CN104662020A - 用于治疗糖尿病的咪唑并吡啶衍生物 - Google Patents

用于治疗糖尿病的咪唑并吡啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及以下通式I的咪唑并吡啶衍生物以及其作为特别是用于治疗和/或预防糖尿病、其并发症和/或相关病症的药物的用途。

Description

用于治疗糖尿病的咪唑并吡啶衍生物
发明描述
本发明涉及用于治疗与代谢综合征相关的病症的咪唑并吡啶衍生物，特别是治疗或预防糖尿病。
糖尿病是通常具有某些特征的异质组疾病：高血糖症、胰腺β细胞的功能性和定量异常、组织胰岛素抗性和长期并发症发展的风险增加，特别是心血管并发症。
II型糖尿病已成为公众健康的主要问题。在大多数工业化国家，其患病率急剧增加，尤其是在经济完全发展的国家。目前，这种疾病可以被称为一种流行病，导致大量并发症，尤其可能成为因肾功能衰竭、心肌梗死或心血管中风造成的非常无效化或者甚至是致命的。
关于糖尿病的几组数字(WHO数据)：
·全球有超过2.2亿人患糖尿病。
·糖尿病使中风风险高3倍。
·在西方国家，糖尿病是眼盲和肾衰竭的第一原因。
·据估计，糖尿病在2005年已造成110万人死亡。
·据WHO预测，糖尿病造成的死亡人数在2005年至2030年间将翻一番。
在法国，糖尿病的护理和治疗是国家医疗保险预算的重大负担。考虑到世界上糖尿病患者数量从现在到2030年惊人的数字，许多制药和生物技术公司在代谢领域的R&D方面强烈投资，特别是II型糖尿病，以在市场上投放新药物替代品。
目前，II型糖尿病的未治疗能够在24小时内重新建立正常的血糖平衡，并且不是没有继发效应。没有考虑到疾病的完整病症，仅着眼于校正一种或其他的不足。最近，已经投放市场的抗糖尿病药与预先存在的治疗观察到的相比，在血糖控制方面没有显示出任何较大的改进，并且引起不希望的继发效应，这使得对新的潜在治疗仍存在空间。
因此，需要一种用于治疗或预防糖尿病或其并发症和/或相关病症的的新型分子，有利的是II型糖尿病。
本发明人惊奇地发现，某些咪唑并吡啶衍生物对葡萄糖的肝生产具有抑制活性，对胰岛素响应于葡萄糖的分泌具有活性，尤其是可以在有需要的患者中用作药物用途的产品，特别是用于预防和/或治疗糖尿病和其并发症和/或相关病症(肥胖、高血压等)，有利的是II型糖尿病。
发明详细描述
因此，本发明涉及以下通式I的咪唑并吡啶衍生物：
其中：
Y代表氧或硫原子，基团SO，SO2或-NR19，其中R19代表氢原子或C1-C6烷基，有利的是甲基(Me)；有利的是Y代表氧、硫原子或基团-NR19，特别是氧原子或基团-NR19；
R1，Ra，Rb和Rc彼此独立地代表氢原子；卤原子，有利的是Cl；C1-C6烷基，有利的是甲基，用-OH基团任选地取代；-OH基团；-O(C1-C6烷基)，如-OMe，-O(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)；-CN基团；-NR4R5基团，其中R4和R5彼此独立地代表氢原子或C1-C6烷基；或-(C1-C6烷基)NR6R7基团，其中R6和R7彼此独立地代表氢原子或C1-C6烷基；
R2代表
-氢原子；
-用-OH基团取代的C1-C6烷基，特别是-(CH2)2OH；
--(C1-C6烷基)COOR8基团，有利的是-CH2COOR8，其中R8代表氢原子或C1-C6烷基，特别是甲基(Me)、乙基(Et)或异丙基(iPr)，所述烷基可以用-NH2或-OH基团取代(有利的是，所述烷基是未取代的)，-(C1-C6烷基)COOR8基团的例子是-CH2COOH、-CH2COOMe、-CH2COOEt、-CH2CH(NH2)COOEt和-CH2COOiPr；
--(C1-C6烷基)CONHR9基团，有利的是-CH2CONHR9，其中R9代表-OH基团；C1-C6烷基，有利的是乙基；-O(C1-C6烷基)，有利的是-OEt；芳基，有利的是苯基；杂芳基，有利的是吡啶基；-(C＝NH)NHCOO(C1-C6烷基)，有利的是-(C＝NH)NHCOO叔丁基；-(C＝NH)NH2基团；或-(C1-C6烷基)NR10R11基团，有利的是-(CH2)2NR10R11，其中R10和R11彼此独立地代表C1-C6烷基，有利的是甲基；-(C1-C6烷基)CONHR9基团的例子是-CH2CONHOH、-CH2CONHOEt和-CH2CONH(CH2)2NMe2；
--(C1-C6烷基)CO吗啉基团，有利的是-CH2CO吗啉；
--C(＝O)R12基团，其中R12代表-O(C1-C6烷基)，有利的是-O异丁基(OiBu)；C1-C6烷基，有利的是乙基或异丙基，用-OH基团任选地取代，如-(CH2)2OH；吗啉基团；NH-芳基，有利的是-NH苯基，其中所述芳基用-COOH或-COO(C1-C6烷基)任选地取代，有利的是-COOMe；或基团-NR13R14，其中R13和R14彼此独立地代表C1-C6烷基，有利的是乙基；基团-C(＝O)R12的例子是-C(＝O)OiBu、-C(＝O)(CH2)2OH、-C(＝O)NEt2、-C(＝O)吗啉、-C(＝O)iPr、-C(＝O)NH-3-HO2C-Ph和-C(＝O)NH-3-MeO2C-Ph；
-(C1-C6烷基)芳基，有利的是苄基，其中所述芳基用-CN、-COOH或-COO(C1-C6烷基)任选地取代；取代的(C1-C6烷基)芳基的例子是-CH2-3-NC-Ph；
-(C1-C6烷基)杂芳基，有利的是(C1-C6烷基)噻吩，特别是甲基噻吩基团；
-芳基，有利的是苯基，其中所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-COOH，-COO(C1-C6烷基)，有利的是-COOMe，用-OH基团取代的C1-C6烷基，有利的是-CH2OH，-CN，-CONHOH，-NHSO2(C1-C6烷基)，有利的是-NHSO2Me或-CONH-(C1-C6烷基)NR15R16，有利的是-CONH-(乙基)NR15R16，其中R15和R16彼此独立地代表C1-C6烷基，有利的是甲基；任选地取代的芳基的例子是-Ph、-2-MeO2C-Ph、-2-HO2C-Ph、-3-MeO2C-Ph、-3-HO2C-Ph、-4-MeO2C-Ph、-4-HO2C-Ph；-2-HO2HC-Ph、-3-MeSO2HN-Ph、-3-NC-Ph、-2-HONHOC-Ph和-2-Me2N(CH2)2HNOC-Ph；
-杂芳基，有利的是吡啶基；
-杂环基团，有利的是四氢呋喃，特别是含有一个或两个杂原子，有利的是选自N、S和O，所述杂环基团可以任选地包含不饱和度，如噻唑啉；
-3～6元的内酯基团，特别是四氢呋喃酮，用一个或多个C1-C6烷基任选地取代，特别是用两个基团取代，如两个甲基；
-或-SO2(C1-C6烷基)，有利的是-SO2(异丙基)；
R3代表芳基，有利的是苯基，或杂芳基，有利的是吡啶基或噻吩基，其中所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-(C1-C6烷基)，有利的是甲基，其中所述烷基用一个或多个卤原子任选地取代，有利的是F，例如-CF3，或用-CN取代，例如-CH2CN；卤原子，有利的是F，-O(C1-C6烷基)，有利的是-OMe，其中所述烷基用一个或多个卤原子任选地取代，有利的是F，例如-OCF3或-OCH2F；-CN；-OH；-NO2；-COOH；-NR17R18，其中R17和R18彼此独立地代表C1-C6烷基，有利的是甲基；或-NHCO-(C1-C6烷基)，有利的是-NHCOMe；任选地取代的芳基的例子是-Ph、-2-F3C-Ph、-3-F3C-Ph、-4-F3C-Ph、-2-F-Ph、-3-F-Ph、-4-F-Ph、-3,4-(F)2-Ph、-3-F-4-F3CO-Ph、-3-F3CO-Ph、-4-F3CO-Ph、-3-F2HCO-Ph、-3-NC-Ph、-3-HO-Ph、-2-MeO-Ph、-3-MeO-Ph、-4-MeO-Ph、-3,4-(MeO)2-Ph、-4-Me-Ph、-4-Me2N-Ph、-4-O2N-Ph、-3-HO2C-Ph、-3-MeCOHN-Ph和-4-NCH2C-Ph；
或者其对映体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、互变异构体、外消旋混合物或药学上可接受的盐。
在本发明的特定实施方案中，Y代表氧原子或基团-NH或-NMe，有利的是氧原子。
在本发明的另一个特定实施方案中，R1，Ra，Rb和Rc彼此独立地代表氢原子，卤原子，特别是Cl，或-O(C1-C6烷基)，如OMe，特别是氢原子或卤原子。有利的是在R1，Ra，Rb和Rc中的三个代表氢原子，第四个代表氢原子，卤原子，特别是Cl，或-O(C1-C6烷基)，如OMe，有利的是氢原子或卤原子。更有利的是，R1，Ra，Rb和Rc代表氢原子。
在本发明的另一个特定实施方案中，R2代表
-(C1-C6烷基)COOR8基团，有利的是-CH2COOR8，其中R8代表氢原子或C1-C6烷基，特别是甲基(Me)、乙基(Et)或异丙基(iPr)，-(C1-C6烷基)COOR8基团的例子是-CH2COOH、-CH2COOMe、-CH2COOEt和-CH2COOiPr；
-(C1-C6烷基)CONHR9基团，有利的是-CH2CONHR9，其中R9代表-OH基团；-O(C1-C6烷基)，有利的是-OEt，或-(C1-C6烷基)NR10R11基团，其中R10和R11彼此独立地代表C1-C6烷基，有利的是甲基；-(C1-C6烷基)CONHR9基团的例子是-CH2CONHOH、-CH2CONHOEt和-CH2CONH(CH2)2NMe2；
-芳基，有利的是苯基，其中所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-COOH，-COO(C1-C6烷基)，有利的是-COOMe，-CONHOH，或-CONH-(C1-C6烷基)NR15R16，有利的是-CONH-(乙基)NR15R16，其中R15和R16彼此独立地代表C1-C6烷基，有利的是甲基；任选地取代的芳基的例子是-Ph、-2-MeO2C-Ph、-2-HO2C-Ph、-3-MeO2C-Ph、-3-HO2C-Ph、-4-MeO2C-Ph、-4-HO2C-Ph；-2-HONHOC-Ph，和-2-Me2N(CH2)2HNOC-Ph；或
--CONH芳基，有利的是-CONH苯基，用-COOH或-COO(C1-C6烷基)任选地取代，有利的是-COOMe。
有利的是，R2代表-(C1-C6烷基)COOR8基团，其中R8代表氢原子或C1-C6烷基，特别是甲基(Me)、乙基(Et)或异丙基(iPr)，或芳基，有利的是，所述芳基用一个或多个基团任选地取代，特别是选自以下的基团：-COOH，-COO(C1-C6烷基)，有利的是-COOMe。更有利的是，R2代表基团-(C1-C6烷基)COOH，有利的是-CH2COOH。
在本发明的另一个特定实施方案中，R3代表芳基，有利的是苯基，用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-(C1-C6烷基)，有利的是甲基，其中所述烷基用一个或多个卤原子任选地取代，有利的是F，例如-CF3；卤原子，有利的是F，-O(C1-C6烷基)，有利的是-OMe，其中所述烷基用一个或多个卤原子任选地取代，有利的是F，例如-OCF3或-OCH2F；-CN；或-NO2；任选地取代的芳基的例子是-Ph、-2-F3C-Ph、-3-F3C-Ph、-4-F3C-Ph、-2-F-Ph、-3-F-Ph、-4-F-Ph、-3,4-(F)2-Ph、-3-F-4-F3CO-Ph、-3-F3CO-Ph、-4-F3CO-Ph、-3-F2HCO-Ph、-3-NC-Ph、-2-MeO-Ph、-3-MeO-Ph、-4-MeO-Ph、-3,4-(MeO)2-Ph、-4-Me-Ph和-4-O2N-Ph。
有利的是，R3代表用选自以下的一个或多个基团取代的苯基：-(C1-C6烷基)，有利的是甲基，用一个或多个卤原子取代，有利的是F，例如-CF3；卤原子，有利的是F，-O(C1-C6烷基)，有利的是-OMe，其中所述烷基用一个或多个卤原子取代，有利的是F，例如-OCF3；或-CN。
在本发明的范围内，“芳基”是指具有5～8个碳原子的芳环或具有5～14个碳原子的几个稠合芳环。特别地，芳基可以是单环或双环基团，优选苯基或萘基。有利的是，其是苯基(Ph)。
在本发明的范围内，“杂芳基”是指具有3～9个原子(含有一个或多个杂原子，例如硫、氮或氧原子)的任何烃芳基。根据本发明的杂芳基可以由一个或多个稠环形成。杂芳基的例子是呋喃基、异噁唑基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、苯并咪唑、苯并噁唑、噻吩基、苯硫基、苯并三唑基团。有利的是，杂芳基选自呋喃基、吡啶基、噻唑基、苯硫基和噻吩基，有利的是，其是吡啶基、苯硫基和噻吩基。
在本发明的范围内，“杂环基团”是指具有3～9个原子(含有一个或多个杂原子，例如硫、氮或氧原子)的任何饱和的环状烃基。根据本发明的杂环基团可以由一个或多个稠环形成。杂环基团的例子是四氢呋喃、吡咯烷基、哌啶基、硫杂环戊烷、环氧乙烷、噁烷、噻烷、噻唑烷、吗啉基团。有利的是，杂环基团选自四氢呋喃、噻唑烷和吗啉基团。
在本发明的范围内，“卤原子”是指任何卤原子，有利的是选自Cl、Br、I或F，特别是选自F、Cl或Br，特别是Cl或F。
在本发明的范围内，“C1-C6烷基”是指具有1～6个碳原子、直链或支链的任何烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基。有利的是，其是甲基、乙基、异丙基或叔丁基，特别是甲基或乙基，更特别是甲基。
在本发明的范围内，由“(C1-C6烷基)芳基”是指经由上面定义的C1-C6烷基键合的上面定义的任何芳基。特别地，(C1-C6烷基)芳基的例子是苄基。
在本发明的范围内，由“C1-C6烷基)杂芳基”是指经由上面定义的C1-C6烷基键合的上面定义的任何杂芳基。特别地，(C1-C6烷基)杂芳基的例子是甲基噻吩基团。
在本发明的范围内，“药学上可接受的”是指适用于制备药物组合物的，通常是安全、无毒的且在生物学或其他方面是所希望的，并且对于兽医用途和人类制药是可接受的。
在本发明的范围内，“化合物的药学上可接受的盐”是指上面定义的药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理活性的盐。这种盐包括：
(1)与无机酸形成的酸加成盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等；或
(2)当在母体化合物中存在的酸质子被金属离子置换(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)时形成的盐；或与有机或无机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
在本发明的范围内，“化合物的溶剂化物”是指通过将惰性溶剂分子加到根据本发明的化合物上获得的任何化合物，因为它们的相互吸引力形成溶剂化物。溶剂化物例如是化合物的醇化物。水合物是溶剂合物，其中所使用的惰性溶剂是水。其可以是单、二或三水合物。
在本发明的范围内，“互变异构体”是指构成通过被称为互变异构化的可逆化学反应互相转化的根据本发明的化合物的任何异构体。在大多数情况下，通过伴随有双键定位变化的氢原子迁移而发生反应。在能够互变异构化的化合物的溶液中，产生2种互变异构体之间的平衡。互变异构体之间的比例取决于溶剂、温度和pH值。因此，互变异构是一种官能团到另一种官能团的转变，最通常通过氢原子和π键(双键或三键)的伴随位移发生转变。常见互变异构体例如是醛/酮-醇，或者更具体地是烯醇对；酰胺-酰亚胺酸；内酰胺-内酰亚胺；亚胺-烯胺；烯胺-烯胺对。特别地，其可以包括当质子的移动伴随着开放结构到环的转变时发生的环-链互变异构。
在本发明的特别有趣的实施方案中，咪唑并吡啶衍生物选自下表1中所示的式1～138的化合物。
在另一个更有趣的实施方案中，咪唑并吡啶衍生物选自下表1中所示的编号为1-3、5、7、10-12、14、17、18、20、23、25-27、29、30、32、35、38-40、42、44、45、46、47、48、51、54、55、57-59、68、72-79、81、83、87-90、92、93、95、96、101-126、129-131和135的84个化合物。
更有利的是，它们是下表1中所示的化合物3、7、14、25、26、29、44、51、54、58、59、72、76-79、81、87-90、92、93、101、102、104、110-112、114-120和135。
本发明还涉及一种含有根据本发明的咪唑并吡啶衍生物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
这些组合物可以配制成用于给予于哺乳动物，包括人类。剂量根据治疗并根据相关的疾病而变化。这些药物组合物适于经由任何合适的途径给予，例如口服(包括颊和舌下途径)、经由直肠、鼻、局部(包括经皮)、阴道、眼内或肠胃外(包括皮下、肌内或静脉内)途径。有利的是，药物组合物适于口服给予。这些制剂可以通过使用本领域技术人员公知的所有方法借助组合适合的药学上可接受的赋形剂与活性成分来制备。
适宜的口服剂量单位形式包括片剂、明胶胶囊、粉剂、颗粒剂和在水性或非水性液体、食用或食品泡沫、或水包油或油包水液体乳液中的口服溶液或悬浮液。当固体组合物制备成片剂时，主要的活性成分有利的是与适合的药物赋形剂混合成为粉末，如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯树胶等。因此，可以用蔗糖或用其他适合的材料涂布片剂，或者，它们可被进一步处理，使得它们具有延长或延迟的活性，并且它们连续释放预定量的活性成分。
在明胶胶囊中的制剂通过将活性成分(有利的是作为粉末)与稀释剂混合并将制得的混合物倒在软或硬明胶胶囊中获得，尤其是明胶胶囊。诸如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或聚乙二醇等固体形式的润滑剂可以在放到明胶胶囊中之前加到组合物中。诸如碳酸钙或碳酸钠等崩解剂或增溶剂也可以加入，以便在服用明胶胶囊之后提高药物的可用性。
此外，如果必要，粘合剂、润滑剂和适合的崩解剂以及着色剂可以加到混合物中。适合的粘合剂例如可以是淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、由玉米制成的增甜剂、合成或天然橡胶(例如阿拉伯胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。可以在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂例如通过以下配制：制备粉末的混合物、混合物的制粒或干压、润滑剂和崩解剂的加入、压制混合物以获得片剂。粉末的混合物通过将适当添加有稀释剂或碱的活性成分与任选的粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶出延迟剂(例如石蜡)、吸收促进剂(例如季铵盐)和/或吸收剂(例如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合来制备。粉末的混合物可以通过用例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶胶浆或纤维素溶液或聚合物材料等粘合剂润湿并通过筛子压制来造粒。颗粒可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来润滑，以避免其粘附到模具上，从而允许片剂的制造。然后，润滑的混合物被压制，从而获得片剂。由虫胶层、糖层构成或聚合物材料的不透明或透明保护层任选存在。着色剂可以加到这些包衣中，以便将其与其他片剂区分开来。
作为糖浆或酏剂的制剂可以含有活性成分与甜味剂、防腐剂以及味道赋予剂和适宜的着色剂。一般来说，糖浆制剂通过将化合物溶解在含有适合的味道赋予剂的水溶液中获得，而酏剂通过使用无毒的醇性载体来制备。
可分散在水中的粉末或颗粒可以含有与分散剂、润湿剂或助悬剂(例如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)以及风味增强剂或增甜剂混合的活性成分。
对于直肠给予，举出的有使用在直肠温度下熔化的粘合剂(例如可可脂或聚乙二醇)制备的栓剂。
对于肠胃外、鼻内或眼内给予，使用含有药理学上相容的分散剂和/或润湿剂的水性悬浮液、等渗盐溶液或者无菌和可注射溶液。
活性成分也可以任选地与一种或多种添加剂载体一起配制成微胶囊的形式。
适于经由局部途径给予的药物组合物可以配制成乳膏、软膏、悬浮液、洗剂、粉末、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
适于经由鼻途径给予的其中支撑赋形剂处于固态的药物组合物含有粒径例如为20～500微米的粉末，通过从位于鼻子附近的含有粉末的容器吸入来给予。
适于经由阴道途径给予的药物制剂可以作为缓冲液、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂给予。
在有利的实施方案中，根据本发明的药物组合物还含有另一种活性剂，有利的是具有互补或协同效应。特别地，所述活性剂是另一种抗糖尿病剂，有利的是选自胰岛素、磺酰脲类、列奈类、双胍类、噻唑烷二酮类、GLP-1R激动剂、DPP-IV抑制剂、SGLT-2抑制剂，有利的是选自胰岛素、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列美脲、瑞格列奈、那格列奈、二甲双胍、曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、艾塞那肽、利拉鲁肽、西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、达格列净。更特别地，其是二甲双胍。第二种活性剂可以在与本发明的噻吩衍生物相同的药物组合物中给予。其也可以被单独地给予，即，在同一时刻或者在分开时刻。有利的是，第二种活性剂被口服给予。
本发明还涉及一种用作药物的根据本发明的咪唑并吡啶衍生物。
本发明还涉及根据本发明的咪唑并吡啶衍生物用于制备药物的用途。
根据本发明，式(I)的化合物具有降高血糖活性。它们可以降低高血糖，更特别是II型糖尿病的高血糖。值得注意的是，本发明的化合物具有降高血糖活性，因此可用于治疗和/或预防糖尿病、其并发症和/或其相关的病症，例如与代谢综合征相关的病症，有利的是II型糖尿病或高血糖症。这些药物在老年人中尤为有效。“老年人”是指65岁以上的人，不论男女。
本发明的范围内所用的术语“胰岛素抗性”是指一种状态，其中胰岛素的正常量无法产生生理或正常的分子反应。
因此，本发明涉及用作意图用于治疗和/或预防糖尿病、其并发症和/或相关病症的药物的根据本发明的咪唑并吡啶衍生物，有利的是II型糖尿病和高血糖症。
本发明人已经发现，根据本发明的衍生物在分离的大鼠肝细胞中提供了刺激INS1细胞的胰岛素分泌和抑制葡萄糖的肝生产的可能性。
有利的是，糖尿病选自早期、后期、小儿糖尿病，老年人和妊娠期的人，尤其是老年人。有利的是，糖尿病和与糖尿病有关的并发症和/或病症的不足选自高血糖症、内分泌胰腺细胞的功能性和定量异常、胰岛素抗性、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、炎症、肥胖、高血压、心血管、微血管、神经方面的问题和伤口愈合的问题。有利的是，其是高血糖症、内分泌胰腺细胞的功能和定量异常、胰岛素抗性和炎症。
有利的是，经治疗的患者具有与糖尿病有关的风险因素，即，与糖尿病的发生直接或间接相关的疾病率。特别地，其包括家族史、妊娠糖尿病、体重过量、肥胖、身体锻炼不足、高血压、甘油三酯的高水平、炎症和高脂血症。
本发明还涉及根据本发明的咪唑并吡啶衍生物用于制备用于治疗和/或预防糖尿病、其并发症和/或相关病症的药物的用途，特别是II型糖尿病和高血糖症。
最后，本发明涉及一种糖尿病、其并发症和/或相关病症的治疗和/或预防和/或预防性治疗方法和/或延缓其发生，有利的是II型糖尿病和高血糖症，包括给予有需要的患者有效量的根据本发明的咪唑并吡啶衍生物。
有效量根据将要治疗的病症的性质和严重程度、给予途径以及患者的体重和年龄进行调整。通常，剂量单位为每日0.5～2,000mg，一次或多次给予，有利的是1～1,000mg。
根据本发明的咪唑并吡啶衍生物通过本领域技术人员公知的方法并且部分地由如下所述的方法制备。
通过阅读说明书和下面作为非限制性指示给出的实施例可以更好地理解本发明。
合成和通用方案的说明
通式(I)的化合物可以通过应用或采用本领域技术人员本身已知的和/或本领域技术人员能够实现的任何方法来制备，特别是由Larock在Comprehensive Organic Transformations，VCH Pub.，1989中描述的那些，或者通过应用或采用在后面的程序中描述的方法。
通式(I)的分子的合成接近于(有时是相同的)文献[1]～[8]中记载的那些，文献列表不被视为穷举的。
方案1～4中的不同基团R1～R3和Y参考前面给出的定义；“GP”指保护基；“Hal”指卤原子。
方案1：式I的衍生物可以根据公知的方法制备，从2-氨基吡啶开始，在一个步骤中与1,3-二氯丙-2-酮反应，形成杂环1.2。类型1.2的衍生物的氯特别适合参加与醇化物、酚盐和仲胺在碱性介质中进行的各种O-、S-或N-烷基化反应。一旦链被引入，选择性卤化反应(优选碘化反应)提供获到类型1.4的衍生物的可能性，然后进行Sonogashira型反应，获得类型1.5的衍生物。
方案2：在当Y＝NH的特定情况下，有利的是使用另一种方法合成式I的衍生物。
从氯化物质1.2开始，进行Gabriel法的胺合成。邻苯二甲酰亚胺衍生物2.1卤化(优选碘化)，然后进行Sonogashira型反应，从而获得类型2.3的衍生物，在碱性条件下释放伯胺。然后，类型2.4的衍生物可以有利地参与还原性胺化反应、酰化反应或进一步与异氰酸酯反应，从而获得类型2.5的仲胺、酰胺、氨基甲酸酯或脲。
方案3：评价其中Y＝O的式I衍生物的合成的另一种方法，从咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲醇2.1开始，用合适的保护基保护(例如三异丙基甲硅烷基)，从而进行卤化反应(优选碘化反应)，然后进行Sonogashira型反应。然后，保护基在合适的条件下裂解(在用三异丙基甲硅烷基保护的情况下，四丁基氟化铵)，然后，伯醇用碱脱质子，进行烷基化反应，或酰化反应，从而获得类型3.6的衍生物。
方案4：评价其中Y＝O的式I衍生物的合成的第二种方法。这种方法包括构建杂环的初始不同的策略，由于2-氨基吡啶与溴丙酮酸乙酯反应，从而形成酯衍生物4.1，然后进行卤化反应(优选碘化反应)，然后进行Sonogashira型反应。酯官能团通过标准方法还原成醇(与氢化铝反应)，从而使类型3.5的衍生物进行烷基化或酰化反应。
实施例：
设备和方法
质子(1H)的核磁共振(NMR)谱在Bruker Avance DPX300(300.16MHz)仪器上获得。化学位移(δ)以百万分之几(ppm)进行测量。光谱通过所用的氘代溶剂的化学位移校准。偶合常数(J)以赫兹(Hz)表示，并且以下面的方式表示多重性：单峰(s)，双峰(d)，二重峰-二重峰(dd)，三重峰(t)，三重峰-二重峰(td)，四重峰(q)，多重峰(m)。质谱(MS)使用光谱仪Agilent Technologies MSD，型号G1946A获得，样品通过“大气压化学电离”(APCI)源进行电离。
缩略语
AIBN       偶氮二异丁腈
dba        二亚苄基丙酮
DIAD       偶氮二甲酸二异丙酯
DME        1,2-二甲氧基乙烷
EDC        N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺
HOBt       1-羟基苯并三唑
LAH        氢化铝锂
RED-Al     二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠
TIPS       三异丙基甲硅烷基
CDCl3      氘代氯仿
DMSO       氘代二甲亚砜
PyBOP      (六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻)
DMPU       1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮
DMF        二甲基甲酰胺
Boc        叔丁氧基羰基
mmol       毫摩尔
μM        微摩尔
ml         毫升
g          克
M          mol/l
N          当量
nm         纳米
min        分钟
h          小时
d          天
r.t.       室温
UV         紫外线
ctrl       对照
HGP        肝脏葡萄糖生成
下面的实施例用于说明本发明，而不是用于限制其应用领域。
表1：合成被举例说明的分子的列表
实施例1：制备衍生物No.1：2-((3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸乙酯
步骤1：制备2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶
将7.09g(54.1mmol)1,3-二氯丙酮溶解在13ml DME中，磁力搅拌下向溶液中加入5g(52.1mmol)2-氨基吡啶。混合物在r.t.下搅拌16h。过滤分离形成的固体，用30ml二异丙基醚洗涤。黄色固体悬浮在125ml无水乙醇中，混合物回流搅拌2h。真空浓缩混合物，然后得到的产物投入由水和冰组成的150ml混合物中。水相的pH通过加入饱和的NaHCO3水溶液碱化至pH 8-9。水相用3 x 100ml二氯甲烷萃取。合并有机相，用200ml饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯梯度，50％～40％的庚烷，v/v)。得到4.77g(产率＝55％)2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶，白色固体。LC-MS：m/z＝167(MH+)；254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.52(d，J＝6.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.51(d，J＝9.1Hz，1H)，7.32-7.16(m，1H)，6.89(t，J＝6.8Hz，1H)，4.84(s，2H)。
步骤2：制备2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)乙酸
磁力搅拌下将4.24g(25.4mmol)2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶溶解在150ml四氢呋喃中，然后加入4.2g(28mmol)碘化钠。混合物在r.t.下搅拌3h。在另一个烧瓶中，磁力搅拌下将9.84ml(101.8mmol)2-羟基乙酸乙酯溶解在100ml四氢呋喃中，然后混合物冷却到0℃，分批加入4.072g(101.8mmol)氢化钠。混合物在0℃下搅拌15min，然后在15min内滴加2-(碘甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶在四氢呋喃中的新制的溶液。混合物在r.t.下搅拌24h，然后在硅胶上过滤(洗脱剂：四氢呋喃100％)。真空浓缩滤液，通过硅胶柱的快速色谱直接纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇梯度，100％～70％的二氯甲烷，v/v；然后用100％甲醇洗涤柱子)。得到3.62g(产率＝69％)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)乙酸，褐色固体。LC-MS：m/z＝207(MH+)；254nm下的UV纯度＝98％。
步骤3：制备2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)乙酸乙酯
磁力搅拌下将3.62g(15.58mmol)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)乙酸溶解在100ml乙醇中，加入0.094ml(1.758mmol)硫酸。混合物回流搅拌5d。真空浓缩反应介质，通过硅胶柱的快速色谱直接纯化(洗脱剂：乙酸乙酯100％，然后二氯甲烷/甲醇，9/1，v/v)。反应介质用2 x 10ml水洗涤，然后用2 x 30ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用30ml饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。得到0.162mg(产率＝91％)2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸异丙酯，棕色油。MS：m/z＝235(MH+)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.52(d，J＝7.9Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.50(d，J＝9.1Hz，1H)，7.30-7.13(m，1H)，6.87(t，J＝6.7Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.20(s，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤4：制备2-((3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸乙酯
磁力搅拌下将0.45g(1.921mmol)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)乙酸乙酯溶解在6ml乙腈中，向溶液中加入0.475g(2.113mmol)N-碘代琥珀酰亚胺。混合物在r.t.下搅拌16h。过滤除去固体，真空浓缩得到的滤液。产物用10ml二异丙基醚研磨，过滤分离出沉淀。得到0.465g(产率＝67％)2-((3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸乙酯，黄色固体。LC-MS：m/z＝361(MH+)；254nm下的UV纯度＝75％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.34(d，J＝6.9Hz，1H)，7.59(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47-7.28(m，1H)，7.07(d，J＝5.7Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.14(t，J＝10.7Hz，4H)，1.22(d，J＝1.9Hz，3H)。
步骤5：制备2-((3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸乙酯(衍生物No.1)
在置于氩气流下的烧瓶中，磁力搅拌下将0.1g(0.278mmol)2-((3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸乙酯溶解在0.3ml二甲基甲酰胺中。向溶液中加入：0.005g(0.028mmol)碘化铜、0.037ml(0.333mmol)苯乙炔和0.3ml(2.152mmol)三乙胺。反应介质用氩气脱气10min，然后加入0.025g(0.028mmol)Pd2(dba)3。混合物在r.t.下搅拌16h，然后在硅藻土上过滤。硅藻土用20ml乙酸乙酯洗涤，然后滤液用2 x 50ml水洗涤。分离后，水相用30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用30ml饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，1/1，v/v)。得到0.038g(产率＝41％)2-((3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸乙酯，浅黄色固体。LC-MS：m/z＝335(MH+)；254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.63(d，J＝5.6Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，3H)，7.54-7.39(m，4H)，7.14(t，J＝6.8Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.24(s，2H)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)。
根据相同程序从2-((3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸乙酯得到衍生物No.2～26，98和99：
实施例2：制备衍生物No.27：2-((3-((3-氰基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸
磁力搅拌下将0.05g(0.139mmol)2-((3-((3-氰基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸乙酯溶解在4ml乙醇/四氢呋喃(1/1，v/v)混合物中，然后加入0.167ml(0.167mmol)1N NaOH水溶液。混合物在r.t.下搅拌16h，然后加入20ml水，然后加入0.016ml(0.278mmol)乙酸。水相用3 x 20ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。得到0.042g(产率＝91％)2-((3-((3-氰基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸，浅黄色固体。LC-MS：m/z＝332(MH+)；254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.70(s，1H)，8.73(d，J＝6.7Hz，1H)，8.22(t，J＝1.3Hz，1H)，8.07-7.94(m，1H)，7.94-7.78(m，1H)，7.78-7.55(m，2H)，7.54-7.38(m，1H)，7.15(td，J＝6.8，0.9Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.15(s，2H)。
根据相同程序制备衍生物No.28～44：
实施例3：制备衍生物No.45：2-((3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸钠
磁力搅拌下0.061g(0.182mmol)2-((3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸乙酯将溶解在3ml由甲醇和四氢呋喃组成的混合物(1/1，v/v)中，然后加入0.173ml(0.173mmol)1N NaOH水溶液。混合物在r.t.下搅拌2d，然后真空浓缩。粗产物在3ml二异丙基醚中研磨，过滤分离得到的固体，在真空钟罩中干燥，从而获得0.027g(产率＝45％)2-((3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸钠。LC-MS：m/z＝307(MH+)；254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.62(d，J＝6.7Hz，1H)，7.79-7.58(m，3H)，7.45(dd，J＝8.8，7.2Hz，4H)，7.13(t，J＝6.5Hz，1H)，4.74(s，2H)，3.70(s，2H)。
根据相同程序制备衍生物No.46～53：
实施例4：制备衍生物No.54：2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸异丙酯
磁力搅拌下将0.155g(0.478mmol)2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸溶解在5ml异丙醇中，加入1滴硫酸。混合物在60℃下搅拌3h。反应介质用2 x 10ml水洗涤，然后用2 x 30ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用30ml饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。得到0.162mg(产率＝91％)2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-甲氧基)乙酸异丙酯，棕色油。LC-MS：m/z＝367(MH+)；254nm下的UV纯度＝98％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.62(d，J＝6.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(d，J＝7.0Hz，1H)，7.33(t，J＝8.9Hz，2H)，7.12(t，J＝6.5Hz，1H)，4.93(dt，J＝12.5，6.3Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.19(s，2H)，1.15(d，J＝6.3Hz，6H)。
实施例5：制备衍生物No.55：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酰胺
磁力搅拌下将0.15g(0.373mmol)2-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸乙酯溶解在2ml吡啶中，向溶液中加入0.409ml(3.73mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺和0.249mg(1.864mmol)氯化铝。混合物在r.t.下搅拌18h，然后用30ml饱和的NaCl水溶液处理。水相用3 x 30ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。得到0.056g(产率＝34％)N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酰胺，褐色固体。LC-MS：m/z＝445(MH+)；254nm下的UV纯度＝96％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，2H)，7.70(s，2H)，7.58(t，J＝7.8Hz，2H)，7.23(s，1H)，5.11(s，2H)，4.31(dd，J＝26.6，11.2Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.33(s，2H)，2.89(s，6H)。
实施例6：制备衍生物No.56：2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-1-吗啉基乙酮
步骤1：制备2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酰氯
磁力搅拌下将1.5g(4.63mmol)2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸悬浮在40ml二氯甲烷中，混合物置于0℃的浴中，然后滴加1.215ml(13.88mmol)草酰氯，最后，加入几滴二甲基甲酰胺。撤去冷浴，然后混合物在r.t.下搅拌1h。真空浓缩反应介质，立即用在下一步中。
步骤2：制备2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-1-吗啉基乙酮(衍生物No.56)
磁力搅拌下将0.806ml(9.25mmol)吗啉溶解在4ml二氯甲烷中，加入2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酰氯在4ml二氯甲烷中的溶液，然后混合物在r.t.下加入1h，然后用10ml水处理。水相用2 x 5ml二氯甲烷萃取。合并有机相，用5ml饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯100％)。得到0.211g(产率＝58％)2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-1-吗啉基乙酮，浅黄色固体。LC-MS：m/z＝394(MH+)；254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.62(d，J＝6.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50-7.39(m，1H)，7.33(t，J＝8.9Hz，2H)，7.12(t，J＝6.8Hz，1H)，4.75(s，2H)，4.27(s，2H)，3.55-3.46(m，4H)，3.39(s，4H)。
根据相同程序从2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酰氯得到衍生物No.57～59：
实施例7：制备衍生物No.60：2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-1-吗啉基乙酮
步骤1：制备2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶
磁力搅拌下将1g(6.55mmol)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲醇溶解在25ml二氯甲烷中，然后缓慢加入2.145ml(9.82mmol)三异丙基甲硅烷基氯。混合物在r.t.下搅拌1h，然后用100ml水处理。水相用3 x 50ml二氯甲烷萃取。合并有机相，用100ml饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷100％、然后乙酸乙酯100％)。得到1.85g(产率＝92％)2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶，无色油。LC-MS：m/z＝305(MH+)；254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.57-8.50(m，1H)，7.81(s，1H)，7.46(dd，J＝9.1，0.6Hz，1H)，7.19(ddd，J＝9.1，6.7，1.3Hz，1H)，6.84(td，J＝6.8，1.1Hz，1H)，4.88(d，J＝0.6Hz，2H)，1.23-1.11(m，3H)，1.11-1.02(m，18H)。
步骤2：制备3-碘-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶
磁力搅拌下将1.85g(6.08mmol)2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶溶解在25ml乙腈中，向溶液中加入1.409g(6.08mmol)N-碘代琥珀酰亚胺。混合物在r.t.下搅拌16h，然后用100ml水处理。水相用3 x 50ml二氯甲烷萃取。合并有机相，用100ml饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。得到2.29g(产率＝83％)3-碘-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶，浅黄色固体。LC-MS：m/z＝431(MH+)；254nm下的UV纯度＝95％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.30(dd，J＝5.6，2.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝14.3，9.1Hz，1H)，7.33(tt，J＝6.8，4.1Hz，1H)，7.14-6.96(m，1H)，4.80(s，2H)，1.27-0.90(m，21H)。
步骤3：制备3-(苯基乙炔基)-2-(((三异丙基甲硅烷基)oxy)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶
在置于氩气流下的烧瓶中，磁力搅拌下将2.29g(5.32mmol)3-碘-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶溶解在11ml二甲基甲酰胺中。向溶液中加入：0.103g(0.532mmol)碘化铜、0.715ml(6.38mmol)苯乙炔和11.12ml(80mmol)三乙胺。反应介质用氩气脱气10min，然后加入0.487g(0.532mmol)Pd2(dba)3。混合物在r.t.下搅拌16h，然后在硅藻土上过滤。硅藻土用200ml乙酸乙酯洗涤。滤液用2 x 100ml水和100ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯梯度，90％～80％的庚烷，v/v)。得到1.56g(产率＝72％)3-(苯基乙炔基)-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶，棕色固体。LC-MS：m/z＝405(MH+)；254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.60(d，J＝6.7Hz，1H)，7.72-7.55(m，3H)，7.52-7.36(m，4H)，7.17-7.06(m，1H)，4.94(s，2H)，1.14(m，3H)，1.04(d，J＝6.5Hz，18H)。
步骤4：制备(3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(衍生物No.60)
磁力搅拌下将1.56g(3.86mmol)2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶溶解在30ml四氢呋喃中，向溶液中加入4.24ml(4.24mmol)1M四丁基氯化铵在四氢呋喃中的溶液。混合物在r.t.下搅拌1h，然后真空浓缩。粗产物通过硅胶柱的快速色谱直接纯化(洗脱剂：乙酸乙酯100％)。得到0.83g(产率＝86％)(3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇，橙色固体。LC-MS：m/z＝249(MH+)；254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.59(dt，J＝6.7，1.1Hz，1H)，7.77-7.56(m，3H)，7.56-7.32(m，4H)，7.11(td，J＝6.8，1.1Hz，1H)，5.33(t，J＝5.9Hz，1H)，4.67(d，J＝5.9Hz，2H)。
根据相同程序得到衍生物No.100：
实施例8：制备衍生物No.61：((3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)碳酸异丁酯
磁力搅拌下将0.1g(0.403mmol)(3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇溶解在3ml二氯甲烷中。加入0.084ml(0.604mmol)三乙胺和0.059ml(0.443mmol)氯甲酸异丁酯。混合物在r.t.下搅拌15min，然后真空浓缩。产物投入10ml二异丙基醚中，过滤分离固体。固体通过制备性HPLC纯化，得到0.084g(产率＝59％)((3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)碳酸异丁酯，浅黄色固体。LC-MS：m/z＝349(MH+)；254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.70(d，J＝6.8Hz，1H)，7.79-7.65(m，3H)，7.60-7.45(m，4H)，7.23(td，J＝6.8，1.1Hz，1H)，5.42(s，2H)，3.91(d，J＝6.6Hz，2H)，1.95-1.80(m，1H)，0.86(d，J＝6.7Hz，6H)。
实施例9：制备衍生物No.62：吗啉-4-甲酸(3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲酯
磁力搅拌下将0.117g(0.467mmol)(3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇溶解在4ml四氢呋喃中。加入0.228g(0.7mmol)碳酸铯和0.61ml(0.513mmol)吗啉-4-碳酰氯。混合物在r.t.下搅拌16h。再加入1.22ml(1.026mmol)吗啉-4-碳酰氯，混合物在r.t.下搅拌2d，然后用10ml饱和的NaCl水溶液处理。水相用3 x 10ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤除去。粗产物通过制备性HPLC纯化，得到0.078g(产率＝46％)吗啉-4-甲酸(3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲酯，褐色固体。LC-MS：m/z＝362(MH+)；254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.60(d，J＝6.7Hz，1H)，7.66(dd，J＝11.0，5.4Hz，3H)，7.47(dd，J＝4.1，1.3Hz，4H)，7.14(t，J＝6.4Hz，1H)，5.33(s，2H)，3.48(s，4H)，3.34(s，4H)。
实施例10：制备衍生物No.63：二乙基氨基甲酸(3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲酯
磁力搅拌下将0.1g(0.403mmol)(3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇溶解在3ml二甲基甲酰胺中。混合物冷却到0℃，分批加入0.048g(1.208mmol)氢化钠(60质量％)。混合物在0℃下搅拌10min，然后加入0.204ml(1.611mmol)二乙基氨基甲酰氯。撤去冷浴，混合物在r.t.下搅拌2h，然后用30ml饱和的NaCl水溶液处理。水相用3 x 10ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤除去。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，6/4，v/v)。得到0.101g(产率＝72％)二乙基氨基甲酸(3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲酯，浅黄色固体。LC-MS：m/z＝348(MH+)；254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.61(d，J＝6.8Hz，1H)，7.74-7.59(m,3H)，7.53-7.38(m，4H)，7.13(td，J＝6.8，1.1Hz，1H)，5.30(s，2H)，3.22(q，J＝7.1Hz，4H)，1.01(t，J＝7.1Hz，6H)。
实施例11：制备衍生物No.64：3-((2-((2-羟基乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲腈
步骤1：制备2-(氯甲基)-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶
磁力搅拌下将5g(30mmol)2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶溶解在60ml乙腈中，加入7.31g(31.5mmol)N-碘代琥珀酰亚胺，混合物在r.t.下搅拌15min。过滤分离形成的固体，用30ml水洗涤，在真空钟罩中干燥。得到8.46g(产率＝95％)2-(氯甲基)-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶，白色固体。LC-MS：m/z＝293(MH+)；254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.31(d，J＝6.9Hz，1H)，7.58(d，J＝9.1Hz，1H)，7.46-7.29(m，1H)，7.07(td，J＝6.8，1.0Hz，1H)，4.81(s，2H)。
步骤2：制备3-羟基丙酸(3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲酯
在置于氩气流下的烧瓶中，磁力搅拌下将0.515ml(3.42mmol)2-(氯甲基)-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶溶解在8ml四氢呋喃中，然后加入0.06g(1.504mmol)氢化钠(60质量％)，混合物在r.t.下搅拌30min，然后加入0.4g(1.368mmol)2-(氯甲基)-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶和0.05ml(0.137mmol)四丁基碘化铵。混合物回流搅拌2d。反应介质用30ml饱和的氯化铵水溶液处理。水相用2 x 30ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用30ml饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯梯度，1/1，v/v)。得到0.17g(产率＝36％)3-羟基丙酸(3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲酯，棕色固体。LC-MS：m/z＝347(MH+)；254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.32(d，J＝6.9Hz，1H)，7.57(d，J＝9.1Hz，1H)，7.42-7.24(m，1H)，7.07(t，J＝6.4Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.73(t，J＝5.3Hz，1H)，3.64(dd，J＝11.6，6.0Hz，2H)，2.46(m，2H)。
步骤3：制备3-羟基丙酸(3-((3-氰基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲酯(衍生物No.64)
在置于氩气流下的烧瓶中，磁力搅拌下将0.138g(0.397mmol)3-羟基丙酸(3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲酯溶解在4ml二甲基甲酰胺中。向溶液中加入：0.008g(0.04mmol)碘化铜、0.06g(0.477mmol)3-乙炔基苯甲腈和0.831ml(5.96mmol)三乙胺。反应介质用氩气脱气10min，然后加入0.036g(0.04mmol)Pd2(dba)3。混合物在r.t.下搅拌1h，然后用50ml饱和的NaCl水溶液处理，水相用2 x 50ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用0ml饱和的NaCl水溶液洗涤5，然后用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，2/8，v/v)。得到0.12g(产率＝82％)3-羟基丙酸(3-((3-氰基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲酯，黄色固体。LC-MS：m/z＝346(MH+)；254nm下的UV纯度＝93％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.74(d，J＝6.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.98(dd，J＝5.3，3.9Hz，1H)，7.90(dd，J＝5.2，3.8Hz，1H)，7.76-7.63(m，2H)，7.57-7.41(m，1H)，7.18(td，J＝6.8，1.0Hz，1H)，5.35(s，2H)，4.76(t，J＝5.3Hz，1H)，3.67(dd，J＝11.6，6.2Hz，2H)，2.54-2.49(m，2H)。
根据步骤1～4的相同顺序制备衍生物No.65～67：
实施例12：制备衍生物No.68：2-(((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)乙酸
步骤1：制备2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
磁力搅拌下将1.5g(9mmol)2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶溶解在55ml二甲基甲酰胺中，分批加入1.834g(9.9mmol)邻苯二甲酰亚胺钾，然后混合物在60℃下搅拌2h。过滤分离得到的固体，用30ml二异丙基醚洗涤，在真空钟罩中干燥，从而获得1.81g(产率＝67％)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)异吲哚啉-1,3-二酮，白色固体。LC-MS：m/z＝278(MH+)；254nm下的UV纯度＝93％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.45(d，J＝6.8Hz，1H)，7.96-7.67(m，5H)，7.45(dd，J＝9.1，0.5Hz，1H)，7.33-7.14(m，1H)，6.84(td，J＝6.8，1.1Hz，1H)，4.88(s，2H)。
步骤2：制备2-((3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
磁力搅拌下将1.7g(5.7mmol)2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶溶解在65ml乙腈中，加入1.389g(5.99mmol)N-碘代琥珀酰亚胺，混合物在r.t.下搅拌1h。过滤分离形成的固体，用20ml二异丙基醚洗涤，在真空钟罩中干燥。得到0.105g(产率＝87％)2-((3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮，白色固体。LC-MS：m/z＝404(MH+)；254nm下的UV纯度＝78％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.29(d，J＝6.8Hz，1H)，7.89(d，J＝5.6Hz，4H)，7.48(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36-7.24(m，1H)，7.03(t，J＝6.4Hz，1H)，4.89(s，2H)。
步骤3：制备2-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
在置于氩气流下的烧瓶中，磁力搅拌下将2.1g(5.21mmol)2-((3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮溶解在11ml二甲基甲酰胺中。向溶液中加入：0.008g(0.04mmol)碘化铜、0.921ml(6.25mmol)3-三氟甲基苯基乙酰基ene和10.89ml(78mmol)三乙胺。反应介质用氩气脱气10min，然后加入0.477g(0.521mmol)Pd2(dba)3。混合物在r.t.下搅拌16h，然后在硅胶柱上过滤，然后用300ml乙酸乙酯冲洗。有机相用3 x 150ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯梯度，50％～40％的庚烷，v/v)。得到1.41g(产率＝59％)2-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮，棕色固体。LC-MS：m/z＝446(MH+)；254nm下的UV纯度＝97％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.67(d，J＝6.7Hz，1H)，7.91(dd，J＝5.6，3.0Hz，2H)，7.82(dd，J＝5.5，3.1Hz，2H)，7.69(dd，J＝12.5，8.5Hz，2H)，7.63-7.52(m，2H)，7.52-7.42(m，2H)，7.13(td，J＝6.8，1.1Hz，1H)，5.09(s，2H)。
步骤4：制备(3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺
磁力搅拌下将1.41g(3.08mmol)2-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮溶解在30ml乙醇中，加入0.978ml(30.8mmol)水合肼。混合物逐渐变成乳状，在r.t.下搅拌1.5h。过滤分离悬浮的固体，用2 x 25ml乙醇洗涤。真空浓缩滤液。产物在20ml乙醇中研磨，过滤分离出固体，真空浓缩滤液，从而获得0.715g(产率＝69％)(3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺，浅黄色固体。LC-MS：m/z＝316(MH+)；254nm下的UV纯度＝94％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.73(d，J＝6.7Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.98(d，J＝7.7Hz，1H)，7.82-7.63(m，3H)，7.49-7.40(m，1H)，7.13(td，J＝6.8，1.1Hz，1H)，3.96(s，2H)。
步骤5：制备2-(((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)乙酸(衍生物No.68)
在安装有过滤器和排空系统并置于涡旋上的反应器中，投入0.33g(0.656mmol)氰基硼氢化物树脂。树脂在3ml二氯甲烷中溶胀，混合物在r.t.下搅拌10min，然后过滤除去二氯甲烷。操作重复两次，然后加入0.2g(3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺和溶解在3ml甲醇中的0.055g(0.596mmol)2-氧代乙酸水合物的混合物。混合物在缓慢涡旋下在r.t.下搅拌24h。过滤除去树脂，用15ml甲醇、15ml二氯甲烷、然后再15ml甲醇洗涤。真空浓缩得到的滤液，产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水(20质量％)，80/20/2，v/v/v)。得到0.049g(产率＝22％)2-(((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)乙酸，白色固体。LC-MS：m/z＝374(MH+)；254nm下的UV纯度＝98％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.76(d，J＝6.7Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.3，7.1Hz，2H)，7.53-7.42(m，1H)，7.16(td，J＝6.8，1.0Hz，1H)，4.17(s，2H)，3.31(s，6H)。
实施例13：制备衍生物No.69：N-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)丙烷-2-磺酰胺
磁力搅拌下将0.08g(0.239mmol)(3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(根据实施例11的步骤1～4制备)溶解在2ml二氯甲烷中，加入0.208ml(1.193mmol)二异丙基乙基胺和0.083ml(0.716mmol)异丙基磺酰氯。混合物在r.t.下搅拌16h。补充加入0.083ml(0.716mmol)异丙基磺酰氯，混合物在r.t.下搅拌1h，然后真空浓缩。粗产物通过硅胶柱的快速色谱直接纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95/5，v/v)。得到0.048g(产率＝22％)N-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)丙烷-2-磺酰胺，白色固体。LC-MS：m/z＝422(MH+)；254nm下的UV纯度＝98％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.75(d，J＝6.8Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.99(d，J＝7.5Hz，1H)，7.85-7.61(m，4H)，7.53-7.38(m，1H)，7.15(t，J＝6.8Hz，1H)，4.44(d，J＝5.9Hz，2H)，3.25(dd，J＝13.6，6.8Hz，1H)，1.21(d，J＝6.8Hz，6H)。
根据相同程序制备衍生物No.70和71：
实施例14：制备衍生物No.72：2-(甲基((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)乙酸甲酯
步骤1：制备2-((咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)(甲基)氨基)乙酸甲酯
磁力搅拌下将0.303g(1.773mmol)2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶溶解在15ml二甲基甲酰胺中，然后加入0.253g(1.773mmol)肌氨酸甲酯盐酸盐和0.741ml(5.32mmol)三乙胺。混合物在r.t.下搅拌16h，然后用30ml饱和的NaCl水溶液处理。真空浓缩水相。产物在75ml异丙醇中研磨，过滤除去盐，真空浓缩滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，95/5，v/v)。得到0.107g(产率＝26％)2-((咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)(甲基)氨基)乙酸甲酯，浅黄色油。LC-MS：m/z＝234(MH+)；254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.49(d，J＝6.8Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.47(d，J＝9.0Hz，1H)，7.18(ddd，J＝9.0，6.7，1.2Hz，1H)，6.84(td，J＝6.7，1.1Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.61(s，3H)，2.32(s，3H)。
步骤2：制备2-(((3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙酸甲酯
磁力搅拌下将0.107g(0.459mmol)2-((咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)(甲基)氨基)乙酸甲酯溶解在4ml乙腈中，向溶液中加入0.112g(0.482mmol)N-碘代琥珀酰亚胺。混合物在r.t.下搅拌16h。反应混合物用10ml水处理，然后用3 x 10ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用20ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯100％)。得到0.093g(产率＝46％)2-(((3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙酸甲酯，黄色油。LC-MS：m/z＝360(MH+)；254nm下的UV纯度＝82％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.30(d，J＝6.8Hz，1H)，7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41-7.23(m，1H)，7.03(t，J＝6.7Hz，1H)，3.79(s，2H)，3.62(s，3H)，3.37(s，2H)，2.34(s，3H)。
步骤3：制备2-(甲基((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)乙酸甲酯(衍生物No.72)
在置于氩气流下的烧瓶中，磁力搅拌下将0.093g(0.212mmol)2-(((3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙酸甲酯溶解在0.5ml二甲基甲酰胺中。向溶液中加入：0.004g(0.021mmol)碘化铜、0.037ml(0.255mmol)3-三氟甲基苯基乙炔和0.444ml(3.18mmol)三乙胺。反应介质用氩气脱气10min，然后加入0.019g(0.021mmol)Pd2(dba)3。混合物在r.t.下搅拌16h，然后处理，用15ml乙酸乙酯稀释，用2 x 15ml饱和的NaCl水溶液洗涤。水相用20ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯100％)。得到0.05g(产率＝57％)2-(甲基((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)乙酸甲酯，浅棕色固体。LC-MS：m/z＝402(MH+)；254nm下的UV纯度＝96％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.75(d，J＝6.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83-7.59(m，3H)，7.55-7.37(m，1H)，7.14(td，J＝6.8，0.9Hz，1H)，3.97(s，2H)，3.58(s，3H)，3.43(s，2H)，2.39(s，3H)。
根据相同程序制备衍生物No.101～104：
实施例15：制备衍生物No.73：2-(甲基((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)乙酸
磁力搅拌下将0.22g(0.543mmol)2-(甲基((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)乙酸甲酯溶解在6ml由甲醇和四氢呋喃组成的混合物中，然后加入0.543ml(0.543mmol)1M NaOH水溶液。混合物在r.t.下搅拌16h。加入0.163ml(0.163mmol)1M NaOH水溶液。混合物在r.t.下再搅拌24h，然后用0.04ml(0.705mmol)乙酸在10ml水中的溶液处理。混合物在r.t.下搅拌30min。过滤分离形成的固体，用5ml水洗涤，在真空钟罩中干燥，从而获得0.155g(产率＝73％)2-(甲基((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)乙酸，褐色固体。LC-MS：m/z＝388(MH+)；254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.74(d，J＝6.7Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74-7.64(m，2H)，7.49-7.39(m，1H)，7.13(t，J＝6.4Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.59(s，1H)，3.33(s，2H)，2.41(s，3H)。
根据相同程序制备衍生物No.105～107：
实施例16：制备衍生物No.74：3-(3-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)脲基)苯甲酸甲酯
磁力搅拌下将0.15g(0.477mmol)(3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲胺(根据实施例11的步骤1～4制备)溶解在4ml二氯甲烷中，然后加入0.09g(0.492mmol)苯甲酸甲酯-3-异氰酸酯。混合物在r.t.下搅拌15min。过滤分离形成的固体，用10ml二氯甲烷洗涤。然后，通过制备性HPLC纯化固体，从而获得0.057g(产率＝25％)3-(3-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)脲基)苯甲酸甲酯，白色粉末。LC-MS：m/z＝493(MH+)；254nm下的UV纯度＝98％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ)，8.74(d，J＝6.7Hz，1H)，8.11(t，J＝1.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝13.0，8.5Hz，2H)，7.58(t，J＝7.9Hz，2H)，7.53-7.42(m，2H)，7.34(t，J＝7.9Hz，1H)，7.15(td，J＝6.8，1.1Hz，1H)，6.81(t，J＝5.7Hz，1H)，4.64(d，J＝5.7Hz，2H)，3.83(s，3H)。
实施例17：制备衍生物No.75：3-(3-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)脲基)苯甲酸
磁力搅拌下将0.038g(0.078mmol)3-(3-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)脲基)苯甲酸甲酯溶解在2ml甲醇/四氢呋喃混合物(1/1，v/v)中，然后加入0.931ml(0.931mmol)(1M)NaOH水溶液，混合物在r.t.下搅拌16h，然后用0.053ml(0.931mmol)乙酸在10ml水中的溶液处理。混合物在r.t.下搅拌30min。过滤分离形成的固体，用5ml水洗涤，在真空钟罩中干燥，从而获得0.026g(产率＝70％)3-(3-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)脲基)苯甲酸，白色固体。LC-MS：m/z＝479(MH+)；254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.83(s，1H)，8.96(s，1H)，8.73(d，J＝6.7Hz，1H)，8.04(s，2H)，7.90(d，J＝7.5Hz，1H)，7.69(dd，J＝13.0，8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝7.7Hz，2H)，7.45(d，J＝7.5Hz，2H)，7.29(t，J＝7.9Hz，1H)，7.13(t，J＝6.8Hz，1H)，6.80(t，J＝5.4Hz，1H)，4.62(d，J＝5.6Hz，2H)。
实施例18：制备衍生物No.76：2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯
步骤1：制备2-((3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯
磁力搅拌下将4g(13.68mmol)2-(氯甲基)-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶溶解在二甲基甲酰胺中，然后加入2.71ml(20.51mmol)2-羟基苯甲酸甲酯和6.68g(20.51mmol)碳酸铯。混合物在60℃下搅拌2h，然后倒入200ml水中。水相用2 x 100ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用100ml饱和的NaHCO3水溶液、100ml饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物在50ml二异丙基醚中研磨，过滤分离得到的固体。分离出2.55g目标产物。另一方面，过滤分离出水相悬浮液，用2 x 30ml水洗涤。分析确认，其也是目标产物。因此，收集两批，得到5.58g(产率＝76％)2-((3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯，白色粉末。LC-MS：m/z＝409(MH+)；254nm下的UV纯度＝98％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.33(d，J＝6.9Hz，1H)，7.69-7.44(m，3H)，7.45-7.28(m，2H)，7.16-6.93(m，2H)，5.23(s，2H)，3.73(s，3H)。
步骤2：制备2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(衍生物No.76)
在置于氩气流下的烧瓶中，磁力搅拌下将2g(3.82mmol)2-((3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯溶解在8ml二甲基甲酰胺中。向溶液中加入：0.074g(0.382mmol)碘化铜、0.551g(4.59mmol)1-乙炔基-4-氟苯和8ml(57.3mmol)三乙胺。反应介质用氩气脱气10min，然后加入0.35g(0.382mmol)Pd2(dba)3。混合物在r.t.下搅拌16h，然后用100ml饱和的NaCl水溶液处理。水相用2 x 100ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用100ml饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，1/1，v/v)。得到1.36g(产率＝84％)2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯，浅棕色固体。LC-MS：m/z＝401(MH+)；254nm下的UV纯度＝98％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.63(d，J＝6.7Hz，1H)，7.75-7.59(m，4H)，7.48(ddd，J＝15.9，11.5，4.8Hz，2H)，7.40-7.26(m，3H)，7.13(t，J＝6.8Hz，1H)，7.01(t，J＝7.4Hz，1H)，5.40(s，2H)，3.68(s，3H)。
根据步骤1和2的相同顺序制备衍生物No.77～86：
实施例19：制备衍生物No.87：3-((3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯
步骤1：制备咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯
磁力搅拌下将3g(31.9mmol)2-氨基吡啶溶解在65ml四氢呋喃中。加入4.44ml(31.9mmol)溴丙酮酸乙酯，导致析出固体。杂质相混合物回流搅拌4h。返回到r.t.后，过滤分离出固体，投入65ml乙醇中，在65ml乙醇中回流搅拌16h。返回到r.t.后，过滤分离出固体。滤液置于冰上，从而促进产物的结晶，过滤收集，直到液相透明。固体用30ml二异丙基醚冲洗，在真空钟罩中干燥，从而获得5.14g(产率＝84％)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯，白色粉末。LC-MS：m/z＝191(MH+)；254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.95(s，1H)，8.84(d，J＝6.8Hz，1H)，7.98-7.80(m，2H)，7.46(t，J＝7.2Hz，1H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，1.35(d，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2：制备3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯
磁力搅拌下将2.405g(12.16mmol)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯溶解在60ml乙腈中，向溶液中加入3.01g(13.38mmol)N-碘代琥珀酰亚胺。混合物在r.t.下搅拌1h。反应混合物用50ml 100mg/ml Na2S2O5水溶液处理。水相用2 x 100ml乙酸乙酯萃取。水相通过分批加入NaHCO3中和，然后用3 x 100ml乙酸乙酯萃取。合并全部有机相，然后用200ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液，从而获得1.59g(产率＝41％)3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯，浅黄色固体。LC-MS：m/z＝317(MH+)；254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.45(d，J＝6.9Hz，1H)，7.66(d，J＝9.1Hz，1H)，7.46(d，J＝7.0Hz，1H)，7.15(d，J＝6.6Hz，1H)，4.30(d，J＝7.1Hz，2H)，1.36(d，J＝7.1Hz，3H)。
步骤3：制备3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯
在置于氩气流下的烧瓶中，磁力搅拌下将1.82g(5.77mmol)3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯溶解在6ml二甲基甲酰胺中。向溶液中加入：0.11g(0.577mmol)碘化铜、0.776ml(6.93mmol)苯乙炔和6ml(43mmol)三乙胺。反应介质用氩气脱气10min，然后加入0.529g(0.577mmol)Pd2(dba)3。混合物在r.t.下搅拌16h，然后在硅藻土上过滤。硅藻土用50ml乙酸乙酯洗涤，然后滤液用2 x 50ml水洗涤。分离后，水相用2 x 50ml乙酸乙酯萃取；合并有机相，用70ml饱和的NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，6/4，v/v)。得到1.28g(产率＝57％)3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯，浅黄色固体。LC-MS：m/z＝291(MH+)；254nm下的UV纯度＝93％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.70(d，J＝6.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝22.1，6.2Hz，3H)，7.53(dd，J＝17.6，6.9Hz，4H)，7.23(t，J＝6.3Hz，1H)，4.36(d，J＝4.7Hz，2H)，1.36(d，J＝7.1Hz，3H)。
步骤4：制备(3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇
在置于氩气流下的烧瓶中，将0.078g(1.984mmol)LAH溶解在1.4ml四氢呋喃中，然后剧烈磁力搅拌下滴加0.3g(0.992mmol)3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯在3.3ml四氢呋喃中的溶液。混合物在r.t.下搅拌15min，然后小心加入0.2ml水，然后加入0.2ml硫酸在1.5ml水中的溶液。分离后，有机相用50ml水洗涤。水相用3 x 50ml乙酸乙酯萃取，然后合并有机相，用100ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯梯度，40％～30％的庚烷，v/v)。得到0.076g(产率＝30％)(3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇，浅黄色固体。LC-MS：m/z＝249(MH+)；254nm下的UV纯度＝97％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.59(dt，J＝6.7，1.1Hz，1H)，7.77-7.56(m，3H)，7.56-7.32(m，4H)，7.11(td，J＝6.8，1.1Hz，1H)，5.33(t，J＝5.9Hz，1H)，4.67(d，J＝5.9Hz，2H)。
步骤5：制备3-((3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(衍生物No.87)
磁力搅拌下将0.09g(0.594mmol)3-羟基苯甲酸甲酯溶解在1ml四氢呋喃中，然后加入0.312g(1.188mmol)三苯基膦和0.231ml(1.188mmol)DIAD。混合物在r.t.下搅拌15min，然后加入0.076g(0.297mmol)(3-(苯基乙炔基)咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)甲醇在4ml四氢呋喃中的溶液，混合物在r.t.下搅拌16h。加入0.09g(0.594mmol)3-羟基苯甲酸甲酯、0.312g(1.188mmol)三苯基膦和溶解在1ml四氢呋喃中的0.231ml(1.188mmol)DIAD的混合物，反应介质在r.t.下再搅拌2h。反应介质用10ml水处理。水相用3 x 10ml乙酸乙酯萃取，然后合并有机相，用10ml饱和的NaCl溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，70％～40％庚烷，v/v)。得到0.048g(产率＝42％)3-((3-(苯基乙炔基)咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯，浅黄色固体。LC-MS：m/z＝383(MH+)；254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz。DMSO)δ8.64(d。J＝6.8Hz。1H)。7.68(dd。J＝17.0。7.2Hz。4H)。7.55(d。J＝8.7Hz。1H)。7.52-7.34(m。6H)。7.15(t。J＝7.3Hz。1H)。5.42(s。2H)。3.80(s。3H)。
实施例20：制备衍生物No.88：2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸
磁力搅拌下将0.65g(1.542mmol)2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯溶解在30ml由乙醇和四氢呋喃组成的混合物(1/1，v/v)中，然后加入15.42ml(15.42mmol)1N NaOH水溶液。混合物在r.t.下搅拌16h，然后加入20ml水，然后加入0.883ml(15.42mmol)乙酸。过滤分离形成的沉淀，用10ml水洗涤，在真空钟罩中干燥，从而获得0.518g(产率＝81％)2-((3-((4-氟-苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸，浅黄色固体。LC-MS：m/z＝387(MH+)；254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.72(s，1H)，8.64(d，J＝5.5Hz，1H)，7.78-7.59(m，4H)，7.45(d，J＝6.2Hz，2H)，7.41-7.24(m，3H)，7.14(t，J＝6.8Hz，1H)，7.00(t，J＝7.3Hz，1H)，5.42(s，2H)。
根据相同程序制备衍生物No.89～93：
实施例21：制备衍生物No.94：(2-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)甲醇
在置于氩气流下的烧瓶中，磁力搅拌下将0.16g(0.352mmol)2-((3-((3-(三氟甲基)-苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯溶解在4ml四氢呋喃中，混合物冷却到0℃，然后加入0.148ml(0.492mmol)RED-Al。混合物在0℃下搅拌15min，然后用15ml乙酸乙酯稀释，倒入20ml水中。剧烈搅拌下，缓慢加入1ml NaOH水溶液(32质量％)。分离后，有机相用2 x 10ml水洗涤。水相用2 x 5ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用20ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过在10ml二异丙基醚中研磨纯化。过滤分离出固体，真空干燥。得到0.091g(产率＝58％)(2-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)甲醇，浅棕色固体。LC-MS：m/z＝425(M+2H+)；254nm下的UV纯度＝94％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.77(d，J＝6.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73(dt，J＝14.3，7.8Hz，3H)，7.55-7.43(m，1H)，7.38(d，J＝7.4Hz，1H)，7.20(d，J＝3.6Hz，3H)，7.03-6.86(m，1H)，5.39(s，2H)，4.98(t，J＝5.7Hz，1H)，4.55(d，J＝5.6Hz，2H)。
实施例22：制备衍生物No.95：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺
步骤1：制备2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰氯
磁力搅拌下将0.6g(1.553mmol)2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸悬浮在20ml二氯甲烷中，混合物置于0℃的浴中，然后滴加0.408ml(4.66mmol)草酰氯，最后，加入几滴二甲基甲酰胺。撤去冷浴，然后混合物在r.t.下搅拌2h。真空浓缩反应介质，立即用在下一步中。
步骤2：制备N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(衍生物No.95)
磁力搅拌下将0.896ml(7.76mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺溶解在8ml二氯甲烷中，加入0.449g(0.776mmol)2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰氯，混合物在r.t.下搅拌16h，然后真空浓缩。粗产物通过在20ml二异丙基醚中研磨纯化。过滤分离出固体，用10ml水洗涤，真空干燥。得到0.178g(产率＝50％)N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺，浅黄色固体。LC-MS：m/z＝457(MH+)；254nm下的UV纯度＝98％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.68(d，J＝6.7Hz，1H)，8.47(d，J＝4.8Hz，1H)，7.91(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.6，5.2Hz，3H)，7.57-7.39(m，3H)，7.32(t，J＝8.9Hz，2H)，7.17(t，J＝6.6Hz，1H)，7.09(t，J＝7.3Hz，1H)，5.51(s，2H)，2,5(1H，在溶剂峰下隐藏)，2.25(t，J＝6.5Hz，2H)，1.92(s，6H)。
根据相同程序制备衍生物No.96：
实施例23：制备衍生物No.97：N-(3-((3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)甲烷磺酰胺
步骤1：制备2-(氯甲基)-3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶
磁力搅拌下将0.238g(0.949mmol)(3-(苯基-乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇溶解在5ml二氯甲烷中，然后加入0.346ml(4.75mmol)亚硫酰氯。混合物在r.t.下搅拌2h，然后真空浓缩。产物投入20ml由乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液组成的混合物(1/1，v/v)中。分离后，水相用10ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用10ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。得到0.246g(产率＝96％)2-(氯甲基)-3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶，棕色固体。LC-MS：m/z＝267(MH+)；254nm下的UV纯度＝98％。
步骤2：制备N-(3-羟基苯基)甲烷磺酰胺
磁力搅拌下将2g(18.33mmol)3-氨基苯酚溶解在6ml吡啶中，混合物冷却到10℃，然后加入1.8ml(23.26mmol)甲烷磺酰氯。撤去冷浴，混合物在r.t.下搅拌18h，然后用100ml饱和的NaCl水溶液稀释。水相用100ml乙酸乙酯萃取。有机相用50ml饱和的NaHCO3水溶液洗涤，用50ml NaOH(0.5N)水溶液萃取。碱性水相用2 x 100ml乙酸乙酯洗涤，然后通过加入1N HCl水溶液酸化至pH 2-3。酸化的水相用2 x 100ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用100ml饱和的NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。得到3.3g(产率＝80％)N-(3-羟基苯基)甲烷磺酰胺，油。LC-MS：m/z＝186(M-H+)；254nm下的UV纯度＝81％。
步骤3：制备N-(3-((3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯基)甲烷磺酰胺(衍生物No.97)
磁力搅拌下将0.094g(0.352mmol)2-(氯甲基)-3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶溶解在2ml二甲基甲酰胺中，加入121mg(0.529mmol)N-(3-羟基苯基)甲烷磺酰胺和0.172g(0.529mmol)碳酸铯。混合物在60℃下搅拌3h，然后倒在15ml饱和的NaCl水溶液上。水相用2 x 20ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤除去。真空浓缩得到的滤液。粗产物通过制备性HPLC纯化，得到0.028g(产率＝18％)N-(3-((3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-甲氧基)苯基)甲烷磺酰胺，白色固体。LC-MS：m/z＝418(MH+)；254nm下的UV纯度＝95％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.53(s，1H)，8.55(d，J＝6.8Hz，1H)，7.76-7.57(m，3H)，7.54-7.33(m，4H)，7.17-7.02(m，2H)，6.89(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，6.79(t，J＝2.1Hz，1H)，6.69-6.54(m，1H)，5.07(s，2H)，3.14(s，3H)。
实施例24：制备衍生物No.111：2-((6-氯-3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲硫基)乙酸乙酯
步骤1：制备2-((6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲硫基)乙酸乙酯
将20g(99mmol)6-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶、0.746g(4.97mmol)碘化钠和64.8g(199mmol)碳酸铯投入500ml乙腈中。溶液在室温(r.t.)下搅拌3h。过滤析出的盐，真空蒸发溶剂。得到的棕色固体溶解在300ml乙酸乙酯中，用3 x 100ml水洗涤，在氧化硅饼上直接纯化，用乙酸乙酯洗脱。得到28.74g(产率＝100％)2-((6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲硫基)乙酸乙酯，橙色固体。LC-MS：m/z＝285(MH+)，254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.79(dd，J＝2.1，0.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.52(d，J＝9.6Hz，1H)，7.25(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.90(s，2H)，3.36(s，2H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2：制备3-碘-2-(碘甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶
将24.5g(86mmol)2-((6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲硫基)乙酸乙酯加到400ml乙腈中，然后加入20.32g(90mmol)N-碘代琥珀酰亚胺。溶剂在r.t.下搅拌1h。真空蒸发溶剂，得到的产物在250ml水和200ml二异丙基醚中剧烈搅拌。过滤析出的固体，用2 x 30ml水和2 x 30ml二异丙基醚洗涤。得到33.93g(产率＝88％)3-碘-2-(碘甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶，棕色固体。LC-MS：m/z＝411(MH+)，254nm下的UV纯度＝91.3％。1H NMR 300MHz，DMSO)δ8.40(dd，J＝1.9，0.7Hz，1H)，7.61(dd，J＝9.5，0.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，3.92(s，2H)，3.39(s，2H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤3：制备2-((6-氯-3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲硫基)乙酸乙酯
在氩气气氛中，将27g(59.8mmol)2-((6-氯-3-碘咪唑并[1,2-a]-吡啶-2-基)甲硫基)乙酸乙酯、9.51ml(65.8mmol)1-乙炔基-3-(三氟甲基)苯、1.139g(5.98mmol)碘化铜和125ml(897mmol)三乙胺投入100ml DMF中。氩气在溶液中鼓泡10min，然后加入2.74g(2.99mmol)Pd2(dba)3。混合物在r.t.下搅拌1h。在折叠纸上过滤催化剂，溶液倒在300ml水中，用2 x 200ml乙酸乙酯萃取，收集有机相，用3 x 150ml水洗涤，用150ml盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。产物在氧化硅饼上纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到23.21g(产率＝85％)2-((6-氯-3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲硫基)乙酸乙酯，黄色固体。LC-MS：m/z＝453(MH+)，254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.91(dd，J＝1.9，0.6Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71(ddd，J＝14.3，9.4，4.3Hz，3H)，7.47(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H)，4.18-3.93(m，4H)，3.46(s，2H)，1.11(t，J＝7.1Hz，3H)。
根据相同程序制备衍生物108～110和112～114：
实施例25：制备衍生物No.118：2-((6-氯-3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲硫基)乙酸
将16g(35.3mmol)2-((6-氯-3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲硫基)乙酸乙酯加到75ml乙醇和75ml四氢呋喃中，然后加入4.24ml(42.4mmol)32％氢氧化钠水溶液。混合物在r.t.下搅拌2h，然后在析出的固体溶解30min后，加入50ml水。真空蒸发溶剂，得到的产物在250ml水和50ml二异丙基醚中稀释，然后溶液通过加入2.53ml(44.2mmol)乙酸成为酸性pH。过滤析出的固体，然后用水和二异丙基醚洗涤。得到12.45g(产率＝83％)2-((6-氯-3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲硫基)乙酸，黄色固体。LC-MS：m/z＝425(MH+)，254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.65(s，1H)，8.96(s，1H)，8.19(s，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.84-7.63(m，3H)，7.50(dd，J＝9.5，1.8Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.40(s，2H)。
根据相同程序制备衍生物115～117、119和120：
实施例26：制备衍生物No.121：2-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基磺酰基)乙酸乙酯
将40mg(0.096mmol)2-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-2-基)甲硫基)乙酸乙酯溶解在1ml丙酮中，然后加入8.03mg(0.096mmol)碳酸氢钠。溶液冷却到0℃，然后加入118mg(0.096mmol)过硫酸氢钾在1ml水中的溶液。混合物在r.t.下搅拌4h。溶液用5ml水洗涤，过滤得到的固体，用5ml水和2ml二异丙基醚洗涤。得到29mg(产率＝64％)2-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基磺酰基)乙酸乙酯，浅黄色固体。LC-MS：m/z＝451(MH+)，254nm下的UV纯度＝94.6％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.80(d，J＝6.8Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(dt，J＝13.6，7.8Hz，3H)，7.62-7.45(m，1H)，7.21(t，J＝6.6Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.62(s，2H)，4.19(dd，J＝14.1，7.0Hz，2H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)。
根据相同程序制备衍生物122：
实施例27：制备衍生物No.123：2-((6-氯-3-((3-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基磺酰基)乙酸
将100mg(0.200mmol)2-((6-氯-3-((3-(三氟甲氧基)苯基)-乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基磺酰基)乙酸乙酯溶解在2ml乙醇中，然后加入0.060ml(0.599mmol)32％氢氧化钠水溶液。混合物在r.t.下搅拌16h。溶液倒入10ml水中，用乙酸酸化至酸性pH，用2 x 5ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。得到76mg(产率＝80％)2-((6-氯-3-((3-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基磺酰基)乙酸，黄色固体。LC-MS：m/z＝473(MH+)，254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ14.72-12.20(m，1H)，9.00(d，J＝1.2Hz，1H)，7.88-7.76(m，3H)，7.62-7.45(m，3H)，4.96(s，2H)，4.42(s，2H)。
实施例28：制备衍生物No.124：N-(吡啶-3-基)-2-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲硫基)乙酰胺
将141mg(0.358mmol)2-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-2-基)甲硫基)乙酸溶解在5ml二氯甲烷中，然后加入0.094ml(1.073mmol)草酰氯和1滴DMF。溶剂在r.t.下搅拌2h，然后真空蒸发溶剂。得到的产物投入5ml四氢呋喃中，加入99mg(0.715mmol)碳酸钠，然后加入40.4mg(0.429mmol)3-氨基吡啶。溶液在r.t.下搅拌16h。然后，混合物倒入15ml水中，用15ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用20ml盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇梯度，100％～90％的二氯甲烷，v/v)。得到89mg N-(吡啶-3-基)-2-((3-((3-(三氟甲基)-苯基)-乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲硫基)乙酰胺，浅黄色固体。LC-MS：m/z＝467(MH+)，254nm下的UV纯度＝95％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.13(s，1H)，8.76(dd，J＝16.4，4.5Hz，2H)，8.24(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，8.07(ddd，J＝8.3，2.5，1.5Hz，1H)，7.79-7.60(m，3H)，7.60-7.35(m，3H)，7.30(dd，J＝8.3，4.7Hz，1H)，7.16(td，J＝6.8，1.1Hz，1H)，4.90(s，2H)，4.26(s，2H)。
根据相同程序制备衍生物125～128：
实施例29：制备衍生物No.129：4-羟基-3,3-二甲基-2-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲硫基)丁酸
将130mg(0.303mmol)4,4-二甲基-3-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲硫基)二氢呋喃-2(3H)-酮溶解在2ml甲醇和2ml四氢呋喃中，然后加入0.334ml(0.334mmol)1N氢氧化钠水溶液。溶液搅拌16h。用乙酸酸化至酸性pH，用水稀释，直到析出固体，然后过滤，用水洗涤。得到115mg 4-羟基-3,3-二甲基-2-((3-((3-(三氟甲基)苯基)-乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲硫基)丁酸，浅棕色固体。LC-MS：m/z＝447(MH+)，254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.69(s，1H)，8.77(d，J＝6.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.97(d，J＝7.5Hz，1H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，7.70(t，J＝8.2Hz，2H)，7.54-7.41(m，1H)，7.16(t，J＝6.6Hz，1H)，4.81(d，J＝12.3Hz，1H)，4.70(sl，1H)，4.58(d，J＝12.3Hz，1H)，3.92(s，1H)，3.40(s，1H)，3.10(d，J＝10.4Hz，1H)，0.86(s，3H)，0.82(s，3H)。
实施例30：制备衍生物No.130：2-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲硫基)乙醇
在氩气气氛中，将200mg(0.446mmol)2-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲硫基)乙酸乙酯溶解在4ml四氢呋喃中，加入33.9mg(0.892mmol)LiAlH4。溶液加热到50℃保持1h。缓慢加入0.030ml水，然后加入0.030ml 6N氢氧化钠，然后加入0.1ml水。搅拌30min后，过滤沉淀，用乙酸乙酯洗涤。收集有机相，用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。在乙酸乙酯中研磨得到的固体，过滤，然后用乙酸乙酯洗涤。得到50mg(产率＝28％)2-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-甲硫基)乙醇，白色固体。LC-MS：m/z＝407(MH+)，254nm下的UV纯度＝89％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.30(d,1H)，8.12(s，1H)，7.99(m,1H)，7.75(m,2H)，7.03(m,1H)，6.88(d,1H)，4.84(t，1H)，3.96(s，5H)，3.60(m,2H)，2.67(t，2H)。
根据相同程序制备衍生物131：
实施例31：制备衍生物No.132：N-(N-(叔丁氧基羰基)脒基)-2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酰胺
将200mg 2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸、200mg(0.617mmol)PyBOP和118mg(0.740mmol)胍-Boc投入2ml DMF中。然后，倒入0.258ml(1.850mmol)三乙胺，反应在r.t.下搅拌4h。搅拌下将混合物倒入10ml水和5ml庚烷中。过滤得到的固体，然后用2ml水和1ml庚烷洗涤。得到220mg(产率＝77％)N-(N-(叔丁氧基羰基)脒基)-2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酰胺，灰色固体。LC-MS：m/z＝466(MH+)，254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.10(s，1H)，8.71(t，J＝37.0Hz，3H)，7.86-7.62(m，3H)，7.51-7.37(m，1H)，7.30(t，J＝8.9Hz，2H)，7.13(dd，J＝6.7，6.0Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.18(s，2H)，1.38(s，9H)。
根据相同程序制备衍生物133：
实施例32：制备衍生物No.134：N-脒基-2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-甲氧基)乙酰胺盐酸盐
将190mg(0.408mmol)N-(N-(叔丁氧基羰基)脒基)-2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酰胺溶解在2ml乙醇中，然后加入1.020ml(4.08mmol)4N盐酸的二噁烷溶液。溶液加热到60℃保持2h。真空蒸发溶剂。冷却后，过滤结晶的固体，用乙醇洗涤。得到85mg(产率＝52％)N-脒基-2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酰胺盐酸盐，黄色固体。LC-MS：m/z＝366(MH+)，254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.36(s，1H)，8.86(d，J＝6.7Hz，1H)，8.55(d，J＝28.4Hz，4H)，7.92-7.71(m，4H)，7.44-7.31(m，3H)，4.99(s，2H)，4.40(s，2H)。
根据相同程序制备衍生物135：
实施例33：制备衍生物No.138：2-((吡啶-2-基硫基)甲基)-3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶
将150mg(0.421mmol)2-(氯甲基)-3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶溶解在5ml乙腈中，然后加入96mg(0.842mmol)吡啶-2-硫醇和274mg(0.842mmol)碳酸铯。溶剂在r.t.下搅拌2h 30min。然后，混合物倒入40ml水中，然后用15ml乙酸乙酯萃取3次。收集有机相，用30ml饱和的碳酸氢钠溶液、30ml盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤除去，真空浓缩得到的滤液。粗产物通过硅胶柱的快速色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯梯度，80％～70％的庚烷，v/v)。得到129mg(产率＝74％)2-((吡啶-2-基硫基)甲基)-3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶，褐色固体。LC-MS：m/z＝410(MH+)，254nm下的UV纯度＝99％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.70(d，J＝6.7Hz，1H)，8.52-8.37(m，1H)，8.02(s，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝41.7，4.5Hz，4H)，7.43(s，2H)，7.13(d，J＝1.1Hz，2H)，4.73(s，2H)。
根据相同程序制备衍生物136和137：
INS-1细胞的胰岛素分泌的刺激测试
对INS-1 β-胰腺系进行不同化合物的测试，以评价增强响应于葡萄糖的胰岛素分泌的能力。简单来讲，在培养基中培养细胞，RPMI 1640，含有1mM丙酮酸钠、50μM 2-巯基乙醇、2mM谷氨酰胺、10mM HEPES、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素和10％灭活的胎牛血清的10mM葡萄糖，如由Asfari等人说明的[9]。对于胰岛素分泌测试，在96孔板中接种INS-1细胞并培养。在潮湿的气氛(95％空气/5％CO2)、37℃下培养3天后，除去培养基，并将细胞在含有5mM葡萄糖和1％灭活的胎牛血清的培养基中孵育16h。在测试的当天，细胞用含有0.1％牛血清白蛋白的Krebs缓冲液(pH 7.4)洗涤，然后在含有2.8mM葡萄糖的相同缓冲液中在37℃下预孵育30min。最后，细胞再次用Krebs缓冲液洗涤，然后在分泌测试的缓冲液(Krebs，pH 7.4，含有0.1％牛血清白蛋白和3.5mM葡萄糖和待评价分子)中孵育1h。在测试结束时，回收细胞上清液，以通过利用大鼠抗胰岛素抗体的ELISA试剂盒(ELISA Alpco Cat no.80-INSRTH-E10)测量分泌的胰岛素。每个条件一式三份进行测试。3.5mM葡萄糖、10-7M GLP-1和Forskoline 10-7/IBMX 10-5M混合物用作测试的阳性对照。对于给定葡萄糖剂量，如果因子大于或等于对照的130％，则化合物刺激胰岛素的分泌。
因此，式I的测试衍生物对增强INS-1β胰腺细胞的响应于葡萄糖的胰岛素分泌具有显著效果。这些值在131％至大于450％之间激活，无论相关剂量如何。
研究对葡萄糖的肝生产的效果
设备和方法：
从在门静脉灌注胶原酶之后禁食24h的Wistar大鼠肝脏分离肝细胞。新鲜分离的肝细胞被接种在涂有胶原蛋白并含有粘合培养基(Williams Medium)的6孔板中。粘合后，将培养基替换为无任何葡萄糖的RPMI 1640培养基，含有氢化可的松(7.10-5M)，持续时间16～18h。第二天，在Krebs培养基中进行葡萄糖肝生产测试3h。基础条件是仅用Krebs培养的细胞，刺激条件是置于Krebs+乳酸盐+丙酮酸盐中的细胞，是生产条件暴露于在Krebs+乳酸盐+丙酮酸培养基中的化学化合物的细胞。在当化合物溶解在DMSO中的情况下，在0.1％DMSO的最终浓度存在下满足测试的所有条件。测试的阳性对照是已知经由磷酸烯醇丙酮酸羧激酶对葡萄糖肝生产的抑制作用的巯基吡啶甲酸酯。对于短期处理，化合物孵育3h。对于长期处理，当在RPMI中培养肝细胞、然后在肝生产测试的3h期间加入的时刻，化合物孵育20h。在3h的孵育结束时，回收上清液，以使用利用葡萄糖氧化酶的比色法测定葡萄糖。将细胞用0.1％NaOH水溶液溶解，以利用Lowry法测量蛋白的量。结果以mmol葡萄糖/mg蛋白表示。如果因子小于或等于对照的75％，则化合物抑制葡萄糖的肝生产。
3h孵育
式I的测试衍生物对于抑制葡萄糖的肝生产具有显著效果。两个剂量的衍生物7、78、87、92、93、110和117获得最强的抑制，100μM剂量的衍生物29、51、59、76、77、81、88、89、90、111、112和115获得最强的抑制。
20h孵育
因此，式I的测试衍生物对于抑制葡萄糖的肝生产具有显著效果。衍生物58的剂量获得最强的抑制。
研究在N0STZ糖尿病大鼠分离的经灌注胰腺中化合物对响应于葡萄糖的分泌的效果
设备和方法：
从通过对出生天注射链脲佐菌素而患糖尿病[10]并且用戊巴比妥(：45mg/kg；腹膜内途径)麻醉的大鼠获取胰腺。这些大鼠具有响应于葡萄糖的特定缺乏[11]，如在人类II型糖尿病中观察到的。胰腺的分离和灌注根据Sussman等人[13]描述的程序的变形[12]来实现。对化合物或参考物质的效果在Krebs缓冲液中进行35min测试(从t＝20min到t＝55min)，然后在葡萄糖16.5mM存在下，进行20min测试(从t＝55min到t＝75min)。通过酶联免疫吸附测定(ELISA Alpco Cat no.80-INSRTH-E10)测量分泌到培养基中的胰岛素的浓度。结果表示为平均值+/-SEM(平均标准误差)多次实验。
结果表：
在N0STZ糖尿病大鼠分离的经灌注胰腺中，式I的测试衍生物对于恢复响应于葡萄糖的胰岛素分泌具有显著效果。
研究在GK(Goto-Kakisaki)大鼠中的抗糖尿病活性
在GK大鼠(II型糖尿病的非肥胖模型)中评价化合物118的抗糖尿病活性。通过基于轻微不耐受葡萄糖选出的Wistar大鼠的交叉育种获得该模型[14]。这些大鼠具有在人类的II型糖尿病中观察到的大多数功能障碍[15]：高血糖症、不耐受葡萄糖、胰岛素抗性和响应于葡萄糖劣化的胰岛素。这些动物饲养于Metabrain并被安置在动物收容设施中，可调节温度(22±2℃)，恒湿(50±20％)，12h白天/黑夜周期(7h-19h的光)，并且自由进食和饮水。住所和实验条件符合有关实验室动物的健康和道德协议的欧洲指令(ETS123)。在这项研究中，所用的大鼠是在开始研究之前禁食2h(吸收后状态)的雌性16周龄GK大鼠。对2组大鼠监测血糖：一组用口服单次剂量50mg/kg的化合物118处理，对照组用口服载体处理。就在给予化合物118或载体之前的T0以及在给予之后的T1h、T2h、T4h和T6h采集血样。通过从用血糖仪Accu-Check Performa测量的尾部采集的1滴血实现血糖的确定。对于用化合物118处理的组，下面显示的结果表示为T1h、T2h、T4h和T6h的血糖与对照组相比较的降低百分比。
这些结果表明，给予单次剂量50mg/kg的化合物118能够降低II型糖尿病大鼠的高血糖。
文献
[1]WO 2010089292；
[2]WO 2010070008；
[3]WO 2010034500；
[4]EP 2168965；
[5]WO 2009080291；
[6]WO 2009023179；
[7]Helvetica Chimica Acta(2007)，90(12)，2349-2367；
[8]Letters in Organic Chemistry(2005)，2(2)，184-187；
[9]Asfari等人，Endocrinology 130：167-178，1992；
[10]Portha等人，Diabetes，23，(1974)，889-895；
[11]Giroix等人，Diabetes，32，(1983)，445-451
[12]Assan等人，Nature，239，(1972)，125-126；
[13]Sussman等人，Diabetes，15，(1966)，466-472；
[14]Goto等人，Proc.Jpn.Acad.51，80-85，1975；
[15]Portha等人，Mol.Cell.Endocrinol.，297：73-85，2009。

Claims (12)

1.一种以下通式I的咪唑并吡啶衍生物：
其中：
Y代表氧或硫原子，基团SO，SO2或-NR19，其中R19代表氢原子或C1-C6烷基；
R1，Ra，Rb和Rc彼此独立地代表氢原子；卤原子；用-OH基团任选地取代的C1-C6烷基；-OH基团；-O(C1-C6烷基)；-O(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)；-CN基团；-NR4R5基团，其中R4和R5彼此独立地代表氢原子或C1-C6烷基；或-(C1-C6烷基)NR6R7基团，其中R6和R7彼此独立地代表氢原子或C1-C6烷基；
R2代表
-氢原子；
-用-OH基团取代的C1-C6烷基；
-(C1-C6烷基)COOR8基团，其中R8代表氢原子或C1-C6烷基，所述烷基可以用-NH2或-OH基团取代；
-(C1-C6烷基)CONHR9基团，其中R9代表-OH基团；C1-C6烷基；-O(C1-C6烷基)；芳基；杂芳基；-(C＝NH)NHCOO(C1-C6烷基)；-(C＝NH)NH2基团或-(C1-C6烷基)NR10R11基团，其中R10和R11彼此独立地代表C1-C6烷基；
-(C1-C6烷基)CO吗啉基团；
-C(＝O)R12基团，其中R12代表-O(C1-C6烷基)；用-OH基团任选地取代的C1-C6烷基；吗啉基团；NH-芳基，其中所述芳基用-COOH或-COO(C1-C6烷基)任选地取代；或-NR13R14基团，其中R13和R14彼此独立地代表C1-C6烷基；
-(C1-C6烷基)芳基，其中所述芳基用-CN、COOH或-COO(C1-C6烷基)任选地取代；
-(C1-C6烷基)杂芳基；
-芳基，有利的是苯基，其中所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-COOH，-COO(C1-C6烷基)，用-OH取代的C1-C6烷基，-CN，-CONHOH，-NHSO2(C1-C6烷基)或-CONH-(C1-C6烷基)NR15R16，其中R15和R16彼此独立地代表C1-C6烷基；
-杂芳基；
-可以任选地包含不饱和度的杂环基团；
-3～6元的内酯基团，用一个或多个C1-C6烷基任选地取代的；
-或-SO2(C1-C6烷基)；
R3代表芳基，有利的是苯基，或杂芳基，其中所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-C1-C6烷基，其中所述烷基用一个或多个卤原子任选地取代，有利的是F，或用-CN取代；卤原子，有利的是F，-O(C1-C6烷基)，其中所述烷基用一个或多个卤原子任选地取代，有利的是F；-CN；-OH；-NO2；-COOH；NR17R18，其中R17和R18彼此独立地代表C1-C6烷基；或-NHCO-(C1-C6烷基)；
或者其对映体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、互变异构体、外消旋混合物或药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的咪唑并吡啶衍生物，其特征在于，Y代表氧或硫原子或-NH或-NMe基团，有利的是氧原子。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的咪唑并吡啶衍生物，其特征在于，R1，Ra，Rb和Rc代表氢原子。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的咪唑并吡啶衍生物的，其特征在于，R2代表
-(C1-C6烷基)COOR8基团，其中R8代表氢原子或C1-C6烷基；
-(C1-C6烷基)CONHR9基团，其中R9代表-OH基团；-O(C1-C6烷基)；或-(C1-C6烷基)NR10R11基团，其中R10和R11彼此独立地代表C1-C6烷基；
-芳基，有利的是苯基，其中所述芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-COOH，-COO(C1-C6烷基)，-CONHOH，或-CONH-(C1-C6烷基)NR15R16，其中R15和R16彼此独立地代表C1-C6烷基；或
--CONH芳基，用-COOH或-COO(C1-C6烷基)任选地取代。
5.根据权利要求4所述的咪唑并吡啶衍生物，其特征在于，R2代表-(C1-C6烷基)COOH基团，有利的是-CH2COOH。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的咪唑并吡啶衍生物，其特征在于，R3代表芳基，有利的是苯基，用选自以下的一个或多个基团任选地取代：-(C1-C6烷基)，其中所述烷基用一个或多个卤原子任选地取代，有利的是F；卤原子，有利的是F，-O(C1-C6烷基)，其中所述烷基用一个或多个卤原子任选地取代，有利的是F；-CN；或-NO2。
7.根据权利要求6所述的咪唑并吡啶衍生物，其特征在于，R3代表用选自以下的一个或多个基团取代的苯基：用一个或多个卤原子取代的-(C1-C6烷基)，有利的是F；卤原子，有利的是F，-O(C1-C6烷基)，其中所述烷基用一个或多个卤原子取代，有利的是F；或-CN。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的咪唑并吡啶衍生物，其特征在于，其选自以下化合物：
2-(((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)乙酸(68)；
2-((3-((2-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸(42)；
2-((3-((3-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸(35)；
2-((3-((3-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸(29)；
2-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸(89)；
2-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸钠(51)；
2-((3-((3,4-二氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸(38)；
2-((3-((3-氰基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸(27)；
2-((3-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸(39)；
2-((3-((3-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸(40)；
2-((3-((3-甲氧基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸(30)；
2-((3-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸(32)；
2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸(44)；
2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸(88)；
2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-N-羟基乙酰胺(59)；
2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)-N-羟基苯甲酰胺(96)；
2-((3-((4-硝基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸钠(48)；
2-((3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸钠(45)；
2-((3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸钠(92)；
2-((3-(p-甲苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸钠(47)；
2-(甲基((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)乙酸(73)；
3-((3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸(93)；
3-(3-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)脲基)苯甲酸(75)；
4-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸(90)；
2-((3-((2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸乙酯(26)；
2-((3-((2-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸乙酯(25)；
2-((3-((3-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸乙酯(20)；
2-((3-((3-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸乙酯(18)；
2-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸乙酯(7)；
2-((3-((3,4-二氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸乙酯(10)；
2-((3-((3-氰基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸乙酯(14)；
2-((3-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸乙酯(11)；
2-((3-((3-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸乙酯(23)；
2-((3-((3-甲氧基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸乙酯(12)；
2-((3-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸乙酯(17)；
2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸乙酯(3)；
2-((3-((4-硝基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸乙酯(5)；
2-((3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸乙酯(1)；
2-((3-(p-甲苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸乙酯(2)；
2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸异丙酯(54)；
2-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(77)；
2-((3-((3-氰基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(79)；
2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(76)；
2-((3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(78)；
2-(甲基((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)乙酸乙酯(72)；
3-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(81)；
3-((3-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(87)；
3-(3-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)脲基)苯甲酸甲酯(74)；
4-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(83)；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酰胺(55)；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酰胺(57)；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(95)；
N-乙氧基-2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酰胺(58)；
2-((3-((4-氟苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)乙酸钠(46)；
2-[甲基-[[3-[2-[3-(三氟甲基)苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]氨基]乙酸乙酯盐酸盐(101)；
2-[[6-氯-3-[2-[3-(三氟甲基)苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基-甲基-氨基]乙酸乙酯(102)；
2-(甲基((3-((3-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)乙酸乙酯(103)；
2-(((6-氯-3-((3-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙酸乙酯盐酸盐(104)；
2-(((6-氯-3-((3-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙酸(105)；
2-(甲基((3-((3-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氨基)乙酸(106)；
2-(((6-氯-3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)乙酸(107)；
2-[[3-[2-[3-(三氟甲基)苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基-硫基]乙酸乙酯(108)；
2-[[3-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基-硫基]乙酸乙酯(109)；
2-[[6-氯-3-[2-[4-(氟)苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基-硫基]乙酸乙酯(110)；
2-[[6-氯-3-[2-[3-(三氟甲基)苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基-硫基]乙酸乙酯(111)；
2-[[6-氯-3-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基-硫基]乙酸乙酯(112)；
(2R)-2-氨基-3-[[3-[2-[3-(三氟甲基)苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基-硫基]丙酸乙酯(113)；
2-[[8-甲氧基-3-[2-[3-(三氟甲基)苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基-硫基]乙酸乙酯(114)；
2-[[3-[2-[3-(三氟甲基)苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基-硫基]乙酸(115)；
2-[[3-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基-硫基]乙酸(116)；
2-[[6-氯-3-[2-(4-氟苯基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基-硫基]乙酸(117)；
2-[[6-氯-3-[2-[3-(三氟甲基)苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基-硫基]乙酸(118)；
2-[[6-氯-3-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基-硫基]乙酸(119)；
2-[[8-甲氧基-3-[2-[3-(三氟甲基)苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基-硫基]乙酸(120)；
2-[[3-[2-[3-(三氟甲基)苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基磺酰基]乙酸乙酯(121)；
2-[[6-氯-3-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基磺酰基]乙酸乙酯(122)；
2-[[6-氯-3-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基磺酰基]乙酸(123)；
N-(3-吡啶基)-2-[[3-[2-[3-(三氟甲基)苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基-硫基]乙酰胺(124)；
N-(3-吡啶基)-2-[[3-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲氧基]乙酰胺(125)；
N-(3-吡啶基)-2-[[3-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基-硫基]乙酰胺(126)；
4-羟基-3,3-二甲基-2-[[3-[2-[3-(三氟甲基)苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲氧基]丁酸(129)；
2-[[8-甲氧基-3-[2-[3-(三氟甲基)苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基-硫基]乙醇(130)；
2-[[6-氯-3-[2-[3-(三氟甲基)苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基-硫基]乙醇(131)；
N-脒基-2-[[3-[2-[3-(三氟甲基)苯基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基-硫基]乙酰胺盐酸盐(135)
9.一种含有根据权利要求1～8中任一项所述的衍生物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，还含有另一种抗糖尿病剂，特别是二甲双胍。
11.用作药物的根据权利要求1～8中任一项所述的衍生物。
12.用作意图用于治疗和/或预防糖尿病、其并发症和/或相关病症的药物的根据权利要求1～8中任一项所述的衍生物，有利的是II型糖尿病和高血糖症。
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EP2168965A1 (en) * 2008-09-25 2010-03-31 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted imidazopyridine, imidazopyrazine, imidazopyridazine and imidazopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor antagonists

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