］
Figure 2023523200000015
 ［式１－１１］－［式１－１２］
Figure 2023523200000016
 ［式１－１３］－［式１－１４］
Figure 2023523200000017
 ［式１－１５］－［式１－１６］
Figure 2023523200000018
 ［式１－１７］－［式１－１８］
Figure 2023523200000019
 ［式１－１９］－［式１－２０］
Figure 2023523200000020
 ［式１－２１］－［式１－２２］
Figure 2023523200000021
 ［式１－２３］－［式１－２４］
Figure 2023523200000022
 ［式１－２５］－［式１－２６］
Figure 2023523200000023
 ［式１－２７］－［式１－２８］
Figure 2023523200000024
 ［式１－２９］－［式１－３０］
Figure 2023523200000025
 ［式１－３１］－［式１－３２］
Figure 2023523200000026
 ［式１－３３］－［式１－３４］
Figure 2023523200000027
 ［式１－３５］－［式１－３６］
Figure 2023523200000028
 ［式１－３７］－［式１－３８］
Figure 2023523200000029
 ［式１－３９］－［式１－４０］
Figure 2023523200000030
 ［式１－４１］－［式１－４２］
Figure 2023523200000031
 ［式１－４３］－［式１－４４］
Figure 2023523200000032
 ［式１－４５］
Figure 2023523200000033
具体例として、式１において、
－Ｘ２－Ｂ１－Ｘ３は、－ＳＯ２－ＮＨ－ＮＨ、－ＳＯ２－ＮＨ－ＣＨ２、－ＳＯ２－ＣＨ２－ＮＨおよび－ＣＨ２－ＮＨ－ＮＨからなる群より選択され、
Ａ１は、ＣＨ２またはＮＨであり、
Ｉは、０または１の整数である。
式１は、具体例として以下に記載するものから選択される構造を有していてもよい：
［式１－１］
Figure 2023523200000034
 ［式１－２］
Figure 2023523200000035
 ［式１－３］
Figure 2023523200000036
 ［式１－４］
Figure 2023523200000037
 ２）Ｘ１
ＵＢＲ１およびＵＢＲ２のＵＢＲボックスとＮ－デグロンとの複合体の構造解析ならびに式１のコア構造を有する化合物の分子ドッキング研究を行った結果、式１において、Ｘ１はＮ－デグロンの第１の残基（Ｎ１）の側鎖に相当し、Ｘ１は負電荷に囲まれた領域に結合すると予想される。それに応じて、一例として、式１において、Ｘ１は、電荷を有する環構造を有していてもよいし、水素結合を形成する部分を含んでいてもよい。具体例として、Ｘ１は、電荷を有する環構造であってもよいし、水素結合を形成する部分を含む平面構造を有していてもよい。さらに、本化合物を別の物質と組み合わせて使用する場合、式１におけるＸ１は、リンカーに結合可能な構造を含んでいてもよい。
一例として、Ｘ１は、１つもしくは複数のＲ２で任意に置換されていてもよいか、または非置換のフェニル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであってもよく、具体例として、Ｘ１は、１つもしくは複数のＲ２で任意に置換されたもの、または非置換のフェニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フラニル、チアゾリル、１Ｈ－ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、インドリニル、１Ｈ－インドリニル、１Ｈ－インドリル、１Ｈ－インダゾリル、イソインドリニル、インドリン－２－オン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニルおよび１Ｈ－ピロロピリジニルから選択されてもよい。この場合、各Ｒ２は、独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＮＨＣ２Ｈ４ＯＨ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、フェニルまたはヘテロシクロアルキルから選択されてもよい。一例として、各Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、アミノ、アミノアルキル、アミノ（ヒドロキシアルキル）、メトキシ、エトキシ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択されてもよい。具体例として、Ｒ２はアミノであってもよい。
より具体的な例として、Ｘ１は、以下の構造から選択されてもよい：
Figure 2023523200000038
Figure 2023523200000039
さらに具体的な例として、Ｘ１は、以下の構造から選択されてもよい：
Figure 2023523200000040
 ３）Ｘ４
式１において、Ｘ４はＮ－デグロンの第２の残基の側鎖に相当し、ＵＢＲボックスに結合する際に結合空間を埋めることができるように、環状または鎖状の構造を有していてもよい。この場合、一例として、環状または鎖状の構造は、電荷を有する部分または水素結合を形成する部分を導入することにより、結合強度を向上させることができる。さらに、Ｘ４は、後に本明細書の化合物が別の物質と組み合わせて使用される際に、リンカーに結合する役割を果たすことができる構造を含んでいてもよい。
一例として、Ｘ４は、１つもしくは複数のＲ３で任意に置換されていてもよいか、または非置換のフェニル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであってもよく、具体例として、Ｘ４は、１つもしくは複数のＲ３で任意に置換されたもの、または非置換のフェニル、シクロアルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フラニル、チアゾリル、１Ｈ－ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、インドリニル、１Ｈ－インドリニル、１Ｈ－インドリル、１Ｈ－インダゾリル、イソインドリニル、インドリン－２－オン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニルおよび１Ｈ－ピロロピリジニルから選択されてもよい。この場合、各Ｒ３は、独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、－ＮＯ２、ＣＯＮＲ'Ｒ''、－ＣＯ２Ｒ'、－ＮＨＣＯＲ'、フェニルまたはヘテロシクロアルキルから選択されてもよい。一例として、各Ｒ３は、独立して、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＯ２Ｒ'、－ＮＨＣＯＲ'、－ＣＯＮＲ'Ｒ''およびフェニルから選択されてもよい。具体例として、Ｒ３はヒドロキシルであってもよい。この場合、各Ｒ'およびＲ''は、独立して、－Ｈまたはアルキルであってもよい。
より具体的な例として、Ｘ４は、以下の構造から選択されてもよい：
Figure 2023523200000041
Figure 2023523200000042
Figure 2023523200000043
さらに具体的な例として、Ｘ４は、以下に記載するものから選択されてもよい。
Figure 2023523200000044
本明細書に開示される化合物は、その立体異性体または塩の形態で存在してもよく、そのような化合物の異性体または塩の形態も本明細書の範囲に含まれる。
ＩＩＩ．ＵＢＲボックスドメインリガンドとしての化合物の具体例
１．化合物の具体例
以下の内容は、本明細書に開示される化合物の具体例を示すものである。以下の具体例は、本明細書に開示される化合物の理解を容易にするための例示的な構造であり、本明細書に開示される化合物の範囲は、以下の例に限定されるものではない。
具体例として、本明細書に開示される化合物は、［式１－１］の構造を有していてもよい：
［式１－１］
Figure 2023523200000045
この場合、化合物において、Ａ１はＣＨ２またはＮＨであり、Ｉは０または１の整数である。
Ｘ１およびＸ４は、ＩＩ．ＵＢＲボックスドメインリガンドの内容の２）Ｘ１および３）Ｘ４で説明した内容と同様に適用される。
さらに具体的な例として、［式１－１］の具体的な例示化合物は、以下に記載するものから選択されてもよい。
［表１］
式［１－１］の具体的な例示化合物
Figure 2023523200000046
Figure 2023523200000047
Figure 2023523200000048
Figure 2023523200000049
Figure 2023523200000050
Figure 2023523200000051
Figure 2023523200000052
Figure 2023523200000053
 別の具体例では、本明細書の化合物は、［式１－２］の構造を有していてもよい：
［式１－２］
Figure 2023523200000054
この場合、化合物のＸ１およびＸ４は、ＩＩ．ＵＢＲボックスドメインリガンドの内容の２）Ｘ１および３）Ｘ４で説明した内容と同様に適用される。
［式１－２］の具体的な例示化合物は、以下から選択されてもよい：
［表２］
式［１－２］の具体的な例示化合物
Figure 2023523200000055
 別の具体例では、本明細書の化合物は、［式１－３］の構造を有していてもよい：
［式１－３］
Figure 2023523200000056
この場合、化合物のＸ１およびＸ４は、ＩＩ．ＵＢＲボックスドメインリガンドの内容の２）Ｘ１および３）Ｘ４で説明した内容と同様に適用される。
［式１－３］の具体的な例示化合物は、以下から選択されてもよい：
［表３］
［式１－３］の具体的な例示化合物
Figure 2023523200000057
 別の具体例では、本明細書の化合物は、［式１－４］の構造を有していてもよい：
［式１－４］
Figure 2023523200000058
［式１－４］の具体的な例示化合物は、以下のものから選択されてもよい：
［表４］
［式１－４］の具体的な例示化合物
Figure 2023523200000059
 この場合、化合物として、その考え得る異性体の形態、またはその混合物の形態を考慮してもよい。例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含むすべての立体異性体、またはそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を考慮してもよい。
２．化合物の塩
本明細書に開示される化合物として、その塩の形態を考慮してもよい。この場合、塩には、薬学的に許容され得る塩が含まれる。本明細書に開示される塩としては、酸付加塩または塩基付加塩が挙げられる。塩を形成する例示的な酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、クエン酸、コハク酸およびグルタル酸等が挙げられ、また、塩を形成する例示的な塩基としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、メチルアミンおよびトリメチルアミン等が挙げられる。しかしながら、酸および塩基はこれに限定されるものではなく、当業者であれば容易に選択することができる。
ＩＶ．化合物の使用
１．ＵＢＲボックスドメイン基質結合の阻害
ＵＢＲボックスドメイン基質結合を阻害するための組成物本明細書に開示される化合物は、ＵＢＲボックスドメイン基質結合を阻害するための組成物の調製に使用することができる。一例として、本明細書に開示される化合物を含む組成物は、ＵＢＲボックスドメインに結合することによって、ＵＢＲボックスドメイン基質結合を阻害するために使用することができる。別の例として、本化合物を含む組成物は、ＵＢＲボックスドメインに結合して分解される基質が分解されるのを防止する用途のために使用することができる。具体例として、本化合物を含む組成物は、ＵＢＲボックスドメインに結合している基質がユビキチン－プロテアソーム経路によって分解されるのを防止する用途のために使用することができる。
具体例として、本明細書に開示される化合物を含む組成物は、ＵＢＲボックスドメインに結合するＮ末端残基を有する基質の結合を阻害する用途のために使用することができる。具体例として、本明細書に開示される化合物を含む組成物は、アルギニン（Ａｒｇ）、リジン（Ｌｙｓ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、チロシン（Ｔｙｒ）、ロイシン（Ｌｅｕ）およびイソロイシン（Ｉｌｅ）などのＮ末端残基を有する基質の結合を阻害する用途のために使用することができる。しかしながら、用途はこれに限定されるものではなく、当該該組成物は、当該技術分野においてＵＢＲボックスドメインの基質として知られている物質の結合を阻害する用途のために使用することができる。
実施例を参照すると、本明細書に開示される化合物は、ＵＢＲに結合することによって基質の分解を阻害することが確認できる（図１～１９を参照）。
２．ＵＢＲ関連疾患の処置
本明細書の化合物またはその塩は、ＵＢＲボックスドメインに結合する性質を有する。すなわち、本明細書の化合物は、ＵＢＲボックスドメインに結合するリガンドとして機能する化合物である。したがって、これらの化合物は、体内でＵＢＲボックスドメインに結合することによって分解されるタンパク質の分解を阻害するために用いることができ、このようなメカニズムを使用してＵＢＲ関連疾患を処置することができる。
１）医薬組成物
本明細書に開示される化合物は、処置を必要とする対象を処置するための医薬組成物の調製に使用することができる。
この場合、処置には、特定の病状の症候を緩和する効果、または疾患の進行を遅延させる効果を有することが含まれる。この場合、対象には、ヒトおよび非ヒト動物が含まれる。この場合、医薬組成物は、前述の化合物とともに、薬学的に許容され得る担体、賦形剤および／または添加剤を含んでいてもよい。薬学的に許容され得る担体、賦形剤および添加剤としては、水、生理食塩水、グリコール、グリセロール、動植物油脂類、油、澱粉等が挙げられるが、これに限定されず、薬学的に許容され得る、当該技術分野で公知のすべての許容され得る担体、賦形剤および／または添加剤が含まれる。
２）処置方法
本明細書は、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、投与を必要とする対象に投与する段階を含む、処置方法を提供する。この場合、化合物またはその薬学的に許容され得る塩の投与は、化合物またはその塩を投与しない対象者と比較して、特定の病状の症候を緩和する効果、または疾患の進行を遅延させる効果を有し得る。この場合、対象には、ヒトおよび非ヒト動物が含まれる。
－ＵＢＲ関連疾患一例として、本明細書は、本化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＵＢＲ関連疾患を有する対象に投与する段階を含む処置方法を提供する。すなわち、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、ＵＢＲ関連疾患を処置するために使用することができる。具体例として、本化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、ＵＢＲボックスドメインに結合することによって分解されるタンパク質の分解を阻害することにより、処置対象となる特定の疾患を処置するために使用することができる。
特定の疾患としては、筋ジストロフィー（ベッカー型、先天性型、デュシェンヌ型、遠位型、エメリー－ドレイフス型、顔面肩甲上腕型、肢帯型、筋緊張型、眼咽頭型）によって引き起こされる筋肉低下、サルコペニアもしくは癌悪液質を含む筋肉低下もしくは分解によって媒介される筋肉消耗疾患、脂肪肉腫、嚢胞性線維症、ヨハンソン・ブリザード症候群、閉塞性尿路疾患（尿道閉塞続発）、自己免疫性膵炎を含む過剰なタンパク質分解によって引き起こされる疾患、またはアッシャー症候群を含むＵＢＲボックスおよびＵＢＲタンパク質に関連する既知の疾患が挙げられる。
一例として、本化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、ＵＢＲによって媒介される筋肉低下を処置するために使用することができる。例えば、癌、敗血症および甲状腺機能亢進症などの病状に伴う筋肉量の早期減少は、筋肉内タンパク質の分解の増加と関連しており、これはユビキチンプロテアソーム系の活性化と関連することが知られている。この場合、特にＮ末端則経路の活性化によりユビキチン結合が増加し、その結果、筋肉低下が生じることが知られている［ＡＬＦＲＥＤ Ｌ．ＧＯＬＤＢＥＲＧら、１９９８，１９９９］。それに応じて、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、ＵＢＲボックスドメインに結合することにより筋肉低下経路の活性化を防止することにより、疾患を処置するために使用することができる。しかしながら、本発明はこれに限定されるものではなく、特定の疾患には、当該技術分野においてＵＢＲに関連する疾患として知られているすべての疾患が含まれる。
Ｖ．実施例
実施例１．化合物の合成
［表５］
化合物のリスト
Figure 2023523200000060
Figure 2023523200000061
 １Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００ＭＨｚおよびＢｒｕｋｅｒ Ｆｏｕｒｉｅｒ ３００ＭＨｚで記録し、内部標準としてＴＭＳを用いた。ＬＣＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＨＰＬＣおよび６１２０ＭＳＤの四重極質量分析計で測定した（カラム：Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）ＥＳ（＋）または（－）イオン化モードで操作；Ｔ＝３０℃；流速＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ；検出波長：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ。
実験例１－１
化合物１（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000062
 段階１）Ａ２の合成Ａ１（４－ヒドロキシ安息香酸メチル、２．００ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．０当量）とヒドラジン一水和物（２０ｍＬ）との混合物を１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～１／１）で精製してＡ２（４－ヒドロキシベンゾヒドラジド、２．０ｇ、収率６０％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．４９（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６９（ｍ，２Ｈ），６．７６－６．７９（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｂｒｓ，２Ｈ）。
段階２）化合物１の合成
ピリジン（５ｍＬ）中のＡ２（４－ヒドロキシベンゾヒドラジド、０．３ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）と４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（０．３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、０．８当量）との混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次に、この混合物に１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝３まで加え、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物（４００ｍｇ）を得た。約１３０ｍｇの粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製した。回収した画分を濃縮し、大部分のＣＨ３ＣＮを除去した。残留画分を凍結乾燥して化合物１（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド、５０ｍｇ、収率２４．８％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３０６．３；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３０６．９。
実験例１－２
化合物２（４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000063
 段階１）Ａ３の合成
ピリジン（５ｍＬ）中のＡ２（４－ヒドロキシベンゾヒドラジド、０．３ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）と４－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．３５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、０．８当量）との混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次に、この混合物に１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝３まで加え、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗製Ａ３（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、３７０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ：３３７．１；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ．３３７．６［ＭＳ］，３５９．６［ＭＳ＋２２］。
段階２）化合物２の合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＡ３（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）および５％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、水中５０％）の混合物を１０℃でＨ２バルーンを付けて４時間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製した。回収した画分を濃縮し、ＣＨ３ＣＮの大部分を除去した。残留画分を凍結乾燥して化合物２（４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド）、５０ｍｇ、収率３６．６％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３０７．３；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３０７．９。
実験例１－３
化合物３（４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－３－モルホリノベンゼンスルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000064
 段階１）Ａ４の合成
ピリジン（５ｍＬ）中のＡ２（４－ヒドロキシベンゾヒドラジド、５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ピリジン（３ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（７９０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加した。次に、この混合物を２５℃で３時間撹拌した。上記の溶液を水（３０ｍＬ）中に注いだ。この混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～３０／１）で精製してＡ４（３－フルオロ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、５００ｍｇ、４２．８％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
段階２）Ａ５の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＡ４（３－フルオロ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）とモルホリン（１８４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４８６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、２．５当量）を２５℃で加えた。次に、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。上記の溶液を水（３０ｍＬ）中に注いだ。この混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×３）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～３０／１）で精製してＡ５（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－３－モルホリノ－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、１８０ｍｇ、３０．３％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９０－２．９４（ｍ，４Ｈ）。
段階３）化合物３の合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＡ５（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－３－モルホリノ－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、１８０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を２５℃で加えた。次に、この混合物を２５℃で４時間Ｈ２バルーン下に撹拌した。上記の溶液を濾過し、濾液を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して化合物３（４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－３－モルホリノベンゼンスルホノヒドラジド、４０ｍｇ、２３．９％）を白色の固形物として得た。（ＴＬＣ：Ｎ／Ａ）１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．３５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３９２．４；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３９３。
実験例１－４
化合物４（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－２－オキソインドリン－５－スルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000065
 段階１）Ａ７の合成
クロロスルホン酸（０．８８ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）とＡ６（インドリン－２－オン、１．０ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）との混合物を２５℃で１．５時間、次に６８℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、水中に注意深く注いだ。形成された沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥してＡ７（２－オキソインドリン－５－スルホニルクロリド、０．７ｇ、粗製）をピンク色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４４－７．４６（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ）。
段階２）化合物４の合成
ピリジン（１０ｍＬ）中のＡ２（４－ヒドロキシベンゾヒドラジド、０．２０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）とＡ７（２－オキソインドリン－５－スルホニルクロリド、０．３０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）との混合物を３０℃で５時間撹拌した。この混合物を水中に注いだ。形成された沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。この固形物をＤＣＭ中で３０℃で３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥して化合物４（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－２－オキソインドリン－５－スルホノヒドラジド５０ｍｇ、１１％）をピンク色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６３－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３４７．３；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３４７．８。
実験例１－５
化合物５（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）インドリン－５－スルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000066
 段階１）Ａ８の合成
ピリジン（１０ｍＬ）中のＡ２（４－ヒドロキシベンゾヒドラジド、２９３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）と１－アセチリンドリン－５－スルホニルクロリド（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）との混合物を３０℃で５時間撹拌した。終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮してＡ８（１－アセチル－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）インドリン－５－スルホノヒドラジド、５００ｍｇ、粗製）を黄色の固形物として得た。
段階２）化合物５の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＡ８（１－アセチル－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）インドリン－５－スルホノヒドラジド、２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）と２Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）との混合物を５０℃で５時間撹拌した。終了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して化合物５（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）インドリン－５－スルホノヒドラジド、５０ｍｇ、２８．２％）を白色の固形物として得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．３６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３７－６．４０（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３３３．３；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３３３．８。
実験例１－６
化合物６（Ｎ'－（［１，１'－ビフェニル］－４－カルボニル）－４－アミノベンゼンスルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000067
 段階１）Ａ１０の合成
ジオキサン中のブロモベンゼン（４００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（Ａ９、８０１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５４１ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２０８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を冷却した。反応混合物をセライトに通して濾過し、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥＡ＝３／１）で精製し、Ａ１０（［１，１'－ビフェニル］－４－カルボン酸メチル、１６０ｍｇ、収率：４５％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，６００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０５－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８４－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７６－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２１３．２５ Ｆｏｕｎｄ ２１３。
段階２）Ａ１１の合成
ヒドラジン一水和物（８ｍＬ）中のＡ１０（［１，１'－ビフェニル］－４－カルボン酸メチル、１６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を冷却し、次に減圧下で濃縮し、次にフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）で精製して、粗生成物Ａ１１（［１，１'－ビフェニル］－４－カルボヒドラジド、１５２ｍｇ、理論収率：１００％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２１３．２５ Ｆｏｕｎｄ ２１３。
段階３）Ａ１２の合成
ピリジン（５ｍＬ）中のＡ１１（［１，１'－ビフェニル）－４－カルボヒドラジド、１５２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロスルホニルクロリド（１４３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２時間還流させた。反応終了後、得られた混合物を冷却し、蒸発させてピリジンを除去し、次にフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、粗生成物Ａ１２（Ｎ'－（［１，１'－ビフェニル］－４－カルボニル）－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、６０ｍｇ、収率：２１％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．４１ Ｆｏｕｎｄ ３９８。
段階４）化合物６の合成
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ＝３：１（１２ｍＬ）中のＡ１２（Ｎ'－（［１，１'－ビフェニル］－４－カルボニル）－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（９９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。反応終了後、次に酢酸エチルを加えた。混合物をセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）で精製して化合物６（Ｎ'－（［１，１'－ビフェニル］－４－カルボニル）－４－アミノベンゼンスルホノヒドラジド、１０ｍｇ、収率：２０％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，６００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：δ１０．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７４－７．７０（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｔ、２Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３６８．４２ Ｆｏｕｎｄ ３６８。
実験例１－７
化合物７（Ｎ'－（［１，１'－ビフェニル］－３－カルボニル）－４－アミノベンゼンスルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000068
 段階１）Ａ１４の合成
ジオキサン中のブロモベンゼン（４００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（Ａ１３、８０１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５４１ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２０８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を冷却した。混合物をセライトに通して濾過し、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥＡ＝３／１）で精製してＡ１４（［１，１'－ビフェニル］－３－カルボン酸メチル、１６０ｍｇ、収率：４９％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，６００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．１８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．４１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２１３．２５ Ｆｏｕｎｄ ２１３。
段階２）Ａ１５の合成
ヒドラジン一水和物（８ｍＬ）中のＡ１４（メチル［１，１'－ビフェニル］－３－カルボキシレート、１６０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を冷却し、次に減圧下で濃縮し、次にフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）で精製して、粗生成物Ａ１５（［１，１'－ビフェニル］－３－カルボヒドラジド、２００ｍｇ、収率：１００％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２１３．２５ Ｆｏｕｎｄ ２１３。
段階３）Ａ１６の合成
ピリジン（７ｍＬ）中のＡ１５（［１，１'－ビフェニル］－３－カルボヒドラジド、２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に４－ニトロスルホニルクロリド（２．５ｍＬ）を加えた。この混合物を１２時間還流させた。反応終了後、得られた混合物を冷却し、蒸発させてピリジンを除去し、次にフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、粗生成物Ａ１６（Ｎ'－（［１，１'－ビフェニル］－３－カルボニル）－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、１０２ｍｇ、収率：５３％）を象牙色の固形物として得た。ＬＣＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．４１ Ｆｏｕｎｄ ３９８。
段階４）化合物７の合成
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ＝３：１（１０ｍＬ）中のＡ１６（Ｎ'－（［１，１'－ビフェニル］－３－カルボニル）－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、１０２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（１６８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１３７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。反応終了後、次に酢酸エチルを加えた。この混合物をセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）で精製して化合物７（Ｎ'－（［１，１'－ビフェニル］－３－カルボニル）－４－アミノベンゼンスルホノヒドラジド、１４ｍｇ、収率：１４％、純度：９６．８％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，６００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：δ１０．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３６８．４２ Ｆｏｕｎｄ ３６８。
実験例１－８
化合物８（３－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000069
 段階１）Ａ１７の合成
ピリジン（８ｍＬ）中のＡ２（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ニトロスルホニルクロリド（１６８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２時間還流させた。反応終了後、得られた混合物を冷却し、蒸発させてピリジンを除去し、次にフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、粗生成物Ａ１７（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－３－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、１２９ｍｇ、収率：４３％）を象牙色の固形物として得た。ＬＣＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．３１ Ｆｏｕｎｄ ３３８。
段階２）化合物８の合成
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ＝３：１（１０ｍＬ）中のＡ１７（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－３－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、１２９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（２５０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２０４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。反応終了後、次に酢酸エチルを加えた。この混合物をセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）で精製して、ＵＴＬ１０１３（３－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド、２５ｍｇ、収率：２１％、純度：９８．０％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，６００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：δ１０．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．１１－７．０８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３０８．３２ Ｆｏｕｎｄ ３０８。
実験例１－９
化合物９（４－（１－アミノエチル）－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000070
 段階１）Ａ１８の合成
ピリジン（５ｍＬ）中のＡ２（４－ヒドロキシベンゾヒドラジド、５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）と４－アセチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（７１７ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）との混合物を２５℃で３時間撹拌した。この混合物を冷却し、水中に注意深く注いだ。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮してＡ１８（４－アセチル－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド、０．５ｇ、粗製）を褐色の固形物として得た。ＬＣＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３３５．３ Ｆｏｕｎｄ ３３５。
段階２）化合物９の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＡ１８（４－アセチル－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド、２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）とＮＨ４ＯＡｃ（４６１ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１０当量）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８８ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、５当量）との混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して化合物９（４－（１－アミノエチル）－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド，５５ｍｇ、２４％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｑ,Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３３５．３（Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓ）；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３３６。
実験例１－１０
化合物１０（３，５－ジアミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000071
 段階１）Ａ２０の合成
濃塩酸（１０ｍＬ）中の３，５－ジニトロアニリン（Ａ１９、５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２２６ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＣｕＣｌ（２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、ＳＯＣｌ２（１．３０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で加えた。次に、ジアゾ塩溶液を０℃で滴加した。この混合物を０℃で３時間撹拌し、次に水中に注いだ。形成された沈殿物を濾過によって回収し、真空下で乾燥してＡ２０（３，５－ジニトロベンゼンスルホニルクロリド、０．５ｇ、粗製）を黄色の固形物として得た。
段階２）Ａ２１の合成
ピリジン（５ｍＬ）中のＡ２０（３，５－ジニトロベンゼンスルホニルクロリド、１７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）とＡ２（４－ヒドロキシベンゾヒドラジド、１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）との混合物を６０℃で１６時間撹拌した。この混合物を冷却し、水中に注意深く注いだ。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮してＡ２１（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－３，５－ジニトロベンゼンスルホノヒドラジド、０．１ｇ、粗製）をピンク色の固形物として得た。
段階３）化合物１０（３，５－ジアミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド）の合成
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＡ２１（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－３，５－ジニトロベンゼンスルホノヒドラジド、０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）との混合物を室温で３時間Ｈ２バルーン下に撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で１０分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケーキを真空中で乾燥して化合物１０（３，５－ジアミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド、２７ｍｇ、３２％）を黄色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３２２．３（Ｃ１３Ｈ１４Ｎ４Ｏ４Ｓ）；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３２３［ＭＳ＋１］。
実験例１－１１
化合物１１（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ベンゼンスルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000072
 ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１：１（４ｍＬ）中の化合物２（４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド、５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）とオキシラン（７２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）との混合物を２５℃で４時間撹拌した。次に、この混合物にＮａＨＣＯ３をｐＨ＝８になるまで加え、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをｐｒｅｐ－ＴＬＣで精製して化合物１１（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ベンゼンスルホノヒドラジド、５０ｍｇ、収率８．８％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｑ,Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３５１．３；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３５１．８［ＭＳ＋１］。
実験例１－１２
化合物１２（４－アミノ－Ｎ－（２－（４－ヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）ベンゼンスルホンアミド）の調製
Figure 2023523200000073
 段階１）Ａ２３の合成
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のＡ２２（１－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）エタン－１－オン、４．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｂｒ２（２．８３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を５℃で加えた。この混合物を３０℃で３０分間撹拌した。この混合物をＰＥに注ぎ、３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥してＡ２３（１－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－ブロモエタン－１－オン、２．５ｇ、４６．３％）を白色の固形物として得た。
段階２）Ａ２４の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＡ２３（１－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－ブロモエタン－１－オン、２．０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）とＨＭＴＡ（１．３８ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）との混合物を１０℃で２時間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（１５ｍＬ）および濃塩酸（５ｍＬ）に溶解させた。この混合物を８５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥してＡ２４（２－アミノ－１－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）エタン－１－オン塩酸塩、２．０ｇ、粗製）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ）。
段階３）Ａ２５の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＡ２４（２－アミノ－１－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）エタン－１－オン塩酸塩、２．００ｇ、７．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）と４－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（１．６０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）とＴＥＡ（２．１９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、３．０当量）との混合物を２０℃で１時間撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをＰＥ中で３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケーキからＡ２５（Ｎ－（２－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソエチル）－４－ニトロベンゼンスルホンアミド、１．０ｇ、２段階で３５．８％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ，４００ＭＨｚ）：δ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７－７．４３（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
段階４）化合物１２の合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＡ２５（Ｎ－（２－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソエチル）－４－ニトロベンゼンスルホンアミド、２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）とＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、水中５０％）との混合物を２５℃で４時間Ｈ２バルーン下に撹拌した。次に、この混合物を濾過し、当該混合物を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して化合物１２（４－アミノ－Ｎ－（２－（４－ヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）ベンゼンスルホンアミド、６９ｍｇ、収率４８．０％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．４３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３０６．３；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３０７［ＭＳ＋１］。
実験例１－１３
化合物１３（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－メトキシベンゼンスルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000074
 ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＡ２（４－ヒドロキシベンゾヒドラジド、１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）および４－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間放置した。反応終了後、反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）で精製し、化合物１３（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－メトキシベンゼンスルホノヒドラジド、２５ｍｇ、収率：１２％、純度：９６．９％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，６００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：δ１０．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３２３．３ Ｆｏｕｎｄ ３２３。
実験例１－１４
化合物１４（４－（（２－（４－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジニル）スルホニル）ベンズイミドアミドの調製
Figure 2023523200000075
 段階１）Ａ２６の合成
ピリジン（１０ｍＬ）中のＡ２（４－ヒドロキシベンゾヒドラジド、１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ピリジン（３ｍＬ）中の４－シアノベンゼン－１－スルホニルクロリド（１．３３ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加した。次に、この混合物を２５℃で３時間撹拌した。上記の溶液を水（５０ｍＬ）中に注いだ。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製してＡ２６（４－シアノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド、１．４０ｇ、６７．１％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．０２－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９７－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
段階２）化合物１４の合成
ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（５ｍＬ、６ｍｏｌ／Ｌ）中のＡ２６（４－シアノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド、２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を２５℃で３時間撹拌した。上記の溶液を濃縮し、ＭｅＯＨに加えた。この混合物を再び濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に加え、次にＮＨ４ＯＡｃ（４８５ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して化合物１４（４－（（２－（４－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジニル）スルホニル）ベンズイミドアミド、２６ｍｇ、１０．８％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３３４；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３３４．８［ＭＳ＋１］。
実験例１－１５
化合物１５（４－（（２－（４－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジニル）スルホニル）ベンズアミド）の調製
Figure 2023523200000076
 ＤＭＳＯ中のＡ２６（４－シアノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド、２１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、過酸化水素、３５％ｗ／ｗ 水溶液（０．４２ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温まで温め、１２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）で精製して化合物１５（４－（（２－（４－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジニル）スルホニル）ベンズアミド、２０ｍｇ、収率：１０％、純度：９６．５％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，６００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：δ１０．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３３６．３３ Ｆｏｕｎｄ ３３６。
実験例１－１６
化合物１６（Ｎ－（（（４－アミノフェニル）スルホニル）メチル）－４－ヒドロキシベンズアミド）の調製
Figure 2023523200000077
 段階１）Ａ２８の合成
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＡ２７（４－ヒドロキシベンズアミド、４．０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６．０５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＢｎＢｒ（４．９９ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮してＡ２８（４－（ベンジルオキシ）ベンズアミド、６．０ｇ、９０．５％）を白色の固形物として得た。
段階２）Ａ２９の合成
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／１）中のＡ２８（４－（ベンジルオキシ）ベンズアミド、４．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）とＫ２ＣＯ３（０．２４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、０．１当量）とＨＣＯＨ（１．４３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、水中３７％、１．０当量）との混合物を６５℃で１６時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、濾過した。濾過ケーキを乾燥してＡ２９（４－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（ヒドロキシメチル）ベンズアミド、４．０ｇ、粗製）を白色の固形物として得た。
段階３）Ａ３０の合成
ＴＦＡ（２０ｍＬ）中のＡ２９（４－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（ヒドロキシメチル）ベンズアミド、４．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）と４－ニトロベンゼンチオール（２．４１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）との混合物を２０℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、水中に加え、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に調整した。この混合物をＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮してＡ３０（４－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（（４－ニトロフェニル）チオ）メチル）ベンズアミド、２．０ｇ、２工程で３２．６％）を白色の固形物として得た。
段階４）Ａ３１の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＡ３０（４－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（（４－ニトロフェニル）チオ）メチル）ベンズアミド、５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）とｍ－ＣＰＢＡ（６５６ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）との混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＮａ２Ｏ３Ｓ２水溶液中に注ぎ、抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮してＡ３１（４－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）メチル）ベンズアミド、３００ｍｇ、粗製）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．３９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．４６（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
段階５）化合物１６の合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＡ３１（４－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）メチル）ベンズアミド、３００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）とＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、水中５０％）との混合物を２５℃で２時間Ｈ２バルーン下に撹拌した。次に、この混合物を濾過し、当該混合物を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して化合物１６（Ｎ－（（（４－アミノフェニル）スルホニル）メチル）－４－ヒドロキシベンズアミド、３５ｍｇ、２段階で収率９．０％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３０６；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３０７［ＭＳ＋１］。
実験例１－１７
化合物１７（６－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－［１，１'－ビフェニル］－３－スルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000078
 段階１）Ａ３３の合成
トルエン（１０ｍＬ）中のＡ３２（３－ブロモ－４－ニトロアニリン、１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）とフェニルボロン酸（０．５６ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）とＡｃＯＫ（１．１４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、３．０当量）との混合物を９０℃で１６時間Ｎ２下に撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１～１０／１）で精製してＡ３３（６－ニトロ－［１，１'－ビフェニル］－３－アミン、１ｇ、粗製）を黄色の固形物として得た。
段階２）Ａ３４の合成
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）および濃塩酸ＨＣｌ（５ｍＬ）中のＡ３３（６－ニトロ－［１，１'－ビフェニル］－３－アミン、５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１９３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＣｕＣｌ（３１．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、ＳＯＣｌ２（１．３９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で加えた。次に、ジアゾ塩溶液を０℃で滴加した。この混合物を０℃で３時間撹拌し、次に水中に注いだ。形成された沈殿物を濾過によって回収し、真空下で乾燥してＡ３４（６－ニトロ－［１，１'－ビフェニル］－３－スルホニルクロリド、４００ｍｇ、５７．６％）を黄色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．３４（ｍ，２Ｈ）。
段階３）Ａ３５の合成
ピリジン（５ｍＬ）中のＡ３４（６－ニトロ－［１，１'－ビフェニル］－３－スルホニルクロリド、２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）と４－ヒドロキシベンゾヒドラジド（１２２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．２当量）と混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。この混合物を水中に注意深く注いだ。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮してＡ３５（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－６－ニトロ－［１，１'－ビフェニル］－３－スルホノヒドラジド、２００ｍｇ、粗製）を褐色の固形物として得た。
段階４）化合物１７の合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＡ３５（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－６－ニトロ－［１，１'－ビフェニル］－３－スルホノヒドラジド、２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）と１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）との混合物を３０℃で３時間Ｈ２バルーン下に撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して化合物１７（６－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－［１，１'－ビフェニル］－３－スルホノヒドラジド、４５ｍｇ、２段階で１７．５％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．５９（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７３－６．７９（ｍ，３Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３８３；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３８４［ＭＳ＋１］。
実験例１－１８
化合物１８（４－（２－（（４－アミノフェニル）スルホニル）ヒドラジン－１－カルボニル）ベンズアミド）の調製
Figure 2023523200000079
 段階１）Ａ３７の合成
ＤＣＭ中の４－（クロロカルボニル）安息香酸メチル（Ａ３６、１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、アンモニア溶液（２５～３０％）（１．８ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温まで温め、４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を蒸発させ、次に水を加えた。形成された沈殿物を濾過によって回収した。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥してＡ３７（４－カルバモイル安息香酸メチル、１．０ｇ、７４％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ９ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋１５２．１７ Ｆｏｕｎｄ １５２。
段階２）Ａ３８の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＡ３７（４－カルバモイル安息香酸メチル、１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１０ｍＬ）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製してＡ３８（４－（ヒドラジンカルボニル）ベンズアミド、６００ｍｇ、収率：６０％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，６００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：δ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８７－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒｓ，２Ｈ）。
段階３）Ａ３９の合成
ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＡ３８（４－（ヒドラジンカルボニル）ベンズアミド、６００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．５５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）および４－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（６７６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２時間室温で放置した。反応終了後、反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製してＡ３９（４－（２－（４－ニトロフェニル）スルホニル）ヒドラジン－１－カルボニル）ベンズアミド、３６６ｍｇ、収率：３０％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．３３ Ｆｏｕｎｄ ３６５。
段階４）化合物１８の合成
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ＝３：１（１０ｍＬ）中のＡ３９（４－（２－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）ヒドラジン－１－カルボニル）ベンズアミド、３６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（６５７ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５３７ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を６０℃で５時間加えた。反応終了後、反応混合物を冷却し、次に酢酸エチルを加えた。この混合物をセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）で精製して化合物１８（４－（２－（（４－アミノフェニル）スルホニル）ヒドラジン－１－カルボニル）ベンズアミド、１０ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、収率：３％、純度：９７．０％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，６００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：δ１０．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３３５．３５ Ｆｏｕｎｄ ３３５。
実験例１－１９
化合物１９（Ｎ'－（４－アミノベンジル）－４－ヒドロキシベンゾヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000080
 段階１）Ａ４０の合成
Ａ２（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）および１－（ブロモメチル）－４－ニトロベンゼン（５４５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間放置した。反応終了後、反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）で精製してＡ４０（４－ヒドロキシ－Ｎ'－（４－ニトロベンジル）ベンゾヒドラジド、４１０ｍｇ、収率：４４％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋２８８．２８ Ｆｏｕｎｄ ２８８。
段階２）化合物１９の合成
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ＝３：１（１２ｍＬ）中のＡ４０（４－ヒドロキシ－Ｎ'－（４－ニトロベンジル）ベンゾヒドラジド、４１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（９３３ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（７６４ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。反応終了後、次に酢酸エチルを加えた。混合物をセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）で精製して化合物１９（Ｎ'－（４－アミノベンジル）－４－ヒドロキシベンゾヒドラジド、６ｍｇ、収率：１６％、純度：９５．０％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，６００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：δ１０．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｂｓ，３Ｈ），３．７２（ｂｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２５８．２９ Ｆｏｕｎｄ ２５８。
実験例１－２０
化合物２０（４－アミノ－Ｎ'－（１Ｈ－インドール－３－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド）の合成
Figure 2023523200000081
 段階１）Ａ４２の合成
ピリジン（５ｍＬ）中のＡ４１（１Ｈ－インドール－３－カルボヒドラジド、５００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ピリジン（５ｍＬ）中の４－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（６３２ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加した。次に、この混合物を１０℃で２時間撹拌した。上記の溶液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～３０／１）で精製してＡ４２（Ｎ'－（１Ｈ－インドール－３－カルボニル）－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、０．９ｇ、収率８７．５％）を黄色の固形物として得た（ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、Ｒｆ＝０．５）。
段階２）化合物２０の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＡ４２（Ｎ'－（１Ｈ－インドール－３－カルボニル）－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。次に、この混合物を１０℃で２時間Ｈ２バルーン下に撹拌した。上記の溶液を濾過し、濾液をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して化合物２０（４－アミノ－Ｎ'－（１Ｈ－インドール－３－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド、３０ｍｇ、収率１０．９％）を黄色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１１．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．０５－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｂｒｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３３０；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３３１．１［ＭＳ＋１］。
実験例１－２１および実験例１－２２
化合物２１（４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－３－（ピロリジン－１－イル）ベンゼンスルホノヒドラジド）および化合物２２（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－ニトロ－３－（ピロリジン－１－イル）ベンゼンスルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000082
 段階１）化合物２２の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＡ４（３－フルオロ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）とＫ２ＣＯ３（３８９ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、２．５当量）との混合物に、ピロリジン（９６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）を１０℃で加えた。次に、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。上記の溶液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～３０／１）で精製して化合物２２（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－ニトロ－３－（ピロリジン－１－イル）ベンゼンスルホノヒドラジド、１７６ｍｇ、収率３８．５％）を黄色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）。
段階２）化合物２１の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２２（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－ニトロ－３－（ピロリジン－１－イル）ベンゼンスルホノヒドラジド、１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。次に、この混合物を１０℃で１６時間Ｈ２バルーン下に撹拌した。上記の溶液を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、乾燥して化合物２１（４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－３－（ピロリジン－１－イル）ベンゼンスルホノヒドラジド、３０ｍｇ、収率３２．４％）をオフホワイトの固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｓ，４Ｈ），１．７７（ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３３０；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３３１．１［ＭＳ＋１］。
実験例１－２３
化合物２３（４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－３－（ピペリジン－１－イル）ベンゼンスルホノヒドラジド）の合成
Figure 2023523200000083
 段階１）Ａ４３の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＡ４（３－フルオロ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）とＫ２ＣＯ３（３８９ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、２．５当量）との混合物に、ピペリジン（１１５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）を１０℃で加えた。次に、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。上記の溶液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～３０／１）で精製してＡ４３（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－ニトロ－３－（ピペリジン－１－イル）ベンゼンスルホノヒドラジド、２４０ｍｇ、収率５０．７％）を黄色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．４３（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），１．５０－１．５１（ｍ，６Ｈ）。
段階２）化合物２３の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＡ４３（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－ニトロ－３－（ピペリジン－１－イル）ベンゼンスルホノヒドラジド、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。次に、混合物を１０℃で１６時間Ｈ２バルーン下に撹拌した。上記の溶液を濾過し、濾液をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して化合物２３（４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－３－（ピペリジン－１－イル）ベンゼンスルホノヒドラジド、２５ｍｇ、収率２６．９％）を黄色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．３７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，４Ｈ），１．５５－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３９０；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３９０．８［ＭＳ＋１］。
実験例１－２４
化合物２４（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホノヒドラジド）の合成
Figure 2023523200000084
 段階１）Ａ４４の合成
クロロスルホン酸（５ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール（１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を１００℃で一晩撹拌した。上記の溶液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮してＡ４４（１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、３４０ｍｇ、収率１４％）をオフホワイトの固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２２（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）。
段階２）化合物２４の合成
ピリジン（２０ｍＬ）中のＡ４４（１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）とＡ２（４－ヒドロキシベンゾヒドラジド、１０９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．２当量）との混合物を８０℃で一晩撹拌した。上記の溶液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して化合物２４（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホノヒドラジド、６０ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１３．４（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ），９．５（ｓ，１Ｈ），８．４７－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ）。
実験例１－２５および実験例１－２６
化合物２５（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）インドリン－４－スルホノヒドラジド）および化合物２６（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－インドール－４－スルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000085
 段階１）Ａ４６の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＡ４５（４－ブロモ－１Ｈ－インドール、１．０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（２０４ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、１．０当量）を０℃で加えた。１５分間撹拌した後、この混合物を－７８℃に冷却し、ｔ－ＢｕＬｉ（７．９ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、２．０当量）をゆっくりと加えた。３０分後、ＳＯ２（ガス、１Ｌ）を－７８℃でゆっくりと加えた。次に、この混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中の酢酸（３０７ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を０℃で加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に濾過した。濾過ケーキをＥｔ２Ｏで素早く洗浄した。固形物をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却し、ＮＣＳ（６８２ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を注意深く加えた。得られた懸濁液を３０分間急速に撹拌し、次に濾過した。濾過ケーキをＥｔ２Ｏで洗浄した。合わせた濾液を濃縮してＡ４６（１Ｈ－インドール－４－スルホニルクロリド、４２０ｍｇ、粗製）を褐色の固形物として提供した。
段階２）化合物２６の合成
ピリジン（３０ｍＬ）中のＡ４６（１Ｈ－インドール－４－スルホニルクロリド、４２０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）と４－ヒドロキシベンゾヒドラジド（Ａ２、２９７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）との混合物を２５℃で３０分間撹拌した。上記の溶液を水（３０ｍＬ）中に注いだ。形成された固形物を濾過によって回収し、濾過ケーキを水で洗浄した。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して化合物２６（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－インドール－４－スルホノヒドラジド、２００ｍｇ、収率３１．０％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１１．４８（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．５２（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３３１．３；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３３１．９［ＭＳ＋１］。
段階３）化合物２５の合成
ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２６（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－インドール－４－スルホノヒドラジド、１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（８９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。この混合物を１０℃で３０分間撹拌した。上記の溶液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して化合物２５（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）インドリン－４－スルホノヒドラジド、３０ｍｇ、収率２０．０％）を灰色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．３５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．３２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３３３；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３３３．８［ＭＳ＋１］。
実験例１－２７
化合物２７（２－（（４－アミノフェニル）スルホニル）－Ｎ－フェニルヒドラジン－１－カルボキサミド）の調製
Figure 2023523200000086
 段階１）Ａ４７の合成
ピリジン（２５ｍＬ）中の４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ピリジン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンカルボキシレート（１．８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加した。次に、この混合物を１０℃で２時間撹拌した。上記の溶液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、当該溶液を１時間撹拌した。形成された固形物を濾過によって回収し、乾燥してＡ４７（２－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）ヒドラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル 、３．０ｇ、収率６９．７％）を黄色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．２、２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）。
段階２）Ａ４８の合成
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＡ４７（ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）ヒドラジン－１－カルボキシレート、３ｇ、９．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（３０ｍＬ、６ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。次に、この混合物を１０℃で２時間撹拌した。上記の溶液を濃縮し、Ａ４８（４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩、２．０ｇ、収率８３．４％）を黄色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．４５－８．４８（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
段階３）Ａ４９の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＡ４８（４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩、５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（７６４ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびイソシアナトベンゼン（２３５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を１０℃で加えた。次に、この混合物を１０℃で２時間撹拌した。上記の溶液を水（８０ｍＬ）中に注いだ。形成された固形物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（２０ｍＬ）中で３０分間撹拌した。次に、この混合物を再び濾過し、濾過ケーキを乾燥してＡ４９（２－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）－Ｎ－フェニルヒドラジン－１－カルボキサミド、３４０ｍｇ、収率５１．３％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４０－８．４３（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．２、２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
段階４）化合物２７の合成
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＡ４９（２－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）－Ｎ－フェニルヒドラジン－１－カルボキサミド、３４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）とＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）との混合物を１０℃で１５時間Ｈ２バルーン下に撹拌した。上記の溶液を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを真空中で乾燥して化合物２７（２－（（４－アミノフェニル）スルホニル）－Ｎ－フェニルヒドラジン－１－カルボキサミド、５０ｍｇ、収率１６．２％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３０６；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３０６．９。
実験例１－２８
化合物２８（４－アミノ－Ｎ'－（１Ｈ－インドール－４－カルボニル）－３－モルホリノベンゼンスルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000087
 段階１）Ａ５１の合成
Ｎ２Ｈ４Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＡ５０（１Ｈ－インドール－４－カルボン酸メチル、１．００ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。上記の溶液を水中に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮してＡ５１（１Ｈ－インドール－４－カルボヒドラジド、５００ｍｇ、粗製）を黄色の固形物として得た。
段階２）Ａ５２の合成
ピリジン（２ｍＬ）中のＡ５１（１Ｈ－インドール－４－カルボヒドラジド、１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ピリジン（２ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（１７５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加した。次に、この混合物を１０℃で３時間撹拌した。上記の溶液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ×２）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮してＡ５２（３－フルオロ－Ｎ'－（１Ｈ－インドール－４－カルボニル）－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、２００ｍｇ、粗製）を黄色の固形物として得た。
段階３）Ａ５３の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＡ５２（３－フルオロ－Ｎ'－（１Ｈ－インドール－４－カルボニル）－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）とＫ２ＣＯ３（１８３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２．５当量）との混合物に、モルホリン（５４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）を１０℃で加えた。次に、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。上記の溶液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮してＡ５３（Ｎ'－（１Ｈ－インドール－４－カルボニル）－３－モルホリノ－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、１００ｍｇ、粗製）を黄色の固形物として得た。
段階４）化合物２８の合成
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＡ５３（Ｎ'－（１Ｈ－インドール－４－カルボニル）－３－モルホリノ－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｆｅ（６１．６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３ｍＬ）を加えた。次に、この混合物を８５℃で３時間撹拌した。上記の溶液を濾過し、濾液をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して化合物２８（４－アミノ－Ｎ'－（１Ｈ－インドール－４－カルボニル）－３－モルホリノベンゼンスルホノヒドラジド、２０ｍｇ、収率２１．５％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１１．３０（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．６７（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：４１５；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：４１５．９［ＭＳ＋１］。
実験例１－２９
化合物２９（４－アミノ－Ｎ'－（インドリン－４－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000088
 段階１）Ａ５４の合成
ピリジン（５ｍＬ）中のＡ５１（１Ｈ－インドール－４－カルボヒドラジド、４００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ピリジン（５ｍＬ）中の４－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（５０５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加した。次に、この混合物を１０℃で３時間撹拌した。上記の溶液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮してＡ５４（Ｎ'－（１Ｈ－インドール－４－カルボニル）－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、３００ｍｇ、粗製）を黄色の固形物として得た。
段階２）Ａ５５の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＡ５４（Ｎ'－（１Ｈ－インドール－４－カルボニル）－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１５７ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、３．０当量）を１０℃で加えた。次に、この混合物を１０℃で４５分間撹拌した。上記の溶液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ＝７に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥで洗浄し、真空中で乾燥してＡ５５（Ｎ'－（インドリン－４－カルボニル）－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、１５０ｍｇ、粗製）を黄色の固形物として得た。
段階３）化合物２９の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＡ５５（Ｎ'－（インドリン－４－カルボニル）－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）とＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）と混合物を１０℃で２時間Ｈ２バルーン下に撹拌した。上記の溶液を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを真空中で乾燥して化合物２９（４－アミノ－Ｎ'－（インドリン－４－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド、４０ｍｇ、収率２９．１％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．２８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３３２；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３３２．８［ＭＳ＋１］。
実験例１－３０
化合物３０（４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－３－（ピペラジン－１－イル）ベンゼンスルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000089
 段階１）Ａ５６の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＡ４（３－フルオロ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）とＫ２ＣＯ３（２９０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）と混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（３１５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）を１０℃で加えた。次に、この混合物を１０℃で１６時間撹拌した。上記の溶液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～３０／１）で精製してＡ５６（ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（２－（４－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジニル）スルホニル）－２－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート、３１０ｍｇ、粗製）を黄色の固形物として得た。
段階２）Ａ５７の合成
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のＡ５６（ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（２－（４－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジニル）スルホニル）－２－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート、２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３ｍＬ）およびＦｅ（１３５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。次に、この混合物を８５℃で１時間撹拌した。上記の溶液を濾過し、濾液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮してＡ５７（ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノ－５－（（２－（４－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジニル）スルホニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート、２１０ｍｇ、粗製）を黄色の固形物として得た。
段階３）化合物３０の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＡ５７（ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノ－５－（（２－（４－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジニル）スルホニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート、２７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１０℃でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。次に、この混合物を１０℃で３時間撹拌した。上記の溶液を濃縮して粗生成物を得て、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して粗生成物を得た。この粗生成物をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）中で５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、乾燥して化合物３０（４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－３－（ピペラジン－１－イル）ベンゼンスルホノヒドラジド、２０ｍｇ、収率９．３０％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），２．５４（ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３９１；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３９２．１［ＭＳ＋１］。
実験例１－３１
化合物３１（４－アミノ－Ｎ'－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000090
 段階１）Ａ５９の合成
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＡ５８（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸、５．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）を滴加した。次に、この混合物を７０℃で１２時間撹拌した。上記の溶液を水（６０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮してＡ５９（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸メチル、５．３ｇ、収率９７．５％）を黄色の油状物として得た。
段階２）Ａ６０の合成
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＡ５９（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸メチル、３．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（８．５６ｇ、１７１ｍｍｏｌ、１０当量）を滴加した。次に、この混合物を８０℃で１２時間撹拌した。上記の溶液を濃縮し、Ａ６０（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボヒドラジド、２．０ｇ、収率８７．５％）を黄色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０１－３．１１（ｍ，５Ｈ）。
段階３）Ａ６１の合成
ピリジン（２０ｍＬ）中のＡ６０（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボヒドラジド、２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、４－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（２．５２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつ加えた。次に、この混合物を１０℃で２時間撹拌した。上記の溶液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮してＡ６１（Ｎ'－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボニル）－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、１．４ｇ、収率３４．１％）を黄色の固形物として得た（ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．５）。
段階４）化合物３１の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＡ６１（Ｎ'－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボニル）－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。次に、この混合物を１０℃で１２時間Ｈ２バルーン下に撹拌した。上記の溶液を濾過し、濾液をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して化合物３１（４－アミノ－Ｎ'－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド、８０ｍｇ、収率４３．６％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７－７．１２（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－３．０３（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３３１；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３３１．８［ＭＳ＋１］。
実験例１－３２
化合物３２（４－アミノ－Ｎ'－（イソインドリン－２－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000091
 段階１）Ａ６３の合成
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＡ６２（イソインドリン、１．００ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、トリエチルアミン（２ｍＬ）および４－ニトロフェニルクロロホルメート（１．６８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。上記の溶液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生成物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中に加えた。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。上記の溶液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥し、濃縮してＡ６３（イソインドリン－２－カルボヒドラジド、６００ｍｇ、粗製）を黄色の固形物として得た（ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．６）ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：１７７．２；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：１７８．２［ＭＳ＋１］。
段階２）Ａ６４の合成
ピリジン（１０ｍＬ）中のＡ６３（イソインドリン－２－カルボヒドラジド、６００ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ピリジン（５ｍＬ）中の４－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（７５０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加した。次に、この混合物を１０℃で３時間撹拌した。上記の溶液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ×２）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮してＡ６４（Ｎ'－（イソインドリン－２－カルボニル）－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、２００ｍｇ、粗製）を黄色の固形物として得た（ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、Ｒｆ＝０．５）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３６２．３；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３６３．１［ＭＳ＋１］。
段階３）化合物３２（４－アミノ－Ｎ'－（イソインドリン－２－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド）の合成
Ａ６４（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｆｅ（１５４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（６ｍＬ）を加えた。次に、この混合物を８５℃で３時間撹拌した。上記の溶液を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して化合物３２（４－アミノ－Ｎ'－（イソインドリン－２－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド、２０ｍｇ、収率１１．０％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．３１（ｍ，４Ｈ），６．５１－６．５４（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３３２；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３３３［ＭＳ＋１］。
実験例１－３３
化合物３３（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－インドール－２－スルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000092
 段階１）Ａ６６の合成
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＡ６５（１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、２．００ｇ、９．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（４．０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１０．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を－７０℃で滴加した。１時間後、ＳＯ２（ガス、１Ｌ）を－７０℃でゆっくりと加えた。次に、反応混合物を２時間かけて１０℃まで温めた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ、２０ｍＬ）に溶解させた。Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ、１．８４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で１０時間撹拌した。混合物を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１－５／１）で精製してＡ６６（２－（クロロスルホニル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、１．０ｇ、収率３４．４％）を褐色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．２３－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，９Ｈ）。
段階２）Ａ６７の合成
ピリジン（１０ｍＬ）中の４－ヒドロキシベンゾヒドラジド（４８１ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ピリジン（５ｍＬ）中のＡ６６（２－（クロロスルホニル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、１．０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃で滴加した。この混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製してＡ６７（２－（（２－（４－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジニル）スルホニル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、５００ｍｇ、収率３６．５％）を白色の固形物として得た。
段階３）化合物３３の合成
Ａ６７（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（ＭｅＯＨ、５ｍＬ）中の撹拌溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（ｇ）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を０℃で加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して化合物３３（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－インドール－２－スルホノヒドラジド、５０ｍｇ、収率１３％）をオフホワイトの固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１１．９４（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３４１；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３４２［ＭＳ＋１］。
実験例１－３４
化合物３４（４－アミノ－Ｎ'－（２－フェニルアセチル）ベンゼンスルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000093
 段階１）Ａ６９の合成
ピリジン（５ｍＬ）中のＡ６８（２－フェニルアセトヒドラジド、５００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ピリジン（５ｍＬ）中の４－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（７３８ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加した。次に、この混合物を１０℃で２時間撹拌した。上記の溶液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（ＥＡ、３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをＤＣＭ（３０ｍＬ）中で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥してＡ６９（４－ニトロ－Ｎ'－（２－フェニルアセチル）ベンゼンスルホノヒドラジド、１ｇ、収率８９．６％）を黄色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１０－７．１２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ）。
段階１）化合物３４の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＡ６９（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。次に、この混合物を１０℃で２時間Ｈ２バルーン下に撹拌した。上記の溶液を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）から３回結晶化させて化合物３４（４－アミノ－Ｎ'－（２－フェニルアセチル）ベンゼンスルホノヒドラジド、２０ｍｇ、収率１０．９％）を灰色の固形物として得た（ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．３）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３０５；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３０６．１［ＭＳ＋１］。
実験例１－３５
化合物３５（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－インダゾール－３－スルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000094
 段階１）Ａ７０の合成
酢酸（１６ｍＬ）、濃塩酸（１．６ｍＬ）およびギ酸（１．６ｍＬ）中の１Ｈ－インダゾール－３－アミン（１．００ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＮＯ２（０．６２ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。この混合物を１時間撹拌した。ＳＯ２（ガス、１Ｌ）およびＣｕＣｌ２（０．３８ｇ、２．３ｍｍｏｌ、０．３当量）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を１０℃に温めた。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０：１－１：１）で精製してＡ７０（１Ｈ－インダゾール－３－スルホニルクロリド、０．５ｇ、収率３０．８％）を褐色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１４．１３（ｓ，２Ｈ），７．９４－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ）。
段階２）化合物３５（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－インダゾール－３－スルホノヒドラジド）の合成
ピリジン（５ｍＬ）中の４－ヒドロキシベンゾヒドラジド（２２５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、０．８当量）の撹拌溶液に、ピリジン（５ｍＬ）中のＡ７０（１Ｈ－インダゾール－３－スルホニルクロリド、０．４０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃で滴加した。この混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して化合物３５（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－インダゾール－３－スルホノヒドラジド、６０ｍｇ、収率９．７７％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１３．９０（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），１０．０５－９．９９（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３３２；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３３３［ＭＳ＋１］。
実験例１－３６
化合物３６（４－アミノ－Ｎ'－（インドリン－６－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000095
 段階１）Ａ７２の合成
Ａ７１（１Ｈ－インドール－６－カルボン酸メチル、５００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）とヒドラジン一水和物（１０ｍＬ）との混合物を１００℃で３時間撹拌した。次に、この混合物を０℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキを氷水で洗浄し、真空中で乾燥してＡ７２（１Ｈ－インドール－６－カルボヒドラジド、３００ｍｇ、収率６０．０％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：１７５．１８；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：１７６．０［ＭＳ＋１］。
段階２）Ａ７３の合成
ピリジン（５ｍＬ）中のＡ７２（３００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３８０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。次に、この混合物を１０℃で３時間撹拌した。上記の溶液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ×２）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～３０／１）で精製してＡ７３（Ｎ'－（１Ｈ－インドール－６－カルボニル）－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、５００ｍｇ、収率８１．０％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３６０．３４；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３６１．１［ＭＳ＋１］。
段階３）Ａ７４の合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中のＡ７３（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２０９ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。次に、この混合物を１５℃で１時間撹拌した。上記の溶液を氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ＝７～８に調整した。上記の溶液を濾過し、濾過ケーキをＰＥで洗浄し、乾燥してＡ７４（Ｎ'－（インドリン－６－カルボニル）－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、２００ｍｇ、粗製）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３６２．３６；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３６３．１［ＭＳ＋１］。
段階３）化合物３６の合成
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＡ７４（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）とＮＨ４Ｃｌ（１４６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、５．０当量）とＦｅ（１５４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、５．０当量）との混合物を８５℃で２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をメタノールで再結晶し、固形物を凍結乾燥して化合物３６（４－アミノ－Ｎ'－（インドリン－６－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド、６０ｍｇ、３２．７％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．３２（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３３２；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３３３［Ｍ＋１］。
実験例１－３７
化合物３７（４－アミノ－Ｎ'－（インドリン－３－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000096
 段階１）Ａ７６の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡ７５（１Ｈ－インドール－３－カルボン酸メチル、１．００ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）とトリエチルアミン（ＴＥＡ、１．１６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）との混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．３７ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を２０℃で滴加した。次に、この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。上記の溶液を水（６０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮してＡ７６（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）１Ｈ－インドール－１，３－ジカルボン酸３－メチル、１．２０ｇ、粗製）を黄色の固形物として得た。
段階２）Ａ７７の合成
酢酸エチル（ＥＡ、３０ｍＬ）中のＡ７６（１．２０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（０．６５ｇ）を加え、脱気した。次に、この混合物を６０℃で１２時間Ｈ２（５０ｐｓｉ）下に撹拌した。上記の溶液を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝３０：１～１５：１）で精製してＡ７７（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）インドリン－１，３－ジカルボン酸３－メチル、０．８０ｇ、収率６６．２％）を白色の固形物として得た。
段階３）Ａ７８の合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＡ７７（８００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（１．６ｍＬ）を加えた。次に、この混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮してＡ７８（３－（ヒドラジンカルボニル）インドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル７００ｍｇ、収率８７．５％）を白色の固形物として得た。
段階３）Ａ７９の合成
ピリジン（５ｍＬ）中のＡ７８（３－（ヒドラジンカルボニル）インドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、４－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（０．２４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつ加えた。次に、この混合物を１０℃で４時間撹拌した。上記の溶液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮してＡ７９（３－（２－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）ヒドラジン－１－カルボニル）インドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、２００ｍｇ、収率３９．７％）を黄色の固形物として得た。
段階４）Ａ８０の合成
ＥＡ（１０ｍＬ）中のＡ７９（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。次に、この混合物を１０℃で１２時間Ｈ２バルーン下に撹拌した。上記の溶液を濾過し、濾液を濃縮してＡ８０（３－（２－（（４－アミノフェニル）スルホニル）ヒドラジン－１－カルボニル）インドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、２００ｍｇ、収率：１００％）を黄色の固形物として得た。
段階５）化合物３７（４－アミノ－Ｎ'－（インドリン－３－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド）の合成ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＡ８０（２００ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１ｍＬ）を加えた。次に、この混合物を１０℃で２時間撹拌した。上記の溶液を濃縮し、残渣にＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝９～１０に調整した。この溶液をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して化合物３７（４－アミノ－Ｎ'－（インドリン－３－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド、３０．０ｍｇ、収率１９．６％）をオフホワイトの固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ＿ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９１－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．４８－６．５９（ｍ，４Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３３３．１ ［ＭＳ＋１］。
実験例１－３８
化合物３８（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン－４－スルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000097
 段階１）Ａ８２の合成
ピリジン（２ｍＬ）中の４－ヒドロキシベンゾヒドラジド（Ａ２、２６８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ピリジン（１ｍＬ）中のＡ８１（４－（クロロスルホニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃で滴加した。この混合物を室温で５時間撹拌した。上記の溶液を濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）で精製してＡ８２（４－（（２－（４－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジニル）スルホニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、３００ｍｇ、収率４２％）を黄色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１５－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
段階２）化合物３８（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン－４－スルホノヒドラジド）の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＡ８２（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を０℃で加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。上記の溶液を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して化合物３８（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン－４－スルホノヒドラジド、５０ｍｇ、収率２２％）を黄色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７－３．２４（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４－１．７４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：２９９；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３００［Ｍｓ＋１］。
実験例１－３９
化合物３９（４－アミノ－Ｎ'－（インドリン－６－カルボニル）－３－モルホリノベンゼンスルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000098
 段階１）Ａ８３の合成
ピリジン（５ｍＬ）中のＡ７２（１Ｈ－インドール－６－カルボヒドラジド、５００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ピリジン（２ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（６８６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で滴加した。次に、この混合物を１０℃で３時間撹拌した。上記の溶液を濃縮して粗生成物を得て、これをカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１－－２０：１）で精製してＡ８３（３－フルオロ－Ｎ'－（１Ｈ－インドール－６－カルボニル）－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、７００ｍｇ、収率：６４．８％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３７８．３；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３７９．１［Ｍｓ＋１］。
段階２）Ａ８４の合成
ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＡ８３（７００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）とＫ２ＣＯ３（６４０ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、２．５当量）との混合物に、モルホリン（１９３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）を１０℃で加えた。次に、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。上記の溶液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮してＡ８４（Ｎ'－（１Ｈ－インドール－６－カルボニル）－３－モルホリノ－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、６００ｍｇ、収率：７２．８％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：４４５．４；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：４４６．１［Ｍｓ＋１］。
段階３）Ａ８５の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＡ８４（６００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２５１ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、３．０当量）を１０℃で加えた。次に、この混合物を２５℃で４時間撹拌した。上記の溶液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮してＡ８５（Ｎ'－（インドリン－６－カルボニル）－３－モルホリノ－４－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド、４５０ｍｇ、粗製）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：４４７．４；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：４４８．２［Ｍｓ＋１］。
段階４）化合物３９（４－アミノ－Ｎ'－（インドリン－６－カルボニル）－３－モルホリノベンゼンスルホノヒドラジド）の合成
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＡ８５（４５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｆｅ（２８２ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１ｍＬ）を加えた。次に、この混合物を８５℃で３時間撹拌した。上記の溶液を濃縮し、次にＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加え、濾過した。濾液をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して化合物３９（４－アミノ－Ｎ'－（インドリン－６－カルボニル）－３－モルホリノベンゼンスルホノヒドラジド、３０ｍｇ、収率７．０％）をオフホワイトの固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．３６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：４１７．１；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：４１８．１［ＭＳ＋１］。
実験例１－４０
化合物４０（４－アミノ－Ｎ'－（ピペラジン－１－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000099
 段階１）Ａ８７の合成
ピリジン（１０ｍＬ）中のＡ８６（４－（ヒドラジンカルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、１．００ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ピリジン（５ｍＬ）中の４－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（９０６ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）を１０℃で滴加した。次に、この混合物を１０℃で３時間撹拌した。上記の溶液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ×２）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾過し、真空中で固形物を乾燥してＡ８７（４－（２－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、８００ｍｇ、収率４５．５％）を黄色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．７４（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｂｒｓ，８Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
段階２）Ａ８８の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＡ８７（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。次に、この混合物を１０℃で１６時間Ｈ２バルーン下に撹拌した。上記の溶液を濾過し、濾液を濃縮してＡ８８（４－（２－（（４－アミノフェニル）スルホニル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、３５０ｍｇ、収率９４％）を黄色の固形物として得た。
段階３）化合物４０（４－アミノ－Ｎ'－（ピペラジン－１－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド）の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＡ８８（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。次に、この混合物を２５℃で３時間撹拌した。上記の溶液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物にＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、Ｋ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この溶液を濾過し、当該溶液をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して化合物４０（４－アミノ－Ｎ'－（ピペラジン－１－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド、５０ｍｇ、収率３８．７％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８－８．３２（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，４Ｈ），２．６９（ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：２９９；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３００［ＭＳ＋１］。
実験例１－４１
化合物４１（４－アミノ－３－モルホリノ－Ｎ'－（ピペラジン－１－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000100
 段階１）Ａ８９の合成
ピリジン（１０ｍＬ）中のＡ８６（１．５０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ピリジン（５ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリド（１．４６ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加した。次に、この混合物を１０℃で３時間撹拌した。上記の溶液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ×２）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮してＡ８９（４－（２－（３－フルオロ－４－ニトロフェニル）スルホニル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、１．５ｇ、粗製）を黄色の固形物として得た。
段階２）Ａ９０の合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＡ８９（１．５０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）とＫ２ＣＯ３（１．１６ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、２．５当量）との混合物に、モルホリン（３５０ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１．２当量）を１０℃で加えた。次に、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。上記の溶液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～１０／１）で精製してＡ９０（４－（２－（（３－モルホリノ－４－ニトロフェニル）スルホニル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、７００ｍｇ、収率：４０．６％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：５１４．５５；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：５１６．２［ＭＳ＋２］。
段階３）Ａ９１の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＡ９０（７００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。次に、この混合物を室温で１５分間Ｈ２（５０ｐｓｉ）下に撹拌した。上記の溶液を濾過し、濾液をおよび濃縮してＡ９１（４－（２－（（４－アミノ－３－モルホリノフェニル）スルホニル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、３００ｍｇ、粗製）を黄色の固形物として得た。
段階４）化合物４１（４－アミノ－３－モルホリノ－Ｎ'－（ピペラジン－１－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド）の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡ９１（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。次に、この混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して化合物４１（４－アミノ－３－モルホリノ－Ｎ'－（ピペラジン－１－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド、２０．０ｍｇ、収率１２．６％）をピンク色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．９２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６９－８．７５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，４Ｈ），３．３９（ｓ，４Ｈ），２．９８（ｓ，４Ｈ），２．７６（ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３８４；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３８４．９［ＭＳ＋１］。
実験例１－４２
化合物４２（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－２－メチルチアゾール－４－スルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000101
 段階１）Ａ９２の合成
２，２，２－トリクロロアセトアルデヒド（２０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とアセトアミド（７ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）と濃硫酸（１．２ｇ）との撹拌混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物は冷却すると結晶化した。混合物を脱イオン水でトリチュレートし、濾過し、多量の水で洗浄し、エタノールから再結晶してＡ９２（Ｎ－（２，２，２－トリクロロ－１－ヒドロキシエチル）アセトアミド、１５ｇ）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ＿ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．７２（ｄ、１Ｈ），７．６４（ｄ、１Ｈ），５．７４－５．７０（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）。
段階２）Ａ９３の合成
氷酢酸（５０ｍＬ）中のＡ９２（８ｇ、３９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、亜鉛末（５ｇ、７８ｍｍｏｌ）を３時間かけて徐々に加えた。亜鉛を加えている間、反応混合物の温度は４０℃未満に保った。次に、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、沈殿した亜鉛塩を濾別し、氷酢酸で洗浄した。酢酸は減圧下で除去した。固形物残渣を脱イオン水でトリチュレートし、再結晶してＡ９３（Ｎ－（２，２－ジクロロビニル）アセトアミド、３ｇ）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ＿ｄ６，４００ＭＨｚ）：９．８７（ｄ、１Ｈ），７．２１（ｄ、１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。
段階３）Ａ９４の合成
ベンジルチオール（４ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２９ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（２５ｍＬ）中のＡ９３（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水でトリチュレートし、その結果、結晶性固形物を得た。粗生成物を２－プロパノールまたはエタノールから再結晶することにより精製してＡ９４（Ｎ－（１－（ベンジルチオ）－２，２－ジクロロエチル）アセトアミド、２．５ｇ）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ＿ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．７２（ｄ、１Ｈ），７．２３－７．２５（ｍ，５Ｈ），６．４２（ｄ、１Ｈ），５．４０（ｄｄ、１Ｈ），３．８７（ｑ、２Ｈ），１．９３（Ｓ、３Ｈ）。
段階４）Ａ９５の合成
トルエン（３０ｍＬ）中のＡ９４（５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にローソン試薬（７．６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８時間還流させ、次に減圧下で溶媒を除去した。残渣を１０％ＮａＯＨ水溶液でトリチュレートし、ｐＨ９に調整した。粗生成物を濾過し、乾燥し、２－プロパノールから再結晶した。液状生成物をジクロロメタンで抽出してＡ９５（４－（ベンジルチオ）－２－メチルチアゾール、粗製、２．５ｇ）を黄色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ＿ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，５Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），２．５９（Ｓ、３Ｈ）。
段階５）Ａ９６の合成
酢酸（１０ｍＬ）中のＡ９５（粗製、１ｇ）の溶液に、ＮＣＳ（３ｇ）および水（２ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液でトリチュレートしてｐＨ＝８に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。残渣をシリカゲルに通して精製し、Ａ９６（２－メチルチアゾール－４－スルホニルクロリド、１００ｍｇ）を黄色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．３３（ｓ，１Ｈ），２．８６（Ｓ、３Ｈ）。
段階６）化合物４２（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－２－メチルチアゾール－４－スルホノヒドラジド）の合成
ピリジン（２０ｍＬ）中のＡ９６（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＡ２（４－ヒドロキシベンゾヒドラジド、８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で一晩撹拌した。上記の溶液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して化合物４２（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－２－メチルチアゾール－４－スルホノヒドラジド、３０ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．５３（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３１３．３；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３１４．０［ＭＳ＋１］。
実験例１－４３
化合物４３（（１Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）シクロヘキサン－１－スルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000102
 段階１）Ａ９８の合成
ピリジン（１００ｍＬ）中のＡ９７（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、２７ｇ、１２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（２８．６ｇ、１５１ｍｍｏｌ、１．２当量）を少量ずつ加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。ピリジンを真空中で除去し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製してＡ９８（（１ｒ，４ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）４－メチルベンゼンスルホン酸シクロヘキシル、４０ｇ、８６．４％）を白色の固形物として得た。
段階２）Ａ９９の合成
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＡ９８（１０．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をチオ酢酸カリウム（９．３ｇ、８１．３ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理し、反応混合物を窒素下に６０℃で４時間撹拌した。反応混合物をブライン（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を減圧下で乾燥、濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製してＡ９９（Ｓ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）エタンチオエート、３．０ｇ、４０．５％）を白色の固形物として得た。
段階３）Ａ１００の合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中のＡ９９（２．５０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で３０分間塩素ガスをバブリングして導入した。２つの層を分離し、ＤＣＭ層をチオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製Ａ１００（（（１ｓ，４ｓ）－４－（クロロスルホニル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル）を褐色の固形物として得た。
段階４）Ａ１０１の合成
ピリジン（１０ｍＬ）中の４－ヒドロキシベンゾヒドラジド（Ａ２、２．７６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＡ１００（粗製）の溶液を滴加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製してＡ１０１（（（１ｓ，４ｓ）－４－（（２－（４－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジニル）スルホニル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、０．２ｇ、２段階で５．３％）を白色の固形物として得た。
段階５）化合物４３（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）シクロヘキサン－１－スルホノヒドラジド）の合成
Ａ１０１（２００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＦＡ（１ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）との混合物に溶解し、２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、ＮＨ３／ＭｅＯＨを加えてｐＨ＝９にし、溶媒を真空中で濃縮し、残渣をＭｅＯＨに溶解し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して化合物４３（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）シクロヘキサン－１－スルホノヒドラジド、２０ｍｇ、１３．２％）を黄色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．７４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ），６．８６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ），３．２８６－３．３３１（ｍ，２Ｈ），２．３１５－２．３５０（ｍ，２Ｈ），１．９９５－２．１５３（ｍ，４Ｈ），１．８５５－１．９１８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ；ＭＳ Ｃａｌｃｄ．：３１３．１１；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３１３．９（［Ｍ＋１］＋）。
実験例１－４４
化合物４４（（１Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）シクロヘキサン－１－スルホノヒドラジド）の調製
Ａ９７の代わりに（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを出発物質として用いて、実験例１－４５と同様にして化合物４４を白色の固形物として合成した（収率２６．７％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．７５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ），６．８６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈａ、２Ｈ），３．０４２－３．１７４（ｍ，２Ｈ），２．５６７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ），２．１８０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ），１．６８０－１．７８４（ｍ，２Ｈ），１．４１０－１．５１４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ；ＭＳ Ｃａｌｃｄ．：３１３．１１；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３１３．９（［Ｍ＋１］＋）。
実験例１－４５
化合物４５（４－（（２－（４－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジニル）スルホニル）－５－メチルフラン－２－カルボン酸）の調製
Figure 2023523200000103
 段階１）Ａ１０２の合成
５－メチルフラン－２－カルボン酸（１０ｇ、８０ｍｍｏｌ）とクロロスルホン酸（３０ｍＬ）との撹拌混合物を５０℃で３時間撹拌した後、氷水でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して化合物Ａ１０２（１４ｇ）を黄色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ＿ｄ６，４００ＭＨｚ）：１３．９５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
段階２）化合物４５（４－（（２－（４－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジニル）スルホニル）－５－メチルフラン－２－カルボン酸）の合成
ピリジン（５０ｍＬ）中の化合物Ａ１０２（５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）と化合物Ａ２（３．４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）との混合物を６０℃で一晩撹拌した。上記の溶液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して化合物４５（４－（（２－（４－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジニル）スルホニル）－５－メチルフラン－２－カルボン酸、１．３ｇ）を黄色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：１３．５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ）。
実験例１－４６
化合物４６（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ピロリジン－３－スルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000104
 段階１）Ａ１０４の合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＡ１０３（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）とＴＥＡ（５．４０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、２．０当量）との撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（４．５９ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴加した。この混合物を２時間室温で撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１～１０：１）で精製してＡ１０４（５．０ｇ、収率７０．６％）を黄色の油状物として得た（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．６）。
段階２）Ａ１０５の合成
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＡ１０４（５．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）とチオ酢酸カリウム（４．３０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、２．０当量）との混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で処理し、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ×３）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１－５：１）で精製してＡ１０５（２．０ｇ、収率４３．４％）を褐色の固形物として得た。
段階３）Ａ１０６の合成
酢酸（ＡｃＯＨ ３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中のＡ１０５（２．００ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（５．４５ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１－１：１）で精製してＡ１０６（１．０ｇ、収率４５．６％）を黄色の油状物として得た（ＰＥ／ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．５）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．２８－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．００－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４４－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
段階４）Ａ１０７の合成
ピリジニウム（３０ｍＬ）中の４－ヒドロキシベンゾヒドラジド（０．５６ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ピリジニウム（１０ｍＬ）中のＡ１０６（１．００ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃で滴加した。この混合物を室温で６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）で精製してＡ１０７（０．５０ｇ、収率３４．９％）を黄色の油状物として得た（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．４）。
段階５）化合物４６（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ピロリジン－３－スルホノヒドラジド）の合成ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡ１０７（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物にＴＦＡ（４ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。上記の溶液を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して化合物４６（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ピロリジン－３－スルホノヒドラジド、３０ｍｇ、収率７．０％）を淡黄色の固形物として得た（ＴＬＣ：Ｎ／Ａ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．４７（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１０（ｍ，２Ｈ）。
実験例１－４７
化合物４７（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－スルホノヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000105
 段階１）Ａ１０９の合成
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ａ１０８、６．００ｇ、５０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＨ（２．４４ｇ（６０％ｗ／ｗ）、６０．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。次に、この溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（９．６５ｇ、５０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加した。この溶液を１６時間撹拌した。上記の溶液を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをＰＥ（３０ｍＬ）で１時間洗浄し、濾過し、固形物を回収した。この固形物を真空中で乾燥してＡ１０９（１１．０ｇ、収率７９．５％）を白色の固形物として得た（ＴＬＣ：Ｎ／Ａ）。＊ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：２７２．３２；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：２７３．１［ＭＳ＋１］。
段階２）Ａ１１０の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＡ１０９（２．００ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（３．２４ｍＬ、８．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）を－７６℃で滴加した。この混合物を－７６℃で１時間撹拌した。次に、この混合物を－７６℃～１０℃で１時間ＳＯ２バルーン下に撹拌し、溶液を濃縮した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の残渣に、ＮＣＳ（１．５８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．６当量）を２０℃で加え、次にこの混合物を２０℃で１時間撹拌した。上記の溶液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮してＡ１１０（１．３０ｇ、収率４７．８％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．３７０．８２；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３７１．０［ＭＳ＋１］。
段階３）Ａ１１１の合成
ピリジン（１０ｍＬ）中のＡ１１０（１．３０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ピリジン（５ｍＬ）中の４－ヒドロキシベンゾヒドラジド（Ａ２、５８７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．１当量）を１０℃で滴加した。次に、この混合物を１０℃で３時間撹拌した。上記の溶液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾過し、真空中で固形物を乾燥してＡ１１１（６００ｍｇ、収率３５．３％）を黄色の固形物として得た（ＴＬＣ：Ｎ／Ａ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：４８６．５１；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：４８７．１［ＭＳ＋１］。
段階４）化合物４７（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－スルホノヒドラジド）の合成
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のＡ１１１（３５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に濃塩酸（２ｍＬ）を加えた。次に、この混合物を６０℃で３時間撹拌した。上記の溶液を濃縮し、粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して化合物４７（Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－スルホノヒドラジド、２０ｍｇ、収率８．３６％）を白色の固形物として得た（ＴＬＣ：Ｎ／Ａ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．６１（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．０８－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ；Ｍａｓｓ Ｃａｌｃｄ．：３３２；ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３３３［ＭＳ＋１］。
実験例１－４８
化合物４８（４－ヒドロキシ－Ｎ'－（４－メトキシベンジル）ベンゾヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000106
 １－（ブロモメチル）－４－ニトロベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－４－メトキシベンゼンを用いて、実験例１－１９と同様の調製方法により化合物４８を得る。
実験例１－４９
化合物４９（Ｎ'－（４－アミノベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボヒドラジド）の調製
Figure 2023523200000107
 Ａ２の代わりにＡ６０（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボヒドラジド）を出発物質として用いて、実験例１－１９と同様の調製方法により化合物４９を得る。
実験例１－５０化合物５０（４－アミノ－Ｎ－（２－（４－ヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）－３－モルホリノベンゼンスルホンアミド）の調製
Figure 2023523200000108
 実験例１－１２の段階３において４－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリドの代わりに３－フルオロ－４－ニトロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、実験例１－１２と同様の調製方法により化合物５０を得る。
実験例１－５１
化合物５１（３，５－ジアミノ－Ｎ－（２－（４－ヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）ベンゼンスルホンアミド）の調製
Figure 2023523200000109
 実験例１－１２の段階３において４－ニトロベンゼン－１－スルホニルクロリドの代わりに３，５－ジニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ａ２０）を用いて、実験例１－１２と同様の調製方法により化合物５１を得る。
実験例１－５２
化合物５２（２－（（４－アミノフェニル）スルホニル）－Ｎ－（３－ヒドロキシフェニル）ヒドラジン－１－カルボキサミド）の調製
Figure 2023523200000110
 実験例１－２７の段階３においてイソシアナトベンゼンの代わりに３－イソシアナトフェノールを用いて、実験例１－２７と同様の調製方法により化合物５２を得る。
実験例１－５３化合物５３（２－（（４－アミノ－３－モルホリノフェニル）スルホニル）－Ｎ－フェニルヒドラジン－１－カルボキサミド）の調製
Figure 2023523200000111
 ４－ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに３－フルオロ－４－ニトロベンゼンスルホニルクロリドを出発物質として用いて、実験例１－２７と同様の調製方法により化合物５３を得る。
実験例１－５４
化合物５４（４－ヒドロキシ－Ｎ－（（（４－メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ベンズアミド）の調製
Figure 2023523200000112
 ４－ニトロベンゼンチオールの代わりに４－メトキシベンゼンチオールを用いて、実験例１－１６と同様の調製方法により化合物５４を得る。
実験例１－５５
化合物５５（Ｎ－（（（４－アミノフェニル）スルホニル）メチル）－［１，１'－ビフェニル］－４－カルボキサミド）の調製
Figure 2023523200000113
 実験例１－１６の中間体Ａ２８の代わりに［１，１'－ビフェニル］－４－カボキサミドを出発物質として用いて、実験例１－１６と同様の調製方法により化合物５５を得る。
実施例２．結合アッセイ実験
実施例２－１ 筋アクチンがＡｒｇ／Ｎ－デグロン経路基質であるかどうかの確認
ラット筋肉由来細胞であるＬ６細胞株を、１０％ＦＢＳおよび１％ストレプトマイシン／ペニシリンを含むＤＭＥＭ培地を用いて、５％二酸化炭素を維持したインキュベーター内で培養し、培養後の細胞を１２ウェルプレートに分注した。さらに、細胞をプレート表面に完全に付着させるように２４時間培養した。ＭＧ１３２がＵＢＲ１結合を増加させるかどうかを確認するために、ＭＧ１３２（１０ｕＭ）単独で２４時間処理した後、細胞を回収した。回収した細胞からタンパク質を抽出するため、各サンプルにライセート調製用緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ－１００、２ｍＭ ＮａＦ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭ ｂ－グリセロリン酸、５ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭ ＰＭＳＦ、ロイペプチン、アプロチニン）５０ｕＬを注入し、細胞を溶解させた。測定した総タンパク質濃度に基づきサンプル用緩衝液を各サンプルに加え、混合物を１００℃で５分間反応させた。完全に反応したサンプルから５ｕＬを採取し、アクリルアミドゲルの各ウェルに分注した後、イムノブロット法を行い、その実験結果を［図１］に示す。イムノブロット法では、３つまたはそれを超える独立した実験から代表的な実験を模式化した。
図１を参照すると、ＭＧ１３２により、ＡＣＴＡ１、ＡＣＴＣ１およびＡＣＴＧ２のレベルが対照と比較して増加することが確認された。さらに、ＵＢＲタンパク質をノックダウンすると、ＡＣＴＡ１およびＡＣＴＧ２のレベルが増加することが確認された。すなわち、筋アクチンはＡｒｇ／Ｎ－デグロン経路の基質であることを確認できた。
実施例２－２ 試験管内転写／翻訳法によるＲ－ｎｓＰ４分解阻害の確認ＴｎＴ（登録商標）Ｑｕｉｃｋ Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ／Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍキットを用いて、化合物のＲ－ｎｓＰ４発現を確認した。Ｔｒａｎｓｃｅｎｄ Ｂｉｏｔｉｎ－Ｌｙｓｙｌ－ｔＲＮＡ、メチオニン、ベスタチン、ＴｎＴｑｕｉｃｋ Ｍａｓｔｅｒ ｍｉｘおよびＤＨＦＲ－Ｕｂ－Ｒ－ｎｓＰ４プラスミドを用いてプレミックスを作製した後、プレミックスに化合物（１ｕＭ）を混合した。各サンプルを３０℃で４０分間反応させた後、そこに５Ｘ ＳＤＳローディング色素を加えた。得られた混合物を９５℃で２分間反応させた後、５ｕＬを採取してアクリルアミドゲルの各ウェルに分注し、次にイムノブロット法を行い、その実験結果を［図２］に示す。試験管内転写／翻訳法では、３回またはそれを超える独立した実験から代表的な実験を模式化した。
図２を参照すると、化合物２、化合物３、化合物７、化合物１２、化合物１４および化合物１６によって、対照と比較してＲ－ｎｓＰ４のレベルが増加することが確認できる。すなわち、本発明による化合物で処理した場合、ＵＢＲ１に結合することにより、Ｒ－ｎｓＰ４レベルが増加することが確認できた。
実施例２－３ トランスフェクションによる細胞内ＲＧＳ４分解阻害の評価
ラット筋肉由来細胞であるＬ６細胞株を、１０％ＦＢＳおよび１％ストレプトマイシン／ペニシリンを含むＤＭＥＭ培地を用いて、５％二酸化炭素を維持したインキュベーター内で培養した。本化合物から選択される代表的な化合物による処理に応じたＵＢＲ１結合強度を測定するために、細胞を６ウェルプレートに分注した。細胞をプレート表面に完全に付着させるようにさらに２４時間培養した。Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ、ＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅおよびＲＧＳ４プラスミドを反応させ、トランスフェクションを行った。反応終了後、ＤＮＡが細胞内に発現するように細胞を処理する。化合物（５ｕＭ）単独で２４時間処理した後に細胞を回収し、２４時間後に化合物がＵＢＲ１結合を増加させるかどうかを確認した。回収した細胞からタンパク質を抽出するため、各サンプルにライセート調製用緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ－１００、２ｍＭ ＮａＦ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭ ｂ－グリセロリン酸、５ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭ ＰＭＳＦ、ロイペプチン、アプロチニン）５０ｕＬを注入し、細胞を溶解させた。測定した総タンパク質濃度に基づきサンプル用緩衝液を各サンプルに加え、混合物を１００℃で５分間反応させた。完全に反応したサンプルから５ｕＬを採取し、アクリルアミドゲルの各ウェルに分注した後、イムノブロット法を行い、その実験結果を［図３］に示す。イムノブロット法では、３つまたはそれを超える独立した実験から代表的な実験を模式化した。
図３を参照すると、化合物２および化合物３により、ＲＧＳ４のレベルが対照と比較して増加することを確認できた。すなわち、本発明による化合物で処理した場合、ＵＢＲ１に結合することにより、ＲＧＳ４のレベルがさらに増加することが確認できた。
実施例２－４ イムノブロット法による筋肉細胞のアクチン分解阻害の評価筋肉細胞における化合物のアクチン分解を評価するため、ラット筋肉由来細胞であるＬ６細胞株を、１０％ＦＢＳおよび１％ストレプトマイシン／ペニシリンを含むＤＭＥＭ培地を用いて、５％二酸化炭素を維持したインキュベーター内で培養した。本化合物から選択される代表的な化合物による処理に応じたＵＢＲ１結合強度を測定するために、細胞を１２ウェルプレートに分注した。細胞をプレート表面に完全に付着させるようにさらに２４時間培養した。化合物（５ｕＭ）単独で２４時間処理した後に細胞を回収し、化合物がＵＢＲ１結合を増加させるかどうかを確認した。回収した細胞からタンパク質を抽出するため、各サンプルにライセート調製用緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ－１００、２ｍＭ ＮａＦ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭ ｂ－グリセロリン酸、５ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭ ＰＭＳＦ、ロイペプチン、アプロチニン）５０ｕＬを注入し、細胞を溶解させた。測定した総タンパク質濃度に基づきサンプル用緩衝液を各サンプルに加え、混合物を１００℃で５分間反応させた。完全に反応したサンプルから５ｕＬを採取し、アクリルアミドゲルの各ウェルに分注した後、イムノブロット法を行い、その実験結果を［図４］、［図５］、［図６］、［図７］、［図８］および［図９］に示す。イムノブロット法では、３つまたはそれを超える独立した実験から代表的な実験を模式化した。
図４および図５を参照すると、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物１６、化合物３５、化合物３６、化合物３７、化合物３８、化合物３９、化合物４３、化合物４４、化合物４５、化合物４６および化合物４７により、対照と比較してＡＣＴＡ１のレベルがさらに増加することを確認できる。すなわち、本発明による化合物で処理した場合、ＵＢＲ１に結合することにより、筋肉内タンパク質ＡＣＴＡ１の分解が阻害されることが確認できた。
図６および図７を参照すると、化合物８、化合物９、化合物１８、化合物１９、化合物２０、化合物２１、化合物２２、化合物２３、化合物２４、化合物２５、化合物２６、化合物２７、化合物２８、化合物３２、化合物３３および化合物３４により、対照と比較してＡＣＴＡ２のレベルがさらに増加することが確認できる。すなわち、本発明による化合物で処理した場合、ＵＢＲ１に結合することにより、筋肉内タンパク質ＡＣＴＡ２の分解が阻害されることが確認できた。
図８を参照すると、化合物４１および化合物４２により、ＡＣＴＣ１のレベルが対照と比較してさらに増加することを確認できる。すなわち、本発明による化合物で処理した場合、ＵＢＲ１に結合することにより、筋肉内タンパク質ＡＣＴＣ１の分解が阻害されることが確認できた。
図９を参照すると、化合物１２、化合物１３、化合物１４、化合物１５、化合物１７、化合物２９、化合物３０および化合物３１により、ＡＣＴＧ２のレベルが対照と比較してさらに増加したことを確認できた。すなわち、本発明による化合物で処理した場合、ＵＢＲ１に結合することにより、筋肉内タンパク質ＡＣＴＧ２の分解が阻害されることが確認できた。
実施例２－５ 免疫沈降解析によるＵＢＲボックスドメイン結合強度の評価ＵＢＲボックスドメインを介したＵＢＲ１、ＵＢＲ２、ＵＢＲ３およびＵＢＲ５への化合物の結合強度を評価するため、ラット筋肉由来細胞であるＬ６細胞株を、１０％ＦＢＳおよび１％ストレプトマイシン／ペニシリンを含むＤＭＥＭ培地を用いて、５％二酸化炭素を維持したインキュベーター内で培養した。本化合物から選択される代表的な化合物による処理に応じたＵＢＲ１結合強度を測定するために、１００ｐｉディッシュに細胞を分注した。細胞をプレート表面に完全に付着させるようにさらに２４時間培養した。化合物がＵＢＲ１結合を増加させるかどうかを確認するために、細胞を化合物（５ｕＭ）、プロテアソーム阻害剤ＭＧ１３２（１０ｕＭ）または陽性対照（５ｕＭ）単独で２４時間処理し、次に細胞を回収した。回収した細胞からタンパク質を抽出するため、各サンプルにライセート調製用緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ－１００、２ｍＭ ＮａＦ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭ ｂ－グリセロリン酸、５ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭ ＰＭＳＦ、ロイペプチン、アプロチニン）５０ｕＬを注入し、細胞を溶解させた。測定した総タンパク質濃度に基づき各サンプルをＵＢＲ１抗体と１６時間反応させ、次にタンパク質Ａ／Ｇビーズと３時間反応させた。完全に反応させたサンプルにサンプルバッファーを加え、得られた混合物を１００℃で５分間反応させた。完全に反応したサンプルから２０ｕＬを採取し、アクリルアミドゲルの各ウェルに分注した後、イムノブロット法を行い、その実験結果を［図１０］および［図１１］に示す。イムノブロット法では、３つまたはそれを超える独立した実験から代表的な実験を模式化した。
図１０および図１１を参照すると、本発明による化合物である化合物２が実際にＵＢＲタンパク質のＵＢＲボックスドメインに結合することは、陽性対照と同様に、細胞を化合物で処理した場合、ＡＣＴＡ１、ＵＢＲ２およびＡＣＴＡ１、ＵＢＲ３およびＡＣＴＡ１、ＵＢＲ５およびＡＣＴＡ１の結合強度が低下したことを示す結果によって確認できた。一方、ＤＭＳＯ対照群および陰性対照として用いたプロテアソーム阻害剤ＭＧ１３２で細胞を処理した場合、ＵＢＲ１と基質であるＡＣＴＡ１との間の結合強度は維持された。
すなわち、本発明による化合物で処理した場合、ＵＢＲ１、ＵＢＲ２、ＵＢＲ３またはＵＢＲ５への結合により、筋肉内タンパク質ＡＣＴＧ２の分解が阻害されることを確認できた。
実施例２－６ ＭＳＴによるＵＢＲボックスドメイン結合強度の評価
１）ＵＢＲ１タンパク質の調製
ヒトＵＢＲ１（ＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ：Ｑ８ＩＷＶ７）のＵＢＲボックスに相当するＧｌｎ９７－Ｐｒｏ１６８部分を、改変した発現ベクターにクローニングし、次に大腸菌で発現させた。アフィニティークロマトグラフィーを用いた後、プロテアーゼでタグを除去し、次にＮ末端にＧｌｙ－Ｈｉｓ－Ｍｅｔを付加した。イオンクロマトグラフィーを行った後、最終的にＵＢＲ１のＵＢＲボックスタンパク質をゲル濾過クロマトグラフィーを用いて、１０ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、２ｍＭ β－メルカプトエタノールの緩衝液組成、およびｐＨ７．５で精製した。
２）ＵＢＲ１ ＵＢＲボックスタンパク質のラベル化Ｍｏｎｏｌｉｔｈ ｐｒｏｔｅｉｎ ｌａｂｅｌｉｎｇ ｋｉｔ ＲＥＤ－ＮＨＳ ２ｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ（カタログ番号ＭＯ－Ｌ０１１）の色素は、第一級アミン（リジン残基）と共有結合を形成するＮＨＳエステル基を有する。この色素は、ＲＥＤ検出器を搭載したＭｏｎｏｌｉｔｈシリーズデバイス用に最適化されている。精製したＵＢＲ１ ＵＢＲボックスタンパク質を、このキットを用いて提示されたプロトコルに従ってラベル化した。
３）ＭＳＴを用いたＵＢＲ１とリガンドとの結合の有無の測定
熱泳動とは、温度勾配によって粒子が移動する現象を指す。高温領域に存在する粒子は低温領域に存在する粒子よりも運動エネルギーが大きく、より大きなエネルギーを持つ周囲の粒子と衝突する頻度が高くなる。その結果、粒子は高温領域から低温領域へ移動する。
タンパク質の熱泳動は、通常、タンパク質－リガンド複合体の熱泳動とは異なる。これは、リガンドが結合することで、そのサイズ、電荷および溶媒和エネルギーが変化するためである。さらに、ＭＳＴは、リガンド結合によりタンパク質のサイズおよび電荷が大きく変化しなくても、リガンド結合によって引き起こされるタンパク質分子の溶媒エントロピーの変化を検出することができる。したがって、ＭＳＴを用いてＵＢＲ１ ＵＢＲボックスタンパク質とリガンド化合物との結合を測定したところ、提示されたリガンドがＵＢＲ１ ＵＢＲボックスに結合することが確認された（図１２～１９を参照）。

Claims (20)

  1. 式１
    ［式１］
    Figure 2023523200000114
     の構造を有する化合物
    またはその塩であって、
    式中、前記Ｘ１は、１つもしくは複数のＲ２で任意に置換されているか、または非置換のフェニル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
    各Ｒ２は、独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＮＨＣ２Ｈ４ＯＨ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、フェニルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、
    Ｘ４は、１つもしくは複数のＲ３で任意に置換されているか、または非置換のフェニル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
    各Ｒ３は、独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、－ＮＯ２、－ＣＯＮＲ'Ｒ''、－ＣＯ２Ｒ'、－ＮＨＣＯＲ'、フェニルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、
    各Ｒ'およびＲ''は、独立して、－Ｈまたはアルキルであり、
    Ｘ２は、ＳＯ２またＣＲａＲｂであり、
    ＲａおよびＲｂは、各々独立して、ＨまたはＣＨ３であり、
    Ｘ３は、ＮＨまたはＣＨ２であり、
    Ｂ１は、ＣＨ２またはＮＨであり、
    Ａ１は、ＣＨ２またはＮＨである、
    化合物またはその塩。
  2. 前記式１の－Ｘ２－Ｂ１－Ｘ３が、－ＳＯ２－ＮＨ－ＮＨ、－ＳＯ２－ＮＨ－ＣＨ２、－ＳＯ２－ＣＨ２－ＮＨおよび－ＣＨ２－ＮＨ－ＮＨからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. 前記式１が、式１－１：
    ［式１－１］
    Figure 2023523200000115
     である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  4. 前記式１が、式１－２：
    ［式１－２］
    Figure 2023523200000116
     である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  5. 前記式１が、式１－３：
    ［式１－３］
    Figure 2023523200000117
     である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  6. 前記式１が、式１－４：
    ［式１－４］
    Figure 2023523200000118
     である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  7. 前記各Ｘ１およびＸ４が、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
    ここで、各Ｘ１およびＸ４は、独立して、置換もしくは非置換のフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フラニル、チアゾリル、１Ｈ－ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、インドリニル、１Ｈ－インドリニル、１Ｈ－インダゾリル、イソインドリニル、インドリン－２－オン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニルおよび１Ｈ－ピロロピリジニルから選択される、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  8. 前記各Ｒ２が、独立して、メチル、エチル、アミノ、アミノアルキル、アミノ（ヒドロキシアルキル）、メトキシ、エトキシ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  9. 前記Ｒ２がアミノである、請求項８に記載の化合物またはその塩。
  10. 前記Ｘ１が、
    Figure 2023523200000119
     である、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  11. 前記各Ｒ３が、独立して、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＯ２Ｒ'、－ＮＨＣＯＲ'、－ＣＯＮＲ'Ｒ''およびフェニルから選択され、
    各Ｒ'およびＲ''が、独立して、－Ｈまたはアルキルである、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  12. 前記Ｒ３がヒドロキシルである、請求項１１に記載の化合物またはその塩。
  13. 前記Ｘ４が、
    Figure 2023523200000120
     である、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  14. 前記化合物が、
    Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド、
    ４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
    ４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－３－モルホリノベンゼンスルホノヒドラジド、
    Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－２－オキソインドリン－５－スルホノヒドラジド、
    Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）インドリン－５－スルホノヒドラジド、
    Ｎ'－（［１，１'－ビフェニル］－４－カルボニル）－４－アミノベンゼンスルホノヒドラジド、
    Ｎ'－（［１，１'－ビフェニル］－３－カルボニル）－４－アミノベンゼンスルホノヒドラジド、
    ３－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
    ４－（１－アミノエチル）－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
    ３，５－ジアミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
    Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ベンゼンスルホノヒドラジド、
    Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－メトキシベンゼンスルホノヒドラジド、
    ４－（（２－（４－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジニル）スルホニル）ベンズイミドアミド、
    ４－（（２－（４－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジニル）スルホニル）ベンズアミド、
    ６－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－［１，１'－ビフェニル］－３－スルホノヒドラジド、
    ４－（２－（（４－アミノフェニル）スルホニル）ヒドラジン－１－カルボニル）ベンズアミド、
    ４－アミノ－Ｎ'－（１Ｈ－インドール－３－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
    ４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－３－（ピロリジン－１－イル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
    Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－４－ニトロ－３－（ピロリジン－１－イル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
    ４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－３－（ピペリジン－１－イル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
    Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホノヒドラジド、
    Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）インドリン－４－スルホノヒドラジド、
    Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－インドール－４－スルホノヒドラジド、
    ２－（（４－アミノフェニル）スルホニル）－Ｎ－フェニルヒドラジン－１－カルボキサミド、
    ４－アミノ－Ｎ'－（１Ｈ－インドール－４－カルボニル）－３－モルホリノベンゼンスルホノヒドラジド、
    ４－アミノ－Ｎ'－（インドリン－４－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
    ４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－３－（ピペラジン－１－イル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
    ４－アミノ－Ｎ'－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
    ４－アミノ－Ｎ'－（イソインドリン－２－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
    Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－インドール－２－スルホノヒドラジド、
    ４－アミノ－Ｎ'－（２－フェニルアセチル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
    Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－インダゾール－３－スルホノヒドラジド、
    ４－アミノ－Ｎ'－（インドリン－６－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
    ４－アミノ－Ｎ'－（インドリン－３－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
    Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン－４－スルホノヒドラジド、
    ４－アミノ－Ｎ'－（インドリン－６－カルボニル）－３－モルホリノベンゼンスルホノヒドラジド、
    ４－アミノ－Ｎ'－（ピペラジン－１－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
    ４－アミノ－３－モルホリノ－Ｎ'－（ピペラジン－１－カルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
    Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－２－メチルチアゾール－４－スルホノヒドラジド、
    （１Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）シクロヘキサン－１－スルホノヒドラジド、
    （１Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）シクロヘキサン－１－スルホノヒドラジド、
    ４－（（２－（４－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジニル）スルホニル）－５－メチルフラン－２－カルボン酸、
    Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ピロリジン－３－スルホノヒドラジド、
    Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－スルホノヒドラジド、
    ２－（（４－アミノフェニル）スルホニル）－Ｎ－（３－ヒドロキシフェニル）ヒドラジン－１－カルボキサミドおよび
    ２－（（４－アミノ－３－モルホリノフェニル）スルホニル）－Ｎ－フェニルヒドラジン－１－カルボキサミド
    から選択される、請求項３に記載の化合物またはその塩。
  15. 前記化合物が、
    ４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）ベンゼンスルホノヒドラジド、
    ２－（（４－アミノフェニル）スルホニル）－Ｎ－フェニルヒドラジン－１－カルボキサミド、
    ４－アミノ－Ｎ'－（４－ヒドロキシベンゾイル）－３－モルホリノベンゼンスルホノヒドラジドおよび
    ４－アミノ－Ｎ'－（１Ｈ－インドール－４－カルボニル）－３－モルホリノベンゼンスルホノヒドラジド
    から選択される、請求項１４に記載の化合物またはその塩。
  16. 前記化合物が、
    Ｎ'－（４－アミノベンジル）－４－ヒドロキシベンゾヒドラジド、
    ４－ヒドロキシ－Ｎ'－（４－メトキシベンジル）ベンゾヒドラジドおよび
    Ｎ'－（４－アミノベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボヒドラジド
    から選択される、請求項４に記載の化合物またはその塩。
  17. 前記化合物が、
    ４－アミノ－Ｎ－（２－（４－ヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４－アミノ－Ｎ－（２－（４－ヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）－３－モルホリノベンゼンスルホンアミドおよび
    ３，５－ジアミノ－Ｎ－（２－（４－ヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）ベンゼンスルホンアミド
    から選択される、請求項５に記載の化合物またはその塩。
  18. 前記化合物が、
    Ｎ－（（（４－アミノフェニル）スルホニル）メチル）－４－ヒドロキシベンズアミド、
    ４－ヒドロキシ－Ｎ－（（（４－メトキシフェニル）スルホニル）メチル）ベンズアミドおよび
    Ｎ－（（（４－アミノフェニル）スルホニル）メチル）－［１，１'－ビフェニル］－４－カルボキサミド
    から選択される、請求項６に記載の化合物またはその塩。
  19. ＵＢＲ関連疾患を処置するための医薬組成物であって、
    前記医薬組成物が、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、医薬組成物。
  20. 前記ＵＢＲ関連疾患が、筋ジストロフィー（ベッカー型、先天性型、デュシェンヌ型、遠位型、エメリー－ドレイフス型、顔面肩甲上腕型、肢帯型、筋緊張型、眼咽頭型）によって引き起こされる筋肉低下、サルコペニアもしくは癌悪液質を含む筋肉低下もしくは分解によって媒介される筋肉消耗疾患、脂肪肉腫、嚢胞性線維症、ヨハンソン・ブリザード症候群、閉塞性尿路疾患（尿道閉塞続発）、自己免疫性膵炎を含む過剰なタンパク質分解によって引き起こされる疾患、またはアッシャー症候群を含むＵＢＲボックスおよびＵＢＲタンパク質に関連する既知の疾患を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
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