JP5984680B2 - 繊毛虫宿主細胞におけるモノクローナル抗体の発現 - Google Patents
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Description
・標的細胞結合抗体のFc領域は、血中に見られる補体系の可溶性タンパク質(例えば、C1q)に結合することができ、補体媒介型標的細胞溶解を引き起こす(「補体依存性細胞障害」、CDC(Complement-Dependent Cytotoxicity))。
・標的分子への抗体の直接結合は、アポトーシス(抗体依存性アポトーシス)等の細胞死誘導機構を引き起したり、又は成長因子等の細胞生存因子の活動を遮断することが出来る。
・マクロファージ又は好中球の抗体媒介型結合による標的細胞のオプソニン化、及びそれに続く貪食。
a)少なくとも1種の繊毛虫宿主細胞、及び
b)上記繊毛虫宿主細胞に組み込まれる少なくとも1種の異種核酸分子であって、上記モノクローナル抗体又はその断片若しくは誘導体をコードする上記異種核酸分子。
・CDR(相補性決定領域)
・超可変領域
・可変領域(Fv)
・IgG重鎖(VH領域、CH1領域、ヒンジ領域、CH2領域、及びCH3領域からなる)
・IgG軽鎖(VL領域及びCL領域からなる)、並びに/又は
・Fab及び/又はF(ab)2。
・抗体依存性細胞障害性(ADCC)の増強
・補体依存性細胞障害性(CDC)の増強
・抗体依存性アポトーシスの増強、及び/又は
・抗体依存性オプソニン作用の増強。
c)上記核酸分子に作動可能に連結したプロモーター、及び/又は
d)上記核酸分子に作動可能に連結したシグナル配列であって、該シグナル配列は、上記核酸分子によってコードされるモノクローナル抗体又はその断片を細胞外培地に分泌させる原因となる。
a)少なくとも2種の繊毛虫細胞は、異なる接合型にに由来する必要があること。
b)少なくとも2種の繊毛虫細胞は、モノクローナル抗体(mAb)又はその断片若しくは誘導体をコードする核酸分子が自身の小核に組み込まれている必要があること。
・マウスmAb、キメラmAb、ヒト化mAb及び/又はヒトmAb、
・IgG、scFv、Fab及び/又はF(ab)2、
・修飾抗体形式。
・ADCC、CDC、及び/又は抗体依存性アポトーシスの増強、
・血清半減期の延長、及び/又は
・二重特異性、三重特異性、又は多重特異性。
a)上記モノクローナル抗体又はその断片若しくは誘導体をコードする少なくとも1種の核酸分子を用いて、又は好ましくは本発明による少なくとも1種のベクターを用いて、少なくとも1種の繊毛虫宿主細胞を形質移入する工程、及び
b)タンパク質の発現を可能にする条件下で上記宿主細胞を培養する工程。
c)抗体又はその断片若しくは誘導体をコードする少なくとも1種の核酸分子を用いて、又は好ましくは本発明による少なくとも1種のベクターを用いて、少なくとも2種の異なる繊毛虫宿主細胞を形質移入する工程、
d)上記2種の繊毛虫宿主細胞又はその子孫を接合させ、少なくとも2種の異なる抗体又はその断片若しくは誘導体をコードする、少なくとも2種の異なる核酸分子を保有する少なくとも1種の繊毛虫細胞を取得する工程、並びに
e)上記の如く製造された繊毛虫細胞をタンパク質の発現を可能にする条件下で培養する工程。
a)本発明による繊毛虫発現系において、本発明の抗体又はその断片若しくは誘導体タンパク質を発現させる工程、並びに
b)上記の如く得られたタンパク質を単離及び/又は精製する工程。
過度に明細書を長文化することなく包括的な開示を提供するため、本出願人は、上記に参照される特許及び特許出願のそれぞれを本明細書において援用する。
上記の詳細な実施形態における構成要素及び特徴の具体的な組み合わせは例示にすぎない。即ち、本明細書における教示における相互の置換、並びに本明細書における教示と援用される特許/出願におけるその他教示との置換も、明確に意図されている。当業者が認識する通り、当業者は、特許請求される発明の要旨及び範囲から逸脱すること無く、本明細書に記載されるものの変形、修正、及びその他実施形態を想起し得る。従って、上記の説明は例示にすぎず、限定することを意図したものではない。本発明の範囲は、以下の請求項及びその均等範囲において定義される。さらに、説明及び請求項で使用される参照記号は、特許請求される発明の範囲を限定するものではない。
本発明の対象のさらなる詳細、特徴、特性、及び利点は、従属請求項、並びに以下に記載する図及び実施例のそれぞれに開示される。図及び実施例は、例示として、本発明の好適な実施形態を示す。しかしながら、これらの図面は、本発明の範囲を制限するものとしては決して理解されてはならない。
抗体Gk1.5の重鎖及び軽鎖それぞれの合成遺伝子(配列番号1及び配列番号2を参照)をドナーベクターにクローニングした。Cre(クレ)依存性リコンビナーゼ・システムを用いて、全てのドナーベクターからの発現カセットをアクセプターベクターに移した(図5を参照)。
野生型テトラヒメナ・サーモフィラ株(例えば、B1868/4、B1868/7、及びB2068/1)を、脱脂乳培地、SPP、又は既知組成培地で培養した。テトラヒメナ・サーモフィラ細胞の形質転換は、キャシディー・ハンリー(Cassidy-Hanley)ら、1997に既に記載される通り実施した。
形質転換したテトラヒメナ細胞は、震盪機において80rpmで、30℃の選択圧下で、SPP培地で培養した。標的遺伝子発現は、対数増殖中の培養物に、41℃で熱ショックを与える(HSP−P)ことにより、又は20nMのCd2+を添加する(MTT1−P)ことにより誘導した。
発酵には、標準的なマリーンインペラー(marine impellers)を備えたシックス・フォース・マルチ発酵槽(Sixforce multifermenter)(0.5リットル)を用いた。撹拌速度は900rpmに制限した。pO2を25%に設定し、かつpHは7.0に設定した。発酵は標準的な培地で実施した。
図1は、免疫グロブリンG(IgG)の模式図を示す。IgGは、2本の同一の軽鎖(それぞれが、2つの領域、VLとVHとからなる)と、2本の同一の重鎖(それぞれが、4つの領域、VH、CH1、CH2、及びCH3からなる)とからなる。抗原結合表面は、重鎖及び軽鎖の可変領域により形成され、エフェクター機能(補体活性化及び細胞障害性細胞の結合など)は、抗体のVc領域が媒介する。
トンドラビ・エムエム(Tondravi,MM);ヤオ・エム−シー(Yao,M-C)(1986):リボソームRNA遺伝子のマイクロインジェクションによるテトラヒメナ・サーモフィラの形質転換(Transformation of Tetrahymena thermophila by microinjection of ribosomal RNA genes.) 米国科学アカデミー紀要(PNAS)83, 4369-4373.
Claims (8)
- (i)酵母菌のようなマンノースに富む過剰グリコシル構造及び(ii)フコースを有さないN−グリカン構造を有し、かつ増強された抗体依存性細胞障害性(ADCC)を有する、モノクローナル抗体(mAb)を製造するために用いる異種発現系であって、以下のa)及びb)を含む、上記異種発現系。
a)少なくとも1種の繊毛虫宿主細胞、但し、前記繊毛虫が、テトラヒメナ科(Tetrahymenidae)に属するものである、及び
b)上記繊毛虫宿主細胞に組み込まれる少なくとも1種の異種核酸分子であって、上記モノクローナル抗体をコードする上記異種核酸分子。 - 前記異種発現系は、d)前記核酸分子に作動可能に連結したシグナル配列であって、該シグナル配列は、前記核酸分子によってコードされるモノクローナル抗体を細胞外培地に分泌させる原因となるシグナル配列をさらに含む、請求項1に記載の異種発現系。
- 上記モノクローナル抗体(mAb)の血清半減期が延長されている、請求項1から2の何れか1項に記載の異種発現系。
- 上記異種発現系が、以下をさらに含む、請求項1から3の何れか1項に記載の異種発現系:
c)上記核酸分子に作動可能に連結したプロモーター。 - 繊毛虫宿主細胞の形質移入に用いるためのベクターであって、前記繊毛虫宿主細胞は、請求項1〜4のいずれか1項に記載の発現系に含まれる繊毛虫宿主細胞であり、該ベクターは、請求項1〜4のいずれか1項に記載の発現系に含まれるモノクローナル抗体(mAb)をコードする少なくとも1つの核酸分子を含む、上記ベクター。
- 請求項5に記載のベクターの少なくとも1種により形質移入されたものであり、前記繊毛虫が、テトラヒメナ科(Tetrahymenidae)に属するものであり、
前記繊毛虫宿主細胞は、モノクローナル抗体(mAb)の異種発現系(但し、前記モノクローナル抗体(mAb)は、(i)酵母菌のようなマンノースに富む過剰グリコシル構造及び(ii)フコースを有さないN−グリカン構造を有する)に用いられ、かつ
上記モノクローナル抗体(mAb)が、増強された抗体依存性細胞障害性(ADCC)を有する、繊毛虫宿主細胞。 - 繊毛虫宿主細胞において、少なくとも1種のモノクローナル抗体(mAb)(但し、前記モノクローナル抗体(mAb)は、(i)酵母菌のようなマンノースに富む過剰グリコシル構造及び(ii)フコースを有さないN−グリカン構造を有し、かつ増強された抗体依存性細胞障害性(ADCC)を有する)を製造するための方法、但し、前記繊毛虫が、テトラヒメナ科(Tetrahymenidae)に属するものである、であって、以下の工程を含む、上記方法:
a)上記モノクローナル抗体をコードする少なくとも1種の核酸分子を用いて、少なくとも1種の繊毛虫宿主細胞を形質移入する工程、及び
b)タンパク質の発現を可能にする条件下で上記宿主細胞を培養する工程。 - 前記形質移入工程は、請求項6に記載のベクターの少なくとも1種を用いて行う、請求項7に記載の方法。
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