ES2600155T3 - Derivados de tiofenos de utilidad en el tratamiento de la diabetes - Google Patents

Derivados de tiofenos de utilidad en el tratamiento de la diabetes Download PDF

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thiophene
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Franck F. LEPIFRE
Gersande R. LENA
Valérie AUTIER
Micheline R. KERGOAT
Lauren R. FAVERIEL
Christine G. CHARON
Sophie N. RAYNAL
Annick M. AUDET
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Metabrain Research
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Abstract

Derivado de tiofeno de la fórmula general I siguiente:**Fórmula** donde: Y representa un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o un grupo benzo-1,3-dioxol, estando el grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados entre -CN; un átomo de halógeno- O(alquilo C1-C6), estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, o por un grupo -O(alquilo C1-C6); alquilo C1-C6 sustituido por uno o varios átomos de halógeno, por un grupo -O(alquilo C1-C6), o por un grupo -OH; -SO2(alquilo C1-C6); -CONRaRb donde Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 y Rb representa un grupo alquilo C1-C6; u -OH; X representa un grupo -SO2 o un grupo donde representa un enlace y W representa un átomo de oxígeno o el grupo -NOR4, donde R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo (alquil C1-C6)arilo, estando el grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados entre -CN; un átomo de halógeno; -O(alquilo C1-C60), estando el grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, o por un grupo -O(alquilo C1-C6); alquilo C1-C6 sustituido por uno o varios átomos de halógeno, por un grupo -O(alquilo C1-C6), o por un grupo -OH; -SO2(alquilo C1-C6); -CONRa'Rb' donde Ra' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 y Rb' representa un grupo alquilo C1-C6, u -OH, o está ausente y W representa -OH; R1 representa - un grupo alquilo C1-C6, estando el grupo arilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; - un grupo cicloalquilo C3-C6; - un grupo (alquil C1-C6)O(alquil C1-C6); - un grupo (alquil C1-C6)NR(alquil C1-C6) donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1- C6, - un grupo arilo, estando el grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados entre - -CN; un átomo de halógeno; -O(alquilo C1-C60), estando el grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, o por un grupo -O(alquilo C1-C6); -SO2(alquilo C1-C6); -CONRa"Rb" donde Ra" representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 y Rb" representa un grupo alquilo C1-C6; o alquilo C1-C6), estando el grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, por un grupo - O(alquilo C1-C6), o por un grupo -OH; - un grupo (alquil C1-C6)arilo; estando el grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o varios grupos eleccionados entre -CN; un átomo de halógeno; -O(alquilo C1-C6); o alquilo C1-C6; - un grupo -NH-arilo; estando el grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados entre -CN; un átomo de halógeno; -O(alquilo C1-C6); o alquilo C1-C6; - un grupo -NH(alquil C1-C6)arilo; estando el grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados entre -CN; un átomo de halógeno; -O(alquilo C1-C6); o alquilo C1-C6; - un grupo heteroarilo, opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; - un grupo -OH; - un grupo morfolina; o - un grupo N-fenilpiperazina; - un grupo NH-NH-CO-arilo donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o varios grupos

Description

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Esquema 7: La introducción específica de determinados grupos fue posible usando un método de síntesis alternativa a la descrita en el esquema 1. A partir de un ácido tiofenoacético, se realizó una reacción de esterificación, seguida de halogenación, la introducción de sustituyentes arilo o heteroarilo es posible cuando se aplican transformaciones de tipo Suzuki, para obtener los derivados de tipo 1.4, que se elaboran posteriormente de la misma forma que se ha descrito, es decir, se someten a una reacción de acilación de tipo Friedel-Craft, después una saponificación para obtener los derivados 1.7.
imagen12
Hal: representa un átomo de halógeno, ventajosamente bromo.
Esquema 8: La simplificación de este procedimiento es factible en algunos casos, los derivados de tipo 8.1 se 15 prepararon mediante acilación de derivados de tipo 7.2 y se han sometido a reacciones de arilación catalizadas con paladión que incluyen derivados de yodofenilo para obtener los derivados de tipo 1.6.
imagen13
20 Esquema 9: Un método alternativo de preparación de los compuestos de fórmula 1 recurre a un derivado de 2boronato-3-metiltiofeno que se somete a una reacción de tipo Suzuki. Los derivados de tipo 9.2 se acilan en condiciones de Friedel-Craft. La obtención de los derivados 1.6 se realiza mediante halogenación, cianación y posteriormente hidrólisis alcohólica de los derivados 9.3
imagen14
Esquema 10: Con el objetivo de permitir la introducción de grupos específicos, se ha puesto a punto otro método de síntesis alternativo a los métodos anteriormente descritos. A partir de un 5-bromo-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo, se realiza una reacción de saponificación para obtener el ácido correspondiente, y poder preparar una amida
30 de Weinreb. En presencia de un organometálico de tipo halomagnesio, los derivados de tipo 10.3 permiten la obtención de los derivados de tipo 10.4, que posteriormente se someten a una reacción de tipo Suzuki, seguida de halogenación y posterior cianación para obtener los derivados de tipo 10.7. Estos últimos se someten a reacciones de hidrólisis alcohólica para obtener los ésteres de tipo 1.6.
imagen15
imagen16
N.º
Estructura química Nombre químico
2
2-(5-(3-clorobenzoil)-2-feniltiofen-3-il)acetato de metilo
3
2-(5-(furan-2-carbonil)-2-feniltiofen-3-il)acetato de metilo
4
2-(5-(3-metoxibenzoil)-2-feniltiofen-3-il)acetato de metilo
5
2-(5-(4-metoxibenzoil)-2-feniltiofen-3-il)acetato de metilo
6
2-(5-(ciclohexanocarbonil)-2-feniltiofen-3il)acetato de metilo
7
2-(5-benzoil-2-feniltiofen-3-il)acetato de metilo
8
2-(5-(2-(4-fluorofenil)acetil)-2-feniltiofen-3il)acetato de metilo
N.º
Estructura química Nombre químico
9
2-(2-fenil-5-(2-fenilacetil)tiofen-3-il)acetato de metilo
10
2-(2-(4-clorofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen3il)acetato de etilo
11
2-(5-(3-clorobenzoil)-2-(4-clorofenil)tiofen3il)acetato de etilo
12
2-(2-(4-clorofenil)-5-(3-metoxibenzoil)tiofen-3il)acetato de etilo
13
2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3il)acetato de etilo
14
2-(2-(4-clorofenil)5-(ciclohexanocarbonil)tiofen-3il)acetato de etilo
N.º
Estructura química Nombre químico
15
2-(5-benzoil-2-(4-clorofenil)tiofen-3-il)acetato de etilo
16
2-(2-(4-clorofenil)-5-(2-fenilacetil)tiofen-3il)acetato de etilo
17
2-(2-(4-clorofenil)-5-(3-fenilpropanoil)tiofen-3il)acetato de etilo
18
2-(5-(2,3-difluorobenzoil)-2-(4-metoxifenil)tiofen3-il)acetato de etilo
19
2-(5-(2,4-difluorobenzoil)-2-(4-metoxifenil)tiofen3-il)acetato de etilo
20
2-(5-(2,5-difluorobenzoil)-2-(4-metoxifenil)tiofen3-il)acetato de etilo
N.º
Estructura química Nombre químico
21
2-(5-(2-fluorobenzoil)-2-(4-metoxifenil)tiofen-3il)acetato de etilo
22
2-(5-(furan-2-carbonil)-2-(4-metoxifenil)tiofen-3il)acetato de etilo
23
2-(5-(2-metoxibenzoil)-2-(4-metoxifenil)tiofen-3il)acetato de etilo
24
2-(5-(3,5-difluorobenzoil)-2-(4-metoxifenil)tiofen3-il)acetato de etilo
25
2-(5-(3-clorobenzoil)-2-(4-metoxifenil)tiofen-3il)acetato de etilo
26
2-(5-(3-fluorobenzoil)-2-(4-metoxifenil)tiofen-3il)acetato de etilo
N.º
Estructura química Nombre químico
27
2-(5-(3-fluoro-4-metoxibenzoil)-2-(4metoxifenil)tiofen-3-il) acetato de etilo
28
2-(5-(furan-3-carbonil)-2-(4-metoxifenil)tiofen-3il)acetato de etilo
29
2-(5-(4-fluoro-3-metilbenzoil)-2-(4metoxifenil)tiofen-3-il) acetato de etilo
30
2-(5-(3-metoxibenzoil)-2-(4-metoxifenil)tiofen-3il)acetato de etilo
31
2-(5-(4-cianobenzoil)-2-(4-metoxifenil)tiofen-3il)acetato de etilo
32
2-(5-(4-fluorobenzoil)-2-(4-metoxifenil)tiofen-3il)acetato de etilo
N.º
Estructura química Nombre químico
33
2-(2-(4-metoxifenil)-5-(tiazol-4-carbonil)tiofen-3il)acetato de etilo
34
2-(5-(ciclohexanocarbonil)-2-(4-metoxifenil)tiofen3-il)acetato de etilo
35
2-(5-benzoil-2-(4-metoxifenil)tiofen-3-il)acetato de etilo
36
2-(2-(4-metoxifenil)-5-(2-fenilacetil)tiofen3il)acetato de etilo
37
2-(5-(4-clorobutanoil)-2-(4-metoxifenil)tiofen-3il)acetato de etilo
38
2-(2-(4-metoxifenil)-5-(3-fenilpropanoil)tiofen-3il)acetato de etilo
N.º
Estructura química Nombre químico
39
2-(2-(3,4-diclorofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen-3il) acetato de isopropilo
40
2-(2-(3,4-diclorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3il) acetato de isopropilo
41
2-(2-(4-clorofenil)-5-(3,4-diclorobenzoil)tiofen-3il)acetato de isopropilo
42
2-(5-acetil-2-(4-clorofenil)tiofen-3-il)acetato de isopropilo
43
2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3-il) acetato de isopropilo
44
2-(2-(4-clorofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen3il)acetato de isopropilo
N.º
Estructura química Nombre químico
45
Ácido 2-(5-(4-metoxibenzoil)-2-(4metoxifenil)tiofen-3-il)acético
46
Ácido 2-(5-(ciclohexcanocarbonil)-2-(4metoxifenil)tiofen-3-il) acético
47
Ácido 2-(5-(ciclopropanocarbonil)-2-(4metoxifenil)tiofen-3-il) acético
48
Ácido 2-(5-(furan-2-carbonil)-2-feniltiofen-3-il) acético
49
Ácido 2-(5-(3-clorobenzoil)-2-feniltiofen-3-il) acético
50
Ácido 2-(5-(3-metoxibenzoil)-2-feniltiofen-3-il) acético
N.º
Estructura química Nombre químico
51
Ácido 2-(5-(4-metoxibenzoil)-2-feniltiofen-3-il) acético
52
Ácido 2-(5-(ciclohexanocarbonil)-2-feniltiofen3-il) acético
53
Ácido 2-(5-benzoil-2-feniltiofen-3-il) acético
54
Ácido 2-(5-(2-(4-fluorofenil)acetil)-2-feniltiofen-3il) acético
55
Ácido 2-(2-fenil-5-(2-fenilacetil)tiofen-3-il) acético
56
Ácido 2-(2-(4-clorofenil)-5-(furan-2carbonil)tiofen-3-il) acético
N.º
Estructura química Nombre químico
57
Ácido 2-(2-(4-clorofenil)-5-(3,4diclorobenzoil)tiofen-3-il) acético
58
Ácido 2-(5-(3-clorobenzoil)-2-(4-clorofenil)tiofen3-il) acético
59
Ácido 2-(2-(4-clorofenil)-5-(3metoxibenzoil)tiofen-3-il) acético
60
Ácido 2-(2-(4-clorofenil)-5-(4metoxibenzoil)tiofen-3-il) acético
61
Ácido 2-(2-(4-clorofenil)5(ciclohexanocarbonil)tiofen-3-il)acético
62
Ácido 2-(5-acetil-2-(4-clorofenil)tiofen-3-il) acético
N.º
Estructura química Nombre químico
63
Ácido 2-(2-(4-clorofenil)-5-(3-fenilpropanoil)tiofen3-il) acético
64
Ácido 2-(5-(2,3-difluorobenzoil)-2-(4metoxifenil)tiofen-3-il) acético
65
Ácido 2-(5-(2,4-difluorobenzoil)-2-(4metoxifenil)tiofen-3-il) acético
66
Ácido 2-(5-(2,5-difluorobenzoil)-2-(4metoxifenil)tiofen-3-il) acético
67
Ácido 2-(5-(2-fluorobenzoil)-2-(4metoxifenil)tiofen-3-il) acético
68
Ácido 2-(5-(furan-2-carbonil)-2-(4metoxifenil)tiofen-3-il) acético
N.º
Estructura química Nombre químico
69
Ácido 2-(5-(2-metoxibenzoil)-2-(4metoxifenil)tiofen-3-il) acético
70
Ácido 2-(5-(3,5-difluorobenzoil)-2-(4metoxifenil)tiofen-3-il) acético
71
Ácido 2-(5-(3-clorobenzoil)-2-(4metoxifenil)tiofen-3-il) acético
72
Ácido 2-(5-(3-fluorobenzoil)-2-(4metoxifenil)tiofen-3-il) acético
73
Ácido 2-(5-(3-fluoro-4-metoxibenzoil)-2-(4metoxifenil)tiofen-3-il) acético
74
Ácido 2-(5-(4-fluoro-3-metilbenzoil)-2-(4metoxifenil)tiofen-3-il) acético
N.º
Estructura química Nombre químico
75
Ácido 2-(5-(3-metoxibenzoil)-2-(4metoxifenil)tiofen-3-il) acético
76
Ácido 2-(5-(4-cianobenzoil)-2-(4metoxifenil)tiofen-3-il) acético
77
Ácido 2-(5-(4-fluorobenzoil)-2-(4metoxifenil)tiofen-3-il) acético
78
Ácido 2-(5-benzoil-2-(4-metoxifenil)tiofen-3-il) acético
79
Ácido 2-(2-(4-metoxifenil)-5-(2-fenilacetil)tiofen-3il) acético
80
Ácido 2-(2-(4-metoxifenil)-5-(3fenilpropanoil)tiofen-3-il)ace acético
81
Ácido 2-(2-(3,4-diclorofenil)-5-(4metoxibenzoil)tiofen-3-il) acético
N.º
Estructura química Nombre químico
82
2-(2-(4-clorofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen3il)acetato de sodio
83
2-(2-(4-clorofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen3il)acetato de terc-butilo
84
2-(2-(4-clorofenil)-5-(4metoxibenzoil)tiofen-3-il) acetato de terc-butilo
85
2-(5-(3-metoxibenzoil)-2-(4-metoxifenil)tiofen-3il)acetato de ((3aS,5aS,8aS,8bS)-2,2,7,7tetrametiltetrahidro-3aH-bis([1,3]dioxolo)[4,5b:4',5'-d]piran-5-il)metilo
86
2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3il)acetamida
N.º
Estructura química Nombre químico
87
2-(2-(5-(4-metoxibenzoil)-2-feniltiofen-3-il)-Nmetilacetamido)acetato de etilo
88
Ácido 2-(2-(5-(4-metoxibenzoil)-2-feniltiofen3-il)N-metilacetamido)acético
89
2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3-il)N-(2-(dimetilamino)etil)acetamida
90
2-(5-(4-metoxibenzoil)-2-feniltiofen-3-il)1(pirrolidin-1-il)etanona
91
2-(2-(4-clorofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen3-il)-1morfolinoetanona
N.º
Estructura química Nombre químico
92
2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3-il)1-morfolinoetanona
93
2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3-il)1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona
94
2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3il)N-(2-(dietilamino)etil)acetamida
95
2-(2-(4-clorofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen3-il)N-(2-(dimetilamino)etil)acetamida
96
2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3-il)N-(2-hidroxietil)acetamida
N.º
Estructura química Nombre químico
97
2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3-il)N-etilacetamida
98
2-(2-(4-clorofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen3-il)N-etoxiacetamida
99
2-(2-(4-clorofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen3-il)N-hidroxiacetamida
100
2-(2-(4-clorofenil)-5-(4metoxibenzoil)tiofen-3-il)N-hidroxiacetamida
101
2-(5-(hidroxi(fenil)metil)-2-(4-metoxifenil)tiofen-3il)acetato de etilo
102
2-(2-(4-clorofenil)-5-((etoxiimino)(4-metoxifenil) metil)tiofen-3-il)acetato de etilo
N.º
Estructura química Nombre químico
103
2-(2-(4-clorofenil)-5-((3,4diclorofenil)(etoxiimino)metil) tiofen-3-il)acetato de isopropilo
104
2-(2-(4-clorofenil)-5-((hidroxiimino)(4-metoxifenil) metil)tiofen-3-il)acetato de etilo
105
2-(2-(4-clorofenil)-5-((hidroxiimino)(4metoxifenil)metil)tiofen-3il)-N-(2(dimetilamino)etil)acetamida
106
2-(2-(4-clorofenil)-5-((metoxiimino)(4-metoxifenil) metil)tiofen-3-il)acetato de etilo
107
2-(5-(1-((benciloxi)imino)etil)-2-(4clorofenil)tiofen-3-il)acetato de isopropilo
N.º
Estructura química Nombre químico
108
Ácido 2-(2-(4-clorofenil)-5-((etoxiimino)(4metoxifenil) metil)tiofen-3-il)acético
109
Ácido 2-(2-(4-clorofenil)-5-((hidroxiimino)(4metoxifenil) metil)tiofen-3-il)acético
110
Ácido 2-(2-(4-clorofenil)-5-((metoxiimino)(4metoxifenil) metil)tiofen-3-il)acético
111
Ácido 2-(5-(1-((benciloxi)imino) etil)-2-(4clorofenil)tiofen-3-il)acético
112
Ácido 5-(4-clorofenil)-4-(2-isopropoxi-2oxoetil)tiofeno-2-carboxílico
113
Ácido 5-(4-clorofenil)-4-(2-etoxi-2-oxoetil)tiofeno2-carboxílico
N.º
Estructura química Nombre químico
114
2-(2-(4-clorofenil)-5-(morfolina-4-carbonil)tiofen3-il)acetato de etilo
115
2-(2-(4-clorofenil)-5-((3metoxifenil)carbamoil)tiofen-3-il)acetato de isopropilo
116
2-(2-(4-clorofenil)-5-((3metoxibencil)carbamoil)tiofen-3-il)acetato de isopropilo
117
2-(2-(4-clorofenil)-5-((4metoxibencil)carbamoil)tiofen-3-il)acetato de isopropilo
118
2-(2-(4-clorofenil)-5-((4metoxifenil)carbamoil)tiofen-3-il)acetato de isopropilo
119
Ácido 2-(2-(4-clorofenil)-5-((3metoxifenil)carbamoil)tiofen-3-il)acético
N.º
Estructura química Nombre químico
120
Ácido 2-(2-(4-clorofenil)-5-((3metoxibencil)carbamoil)tiofen-3-il)acético
121
Ácido 2-(2-(4-clorofenil)-5-((4metoxifenil)carbamoil)tiofen-3-il)acético
122
Ácido 2-(2-(4-clorofenil)-5-((4metoxibencil)carbamoil)tiofen-3-il) acético
123
2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3-il) propanoato de etilo
124
2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3-il)3-metoxipropanoato de etilo
125
2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3-il)3-metoxipropanoato de isopropilo
126
2-(2-(4-clorofenil)5-(ciclohexanocarbonil)tiofen-3il)-3-fenilpropanoato de isopropilo
N.º
Estructura química Nombre químico
127
Ácido 2-(2-(4-clorofenil)-5-(4metoxibenzoil)tiofen-3-il) propanoico
128
Ácido 2-(2-(4-clorofenil)-5-(4metoxibenzoil)tiofen-3-il)-3-metoxipropanoico
129
2-(2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-5-(furan-2carbonil)tiofen-3-il)acetato de etilo
130
2-(2-(2,3-difluorofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen3-il)acetato de etilo
131
2-(5-(furan-2-carbonil)-2-(3-metoxifenil)tiofen-3il)acetato de etilo
132
2-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-5-(furan-2carbonil)tiofen-3-il)acetato de etilo
N.º
Estructura química Nombre químico
133
2-(2-(2,3-difluorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen3-il)acetato de etilo
134
2-(2-(furan-3-il)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3il)acetato de etilo
135
Ácido 2-(2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-5-(furan-2carbonil)tiofen-3-il)acético
136
Ácido 2-(2-(2,3-difluorofenil)-5-(furan-2carbonil)tiofen-3-il) acético
137
Ácido 2-(2-(2,3-difluorofenil)-5-(4metoxibenzoil)tiofen-3-il)acético
138
Ácido 2-(2-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-5-(furan-2carbonil)tiofen-3-il)acético
N.º
Estructura química Nombre químico
139
Ácido 2-(2-(4-cianofenil)-5-(furan-2carbonil)tiofen-3-il)acético
140
Ácido 2-(2-(4-cianofenil)-5-(furan-2carbonil)tiofen-3-il)acético
141
2-(2-(4-cianofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen3-il)N-(2-(dimetilamino)etil)acetamida
142
2-(2-(3-cianofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen3-il)N-(2-(dimetil amino)etil)acetamida
143
2-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-(furan-2carbonil)tiofen-3-il)acetato de isopropilo
144
Ácido 2-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-(furan-2carbonil)tiofen-3-il) acético
N.º
Estructura química Nombre químico
145
2-(2-(4-fluorofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen3il)acetonitrilo
146
2-(2-fenil-5-picolinoiltiofen-3-il)acetonitrilo
147
2-(2-(4-clorofenil)-5-picolinoiltiofen-3il)acetonitrilo
148
2-(2-(4-clorofenil)-5-picolinoiltiofen-3-il)acetato de metilo
149
Ácido 2-(2-(4-clorofenil)-5-picolinoiltiofen-3il)acético
150
2-(2-(4-clorofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen3il)acetonitrilo
151
(4-((2H-tetrazol-5-il)metil)-5-(4-clorofenil)tiofen-2il)(furan-2-il)metanona
N.º
Estructura química Nombre químico
152
2-(2-(4-clorofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen3-il)N-hidroxiacectimidaamida
153
3-((2-(4-clorofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen3il)metil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona
154
Ácido 2-[5-benzoil-2-(4-clorofenil)-3-tienil]acético
155
2-[5-(4-cloro-2-metoxi-benzoil)-2-(4-clorofenil)-3tienil]acetato de etilo
156
Ácido 2-[5-(4-cloro-2-metoxi-benzoil)-2-(4clorofenil)-3-tienil]acético
157
2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)-3tienil]acetato de etilo
158
2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-(furan-2-carbonil)-3tienil]acetato de etilo
N.º
Estructura química Nombre químico
159
Ácido 2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-(furan-2-carbonil)3tienil]acético
160
2-[2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)-3-tienil]-N(3-piridil)acetamida
161
2-[2-(4-clorofenil)-5-(furan-2-carbonil)-3-tienil]-N(3-piridil)acetamida
162
2-[5-(4-cloro-2-metoxi-benzoil)-2-(4-clorofenil)-3tienil]-N-(2-dimetilaminoetil)acetamida
163
2-[5-(4-cloro-2-metoxi-benzoil)-2-(4-clorofenil)-3tienil]-N-(3-piridil)acetamida
164
2-[5-(4-cloro-2-metoxi-benzoil)-2-(4-clorofenil)-3tienil]-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona
165
2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)-3tienil]-N-(2-hidroxietil)acetamida
N.º
Estructura química Nombre químico
166
2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)-3tienil]-N-(2-dimetilaminoetil)acetamida
167
Ácido 2-[2-(4-clorofenil)-5-[C-(3,4-diclorofenil)-Nethoxi-carbonimidoil]-3-tienil]acético
168
2-[2-(4-clorofenil)-5-(3-piridilcarbamoil)-3tienil]acetato de etilo
169
Ácido 2-[2-(4-clorofenil)-5-(3-piridilcarbamoil)3tienil]acético
170
2-[2-(4-clorofenil)-5-(2-dimetilaminoetilcarbamoil)3-tienil]acetato de etilo
171
Ácido 2-[2-(4-clorofenil)-5-(2dimetilaminoetilcarbamoil)-3-tienil]acético
N.º
Estructura química Nombre químico
172
2-[2-(4-clorofenil)-5-[(4-clorofenil)carbamoil]-3tienil]acetato de etilo
173
5-(4-clorofenil)-4-[2-(2-dimetilaminoetilamino)-2oxo-etil]-N-(3-piridil)tiofeno-2-carboxamida
174
2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-(4-metoxifenil)sulfonil-3tienil]acetato de etilo
175
Ácido 2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-(4metoxifenil)sulfonil-3-tienil]acético
176
2-[5-(5-clorofuran-2-carbonil)-2-(4-clorofenil)3tienil]acetato de etilo
177
2-[5-[[(4-clorobenzoil)amino]carbamoil]-2-(4clorofenil)-3-tienil]acetato de etilo
178
2-[2-(4-clorofenil)-5-[[(3metoxibenzoil)amino]carbamoil]-3-tienil]acetato de etilo
N.º
Estructura química Nombre químico
179
2-[2-(4-clorofenil)-5-[(pyridine-4carbonilamino)carbamoil]-3-tienil]acetato de etilo
180
2-[2-(4-clorofenil)-5-(furan-2-carbonil)-3-tienil]-Netil-tioacetamida
181
N-[N-[2-[2-(4-clorofenil)-5-(furan-2-carbonil)-3tienil]acetil]carbamimidoil]carbamato de tercbutilo
182
N-[N-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)3-tienil]acetil]carbamimidoil]carbamato de tercbutilo
183
N-[N-[2-[2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)-3tienil]acetil]carbamimidoil]carbamato de tercbutilo
184
clorhidrato de N-carbamimidoil-2-[2-(3,4diclorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)-3tienil]acetamida
N.º
Estructura química Nombre químico
185
clorhidrato de N-carbamimidoil-2-[2-(4-clorofenil)5-(4-metoxibenzoil)-3-tienil]acetamida
186
clorhidrato de N-carbamimidoil-2-[2-(4-clorofenil)5-(furan-2-carbonil)-3-tienil]acetamida
187
2-[2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)-3tienil]prop-2-enoato de etilo
Ejemplo 1: Preparación del derivado n.º 1: 2-(5-(4-metoxi benzoil)-2-(4-metoxifenil)tiofen-3-il)acetato de etilo
Etapa 1: Preparación del 4-metoxifenil 4-oxobutanoato de etilo
imagen17
50 g (240 mmol) del ácido 4-metoxifenilo-4-oxobutanoico se disolvieron en 320 ml de etanol, 0,64 ml (12 mmol) de ácido sulfúrico se añadieron a dicha solución. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 16 10 h con agitación magnética. Tras volver a t.a., la mezcla se concentró al vacío, el residuo bruto se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida con un cartucho de gel de sílice (eluyente: 100 % de diclorometano). se obtuvieron 54,04 g (rendimiento = 95 %) de 4-metoxifenilo-4-oxobutanoato de etilo en forma de un aceite incoloro. CL-EM: m/z = 237 (MH+) pureza UV a 254 nm = 84 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,30 -3,18 (m, 2H), 2,69 -2,56 (m, 2H),
15 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2: Preparación del (Z/E)-4-cloro-3-formil-4-(4-metoxifenil)but-3-enoato de etilo
imagen18
20 54,8 g (228 mmol) de 4-metoxifenilo-4-oxobutanoato de etilo se disolvieron en 52,9 ml de dimetilformamida (683 mmol), 53,1 ml (569 mmol) de tricloruro de fósforo se añadieron lentamente a esta solución, siendo la reacción muy exotérmica. La mezcla obtenida se calentó a 80 ºC durante 3 h con agitación magnética. Tras volver a t.a., la mezcla se vertió sobre 1 l de una mezcla compuesta por agua y hielo. La fase acuosa se extrajo con 2 x 200 ml de acetato
25 de etilo. La combinación de fases orgánicas se lavó con 300 ml de agua, después se secó con Na2SO4, que se eliminó posteriormente mediante filtración, y el filtrado obtenido se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con un cartucho de gel de sílice (eluyente: 100 % de diclorometano). se obtuvieron 57 g (rendimiento = 75 %) de (Z/E)-4-cloro-3-formil-4-(4-metoxifenil)but-3-enoato de etilo en forma de un aceite de color naranja. CLEM: m/z = 283 (MH+) pureza UV a 254 nm = 93 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 9,37 (s,
30 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 1,19 (t, J =
imagen19
N.º
Peso molecular g/mol Aspecto Pureza CLEM UV a 254 nm (Espectrometría demasas m/z RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ
MH+
M·H+
5
366,09 sólido 99 367 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,52 (s, 5H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,59 (s, 3H).
6
342,13 aceite 95,6 343 7,97 (s, 1H), 7,49 (s, 5H), 3,75 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,24 (s, 1H), 1,76 (s, 6H), 1,39 (s, 4H).
7
336,08 sólido 97,5 337 7,91 -7,82 (m, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,65 -7,44 (m, 7H), 3,79 (s, 2H), 3,59 (s, 3H).
8
368,09 aceite 98,8 369 8,09 (s, 1H), 7,49 (s, 5H), 7,34 (s, 2H), 7,16 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,62 (s, 3H).
9
350,10 sólido 99 351 8,09 (s, 1H), 7,49 (s, 5H), 7,40 -7,18 (m, 5H), 4,28 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,61 (s, 3H).
10
374,04 aceite 92,6 375 8,19 (s, 2H), 7,58 (d, J = 3,1 Hz, 5H), 6,85 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 1,15 (s, 3H).
11
418,02 aceite 95,8 419 7,88 -7,70 (m, 4H), 7,58 (t, J = 8,1 Hz, 5H), 4,03 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 1,11 (s, 3H).
12
414,07 aceite 91,5 415 7,75 (s, 1H), 7,64 -7,22 (m, 8H), 4,03 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 1,12 (s, 3H).
13
414,07 aceite 92,7 415 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,58 (d, J = 4,1 Hz, 4H), 7,13 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,05 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 1,13 (s, 3H).
14
390,11 aceite 95,1 391 7,97 (s, 1H), 7,54 (d, J = 9,2 Hz, 4H), 4,06 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,24 (s, 1H), 1,79 (dd, J = 19,0, 6,5 Hz, 5H), 1,55 1,25 (m, 5H), 1,14 (s, 3H).
15
384,06 sólido 96,9 385 7,90 -7,81 (m, 2H), 7,77 -7,66 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 9,1, 5,7 Hz, 6H), 4,04 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 1,12 (s, 3H).
16
398,07 aceite 92,5 399 8,10 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 7,32 (d, J = 4,1 Hz, 5H), 4,29 (s, 2H), 4,06 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,14 (s, 3H).
17
412,09 aceite 99 413 7,96 (s, 1H), 7,62 -7,47 (m, 4H), 7,35 -7,25 (m, 4H), 7,24 -7,13 (m, 1H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,29 (dd, J = 9,5, 5,6 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,13 (dd, J = 9,2, 5,0 Hz, 3H).
18
416,44 sólido 99 417 7,84 -7,57 (m, 2H), 7,54 -7,29 (m, 4H), 7,16 -6,98 (m, 2H), 4,04 (dt, J = 14,2, 6,5 Hz, 2H), 3,82 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 3,72 (s, 2H), 1,13 (dt, J = 12,4, 7,1 Hz, 3H).
N.º
Peso molecular g/mol Aspecto Pureza CLEM UV a 254 nm (Espectrometría demasas m/z RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ
MH+
M·H+
19
416,44 sólido 99 417 7,76 (td, J = 8,4, 6,6 Hz, 1H), 7,65 -7,41 (m, 4H), 7,38 -7,23 (m, 1H), 7,13 -7,01 (m, 2H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
20
416,44 sólido 96 417 7,53 (dd, J = 39,8, 5,1 Hz, 6H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,02 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
21
398,45 aceite 99 399 7,75 -7,59 (m, 2H), 7,54 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52 -7,32 (m, 4H), 7,16 -6,99 (m, 2H), 4,12 -3,93 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 1,15 -1,02 (m, 3H).
22
370,09 sólido 96,8 371 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63 -7,36 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,09 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 14,1 Hz, 5H), 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
23
412,47 aceite 99 411 7,54 (ddd, J = 8,5, 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,48 7,41 (m, 2H), 7,37 (q, J = 1,7 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,11 -7,03 (m, 3H), 4,03 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
24
416,44 sólido 99 417 7,77 (s, 1H), 7,67 -7,56 (m, 1H), 7,55 -7,42 (m, 4H), 7,16 -6,98 (m, 2H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,72 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
25
414,07 aceite 99 415 7,78 (dd, J = 19,4, 10,4 Hz, 4H), 7,62 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,05 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 1,14 (s, 3H).
26
398,45 aceite 99 399 7,74 (s, 1H), 7,72 -7,51 (m, 4H), 7,50 -7,44 (m, 2H), 7,12 -7,04 (m, 2H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
27
428,47 sólido 96 429 7,84 -7,63 (m, 3H), 7,52 -7,43 (m, 2H), 7,38 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,14 -7,02 (m, 2H), 4,09 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
28
370,42 aceite 99 371 8,63 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 10,6, 8,9 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 1,8, 0,7 Hz, 1H), 4,20 -3,96 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 1,31-1,00 (m, 3H).
29
412,47 sólido 99 413 7,89 -7,64 (m, 3H), 7,56 -7,42 (m, 2H), 7,42 -7,28 (m, 1H), 7,14 -6,96 (m, 2H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 2,33 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
N.º
Peso molecular g/mol Aspecto Pureza CLEM UV a 254 nm (Espectrometría demasas m/z RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ
MH+
M·H+
30
410,12 aceite 96,5 411 7,72 (s, 1H), 7,57 -7,36 (m, 4H), 7,35 -7,20 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 3,75 (s, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
31
405,47 aceite 99 406 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 1,22 -1,02 (m, 3H).
32
398,45 aceite 99 399 8,01 -7,85 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,55 7,35 (m, 4H), 7,18 -7,01 (m, 2H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
33
387,47 sólido 99 388 9,34 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H),
34
386,16 aceite 98,1 387 7,93 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,23 (s, 1H), 1,91 -1,27 (m, 10H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
35
380,11 sólido 99 381 7,89 -7,81 (m, 2H), 7,70 (s, 2H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,06 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 1,14 (s, 3H).
36
394,12 sólido 99 395 8,06 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 4,1 Hz, 5H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,07 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 1,15 (s, 3H).
37
380,08 sólido 99 381 7,90 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (d, J = 1,3 Hz, 4H), 3,10 (s, 2H), 2,07 (s, 2H), 1,16 (s, 3H).
38
408,14 sólido 99 409 7,93 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 7,19 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,06 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 2,94 (s, 2H), 1,15 (s, 3H).
39
423,31 sólido >99 423 8,18 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 10,7, 5,2 Hz, 2H), 7,64 -7,50 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 4,95 -4,80 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 1,14 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
40
463,37 sólido >99 463 461 7,98 -7,68 (m, 5H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,86 (dt, J = 12,5, 6,2 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 1,14 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
N.º
Peso molecular g/mol Aspecto Pureza CLEM UV a 254 nm (Espectrometría demasas m/z RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ
MH+
M·H+
41
467,79 sólido 96 468 8,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,93 -7,69 (m, 3H), 7,65 -7,47 (m, 4H), 5,00 -4,57 (m, 1H), 3,68 (d, J = 37,6 Hz, 2H), 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
42
336,83 aceite 90 337 7,72 -7,37 (m, 9H), 7,31 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,39 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,96 -1,66 (m, 4H).
43
428,92 sólido blanco 97 429 7,97 -7,81 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,64 -7,49 (m, 4H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,96 -4,73 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 1,13 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
155
449,34 sólido 99 449 7,67 -7,40 (m, 7H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
157
449,34 sólido 99 449 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
158
409,28 sólido 99 409 407 8,18 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 12,7, 5,0 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 21,4, 5,0 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 2: Preparación del derivado N.º 44: 2-(2-(4-clorofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen-3-il)acetato de isopropilo
imagen20
200 mg (0,518 mmol) de 2-(2-(4-clorofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen-3-il)acetato de etilo se disolvieron en 5 mmol de 2-propanol, se añadió una gota de ácido sulfúrico, la mezcla se agitó a temperatura de reflujo con agitación magnética durante 17 h. El regreso a la t.a. permitió la precipitación de un sólido en el medio de reacción. El sólido
10 se aisló mediante filtración y se secó en una campana a vacío para dar 110 mg (rendimiento = 54 %) de 2-(2-(4cloro-fenil)-5-(furan-2-carbonil) tiofen-3-il)acetato de isopropilo en forma de un polvo de color blanco. CL-EM: m/z = 389 (MH+) pureza UV a 254 nm = 99 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 8,15 (dd, J = 6,5, 5,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 5H), 6,84 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 5,00 -4,76 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
15 Ejemplo 3: Preparación del derivado número 45: ácido 2-(5-(4-metoxibenzoil)-2-(4-metoxifenil)tiofen-3il)acético
imagen21
20 0,616 g (1,503 mmol) de 2-(5-(4-metoxibenzoil)-2-(4-metoxifenil)tiofen-3-il)acetato de etilo se disolvieron en 5 ml de etanol, a esta solución se añadieron con agitación magnética 0,301 ml (3,01 mmol) de una solución acuosa de
hidróxido de sodio al 30 % en peso. La mezcla obtenida se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío, el residuo obtenido se capturó en 10 ml de agua, la fase acuosa se extrajo con 2 x 5 ml de acetato de etilo. El pH de la fase acuosa se disminuyó a continuación por adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N hasta aparición de un precipitado. El sólido se aisló mediante filtración, se lavó con 2 x 5 ml de agua y se secó en una
5 campana al vacío para obtener 0,536 g (rendimiento = 92 %) del ácido 2-(5-(4-metoxibenzoil)-2-(4-metoxi fenil)tiofen3-il)acético en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: m/z = 383 (MH+) pureza UV a 254 nm = 99 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 12,66 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 12,0, 8,8 Hz, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,64 (s, 2H).
10 Los derivados 46 a 81, 154, 156 y 159 se prepararon con el mismo protocolo:
N.º
pesomolecular g/mol Aspecto Pureza CLEM UV a 254 nm Espectrometría de masas m/z RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ
MH+
M·H+
46
358,12 sólido 99 359 12,64 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,23 (s, 1H), 1,77 (d, J = 15,3 Hz, 5H), 1,39 (t, J = 10,0 Hz, 5H).
47
316,08 sólido 99 317 315 12,67 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,78 (s, 1H), 1,13 -0,91 (m, 4H).
48
312,05 sólido 97,7 313 311 12,65 (s, 1H), 8,27 -8,07 (m, 2H), 7,65 7,39 (m, 6H), 6,84 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H).
49
356,03 sólido 99 357 12,63 (s, 1H), 7,87 -7,71 (m, 4H), 7,63 (s, 1H), 7,53 (s, 5H), 3,68 (s, 2H).
50
352,08 aceite 95,5 353 351 12,74 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 -7,16 (m, 9H), 3,85 (s, 3H), 3,67 (s, 2H).
51
352,08 sólido 99 353 351 12,61 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,53 (d, J = 1,0 Hz, 5H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,67 (s, 2H).
52
328,11 sólido 99 329 327 12,62 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,50 (s, 5H), 3,63 (s, 2H), 3,25 (s, 1H), 1,79 (dd, J = 19,5, 6,5 Hz, 5H), 1,39 (s, 4H), 1,19 (d, J = 12,0 Hz, 1H).
53
322,07 sólido 99 323 321 7,88 -7,79 (m, 2H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,63 -7,40 (m, 7H), 3,55 (s, 2H).
54
354,07 sólido 96,4 355 353 12,72 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,50 (s, 5H), 7,34 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,15 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,63 (d, J = 11,6 Hz, 2H).
55
336,08 sólido 98 337 12,65 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,68 -7,17 (m, 10H), 4,29 (s, 2H), 3,65 (s, 2H).
56
346,01 sólido 95,8 347 345 12,68 (s, 1H), 8,26 -8,11 (m, 2H), 7,69 7,50 (m, 5H), 6,85 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H).
57
425,71 sólido de color amarillo pálido >99 no ionizado 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,91-7,76 (m, 4H), 7,67 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,22 (s, 2H).
58
389,99 sólido 97,3 391 12,62 (s, 1H), 7,89 -7,70 (m, 4H), 7,59 (s, 5H), 3,69 (s, 2H).
N.º
pesomolecular g/mol Aspecto Pureza CLEM UV a 254 nm Espectrometría masas m/z de RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ
MH+
M·H+
59
386,04 sólido 93,1 387 385 12,63 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 -7,22 (m, 8H), 3,84 (s, 3H), 3,68 (s, 2H).
60
386,04 sólido 97,1 387 385 12,62 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,58 (d, J = 3,3 Hz, 4H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,68 (s, 2H).
61
362,07 sólido 99 363 12,62 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,24 (s, 1H), 1,93 -1,57 (m, 5H), 1,38 (t, J = 10,3 Hz, 5H).
62
294,75 sólido >99 293 12,66 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,56 (q, J = 8,7 Hz, 4H), 3,63 (s, 2H), 2,54 (s, 3H).
63
384,06 sólido 95,5 385 12,63 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,55 (td, J = 8,7, 6,5 Hz, 4H), 7,29 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 7,19 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,33 -3,26 (m, 3H), 2,94 (s, 2H).
64
388,39 sólido 99 389 387 13,06 -11,89 (m, 1H), 7,77-7,64 (m, 1H), 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,59 -7,32 (m, 4H), 7,14 -7,02 (m, 2H), 3,82 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 3,61 (s, 2H).
65
388,39 sólido 97 389 387 13,08 -12,07 (m, 1H), 7,76 (td, J = 8,3, 6,6 Hz, 1H), 7,65-7,39 (m, 4H), 7,29 (td, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,18 -6,96 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,61 (s, 2H).
66
388,39 sólido 99 389 387 12,83 -12,21 (m, 1H), 7,71-7,34 (m, 6H), 7,08 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,61 (s, 2H).
67
370,39 sólido 93 371 12,95 -12,19 (m, 1H), 7,74-7,59 (m, 2H), 7,58 -7,34 (m, 5H), 7,14 -7,01 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,62 (s, 2H).
68
342,06 sólido 99 343 341 12,66 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 23,6, 6,0 Hz, 3H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,93 -6,74 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (s, 2H).
69
382,43 sólido 99 383 381 7,52 (dd, J = 7,2, 1,3 Hz, 1H), 7,49 -7,41 (m, 2H), 7,41 -7,32 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (dt, J = 3,5, 2,5 Hz, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,55 (d, J = 14,3 Hz, 2H).
70
388,39 sólido 99 389 387 13,06 -12,16 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 -7,41 (m, 5H), 7,08 (dd, J = 9,4, 2,6 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,65 (s, 2H).
71
386,04 sólido 99 387 385 12,60 (s, 1H), 7,85 -7,69 (m, 4H), 7,62 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,66 (s, 2H).
N.º
pesomolecular g/mol Aspecto Pureza CLEM UV a 254 nm Espectrometría masas m/z de RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ
MH+
M·H+
72
370,39 aceite 97 371 369 12,95 -12,12 (m, 1H), 7,78-7,43 (m, 7H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,66 (s, 2H).
73
400,42 sólido 97 401 399 7,71 (dt, J = 11,9, 4,7 Hz, 3H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,65 (s, 2H).
74
384,42 sólido 99 385 383 7,90 -7,65 (m, 3H), 7,56-7,41 (m, 2H), 7,41 -7,26 (m, 1H), 7,15 -6,96 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,61 (d, J = 22,1 Hz, 2H), 2,31 (dd, J = 12,0, 5,1 Hz, 3H).
75
382,09 aceite 99 383 381 7,72 (s, 1H), 7,44 (ddd, J = 45,8, 19,3, 2,0 Hz, 6H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,65 (s, 2H).
76
377,41 sólido 92 376 7,93 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 7,82 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,48 -7,37 (m, 2H), 7,07 -6,90 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (s, 2H).
77
370,94 sólido 99 371 369 8,04 -7,85 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,58 7,30 (m, 4H), 7,08 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,64 (s, 2H).
78
352,08 sólido 99 353 351 12,58 (s, 1H), 7,88 -7,81 (m, 2H), 7,70 (s, 2H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,65 (s, 2H).
79
366,09 sólido 95,1 367 365 12,64 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,38-7,20 (m, 5H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,62 (s, 2H).
80
380,11 aceite 99 381 379 12,62 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 4,3 Hz, 4H), 7,19 (dq, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 2,94 (s, 4H).
81
421,29 sólido 97 421 12,61 (s, 1H), 7,52 (m, 6H), 7,33(s, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,59 (s, 2H).
154
356,82 sólido gris 97 357 12,63 (s, 1H), 7,93 -7,80 (m, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,67 -7,51 (m, 6H), 3,68 (s, 2H).
156
421,29 sólido 99 421 7,57 (q, J = 9,0 Hz, 5H), 7,47 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,62 (s, 2H)
159
381,22 sólido 97 381 12,70 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 -7,74 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 17,4, 5,9 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H)
imagen22
imagen23
aceite de color marrón claro. CL-EM: m/z = 452 (MH+), pureza UV a 254 nm = 98 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,66 -7,39 (m, 6H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,15 (d, J = 40,5 Hz, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,74 (d, J = 35,2 Hz, 2H), 2,92 (d, J = 51,8 Hz, 3H), 1,15 (dd, J = 13,1, 6,0 Hz, 3H).
5 Ejemplo 9: Preparación del derivado N.º 88: ácido 2-(2-(5-(4-metoxibenzoil)-2-feniltiofen-3-il)-Nmetilacetamido) acético
imagen24
10 0,099 g (0,203 mmol) de 2-(2-(5-(4-metoxibenzoil)-2-feniltiofen-3-il)-N-metilacetamido)acetato de etilo se disolvieron en 3 ml de etanol, a esta solución se añadieron con agitación magnética 0,02 ml (0,203 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 30 % en peso. La mezcla obtenida se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío, el residuo obtenido se capturó en 5 ml de agua, la fase acuosa se extrajo con 5 ml de acetato de etilo. El pH de la fase acuosa se disminuyó a continuación por adición de una solución de ácido clorhídrico 1 N hasta
15 aparición de un precipitado. El sólido se aisló mediante filtración, se lavó con 2 x 3 ml de agua y se secó en una campana al vacío para obtener 0,01 g (rendimiento = 12 %) del ácido 2-(2-(5-(4-metoxibenzoil)-2-fenilthio-fen-3-il)-Nmetilacetamido)acético en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: m/z = 424 (MH+), pureza UV a 254 nm = 99 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 12,85 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,70 -7,42 (m, 6H), 7,18 -7,08 (m, 2H), 4,04 (d, J = 21,1 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,73 (d, J = 34,0 Hz, 2H), 2,91 (d, J = 49,4 Hz, 3H).
20 Ejemplo 10: Preparación del derivado N.º 89: 2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3-il)-N-(2-(dimetilamino) etil)acetamida
imagen25
25 0,1 g (0,258 mmol) del ácido 2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxi benzoil) tiofen-3-il)acético se disolvieron en 2 ml de diclorometano. A esta solución se añadieron con agitación magnética, 0,059 g (0,310 mmol) de Ede, 0,047 g (0,310 mmol) de HOBt y 0,108 ml (0,775 mmol) de trietilamina. La mezcla se agitó a t.a. durante 15 min después se añadieron 0,034 ml (0,310 mmol) de N,N-dimetiletano-1,2-diamina y la mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. Se
30 añadieron 20 ml de diclorometano al medio de reacción. La mezcla se lavó con 2 x 20 ml de agua, la fase orgánica se secó con Na2SO4 que posteriormente se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida con un cartucho de gel de sílice (eluyente: gradiente de diclorometano / metanol, 100 % a 90 % de diclorometano, v/v). se obtuvieron 49 mg (rendimiento = 39 %) de 2-(2-(4clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3-il)-N-(2-(dimetilamino) etil)acetamida en forma de un sólido de color blanco.
35 CL-EM: m/z = 457 (MH+), pureza UV a 254 nm = 94 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 8,06 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,78 -7,65 (m, 3H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,14 (dd, J = 12,3, 6,4 Hz, 2H), 2,25 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,11 (s, 6H).
Los derivados 160 a 166 se prepararon según el mismo protocolo: 40
N.º
Peso molecular g/mol Aspecto Pureza CLEM UV a 254 nm Espectrometría de masas m/z RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ
MH+
M-H+
160
462,95 Sólido amarillo 94,4 463 461 10,41 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 4,6, 1,2 Hz, 1H), 8,07-7,96 (m, 1H), 7,94 -7,78 (m, 3H), 7,64 (dd, J = 19,5, 8,5 Hz, 4H), 7,34 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (s, 2H).
161
422,88 sólido gris 98,9 423 421 10,44 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 4,0, 2,1 Hz, 2H), 8,14 (dd, J = 1,7, 0,7 Hz, 1H), 8,02 (ddd, J = 8,4, 2,5, 1,5 Hz, 1H), 7,74 -7,51 (m, 5H), 7,34 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H).
162
491,43 sólido 99 491 8,09 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,51 -7,38 (m, 2H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,11 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,20 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,09 (s, 6H).
163
497,39 sólido 97 497 495 10,40 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,26 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 20,0, 7,9 Hz, 6H), 7,49 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,73 (s, 5H)
164
503,44 sólido 99 503 (en CDCl3) δ 7,43 -7,26 (m, 7H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,55 (d, J = 8,2 Hz, 4H), 3,26 -3,16 (m, 2H), 2,31 -2,23 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,18 -2,09 (m, 2H)
165
464,36 sólido 99 464 8,32 -7,57 (m, 7H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,72 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,14 (s, 2H)
166
491,43 sólido 91 491 8,13 (s, 1H), 8,03 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,82 -7,72 (m, 2H), 7,66 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,14 (dd, J = 12,3, 6,3 Hz, 2H), 2,24 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,10 (s, 6H)

Ejemplo 11: Preparación del derivado N.º 90: 2-(5-(4-metoxibenzoil)-2-feniltiofen-3-il)-1-(pirrolidin-1-il) etanona
imagen26
0,095 g (0,270 mmol) del ácido 2-(5-(4-metoxibenzoil)-2-feniltiofen-3-il)acético se disolvieron en 3 ml de diclorometano, a esta solución se añadieron con agitación magnética, 0,047 ml (0,540 mmol) de cloruro de oxalilo y 10 una gota de dimetilformamida. La mezcla obtenida se agitó a t.a. durante 2 h antes de concentrarse al vacío. Este producto se disolvió en 2 ml de tetrahidrofurano para agregarse posteriormente gota a gota con agitación magnética
a una solución de 0,049 ml (0,593 mmol) de pirrolidina en 2 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. El medio de reacción se vertió en 20 ml de agua, la fase acuosa se extrajo con 2 x 10 ml de diclorometano. La combinación de fases orgánicas se secón con Na2SO4 que posteriormente se eliminó por filtración y el filtrado obtenido se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con un cartucho de
5 gel de sílice (eluyente: Diclorometano / acetato de etilo, 3/1, v/v). se obtuvieron 0,077 g (rendimiento = 65 %) de 2-(5(4-metoxibenzoil)-2-feniltiofen-3-il)-1-(pirrolidin-1-il)etanona en forma de un aceite de color marrón claro. CL-EM: m/z = 406 (MH+), pureza UV a 254 nm = 93 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,57 7,42 (m, 5H), 7,13 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,46 -3,23 (m, 4H), 1,91 -1,68 (m, 4H).
10 Los derivados 91 a 100 se prepararon según el mismo protocolo:
N.º
Peso molecular g/mol Aspecto Pureza CLEM UV a 254 nm Espectrometría demasas m/z RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ
MH+
M·H+
91
415,89 aceite de color naranja 96,9 416 415 8,17 -8,11 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,63 7,51 (m, 5H), 6,84 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,55 (s, 4H), 3,47 (d, J = 5,0 Hz, 4H).
92
455,95 aceite de color amarillo pálido 97 456 7,96 -7,77 (m, 2H), 7,72 -7,46 (m, 5H), 7,25 -7,03 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,52 (s, 4H), 3,44 (d, J = 4,9 Hz, 4H).
93
468,99 aceite incoloro >99 469 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,65 -7,48 (m, 5H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,39 (d, J = 17,5 Hz, 4H), 2,19 (d, J = 12,5 Hz, 4H), 2,16 (s, 3H).
94
485,04 sólido blanco >99 485 7,96 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,92 -7,82 (m, 2H), 7,77 -7,64 (m, 3H), 7,62 -7,48 (m, 2H), 7,24 -7,02 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,10 (dd, J = 13,1, 6,3 Hz, 2H), 2,48 -2,29 (m, 6H), 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
95
416,92 sólido de color amarillo >99 417 8,24 -8,12 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,64 -7,47 (m, 3H), 6,84 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,17 (dd, J = 12,3, 6,4 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,15 (s, 6H).
96
429,92 sólido de color amarillo 96,2 430 8,18 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,80 -7,65 (m, 3H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,70 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,45 -3,36 (m, 2H), 3,13 (q, J = 5,8 Hz, 2H).
97
413,92 sólido blanco 97,2 414 8,12 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,78 -7,48 (m, 5H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,07 (dd, J = 7,1, 5,7 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
98
389,85 sólido de color beige 97 390 388 11,21 (s, 1H), 8,26 -8,07 (m, 2H), 7,76 7,49 (m, 5H), 6,85 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 3,80 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
N.º
Peso molecular Aspecto Pureza CLEM UV a 254 nm Espectrometría demasas m/z RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ
g/mol
MH+ M·H+
99
361,8 sólido blanco >99 360 10,73 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,22 -8,08 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 4H), 6,85 (dd, J = 3,6, 1,6 Hz, 1H), 3,41 (s, 2H).
100
401,86 sólido de color amarillo >99 402 400 10,71 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 7,63 -7,54 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,38 (s, 2H).

Ejemplo 12: Preparación del derivado N.º 101: 2-(5-(hidroxi (fenil)metil)-2-(4-metoxifenil)tiofen-3-il)acetato de etilo
imagen27
2,8 g (7,36 mmol) de 2-(5-benzoílo-2-(4-metoxifenil)tiofen-3-il) acetato de etilo se disolvieron en 50 ml de etanol. Con agitación magnética, esta mezcla se introdujo en un baño a 0 ºC, después se añadieron 0,557 g (14,72 mmol) de borohidruro de sodio. La mezcla se mantuvo durante 15 min a 0 ºC, a continuación se retiró el baño y la mezcla se 10 agitó a t.a. durante 72 h. El medio de reacción se vertió en 400 ml de una mezcla compuesta por agua y hielo, la fase acuosa se extrajo con 2 x 200 ml de acetato de etilo. La combinación de fases orgánicas se lavó con 2 x 50 ml de una solución acuosa saturada de NaCl, después se secó con Na2SO4, que se eliminó posteriormente mediante filtración, y el filtrado obtenido se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida con un cartucho de gel de sílice (eluyente: gradiente de diclorometano / acetona, 100 % a
15 95 % de diclorometano, v/v). se obtuvieron 1,05 g (rendimiento = 37 %) de 2-(5-(hidroxi(fenil)metil)-2-(4-metoxi fenil)tiofen-3-il)acetato de etilo en forma de un aceite amarillo claro. CL-EM: m/z = no ionizado. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,40 (d, 2H), 7,20-7,35 (m, 5H), 6,80 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,07 (q, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 2,45 (s, 1H), 1,15 (t, 3H).
20 Ejemplo 13: Preparación del derivado número 102: 2-(2-(4-clorofenil)-5-((etoxiimino)(4-metoxifenil)metil) tiofen-3-il)acetato de etilo
imagen28
25 0,3 g (0,701 mmol) de 2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil) tiofen-3-il)acetato de etilo se disolvieron en 1,5 ml de etanol, con agitación magnética. A esta solución se añadieron 0,342 g (3,51 mmol) de cloruro de O-etilhidroxilamonio y 0,187 ml (2,315 mmol) de piridina. La mezcla se agitó a 50 ºC durante 24 h. Tras volver a t.a., la mezcla se vertió sobre 5 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 2 x 5 ml de acetato de etilo. La combinación de fases orgánicas se lavó con 5 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO3, 5 ml de una solución acuosa saturada de NaCl,
30 después se secó con Na2SO4, que se eliminó posteriormente mediante filtración, y el filtrado obtenido se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con un cartucho de gel de sílice (eluyente: heptano / acetato de etilo, 9/1, v/v). Se obtuvieron 0,242 g (rendimiento = 73 %) de 2-(2-(4-clorofenil)-5-((etoxiimino)(4-metoxifenil)metil)tiofen-3-il) acetato de etilo en forma de un aceite incoloro. CL-EM: m/z = 458 (MH+); pureza UV a 254 nm = 97 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,62 -7,31 (m, 6H), 7,12 (s, 1H), 7,10 6,98 (m, 2H), 4,30 (q, J =
35 7,0 Hz, 1,6H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 0,4H), 4,01 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,64 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 2,4H), 1,26 -1,15 (m, 0,6H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Los derivados 103 a 107 se prepararon según el mismo protocolo:
N.º
Peso molecular Aspecto Pureza CLEM UV Espectrometría demasas m/z RMN 1H
g/mol
a 254 nm MH+ M-H+ (300 MHz, DMSO) δ
103
510,86 sólido blanco 92 512 7,78 (dd, J = 5,1, 3,1 Hz, 2H), 7,65 -7,37 (m, 5H), 7,10 (s, 1H), 4,80 (dt, J = 12,5, 6,3 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
104
429,92 sólido de color amarillo pálido 97 430 12,29 (s, 1H), 7,60 -7,30 (m, 6H), 7,12 6,96 (m, 3H), 4,07 -3,93 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
105
472 sólido 99 472 12,19 (s, 1H), 11,28 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 8,5, 4,4, 2,3 Hz, 2H), 7,57 -7,48 (m, 2H), 7,46 7,31 (m, 2H), 7,07 -6,97 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 3,09 (dd, J = 12,5, 6,5 Hz, 2H), 2,19 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,09 (t, J = 3,2 Hz, 6H)
106
443,94 Aceite de color amarillo 97 444 7,57 -7,32 (m, 5H), 7,14 (s, 1H), 6,96 (ddt, J = 7,7, 4,9, 2,4 Hz, 3H), 4,20 -4,03 (m, 2H), 3,90 (d, J = 25,8 Hz, 3H), 3,53 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,31 -1,12 (m, 3H).
107
441,97 aceite 98 442 7,50 (q, J = 8,6 Hz, 4H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 5,15 (s, 2H), 4,93 -4,79 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,3 Hz, 6H).

Ejemplo 14: Preparación del derivado N.º 108: ácido 2-(2-(4-cloro fenil)-5-((etoxiimino)(4-metoxifenil)metil) tiofen-3-il)acético
imagen29
0,238 g (0,505 mmol) de 2-(2-(4-clorofenil)-5-((etoxiimino)(4-metoxifenil)metil)tiofen-3-il)acetato de etilo se disolvieron con agitación magnética en 1,1 ml de una mezcla metanol-tetrahidrofurano (1/1, v/v), se añadieron 0,545 ml (0,545 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla se 10 neutralizó por adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N hasta aparición de un precipitado. La mezcla se concentró al vacío, el residuo obtenido se capturó en isopropanol, las sales inorgánicas se eliminaron mediante filtración, el filtrado obtenido se concentró al vacío antes de capturarse en 2 ml de agua y agitarse con agitación magnética à 80 ºC durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío para obtener 0,191 g (rendimiento = 82 %) del ácido 2-(2-(4-clorofenil)-5-((etoxiimino)(4-metoxifenil)metil)tiofen-3-il) acético en forma de un sólido de color blanco. CL-EM:
15 m/z = 430 (MH+); pureza UV a 254 nm = 97 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) (se observó una mezcla de isómeros Z/E) δ 7,65 -7,29 (m, 6H), 7,16 -6,97 (m, 3H), 4,30 (q, J = 7,0 Hz, 1,5H), 4,17 -4,04 (m, 0,5H), 3,82 (s, 3H), 3,53 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 1,40 -1,29 (m, 1,5H), 1,20 (dd, J = 13,0, 6,0 Hz, 0,5H).
Los derivados 109 a 111 se prepararon según el mismo protocolo: 20
N.º
Peso molecular g/mol Aspecto Purezas CLEM UV a 254 nm Espectrometría masas m/z MH+ M-H+ de RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ
109
401,86 sólido blanco 97 402 12,31 (s, 0,7H), 11,34 (s, 0,3H), 7,98 7,65 (m, 2H), 7,64 -7,20 (m, 4H), 7,20 -6,84 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,14 (d, J = 17,0 Hz, 2H).
110
415,89 sólido blanco 97 416 7,46 (ddd, J = 38,2, 30,9, 8,0 Hz, 6H), 7,21 -6,84 (m, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,35 (d, J = 15,1 Hz, 2H).
111
399,89 sólido 95 400 7,51 (q, J = 8,7 Hz, 4H), 7,44 -7,25 (m, 6H),5,16 (s,2H), 3,56 (s,2H),2,22 (s, 3H).
167
468,77 sólido blanco 94,6 468 7,76 (dd, J = 5,1, 3,1 Hz, 2H), 7,63 7,43 (m, 5H), 7,13 (s, 1H), 4,33 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,33 (q, J = 7,0 Hz, 3H).

Ejemplo 15: Preparación del derivado N.º 112: ácido 5-(4-cloro fenil)-4-(2-isopropoxi-2-oxoetil)tiofeno-2carboxílico
Etapa 1: Preparación del 4-clorofenil-4-oxobutanoato de isopropilo
imagen30
10 50 g (235 mmol) del ácido 4-clorofenil-4-oxobutanoico se disolvieron en 300 ml de isopropanol, se añadieron 0,63 ml (11,76 mmol) de ácido sulfúrico a dicha solución. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 6 d con agitación magnética. Tras volver a t.a., la mezcla se concentró al vacío, el residuo bruto se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida con un cartucho de gel de sílice (eluyente: 100 % de diclorometano). Se obtuvieron 59,83 g (rendimiento = >99 %) de 4-clorofenil-4-oxobutanoato de isopropilo en forma
15 de un aceite incoloro. CL-EM: m/z = 255 (MH+) pureza UV a 254 nm = 95 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 8,13 7,85 (m, 2H), 7,70 -7,47 (m, 2H), 4,86 (dt, J = 12,5, 6,3 Hz, 1H), 3,29 -3,22 (m, 2H), 2,65 -2,54 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Etapa 2: Preparación del (Z/E)-4-cloro-3-formil-4-(4-clorofenil)but 3-enoato de isopropilo
20
imagen31
59,8 g (235 mmol) de 4-clorofenil-4-oxobutanoato de isopropilo se disolvieron en 54,5 ml de dimetilformamida (704 mmol), 54,7 ml (587 mmol) de tricloruro de fósforo se añadieron lentamente a esta solución, siendo la reacción muy 25 exotérmica. La mezcla obtenida se calentó posteriormente a 80 ºC durante 2 h con agitación magnética. Tras volver a t.a., la mezcla se vertió sobre 1 l de una mezcla compuesta por agua y hielo, se conectó la agitación magnética, y la mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. La fase acuosa se extrajo con 300 ml después 2 x 150 ml de acetato de etilo. La combinación de fases orgánicas se lavó con 2 x 200 ml de agua, 300 ml de una solución acuosa saturada de NaCl, después se secó con Na2SO4, que se eliminó posteriormente mediante filtración, y el filtrado obtenido se
30 concentró al vacío. El residuo bruto se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida con un cartucho de gel de sílice (eluyente: gradiente de heptano / diclorometano, de 50 à 100 % de diclorometano, v/v). Se obtuvieron 47,4 g (rendimiento = 62 %) de (Z/E)-4-cloro-3-formil-4-(4-clorofenil)but-3-enoato de isopropilo en forma de un aceite de color naranja. CL-EM: m/z = 301 (MH+) pureza UV a 254 nm = 92 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 10,29 -9,28 (m, 1H), 7,71 -7,38 (m, 4H), 4,87 (dq, J = 25,0, 6,3 Hz, 1H), 3,53 (s, 19H), 3,18 -1,16 (m, 2H).
35
Etapa 3: Preparación del 2-(2-(4-clorofenil)tiofen-3-il)acetato de isopropilo y del ácido 5-(4-clorofenil)-4-(2isopropoxi-2-oxoetil)tiofeno-2-carboxílico (derivado N.º 112)
imagen32
5 47,4 g (157 mmol) de (Z/E)-4-cloro-3-formil-4-(4-clorofenil)but-3-enoato de isopropilo se disolvieron en 250 ml de tetrahidrofurano, a esta disolución se añadieron 16,40 ml (236 mmol) del ácido 2-mercapto acético y 65,8 ml (472 mmol) de trietilamina. La mezcla obtenida se calentó a temperatura de reflujo durante 4 h con agitación magnética. Tras volver a t.a., la mezcla se concentró al vacío. El residuo se capturó en 175 ml de dimetilformamida y la mezcla
10 se calentó a 130 ºC durante 2 h con agitación magnética. Tras volver a t.a., la mezcla se trató con 500 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 300 ml después con 2 x 150 ml de acetato de etilo. La combinación de fases orgánicas se lavó con 2 x 200 ml de agua, 300 ml de una solución acuosa saturada de NaCl, después se secó con Na2SO4, que se eliminó posteriormente mediante filtración, y el filtrado obtenido se concentró al vacío. El residuo bruto se capturó y se trituró en heptano. Precipitó un sólido, que se aisló mediante filtración para obtener 22,8 g
15 (rendimiento = 30 %) del ácido 5-(4-clorofenil)-4-(2-isopropoxi-2-oxoetil)tiofeno-2-carboxílico. El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con un cartucho de gel de sílice (eluyente: heptano / diclorometano, 2/1, v/v). Se obtuvieron 16,18 g (rendimiento = 34 %) de 2-(2-(4-clorofenil)tiofen-3-il)acetato de isopropilo en forma de un aceite de color marrón claro.
20 Ácido 5-(4-clorofenil)-4-(2-isopropoxi-2-oxoetil)tiofeno-2-carboxílico: CL-EM: no ionizado. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 13,19 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,53 (q, J = 8,7 Hz, 4H), 4,86 (dt, J = 12,5, 6,2 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 1,13 (d, J= 6,3 Hz, 6H). 2-(2-(4-clorofenil)tiofen-3-il)acetato de isopropilo: CL-EM: m/z = 294 (M) pureza UV a 254 nm = 96 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,51 (dt, J = 19,3, 6,9 Hz, 5H), 7,08 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,87 (dt, J = 12,5, 6,3 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
25 El derivado número 113 se preparó mediante la misma concatenación de etapas 1 a 3
N.º
Peso molecular Aspecto Pureza CLEM UV a 254 nm Espectrometría demasas m/z RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ
g/mol
MH+ M-H+
113
324,78 sólido 93 323 13,17 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,637,45 (m, 4H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Ejemplo 16: Preparación del derivado N.º 114: 2-(2-(4-cloro fenil)-5-(morfolina-4-carbonil)tiofen-3-il)acetato de 30 etilo
imagen33
0,44 g (1,244 mmol) del ácido 5-(4-clorofenil)-4-(2-etoxi-2-oxoetil) tiofeno-2-carboxílico se disolvieron en 5 ml de diclorometano, a esta solución se añadieron con agitación magnética, 0,327 ml (3,73 mmol) de cloruro de oxalilo y 35 una gota de dimetilformamida. La mezcla obtenida se agitó a t.a. durante 2 h antes de concentrarse al vacío. Este producto se añadió gota a gota con agitación magnética a una solución de 0,542 ml (6,22 mmol) de morfolina en 5 ml de diclorometano. La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. El medio de reacción se vertió en 20 ml de agua, la fase acuosa se extrajo con 3 x 25 ml de diclorometano. La combinación de fases orgánicas se lavó con 20 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO3, 20 ml de agua, 20 ml de una solución acuosa saturada de NaCl, después se 40 secó con Na2SO4, que se eliminó posteriormente mediante filtración, y el filtrado obtenido se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida con un cartucho de gel de sílice (eluyente: gradiente de diclorometano / metanol, 98/2, v/v). Se obtuvieron 0,359 g (rendimiento = 68 %) 2-(2-(4-clorofenil)-5(morfolina-4-carbonil) tiofen-3-il)acetato de etilo en forma de un aceite de color amarillo anaranjado. CL-EM: m/z = 394 (MH+); pureza UV a 254 nm = 98 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,63 -7,44 (m, 4H), 7,41 (s, 1H), 4,16 -3,95
45 (m, 2H), 3,66 (dd, J = 11,0, 7,8 Hz, 10H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 17: Preparación del derivado N.º 115: 2-(2-(4-cloro fenil)-5-(morfolina-4-carbonil)tiofen-3-il)acetato de etilo
imagen34
5 0,5 g (1,476 mmol) del ácido 5-(4-clorofenil)-4-(2-isopropoxi-2-oxoetil)tiofeno-2-carboxílico se disolvieron en 10 ml de dimetilformamida, a esta solución se añadieron con agitación magnética, 0,311 g (1,623 mmol) de EDC, 0,249 g (1,623 mmol) de HOBt y 0,411 ml (2,95 mmol) de trietilamina. La mezcla se agitó a t.a. durante 30 min antes de añadir 0,205 ml (1,77 mmol) de 3-metoxianilina, la mezcla se agitó posteriormente a t.a. durante 3 h. El medio de
10 reacción se diluyó con 20 ml de acetato de etilo y se lavó con 2 x 20 ml de una solución acuosa saturada de NaCl. La fase acuosa se extrajo con 20 ml de acetato de etilo, la combinación de fases orgánicas se lavó con 20 ml de una solución acuosa saturada de NaCl y posteriormente se secó con Na2SO4 que a continuación se eliminó por filtración y el filtrado obtenido se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por trituración en 10 ml de éter de diisopropilo, se aisló por filtración un sólido de color marrón para obtener 0,529 g (rendimiento = 80 %) de 2-(2-(4
15 clorofenil)-5-(morfolina-4-carbonil)tiofen-3-il)acetato de etilo. CL-EM: m/z = 444 (MH+); pureza UV a 254 nm >99 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 10,27 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,55 (q, J = 8,6 Hz, 4H), 7,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 4,90 (dt, J = 12,5, 6,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 1,16 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
20 Los derivados números 116 a 118, 168 y 170 se prepararon según el mismo protocolo
N.º
Peso molecular Aspecto Pureza CLEM UV a Espectrometría demasas m/z RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ
g/mol
254 nm MH+ M-H+
116
457,97 sólido de color marrón claro 97 458 9,12 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,53 (q, J = 8,6 Hz, 4H), 7,25 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 -6,75 (m, 3H), 4,88 (dt, J = 12,5, 6,2 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
117
457,97 sólido de color marrón 96 458 9,07 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 19,6, 8,5 Hz, 4H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,87 (dt, J = 12,5, 6,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 1,15 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
118
443,94 sólido de color marrón 99 444 442 9,07 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 19,6, 8,5 Hz, 4H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,87 (dt, J = 12,5, 6,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 1,15 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
168
400,88 sólido 96 % 401 399 10,55 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,32 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,56 (q, J = 8,7 Hz, 4H), 7,41 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
170
394,91 sólido 99 % 395 (CDCl3) 7,42 (s, 1H), 7,34 (s, 4H), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,45 (dd, J = 11,3, 5,2 Hz, 2H), 2,53 -2,43 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Ejemplo 18: Preparación del derivado N.º 119: ácido 2-(2-(4-clorofenil)-5-((3-metoxifenil)carbamoil)tiofen-3-il) acético
imagen35
5 0,1 g (0,225 mmol) de 2-(2-(4-clorofenil)-5-(morfolina-4-carbonil)tiofen-3-il)acetato de etilo se disolvieron con agitación magnética en 2 ml de metanol, se añadieron 0,248 ml (0,248 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h. Se añadieron 0,01 ml (0,01 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. La mezcla se volvió a agitar a t.a. durante 3 h. El medio de reacción se neutralizó por adición de una solución de 0,019 ml (0,338 mmol) del ácido acético en 5 ml de agua. La mezcla se extrajo con 2 x 10 ml de
10 acetato de etilo, la combinación de fases orgánicas se lavó con 10 ml de una solución acuosa saturada de NaCl y posteriormente se secó con Na2SO4 que a continuación se eliminó por filtración. El filtrado obtenido se concentró al vacío para obtener 0,082 g (rendimiento = 86 %) del ácido 2-(2-(4-clorofenil)-5-((3-metoxifenil)carbamoil)tiofen-3il)acético en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: m/z = 402 (MH+); pureza UV a 254 nm = 95 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 12,69 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,66 -7,49 (m, 4H), 7,42 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J
15 = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,62 (s, 2H).
Los derivados números 120 a 122, 169, 171 y 172 se prepararon según el mismo protocolo
N.º
Peso molecular g/mol Aspecto Pureza CLEM UV a 254 nm Espectrometría de masas m/z RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ
MH+
M-H+
120
120415,89 espuma de color marrón 96 416 12,62 (s, 1H), 9,13 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,53 (q, J = 8,6 Hz, 4H), 7,24 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95-6,75 (m, 3H), 4,41 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,57 (s, 2H).
121
401,86 sólido de color marrón claro 95 402 12,68 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,58 (dt, J = 14,0, 8,9 Hz, 6H), 6,93 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,61 (s, 2H).
122
122,415,89 sólido de color marrón claro 96 416 12,62 (s, 1H), 9,09 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,54 (q, J = 8,6 Hz, 4H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,37 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,57 (s, 2H).
169
372,82 sólido 99 373 9,15 (s, 1H), 8,59 -8,35 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,84 -7,69 (m, 1H), 7,56 (q, J = 8,5 Hz, 4H)
171
366,86 sólido blanco 93 367 8,48 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,15 (s, 6H), 1,69 (s, 2H)
172
434,33 sólido 91 434 432 10,45 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,56 (q, J = 8,8 Hz, 4H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,09 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
20 Ejemplo 19: Preparación del derivado número 123: 2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3il)propanoato de etilo
imagen36
0,25 g (0,597 mmol) de 2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3-il)acetato de etilo se disolvieron en 5 ml de tetrahidrofurano con agitación magnética. La mezcla se enfrió a -20 ºC y se añadieron 0,663 ml (1,193 mmol) de una solución de diisopropilamiduro de litio 2 M en tetrahidrofurano gota a gota. La mezcla se agitó durante 1 h a -20 ºC antes de añadir 0,039 ml (0,626 mmol) de yoduro de metilo. La mezcla se agitó durante 1 h más a -20 ºC. Sin 5 esperar volver a t.a., la mezcla se vertió sobre 10 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 3 x 10 ml de acetato de etilo, la combinación de fases orgánicas se lavó con 15 ml de una solución acuosa saturada de NaCl y posteriormente se secó con Na2SO4 que a continuación se eliminó por filtración. El filtrado obtenido se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida con un cartucho de gel de sílice (eluyente: gradiente de diclorometano / éter de petróleo, de 50 a 70 % en diclorometano, v/v). Se obtuvieron 0,145 g
10 (rendimiento = 55 %) de 2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3-il)propanoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo pálido. CL-EM: m/z = 429 (MH+); pureza UV a 254 nm = 97 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ ,92 -7,83 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,65 -7,51 (m, 4H), 7,19 -7,08 (m, 2H), 4,05 (dt, J = 7,2, 3,4 Hz, 2H), 3,92 -3,80 (m, 4H), 1,43 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
15 El derivado número 124 se preparó según el mismo protocolo
N.º
Peso molecular g/mol Aspecto Pureza CLEM UV a 254 nm Espectrometría masas m/z de RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ
MH+
M-H+
124
458,95 sólido 92 459 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,61 (q, J = 8,7 Hz, 4H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,19 -3,56 (m, 8H), 3,20 (s, 3H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Ejemplo 20: Preparación del derivado número 125: 2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3il)propanoato de isopropilo
imagen37
0,2 g (0,382 mmol) de 2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil) tiofen-3-il)acetato de isopropilo se disolvieron en 3 ml de tetrahidrofurano con agitación magnética. La mezcla se enfrió a -80 ºC y se añadieron 0,765 ml (0,765 mmol) de una 25 solución de bis trimetilsililamiduro de litio 1 M en tetrahidrofurano gota a gota. La mezcla se agitó 30 min a -50 ºC antes de volverse a enfriar a -80 ºC y añadir 0,058 ml (0,765 mmol) de cloruro de metoximetano. El baño se retiró, y la mezcla se agitó durante 1 h más dejando calentar a t.a. El medio de reacción se vertió en 20 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase acuosa se extrajo con 2 x 15 ml de acetato de etilo, la combinación de fases orgánicas se lavó con 15 ml de una solución acuosa saturada de NaCl y posteriormente se secó con 30 Na2SO4 que a continuación se eliminó por filtración. El filtrado obtenido se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida con un cartucho de gel de sílice (eluyente: gradiente de éter de petróleo / éter de diisopropilo, de 100 % à 0 % de éter de petróleo, v/v). Se obtuvieron 0,062 g (rendimiento = 33 %) de 2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil) tiofen-3-il)propanoato de etilo en forma de un sólido. CL-EM: m/z = 473 (MH+); pureza UV a 254 nm = 96 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,61 (d,
35 J = 8,5 Hz, 4H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,90 (dt, J = 12,4, 6,1 Hz, 1H), 4,02 3,76 (m, 5H), 3,72 -3,60 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 1,15 (dd, J = 14,8, 6,1 Hz, 6H).
Ejemplo 21: Preparación del derivado número 126: 2-(2-(4-clorofenil)-5-(ciclohexanocarbonil)tiofen-3-il)3-fenil propanoato de isopropilo
40
Etapa 1: Preparación del 2-(2-(4-clorofenil)tiofen-3-il)-3-fenilpropanoato de etilo
imagen38
1 g (3,56 mmol) de 2-(2-(4-clorofenil) tiofen-3-il)acetato de etilo se disolvieron bajo atmósfera de argón en 5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se enfrió a -50 ºC y se añadieron 0,663 ml (3,56 mmol) de una solución de diisopropilamiduro de litio 2 M en tetrahidrofurano gota a gota con agitación magnética. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a -20 ºC antes de enfriarse a -50 ºC. Se añadieron 1,272 ml (10,68 mmol) de bromuro de bencilo
5 gota a gota. La mezcla se agitó a -50 ºC durante 15 min antes de retirar el baño después, la mezcla se agitó durante 1 h dejando calentar a t.a. El medio de reacción se vertió en 30 ml de una mezcla compuesta de agua y hielo. La fase acuosa se extrajo con 2 x 20 ml de diclorometano, la combinación de fases orgánicas se lavó con 30 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N, 30 ml de agua y posteriormente se secó con MgSO4 que a continuación se eliminó por filtración. El filtrado obtenido se concentró al vacío para obtener 1,285 g (rendimiento = 94 %) de 2-(2-(4clorofenil)tiofen-3-il)-3-fenilpropanoato de etilo en forma de un aceite de color naranja. CL-EM: m/z = no ionizado. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 6H), 6,99 -6,86 (m, 2H), 4,04 -3,91 (m, 2H), 3,85 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 13,5, 7,6 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 13,5, 8,0 Hz, 1H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
15 Etapa 2: Preparación del ácido 2-(2-(4-clorofenil)tiofen-3-il)-3-fenilpropanoico
imagen39
1 g (3,56 mmol) de 2-(2-(4-clorofenil) tiofen-3-il)-3-fenil propanoato de etilo se disolvieron en 10 ml de etanol con agitación magnética. Se añadieron 0,311 ml (3,11 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 10 M, la mezcla obtenida se agitó a t.a. durante 3 d antes de concentrarse al vacío. Se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N hasta la aparición de un precipitado, la fase acuosa se extrajo con 2 x 25 ml de acetato de etilo. La combinación de fases orgánicas se lavó con 40 ml de agua, 40 ml de una solución acuosa saturada de NaCl y posteriormente se secó con MgSO4 que a continuación se eliminó por filtración. El filtrado obtenido se concentró al
25 vacío. El residuo se purificó por trituración en 15 ml de una mezcla de éter de petróleo y éter de diisopropilo (1/1, v/v). El sólido se aisló mediante filtración, se lavó con 10 ml de éter de petróleo y se secó en una campana al vacío para obtener 0,681 g (rendimiento = 70 %) del ácido 2-(2-(4-clorofenil)tiofen-3-il)-3-fenil propanoico. CL-EM: m/z = 340 (M-H+); pureza UV a 254 nm >99 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 12,56 (s, 1H), 7,58 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 10,7, 7,7 Hz, 5H), 6,94 (dd, J = 7,3, 1,9 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 13,6, 8,1 Hz, 1H).
Etapa 3: Preparación del 2-(2-(4-clorofenil)tiofen-3-il)-3-fenilpropanoato de isopropilo
imagen40
35 0,55 g (1,604 mmol) del ácido 2-(2-(4-clorofenil)tiofen-3-il)-3-fenilpropanoico se disolvieron en 25 ml de isopropanol, se añadió una gota de ácido sulfúrico a dicha solución. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 16 h con agitación magnética. Tras volver a t.a., la mezcla se concentró al vacío, el residuo bruto se capturó en 25 ml y la mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. Un precipitado se aisló por filtración; se lavó con una mezcla compuesta de 10 ml de agua y de 0,5 ml de éter de petróleo y se secó en una campana al vacío para obtener 0,46 g (rendimiento = 71 %) de 2-(2-(4-clorofenil)tiofen-3-il)-3-fenil propanoato de isopropilo en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: m/z = no ionizado. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,57 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,34-7,05 (m, 6H), 6,96 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,78 (dt, J = 12,5, 6,2 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 13,5, 8,1 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 13,5, 7,6 Hz, 1H), 1,02 (dd, J = 6,2, 3,4 Hz, 6H).
45 Etapa 4: Preparación del 2-(2-(4-clorofenil)-5 (ciclohexano carbonil)tiofen-3-il)-3 fenilpropanoato de isopropilo (derivado número 126)
imagen41
imagen42
imagen43
durante 30 min. Se añadieron 15 ml de diclorometano y la mezcla se filtró sobre celite. Tras la separación, la fase acuosa se extrajo con 20 ml de diclorometano. La combinación de fases orgánicas se lavó con 20 ml de agua y posteriormente se secó con MgSO4 que a continuación se eliminó por filtración. El filtrado obtenido se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida con un cartucho de gel de sílice 5 (eluyente: gradiente de éter de petróleo / éter de diisopropilo, de 100 % à 0 % de éter de petróleo, v/v). Se obtuvieron 0,287 g (rendimiento = 41 %) de 2-(2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen-3-il)acetato de etilo en forma de un sólido. CL-EM: m/z = 389 (MH+); pureza UV a 254 nm = 98 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 8,19 8,11 (m, 2H), 7,56 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,5, 6,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 11,4, 2,4 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
10 Los derivados números 130 a 134 se prepararon según la misma concatenación de 4 etapas.
N.º
Peso molecular Aspecto Pureza CLEM UV a 254 nm Espectrometría demasas m/z RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ
g/mol
MH+ M-H+
130
376,37 aceite 98 377 8,24 (s, 1H), 8,17 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,67 7,53 (m, 2H), 7,42 -7,30 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 4,02 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,70 (s,2H),1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
131
37,42 aceite de color marrón claro 92 371 8,19 (s, 1H), 8,15 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 3,6, 0,6 Hz, 1H), 7,49 -7,38 (m, 1H), 7,13 -7,02 (m, 3H), 6,84 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 5H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
132
384,40 aceite 96 385 8,21 -8,10 (m, 2H), 7,57 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,15 -6,96 (m, 3H), 6,84 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 6,12 (s, 2H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
133
416,44 sólido blanco 90 417 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,42-7,29 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
134
370,42 aceite 92 371 8,10 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 6,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,99 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Ejemplo 24: Preparación del derivado número 135: ácido 2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-315 il)propanoico
imagen44
0,207 g (0,522 mmol) de 2-(2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen-3-il)acetato de etilo se disolvieron en 20 3 ml de una mezcla compuesta de tetrahidrofurano y etanol (1/2, v/v), a esta solución se añadieron con agitación magnética 0,057 ml (0,575 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 10 N. La mezcla obtenida se agitó a
t.a. durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío, el residuo obtenido se capturó en 10 ml de agua, la fase acuosa se acidificó hasta pH = 2-3 por adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 12 N. Se añadieron 2 ml de éter de petróleo y la mezcla se agitó intensamente durante 15 min. Un precipitado se aisló mediante filtración, se lavó con
25 5 ml de agua y 5 ml de éter de petróleo antes de secarse en una campana al vacío para obtener 0,136 g (rendimiento = 70 %) del ácido 2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil) tiofen-3-il)propanoico. CL-EM: m/z = 361 (MH+); pureza UV a 254 nm = 98 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 12,44 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 7,56 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 11,4, 2,4 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,86 -6,77 (m, 1H), 3,78 (s,
3H), 3,44 (s, 2H). Los derivados 136 y 137 se prepararon según el mismo protocolo.
N.º
Peso molecular g/mol Aspecto Pureza CLEM UV a 254 nm Espectrometría de masas m/z RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ
MH+
M-H+
136
348,32 sólido 99 349 12,57 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 1,6, 0,6 Hz, 1H), 7,68 -7,52 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 6,6, 3,2 Hz, 2H), 6,86 (dd, J = 3,7, 1,7 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H).
137
388,39 sólido 94 389 Ô 12,52 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,68 -7,52 (m, 1H), 7,45-7,27 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,58 (s, 2H).

Ejemplo 25: Preparación del derivado número 138: ácido 2-(2-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-5-(furan-2carbonil)tiofen-3-il)acético
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10 0,122 g (0,816 mmol) de D,L-metionina se disolvieron en 0,882 ml (13,69 mmol) de ácido metanosulfónico con agitación magnética. A esta solución se añadieron 0,1 g (0,272 mmol) del ácido 2-(2-(4-clorofenil)5-(4metoxibenzoil)tiofen-3-il)propanoico. La mezcla se calentó à 80 ºC durante 4 d, donde se añadieron 0,041 g (0,272 mmol) de D,L-metionina cada 24 h (es decir, 3 adiciones en 4 d). Tras volver a t.a., la mezcla se vertió sobre 15 ml
15 de una mezcla compuesta por agua y hielo. La fase acuosa se extrajo con 15 ml de isobutanol. La fase orgánica se lavó con 15 ml de agua y 15 ml de una solución acuosa saturada de NaCl después se secó con MgSO4 que a continuación se eliminó por filtración. El filtrado obtenido se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC/MS preparativa para obtener 0,02 g (rendimiento = 21 %) del ácido 2-(2-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-5-(furan-2carbonil)tiofen-3-il)acético en forma de un sólido de color amarillo pálido. CL-EM: m/z = 347 (MH+); pureza UV a 254
20 nm = 97 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 11,66 (s, 1H), 8,14 (s, 2H), 7,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,9, 6,9 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H).
Ejemplo 26: Preparación del derivado número 139: 2-(2-(4-cianofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen-3-il)acetato de etilo
25
Etapa 1: Preparación del 2-(5-(furan-2-carbonil)tiofen-3-il)acetato de etilo
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30 En un matraz de fondo redondo bajo corriente de argón, se introdujeron con agitación magnética: 25 ml de diclorometano, 7,84 g (0,585 mmol) de tricloruro de aluminio, una solución de 3,35 ml (32,3 mmol) de cloruro de 2furoilo en 10 ml de diclorometano y una solución de 5 g (29,35 mmol) de 2-(tiofen-3-il)acetato de etilo en 10 ml de diclorometano. La mezcla obtenida se agitó a temperatura de reflujo durante 1 h antes de verterse sobre 75 ml de una mezcla compuesta de agua y hielo y de agitarse a t.a. durante 1 h. La fase acuosa se extrajo con 2 x 50 ml de
35 diclorometano. La combinación de fases orgánicas se lavó con 75 ml de agua y posteriormente se secó con MgSO4 que a continuación se eliminó por filtración. El filtrado obtenido se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida con un cartucho de gel de sílice (eluyente: gradiente de éter de petróleo / acetato de etilo, de 100 % à 80 % de éter de petróleo, v/v). Se obtuvieron 5,9 g (rendimiento = 72 %) de 2(5-(furan-2-carbonil)tiofen-3-il)acetato de etilo en forma de un sólido. CL-EM: m/z = 265 (MH+); pureza UV a 254 nm
40 = 95 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 8,12 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,54 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2: Preparación del 2-(2-( 4-cianofeni)-5-(furan-2-carbonil)tiofen-3-il)acetato de etilo (derivado número139)
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5 1,189 g (4,27 mmol) de 2-(5-(furan-2-carbonil)tiofen-3-il)acetato de etilo se disolvieron en 20 ml de DMSO con agitación magnética, a continuación 0,999 g (4,27 mmol) de 4-yodobenzonitrilo, 0,497 g (8,55 mmol) de fluoruro de potasio, 0,6 g (0,855 mmol) de Pd(Cl)2(PPh3)2 y 1,452 g (8,55 mmol) de nitrato de plata se añadieron a lo anterior. La mezcla se agitó a 130 ºC durante 10 min. Tras volver a t.a. la mezcla se vertió sobre 100 ml de una mezcla
10 compuesta de agua y hielo. La fase acuosa se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo. La combinación de fases orgánicas se lavó con 50 ml de agua y 50 ml de una solución acuosa saturada de NaCl después se secó con MgSO4 que a continuación se eliminó por filtración. El filtrado obtenido se concentró al vacío, se capturó en 20 ml de diclorometano y se filtró sobre gel de sílice (eluyente diclorometano 100 %). El filtrado obtenido se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con un cartucho de gel de sílice (eluyente: gradiente de éter de
15 petróleo / éter de diisopropilo, de 100 % à 0 % de éter de petróleo, v/v). Se obtuvieron 254 mg (rendimiento = 15 %) de 2-(2-(4-cianofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen3-il)acetato de etilo en forma de un aceite de color amarillo pálido. CL-EM: m/z = 366 (MH+); pureza UV a 254 nm = 94 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 8,18 (d, J = 15,8 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 3,6, 1,6 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
20 Ejemplo 27: Preparación del derivado número 140: ácido 2-(2-(4-cianofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen-3il)acético
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25 0,189 g (0,491 mmol) de 2-(2-(4-cianofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen-3-il)acetato de etilo se disolvieron en 1,5 ml de una mezcla de tetrahidrofurano y etanol (1/2, v/v), a esta solución se añadieron con agitación magnética 0,054 ml (0,541 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 10 N. La mezcla obtenida se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío, el residuo obtenido se capturó en 10 ml de agua, la fase acuosa se acidificó hasta pH
30 = 2-3 por adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 4 N. La fase acuosa se extrajo con 2 x 10 ml de acetato de etilo, la combinación de fases orgánicas se lavó con 20 ml de agua y 20 ml de una solución acuosa saturada de NaCl y posteriormente se secó con MgSO4 que a continuación se eliminó por filtración. El residuo se capturó en 10 ml de agua, se agitó a t.a. durante 1 h, el sólido obtenido se aisló mediante filtración y se lavó con agua para obtener 166 mg (rendimiento = 68 %) del ácido 2-(2-(4-cianofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen-3-il)acético.
35 CL-EM: m/z = no ionizado. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 12,69 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,16 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 3,6, 1,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H).
Ejemplo 28: Preparación del derivado número 141: 2-(2-(4-cianofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen-3-il)-N-(2(dimetilamino)etil)acetamida
40
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0,125 g (0,371 mmol) del ácido 2-(2-(4-cianofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen-3-il)acético se disolvieron en una mezcla de 5 ml de diclorometano y 0,1 ml de dimetilformamida. A esta solución se añadieron con agitación magnética a 0 ºC, 0,045 ml (0,408 mmol) de N,N-dimetiletano-1,2-diamina, 0,178 g (0,926 mmol) de EDC.HCl y 0,055 g (0,408 45 mmol) de HOBt. La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. Se añadieron 30 ml de agua al medio de reacción. La fase acuosa se extrajo con 30 ml de diclorometano, la fase orgánica se lavó con 10 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO3, 10 ml de agua y 10 ml de una solución acuosa saturada de NaCl después se secó con Na2SO4 que a continuación se eliminó por filtración y el filtrado obtenido se concentró al vacío. Se obtuvieron 0,16 g (rendimiento = 30 %) de 2-(2-(4-cianofenil)-5-(furan-2-carbonil) tiofen-3-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)acetamida en forma de un sólido
de color blanco. CL-EM: m/z = 408 (MH+); pureza UV a 254 nm = 98 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 8,20 (s, 1H), 8,15 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,16 (dd, J = 12,3, 6,4 Hz, 2H), 2,27 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,13 (s, 6H).
Ejemplo 29: Preparación del derivado número 142: 2-(2-(4-cianofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen-3-il)-N-(2(dimetilamino)etil)acetamida
Etapa 1: Preparación del ácido 2-(S-(furan-2-carbonil)tiofen-3-il)acético
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10
2 g (7,57 mmol) de 2-(5-(furan-2-carbonil) tiofen-3-il)acetato de etilo se disolvieron en 10 ml de etanol, a esta
solución se añadieron con agitación magnética 0,832 ml (8,32 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio
10 N. La mezcla obtenida se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío, el residuo obtenido se capturó 15 en 15 ml de agua, la fase acuosa se lavó con 2 x 15 ml de acetato de etilo y después se acidificó hasta pH = 1-2 por
adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 12 N. La fase acuosa se extrajo con 2 x 15 ml de acetato de
etilo, la combinación de fases orgánicas se lavó con 15 ml de agua y 15 ml de una solución acuosa saturada de
NaCl y posteriormente se secó con MgSO4 que a continuación se eliminó por filtración. Se obtuvieron 1,715 g
(rendimiento = 96 %) del ácido 2-(5-(furan-2-carbonil)tiofen-3-il)acético en forma de un aceite de color naranja. CL20 EM: m/z = no ionizado. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 12,43 (s, 1H), 8,11 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,54 (d, J = 3,6 Hz,
1H), 6,81 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H).
Etapa 2: Preparación de la N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(5-(furan-2-carbonil)tiofen-3-il)acetamida
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25
0,416 g (1,761 mmol) del ácido 2-(5-(furan-2-carbonil)tiofen-3-il)acético se disolvieron en una mezcla de 5 ml de diclorometano y 0,1 ml de dimetilformamida. A esta solución se añadieron con agitación magnética a 0 ºC, 0,212 ml (1,937 mmol) de N,N-dimetiletano-1,2-diamina, 0,844 g (4,4 mmol) de EDC.HCl y 0,262 g (1,937 mmol) de HOBt. La 30 mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. Se añadieron 30 ml de agua al medio de reacción. La fase acuosa se extrajo con 30 ml de diclorometano, la fase orgánica se lavó con 10 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO3, 10 ml de agua y 10 ml de una solución acuosa saturada de NaCl después se secó con Na2SO4 que a continuación se eliminó por filtración y el filtrado obtenido se concentró al vacío. Se obtuvieron 0,16 g (rendimiento = 30 %) de 2-(2-(4cianofenil)5-(furan-2-carbonil) tiofen-3-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)acetamida en forma de un sólido de color blanco. 35 CL-EM: m/z = no ionizado. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 8,07 (dd, J = 3,8, 1,2 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,51 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,15 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,13 (s, 6H).
Etapa 3: Preparación de la 2-(2-(3-cianofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen-3-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)acetamida (derivado número 142)
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3,63 g (16,26 mmol) del ácido 5-bromo-4-metiltiofeno-2-carboxílico se disolvieron en diclorometano con agitación magnética, posteriormente se añadieron 4,27 ml (48,8 mmol) de cloruro de oxalilo y una gota de dimetilformamida. La mezcla obtenida se agitó a t.a. durante 2 h antes de concentrarse al vacío. El residuo se capturó en 75 ml de una mezcla de diclorometano y piridina (2/1, v/v) después se añadieron 2,427 g (24,38 mmol) de clorhidrato de N,Odimetilhidroxilamina. La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h antes de verterse sobre 300 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 3 x 150 ml de acetato de etilo. La combinación de fases orgánicas se lavó con 2 x 150 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N, 150 ml de agua y 150 ml de una solución acuosa saturada de NaCl y posteriormente se secó con Na2SO4 que a continuación se eliminó por filtración. El filtrado obtenido se concentró al vacío. Se obtuvieron 4,32 g (rendimiento = 100 %) de 5-bromo-N-metoxi-N,4-dimetiltiofeno-2-carboxamida en forma de un aceite de color marrón. CL-EM: m/z = 265 (MH+); pureza UV a 254 nm >99 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,64 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
Etapa 3: Preparación de la (5 bromo-4-metiltiofeno-2-il)(piridin-2-il)metanona
15
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En un matraz de fondo redondo bajo corriente de argón, se introdujeron, a 0 ºC: 25 ml de tetrahidrofurano, 0,407 ml (3,75 mmol) de 2-yodopiridina y 3,75 ml (3,75 mmol) de bromuro de etilmagnesio, se retiró el baño frío, y la mezcla se agitó a t.a. durante 30 min. A continuación, se añadió gota a gota una solución de 1 g (3,75 mmol) de 5-bromo-Nmetoxi-N,4-dimetiltiofeno-2carboxamida en 25 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h antes de verterse sobre 75 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo, 100 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO3, 100 ml de agua, 100 ml de una solución acuosa saturada de NaCl, y posteriormente se secó con Na2SO4 que a continuación se eliminó por filtración y el filtrado obtenido se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó directamente mediante cromatografía
25 ultrarrápida con un cartucho de gel de sílice (eluyente: gradiente de heptano / acetato de etilo, de 95 % à 75 % de heptano, v/v). Se obtuvieron 0,357 g (rendimiento = 33 %) de (5-bromo4-metiltiofen-2-il)(piridin-2-il)metanona en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: m/z = 283 (MH+); pureza UV a 254 nm >99 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 8,79 (s, 1H), 8,08 (d, J = 26,9 Hz, 3H), 7,73 (s, 1H), 2,22 (s, 3H).
Etapa 4: Preparación de la (4-metil-5-feniltiofen-2-il)(piridin-2-il)metanona
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En reactor apto para microondas se introdujeron con agitación magnética: 3 ml de una mezcla compuesta de dimetil
35 éter, etanol y agua (1/1/1, v/v/v), 0,357 g (1,253 mmol) de 5-bromo-4-metiltiofen-2il)(piridin-2-il)metanona, 0,816 g (2,505 mmol) de carbonato de cesio y 0,229 g (1,879 mmol) del ácido fenilborónico. La mezcla se irradió a 150 ºC durante 15 min. Tras volver a t.a., el medio de reacción se extrajo con 3 x 10 ml de acetato de etilo. La combinación de fases orgánicas se lavó con 10 ml de una solución acuosa saturada de NaCl, después se secó con Na2SO4, que se eliminó posteriormente mediante filtración, y el filtrado obtenido se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida con un cartucho de gel de sílice (eluyente: gradiente de heptano / acetato de etilo, de 100 % à 95 % de heptano, v/v). Se obtuvieron 0,321 g (rendimiento = 91 %) de (4-metil-5feniltiofen-2-il)(piridin2-il)metanona en forma de un sólido de color amarillo pálido. CL-EM: m/z = 280 (MH+); pureza UV a 254 nm >99 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ. 8,85 -8,77 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,17 -8,02 (m, 2H), 7,78 -7,67 (m, 1H), 7,65 7,39 (m, 5H), 2,35 (s, 3H).
45
Etapa 5: Preparación de la (4-(bromometil)-5-fenil-1-tiofen-2-il)(piridin-2-il)metanona
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0,157 g (0,556 mmol) de (4-metil-5-feniltiofen-2-il)(piridin-2-il)metanona se disolvieron en 4,5 ml de tetracloruro de carbono con agitación magnética, se añadieron a continuación 0,091 g (0,556 mmol) de AIBN y 0,099 g (0,556 mmol) de N-bromosuccinimida. La mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 6 h. El medio de reacción se vertió en 30 ml de una mezcla compuesta por agua y hielo, la fase acuosa se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo. La combinación de fases orgánicas se lavó con 50 ml de una solución acuosa saturada de NaCl y 55 posteriormente se secó con Na2SO4 que a continuación se eliminó por filtración. El filtrado obtenido se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida con un cartucho de gel de sílice (eluyente: heptano / acetato de etilo, 95 % de heptano, v/v). Se obtuvieron 0,199 g (rendimiento = 56 %) de (4
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Ejemplo 39: Preparación del derivado número 153: Preparación de la 3-((2-(4-clorofenil)-5-(furan-2carbonil)tiofen-3-il)metil)-1,2,4-oxadiazol-5(2H)-ona
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5 0,05 g (0,139 mmol) de 2-(2-(4-clorofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen-3-il)-N-hidroxiacetimidamida se disolvieron en 1 ml de 1,4-dioxano con agitación magnética. A esta solución se añadieron: 0,028 g (0,173 mmol) de carbonildiimidazol y 0,023 ml (0,152 ml) de DBU. La mezcla se agitó a 105 ºC durante 30 min. El medio de reacción se vertió en 10 ml de agua. La fase acuosa se lavó con 5 ml de acetato de etilo, el pH de la fase acuosa se ajustó a 2 mediante adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. La fase acuosa se extrajo con 2 x 10 ml de acetato de etilo. La combinación de fases orgánicas se lavó con 10 ml de una solución acuosa saturada de NaCl y posteriormente se secó con Na2SO4 que a continuación se eliminó por filtración. Se obtuvieron 0,02 g (rendimiento = 36 %) de 3-((2-(4-clorofenil)-5-(furan-2-carbonil) tiofen-3-il)metil)-1,2,4-oxadiazol-5(2H)-ona en forma de un sólido de color amarillo pálido. CL-EM: m/z = 387 (MH+); pureza UV a 254 nm = 96 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 12,40 (s,
15 1H), 8,19 (s, 1H), 8,16 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,66 -7,57 (m, 5H), 6,85 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H).
Ejemplo 40: Preparación del derivado N.º 173: 5-(4-clorofenil)-4-[2-(2-dimetilaminoetilamino)-2-oxoetil]-N-(3piridil)tiofeno-2-carboxamida
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80 mg (0,215 mmol) del ácido 2-[2-(4-clorofenil)-5-(3-piridilcarbamoil)-3-tienil]acético y 0,049 ml (0,429 mmol) de N,N-dimetiletano-1,2-diamina se disolvieron en 2 ml de DMPU. A esta solución se añadieron con agitación magnética, 0,045 ml (0,322 mol) de trietilamina y 112 mg (0,215 mmol) de PyBOP. La mezcla se agitó a t.a. durante
25 4 horas. Se añadieron 10 ml de agua, la agitación se mantuvo durante 30 min, y el sólido obtenido se filtró con una placa de vidrio sinterizado, se lavó con agua y se secó al vacío. Se obtuvieron 0,053 g (rendimiento = 53 %) de 5-(4clorofenil)-4-[2-(2-dimetilamino etilamino)-2-oxo-etil]-N-(3-piridil)tiofeno-2-carboxamida en forma de un sólido. CL-EM: m/z = 443 (MH+), pureza UV a 254 nm = 95 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 10,58 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,32 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,59 (q, J = 8,6 Hz, 4H), 7,40 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,31 (s, 6H)
Ejemplo 41: Preparación del derivado N.º 174: 2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-(4-metoxifenil)sulfonil-3-tienil]acetato de etilo
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35
En un matraz de fondo redondo bajo corriente de argón, se introdujeron con agitación magnética: 2 ml de diclorometano, 0,1 g (0,317 mmol) de 2-(2-(3,4-diclorofenil)tiofen-3-il)acetato de etilo y 0,131 g (0,634 mmol) de cloruro de 4-metoxibencen-1-sulfonilo. La mezcla se puso a 5 ºC con agitación magnética y se añadieron 0,085 g (0,634 mmol) de cloruro de aluminio en porciones. La mezcla obtenida se agitó a t.a. durante 24 d después se vertió sobre hielo y se agitó durante 1 h. La fase acuosa se extrajo con 2 x 5 ml de diclorometano. La combinación de fases orgánicas se secón con Na2SO4 que posteriormente se eliminó por filtración y el filtrado obtenido se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida con un cartucho de gel de sílice (eluyente: gradiente de éter de petróleo / diclorometano, 100 % a 0 % de éter de petróleo, v/v). Se obtuvieron
45 0,120 g (rendimiento = 76 %) de 2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-(4-metoxifenil)sulfonil-3-tienil]acetato de etilo en forma de un aceite de color marrón claro. CL-EM: m/z = 486 (MH+) pureza UV a 254 nm = 98 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,82 -7,72 (m, 3H), 7,45 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 42: Preparación del derivado N.º 175: ácido 2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-(4-metoxifenil)sulfonil-3tienil]acético
imagen65
5 0,090 g (0,185 mmol) de 2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-(4-metoxifenil)sulfonil-3-tienil]acetato de etilo se disolvieron en 2 ml de etanol y 2 ml de THF, a esta solución se añadieron con agitación magnética 0,020 ml (0,204 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 30 % en peso. La mezcla obtenida se agitó a t.a. durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío, el residuo obtenido se capturó en 10 ml de agua. El pH de la fase acuosa se
10 disminuyó a continuación por adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N hasta aparición de un precipitado. La solución se agitó durante 2 h después de haber añadido 1 ml de éter de diisopropilo. El sólido se aisló mediante filtración, se lacó con 2 x 5 ml de agua y 1 ml de éter de diisopropilo y se secó en una campana al vacío para obtener 0,072 g (rendimiento = 84 %) del ácido 2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-(4-metoxifenil)sulfonil-3tienil]acético en forma de un sólido de color blanco. Pureza UV a 254 nm = 99 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ
15 12,69 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9,6 Hz, 3H), 7,46 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,63 (s, 2H)
Ejemplo 43: Preparación del derivado N.º 176: 2-[5-(5-clorofuran-2-carbonil)-2-(4-clorofenil)-3-tienil]acetato de etilo
20
imagen66
200 mg (0,534 mmol) de 2-[2-(4-clorofenil)-5-(furan-2-carbonil)-3-tienil]acetato de etilo se disolvieron en 3 ml de acetonitrilo, antes de añadir 142,4 mg (1,068 mmol) de N-cloro-succinimida. La reacción se lleva a temperatura de 25 reflujo durante 15 horas. La mezcla se lavó con 5 ml de agua, se secó con Na2SO4, que se eliminó posteriormente mediante filtración, y el filtrado obtenido se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida con un cartucho de gel de sílice (eluyente: gradiente heptano / diclorometano, de 100 % à 0 % de heptano, v/v). Se obtuvieron 78 mg (rendimiento = 31 %) de 2-[5-(5-clorofuran-2-carbonil)-2-(4-clorofenil)-3tienil]acetato de etilo en forma de un aceite poco coloreado. CL-EM: m/z = 409 (MH+) pureza UV a 254 nm = 99 %.
30 RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 8,14 (s, 1H), 7,69 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,64 -7,43 (m, 4H), 6,93 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,11 -4,00 (m, 2H), 3,82 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Ejemplo 44: Preparación del derivado N.º 177: 2-[5-[[(4-clorobenzoil)amino]carbamoil]-2-(4-clorofenil)-3tienil]acetato de etilo
35
imagen67
100 mg (0,308 mmol) del ácido 5-(4-clorofenil)-4-(2-etoxi-2-oxo-etil)tiofeno-2-carboxílico, 0,172 ml (0,985 mmol) de trietilamina y 52,5 mg (0,308 mmol) de 4-clorobenzohidrazida se introdujeron en 2 ml de DMF. La solución se enfrió 40 a 0 ºC y se añadieron 240 mg (0,462 mmol) de PyBOP. La mezcla se agitó a t.a. durante 4 horas. La solución se vertió sobre 10 ml de agua agregados a 1 ml de éter de diisopropilo. Después de 30 minutos de agitación intensa, el sólido obtenido se filtró, y después se lavó con agua y éter de diisopropilo. Se obtuvieron 123 mg (rendimiento = 78 %) de 2-[5-[[(4-clorobenzoil)amino]carbamoil]-2-(4-clorofenil)-3-tienil] acetato de etilo en forma de un sólido. CL-EM: m/z = 477 (MH+) pureza UV a 254 nm = 93 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 10,68 (s, 2H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz,
45 2H), 7,86 (s, 1H), 7,57 (dt, J = 17,0, 8,6 Hz, 6H), 4,09 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Los derivados 178 y 179 se prepararon según el mismo protocolo:
imagen68
559 mg (1,998 mmol) de 2-[2-(4-clorofenil)-3-tienil]-N-etil-acetamida y 808 mg (1,998 mmol) de reactivo de Lawesson se añadieron a 5 ml de tolueno. La solución se agitó y se calentó a temperatura de reflujo durante 4 horas. Se añadieron 10 ml de agua, y la mezcla se extrajo con 2 veces con 15 ml de acetato de etilo. La combinación de fases orgánicas se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó con Na2SO4, que se eliminó posteriormente
5 mediante filtración, y el filtrado obtenido se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida con un cartucho de gel de sílice (eluyente: gradiente éter de petróleo / éter de diisopropilo, 100 % à 0 % de éter de petróleo, v/v). Se obtuvieron 476 mg (rendimiento = 77 %) en forma de aceite. CL-EM: m/z = 296 (MH+) pureza UV a 254 nm = 95 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 10,22 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,56 7,47 (m, 3H), 7,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,59 -3,47 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
10 Etapa 4: Preparación de la 2-[2-(4-clorofenil)-5-(furan-2-carbonil)-3-tienil]-N-etil-tioacetamida (derivado número 180)
imagen69
15 215 mg (0,727 mmol) de 2-[2-(4-clorofenil)-3-tienil]-N-etil-tioacetamida se disolvieron en 3 ml de diclorometano. A +5 ºC, se añadieron 0,107 ml (1,090 mmol) de cloruro de 2-furan-carbonilo, después siempre a +5 ºC, se añadieron 97 mg (0,727 mmol) de cloruro de aluminio. La solución se agitó a t.a. durante 18 horas. La mezcla se vertió sobre 200 ml de agua, se agitó durante 3 horas y se filtró con celite, a continuación la solución se extrajo 2 veces con
20 15 ml de diclorometano. La combinación de fases orgánicas se lavó con 10 ml de agua, se secó con Na2SO4, que se eliminó posteriormente mediante filtración, y el filtrado obtenido se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida con un cartucho de gel de sílice (eluyente: gradiente de éter de petróleo / diclorometano, 100 % à 0 % de éter de petróleo, v/v). Se obtuvieron 51 mg (rendimiento = 17 %) de 2-[2(4-clorofenil)-5-(furan-2-carbonil)-3-tienil]-N-etil-tioacetamida en forma de un sólido. CL-EM: m/z = 390 (MH+) pureza
25 UV a 254 nm = 94 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 10,27 (s, 1H), 8,14 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,62 -7,49 (m, 3H), 6,89 -6,81 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,67 -3,46 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 46: Preparación del derivado N.º 182: N-(N-(terc-butoxicarbonil)carbamimidoil)-2-(2-(4-clorofenil)5-(4metoxibenzoil)tiofen-3-il)acetamida
30
imagen70
142 mg (0,337 mmol) del ácido 2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3-il)acético, 175 mg (0,337 mmol) de PyBOP y 64,4 mg (0,404 mmol) de Boc-guanidina se añadieron a 1 ml de DMF. Se añadieron a continuación 35 0,141 ml (1,011 mmol) de trietilamina. La mezcla se agitó a t.a. durante 4 horas. La solución se vertió sobre 10 ml de agua y 5 ml de éter de diisopropilo con agitación intensa. El sólido obtenido se filtró, y después se lavó con agua y éter de diisopropilo. Se obtuvieron 172 mg (rendimiento = 90 %) de N-(N-(tert-butoxicarbonil)carbamimidoil)-2-(2-(4clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3-il)acetamida en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: m/z = 462 (MH+) pureza UV a 254 nm = 99 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 11,05 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 7,93 -7,77 (m, 5H), 7,57 (d, J
40 = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
Los derivados 181 y 183 se prepararon según el mismo protocolo 481 mg (0,911 mmol) de N-(N-(tert-butoxicarbonil)carbamimidoil)-2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3
N.º
Peso molecular Aspecto Pureza CLEM UV Espectrometría demasas m/z RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ
g/mol
a 254 nm MH+ M-H+
181
487,96 sólido blanco 99 388 [M+1-BOC] 486 11,15 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 8,33 -8,03 (m, 2H), 7,64 -7,55 (m, 5H), 6,83 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H), 1,39 (s, 9H)
N.º
Peso molecular Aspecto Pureza CLEM UV Espectrometría demasas m/z RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ
g/mol
a 254 nm MH+ M-H+
183
528,02 sólido de color amarillo pálido 95 428 [M+1-BOC] 526 11,08 (s, 1H), 8,77 (d, J = 42,4 Hz, 2H), 7,94 -7,82 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (s, 4H), 7,19 -7,03 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 1,38 (s, 9H)

Ejemplo 47: Preparación del derivado N.º 185: clorhidrato de N-carbamimidoil-2-(2-(4-clorofenil)-5-(4metoxibenzoil)tiofen-3-il)acetamida
imagen71
il)acetamida se disolvieron en 2 ml de diclorometano, a continuación se añadieron 2 ml (26 mmol) del ácido
trifluoroacético. La mezcla se agitó a t.a. durante 2 horas. Se añadieron 0,25 ml (1 mmol) de una solución de ácido 10 clorhídrico de una solución de ácido clorhídrico a 4 moles por litro en dioxano antes de evaporar los disolventes al
vacío. El sólido obtenido se trituró en 5 ml de propan-2-ol en ebullición, y tras enfriar la solución, el sólido se filtró y
se lavó con 1 ml de propan-2-ol y después se secó al vacío. Se obtuvieron 421 mg (rendimiento = 99 %) de
clorhidrato de N-carbamimidoil-2-(2-(4-clorofenil)5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3-il)acetamida en forma de un sólido de
color amarillo. CL-EM: m/z = 428 (MH+) pureza UV a 254 nm = 99 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 11,78 (s, 1H), 15 8,36 (s, 4H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,66 -7,45 (m, 4H), 7,12 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,88 (d, J = 7,2 Hz,
5H).
Los derivados 184 y 186 se prepararon según el mismo protocolo
N.º
Peso molecular Aspecto Pureza CLEM UV Espectrometría de masas m/z RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ
g/mol
a 254 nm MH+ M-H+
184
498,80 sólido blanco 97 462 11,88 (s, 1H), 8,25 (d, J = 45,7 Hz, 4H), 7,95 -7,81 (m, 4H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,87 (s, 3H)
186
424,30 sólido gris 95 388 386 11,89 (s, 1H), 8,43 (s, 3H), 8,25 (s, 1H), 8,15 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 5,9 Hz, 5H), 7,02 (s, 1H), 6,85 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 2H)

Ejemplo 48: Preparación del derivado N.º 187: 2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3-il)acrilato de etilo
imagen72
25 Bajo atmósfera de argón, 1,5 g (3,62 mmol) de 2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3-il)acetato de etilo se disolvieron en 20 ml de tetrahidrofurano, y tras enfriar a -78 ºC, se añadieron 10,85 ml (10,85 mmol) de una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio a un mol por litro en tetrahidrofurano gota a gota. La solución se agitó a -78 ºC durante 30 minutes antes de añadir lentamente 0,984 ml (10,85 mmol) de bromo(metoxi)metano. La mezcla se agitó dejando que la temperatura subiera a t.a. durante 16 horas. A continuación, la mezcla se vertió sobre 50 ml de agua,
30 se extrajo con 3 partes de 15 ml de diclorometano, la combinación de fases orgánicas se lavó con 20 ml de agua, se secó con Na2SO4, que se eliminó posteriormente mediante filtración, y el filtrado obtenido se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó directamente mediante cromatografía ultrarrápida con un cartucho de gel de sílice (eluyente: gradiente de heptano / acetato de etilo, de 100 % a 0 % de heptano, v/v). Se obtuvieron 0,696 g (rendimiento = 41 %) de 2-(2-(4-clorofenil)5-(4-metoxibenzoil) tiofen-3-il)acrilato de etilo en forma de un sólido. CL-EM: m/z = 427 (MH+) pureza UV a 254 nm = 90,6 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,56 -7,51
5 (m, 2H), 7,48 -7,41 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 3,93 -3,78 (m, 5H), 0,91 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ensayo de estimulación de la secreción de insulina por las células INS1
10 Los diferentes compuestos se sometieron a ensayo en la línea beta pancreática INS-1 para evaluar su capacidad para potenciar la secreción de insulina en respuesta a la glucosa. Muy brevemente, las células se cultivan en el medio de cultivo, RPMI 1640 glucosa 10 mM que contiene piruvato de sodio 1 mM, 50 μM de 2-mercaptoetanol, 2 mM de glutamina, 10 mM de HEPES, 100 UI/ml de penicilina, 100 μg/ml de estreptomicina y 10 % de suero de feto de ternera inactivado, tal como se describe en Asfari et al. [13]. Para el ensayo de secreción de insulina, las células
15 INS-1 se sembraron y se cultivaron en una placa de 96 pocillos. Después de 3 días de cultivo a 37 ºC en una atmósfera húmeda (95 % aire/ 5 % CO2), el medio se retiró, y las células se incubaron durante 16 h en medio que contenía glucosa 5 mM y 1 % de suero de feto de ternera inactivado. El día del ensayo, las células se lavaron con un tampón Krebs (pH 7,4) que contenía 0,1 % de albúmina bovina y se preincubaron durante 30 min a 37 ºC en este mismo tampón que contenía glucosa 2,8 mM. Por último, las células se volvieron a lavar con tampón Krebs y
20 después se incuban durante 1 hora en el tampón del ensayo de secreción (Krebs pH 7,4 que contenía 0,1 % de albúmina bovina y glucosa 3,5 mM y las moléculas a evaluar). Al finalizar el ensayo, se recuperó el sobrenadante celular para medir en el mismo la insulina secretada mediante un kit ELISA utilizando un anticuerpo dirigido contra insulina de rata (ELISA Alpco Cat n° 80-INSRTH-E10). Cada condición se sometió a ensayo por triplicado. La glucosa 3,5 mM, el GLP-1 10-7 M y la mezcla de Forskoline 10-7/ IBMX 10-5 M se usaron como controles positivos del
25 ensayo. Un compuesto estimula la secreción de insulina si este factor es igual o superior a 130 % del valor del control para una dosis de glucosa dada.
N.º
INS-1 % del ctrl a 50 μM INS-1 % del ctrl a 10 μM N.º INS-1 % del ctrl a 50 μM INS-1 % del ctrl a 10 μM
3
318 152 104 203 153
10
210 144 106 151 148
13
155 108 135
14
165 152 114 150
15
160 150 123 166 168
22
207 152 124 169 177
28
138 136 125 126 154
30
157 130 323 179
33
280 199 136 158 120
35
148 128 139 247 183
37
107 157 140 188 123
39
389 143 142 175 117
44
223 180 143 233 127
52
140 127 145 145 125
84
153 139 148 189 134
85
146 155 143
89
171 157 140
91
152 184 158 201 132
93
149 175 145 106
95
147 144 176 246 144
96
177 187 120 152
Los derivados de fórmula 1 sometidos a ensayo tiene, por tanto, un efecto significativo para la potenciación de la 30 secreción de insulina en respuesta a la glucosa por las células INS-1 β pancreáticas. Los valores están
comprendidos entre 132 % y más de 300 % de activación independientemente de la dosis considerada.
Ensayo de inhibición de la producción hepática de glucosa
5 Se aislaron hepatocitos a partir de hígado de rata Wistar en ayudo 24 h después de la perfusión de colagenasa en la vena porta. Los hepatocitos recién aislados se sembraron en placas de 6 pocillos revestidas de colágeno y que contenían medio de unión (medio Williams). Tras la unión, el medio se sustituyó por medio RPMI 1640 sin glucosa que contenía hidrocortisona (7,10-5 M) para una duración de 16 a 18 h. Al día siguiente, se llevó a cabo el ensayo de producción hepática de glucosa en medio Krebs durante 3 h. Las condiciones iniciales son las células incubadas 10 solamente con Krebs, las condiciones estimuladas son las células cultivadas en Krebs+ lactato+ piruvato, las condiciones de productos son las células expuestas a los compuestos químicos en un medio krebs/lactato/piruvato. Cuando los compuestos están disueltos en DMSO, todas las condiciones del ensayo se realizan en presencia de una concentración final del 0,1 % de DMSO. El control positivo del ensayo es el mercaptopicolinato, conocido por su acción inhibidora sobre la producción hepática de glucosa a través de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. Para los 15 tratamientos a corto plazo, los compuestos se incubaron durante 3 h. Para los tratamientos a largo plazo, los compuestos se incubaron 20 h en el momento de la puesta en cultivo de los hepatocitos en RPMI y añadidos posteriormente de nuevo durante el ensayo de producción hepática durante 3 h. Al finalizar las 3 h de incubación, se recuperó el sobrenadante para medir la glucosa según un método colorimétrico que utilizan la glucosa oxidasa. Las células se lisaron mediante una solución acuosa de NaOH al 0,1 % para medir la cantidad de proteína por el método 20 de Lowry. Los resultados se expresan en mmol de glucosa por mg de proteína. Un compuesto inhibe la producción hepática de glucosa si este factor es inferior o igual al 75 % del valor del control para una dosis de glucosa dada.
Incubación 3 h
N.º
HGP % del ctrl a 100 μM HGP % del ctrl a 50 μM N.º HGP % del ctrl a 100 μM HGP % del ctrl a 50 μM
2
62 83 82 26 67
3
74 82
4
75 77 86 72 77
5
50 68 87 73 77
6
55 72 98 74 88
7
70 84 108 26 88
10
39 64 109 27 69
12
53 70 110 33 72
13
69 84 115 75 66
14
73 91 116 67 62
16
63 69 121 66 80
17
73 76 123 63 101
23
73 79 127 23 54
26
71 86 143 72 89
38
70 74 144 52 74
43
73 82 148 49 80
44
69 83 153 38 95
45
73 82 154 63 81
46
55 74 155 54 65
48
73 91 156 7 21
49
38 57 157 74 97
50
75 97 158 59
51
54 90 159 40
52
44 61 166 65 71
N.º
HGP % del ctrl a 100 μM HGP % del ctrl a 50 μM N.º HGP % del ctrl a 100 μM HGP % del ctrl a 50 μM
54
74 85 167 23 20
56
70 94 174 77 73
57
51 77 175 20 51
58
25 51 176 36 76
59
35 67 178 72 92
60
53 74 179 69 91
61
66 78 184 80 68
63
28 56 185 28 54
65
66 93 186 60 69
69
60 86 v 63 81
80
67 83 y 15 26
81
54 106 z 19 67
Los derivados de fórmula 1 sometidos a ensayo tienen un efecto significativo sobre la inhibición de la producción hepática de glucosa. Las inhibiciones más fuertes se obtuvieron con los derivados 49, 58, 63, 127, 156, 167, 175, 185 e Y a ambas dosis y los derivados 158 y 159 a la dosis de 50 μM. Incubación 20 h
N.º
HGP % del ctrl a 100 μM HGP % del ctrl a 50 μM N.º HGP % del ctrl a 100 μM HGP % del ctrl a 50 μM
13
35 58 106 45 74
15
32 63 124 60 92
35
70 100 128 16 41
44
61 71 130 40 53
84
40 85 136 43 64
100
20 43 149 13 47
104
50 76
Los derivados de fórmula 1 sometidos a ensayo tienen un efecto significativo sobre la inhibición de la producción hepática de glucosa. Las inhibiciones más fuertes se obtienen para ambas dosis con los derivados 13, 100, 128, 130 y 149.
10 Estudio del efecto de los compuestos sobre la secreción de insulina en respuesta a la glucosa en páncreas perfundidos aislados de ratas diabéticas N0STZ
Material y método:
15 Se extirpó el páncreas de ratas convertidas en diabéticas mediante inyección de estreptozotocina el día del nacimiento [14] y anestesiadas con pentobarbital (Nembutal©: 45 mg/kg; vía intraperitoneal). Estas ratas presentan un defecto específico de la respuesta insulínica a la glucosa [15], como se observa en la persona con diabetes de tipo 2. El aislamiento y la perfusión del páncreas se realizaron de acuerdo con una modificación [16] del protocolo
20 descrito por Sussman et al. [17]. El efecto de los compuestos o sustancias de referencia se analizó durante 35 minutos (de t = 20 min. a t = 55 min.) en tampón Krebs en ausencia (G0) o presencia de glucosa 2,8 mM (G2,8 mM), y 20 minutos después (de t = 55 min. a t = 75 min.) en presencia de glucosa 16,5 mM. La concentración de insulina secretada en el medio se midió mediante una dosificación Elisa (ELISA Alpco Cat n° 80-1NSRTH-E10). Los resultados se expresan como promedio +/-DEM (desviación estándar media) de varios experimentos.
25
imagen73
imagen74

Claims (5)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    2-(5-(ciclohexanocarbonil)-2-feniltiofen-3-il)acetato de metilo (6);2-(5-(furan-2-carbonil)-2-feniltiofen-3-il)acetato de metilo (3);2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3-il) acetato de isopropilo (43);2-(2-(4-clorofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen-3-il)acetato de isopropilo (44);2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3-il) acetato de terc-butilo (84);2-(2-(4-clorofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen-3-il)acetato de terc-butilo (83); N-(N-(tert-butoxicarbonil)carbamimidoil)-2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3-il)acetamida (46);Ácido 2-(5-(3-clorobenzoil)-2-feniltiofen-3-il)acético (49);Ácido 2-(5-(3-metoxibenzoil)-2-feniltiofen-3-il)acético (50);2-(2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)tiofen-3-il)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona (93);Ácido 2-(2-(4-cianofenil)-5-(furan-2-carbonil)tiofen-3-il)acético (140);Ácido 2-[5-benzoil-2-(4-clorofenil)-3-tienil]acético (154);2-[5-(4-cloro-2-metoxi-benzoil)-2-(4-clorofenil)-3-tienil]acetato de etilo (155);Ácido 2-[5-(4-cloro-2-metoxi-benzoil)-2-(4-clorofenil)-3-tienil]acético (156); 2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)-3-tienil]acetato de etilo (157);2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-(furan-2-carbonil)-3-tienil]acetato de etilo (158);Ácido 2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-(furan-2-carbonil)-3-tienil]acético (159); 2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)-3-tienil]-N-(2-hidroxietil)acetamida (165);2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)-3-tienil]-N-(2-dimetilaminoetil)acetamida (166);Ácido 2-[2-(4-clorofenil)-5-[C-(3,4-diclorofenil)-N-ethoxi-carbonimidoil]-3-tienil]acético (167);Ácido 2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-(4-metoxifenil)sulfonil-3-tienil]acético (175);2-[5-(5-clorofuran-2-carbonil)-2-(4-clorofenil)-3-tienil]acetato de etilo (176);N-[N-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)-3-tienil]acetil]carbamimidoil]carbamato de terc-butilo (182);N-[N-[2-[2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)-3-tienil]acetil]carbamimidoil]carbamato de terc-butilo (183);clorhidrato de N-carbamimidoil-2-[2-(3,4-diclorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)-3-tienil]acetamida (184); clorhidrato de N-carbamimidoil-2-[2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)-3-tienil]acetamida (185);clorhidrato de N-carbamimidoil-2-[2-(4-clorofenil)-5-(furan-2-carbonil)-3-tienil]acetamida (186);2-[2-(4-clorofenil)-5-(4-metoxibenzoil)-3-tienil]prop-2-enoato de etilo (187).
  2. 9. Composición farmacéutica que comprende un derivado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  3. 10. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 que comprende además un agente antidiabético, en especial la metformina.
  4. 11. Derivado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o seleccionado entre los compuestos de fórmula (f) a (p), (r), (s), (u), (y) y (z) tales como se han definido en la reivindicación 1 para su uso como medicamento.
  5. 12. Derivado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o seleccionado entre los compuestos de fórmula (a) a (z1), tales como se han definido en la reivindicación 1, para su uso como medicamento destinado al tratamiento y/o la prevención de la diabetes, sus complicaciones y/o de las patologías asociadas, ventajosamente, de la diabetes de tipo 2 o la hiperglucemia.
    95
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104710403A (zh) * 2015-02-11 2015-06-17 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类卤代噻吩酰胺甲苯类双靶点抑制剂及其用途
CN104693168A (zh) * 2015-02-11 2015-06-10 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种腈基噻吩酰胺甲苯类双靶点抑制剂及其用途
CN104725346A (zh) * 2015-02-11 2015-06-24 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种腈基取代的甲氧苯噻吩酰胺类双靶点抑制剂及其用途
CN104610224A (zh) * 2015-02-11 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类卤代苯基噻吩酰胺类双靶点抑制剂及其用途
CN104610223A (zh) * 2015-02-11 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类噻吩酰胺甲苯类sglt2/sglt1双靶点抑制剂及其用途
CN104725347A (zh) * 2015-02-11 2015-06-24 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类烷氧基取代的含甲氧苯基噻吩酰胺类结构的化合物及用途
CN104693169A (zh) * 2015-02-11 2015-06-10 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种硝基取代的甲氧苯噻吩酰胺类双靶点抑制剂及其用途
CN106699725A (zh) * 2015-02-11 2017-05-24 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类苯基噻吩酰胺类sglt2/sglt1双靶点抑制剂及其用途
US11739082B2 (en) 2017-08-31 2023-08-29 Ahammune Biosciences Private Limited Thiophene compounds, process for synthesis and use thereof
CN112587526B (zh) * 2020-12-25 2021-09-14 华南农业大学 1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酸酯类化合物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂中的应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT853083E (pt) * 1997-01-06 2001-12-28 Pfizer Composto de piridilfurano e piridiltiofeno e sua utilizacao farmaceutica
AU2002310099A1 (en) * 2001-05-22 2002-12-03 President And Fellows Of Harvard College Identification of anti-protozoal agents
EP1395257A1 (en) * 2001-06-12 2004-03-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Macrocycles useful in the treatment of alzheimer's disease
TWI271402B (en) 2002-10-15 2007-01-21 Tanabe Seiyaku Co Large conductance calcium-activated K channel opener
TW200602337A (en) * 2004-02-25 2006-01-16 Wyeth Corp Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B
US8492428B2 (en) 2005-09-20 2013-07-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small-molecule botulinum toxin inhibitors
AU2008345225A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
US8404728B2 (en) 2009-07-30 2013-03-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small-molecule botulinum toxin inhibitors
BR112012027640B1 (pt) * 2010-04-29 2021-08-03 The University Of Edinburgh Composto, composição farmacêutica, e, métodos de preparar uma composição farmacêutica, de inibir a função da 11beta-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1
JP6021148B2 (ja) * 2012-09-07 2016-11-09 国立大学法人東北大学 Ｌｓｔ−１及び／又はｌｓｔ−２によって輸送される化合物

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