ES2609787T3 - Expresión de anticuerpos monoclonales en Tetrahymena - Google Patents

Expresión de anticuerpos monoclonales en Tetrahymena Download PDF

Info

Publication number
ES2609787T3
ES2609787T3 ES11707394.0T ES11707394T ES2609787T3 ES 2609787 T3 ES2609787 T3 ES 2609787T3 ES 11707394 T ES11707394 T ES 11707394T ES 2609787 T3 ES2609787 T3 ES 2609787T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
antibody
tetrahymena
expression
ciliated
nucleic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11707394.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Marcus Hartmann
Jenny Apelt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cilian AG
Original Assignee
Cilian AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cilian AG filed Critical Cilian AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2609787T3 publication Critical patent/ES2609787T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2812—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
    • C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/72—Increased effector function due to an Fc-modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2510/00—Genetically modified cells
    • C12N2510/02—Cells for production
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • C40B40/10—Libraries containing peptides or polypeptides, or derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

Un sistema para la expresión heteróloga de un anticuerpo monoclonal (AcMc) o de un fragmento de unión al antígeno o de un derivado del mismo, comprendiendo dicho sistema a) al menos una célula hospedadora ciliada, y b) incorporada, en dicha célula hospedadora ciliada, al menos una molécula de un ácido nucleico heterólogo que codifica dicho anticuerpo monoclonal, o un fragmento o un derivado del mismo, y el sistema comprende adicionalmente una secuencia de señalización unida operativamente a dicha molécula de ácido nucleico, siendo dicha secuencia de señalización responsable de la secreción del anticuerpo monoclonal, o del fragmento del mismo, codificado por dicha molécula de ácido nucleico, en el medio extracelular, en el que el ciliado es un miembro de la familia Tetrahymenidae, y en el que el derivado de unión al antígeno es al menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en * scFv, o * construcciones de anticuerpos biespecíficos, triespecíficos o de especificidad superior.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
Tabla 1
Diana
Indicación potencial Ejemplo de anticuerpo
CD3
Enfermedad del injerto contra el hospedador, trasplante de riñón OKT3
CD4
Linfoma de linfocitos T HuMAX CD4
CD5
Antígeno de los linfocitos B/T: MCL, CLL, CTCL, autoinmune
CD19
Linfoma no Hodgkin, neoplasias de linfocitos B y enfermedades autoinmunes AFM12, XAcMc 5574; XAcMc587l
CD20
Linfoma no Hodgkin, artritis reumatoide, leucemia linfocítica crónica, linfoma folicular no Hodgkin, linfoma difuso de linfocitos B grandes Rituxan, Bexxar, HuMAX CD20, Zevalin
CD22
Linfoma no Hodgkin LymphoCide
CD30
Tratamiento del linfoma de Hodgkin y del linfoma de células grandes anaplásicas XAcMc25l3; MDX060 (5F11)
CD33
Leucemia mieloide aguda Mylotarg
CD38
Mieloma múltiple HuMAX CD38
CD40
Patogenia de la enfermedad de Alzheimer; neoplasias de linfocitos B y enfermedades autoinmunes XAcMc 5485
CD52
Leucemia linfocítica crónica de linfocitos B  Campath
CD70
Neoplasias hematológicas SGN70 y SGN75
CEA
Cáncer colorrectal / de pulmón / de mama CEAScan
CTAA 16.88
Cáncer colorrectal / de mama / de próstata / de pulmón / de ovario / de páncreas HumaSpectTc
GD2
Cánceres sólidos BIW8137
VEGFR/FLT1
Cáncer de mama y de colon BIW8556
GM2
Cáncer de pulmón y brheumatoid arthritisin BIW8962
Receptor de la IL5
Asma BIW8405
EGFR/Her2neu
Cáncer colorrectal metastásico y cáncer de cabeza y cuello, carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (SCCHN) Erbitux, HuMAX EGFr
EpCAM
Cáncer de colon, de mama y de próstata (tumores sólidos) MT201, Panorex
ErbB2
Cáncer de mama metastásico que sobreexpresa el erbb2 Herceptin
FOLR1
Cáncer de ovario
PLAC1
Cáncer de mama, NSCL, cánceres de ovario GT468
CLDN18.2
Cánceres gástricos y de páncreas GC182
Histona H1
Gliomasarcoma de pulmón / cáncer de útero Cotara
CD317
Mieloma múltiple antiHM1.24
Muc1
Carcinoma de colon PankoMab
PSMA
Cáncer de próstata ProstaScint
VEGF
Cáncer colorrectal metastásico Avastin
Es importante comprender que la persona experta tiene un acceso completo a los protocolos de fabricación y a las secuencias de aminoácidos de los anticuerpos mencionados anteriormente, y por lo tanto será capaz de aplicar las 5 enseñanzas de la presente invención a todos esos anticuerpos, por ejemplo, con objeto de mejorar la CCDA provocada por estos últimos.
La empresa estadounidense Xencor ha desarrollado una serie modular de componentes de anticuerpos mediante la modificación de las regiones Fc de anticuerpos con cambios en aminoácidos seleccionados. En algunos casos, se 10 ha demostrado, según se informa, que estas Fc aumentan la CCDA más de 100 veces, dando como resultado, entre otros, una destrucción por parte de la CCDA incluso contra las líneas de células que expresan unos bajos niveles de antígeno, y la reducción de las dosis del AcMc mientras se mantiene el mismo efecto citotóxico. Sin embargo, los autores no extraen una relación causal entre sus modificaciones, que parecen estar basadas en un proceso de mutación/selección aleatorio, y los efectos resultantes, es decir, un aumento en la CCDA. Por esta razón, el
15 concepto no es totalmente reproducible, y no se sabe si podrá ser generalizado o no a otros anticuerpos.
La empresa japonesa BIOWA ha desarrollado una línea de células de CHO (ovario de hámster chino) para la expresión de AcMc con un aumento en la CCDA. En esta línea celular, el gen que codifica la enzima α1,6 fucosiltransferasa ("FUT8") se ha inactivado. Por lo tanto, durante la glicosilación posttraduccional, no pueden
7
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
Tabla 4
Empresa
Formato
Affirmed
scFv  diacuerpo  scFv
Unilever
Anticuerpos de camélido
Ablynx
VHH de camélido
Domantis
Regiones variables de la cadena pesada (VH) o ligera (VL) 
Scancélula
Epítopos tumorales en una estructura de IgG con un dominio FC no modificado
Hybritech
Anticuerpos trifuncionales
Trion Pharma
IgG trifuncional
Affitech
Anticuerpos con epítopos de linfocitos T entre hebras β de dominios constantes, y nuevas regiones V específicas para las células presentadoras del antígeno
Affitech
Fragmentos de anticuerpo que pueden reticular el antígeno y las moléculas efectoras de anticuerpos
Vaccibody AS
Homodímeros bivalentes, consistiendo cada cadena en una unidad de direccionamiento scFv específica para las células presentadoras del antígeno
Planet Biotechnology
IgA (dos estructuras de IgG unidas por una cadena J y un componente secretor), expresada en un hospedador vegetal, estando el componente secretor sustituido por una proteína protectora
Trubion
Regiones variables de la cadena pesada (VH) y ligera (VL) + Fc
Haptogen
Complejo homodimérico de cadena pesada que se encuentra en tiburones nodriza inmunizados, que carece de cadenas ligeras
AdAlta
Biblioteca de dominios de anticuerpos recombinantes de tiburón
Xencor
Región Fc alterada para mejorar la afinidad por los receptores Fc, mejorando así la CCDA
Arana
Regiones en marco de platirrinos + CDR de no platirrinos
City of Hope
"Minicuerpo"
Seattle Genetics
Tecnología de conjugado de anticuerpofármaco con conectores escindibles enzimáticamente
En otras realizaciones preferidas, el anticuerpo monoclonal, el fragmento o el derivado según la invención, tiene al menos una característica seleccionada del grupo que consiste en 5
•
un aumento en la CCDA, en la CDC y/o en la apoptosis dependiente de anticuerpo,
•
una semivida sérica prolongada, y/o
•
bi, tri o multiespecificidad.
10 Según se usa en el presente documento, las expresiones "aumento en la CCDA", "aumento en la CDC", "aumento en la apoptosis dependiente de anticuerpo", "aumento en la opsonización dependiente de anticuerpo" y "semivida sérica prolongada" se refieren a una comparación con los anticuerpos que han sido producidos con sistemas de expresión de anticuerpos convencionales, por ejemplo, células de mamífero o de E. coli. La CCDA, la CDC, la apoptosis dependiente de anticuerpo y la semivida sérica pueden medirse con ensayos disponibles comercialmente.
15 Los términos "bi", "tri" o "multiespecificidad" se refieren a anticuerpos, a fragmentos o a derivados de los mismos que tienen al menos dos dominios que muestran afinidad frente a al menos dos epítopos diferentes, preferentemente de al menos dos dianas diferentes. Algunos ejemplos de dichos anticuerpos, fragmentos o derivados se proporcionan en la Tabla 2 y en la Fig. 4.
20 El fin de dichos anticuerpos, fragmentos o derivados de los mismos es poner en estrecho contacto dos o más entidades diferentes, a saber, utilizando una construcción de un anticuerpo biespecífico o superior. Esto es útil, por ejemplo, para redirigir los linfocitos T contra las células tumorales, en los casos en los que las células tumorales pueden escapar del ataque de los linfocitos T, por ejemplo, mediante una mutación o una pérdida de sus entidades de MHC de clase I, o mediante la secreción de sustancias mensajeras que suprimen la activación de los linfocitos T.
25 Una metodología es la combinación de dos anticuerpos scFv, uno de los cuales está dirigido contra un receptor de los linfocitos T (por ejemplo, el CD 3), mientras que el otro está dirigido contra un antígeno de una célula tumoral (por ejemplo, el EGFR).
Otra metodología es la conexión, mediante dos regiones determinantes de la complementariedad diferentes de
30 ambas cadenas Fv, y mediante la región Fc, de una célula tumoral (por ejemplo, mediante la unión de un Fv al EGFR), de un linfocito T (por ejemplo, mediante otra unión de un Fv a un receptor de un linfocitos T, como el CD3) y de una célula efectora, tal como un monocito, un macrófago o un linfocito citolítico natural (mediante la región Fc, que es detectada por los receptores Fc gamma de dichas células efectoras). Esta metodología combina el efecto antitumoral de los linfocitos T citolíticos, que inducen la lisis y la apoptosis de las células tumorales, y el de las
14
imagen12
imagen13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
como resultado diferentes F(ab)2 bi y triespecíficos, y dia y minicuerpos. En la Fig 4C se muestra la posible combinación de un anticuerpo (por ejemplo, el anticuerpo C) o de un fragmento de anticuerpo con un anticuerpo biespecífico o un fragmento de anticuerpo mediante el acoplamiento de células de Tetrahymena transfectadas de forma estable, que da como resultado diferentes posibles anticuerpos tri y multiespecíficos y fragmentos de anticuerpos.
La Fig. 5A muestra plásmidos de expresión para su uso en el ciliado Tetrahymena thermophila que codifican la cadena pesada y ligera del anticuerpo, que representan la metodología con un plásmido. El plásmido contiene un gen de resistencia a ampicilina (AmpR) y a cloranfenicol (CmR) para una selección en E. coli, un origen específico de T. thermophila (rADN ori) para la estabilidad del plásmido en T. thermopila, un casete de selección basado en neomicina (NeoR) para la identificación de los ciliados transformados, y dos marcos de lectura abierta del gen diana (cadena pesada y ligera) bajo el control de un promotor inducible, y seguido por una secuencia de terminación [beta]tubulina 2 (BTU2) de T. thermophila.
En las Fig. 5B y C se muestran plásmidos de expresión para su uso en el ciliado Tetrahymena thermophila que representan la metodología con dos plásmidos. En la Fig. 5B el plásmido contiene las regiones flanqueantes de 5’ y de 3’ del gen de la DHFR de Tetrahymena para una integración dirigida del gen heterólogo, un gen de resistencia a la ampicilina (AmpR) y al cloranfenicol (CmR) para una selección en E. coli, y un casete de selección de blasticidina S (BsdR) para la identificación de los ciliados transformados, y el marco de lectura abierta de cualquiera de las cadenas pesada o ligera del anticuerpo deseado bajo el control de un promotor inducible, y seguido por una secuencia de terminación [beta]tubulina 2 (BTU2) de T. thermophila (BTU2). En la Fig. 5C, el plásmido de expresión que codifica la correspondiente cadena pesada o ligera del anticuerpo y que contiene las mismas características que las recogidas en la Fig. 5A.
La Fig. 6 muestra una revisión esquemática de las diferentes etapas de la conjugación de Tetrahymena. El proceso de conjugación comienza con el apareamiento de las células homocigóticas en alelos alternativos de un locus. El MIC (círculos pequeños) está anidado pero separado físicamente del MAC (círculos grandes). Los MIC experimentan una meiosis y generan cuatro núcleos haploides, sólo uno de ellos sigue siendo funcional (el producto de la anterior meiosis) y los otros tres se desintegran. En esta fase se produce el cruzamiento meiótico, seguido del intercambio recíproco de los pronúcleos migratorios, que se fusionan con el pronúcleo estacionario de la célula receptora, formando el núcleo del cigoto. El núcleo del cigoto experimenta dos divisiones mitóticas que dan como resultado cuatro núcleos diploides diferentes genéticamente idénticos. En esta fase, el viejo MAC es degradado. Después, los productos anteriores se diferencian en nuevos MAC, y los posteriores productos siguen siendo MIC diploides. Las células se separan (ahora se denominan exconjugantes) y experimentan la primera división celular postcigótica, formando cuatro células cariónides. Cada cariónide recibe un nuevo MAC diferenciado independientemente y una copia mitótica de un MIC funcional. Después, las cariónides comienzan una multiplicación vegetativa mediante una fisión binaria.
La Fig. 7 muestra una revisión esquemática de la transformación de células de Tetrahymena utilizando un plásmido de expresión episomal y uno integrativo. Esta metodología con dos plásmidos da lugar a células de Tetrahymena transfectadas de forma estable que producen una IgG completa y muestran una auxotrofía de timidina.
La Fig. 8 muestra inmunotransferidos representativos del anticuerpo antiCD4 Gk1.5 y sus fragmentos expresados en células de Tetrahymena thermophila. En la Fig. 8A se muestra la expresión de Gk1.5 y de sus fragmentos en el sedimento de células y en el sobrenadante de las células transformadas de forma estable después de diferentes tiempos de inducción de la expresión de la proteína recombinante (p.i.) que fueron cultivadas en un multifermentador (de 0,5 l, a escala de laboratorio). El clon Gk1.5 del anticuerpo antiCD4 de eBioscience sirvió como control positivo. La tinción se llevó a cabo utilizando un antiIgG de rata conjugado con Hrp. En la Fig. 8B se muestra un inmunotransferido representativo del anticuerpo Gk1.5 expresado en Tetrahymena y sus fragmentos después de la purificación del sobrenadante producido utilizando una columna de proteína G.
La Fig. 9 muestra una comparación entre el uso de codones de Tetrahymena thermophila y de Homo sapiens. El último es aplicable para los anticuerpos monoclonales, o los fragmentos o derivados de los mismos, que son expresados en una línea de células de mamífero. Véase a continuación para una explicación adicional.
La Fig. 10 muestra el código genético según lo usan los ciliados, particularmente Tetrahymena. El nucleótido no canónico codifica UAA y UAG, que codifica glutamina, está impreso en negrita. Según el código genético general, estos tripletes son, sin embargo, codones de detención (véanse los tripletes tachados). "1LC" significa "código de una letra", mientras que "3LC" significa "código de tres letras".
17

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
ES11707394.0T 2010-03-05 2011-03-02 Expresión de anticuerpos monoclonales en Tetrahymena Active ES2609787T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1003701.8A GB201003701D0 (en) 2010-03-05 2010-03-05 System for the expression of a protein
GB201003701 2010-03-05
PCT/EP2011/053129 WO2011107520A1 (en) 2010-03-05 2011-03-02 Expression of monoclonal antibodies in ciliate host cells

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2609787T3 true ES2609787T3 (es) 2017-04-24

Family

ID=42136546

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11707394.0T Active ES2609787T3 (es) 2010-03-05 2011-03-02 Expresión de anticuerpos monoclonales en Tetrahymena

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9963499B2 (es)
EP (1) EP2542575B1 (es)
JP (1) JP5984680B2 (es)
KR (2) KR20120131201A (es)
CN (1) CN102884078B (es)
BR (1) BR112012022459B1 (es)
CA (1) CA2828131C (es)
DK (1) DK2542575T3 (es)
ES (1) ES2609787T3 (es)
GB (1) GB201003701D0 (es)
PL (1) PL2542575T3 (es)
WO (1) WO2011107520A1 (es)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201003701D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Cilian Ag System for the expression of a protein
RU2518739C1 (ru) * 2013-01-31 2014-06-10 Федеральное бюджетное учреждение науки "Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Способ определения функциональной активности комплемента человека, лабораторных, домашних, сельскохозяйственных животных, птиц и земноводных
MX362922B (es) * 2013-03-26 2019-02-25 Coherus Biosciences Inc Método de producción de proteínas.
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
EP3191187B1 (en) 2014-09-09 2021-07-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-cd38 antibodies
JP6802791B2 (ja) 2014-12-04 2020-12-23 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 急性骨髄性白血病の治療のための抗ｃｄ３８抗体
BR112017024877A2 (pt) 2015-05-20 2019-09-17 Janssen Biotech, Inc. anticorpo anti-cd38 e seu uso no tratamento de amiloidose de cadeia leve e outras malignidades hematológicas positivas para cd38
NZ777133A (en) 2015-06-22 2025-05-02 Janssen Biotech Inc Combination therapies for heme malignancies with anti-cd38 antibodies and survivin inhibitors
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
CN105200004A (zh) * 2015-09-30 2015-12-30 中国科学技术大学 交联后的四膜虫小核的分离纯化方法
EP3156417A1 (en) * 2015-10-13 2017-04-19 Affimed GmbH Multivalent fv antibodies
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
MD3827845T2 (ro) 2015-11-03 2022-09-30 Janssen Biotech Inc Formulări subcutanate de anticorpi anti-CD38 și utilizări ale acestora
US20190233533A1 (en) 2016-06-28 2019-08-01 Umc Utrecht Holding B.V. Treatment Of IgE-Mediated Diseases With Antibodies That Specifically Bind CD38
AU2018279278A1 (en) 2017-06-05 2019-12-19 Janssen Biotech, Inc. Methods of engineering surface charge for bispecific antibody production
MA50514A (fr) 2017-10-31 2020-09-09 Janssen Biotech Inc Méthodes de traitement du myélome multiple à haut risque
KR20210134321A (ko) * 2019-02-01 2021-11-09 노바록 바이오테라퓨틱스 리미티드 항-클라우딘 18 항체 및 이의 이용 방법
AU2024283789A1 (en) 2023-06-05 2026-01-08 Pure Biologics Spólka Akcyjna Anti-garp antibodies and methods of use
KR20260020428A (ko) 2023-06-05 2026-02-11 퓨어 바이올로직스 스푸우카 아크치이나 항 ror1 항체 및 이의 사용 방법

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2048621A (en) 1935-10-28 1936-07-21 Carrol T Potts Type clip
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
JPS63501765A (ja) * 1985-11-01 1988-07-21 インタ−ナショナル、ジェネティック、エンジニアリング　インコ−ポレ−テッド 抗体遺伝子のモジュ−ル組立体、それにより産生された抗体及び用途
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
FI903489A0 (fi) 1988-11-11 1990-07-10 Medical Res Council Ligander med en enda sektion, receptorer innehaollande naemnda ligander, foerfaranden foer deras framstaellning samt anvaendning av liganderna och receptorerna.
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
EP0940468A1 (en) 1991-06-14 1999-09-08 Genentech, Inc. Humanized antibody variable domain
WO1997008320A1 (en) 1995-08-18 1997-03-06 Morphosys Gesellschaft Für Proteinoptimierung Mbh Protein/(poly)peptide libraries
DE19626564A1 (de) 1996-07-03 1998-01-08 Hoechst Ag Genetische Transformation von Ciliatenzellen durch Microcarrier-Bombardement mit DNA beladenen Goldpartikeln
EP1151104A1 (en) 1999-02-04 2001-11-07 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Diagnostic and protective antigen gene sequences of ichthyophthirius
US6846481B1 (en) 1999-02-04 2005-01-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Recombinant expression of heterologous nucleic acids in protozoa
US20010010928A1 (en) 1999-03-26 2001-08-02 Stephen M. Beverley Protozoan expression system
EP1176195B1 (en) 1999-04-09 2013-05-22 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method for controlling the activity of immunologically functional molecule
AU2002332598A1 (en) * 2001-08-22 2003-03-10 Shengfeng Li Compositions and methods for generating antigen-binding units
WO2003078566A2 (en) 2002-03-19 2003-09-25 Cilian Ag Dna sequences of major secreted proteins from the ciliate tetrahymena and use thereof
DE10214406A1 (de) 2002-03-30 2003-10-09 Nutrinova Gmbh Verfahren und Marker zur einfachen Transformation und Selektion von rekombinanten Protisten
DE10214413A1 (de) 2002-03-30 2003-10-09 Nutrinova Gmbh Expression von rekombinanten humanen Proteinen in Tetrahymena
CN101979650B (zh) * 2003-10-22 2015-09-16 凯克研究生院 使用单倍体交配策略在酵母中合成异聚多亚基多肽的方法
WO2007006812A1 (en) 2005-07-13 2007-01-18 Cilian Ag Tetrahymena heat inducible promoters and their use
EP1921090B1 (en) * 2005-07-22 2015-01-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Genetically modified antibody composition
CN101627111A (zh) * 2005-08-31 2010-01-13 森托科尔公司 用于生产具有增强的效应子功能的抗体恒定区的宿主细胞系
AU2006287224A1 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Centocor, Inc. Host cell lines for production of antibody constant region with enhanced effector function
WO2010108182A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Tetragenetics, Inc. Production of recombinant proteins in ciliates and uses thereof
GB201003701D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Cilian Ag System for the expression of a protein
WO2011116387A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Tetragenetics, Inc. Production of aglycosylated monoclonal antibodies in ciliates

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011107520A1 (en) 2011-09-09
CA2828131C (en) 2019-03-26
US20130109593A1 (en) 2013-05-02
PL2542575T3 (pl) 2017-06-30
CN102884078A (zh) 2013-01-16
GB201003701D0 (en) 2010-04-21
BR112012022459A2 (pt) 2020-09-01
EP2542575A1 (en) 2013-01-09
CN102884078B (zh) 2015-06-17
US9963499B2 (en) 2018-05-08
DK2542575T3 (en) 2017-01-23
BR112012022459B1 (pt) 2023-03-07
CA2828131A1 (en) 2011-09-09
KR102035439B1 (ko) 2019-10-22
EP2542575B1 (en) 2016-10-05
JP2013520976A (ja) 2013-06-10
JP5984680B2 (ja) 2016-09-06
KR20180037304A (ko) 2018-04-11
KR20120131201A (ko) 2012-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2609787T3 (es) Expresión de anticuerpos monoclonales en Tetrahymena
US11384134B2 (en) Recombinant vector and expression system comprising a nucleic acid encoding a variable lymphocyte receptor (VLR)
Hanssens et al. The antigen‐binding moiety in the driver's seat of CARs
EP4096695A1 (en) Anti-transferrin receptor (tfr) antibody and uses thereof
TW202525859A (zh) 全人源的抗ｂ細胞成熟抗原（ｂｃｍａ）單鏈抗體及其應用
TW202214700A (zh) 用於癌之治療的細胞傷害誘導治療劑
CN110177808A (zh) 针对axl或ror2的嵌合抗原受体及其使用方法
TWI742054B (zh) Ｇｉｔｒ抗體，方法及用途
JP7008406B2 (ja) ポリペプチドを発現する宿主細胞を選択するための発現構築物および方法
CN111448314A (zh) 根据可开发性选择真核细胞展示系统中的多肽药物
US20230374151A1 (en) Anti-tn-muc1 chimeric antigen receptors
WO2023138666A1 (en) Circular rna and use thereof
CN102533656A (zh) 一种细胞株的筛选方法
HK40102796A (zh) 用於癌症治疗的诱导细胞损伤的治疗药物
WO2025016902A1 (en) Multivalent single-partite antibodies for dual-antigen restricted immunotherapy
KR20250143301A (ko) 항-넥틴4 키메라 항원 수용체를 갖는 유전자 조작 세포 및 이의 용도
HK40117019A (zh) 紧密连接蛋白6结合部分及其用途
JP2023550697A (ja) 免疫応答調節または抗腫瘍のための薬剤の調製におけるｉｔｐｒｉｐｌ１のモジュレーターとしての使用
HK40119547A (zh) 靶向gcc的抗体和嵌合抗原受体及其使用方法
HK40093438A (zh) Cd19结合分子及其用途
HK40050757A (en) Ox40-binding polypeptides and uses thereof
HK1258783B (zh) 用於癌症治疗的诱导细胞损伤的治疗药物
HK1258783A1 (en) Cell injury inducing therapeutic drug for use in cancer therapy
EA037973B1 (ru) Антитела к gitr, способы и применение