CN104718200A - 用于糖尿病治疗的噻吩衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及以下通式I的噻吩衍生物或者其对映体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、互变异构体、外消旋混合物或药学上可接受的盐，以及其作为特别是意图用于治疗和/或预防糖尿病、其并发症和/或相关病症的药物的用途，有利的是II型糖尿病和高血糖症。

Description

用于糖尿病治疗的噻吩衍生物
发明描述
本发明涉及用于治疗与代谢综合征相关的病症的噻吩衍生物，特别是治疗或预防糖尿病。
糖尿病是通常具有某些特征的异质组疾病：高血糖症、胰腺β细胞的功能性和定量异常、组织胰岛素抗性和长期并发症发展的风险增加，特别是心血管并发症。
II型糖尿病已成为公众健康的主要问题。在大多数工业化国家，其患病率急剧增加，尤其是在经济完全发展的国家。目前，这种疾病可以被称为一种流行病，导致大量并发症，尤其可能成为因肾功能衰竭、心肌梗死或心血管中风造成的非常无效化或者甚至是致命的。
关于糖尿病的几组数字(WHO数据)：
·全球有超过2.2亿人患糖尿病。
·糖尿病使中风风险高3倍。
·在西方国家，糖尿病是眼盲和肾衰竭的第一原因。
·据估计，糖尿病在2005年已造成110万人死亡。
·据WHO预测，糖尿病造成的死亡人数在2005年至2030年间将翻一番。
在法国，糖尿病的护理和治疗是国家医疗保险预算的重大负担。考虑到世界上糖尿病患者数量从现在到2030年惊人的数字，许多制药和生物技术公司在代谢领域的R&D方面强烈投资，特别是II型糖尿病，以在市场上投放新药物替代品。
目前，II型糖尿病的未治疗能够在24小时内重新建立正常的血糖平衡，并且不是没有继发效应。没有考虑到疾病的完整病症，仅着眼于校正一种或其他的不足。最近，已经投放市场的抗糖尿病药与预先存在的治疗观察到的相比，在血糖控制方面没有显示出任何较大的改进，并且引起不希望的继发效应，这使得对新的潜在治疗仍存在空间。
因此，需要一种用于治疗或预防糖尿病或其并发症和/或相关病症的的新型分子，有利的是II型糖尿病。
本发明人惊奇地发现，某些噻吩衍生物对葡萄糖的肝生产具有抑制活性，对胰岛素响应于葡萄糖的分泌具有活性，尤其是可以在有需要的患者中用作药物用途的产品，特别是用于预防和/或治疗糖尿病和其并发症和/或相关病症(肥胖、高血压等)，有利的是II型糖尿病。
发明详细描述
因此，本发明涉及以下通式I的噻吩衍生物：
其中：
Y代表芳基，有利的是苯基(Ph)，杂芳基，有利的是呋喃基，或苯并-1,3-间二氧杂环戊烯基团，所述芳基或杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-CN；卤原子，有利的是选自Cl或F；-O(C1-C6烷基)，有利的是-OMe，所述烷基用一个或多个卤原子任选地取代，有利的是F，例如-OCF3或-OCHF2，或用-O(C1-C6烷基)取代，有利的是-OMe；C1-C6烷基，有利的是甲基，用一个或多个卤原子取代，有利的是F，例如-CF3，或用-O(C1-C6烷基)取代，有利的是-OMe，例如-CH2OMe，或用-OH基团取代，例如-CH2OH；-SO2(C1-C6烷基)，有利的是-SO2Me；-CONRaRb，其中Ra代表氢原子或C1-C6烷基，有利的是甲基，和Rb代表C1-C6烷基；或-OH；任选地取代的芳基的例子是Ph、4-F-Ph、2,3-(F)2-Ph、2-F-4-Cl-Ph、4-Cl-Ph、3,4-(Cl)2-Ph、3-NC-Ph、4-NC-Ph、3-MeO-Ph、4-MeO-Ph、2-MeO-3-F-Ph和2-OH-3-F-Ph；
X代表-SO2基团或基团，有利的是基团，
其中
代表键，W代表氧原子或-NOR4基团，其中R4代表氢原子、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)芳基，所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-CN；卤原子，有利的是选自Cl或F；-O(C1-C6烷基)，有利的是-OMe，所述烷基用一个或多个卤原子任选地取代，有利的是F，或用-O(C1-C6烷基)取代，有利的是-OMe；用一个或多个卤原子取代的C1-C6烷基，有利的是F，或用-O(C1-C6烷基)取代，有利的是-OMe，或用-OH基团取代；-SO2(C1-C6烷基)；-CONRa’Rb’，其中Ra’代表氢原子或C1-C6烷基，和Rb’代表C1-C6烷基，或-OH，或者
不存在和W代表-OH；
R1代表
-C1-C6烷基，有利的是甲基或乙基，所述烷基用卤原子任选地取代，有利的是Cl，例如-(CH2)2Cl；
-C3-C6环烷基，有利的是环丙基或环己基；
-(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)；
-(C1-C6烷基)NR(C1-C6烷基)，其中R代表氢原子或C1-C6烷基，有利的是甲基；
-芳基，有利的是苯基(Ph)，所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-CN；卤原子，有利的是选自Cl或F；-O(C1-C6烷基)，有利的是-OMe，所述烷基用一个或多个卤原子任选地取代，有利的是F，例如-OCF3或-OCHF2，或用-O(C1-C6烷基)取代，有利的是-OMe；-SO2(C1-C6烷基)，有利的是-SO2Me；-CONRa”Rb”，其中Ra”代表氢原子或C1-C6烷基，有利的是甲基，和Rb”代表C1-C6烷基，有利的是甲基；或C1-C6烷基，有利的是甲基，所述烷基用一个或多个卤原子任选地取代，有利的是F，例如-CF3，或用-O(C1-C6烷基)取代，有利的是-OMe，例如-CH2OMe，或用-OH基团取代，例如-CH2OH；任选地取代的芳基的例子是Ph、2-F-Ph、3-F-Ph、4-F-Ph、2,3-(F)2-Ph、2,4-(F)2-Ph、2,5-(F)2-Ph、3,5-(F)2-Ph、3-Cl-Ph、2,4-(Cl)2-Ph、3,4-(Cl)2-Ph、4-NC-Ph、2-MeO-Ph、4-MeO-Ph、3-MeO-Ph、3-F-4-MeO-Ph和3-Me-4-F-Ph；
-(C1-C6烷基)芳基；有利的是(C1-C6烷基)苯基，特别是苄基或(CH2)2苯基，所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-CN；卤原子，有利的是选自F或Cl，特别是F；-O(C1-C6烷基)，有利的是-OMe；或C1-C6烷基，有利的是甲基；任选地取代的(C1-C6烷基)芳基的例子是CH2Ph、CH2-4-F-Ph和(CH2)2Ph；
--NH-芳基，有利的是-NH-苯基，所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-CN；卤原子，有利的是F或Cl；-O(C1-C6烷基)，有利的是-OMe；或C1-C6烷基，有利的是甲基；任选地取代的-NH-芳基的例子是NH-4-Br-Ph、NH-3-MeO-Ph和NH-4-MeO-Ph；
--NH(C1-C6烷基)芳基，有利的是-NH(C1-C6烷基)苯基，特别是-NH(CH2)苯基，所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-CN；卤原子；-O(C1-C6烷基)，有利的是-OMe；或C1-C6烷基，有利的是甲基；任选地取代的-NH(C1-C6烷基)芳基的例子是-NHCH2-3-MeO-Ph和NHCH2-4-MeO-Ph；
-杂芳基，有利的是呋喃基、吡啶基或噻唑基，用卤原子任选地取代，特别是-Cl(优选其未被取代)；
--OH基团；
-吗啉基团；或
-N-苯基哌嗪基团；
-NH-NH-CO-芳基，其中所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤原子，有利的是Cl，和-O(C1-C6烷基)，有利的是-OMe；
-NH-NH-CO-杂芳基，有利的是NH-NH-CO-吡啶基；
R2代表氢原子；C1-C6烷基，有利的是甲基；(C1-C6烷基)芳基，有利的是(C1-C6烷基)苯基，特别是苄基；或(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，有利的是-CH2OCH3基团；有利的是R2代表氢原子；
R3代表
--COOR5基团，其中R5代表氢原子，C1-C6烷基，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基，或吡喃葡萄糖基团；
--COSR6基团，其中R6代表氢原子或C1-C6烷基；
--CONR7R8基团，其中R7代表氢原子或C1-C6烷基，如甲基，和R8代表氢原子；C1-C6烷基，有利的是乙基或甲基，用-OH基团任选地取代，例如-(CH2)2OH；-OH基团；-O(C1-C6烷基)，有利的是-O乙基；基团-NH2；基团-(C1-C6烷基)NR9R10，有利的是-(CH2)2NR9R10，其中R9和R10均代表C1-C6烷基，有利的是甲基或乙基；基团-(C1-C6烷基)COOH，有利的是-CH2COOH；基团-(C1-C6烷基)COO(C1-C6烷基)，有利的是-CH2COO乙基；芳基，有利的是苯基(Ph)；或杂芳基；-CONR7R8基团的例子是CONH2、CONHEt、CONHOH、CONHOEt、CONHNH2、CONH(CH2)2OH、CONH(CH2)2NMe2、CONH(CH2)2NEt2、CONMeCH2COOH、CONMeCH2COOEt、CONMeOMe、CONHPh和CONH杂芳基；
--CSNR11R12基团，其中R11和R12彼此独立地代表氢原子或C1-C6烷基，例如乙基，有利的是R11代表氢原子和R12代表C1-C6烷基，例如乙基；
--CN基团；
--C(＝NH)NHOH基团；
--CO吗啉基团；
--CO吡咯烷基团；
--CON-Me-哌嗪基团；
--CO胍或-CO胍-Boc基团；
-四唑基团；或
-噁二唑酮基团；
或者其对映体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、互变异构体、外消旋混合物或药学上可接受的盐，
除了下式化合物(a)～(z1)：
文献[1]～[9]公开了通式(I)所覆盖结构的11种化合物(以上化合物(a)～(e)、(q)、(t)，(v)～(x)和(z1))，然而并没有描述任何抗糖尿病活性。因此，它们被从式(I)的产品中排除，但是并没有排除这些产品在治疗或预防糖尿病中的用途。
此外，具有通式(I)所覆盖结构的16种化合物(以上化合物(f)～(p)、(r)、(s)、(u)、(y)和(z))是市售的，然而并没有任何治疗活性被披露。因此，它们被从式(I)的产品中排除，但是并没有排除这些产品作为药物的用途，特别是治疗或预防糖尿病。
在本发明的范围内，“芳基”是指具有5～8个碳原子的芳环或具有5～14个碳原子的几个稠合芳环。特别地，芳基可以是单环或双环基团，优选苯基或萘基。有利的是，其是苯基(Ph)。
在本发明的范围内，“杂芳基”是指具有3～9个原子(含有一个或多个杂原子，例如硫、氮或氧原子)的任何烃芳基。根据本发明的杂芳基可以由一个或多个稠环形成。杂芳基的例子是呋喃基、异噁唑基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑基团。有利的是，杂芳基选自呋喃基、吡啶基和噻唑基，有利的是，其是呋喃基。
在本发明的范围内，“卤原子”是指任何卤原子，有利的是选自Cl、Br、I或F，特别是选自F、Cl或Br，特别是F或Cl。
在本发明的范围内，“C1-C6烷基”是指具有1～6个碳原子、直链或支链的任何烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基。有利的是，其是甲基、乙基、异丙基或叔丁基，特别是甲基或乙基，更特别是甲基。
在本发明的范围内，由“C3-C6环烷基”是指具有3～6个碳原子的任何饱和的烃环，特别是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。有利的是，其是环丙基或环己基。
在本发明的范围内，由“(C1-C6烷基)芳基”是指经由上面定义的C1-C6烷基键合的上面定义的任何芳基。特别地，(C1-C6烷基)芳基的例子是苄基或-(CH2)2苯基。
在本发明的范围内，“药学上可接受的”是指适用于制备药物组合物的，通常是安全、无毒的且在生物学或其他方面是所希望的，并且对于兽医用途和人类制药是可接受的。
在本发明的范围内，“化合物的药学上可接受的盐”是指上面定义的药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理活性的盐。这种盐包括：
(1)与无机酸形成的酸加成盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等；或
(2)当在母体化合物中存在的酸质子被金属离子置换(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)时形成的盐；或与有机或无机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
在本发明的范围内，“化合物的溶剂化物”是指通过将惰性溶剂分子加到根据本发明的化合物上获得的任何化合物，因为它们的相互吸引力形成溶剂化物。溶剂化物例如是化合物的醇化物。水合物是溶剂合物，其中所使用的惰性溶剂是水。其可以是单、二或三水合物。
在本发明的范围内，“互变异构体”是指构成通过被称为互变异构化的可逆化学反应互相转化的根据本发明的化合物的任何异构体。在大多数情况下，通过伴随有双键定位变化的氢原子迁移而发生反应。在能够互变异构化的化合物的溶液中，产生2种互变异构体之间的平衡。互变异构体之间的比例取决于溶剂、温度和pH值。因此，互变异构是一种官能团到另一种官能团的转变，最通常通过氢原子和π键(双键或三键)的伴随位移发生转变。常见互变异构体例如是醛/酮-醇，或者更具体地是烯醇对；酰胺-酰亚胺酸；内酰胺-内酰亚胺；亚胺-烯胺；烯胺-烯胺对。特别地，其可以包括当质子的移动伴随着开放结构到环的转变时发生的环-链互变异构。
在本发明的有利实施方案中，代表键和W代表氧原子或-NOR4基团，其中R4代表氢原子、C1-C6烷基(例如甲基或乙基)或(C1-C6烷基)芳基(例如(C1-C6烷基)苯基，特别是苄基)，所述芳基有利的是苯基，用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-CN；卤原子，有利的是选自Cl或F；-O(C1-C6烷基)，有利的是-OMe，所述烷基用一个或多个卤原子任选地取代，有利的是F，或用-O(C1-C6烷基)取代，有利的是-OMe；用一个或多个卤原子取代的C1-C6烷基，有利的是F，或用-O(C1-C6烷基)取代，有利的是-OMe，或用-OH基团取代；-SO2(C1-C6烷基)；-CONRa’Rb’，其中Ra’代表氢原子或C1-C6烷基，和Rb’代表C1-C6烷基，或-OH)。有利的是代表键和W代表氧原子或-NOR4基团，其中R4代表氢原子或C1-C6烷基，例如甲基或乙基，更有利的是W代表氧原子。
在本发明的另一个有利实施方案中，Y代表芳基，有利的是苯基，杂芳基，有利的是呋喃基，或苯并-1,3-间二氧杂环戊烯基团，所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-CN；卤原子，有利的是选自Cl或F；-O(C1-C6烷基)，有利的是-OMe；或-OH；有利的是Y代表芳基，有利的是苯基，所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-CN；卤原子，有利的是选自Cl或F，特别是Cl；或-O(C1-C6烷基)，有利的是-OMe。有利的是，苯基上的取代在邻位和/或间位和/或对位。更有利的是Y代表用一个或多个卤原子取代的苯基，有利的是在邻位和/或间位和/或对位，有利的是Cl和/或F，特别是Cl。
在本发明的另一个有利实施方案中，R1代表C3-C6环烷基，有利的是环丙基或环己基；芳基，有利的是苯基，所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-CN；卤原子，有利的是选自Cl或F；-O(C1-C6烷基)，有利的是-OMe；或C1-C6烷基，有利的是甲基；杂芳基，有利的是呋喃基、吡啶基或噻唑基，所述呋喃基用卤原子任选地取代，特别是Cl(优选其未被取代)；或吗啉基团。有利的是R1代表苯基(Ph)，所述苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤原子，有利的是选自Cl或F，特别是Cl，和-O(C1-C6烷基)，有利的是-OMe，特别地，用一个或多个基团-O(C1-C6烷基)任选地取代的苯基，有利的是-OMe；或呋喃基、吡啶基或噻唑基，所述呋喃基用卤原子任选地取代，特别是Cl(优选其未被取代)。
在本发明的另一个实施方案中，R2代表氢原子、C1-C6烷基(有利的是甲基)或(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，特别是氢原子。
在本发明的另一个有利实施方案中，R3代表-CO胍基团；-COOR5基团，其中R5代表氢原子或C1-C6烷基，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基；-CONR7R8基团，其中R7代表氢原子和R8代表氢原子；C1-C6烷基，有利的是乙基或甲基，用-OH基团任选地取代，例如-(CH2)2OH；-OH基团；-O(C1-C6烷基)，有利的是-O乙基；或-(C1-C6烷基)NR9R10基团，其中R9和R10均代表C1-C6烷基，有利的是甲基或乙基；或-CO吗啉基团；有利的是，R3代表-CONHOH基团、-CO胍基团或-COOR5基团，其中R5代表氢原子或C1-C6烷基，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基。更有利的是，R3代表-COOR5基团，其中R5代表氢原子或C1-C6烷基，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基。更有利的是，R3代表-COOH或COOEt基团，特别是COOH。
在本发明的特别有趣的实施方案中，噻吩衍生物选自下表1中所示的式1～187的化合物。
在更有趣的实施方案中，噻吩衍生物选自下表1中所示的编号为3、5、6、10-15、18、19、21、22、24-27、29-33、35、39、40、43、44、46、48-52、56、58-61、63-65、67、68、70-78、81、83、84、86、89、91、93、95、96、98、100、102、104、106、108-110、114、123-125、127、128、130、133、136、137、139、140、142-144、148、149、154、155、156-159、165-167、175、176和182-187的102个化合物。
更有利的是，它们是下表1中所示的化合物10、13、49、56、58、60、63、100、104、110、124、127、128、130、136、143、148、149、156、157-159、167、175、176、184和185。
本发明还涉及一种含有根据本发明的噻吩衍生物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
这些组合物可以配制成用于给予于哺乳动物，包括人类。剂量根据治疗并根据相关的疾病而变化。这些药物组合物适于经由任何合适的途径给予，例如口服(包括颊和舌下途径)、经由直肠、鼻、局部(包括经皮)、阴道、眼内或肠胃外(包括皮下、肌内或静脉内)途径。有利的是，药物组合物适于口服给予。这些制剂可以通过使用本领域技术人员公知的所有方法借助组合适合的药学上可接受的赋形剂与活性成分来制备。
适宜的口服剂量单位形式包括片剂、明胶胶囊、粉剂、颗粒剂和在水性或非水性液体、食用或食品泡沫、或水包油或油包水液体乳液中的口服溶液或悬浮液。当固体组合物制备成片剂时，主要的活性成分有利的是与适合的药物赋形剂混合成为粉末，如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯树胶等。因此，可以用蔗糖或用其他适合的材料涂布片剂，或者，它们可被进一步处理，使得它们具有延长或延迟的活性，并且它们连续释放预定量的活性成分。
在明胶胶囊中的制剂通过将活性成分(有利的是作为粉末)与稀释剂混合并将制得的混合物倒在软或硬明胶胶囊中获得，尤其是明胶胶囊。诸如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或聚乙二醇等固体形式的润滑剂可以在放到明胶胶囊中之前加到组合物中。诸如碳酸钙或碳酸钠等崩解剂或增溶剂也可以加入，以便在服用明胶胶囊之后提高药物的可用性。
此外，如果必要，粘合剂、润滑剂和适合的崩解剂以及着色剂可以加到混合物中。适合的粘合剂例如可以是淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、由玉米制成的增甜剂、合成或天然橡胶(例如阿拉伯胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。可以在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂例如通过以下配制：制备粉末的混合物、混合物的制粒或干压、润滑剂和崩解剂的加入、压制混合物以获得片剂。粉末的混合物通过将适当添加有稀释剂或碱的活性成分与任选的粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶出延迟剂(例如石蜡)、吸收促进剂(例如季铵盐)和/或吸收剂(例如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合来制备。粉末的混合物可以通过用例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶胶浆或纤维素溶液或聚合物材料等粘合剂润湿并通过筛子压制来造粒。颗粒可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来润滑，以避免其粘附到模具上，从而允许片剂的制造。然后，润滑的混合物被压制，从而获得片剂。由虫胶层、糖层构成或聚合物材料的不透明或透明保护层任选存在。着色剂可以加到这些包衣中，以便将其与其他片剂区分开来。
作为糖浆或酏剂的制剂可以含有活性成分与甜味剂、防腐剂以及味道赋予剂和适宜的着色剂。一般来说，糖浆制剂通过将化合物溶解在含有适合的味道赋予剂的水溶液中获得，而酏剂通过使用无毒的醇性载体来制备。
可分散在水中的粉末或颗粒可以含有与分散剂、润湿剂或助悬剂(例如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)以及风味增强剂或增甜剂混合的活性成分。
对于直肠给予，举出的有使用在直肠温度下熔化的粘合剂(例如可可脂或聚乙二醇)制备的栓剂。
对于肠胃外、鼻内或眼内给予，使用含有药理学上相容的分散剂和/或润湿剂的水性悬浮液、等渗盐溶液或者无菌和可注射溶液。
活性成分也可以任选地与一种或多种添加剂载体一起配制成微胶囊的形式。
适于经由局部途径给予的药物组合物可以配制成乳膏、软膏、悬浮液、洗剂、粉末、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
适于经由鼻途径给予的其中支撑赋形剂处于固态的药物组合物含有粒径例如为20～500微米的粉末，通过从位于鼻子附近的含有粉末的容器吸入来给予。
适于经由阴道途径给予的药物制剂可以作为缓冲液、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂给予。
在有利的实施方案中，根据本发明的药物组合物还含有另一种活性剂，有利的是具有互补或协同效应。特别地，所述活性剂是另一种抗糖尿病剂，有利的是选自胰岛素、磺酰脲类、列奈类、双胍类、噻唑烷二酮类、GLP-1R激动剂、DPP-IV抑制剂、SGLT-2抑制剂，有利的是选自胰岛素、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列美脲、瑞格列奈、那格列奈、二甲双胍、曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、艾塞那肽、利拉鲁肽、西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、达格列净。更特别地，其是二甲双胍。第二种活性剂可以在与本发明的噻吩衍生物相同的药物组合物中给予。其也可以被单独地给予，即，在同一时刻或者在分开时刻。有利的是，第二种活性剂被口服给予。
本发明还涉及一种用作药物的根据本发明的或者选自上面定义的式(f)～(p)、(r)、(s)、(u)、(y)和(z)的化合物的噻吩衍生物。事实上，如上面所指出的，化合物(f)～(p)、(r)、(s)、(u)、(y)和(z)是市售的，没有任何治疗活性被与它们相关联。因此，它们从未被公开作为药物。
本发明还涉及根据本发明的或者选自上面定义的式(f)～(p)、(r)、(s)、(u)、(y)和(z)的化合物的噻吩衍生物用于制备药物的用途。
根据本发明，式(I)的化合物具有降高血糖活性。它们可以降低高血糖，更特别是II型糖尿病的高血糖。值得注意的是，本发明的化合物具有降高血糖活性，因此可用于治疗和/或预防糖尿病、其并发症和/或其相关的病症，例如与代谢综合征相关的病症，有利的是II型糖尿病或高血糖症。这些药物在老年人中尤为有效。“老年人”是指65岁以上的人，不论男女。
本发明的范围内所用的术语“胰岛素抗性”是指一种状态，其中胰岛素的正常量无法产生生理或正常的分子反应。
因此，本发明涉及用作意图用于治疗和/或预防糖尿病、其并发症和/或相关病症的药物的根据本发明的或上面定义的式(a)～(z1)的化合物的噻吩衍生物，有利的是II型糖尿病和高血糖症。
事实上，如上面所指出的，式(a)～(z1)的化合物从未被公开作为抗糖尿病剂。
本发明人已经发现，根据本发明的衍生物在分离的大鼠肝细胞中提供了刺激INS1细胞的胰岛素分泌和抑制葡萄糖的肝生产的可能性。
有利的是，糖尿病选自早期、后期、小儿糖尿病，老年人和妊娠期的人，尤其是老年人。有利的是，糖尿病和与糖尿病有关的并发症和/或病症的不足选自高血糖症、内分泌胰腺细胞的功能性和定量异常、胰岛素抗性、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、炎症、肥胖、高血压、心血管、微血管、神经方面的问题和伤口愈合的问题。有利的是，其是高血糖症、内分泌胰腺细胞的功能和定量异常、胰岛素抗性和炎症。
有利的是，经治疗的患者具有与糖尿病有关的风险因素，即，与糖尿病的发生直接或间接相关的疾病率。特别地，其包括家族史、妊娠糖尿病、体重过量、肥胖、身体锻炼不足、高血压、甘油三酯的高水平、炎症和高脂血症。
本发明还涉及根据本发明的或选自上面定义的式(a)～(z1)的化合物的噻吩衍生物用于制备用于治疗和/或预防糖尿病、其并发症和/或相关病症的药物的用途，特别是II型糖尿病和高血糖症。
最后，本发明涉及一种糖尿病、其并发症和/或相关病症的治疗和/或预防和/或预防性治疗方法和/或延缓其发生，有利的是II型糖尿病和高血糖症，包括给予有需要的患者有效量的根据本发明或选自上面定义的式(a)～(z1)的化合物的噻吩衍生物。
有效量根据将要治疗的病症的性质和严重程度、给予途径以及患者的体重和年龄进行调整。通常，剂量单位为每日0.5～2,000mg，一次或多次给予，有利的是1～1,000mg。
根据本发明的噻吩衍生物通过本领域技术人员公知的方法并且部分地由如下所述的方法制备。
通过阅读说明书和下面作为非限制性指示给出的实施例可以更好地理解本发明。
合成和通用方案的说明
通式(I)的化合物可以通过应用或采用本领域技术人员本身已知的和/或本领域技术人员能够实现的任何方法来制备，特别是由Larock在Comprehensive Organic Transformations，VCH Pub.，1989中描述的那些，或者通过应用或采用在后面的程序中描述的方法。
通式(I)的分子的合成接近于(有时是相同的)文献[2]、[5]、[9]、[10]、[11]和[12]中记载的那些，文献列表不被视为穷举的。
方案1～13中的不同基团R1～R8和Y参考前面给出的定义。
方案1：噻吩环的形成可以从适宜取代的4-苯基-4-氧代丁酸开始在3个步骤中来实现，酸官能团在标准条件下酯化，在硫存在下的环化之前的步骤中实现酰氯化。反应的主要产物是中间体1.4，它的形成伴随有副产物1.5的形成。然后，根据Friedel-Craft型条件，使1.4酰化或磺酰化；利用酯官能团的皂化，可以分别生成类型1.7和1.9的产物。
根据标准酯化条件或者通过制备中间体酰氯、然后进行酰化反应，可以从酸1.7或1.9设想复合酯的制备。从类型1.6或1.8的衍生物的酯交换反应也可以根据标准条件进行。
方案2：类型2.1的酰胺的制备能够从衍生物1.7通过中间体酰氯并通过进行胺的酰化反应来实现，或者在肽偶联条件下，例如
方案3：酮的还原在被证明是选择性的标准还原条件下实现。
方案4：肟的制备从衍生物1.6实现。
方案5：式1.5的衍生物被用于通过形成中间体酰氯并通过进行胺的酰化反应来制备酰胺，或者在肽偶联条件，例如EDC.HCl、HOBt或PyBOP。A代表芳基、(C1-C6烷基)芳基或芳基CONH基团。
方案6：酸的α-取代的衍生物通过在碱性条件下的去质子化、然后加入亲电试剂来制备。在当亲电子试剂是溴(甲氧基)甲烷的情况下，根据操作条件，反应可能会形成类型6.2的丙烯酸酯。
方案7：通过使用方案1中记载方法的替代合成方法，可以进行某些基团的具体引入。从噻吩乙酸开始，进行酯化反应，然后卤化，通过利用Suzuki型转换，允许引入芳基或杂芳基取代基，从而获得类型1.4的衍生物，然后将其以同前的方式处理，即，Friedel-Craft类型的酰化反应，然后皂化，从而获得衍生物1.7。
Hal：代表卤原子，有利的是溴。
方案8：在某些情况下可以考虑该程序的简化，通过类型7.2的衍生物的酰化制备类型8.1的衍生物，并进行碘苯基衍生物参与的用钯催化的芳基化反应，从而获得类型1.6的衍生物。
方案9：制备式I的化合物的另一种方法涉及Suzuki型的反应中的2-硼酸-3-甲基噻吩衍生物。根据Friedel-Craft条件使类型9.2的衍生物酰化。通过衍生物9.3的卤化、氰化、然后醇水解确保获得衍生物1.6。
方案10：为了允许引入特定基团，开发了之前所述方法的另一种替代的合成方法。从5-溴-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯开始，进行皂化反应，从而获得相应的酸，并且能够制备Weinreb酰胺。在卤素-镁型的有机金属的存在下，类型10.3的衍生物提供获得类型10.4的衍生物的可能性，然后使其进行Suzuki型的反应，然后卤化，然后氰化，从而获得类型10.7的衍生物。
后者进行醇水解反应，从而获得类型1.6的酯。
方案11：为酸官能团引入取代基要求另一种合成方法，该方法使用2-(噻吩-3-基)乙腈作为起始产物，该产物进行卤化反应，然后进行Suzuki型的钯催化的偶联，从而获得类型11.3的衍生物，这些产物根据Friedel-Craft条件酰化，从而获得类型10.7的衍生物。
方案12：对类型10.7的衍生物用叠氮化物进行处理，从而形成四唑衍生物12.1。
方案13：对类型10.7的衍生物用羟胺进行处理，从而获得类型13.1的打开衍生物，然后在羰基二咪唑的存在下进行羰基化反应，从而获得类型13.2的噁二唑酮。
方案14：对类型1.4的衍生物在碱性条件下进行水解，从而获得类型14.1的中间体酸衍生物，然后进行肽偶联反应，从而可以获得类型14.2的衍生物。经由劳森(Lawesson)试剂处理的后者形成相应的硫代酰胺14.3。最后，Friedel-Craft酰化反应提供类型14.4的化合物。
方案15：在胍-Boc存在下的肽偶联条件使得从衍生物1.7形成类型15.1的衍生物，然后在酸水解的条件下提供去保护的化合物15.2。
实施例：
设备和方法
质子(1H)的核磁共振(NMR)谱在Bruker Avance DPX300(300.16MHz)仪器上获得。化学位移(δ)以百万分之几(ppm)进行测量。光谱通过所用的氘代溶剂的化学位移校准。偶合常数(J)以赫兹(Hz)表示，并且以下面的方式表示多重性：单峰(s)，双峰(d)，二重峰-二重峰(dd)，三重峰(t)，三重峰-二重峰(td)，四重峰(q)，多重峰(m)。质谱(MS)使用光谱仪Agilent Technologies MSD，型号G1946A获得，样品通过“大气压化学电离”(APCI)源进行电离。
缩略语
AIBN  偶氮二异丁腈
EDC   N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺
HOBt  1-羟基苯并三唑
CDCl3 氘代氯仿
DMSO  氘代二甲亚砜
PyBOP (六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻)
DMPU  1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮
DMF   二甲基甲酰胺
Boc   叔丁氧基羰基
mmol  毫摩尔
μM   微摩尔
ml    毫升
g     克
M     mol/l
N     当量
nm    纳米
min   分钟
h     小时
d     天
r.t.  室温
UV    紫外线
ctrl  对照
HGP   肝脏葡萄糖生成
下面的实施例用于说明本发明的范围，而不是用于限制其应用领域。
表1：合成被举例说明的分子的列表
实施例1：制备衍生物No.1：2-(5-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯
步骤1：制备4-甲氧基苯基-4-氧代丁酸乙酯
将50g(240mmol)4-甲氧基苯基-4-氧代丁酸溶解在320ml乙醇中，将0.64ml(12mmol)硫酸加到溶液中。混合物磁力搅拌下加热回流16h。返回到r.t.后，真空浓缩混合物，粗产物通过硅胶柱的快速色谱直接纯化(洗脱剂：100％二氯甲烷)。得到54.04g(产率＝95％)4-甲氧基苯基-4-氧代丁酸乙酯，无色油。LC-MS：m/z＝237(MH+)，254nm下的UV纯度＝84％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.97(d，J＝8.9Hz，2H)，7.05(d，J＝8.9Hz，2H)，4.05(q，J＝7.1Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.30-3.18(m，2H)，2.69-2.56(m，2H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2：制备(Z/E)-4-氯-3-甲酰基-4-(4-甲氧基苯基)丁-3-烯酸乙酯
将54.8g(228mmol)4-甲氧基苯基-4-氧代丁酸乙酯溶解在52.9ml二甲基甲酰胺(683mmol)中，将53.1ml(569mmol)三氯氧磷缓慢加到溶液中，反应放出大量热。得到的混合物磁力搅拌下加热到80℃保持3h。返回到r.t.后，将混合物倒在由水和冰组成的1L混合物上。水相用2x 200ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用300ml水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：100％二氯甲烷)。得到57g(产率＝75％)(Z/E)-4-氯-3-甲酰基-4-(4-甲氧基苯基)丁-3-烯酸乙酯，橙色油。LC-MS：m/z＝283(MH+)，254nm下的UV纯度＝93％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.37(s，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，4.12(d，J＝7.1Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.55(s，2H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤3：制备2-(2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯
将57g(189mmol)(Z/E)-4-氯-3-甲酰基-4-(4-甲氧基苯基)丁-3-烯酸乙酯溶解在400ml四氢呋喃中。向溶液中加入19.71ml(284mmol)2-巯基乙酸和79ml(567mmol)三乙胺。得到的混合物磁力搅拌下加热回流6h。返回到r.t.后，真空浓缩混合物。产物投入200ml二甲基甲酰胺中，混合物磁力搅拌下加热到130℃保持2h。返回到r.t.后，混合物用600ml水处理。水相用2x 200ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用2x 200ml水、300ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：环己烷/二氯甲烷，3/1，v/v)。得到29.09g(产率＝53％)2-(2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯，无色油。LC-MS：m/z＝277(MH+)，254nm下的UV纯度＝98％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.46(d，J＝5.2Hz，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(t，J＝6.5Hz，3H)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.62(s，2H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)。NB：在实施例15(步骤3)中描述了不同的处理，并可以分离方案1中记载的类型1.5的副产物。
步骤4：制备2-(5-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(衍生物No.1)
在置于氩气流下的烧瓶中，磁力搅拌下投入：5ml二氯甲烷，0.5g(1.809mmol)2-(2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯和0.367ml(2.71mmol)4-甲氧基苯甲酰氯。然后，混合物磁力搅拌下放置于5℃，分批加入0.362g(2.71mmol)氯化铝。得到的混合物在r.t.下搅拌5d，然后倒在冰上，搅拌1h。水相用2x 20ml二氯甲烷萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：环己烷/二氯甲烷梯度，100％～0％的环己烷，v/v)。得到0.652g(产率＝87％)2-(5-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯，浅棕色油。LC-MS：m/z＝411(MH+)，254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(dd，J＝13.7，8.9Hz，4H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.81(s，3H)，3.74(s，2H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)。
根据步骤1～4的相同顺序制备衍生物2～43、155、157和158：
实施例2：制备衍生物No.44：2-(2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸异丙酯
将200mg(0.518mmol)2-(2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯溶解在5mmol 2-丙醇中，加入1滴硫酸，混合物磁力搅拌下回流搅拌17h。返回到r.t.，在反应介质中析出固体。过滤分离出固体，在真空钟罩中干燥，从而获得110mg(产率＝54％)2-(2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸异丙酯，白色粉末。LC-MS：m/z＝389(MH+)，254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.15(dd，J＝6.5，5.5Hz，2H)，7.58(d，J＝2.4Hz，5H)，6.84(dd，J＝3.6，1.7Hz，1H)，5.00-4.76(m，1H)，3.77(s，2H)，1.15(d，J＝6.3Hz，6H)。
实施例3：制备衍生物No.45：2-(5-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸
将0.616g(1.503mmol)2-(5-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯溶解在5ml乙醇中，磁力搅拌下向溶液中加入0.301ml(3.01mmol)30质量％的氢氧化钠水溶液。得到的混合物在r.t.下搅拌16h。真空浓缩混合物，得到的产物投入10ml水中，水相用2x 5ml乙酸乙酯萃取。然后，通过加入1N盐酸水溶液降低水相的pH，直到出现沉淀。过滤分离出固体，用2x 5ml水洗涤，在真空钟罩中干燥，从而获得0.536g(产率＝92％)2-(5-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸，白色固体。LC-MS：m/z＝383(MH+)，254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.66(s，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(dd，J＝12.0，8.8Hz，4H)，3.87(s，3H)，3.81(s，3H)，3.64(s，2H)。
根据相同程序制备衍生物46～81、154、156和159：
实施例4：制备衍生物No.82：2-(2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸钠
将0.21g(0.606mmol)2-(2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸溶解在3ml甲醇中，磁力搅拌下向溶液中加入0.112ml(0.606mmol)30质量％的甲醇钠溶液。得到的混合物在r.t.下搅拌1h。混合物用10ml水处理，真空蒸发甲醇。冻干残余水相，从而获得0.222g(产率＝97％)2-(2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸钠，黄色固体。LC-MS：m/z＝347(MH+)，254nm下的UV纯度＝98％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.13(dd，J＝3.4，2.4Hz，2H)，7.89-7.74(m，2H)，7.58-7.47(m，3H)，6.81(dd，J＝3.6，1.7Hz，1H)，3.30(s，2H)。
实施例5：制备衍生物No.83：2-(2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸叔丁酯
将280mg(0.783mmol)2-(2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸溶解在5ml二氯甲烷中，磁力搅拌下向溶液中加入0.205ml(2.35mmol)草酰氯和1滴二甲基甲酰胺。混合物在r.t.下搅拌2h，然后真空浓缩。磁力搅拌下将产物滴加到0.225ml(2.349mmol)叔丁醇在5ml二氯甲烷中的5℃溶液中。混合物在5℃下保持15min，然后撤去浴，混合物在r.t.下搅拌40h。反应介质倒入30ml水中，水相用3x 20ml二氯甲烷萃取。合并有机相，用30ml饱和的NaHCO3水溶液、30ml水、30ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯梯度，95％～90％的庚烷，v/v)。得到0.2g(产率＝62％)2-(2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸叔丁酯，浅黄色油。LC-MS：m/z＝403(MH+)，254nm下的UV纯度＝97％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.29-7.99(m，2H)，7.77-7.40(m，5H)，6.84(dd，J＝3.6，1.7Hz，1H)，3.72(s，2H)，1.35(s，9H)。
根据相同程序制备衍生物84：
实施例6：制备衍生物No.85：1,2-3,4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖2-(5-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸酯
将0.314g(0.812mmol)2-(5-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸溶解在4ml二氯甲烷中，磁力搅拌下加入0.145g(0.894mmol)羰基二咪唑，混合物在r.t.下搅拌2h。磁力搅拌下加入211mg(0.812mmol)1,2-3,4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖在4ml二氯甲烷中的溶液，混合物在r.t.下搅拌16h。真空浓缩反应介质，粗产物通过硅胶柱的快速色谱直接纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，9/1，v/v)。得到386mg(产率＝75％)1,2-3,4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖2-(5-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸酯，浅黄色固体。LC-MS：m/z＝625(MH+)，254nm下的UV纯度＝>99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ1HNMR(300MHz，DMSO)δ7.71(s，26H)，7.60-7.37(m，104H)，7.37-7.21(m，52H)，7.16-7.03(m，51H)，5.41(d，J＝5.0Hz，25H)，4.58(dd，J＝7.9，2.4Hz，26H)，4.35(dd，J＝5.0，2.4Hz，26H)，4.22-3.99(m，80H)，3.89(d，J＝2.8Hz，19H)，3.85(t，J＝7.9Hz，160H)，3.75(s，50H)，1.99(s，3H)，1.33(s，78H)，1.29(s，79H)，1.25(d，J＝4.6Hz，160H)，1.17(s，6H)，0.84(d，J＝6.6Hz，5H)。
实施例7：制备衍生物No.86：2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)乙酰胺
将0.25g(0.603mmol)2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯悬浮在2.15ml(15.06mmol)7M氨性甲醇溶液中。反应介质磁力搅拌下在r.t.下搅拌5d，然后倒入25ml水中。磁力搅拌10min，使得析出固体，过滤分离，用2x 5ml水洗涤，用乙醇重结晶。得到0.137g(产率＝58％)2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-噻吩-3-基)乙酰胺，白色固体。LC-MS：m/z＝386(MH+)，254nm下的UV纯度＝98％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.72-7.52(m，5H)，7.13(d，J＝8.9Hz，2H)，7.05(s，1H)，3.88(s，3H)，3.47(s，2H)。
实施例8：制备衍生物No.87：2-(2-(5-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-苯基噻吩-3-基)-N-甲基乙酰氨基)乙酸乙酯
将0.091g(0.593mmol)肌氨酸乙酯盐酸盐溶解在3ml四氢呋喃中。磁力搅拌下向溶液中加入0.149g(1.079mmol)碳酸钾和0.2g(0.593mmol)2-(5-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-苯基噻吩-3-基)乙酸。混合物在r.t.下搅拌16h，然后倒入20ml水中。水相用2x 20ml二氯甲烷萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，100％～75％的二氯甲烷，v/v)。得到0.133g(产率＝54％)2-(2-(5-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-苯基噻吩-3-基)-N-甲基乙酰氨基)乙酸乙酯，浅棕色油。LC-MS：m/z＝452(MH+)，254nm下的UV纯度＝98％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66-7.39(m，6H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，4.15(d，J＝40.5Hz，4H)，3.87(s，3H)，3.74(d，J＝35.2Hz，2H)，2.92(d，J＝51.8Hz，3H)，1.15(dd，J＝13.1，6.0Hz，3H)。
实施例9：制备衍生物No.88：2-(2-(5-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-苯基噻吩-3-基)-N-甲基乙酰氨基)乙酸
将0.099g(0.203mmol)2-(2-(5-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-苯基噻吩-3-基)-N-甲基乙酰氨基)乙酸乙酯溶解在3ml乙醇中，磁力搅拌下向溶液中加入0.02ml(0.203mmol)30质量％的氢氧化钠水溶液。得到的混合物在r.t.下搅拌16h。真空浓缩混合物，得到的产物投入5ml水中，水相用5ml乙酸乙酯萃取。然后，通过加入1N盐酸溶液降低水相的pH，直到出现沉淀。过滤分离出固体，用2x 3ml水洗涤，在真空钟罩中干燥，从而获得0.01g(产率＝12％)2-(2-(5-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-苯基噻吩-3-基)-N-甲基乙酰氨基)乙酸，白色固体。LC-MS：m/z＝424(MH+)，254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.85(s，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70-7.42(m，6H)，7.18-7.08(m，2H)，4.04(d，J＝21.1Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.73(d，J＝34.0Hz，2H)，2.91(d，J＝49.4Hz，3H)。
实施例10：制备衍生物No.89：2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺
将0.1g(0.258mmol)2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)乙酸溶解在2ml二氯甲烷中。磁力搅拌下向溶液中加入0.059g(0.310mmol)EDC、0.047g(0.310mmol)HOBt和0.108ml(0.775mmol)三乙胺。混合物在r.t.下搅拌15min，然后加入0.034ml(0.310mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺，混合物在r.t.下搅拌16h。将20ml二氯甲烷加到反应混合物。混合物用2x 20ml水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇梯度，100％～90％的二氯甲烷，v/v)。得到49mg(产率＝39％)2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺，白色固体。LC-MS：m/z＝457(MH+)，254nm下的UV纯度＝94％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.06(t，J＝5.5Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.78-7.65(m，3H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.13(d，J＝8.9Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.49(s，2H)，3.14(dd，J＝12.3，6.4Hz，2H)，2.25(t，J＝6.6Hz，2H)，2.11(s，6H)。
根据相同程序制备衍生物160～166：
实施例11：制备衍生物No.90：2-(5-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-苯基噻吩-3-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮
将0.095g(0.270mmol)2-(5-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-苯基噻吩-3-基)乙酸溶解在3ml二氯甲烷中，磁力搅拌下向溶液中加入0.047ml(0.540mmol)草酰氯和1滴二甲基甲酰胺。混合物在r.t.下搅拌2h，然后真空浓缩。将产物溶解在2ml四氢呋喃中，接下来磁力搅拌下向溶液中滴加2ml四氢呋喃中的0.049ml(0.593mmol)吡咯烷。混合物在r.t.下搅拌16h。反应介质倒入20ml水中，水相用2x 10ml二氯甲烷萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯，3/1，v/v)。得到0.077g(产率＝65％)2-(5-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-苯基噻吩-3-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮，浅棕色油。LC-MS：m/z＝406(MH+)，254nm下的UV纯度＝93％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.57-7.42(m，5H)，7.13(d，J＝8.9Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.68(s，2H)，3.46-3.23(m，4H)，1.91-1.68(m，4H)。
根据相同程序制备衍生物91～100：
实施例12：制备衍生物No.101：2-(5-(羟基(苯基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯
将2.8g(7.36mmol)2-(5-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯溶解在50ml乙醇中。在磁力搅拌下，将混合物置于0℃的浴中，然后加入0.557g(14.72mmol)硼氢化钠。混合物在0℃下保持15min，然后撤去浴，混合物在r.t.下搅拌72h。反应介质倒入由水和冰组成的400ml混合物中，水相用2x 200ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用2x 50ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/丙酮梯度，100％～95％的二氯甲烷，v/v)。得到1.05g(产率＝37％)2-(5-(羟基(苯基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯，浅黄色油。LC-MS：m/z＝未电离。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.40(d,2H),7.20-7.35(m，5H)，6.80(d，2H)，6.75(s，1H)，5.92(s，1H)，4.07(q，2H)，3.75(s，3H)，3.44(s，2H)，2.45(s，1H)，1.15(t，3H)。
实施例13：制备衍生物No.102：2-(2-(4-氯苯基)-5-((乙氧基亚氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)噻吩-3-基)乙酸乙酯
磁力搅拌下将0.3g(0.701mmol)2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯溶解在1.5ml乙醇中。向溶液中加入0.342g(3.51mmol)O-乙基羟基氯化铵，然后加入0.187ml(2.315mmol)吡啶。混合物在50℃下搅拌24h。返回到r.t.后，将混合物倒入5ml水中。水相用2x5ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用5ml饱和的NaHCO3水溶液、5ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，9/1，v/v)。得到0.242g(产率＝73％)2-(2-(4-氯苯基)-5-((乙氧基亚氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)噻吩-3-基)乙酸乙酯，无色油。LC-MS：m/z＝458(MH+)；254nm下的UV纯度＝97％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.62-7.31(m，6H)，7.12(s，1H)，7.10-6.98(m，2H)，4.30(q，J＝7.0Hz，1,6H)，4.11(q，J＝7.0Hz，0.4H)，4.01(p，J＝7.1Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.64(d，J＝12.6Hz，2H)，1.33(t，J＝7.0Hz，2.4H)，1.26-1.15(m，0.6H)，1.09(t，J＝7.1Hz，3H)。
根据相同程序制备衍生物103～107：
实施例14：制备衍生物No.108：2-(2-(4-氯苯基)-5-((乙氧基亚氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)噻吩-3-基)乙酸
磁力搅拌下将0.238g(0.505mmol)2-(2-(4-氯苯基)-5-((乙氧基亚氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)噻吩-3-基)乙酸乙酯溶解在1.1ml甲醇-四氢呋喃混合物(1/1，v/v)，加入0.545ml(0.545mmol)1M氢氧化钠水溶液。混合物在r.t.下搅拌16h。通过加入1N盐酸水溶液中和混合物，直到出现沉淀。真空浓缩混合物，得到的产物投入异丙醇中，过滤除去无机盐，真空浓缩得到的滤液，然后投入2ml水中，磁力搅拌下在80℃下搅拌1h。真空浓缩混合物，从而获得0.191g(产率＝82％)2-(2-(4-氯苯基)-5-((乙氧基亚氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)噻吩-3-基)乙酸，白色固体。LC-MS：m/z＝430(MH+)；254nm下的UV纯度＝97％。1H NMR(300MHz，DMSO)(观察到Z/E异构体的混合物)δ7.65-7.29(m，6H)，7.16-6.97(m，3H)，4.30(q，J＝7.0Hz，1,5H)，4.17-4.04(m，0.5H)，3.82(s，3H)，3.53(d，J＝13.9Hz，2H)，1.40-1.29(m，1,5H)，1.20(dd，J＝13.0，6.0Hz，0.5H)。
根据相同程序制备衍生物109～111：
实施例15：制备衍生物No.112：5-(4-氯苯基)-4-(2-异丙氧基-2-氧代乙基)噻吩-2-甲酸
步骤1：制备4-氯苯基-4-氧代丁酸异丙酯
将50g(235mmol)4-氯苯基-4-氧代丁酸溶解在300ml异丙醇中，将0.63ml(11.76mmol)硫酸加到溶液中。混合物磁力搅拌下加热回流6d。返回到r.t.后，真空浓缩混合物，粗产物通过硅胶柱的快速色谱直接纯化(洗脱剂：100％二氯甲烷)。得到59.83g(产率＝>99％)4-氯苯基-4-氧代丁酸异丙酯，无色油。LC-MS：m/z＝255(MH+)，254nm下的UV纯度＝95％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.13-7.85(m，2H)，7.70-7.47(m，2H)，4.86(dt，J＝12.5，6.3Hz，1H)，3.29-3.22(m，2H)，2.65-2.54(m，2H)，1.16(d，J＝6.3Hz，6H)。
步骤2：制备(Z/E)-4-氯-3-甲酰基-4-(4-氯苯基)丁-3-烯酸异丙酯
将59.8g(235mmol)4-氯苯基-4-氧代丁酸异丙酯溶解在54.5ml二甲基甲酰胺(704mmol)中，将54.7ml(587mmol)三氯氧磷缓慢加到溶液中，反应放出大量热。然后，得到的混合物磁力搅拌下加热到80℃保持2h。返回到r.t.后，将混合物倒在由水和冰组成的1L混合物中，设置磁力搅拌，混合物在r.t.下搅拌16h。水相用300ml、然后2x 150ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用2x 200ml水、300ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷/二氯甲烷梯度，50～100％的二氯甲烷，v/v)。得到47.4g(产率＝62％)(Z/E)-4-氯-3-甲酰基-4-(4-氯苯基)丁-3-烯酸异丙酯，橙色油。LC-MS：m/z＝301(MH+)，254nm下的UV纯度＝92％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.29-9.28(m，1H)，7.71-7.38(m，4H)，4.87(dq，J＝25.0，6.3Hz，1H)，3.53(s，19H)，3.18-1.16(m，2H)。
步骤3：制备2-(2-(4-氯苯基)噻吩-3-基)乙酸异丙酯和5-(4-氯苯基)-4-(2-异丙氧基-2-氧代乙基)噻吩-2-甲酸(衍生物No.112)
将47.4g(157mmol)(Z/E)-4-氯-3-甲酰基-4-(4-氯苯基)丁-3-烯酸异丙酯溶解在250ml四氢呋喃中，向溶液中加入16.40ml(236mmol)2-巯基乙酸和65.8ml(472mmol)三乙胺。得到的混合物磁力搅拌下加热回流4h。返回到r.t.后，真空浓缩混合物。产物投入175ml二甲基甲酰胺中，混合物磁力搅拌下加热到130℃保持2h。返回到r.t.后，混合物用500ml水处理。水相用300ml、然后2x 150ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用2x 200ml水、300ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。粗产物投入庚烷中并研磨。析出固体，过滤分离，从而获得22.8g(产率＝30％)5-(4-氯苯基)-4-(2-异丙氧基-2-氧代乙基)噻吩-2-甲酸。真空浓缩滤液，通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷/二氯甲烷，2/1，v/v)。得到16.18g(产率＝34％)2-(2-(4-氯苯基)噻吩-3-基)乙酸异丙酯，浅棕色油。5-(4-氯苯基)-4-(2-异丙氧基-2-氧代乙基)噻吩-2-甲酸：LC-MS：未电离。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.19(s，1H)，7.69(s，1H)，7.53(q，J＝8.7Hz，4H)，4.86(dt，J＝12.5，6.2Hz，1H)，3.69(s，2H)，1.13(d，J＝6.3Hz，6H)。
2-(2-(4-氯苯基)噻吩-3-基)乙酸异丙酯：LC-MS：m/z＝294(M)，254nm下的UV纯度＝96％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.51(dt，J＝19.3，6.9Hz，5H)，7.08(d，J＝5.2Hz，1H)，4.87(dt，J＝12.5，6.3Hz，1H)，3.63(s，2H)，1.15(d，J＝6.3Hz，6H)。
根据步骤1～3的相同顺序制备衍生物No.113：
实施例16：制备衍生物No.114：2-(2-(4-氯苯基)-5-(吗啉-4-羰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯
将0.44g(1.244mmol)5-(4-氯苯基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噻吩-2-甲酸溶解在5ml二氯甲烷中，磁力搅拌下向溶液中加入0.327ml(3.73mmol)草酰氯和1滴二甲基甲酰胺。混合物在r.t.下搅拌2h，然后真空浓缩。磁力搅拌下将产物滴加到0.542ml(6.22mmol)吗啉在5ml二氯甲烷中的溶液中。混合物在r.t.下搅拌16h。反应介质倒入20ml水中，水相用3x 25ml二氯甲烷萃取。合并有机相，用20ml饱和的NaHCO3水溶液、20ml水、20ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇梯度，98/2，v/v)。得到0.359g(产率＝68％)2-(2-(4-氯苯基)-5-(吗啉-4-羰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯，黄橙色油。LC-MS：m/z＝394(MH+)；254nm下的UV纯度＝98％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.63-7.44(m，4H)，7.41(s，1H)，4.16-3.95(m，2H)，3.66(dd，J＝11.0，7.8Hz，10H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例17：制备衍生物No.115：2-(2-(4-氯苯基)-5-(吗啉-4-羰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯
将0.5g(1.476mmol)5-(4-氯苯基)-4-(2-异丙氧基-2-氧代乙基)噻吩-2-甲酸溶解在10ml二甲基甲酰胺中，磁力搅拌下向溶液中加入0.311g(1.623mmol)EDC、0.249g(1.623mmol)HOBt和0.411mol(2.95mmol)三乙胺。混合物在r.t.下搅拌30min，然后加入0.205ml(1.77mmol)3-甲氧基苯胺，然后，混合物在r.t.下搅拌3h。反应介质用20ml乙酸乙酯稀释，用2x 20ml饱和的NaCl水溶液洗涤。水相用20ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用20ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。粗产物通过在10ml二异丙基醚中研磨纯化，过滤分离出棕色固体，从而获得0.529g(产率＝80％)2-(2-(4-氯苯基)-5-(吗啉-4-羰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯。LC-MS：m/z＝444(MH+)；254nm下的UV纯度>99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.27(s，1H)，8.00(s，1H)，7.55(q，J＝8.6Hz，4H)，7.42(d，J＝2.1Hz，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，1H)，7.26(t，J＝8.1Hz，1H)，6.70(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，4.90(dt，J＝12.5，6.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.70(s，2H)，1.16(d，J＝6.3Hz，6H)。
根据相同程序制备衍生物No.116～118，168和170：
实施例18：制备衍生物No.119：2-(2-(4-氯-苯基)-5-((3-甲氧基苯基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)乙酸
磁力搅拌下将0.1g(0.225mmol)2-(2-(4-氯苯基)-5-(吗啉-4-羰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯溶解在2ml甲醇中，加入0.248ml(0.248mmol)1M氢氧化钠水溶液。混合物在r.t.下搅拌3h。加入0.01ml(0.01mmol)1M氢氧化钠水溶液。混合物在r.t.下再搅拌3h。通过加入0.019ml(0.338mmol)乙酸在5ml水中的溶液中和反应介质。混合物用2x 10ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用10ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液，从而获得0.082g(产率＝86％)2-(2-(4-氯苯基)-5-((3-甲氧基苯基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)乙酸，白色固体。LC-MS：m/z＝402(MH+)；254nm下的UV纯度＝95％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.69(s，1H)，10.29(s，1H)，8.03(s，1H)，7.66-7.49(m，4H)，7.42(t，J＝2.1Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(t，J＝8.1Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.62(s，2H)。
根据相同程序制备衍生物No.120～122，169，171和172：
实施例19：制备衍生物No.123：2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)丙酸乙酯
磁力搅拌下将0.25g(0.597mmol)2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯溶解在5ml四氢呋喃中。混合物冷却到-20℃，滴加0.663ml(1.193mmol)2M二异丙基酰胺锂在四氢呋喃中的溶液。混合物在-20℃下搅拌1h，然后加入0.039ml(0.626mmol)碘甲烷。混合物在-20℃下再搅拌1h。未等待返回到r.t.，将混合物倒入10ml水中。水相用3x 10ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用15ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/石油醚梯度，50～70％的二氯甲烷，v/v)。得到0.145g(产率＝55％)2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-噻吩-3-基)丙酸乙酯，浅黄色油。LC-MS：m/z＝429(MH+)；254nm下的UV纯度＝97％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ.92-7.83(m，2H)，7.68(s，1H)，7.65-7.51(m，4H)，7.19-7.08(m，2H)，4.05(dt，J＝7.2，3.4Hz，2H)，3.92-3.80(m，4H)，1.43(d，J＝7.1Hz，3H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)。
根据相同程序制备衍生物No.124：
实施例20：制备衍生物No.125：2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)丙酸异丙酯
磁力搅拌下将0.2g(0.382mmol)2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)乙酸异丙酯溶解在3ml四氢呋喃中。混合物冷却到-80℃，滴加0.765ml(0.765mmol)1N双-三甲基甲硅烷基酰胺锂的四氢呋喃溶液。混合物在-50℃下搅拌30min，然后再次冷却到-80℃，加入0.058ml(0.765mmol)甲氧基氯甲烷。撤去浴，混合物再搅拌1h，放置返回到r.t.。反应介质倒入20ml饱和的氯化铵溶液中。水相用2x 15ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用15ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：石油醚/二异丙基醚梯度，100％～0％的石油醚，v/v)。得到0.062g(产率＝33％)2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)丙酸乙酯，固体。LC-MS：m/z＝473(MH+)；254nm下的UV纯度＝96％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.87(d，J＝8.6Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，4H)，7.14(d，J＝8.6Hz，2H)，4.90(dt，J＝12.4，6.1Hz，1H)，4.02-3.76(m，5H)，3.72-3.60(m，1H)，3.20(s，3H)，1.15(dd，J＝14.8，6.1Hz，6H)。
实施例21：制备衍生物No.126：2-(2-(4-氯苯基)-5-(环己烷羰基)噻吩-3-基)-3-苯基丙酸异丙酯
步骤1：制备2-(2-(4-氯苯基)噻吩-3-基)-3-苯基丙酸乙酯
在氩气下将1g(3.56mmol)2-(2-(4-氯苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯溶解在5ml四氢呋喃中。混合物冷却到-50℃，磁力搅拌下滴加0.663ml(3.56mmol)2M二异丙基酰胺锂的四氢呋喃溶液。反应混合物在-20℃下搅拌5min，然后冷却到-50℃。滴加1.272ml(10.68mmol)苄基溴。混合物在-50℃下搅拌15min，撤去浴，然后混合物搅拌1h，放置返回到r.t.。反应介质倒入由水和冰组成的30ml混合物中。水相用2x 20ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用30ml 1N盐酸水溶液、30ml水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液，从而获得1.285g(产率＝94％)2-(2-(4-氯苯基)噻吩-3-基)-3-苯基-丙酸乙酯，橙色油。LC-MS：m/z＝未电离。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.54(d，J＝5.3Hz，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(d，J＝5.3Hz，1H)，7.13(d，J＝7.8Hz，6H)，6.99-6.86(m，2H)，4.04-3.91(m，2H)，3.85(t，J＝7.8Hz，1H)，3.23(dd，J＝13.5，7.6Hz，1H)，2.95(dd，J＝13.5，8.0Hz，1H)，1.03(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2：制备2-(2-(4-氯苯基)噻吩-3-基)-3-苯基丙酸
磁力搅拌下将1g(3.56mmol)2-(2-(4-氯苯基)噻吩-3-基)-3-苯基丙酸乙酯溶解在10ml乙醇中。加入0.311ml(3.11mmol)10M氢氧化钠水溶液。混合物在r.t.下搅拌3d，然后真空浓缩。加入1N盐酸水溶液，直到出现沉淀，水相用2x 25ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用40ml水、40ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。产物通过在石油醚和二异丙基醚的15ml混合物(1/1，v/v)中研磨纯化。过滤分离出固体，用10ml石油醚洗涤，在真空钟罩中干燥，从而获得0.681g(产率＝70％)2-(2-(4-氯苯基)噻吩-3-基)-3-苯基丙酸。LC-MS：m/z＝340(M-H+)；254nm下的UV纯度>99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.56(s，1H)，7.58(d，J＝5.3Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝5.3Hz，1H)，7.17(dd，J＝10.7，7.7Hz，5H)，6.94(dd，J＝7.3，1.9Hz，2H)，3.83(t，J＝7.7Hz，1H)，2.93(dd，J＝13.6，8.1Hz，1H)。
步骤3：制备2-(2-(4-氯苯基)噻吩-3-基)-3-苯基丙酸异丙酯
将0.55g(1.604mmol)2-(2-(4-氯苯基)噻吩-3-基)-3-苯基丙酸溶解在25ml异丙醇中，将1滴硫酸加到溶液中。混合物磁力搅拌下加热回流16h。返回到r.t.后，真空浓缩混合物，粗产物投入25ml中，混合物在r.t.下搅拌16h。过滤分离出沉淀；用由10ml水和0.5ml石油醚组成的混合物洗涤，在真空钟罩中干燥，从而获得0.46g(产率＝71％)2-(2-(4-氯苯基)噻吩-3-基)-3-苯基丙酸异丙酯，白色固体。LC-MS：m/z＝未电离。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.57(d，J＝5.3Hz，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34-7.05(m，6H)，6.96(d，J＝5.4Hz，2H)，4.78(dt，J＝12.5，6.2Hz，1H)，3.84(t，J＝7.8Hz，1H)，3.24(dd，J＝13.5，8.1Hz，1H)，2.96(dd，J＝13.5，7.6Hz，1H)，1.02(dd，J＝6.2，3.4Hz，6H)。
步骤4：制备2-(2-(4-氯苯基)-5-(环己烷-羰基)噻吩-3-基)-3-苯基丙酸异丙酯(衍生物No.126)
在置于氩气流下的烧瓶中，磁力搅拌下投入：2ml二氯甲烷、0.285g(2.14mmol)氯化铝、0.173g(1.77mmol)环己烷碳酰氯和0.429g(1.07mmol)2-(2-(4-氯苯基)噻吩-3-基)-3-苯基丙酸异丙酯在3ml二氯甲烷中的溶液。得到的混合物在r.t.下搅拌16h，然后倒入由水和冰组成的25ml混合物中，搅拌30min。水相用2x 15ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用15ml饱和的NaHCO3水溶液、15ml水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：二异丙基醚/石油醚，1/9，v/v)。得到0.108g(产率＝20％)2-(2-(4-氯苯基)-5-(环己烷羰基)噻吩-3-基)-3-苯基丙酸异丙酯，固体。LC-MS：m/z＝495(MH+)；254nm下的UV纯度＝97％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.07(s，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，7.20(dd，J＝18.0，7.5Hz，5H)，7.00(d，J＝7.2Hz，2H)，4.81(dt，J＝12.5，6.2Hz，1H)，3.85(t，J＝7.8Hz，1H)，3.10(dd，J＝13.4，8.0Hz，1H)，1.76(t，J＝23.5Hz，5H)，1.58-1.11(m，6H)，1.04(t，J＝6.0Hz，6H)。
实施例22：制备衍生物No.127：2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)丙酸
将0.087g(0.197mmol)2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)-丙酸乙酯溶解在1ml四氢呋喃和乙醇的混合物(1/1，v/v)中，磁力搅拌下向溶液中加入0.197ml(0.197mmol)1N氢氧化钠水溶液。得到的混合物在r.t.下搅拌16h。真空浓缩混合物，得到的产物投入10ml水中，水相用10ml甲基叔丁基醚萃取。然后，水相通过加入1N盐酸水溶液酸化到pH＝3-4。水相用3x 10ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用20ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液，从而获得0.077g(产率＝95％)2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)丙酸，白色固体。LC-MS：m/z＝401(MH+)；254nm下的UV纯度＝97％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.97-7.79(m，4H)，7.73(s，1H)，7.57(t，J＝10.0Hz，2H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.46(d，J＝7.1Hz，2H)，1.25(d，J＝7.0Hz，3H)。
根据相同程序制备衍生物128：
实施例23：制备衍生物No.129：2-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)-乙酸乙酯
步骤1：制备2-(噻吩-3-基)乙酸乙酯
将10.75g(74.1mmol)2-(噻吩-3-基)乙酸溶解在100ml乙醇中，将6ml(72mmol)硫酸加到溶液中。混合物磁力搅拌下回流加热24h。返回到r.t.后，真空浓缩混合物，粗产物用由水和冰组成的100ml混合物处理。水相用2x 100ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用100ml水、100ml饱和的NaHCO3水溶液和100ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液，从而获得12.27g(产率＝97％)2-(噻吩-3-基)乙酸乙酯，无色油。LC-MS：m/z＝未电离。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(dd，J＝6.0，3.0Hz，1H)，7.16-7.07(m，1H)，7.02(dd，J＝4.9，1.1Hz，1H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，3.62(s，2H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2：制备2-(2-溴噻吩-3-基)乙酸乙酯
磁力搅拌下将12.2g(71.7mmol)2-(噻吩-3-基)乙酸乙酯溶解在100ml四氢呋喃中，加入121.7mmol N-溴代琥珀酰亚胺，混合物回流搅拌3h。返回到r.t.后，真空浓缩混合物，粗产物投入最少量的石油醚中，进行硅胶过滤(洗脱剂：二氯甲烷100％)，从而获得18.38g(产率＝88％)2-(2-溴-噻吩-3-基)乙酸乙酯，浅黄色油。LC-MS：m/z＝未电离。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27-7.16(m，1H)，7.03-6.86(m，1H)，4.12(qd，J＝7.1，3.2Hz，2H)，3.64-3.48(m，2H)，1.22(td，J＝7.1，1.4Hz，3H)。
步骤3：制备2-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯
在氩气下将0.7g(2.53mmol)2-(2-溴噻吩-3-基)乙酸乙酯溶解在10ml由甲苯和乙醇组成的混合物(1/1，v/v)中，磁力搅拌下加入0.645g(3.79mmol)4-氟-2-甲氧基苯基硼酸、8.85ml(17.7mmol)2M Na2CO3水溶液和0.148g(0.126mmol)四(三苯基膦)钯[0]。混合物回流搅拌3h。返回到r.t.后，倾倒混合物，用15ml水和15ml乙酸乙酯稀释，然后在硅藻土上过滤。分离后，水相用20ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用10ml水、10ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯梯度，100～90％的石油醚，v/v)。得到0.529g(产率＝70％)2-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯，浅黄色泡沫。LC-MS：m/z＝295(MH+)；254nm下的UV纯度＝83％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝5.2Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.4，6.9Hz，1H)，7.09-7.00(m，2H)，6.84(td，J＝8.4，2.5Hz，1H)，4.01(q，J＝7.1Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.41(s，2H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤4：制备2-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(衍生物No.129)
在置于氩气流下的烧瓶中，磁力搅拌下投入：5ml二氯甲烷、0.583g(4.37mmol)氯化铝、0.19ml(1.924mmol)2-呋喃甲酰氯在2ml二氯甲烷中的溶液和0.52g(1.749mmol)2-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)噻吩-3-基)-乙酸乙酯在2ml二氯甲烷中的溶液。然后，得到的混合物回流搅拌3h，然后在r.t.下16h，倒入由水和冰组成的15ml混合物中，搅拌30min。加入15ml二氯甲烷，混合物在硅藻土上过滤。分离后，水相用20ml二氯甲烷萃取。合并有机相，用20ml水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：石油醚/二异丙基醚梯度，100～0％的石油醚，v/v)。得到0.287g(产率＝41％)2-(2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯，固体。LC-MS：m/z＝389(MH+)；254nm下的UV纯度＝98％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.19-8.11(m，2H)，7.56(d，J＝3.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.5，6.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，6.91(td，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.84(dd，J＝3.6，1.7Hz，1H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.53(s，2H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)。
根据4步骤的相同顺序制备衍生物No.130～134：
实施例24：制备衍生物No.135：2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)丙酸
将0.207g(0.522mmol)2-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯溶解在3ml由四氢呋喃和乙醇组成的混合物(1/2，v/v)中，磁力搅拌下向溶液中加入0.057ml(0.575mmol)10N氢氧化钠水溶液。得到的混合物在r.t.下搅拌3h。真空浓缩混合物，得到的产物投入10ml水中，水相通过加入12N盐酸水溶液酸化至pH＝2-3。加入2ml石油醚，混合物剧烈搅拌15min。过滤分离出沉淀，用5ml水和5ml石油醚洗涤，然后在真空钟罩中干燥，从而获得0.136g(产率＝70％)2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)丙酸。LC-MS：m/z＝361(MH+)；254nm下的UV纯度＝98％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.44(s，1H)，8.15(s，2H)，7.56(d，J＝3.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.4，6.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，6.91(td，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.86-6.77(m，1H)，3.78(s，3H)，3.44(s，2H)。
根据相同程序制备衍生物136和137：
实施例25：制备衍生物No.138：2-(2-(4-氟-2-羟基苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸
磁力搅拌下将0.122g(0.816mmol)D,L-蛋氨酸溶解在0.882ml(13.69mmol)甲磺酸中。向溶液中加入0.1g(0.272mmol)2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)丙酸。混合物加热到80℃保持4d，期间每隔24h(即，4d内3次加入)加入0.041g(0.272mmol)D,L-蛋氨酸。返回到r.t.后，将混合物倒入由水和冰组成的15ml混合物中。水相用15ml异丁醇萃取。有机相用15ml水和15ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液和通过制备性HPLC/MS纯化，从而获得0.02g(产率＝21％)2-(2-(4-氟-2-羟基苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸，浅黄色固体。LC-MS：m/z＝347(MH+)；254nm下的UV纯度＝97％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.66(s，1H)，8.14(s，2H)，7.55(d，J＝4.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.9，6.9Hz，1H)，6.83(dd，J＝3.6，1.7Hz，1H)，6.75(t，J＝8.1Hz，2H)，3.51(s，2H)。
实施例26：制备衍生物No.139：2-(2-(4-氰基苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯
步骤1：制备2-(5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯
在置于氩气流下的烧瓶中，磁力搅拌下投入：25ml二氯甲烷、7.84g(0.585mmol)氯化铝、3.35ml(32.3mmol)2-呋喃甲酰氯在10ml二氯甲烷中的溶液和5g(29.35mmol)2-(噻吩-3-基)乙酸乙酯在10ml二氯甲烷中的溶液。得到的混合物回流搅拌1h，然后倒入由水和冰组成的75ml混合物中，在r.t.下搅拌1h。水相用2x 50ml二氯甲烷萃取。合并有机相，用75ml水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯梯度，100～80％的石油醚，v/v)。得到5.9g(产率＝72％)2-(5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯，固体。LC-MS：m/z＝265(MH+)；254nm下的UV纯度＝95％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.12(s，2H)，7.88(s，1H)，7.54(d，J＝3.6Hz，1H)，6.82(dd，J＝3.6，1.7Hz，1H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，3.79(s，2H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2：制备2-(2-(4-氰基苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(衍生物No.139)
磁力搅拌下将1.189g(4.27mmol)2-(5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯溶解在20ml DMSO中，然后加入0.999g(4.27mmol)4-碘苯甲腈、0.497g(8.55mmol)氟化钾、0.6g(0.855mmol)Pd(Cl)2(PPh3)2和1.452g(8.55mmol)硝酸银。混合物在130℃下搅拌10min。返回到r.t.后，将混合物倒入由水和冰组成的100ml混合物中。水相用2x 50ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用50ml水和50ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液，投入20ml二氯甲烷中，在硅胶上过滤(洗脱剂：二氯甲烷100％)。真空浓缩得到的滤液，通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：石油醚/二异丙基醚梯度，100～0％石油醚，v/v)。得到254mg(产率＝15％)2-(2-(4-氰基苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯，浅黄色油。LC-MS：m/z＝366(MH+)；254nm下的UV纯度＝94％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.18(d，J＝15.8Hz，2H)，7.99(d，J＝8.3Hz，2H)，7.75(d，J＝8.3Hz，2H)，7.61(d，J＝3.6Hz，1H)，6.85(dd，J＝3.6，1.6Hz，1H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.85(s，2H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例27：制备衍生物No.140：2-(2-(4-氰基苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸
将0.189g(0.491mmol)2-(2-(4-氰基苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯溶解在1.5ml四氢呋喃和乙醇的混合物(1/2，v/v)中，磁力搅拌下向溶液中加入0.054ml(0.541mmol)10N氢氧化钠水溶液。得到的混合物在r.t.下搅拌1h。真空浓缩混合物，得到的产物投入10ml水中，水相通过加入4N盐酸水溶液酸化至pH＝2-3。水相用2x 10ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用20ml水和20ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤除去。产物投入10ml水中，在r.t.下搅拌1h，过滤分离得到的固体，用水洗涤，从而获得166mg(产率＝68％)2-(2-(4-氰基苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸。LC-MS：m/z＝未电离。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.69(s，1H)，8.21(s，1H)，8.16(d，J＝0.8Hz，1H)，8.00(d，J＝8.2Hz，2H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，7.61(d，J＝3.6Hz，1H)，6.85(dd，J＝3.6，1.6Hz，1H)，3.75(s，2H)。
实施例28：制备衍生物No.141：2-(2-(4-氰基苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺
将0.125g(0.371mmol)2-(2-(4-氰基苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸溶解在5ml二氯甲烷和0.1ml二甲基甲酰胺的混合物中。磁力搅拌下在℃下向溶液中加入0.045ml(0.408mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺、0.178g(0.926mmol)EDC.HCl和0.055g(0.408mmol)HOBt。混合物在r.t.下搅拌16h。将30ml水加到反应混合物中。水相用30ml二氯甲烷萃取，有机相用10ml饱和的NaHCO3水溶液、10ml水和10ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。得到0.16g(产率＝30％)2-(2-(4-氰基苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺，白色固体。LC-MS：m/z＝408(MH+)；254nm下的UV纯度＝98％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.20(s，1H)，8.15(d，J＝1.0Hz，2H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝3.5Hz，1H)，6.86(dd，J＝3.6，1.7Hz，1H)，3.56(s，2H)，3.16(dd，J＝12.3，6.4Hz，2H)，2.27(t，J＝6.6Hz，2H)，2.13(s，6H)。
实施例29：制备衍生物No.142：2-(2-(4-氰基苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺
步骤1：制备2-(5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸
将2g(7.57mmol)2-(5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯溶解在10ml乙醇中，磁力搅拌下向溶液中加入0.832ml(8.32mmol)10N氢氧化钠水溶液。得到的混合物在r.t.下搅拌2h。真空浓缩混合物，得到的产物投入15ml水中，水相用2x 15ml乙酸乙酯洗涤，然后通过加入12N盐酸水溶液酸化至pH＝1-2。水相用2x 15ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用15ml水和15ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤除去。得到1.715g(产率＝96％)2-(5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸，橙色油。LC-MS：m/z＝未电离。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.43(s，1H)，8.11(s，2H)，7.86(s，1H)，7.54(d，J＝3.6Hz，1H)，6.81(dd，J＝3.6，1.7Hz，1H)，3.70(s，2H)。
步骤2：制备N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酰胺
将0.416g(1.761mmol)2-(5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸溶解在5ml二氯甲烷和0.1ml二甲基甲酰胺的混合物中。磁力搅拌下在0℃下向溶液中加入0.212ml(1.937mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺、0.844g(4.4mmol)EDC.HCl和0.262g(1.937mmol)HOBt。混合物在r.t.下搅拌16h。将30ml水加到反应混合物中。水相用30ml二氯甲烷萃取，有机相用10ml饱和的NaHCO3水溶液、10ml水和10ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。得到0.16g(产率＝30％)2-(2-(4-氰基苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺，白色固体。LC-MS：m/z＝未电离。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.07(dd，J＝3.8，1.2Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.51(d，J＝3.2Hz，1H)，6.79(dd，J＝3.6，1.7Hz，1H)，3.50(s，2H)，3.15(t，J＝6.6Hz，2H)，2.31(t，J＝6.6Hz，2H)，2.13(s，6H)。
步骤3：制备2-(2-(3-氰基苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺(衍生物No.142)
磁力搅拌下将0.16g(0.522mmol)2-(2-(4-氰基苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺溶解在2ml DMSO中，然后加入0.12g(0.522mmol)3-碘苯甲腈、0.061g(1.044mmol)氟化钾、0.073g(0.104mmol)Pd(Cl)2(PPh3)2和0.177g(1.044mmol)硝酸银。混合物在130℃下搅拌10min。返回到r.t.后，将混合物倒入由水和冰组成的100ml混合物中。水相用2x 50ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用50ml水和50ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液，投入20ml二氯甲烷中，在硅胶上过滤(洗脱剂：二氯甲烷100％)。真空浓缩得到的滤液，通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：石油醚/二异丙基醚梯度，100～0％的石油醚，v/v)。得到45mg(产率＝21％)2-(2-(4-氰基苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯，浅黄色固体。LC-MS：m/z＝408(MH+)；254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.18(s，1H)，8.12(d，J＝6.4Hz，2H)，7.94(t，J＝7.7Hz，2H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.57(d，J＝3.6Hz，1H)，6.83(dd，J＝3.6，1.7Hz，1H)，3.18(t，J＝6.6Hz，2H)，2.20(s，6H)。
实施例30：制备衍生物No.143：2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸异丙酯
步骤1：制备2-(5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸异丙酯
将1g(4.23mmol)2-(5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸溶解在10ml异丙醇中，将1滴硫酸加到溶液中。混合物磁力搅拌下加热回流24h。返回到r.t.后，真空浓缩混合物，粗产物投入15ml二氯甲烷中，有机相用10ml饱和的NaHCO3水溶液和10ml水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液，从而获得0.667g(产率＝53％)2-(5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸异丙酯，橙色油。LC-MS：m/z＝279(MH+)；254nm下的UV纯度＝94％。
步骤2：制备2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸异丙酯(衍生物No.143)
磁力搅拌下将0.66g(2.29mmol)2-(5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸异丙酯溶解在10ml DMSO中，然后加入0.572g(2.29mmol)4-氯-2-氟-1-碘苯、0.259g(4.46mmol)氟化钾、0.313g(0.446mmol)Pd(Cl)2(PPh3)2和0.757g(4.46mmol)硝酸银。混合物在130℃下搅拌10min。返回到r.t.后，将混合物倒入由水和冰组成的100ml混合物中。水相用2x 50ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用50ml水和50ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液，投入20ml二氯甲烷中，在硅胶上过滤(洗脱剂：二氯甲烷100％)。真空浓缩得到的滤液，通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷梯度，100～0％的石油醚梯度，v/v)。得到135mg(产率＝1％)2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸异丙酯，浅黄色固体。LC-MS：m/z＝407(MH+)；254nm下的UV纯度＝97％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.18(d，J＝16.2Hz，2H)，7.82-7.29(m，5H)，6.85(s，1H)，4.83(dt，J＝12.2，6.0Hz，1H)，3.64(s，2H)，1.12(d，J＝6.1Hz，6H)。
实施例31：制备衍生物No.144：2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸
将0.115g(0.283mmol)2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸异丙酯溶解在3ml异丙醇中，磁力搅拌下向溶液中加入0.028ml(0.283mmol)10N氢氧化钠水溶液。得到的混合物在r.t.下搅拌24h。真空浓缩混合物，得到的产物投入15ml水中，水相用15ml甲基叔丁基醚洗涤，然后通过加入4N盐酸水溶液酸化至pH＝1-2。水相用2x 10ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用15ml水和15ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤除去。产物投入10ml水中，在r.t.下搅拌1h，过滤分离得到的固体，用水洗涤，从而获得71mg(产率＝63％)2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-5-(呋喃-2-羰基)-噻吩-3-基)乙酸。LC-MS：m/z＝365(MH+)；254nm下的UV纯度＝91％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.54(s，1H)，8.18(d，J＝14.1Hz，2H)，7.68(d，J＝10.0Hz，1H)，7.58(dd，J＝13.0，5.8Hz，2H)，7.46(d，J＝10.3Hz，1H)，6.91-6.75(m，1H)，3.57(s，2H)。
实施例32：制备衍生物No.145：2-(2-(4-氟苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙腈
步骤1：制备2-(4-氟苯基)-3-甲基噻吩
在氩气下将1g(4.46mmol)4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-1,3,2-二氧戊硼烷溶解在15ml甲苯中，磁力搅拌下加入0.781g(4.46mmol)1-溴-4-氟苯、15.62ml(31.2mmol)2M Na2CO3水溶液和0.26g(0.223mmol)四(三苯基膦)钯[0]。混合物回流搅拌3h。返回到r.t.后，混合物在硅藻土上过滤。水相用20ml乙酸乙酯萃取。有机相用10ml水、10ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：石油醚100％)。得到0.509g(产率＝51％)2-(4-氟苯基)-3-甲基噻吩，油，直接进行以下步骤。
步骤2：制备(5-(4-氟苯基)-4-甲基噻吩-2-基)(呋喃-2-基)甲酮
在置于氩气流下的烧瓶中，磁力搅拌下投入：20ml二氯甲烷、0.5g(2.237mmol)2-(4-氟苯基)-3-甲基噻吩、0.265ml(2.68mmol)2-呋喃甲酰氯。得到的混合物冷却到5℃，然后分批加入0.328g(2.46mmol)氯化铝。混合物在r.t.下搅拌16h，然后倒在150ml由水和二氯甲烷组成的混合物(2/1，v/v)上，在r.t.下搅拌30min。混合物在硅藻土上过滤。分离后，水相用50ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用50ml水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯梯度)，100～75％的石油醚，v/v)。0.58g(产率＝89％)(5-(4-氟苯基)-4-甲基噻吩-2-基)(呋喃-2-基)甲酮，泡沫。LC-MS：m/z＝287(MH+)；254nm下的UV纯度＝88％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.13(dd，J＝1.6，0.7Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.62(ddd，J＝6.3，4.2，3.0Hz，3H)，7.36(t，J＝8.9Hz，2H)，6.83(dd，J＝3.6，1.7Hz，1H)，2.34(s，3H)。
步骤3：制备(4-(溴甲基)-5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)(呋喃-2-基)甲酮
磁力搅拌下将0.56g(1.741mmol)(5-(4-氟苯基)-4-甲基噻吩-2-基)(呋喃-2-基)甲酮溶解在15ml四氯化碳中，然后加入0.286g(1.741mmol)AIBN和0.31g(1.741mmol)N-溴代琥珀酰亚胺。混合物在300瓦灯下回流搅拌9h，期间在3h和6h时加入0.043g(0.26mmol)AIBN和0.047g(0.26mmol)N-溴代琥珀酰亚胺。真空浓缩反应介质，得到的产物投入由水和冰组成的50ml混合物中，水相用3x 50ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用100ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：石油醚/二异丙基醚梯度，100～66％的石油醚，v/v)。0.308g(产率＝36％)(4-(溴甲基)-5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)(呋喃-2-基)甲酮，固体。LC-MS：m/z＝367(MH+)；254nm下的UV纯度＝75％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.98(s，1H)，7.89(dd，J＝12.5，8.0Hz，3H)，7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.67(d，J＝5.2Hz，1H)，7.26(d，J＝5.2Hz，1H)，4.70(s，2H)，1.74-1.51(m，6H)，1.43(s，3H)。
步骤4：制备2-(2-(4-氟苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙腈(衍生物No.145)
磁力搅拌下将0.3g(0.616mmol)(4-(溴-甲基)-5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)(呋喃-2-基)甲酮溶解在10ml四氢呋喃中，然后加入0.044g(0.678mmol)氰化钾和1ml水。混合物回流搅拌16h。反应介质倒入15ml水中，水相用2x 15ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用15ml水和15ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过制备性HPLC/MS纯化。得到0.024g(产率＝11％)2-(2-(4-氟苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙腈，浅黄色固体。LC-MS：m/z＝312(MH+)；254nm下的UV纯度＝94％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ。8.25(s，1H)，8.18(s，1H)，7.74-7.57(m，3H)，7.41(t，J＝8.8Hz，2H)，6.86(dd，J＝3.6，1.7Hz，1H)，4.13(s，2H)。
实施例33：制备衍生物No.146：2-(2-苯基-5-吡啶甲酰基噻吩-3-基)乙腈
步骤1：制备5-溴-4-甲基噻吩-2-甲酸
将5g(21.27mmol)5-溴-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯溶解在250ml乙醇中，磁力搅拌下向溶液中加入106ml(106mmol)1N氢氧化钠水溶液。得到的混合物在80℃下搅拌2h。真空浓缩混合物，得到的产物投入250ml水中，加入100ml 1N盐酸水溶液。过滤分离出沉淀，用最少量的水和10ml戊烷洗涤。白色固体在真空钟罩中干燥，得到3.63g(产率＝76％)5-溴-4-甲基噻吩-2-甲酸。LC-MS：m/z＝219(M-H+)；254nm下的UV纯度>99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.34(s，1H)，7.53(s，1H)，2.15(s，3H)。
步骤2：制备5-溴-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺
磁力搅拌下将3.63g(16.26mmol)5-溴-4-甲基噻吩-2-甲酸溶解在二氯甲烷中，接着加入4.27ml(48.8mmol)草酰氯和1滴二甲基甲酰胺。混合物在r.t.下搅拌2h，然后真空浓缩。产物投入75ml二氯甲烷/吡啶混合物(2/1，v/v)中，然后加入2.427g(24.38mmol)N,O-二甲基羟基胺盐酸盐。混合物在r.t.下搅拌3h，然后倒入300ml水中。水相用3x 150ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用2x 150ml 1N盐酸水溶液、150ml水和150ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。得到4.32g(产率＝100％)5-溴-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺，棕色油。LC-MS：m/z＝265(MH+)；254nm下的UV纯度>99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.64(s，1H)，3.76(s，3H)，3.26(s，3H)，2.17(s，3H)。
步骤3：制备(5-溴-4-甲基噻吩-2-基)(吡啶-2-基)甲酮
在置于氩气流下的烧瓶中，在0℃下投入：25ml四氢呋喃、0.407ml(3.75mmol)2-碘吡啶和3.75ml(3.75mmol)乙基溴化镁，撤去冷浴，混合物在r.t.下搅拌30min。接着，滴加1g(3.75mmol)5-溴-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺在25ml四氢呋喃中的溶液。混合物在r.t.下搅拌3h，然后倒入75ml饱和的氯化铵水溶液中。有机相用3x 100ml乙酸乙酯、100ml饱和的NaHCO3水溶液、100ml水、100ml饱和的NaCl水溶液萃取，然后用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯梯度，95％～75％的庚烷，v/v)。得到0.357g(产率＝33％)(5-溴-4-甲基噻吩-2-基)(吡啶-2-基)甲酮，白色固体。LC-MS：m/z＝283(MH+)；254nm下的UV纯度>99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.79(s，1H)，8.08(d，J＝26.9Hz，3H)，7.73(s，1H)，2.22(s，3H)。
步骤4：制备(4-甲基-5-苯基噻吩-2-基)(吡啶-2-基)甲酮
在适于微波的反应器中，磁力搅拌下投入：3ml由二甲基醚、乙醇和水组成的混合物(1/1/1，v/v/v)、0.357g(1.253mmol)5-溴-4-甲基噻吩-2-基)(吡啶-2-基)甲酮、0.816g(2.505mmol)碳酸铯和0.229g(1.879mmol)苯基硼酸。混合物在150℃下照射15min。返回到r.t.后，反应介质用3x10ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用10ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯梯度，100％～95％的庚烷，v/v)。得到0.321g(产率＝91％)(4-甲基-5-苯基噻吩-2-基)(吡啶-2-基)甲酮，浅黄色固体。LC-MS：m/z＝280(MH+)；254nm下的UV纯度>99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ。8.85-8.77(m，1H)，8.19(s，1H)，8.17-8.02(m，2H)，7.78-7.67(m，1H)，7.65-7.39(m，5H)，2.35(s，3H)。
步骤5：制备(4-(溴甲基)-5-苯基噻吩-2-基)(吡啶-2-基)甲酮
磁力搅拌下将0.157g(0.556mmol)(4-甲基-5-苯基噻吩-2-基)(吡啶-2-基)甲酮溶解在4.5ml四氯化碳中，然后加入0.091g(0.556mmol)AIBN和0.099g(0.556mmol)N-溴代琥珀酰亚胺。混合物回流搅拌6h。反应介质倒入由水和冰组成的30ml混合物中，水相用3x 20ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用50ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，95％的庚烷，v/v)。得到0.199g(产率＝56％)(4-(溴甲基)-5-苯基噻吩-2-基)(吡啶-2-基)甲酮，浅黄色固体。LC-MS：m/z＝359(MH+)；254nm下的UV纯度＝82％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.89-8.74(m，1H)，8.23-7.98(m，4H)，7.82-7.34(m，5H)，4.76(s，2H)。
步骤6：制备2-(2-苯基-5-吡啶甲酰基噻吩-3-基)乙腈(衍生物No.146)
磁力搅拌下将0.135g(0.309mmol)(4-(溴甲基)-5-苯基噻吩-2-基)(吡啶-2-基)甲酮溶解在6ml乙醇中，然后加入0.024g(0.361mmol)氰化钾和0.5ml水。混合物在r.t.下搅拌2h，然后在55℃下搅拌90min。真空浓缩反应介质，得到的产物投入20ml由水和乙酸乙酯组成的混合物(1/1，v/v)中。分离后，水相用2x 15ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用2x 15ml水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯梯度，95～90％的庚烷，v/v)。得到0.033g(产率＝36％)2-(2-苯基-5-吡啶甲酰基噻吩-3-基)乙腈，白色固体。LC-MS：m/z＝305(MH+)；254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.91-8.76(m，1H)，8.36(s，1H)，8.25-8.03(m，2H)，7.75(ddd，J＝7.2，4.7，1.6Hz，1H)，7.66-7.41(m，5H)，4.14(s，2H)。
根据步骤1～6的相同顺序制备化合物147：
实施例34：制备衍生物No.148：制备2-(2-(4-氯苯基)-5-吡啶甲酰基噻吩-3-基)乙酸乙酯
将0.2g(0.578mmol)2-(2-(4-氯苯基)-5-吡啶甲酰基噻吩-3-基)乙腈磁力搅拌下溶解在5ml甲醇中，得到白色悬浮液，加入0.1ml(1.876mmol)硫酸。混合物回流搅拌8d。真空浓缩反应介质，得到的产物投入20ml由水和乙酸乙酯组成的混合物(1/1，v/v)中。分离后，水相用2x 15ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用20ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯梯度，85％～70％的庚烷，v/v)。得到0.215g(产率＝60％)2-(2-(4-氯苯基)-5-吡啶甲酰基噻吩-3-基)乙酸乙酯，白色固体。LC-MS：m/z＝372(MH+)；254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.86-8.77(m，1H)，8.26(s，1H)，8.19-8.04(m，2H)，7.73(s，1H)，7.58(d，J＝3.0Hz，4H)，3.80(s，2H)，3.61(s，3H)。
实施例35：制备衍生物No.149：制备2-(2-(4-氯苯基)-5-吡啶甲酰基噻吩-3-基)乙酸
磁力搅拌下将0.099g(0.264mmol)2-(2-(4-氯苯基)-5-吡啶甲酰基噻吩-3-基)乙酸乙酯溶解在6ml甲醇中。向溶液中加入0.527ml(0.527mmol)1N NaOH水溶液。混合物在r.t.下搅拌16h，然后真空浓缩。产物投入5ml水中，加入1N盐酸水溶液，直到出现沉淀，过滤分离，在真空钟罩中干燥。得到0.07g(产率＝73％)2-(2-(4-氯苯基)-5-吡啶甲酰基噻吩-3-基)乙酸。LC-MS：m/z＝358(M-H+)；254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.57(s，1H)，8.81(d，J＝4.4Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.19-8.04(m，2H)，7.73(m，1H)，7.59(m，4H)，3.68(s，2H)。
实施例36：制备衍生物No.150：(2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙腈
步骤1：制备2-(2-溴噻吩-3-基)乙腈
磁力搅拌下将5.9g(46mmol)2-(噻吩-3-基)乙腈溶解在25ml四氯化碳中，加入8.27g(46mmol)N-溴代琥珀酰亚胺。在剧烈搅拌下，加入0.04ml(0.460mmol)高氯酸，混合物在r.t.下搅拌4.5h。将0.155g(1.839mmol)碳酸氢钠加到反应混合物中。过滤除去固体，真空浓缩滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，9/1，v/v)。得到8.47g(产率＝57％)2-(2-溴噻吩-3-基)乙腈，浅黄色油。LC-MS：m/z＝未电离。1H NMR(300MHz，DMSO)δ1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.67(d，J＝5.6Hz，1H)，7.08(d，J＝5.6Hz，1H)，3.93(s，2H)。
步骤2：制备2-(2-溴-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙腈
在置于氩气流下的烧瓶中，磁力搅拌下投入：4ml 1,2-二氯乙烷、0.2g(0.99mmol)2-(2-溴噻吩-3-基)乙腈和0.145g(1.089mmol)氯化铝。混合物磁力搅拌下置于0℃下，滴加0.113ml(1.089mmol)2-呋喃甲酰氯在1ml 1,2-二氯乙烷中的溶液。得到的混合物在r.t.下搅拌4d，然后加入0.073g(0.455mmol)氯化铝和0.057ml(0.455mmol)2-呋喃甲酰氯，在r.t.下继续搅拌24h。反应介质倒入30ml水中。水相用2x 25ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用30ml饱和的NaHCO3水溶液、30ml饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。得到0.211g(产率＝71％)2-(2-溴-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙腈，黄色固体。LC-MS：m/z＝296(MH+)；254nm下的UV纯度>99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.17(d，J＝0.9Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.61(d，J＝3.7Hz，1H)，6.85(dd，J＝3.6，1.7Hz，1H)，4.05(s，2H)。
步骤3：制备2-(2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙腈(衍生物No.150)
在氩气下将0.207g(0.699mmol)2-(2-溴-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙腈溶解在6ml由甲苯和乙醇组成的混合物(7/5，v/v)中，磁力搅拌下加入0.173g(1.048mmol)4-氯苯基硼酸、2.342ml(4.68mmol)2M Na2CO3水溶液和0.040g(0.035mmol)四(三苯基膦)钯[0]。混合物回流搅拌2.5h。返回到r.t.后，混合物用30ml水稀释。水相用2x 30ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用10ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，8/2，v/v)。得到0.169g(产率＝72％)2-(2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙腈，浅黄色固体。LC-MS：m/z＝328(MH+)；254nm下的UV纯度＝98％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.25(s，1H)，8.19(s，1H)，7.63(d，J＝3.2Hz，5H)，6.86(dd，J＝3.6，1.7Hz，1H)，4.16(s，2H)。
实施例37：制备衍生物No.151：制备(4-((2H-四唑-5-基)甲基)-5-(4-氯苯基)噻吩-2-基)(呋喃-2-基)甲酮
磁力搅拌下将0.149g(0.45mmol)2-(2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙腈溶解在3ml二甲基甲酰胺中。向溶液中加入：0.088g(1.35mmol)叠氮化钠和0.096g(1.8mmol)氯化铵。混合物在160℃下搅拌5h。返回到r.t.后，反应介质用5ml水稀释，pH通过加入1N盐酸水溶液调节至2。水相用3x 15ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用30ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇梯度，100～95％的二氯甲烷，v/v)。得到0.015g(产率＝8％)(4-((2H-四唑-5-基)甲基)-5-(4-氯苯基)噻吩-2-基)(呋喃-2-基)甲酮，浅黄色固体。LC-MS：m/z＝370(MH+)；254nm下的UV纯度＝97％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.12(s，1H)，7.94(s，1H)，7.60(q，J＝8.6Hz，4H)，7.20(d，J＝16.2Hz，2H)，6.42-6.22(m，1H)，4.35(s，2H)。
实施例38：制备衍生物No.152：制备2-(2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)-N-羟基乙脒
磁力搅拌下将0.1g(0.299mmol)2-(2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙腈溶解在3ml甲醇中。向溶液中加入0.028g(0.404mmol)羟基胺盐酸盐和0.043g(0.314mmol)碳酸钾。混合物在r.t.下搅拌1h，然后回流5h。反应介质倒入20ml水中。水相用2x 20ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用30ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，4/6，v/v)。得到0.023g(产率＝21％)2-(2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)-N-羟基乙脒，浅黄色固体。LC-MS：m/z＝361(MH+)；254nm下的UV纯度>99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.11(s，1H)，8.19(s，1H)，8.14(s，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.65-7.50(m，3H)，6.84(dd，J＝3.5，1.6Hz，1H)，5.66(s，2H)，3.39(s，2H)。
实施例39：制备衍生物No.153：制备3-((2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)-甲基)-1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮
磁力搅拌下将0.05g(0.139mmol)2-(2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)-N-羟基乙脒溶解在1ml 1,4-二噁烷中。向溶液中加入：0.028g(0.173mmol)羰基二咪唑和0.023ml(0.152ml)DBU。混合物在105℃下搅拌30min。反应介质倒入10ml水中。水相用5ml乙酸乙酯洗涤，水相的pH通过加入1N盐酸水溶液调节至2。水相用2x 10ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用10ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去。得到0.02g(产率＝36％)3-((2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮，浅黄色固体。LC-MS：m/z＝387(MH+)；254nm下的UV纯度＝96％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.40(s，1H)，8.19(s，1H)，8.16(d，J＝1.1Hz，1H)，7.66-7.57(m，5H)，6.85(dd，J＝3.6，1.7Hz，1H)，3.99(s，2H)。
实施例40：制备衍生物No.173：5-(4-氯苯基)-4-[2-(2-二甲基氨基乙基氨基)-2-氧代-乙基]-N-(3-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺
将80mg(0.215mmol)2-[2-(4-氯苯基)-5-(3-吡啶基氨基甲酰基)-3-噻吩基]乙酸和0.049mL(0.429mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺溶解在2mlDMPU中。磁力搅拌下向溶液中加入0.045ml(0.322mol)三乙胺和112mg(0.215mmol)PyBOP。混合物在r.t.下搅拌4h。加入10ml水，搅拌保持30min，得到的固体在玻璃料上过滤，用水洗涤，真空干燥。得到0.053g(产率＝53％)5-(4-氯苯基)-4-[2-(2-二甲基氨基乙基氨基)-2-氧代-乙基]-N-(3-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺，固体。LC-MS：m/z＝443(MH+)，254nm下的UV纯度＝95％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.58(s，1H)，8.90(s，1H)，8.32(d，J＝4.6Hz，1H)，8.16(d，J＝8.5Hz，2H)，8.02(s，1H)，7.59(q，J＝8.6Hz，4H)，7.40(d，J＝12.9Hz，1H)，3.51(s，2H)，2.31(s，6H)。
实施例41：制备衍生物No.174：2-[2-(3,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)磺酰基-3-噻吩基]乙酸乙酯
在置于氩气流下的烧瓶中，磁力搅拌下投入：2ml二氯甲烷、0.1g(0.317mmol)2-(2-(3,4-二氯苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯和0.131g(0.634mmol)4-甲氧基苯-1-磺酰氯。混合物磁力搅拌下置于5℃下，分批加入0.085g(0.634mmol)氯化铝。得到的混合物在r.t.下搅拌24h，然后倒在冰上，搅拌1h。水相用2x 5ml二氯甲烷萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷梯度，100％～0％的石油醚，v/v)。得到0.120g(产率＝76％)2-[2-(3,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)磺酰基-3-噻吩基]乙酸乙酯，浅棕色油。LC-MS：m/z＝486(MH+)，254nm下的UV纯度＝98％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.93(d，J＝8.9Hz，2H)，7.82-7.72(m，3H)，7.45(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，2H)，4.01(q，J＝7.1Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.74(s，2H)，1.10(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例42：制备衍生物No.175：2-[2-(3,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)磺酰基-3-噻吩基]乙酸
将0.090g(0.185mmol)2-[2-(3,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)磺酰基-3-噻吩基]-乙酸乙酯溶解在2ml乙醇和2ml THF中，磁力搅拌下向溶液中加入0.020ml(0.204mmol)30质量％的氢氧化钠水溶液。得到的混合物在r.t.下搅拌16h。真空浓缩混合物，得到的产物投入10ml水中。然后，通过加入1N盐酸水溶液降低水相的pH，直到出现沉淀。溶液在加入1ml二异丙基醚后搅拌2h。过滤分离出固体，用2x 5ml水和1ml二异丙基醚洗涤，在真空钟罩中干燥，从而获得0.072g(产率＝84％)2-[2-(3,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)磺酰基-3-噻吩基]乙酸，白色固体。254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.69(s，1H)，7.93(d，J＝8.9Hz，2H)，7.76(d，J＝9.6Hz，3H)，7.46(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.18(d，J＝8.9Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.63(s，2H)。
实施例43：制备衍生物No.176：2-[5-(5-氯呋喃-2-羰基)-2-(4-氯苯基)-3-噻吩基]乙酸乙酯
将200mg(0.534mmol)2-[2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)-3-噻吩基]乙酸乙酯溶解在3ml乙腈中，然后加入142.4mg(1.068mmol)N-氯代琥珀酰亚胺。反应回流15h。混合物用5ml水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷/二氯甲烷梯度，100～0％的庚烷，v/v)。得到78mg(产率＝31％)2-[5-(5-氯呋喃-2-羰基)-2-(4-氯苯基)-3-噻吩基]乙酸乙酯，不太有色的油。LC-MS：m/z＝409(MH+)，254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.14(s，1H)，7.69(d，J＝3.7Hz，1H)，7.64-7.43(m，4H)，6.93(d，J＝3.7Hz，1H)，4.11-4.00(m，2H)，3.82(d，J＝12.5Hz，2H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例44：制备衍生物No.177：2-[5-[[(4-氯苯甲酰基)氨基]氨基甲酰基]-2-(4-氯苯基)-3-噻吩基]乙酸乙酯
将100mg(0.308mmol)5-(4-氯苯基)-4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)噻吩-2-甲酸、0.172ml(0.985mmol)三乙胺和52.5mg(0.308mmol)4-氯苯甲酰肼投入2ml DMF中。溶液冷却到0℃，加入240mg(0.462mmol)PyBOP。混合物在r.t.下搅拌4h。溶液倒在加入有1ml二异丙基醚的10ml水中。30min的剧烈搅拌后，过滤得到的固体，然后用水和二异丙基醚洗涤。得到123mg(产率＝78％)2-[5-[[(4-氯-苯甲酰基)氨基]氨基甲酰基]-2-(4-氯苯基)-3-噻吩基]乙酸乙酯，固体。LC-MS：m/z＝477(MH+)，254nm下的UV纯度＝93％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.68(s，2H)，7.93(d，J＝8.5Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.57(dt，J＝17.0，8.6Hz，6H)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，3.72(s，2H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)。
根据相同程序制备衍生物178和179：
实施例45：制备衍生物No.180：2-[2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)-3-噻吩基]-N-乙基-硫代乙酰胺
步骤1：制备2-[2-(4-氯苯基)-3-噻吩基]乙酸
将1.5g(5.34mmol)2-[2-(4-氯苯基)-3-噻吩基]乙酸乙酯投入8ml乙醇中，然后加入0.588ml(5.88mmol)30质量％的氢氧化钠水溶液。溶液在r.t.下搅拌18h。真空浓缩混合物，得到的产物投入15ml水中。然后，通过加入1N盐酸水溶液降低水相的pH，直到出现沉淀。过滤分离出固体，用2x 5ml水洗涤，在真空钟罩中干燥。得到1.227g(产率＝88％)2-[2-(4-氯苯基)-3-噻吩基]乙酸，固体。LC-MS：m/z＝251(MH-)，254nm下的UV纯度＝93％。
步骤2：制备2-[2-(4-氯苯基)-3-噻吩基]-N-乙基-乙酰胺
将0.6g(2.374mmol)2-[2-(4-氯苯基)-3-噻吩基]乙酸、0.290g(3.55mmol)乙胺盐酸盐、1.236g(2.374mmol)PyBOP和0.827ml(5.94mmol)三乙胺投入2ml DMF中。然后，溶液在r.t.下搅拌18h。真空浓缩混合物，得到的产物投入10ml 1N盐酸水溶液中，然后搅拌1h。过滤分离出固体，用2x 5ml水洗涤，在真空钟罩中干燥。得到0.559g(产率＝79％)2-[2-(4-氯苯基)-3-噻吩基]-N-乙基-乙酰胺，固体。LC-MS：m/z＝280(MH+)，254nm下的UV纯度＝94％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.11(s，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57-7.46(m，3H)，7.08(d，J＝5.2Hz，1H)，3.39(s，2H)，3.14-3.02(m，2H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3：制备2-[2-(4-氯苯基)-3-噻吩基]-N-乙基-硫代乙酰胺
将559mg(1.998mmol)2-[2-(4-氯苯基)-3-噻吩基]-N-乙基-乙酰胺和808mg(1.998mmol)Lawesson试剂加到5ml甲苯中。搅拌溶液并加热回流4h。加入10ml水，混合物用2x 15ml乙酸乙酯萃取。收集有机相，用10ml水和10ml盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：石油醚/二异丙基醚梯度，100％～0％的石油醚，v/v)。得到476mg(产率＝77％)，油。LC-MS：m/z＝296(MH+)，254nm下的UV纯度＝95％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.22(s，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，2H)，7.56-7.47(m，3H)，7.02(d，J＝5.2Hz，1H)，3.86(s，2H)，3.59-3.47(m，2H)，1.14(t，J＝7.3Hz，3H)。
步骤4：制备2-[2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)-3-噻吩基]-N-乙基-硫代乙酰胺(衍生物No.180)
将215mg(0.727mmol)2-[2-(4-氯苯基)-3-噻吩基]-N-乙基-硫代乙酰胺溶解在3ml二氯甲烷中。在+5℃下，加入0.107ml(1.090mmol)2-呋喃-碳酰氯，然后，仍然在+5℃下，加入97mg(0.727mmol)氯化铝。溶液在r.t.下搅拌18h。将混合物倒入200ml水中，搅拌3h，在硅藻土上过滤，然后溶液用15ml二氯甲烷萃取两次。收集有机相，用10ml水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷梯度，100％～0％的石油醚，v/v)。得到51mg(产率＝17％)2-[2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)-3-噻吩基]-N-乙基-硫代乙酰胺，固体。LC-MS：m/z＝390(MH+)，254nm下的UV纯度＝94％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.27(s，1H)，8.14(d，J＝6.6Hz，2H)，7.70(d，J＝8.6Hz，2H)，7.62-7.49(m，3H)，6.89-6.81(m，1H)，3.94(s，2H)，3.67-3.46(m，2H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例46：制备衍生物No.182：N-(N-(叔丁氧基羰基)脒基)-2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)乙酰胺
将142mg(0.337mmol)2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)乙酸、175mg(0.337mmol)PyBOP和64.4mg(0.404mmol)Boc-胍加到1ml DMF中。然后加入0.141ml(1.011mmol)三乙胺。混合物在r.t.下搅拌4h。溶液在剧烈搅拌下倒在10ml水和5ml二异丙基醚上。过滤得到的固体，然后用水和二异丙基醚洗涤。得到172mg(产率＝90％)N-(N-(叔丁氧基羰基)脒基)-2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-噻吩-3-基)乙酰胺，白色固体。LC-MS：m/z＝462(MH+)，254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.05(s，1H)，8.70(s，2H)，7.93-7.77(m，5H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.75(s，2H)，1.39(s，9H)。
根据相同程序制备衍生物181和183：
实施例47：制备衍生物No.185：N-脒基-2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)乙酰胺盐酸盐
将481mg(0.911mmol)N-(N-(叔丁氧基羰基)脒基)-2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)乙酰胺溶解在2ml二氯甲烷中，然后加入2ml(26mmol)三氟乙酸。混合物在r.t.下搅拌2h。加入0.25ml(1mmol)盐酸溶液，在二噁烷中4M，然后真空蒸发溶剂。得到的固体在5ml沸腾的丙-2-醇中研磨，溶液冷却后，过滤固体，用1ml丙-2-醇洗涤，然后真空干燥。得到421mg(产率＝99％)N-脒基-2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)乙酰胺盐酸盐，黄色固体。LC-MS：m/z＝428(MH+)，254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.78(s，1H)，8.36(s，4H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.66-7.45(m，4H)，7.12(d，J＝8.9Hz，2H)，3.88(d，J＝7.2Hz，5H)。
根据相同程序制备衍生物184和186：
实施例48：制备衍生物No.187：2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)丙烯酸乙酯
在氩气气氛中，将1.5g(3.62mmol)2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯溶解在20ml四氢呋喃中，冷却到-78℃后，滴加四氢呋喃中的1M 10.85ml(10.85mmol)双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂溶液。溶液在-78℃下搅拌30min，然后缓慢加入0.984ml(10.85mmol)溴(甲氧基)甲烷。通过温度升至r.t.，混合物搅拌16h。然后，混合物倒在50ml水上，用3份的15ml二氯甲烷萃取，收集有机相，用20ml水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯梯度，100～0％庚烷，v/v)。得到0.696g(产率＝41％)2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)丙烯酸乙酯，固体。LC-MS：m/z＝427(MH+)，254nm下的UV纯度＝90.6％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.93(d，J＝8.9Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.48-7.41(m，2H)，7.11(d，J＝8.9Hz，2H)，6.39(d，J＝0.8Hz，1H)，6.11(d，J＝0.7Hz，1H)，3.93-3.78(m，5H)，0.91(t，J＝7.1Hz，3H)。
INS-1细胞的胰岛素分泌的刺激测试
对INS-1β-胰腺系进行不同化合物的测试，以评价增强响应于葡萄糖的胰岛素分泌的能力。简单来讲，在培养基中培养细胞，RPMI 1640，含有1mM丙酮酸钠、50μM 2-巯基乙醇、2mM谷氨酰胺、10mM HEPES、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素和10％灭活的胎牛血清的10mM葡萄糖，如由Asfari等人说明的[13]。对于胰岛素分泌测试，在96孔板中接种INS-1细胞并培养。在潮湿的气氛(95％空气/5％CO2)、37℃下培养3天后，除去培养基，并将细胞在含有5mM葡萄糖和1％灭活的胎牛血清的培养基中孵育16h。在测试的当天，细胞用含有0.1％牛血清白蛋白的Krebs缓冲液(pH 7.4)洗涤，然后在含有2.8mM葡萄糖的相同缓冲液中在37℃下预孵育30min。最后，细胞再次用Krebs缓冲液洗涤，然后在分泌测试的缓冲液(Krebs，pH 7.4，含有0.1％牛血清白蛋白和3.5mM葡萄糖和待评价分子)中孵育1h。在测试结束时，回收细胞上清液，以通过利用大鼠抗胰岛素抗体的ELISA试剂盒(ELISA Alpco Cat no.80-INSRTH-E10)测量分泌的胰岛素。每个条件一式三份进行测试。3.5mM葡萄糖、10-7M GLP-1和Forskoline 10-7/IBMX 10-5M混合物用作测试的阳性对照。对于给定葡萄糖剂量，如果因子大于或等于对照的130％，则化合物刺激胰岛素的分泌。
因此，式I的测试衍生物对增强INS-1β胰腺细胞的响应于葡萄糖的胰岛素分泌具有显著效果。这些值在132％至大于300％之间激活，无论相关剂量如何。
抑制葡萄糖的肝生产的测试
从在门静脉灌注胶原酶之后禁食24h的Wistar大鼠肝脏分离肝细胞。新鲜分离的肝细胞被接种在涂有胶原蛋白并含有粘合培养基(Williams Medium)的6孔板中。粘合后，将培养基替换为无任何葡萄糖的RPMI 1640培养基，含有氢化可的松(7.10-5M)，持续时间16～18h。第二天，在Krebs培养基中进行葡萄糖肝生产测试3h。基础条件是仅用Krebs培养的细胞，刺激条件是置于Krebs+乳酸盐+丙酮酸盐中的细胞，是生产条件暴露于在Krebs+乳酸盐+丙酮酸培养基中的化学化合物的细胞。在当化合物溶解在DMSO中的情况下，在0.1％DMSO的最终浓度存在下满足测试的所有条件。测试的阳性对照是已知经由磷酸烯醇丙酮酸羧激酶对葡萄糖肝生产的抑制作用的巯基吡啶甲酸酯。对于短期处理，化合物孵育3h。对于长期处理，当在RPMI中培养肝细胞、然后在肝生产测试的3h期间加入的时刻，化合物孵育20h。在3h的孵育结束时，回收上清液，以使用利用葡萄糖氧化酶的比色法测定葡萄糖。将细胞用0.1％NaOH水溶液溶解，以利用Lowry法测量蛋白的量。结果以mmol葡萄糖/mg蛋白表示。对于给定葡萄糖剂量，如果因子小于或等于对照的75％，则化合物抑制葡萄糖的肝生产。
3h孵育
式I的测试衍生物对于抑制葡萄糖的肝生产具有显著效果。两个剂量的衍生物49、58、63、127、156、167、175、185和Y获得最强的抑制，50μM剂量的衍生物158和159获得最强的抑制。
20h孵育
式I的测试衍生物对于抑制葡萄糖的肝生产具有显著效果。两个剂量的衍生物13、100、128、130和149获得最强的抑制。
研究在N0STZ糖尿病大鼠分离的经灌注胰腺中化合物对响应于葡萄糖的胰岛素分泌的效果
设备和方法：
从通过对出生天注射链脲佐菌素而患糖尿病[14]并且用戊巴比妥(45mg/kg；腹膜内途径)麻醉的大鼠获取胰腺。这些大鼠具有响应于葡萄糖的胰岛素的特定缺乏[15]，如在人类II型糖尿病中观察到的。胰腺的分离和灌注根据Sussman等人[17]描述的程序的变形[16]来实现。在葡萄糖不存在(G0)或葡萄糖存在2.8mM(G2.8mM)下，对化合物或参考物质的效果在Krebs缓冲液中进行35min测试(从t＝20min到t＝55min)，然后在葡萄糖16.5mM存在下，进行20min测试(从t＝55min到t＝75min)。通过酶联免疫吸附测定(ELISA Alpco Cat no.80-INSRTH-E10)测量分泌到培养基中的胰岛素的浓度。结果表示为平均值+/-SEM(平均标准误差)多次实验。
结果表：
在N0STZ糖尿病大鼠分离的经灌注胰腺中，式I的测试衍生物对于恢复响应于葡萄糖的胰岛素分泌具有显著效果。使用化合物10，13和124获得最强的分泌。
研究在GK(Goto-Kakisaki)大鼠中化合物10的抗糖尿病活性
在GK大鼠(II型糖尿病的非肥胖模型)中评价化合物10的抗糖尿病活性。通过基于轻微不耐受葡萄糖选出的Wistar大鼠的交叉育种获得该模型[18]。这些大鼠具有在人类的II型糖尿病中观察到的大多数功能障碍[19]：高血糖症、不耐受葡萄糖、胰岛素抗性和响应于葡萄糖劣化的胰岛素。这些动物饲养于Metabrain并被安置在动物收容设施中，可调节温度(22±2℃)，恒湿(50±20％)，12h白天/黑夜周期(7h-19h的光)，并且自由进食和饮水。住所和实验条件符合有关实验室动物的健康和道德协议的欧洲指令(ETS 123)。在这项研究中，所用的大鼠是在开始研究之前禁食2h(吸收后状态)的雌性16周龄GK大鼠。对2组大鼠经由静脉内途径(IVGTT)进行葡萄糖耐受性测试：一组用口服单次剂量20mg/kg的化合物10处理，对照组用口服载体处理。对预先用戊巴比妥(经由腹膜内途径45mg/kg)麻醉的动物，口服给予化合物10后1h进行耐受性测试。就在给予葡萄糖负荷(经由静脉内途径0.5g/kg)之前的T0以及在葡萄糖负荷之后的T5、T10、T15、T20和T30采集血样。将血样离心，以收集用于测定血糖的血浆。上面示出的结果
·对于用化合物10处理的组，表示为T0的血糖与对照组相比较的降低百分比。
·对于用化合物10处理的组，表示为AUC(血糖对时间曲线下的面积)与对照组相比较的降低百分比。
化合物10 活性％ 统计显著性(学生t检验)
T0的血糖 -11％ p＝0.0499
AUC -35％ P＝0.0326
这些结果表明，给予单次剂量20mg/kg的化合物10能够降低II型糖尿病动物的基本高血糖和葡萄糖耐受性。
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Claims (12)

1.一种以下通式I的噻吩衍生物：
其中：
Y代表芳基，有利的是苯基，杂芳基，有利的是呋喃基，或苯并-1,3-间二氧杂环戊烯基团，所述芳基或杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-CN；卤原子，有利的是选自Cl或F；-O(C1-C6烷基)，有利的是-OMe，所述烷基用一个或多个卤原子任选地取代，有利的是F，或用-O(C1-C6烷基)取代，有利的是-OMe；用一个或多个卤原子取代的C1-C6烷基，有利的是F，或用-O(C1-C6烷基)取代，有利的是-OMe，或用-OH基团取代；-SO2(C1-C6烷基)；-CONRaRb，其中Ra代表氢原子或C1-C6烷基和Rb代表C1-C6烷基；或-OH；
X代表-SO2基团或基团，有利的是基团，
其中
代表键，W代表氧原子或-NOR4基团，其中R4代表氢原子、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)芳基，所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-CN；卤原子，有利的是选自Cl或F；-O(C1-C6烷基)，有利的是-OMe，所述烷基用一个或多个卤原子任选地取代，有利的是F，或用-O(C1-C6烷基)取代，有利的是-OMe；用一个或多个卤原子取代的C1-C6烷基，有利的是F，或用-O(C1-C6烷基)取代，有利的是-OMe，或用-OH基团取代；-SO2(C1-C6烷基)；-CONRa’Rb’，其中Ra’代表氢原子或C1-C6烷基，和Rb’代表C1-C6烷基；或-OH，或者
不存在和W代表-OH；
R1代表
-C1-C6烷基，所述烷基用卤原子任选地取代，有利的是Cl；
-C3-C6环烷基；
-(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)；
-(C1-C6烷基)NR(C1-C6烷基)，其中R代表氢原子或C1-C6烷基；
-芳基，有利的是苯基，所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-CN；卤原子，有利的是选自Cl或F；-O(C1-C6烷基)，有利的是-OMe，所述烷基用一个或多个卤原子任选地取代，有利的是F，或用-O(C1-C6烷基)取代，有利的是-OMe；-SO2(C1-C6烷基)；-CONRa”Rb”，其中Ra”代表氢原子或C1-C6烷基，和Rb”代表C1-C6烷基；或C1-C6烷基，有利的是甲基，所述烷基用一个或多个卤原子任选地取代，有利的是F，或用-O(C1-C6烷基)取代，有利的是-OMe，或用-OH基团取代；
-(C1-C6烷基)芳基；所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-CN；卤原子，有利的是选自F或Cl；-O(C1-C6烷基)；或C1-C6烷基；
--NH-芳基；所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-CN；卤原子，有利的是选自F或Cl；-O(C1-C6烷基)，有利的是-OMe；或C1-C6烷基；
--NH(C1-C6烷基)芳基；所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-CN；卤原子；-O(C1-C6烷基)；或C1-C6烷基；
-杂芳基，用卤原子任选地取代；
--OH基团；
-吗啉基团；或
-N-苯基哌嗪基团；
-NH-NH-CO-芳基，其中所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤原子，有利的是Cl，和-O(C1-C6烷基)，有利的是-OMe；
-NH-NH-CO-杂芳基，有利的是NH-NH-CO-吡啶基；
R2代表氢原子、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)芳基或(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，有利的是氢原子；
R3代表
--COOR5基团，其中R5代表氢原子、C1-C6烷基或吡喃葡萄糖基团；
--COSR6基团，其中R6代表氢原子或C1-C6烷基；
--CONR7R8基团，其中R7代表氢原子或C1-C6烷基，和R8代表氢原子；C1-C6烷基，用-OH基团任选地取代；-OH基团；-O(C1-C6烷基)；-NH2基团；-(C1-C6烷基)NR9R10基团，其中R9和R10均代表C1-C6烷基；-(C1-C6烷基)COOH基团；-(C1-C6烷基)COO(C1-C6烷基)；芳基，有利的是苯基；或杂芳基；
--CSNR11R12基团，其中R11和R12彼此独立地代表氢原子或C1-C6烷基，例如乙基；
--CN基团；
--C(＝NH)NHOH基团；
--CO吗啉基团；
--CO吡咯烷基团；
--CON-Me-哌嗪基团；
--CO胍或-CO胍-Boc基团；
-四唑基团；或
-噁二唑酮基团；
或者其对映体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、互变异构体、外消旋混合物或药学上可接受的盐，
除了下式化合物(a)～(z1)：
2.根据权利要求1所述的噻吩衍生物，其特征在于，代表键和W代表氧原子或-NOR4基团，其中R4代表氢原子或C1-C6烷基，有利的是W代表氧原子。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的噻吩衍生物，其特征在于，R3代表
--CO胍基团；
--COOR5基团，其中R5代表氢原子或C1-C6烷基；
--CONR7R8基团，其中R7代表氢原子和R8代表氢原子；C1-C6烷基，用-OH基团任选地取代；-OH基团；-O(C1-C6烷基)或-(C1-C6烷基)NR9R10基团，其中R9和R10均代表C1-C6烷基；或
--CO吗啉基团；
有利的是R3代表-COOR5基团，其中R5代表氢原子或C1-C6烷基。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的噻吩衍生物，其特征在于，Y代表芳基，有利的是苯基，所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-CN；卤原子，有利的是选自Cl或F；或-O(C1-C6烷基)，有利的是-OMe。
5.根据权利要求4所述的噻吩衍生物，其特征在于，Y代表苯基，所述苯基用一个或多个卤原子取代，有利的是Cl。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的噻吩衍生物，其特征在于，R1代表
-C3-C6环烷基；
-芳基，有利的是苯基，所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-CN；卤原子，有利的是选自Cl或F；-O(C1-C6烷基)，有利的是-OMe；或C1-C6烷基，有利的是甲基；
-杂芳基，用卤原子任选地取代，有利的是呋喃基、吡啶基或噻唑基；或
-吗啉基团。
7.根据权利要求6所述的噻吩衍生物，其特征在于，R1代表
-苯基，所述苯基用一个或多个-O(C1-C6烷基)任选地取代，有利的是-OMe；或
-呋喃基、吡啶基或噻唑基，所述呋喃基用卤原子任选地取代。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的噻吩衍生物，其特征在于，其选自以下化合物：
2-(2-(4-氯苯基)-5-((乙氧基亚氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)噻吩-3-基)乙酸(108)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-((羟基亚氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)噻吩-3-基)乙酸(109)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-((甲氧基亚氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)噻吩-3-基)乙酸(110)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-((乙氧基亚氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(102)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-((羟基亚氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)-噻吩-3-基)乙酸乙酯(104)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-((甲氧基亚氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(106)；
2-(2-(2,3-二氟苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)乙酸(137)；
2-(2-(2,3-二氟苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸(136)；
2-(2-(3,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)乙酸(81)；
2-(2-(3-氰基苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺(142)；
2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸(144)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-(3-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)乙酸(59)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)-3-甲氧基-丙酸(128)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)乙酰胺(86)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)乙酸(60)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺(89)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺(96)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)-N-羟基乙酰胺(100)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)丙酸(127)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-(环己烷羰基)噻吩-3-基)乙酸(61)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)-1-吗啉基乙酮(91)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸(56)
2-(2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺(95)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)-N-乙氧基乙酰胺(98)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-吡啶甲酰基噻吩-3-基)乙酸(149)；
2-(5-(2,3-二氟苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸(64)；
2-(5-(2,4-二氟苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸(65)；
2-(5-(2-氟苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸(67)；
2-(5-(3,5-二氟苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸(70)；
2-(5-(3-氯苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸(71)；
2-(5-(3-氯苯甲酰基)-2-(4-氯苯基)噻吩-3-基)乙酸(58)；
2-(5-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸(73)；
2-(5-(3-氟苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸(72)；
2-(5-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸(75)；
2-(5-(4-氰基苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸(76)；
2-(5-(4-氟-3-甲基苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸(74)；
2-(5-(4-氟苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸(77)；
2-(5-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-苯基噻吩-3-基)乙酸(51)；
2-(5-(环己烷羰基)-2-苯基噻吩-3-基)乙酸(52)；
2-(5-(呋喃-2-羰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸(68)；
2-(5-(呋喃-2-羰基)-2-苯基噻吩-3-基)乙酸(48)；
2-(5-苯甲酰基-2-(4-氯苯基)噻吩-3-基)乙酸(63)；
2-(5-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸(78)；
2-(2-(2,3-二氟苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(133)；
2-(2-(2,3-二氟苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(130)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-(3-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(12)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)-3-甲氧基-丙酸乙酯(124)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(13)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)丙酸乙酯(123)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-(环己烷羰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(14)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(10)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-(吗啉-4-羰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(114)；
2-(2-(4-氰基苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(139)；
2-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(三唑-4-羰基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(33)；
2-(5-(2,3-二氟苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(18)；
2-(5-(2,4-二氟苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(19)；
2-(5-(2-氟苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(21)；
2-(5-(3,5-二氟苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(24)；
2-(5-(3-氯苯甲酰基)-2-(4-氯苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(11)；
2-(5-(3-氯苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(25)；
2-(5-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(27)；
2-(5-(3-氟苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(26)；
2-(5-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(30)；
2-(5-(4-氰基苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(31)；
2-(5-(4-氟-3-甲基苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(29)；
2-(5-(4-氟苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(32)；
2-(5-(呋喃-2-羰基)-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(22)；
2-(5-苯甲酰基-2-(4-氯苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(15)；
2-(5-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-基)乙酸乙酯(35)；
2-(2-(3,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)乙酸异丙酯(40)；
2-(2-(3,4-二氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸异丙酯(39)；
2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸异丙酯(143)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)-3-甲氧基丙酸异丙酯(125)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-吡啶甲酰基噻吩-3-基)乙酸甲酯(148)；
2-(5-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-苯基噻吩-3-基)乙酸甲酯(5)；
2-(5-(环己烷羰基)-2-苯基噻吩-3-基)乙酸甲酯(6)；
2-(5-(呋喃-2-羰基)-2-苯基噻吩-3-基)乙酸甲酯(3)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)乙酸异丙酯(43)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸异丙酯(44)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)乙酸叔丁酯(84)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸叔丁酯(83)；
N-(N-(叔丁氧基羰基)脒基)-2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)乙酰胺(46)；
2-(5-(3-氯苯甲酰基)-2-苯基噻吩-3-基)乙酸(49)；
2-(5-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-苯基噻吩-3-基)乙酸(50)；
2-(2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩-3-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(93)；
2-(2-(4-氰基苯基)-5-(呋喃-2-羰基)噻吩-3-基)乙酸(140)；
2-[5-苯甲酰基-2-(4-氯苯基)-3-噻吩基]乙酸(154)；
2-[5-(4-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)-2-(4-氯苯基)-3-噻吩基]乙酸乙酯(155)；
2-[5-(4-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)-2-(4-氯苯基)-3-噻吩基]乙酸(156)；
2-[2-(3,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-噻吩基]乙酸乙酯(157)；
2-[2-(3,4-二氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)-3-噻吩基]乙酸乙酯(158)；
2-[2-(3,4-二氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)-3-噻吩基]乙酸(159)；
2-[2-(3,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-噻吩基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺(165)；
2-[2-(3,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-噻吩基]-N-(2-二甲基氨基乙基)乙酰胺(166)；
2-[2-(4-氯苯基)-5-[C-(3,4-二氯苯基)-N-乙氧基-亚胺羰基]-3-噻吩基]乙酸(167)；
2-[2-(3,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)磺酰基-3-噻吩基]乙酸(175)；
2-[5-(5-氯呋喃-2-羰基)-2-(4-氯苯基)-3-噻吩基]乙酸乙酯(176)；
N-[N-[2-[2-(3,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-噻吩基]-乙酰基]脒基]氨基甲酸叔丁酯(182)；
N-[N-[2-[2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-噻吩基]-乙酰基]脒基]氨基甲酸叔丁酯(183)；
N-脒基-2-[2-(3,4-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-噻吩基]乙酰胺盐酸盐(184)；
N-脒基-2-[2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-噻吩基]乙酰胺盐酸盐(185)；
N-脒基-2-[2-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-羰基)-3-噻吩基]乙酰胺盐酸盐(186)；
2-[2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-噻吩基]丙-2-烯酸乙酯(187)。
9.一种含有根据权利要求1～8中任一项所述的衍生物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，还含有另一种抗糖尿病剂，特别是二甲双胍。
11.用作药物的根据权利要求1～8中任一项所述的或选自权利要求1中限定的式(f)～(p)、(r)、(s)、(u)、(y)和(z)的化合物的衍生物。
12.用作意图用于治疗和/或预防糖尿病、其并发症和/或相关病症的药物的根据权利要求1～8中任一项所述的或选自权利要求1中限定的式(a)～(z1)的化合物的衍生物，有利的是II型糖尿病和高血糖症。
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