KR102190301B1 - 당뇨병 치료에 유용한 티오펜 유도체들 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 일반식 Ⅰ의 티오펜 유도체 또는 거울상이성질체(enantiomer), 부분입체이성질체(diastereoisomer), 수화물(hydrate), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), 라세미 혼합물(racemic 혼합물) 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이고, 특히 당뇨병, 그것의 합병증 및/또는 관련된 병리학, 유리하게 제2형 당뇨병 및 고혈당증의 치료, 및/또는 예방을 위한 약물로서의 사용에 관한 것이다.
Description
본 발명의 설명
본 발명은 신진대사장애와 관련된 병리학의 치료, 특히 당뇨병의 치료 또는 예방에 유용한 티오펜 유도체들에 관한 것이다.
진성 당뇨병(Diabetes mellitus)은 일정 수의 특징들을 공통으로 갖는 모든 질병들의 매우 이질적인 그룹을 나타낸다: 고혈당증, 췌장 베타 세포의 기능 및 정량 이상, 조직 인슐린-내성 및 장기간 합병증, 특히 심혈관 합병증 전개의 증가된 위험도(risk).
제2형 당뇨병(Diabetes of type Ⅱ)은 공중 위생의 주요 문제점이 되고 있다. 그것의 유병률(prevalence)은 대부분의 산업화된 국가뿐만 아니라 심지어 완전히 경제가 성장한 국가에서도 급속하게 증가하고 있다. 오늘날, 이로 인해 신부전, 심근 경색 또는 심혈관 스트로크 그 중에서도 특히 매우 비활성화 또는 심지어 치명적이 될 수 있는 실질적인 합병증을 일으킬 수 있는 이러한 질병에 대하여 전염병이라고 일컬을 수 있다.
당뇨병에 대한 몇가지 수치(WHO 데이타):
전세계적으로 2억2천만 이상의 사람들이 당뇨병 환자이다.
진성 당뇨병은 뇌졸중의 위험도를 3으로 증가시킨다.
서구 세계에서 당뇨병은 실명과 신부전의 첫번째 원인이다.
추정에 따르면, 당뇨병은 2005년도에 110만의 사람들을 사망시켰다.
WHO로부터의 계획에 따라, 당뇨병에 의한 사망자의 수는 2005년과 2030년 사이에 두배가 될 것이다.
프랑스에서, 당뇨병의 케어(care)와 치료는 국가 건강 보험의 예산에 큰 부담이다. 지금으로부터 2030년까지 세계 당뇨병 환자의 수의 놀라운 수치를 고려하여, 많은 제약회사 및 생명공학 회사들은, 신진대사의 분야, 특히 제2형 당뇨병의 분야에서 새로운 대체 약품을 시장에 도입하기 위해 R&D에 집중적으로 투자하고 있다.
현재 시점에서, 어떠한 제2형 당뇨병의 치료는 24 시간 이상, 2차 효과없이 정상적인 혈당 균형을 재확립할 수가 없다. 그들 중의 어떠한 것도 질병의 완전한 병리를 고려하지 않고, 오직 한가지 또는 다른 결함을 해결하는 것을 목표로 하고 있다.
최근에 시장에 출시된 당뇨병 치료제는 기존에 존재하는 치료제로 관찰되는 것보다 혈당 조절성이 크게 향상된 것으로 나타나지는 않고, 원치않는 2차 효과를 일으키기도 하여 새로운 잠재적 치료제를 위해 여지를 남겨둔다. 따라서, 당뇨병, 또는 그것의 합병증 및/또는 관련된 병리학, 유리하게 제2형 당뇨병의 치료, 또는 예방에 유용한 새로운 분자에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명자들은, 특정한 티오펜 유도체가 글루코오스의 간 생산에 대한 억제 활성, 클루코오스에 대응하는 인슐린 분비에 대한 활성을 갖고, 특히 당뇨병 및 그의 합병증 및/또는 연관된 병리학(비만, 고혈압 등.), 유리하게 제2형 당뇨병을 예방 및/또는 치료하기 위해, 그것들을 필요로 하는 환자들에게 약제학적 사용을 위한 제품으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 상세한 설명
따라서, 본 발명은 하기 일반식 Ⅰ의 티오펜 유도체들, 또는 그의 거울상이성질체(enantiomer), 부분입체이성질체(diastereoisomer), 수화물(hydrate), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), 라세미 혼합물(racemic 혼합물) 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Y는 아릴기, 유리하게 페닐(Ph), 헤테로아릴기, 유리하게 푸릴, 또는 벤조-1,3-디옥솔기를 나타내며(여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 -CN; Cl 또는 F로부터 유리하게 선택되는 할로겐 원자; -O(C1-C6 알킬), 유리하게 -OMe(상기 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자들, 유리하게 F, 예를 들면 -OCF3 또는 -OCHF2, 또는 -O(C1-C6 알킬)기, 유리하게 -OMe로 임의로 치환된다.); 하나 이상의 할로겐 원자들, 유리하게 F, 예를 들면 -CF3 또는 -O(C1-C6 알킬)기, 유리하게 -OMe, 예를 들면 -CH2OMe 또는 -OH기, 예를 들면 -CH2OH로 치환된 C1-C6 알킬, 유리하게 메틸; -SO2(C1-C6 알킬), 유리하게 -SO2Me; -CONRaRb(여기에서 Ra는 수소원자 또는 C1-C6 알킬기, 유리하게 메틸을 나타내고, Rb는 C1-C6 알킬기를 나타낸다.); 또는 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 기들로 임의 치환된다.);아릴기로 임의 치환된 예들은 Ph, 4-F-Ph, 2,3-(F)2-Ph, 2-F-4-Cl-Ph, 4-Cl-Ph, 3,4-(Cl)2-Ph, 3-NC-Ph, 4-NC-Ph, 3-MeO-Ph, 4-MeO-Ph, 2-MeO-3-F-Ph 및 2-OH-3-F-Ph이고;
X는 -SO2기 또는 
기, 유리하게 
기를 나타내고(여기에서 
는 결합을 나타내고, W는 산소원자 또는 -NOR4기를 나타내고, 여기에서 R 4 는 수소원자, C1-C6 알킬기 또는 (C1-C6 알킬)아릴기를 나타내고, 여기에서, 상기 아릴기는 -CN; Cl 또는 F로부터 유리하게 선택된 할로겐 원자; -O(C1-C6 알킬), 유리하게 -OMe(상기 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자들, 유리하게 F, 또는 -O(C1-C6 알킬)기, 유리하게 -OMe로 임의 치환된다.); 하나 이상의 할로겐 원자들, 유리하게 F, 또는 -O(C1-C6 알킬)기, 유리하게 -OMe 또는 OH기로 치환된 C1-C6 알킬; -SO2(C1-C6 알킬); -CONRa'Rb'(여기에서 Ra'는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고 Rb'는 C1-C6 알킬기를 나타낸다.); 또는 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 기들로 임의 치환되거나, 또는
R 1 은
- C1-C6 알킬기, 유리하게 메틸 또는 에틸(여기에서, 상기 알킬기는 할로겐 원자, 유리하게 Cl, 예를 들면 -(CH2)2Cl로 임의 치환된다);
- C3-C6 시클로알킬기, 유리하게 시클로프로필 또는 시클로헥실;
- (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬)기;
- (C1-C6 알킬)NR(C1-C6 알킬)기(여기에서 R은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기, 유리하게 메틸을 나타낸다.);
- 아릴기, 유리하게 페닐(Ph)(여기에서, 상기 아릴기는 -CN; Cl 또는 F로부터 유리하게 선택된 할로겐 원자; -O(C1-C6 알킬), 유리하게, -OMe(여기에서, 상기 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자들, 유리하게 F, 예를 들면 -OCF3 또는 -OCHF2, 또는 -O(C1-C6 알킬)기, 유리하게 -OMe로 임의 치환된다.); -SO2(C1-C6 알킬), 유리하게 -SO2Me; -CONRa"Rb"(여기에서 Ra "는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기, 유리하게 메틸을 나타내고, 그리고 Rb "는 C1-C6 알킬기, 유리하게 메틸을 나타낸다.); 또는 C1-C6 알킬기, 유리하게 메틸(여기에서, 상기 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자들, 유리하게 F, 예를 들면, -CF3 또는 -O(C1-C6 알킬)기, 유리하게 -OMe, 예를 들면, -CH2OMe 또는 -OH기, 예를 들면 -CH2OH로 임의 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 기들로 임의 치환되고; 임의 치환된 아릴기의 예들은, Ph, 2-F-Ph, 3-F-Ph, 4-F-Ph, 2,3-(F)2-Ph, 2,4-(F)2-Ph, 2,5-(F)2-Ph, 3,5-(F)2-Ph, 3-Cl-Ph, 2,4-(Cl)2-Ph, 3,4-(Cl)2-Ph, 4-NC-Ph, 2-MeO-Ph, 4-MeO-Ph, 3-MeO-Ph, 3-F-4-MeO-Ph and 3-Me-4-F-Ph);
- (C1-C6 알킬)아릴기; 유리하게 (C1-C6 알킬) 페닐, 특히 벤질 또는 (CH2)2페닐(여기에서, 상기 알릴기는 -CN; F 또는 Cl, 특히 F로부터 유리하게 선택되는 할로겐 원자; -O(C1-C6 알킬), 유리하게 -OMe; 또는 C1-C6 알킬, 유리하게 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 기들로 임의 치환되고; (C1-C6 알킬)아릴기의 임의 치환된 예들은 CH2Ph, CH2-4-F-Ph 및 (CH2)2Ph이다.);
- -NH-아릴기, 유리하게 -NH-페닐(여기에서, 상기 아릴기는 -CN; 할로겐 원자, 유리하게 F 또는 Cl; -O(C1-C6 알킬), 유리하게 -OMe; 또는 C1-C6 알킬, 유리하게 메틸로부터 선택된 하나 이상의 기들로 임의 치환되고, -NH-아릴기의 임의 치환된 예들은 NH-4-Br-Ph, NH-3-MeO-Ph 및 NH-4-MeO-Ph이다.);
- NH(C1-C6 알킬)아릴기, 유리하게 NH(C1-C6 알킬)페닐, 특히 -NH(CH2)페닐(여기에서 상기 아릴기는 -CN; 할로겐 원자; -O(C1-C6 알킬), 유리하게 -OMe; 또는 C1-C6 알킬, 유리하게 메틸로부터 선택된 하나 이상의 기들로 임의 치환되고, 임의 치환된 -NH(C1-C6 알킬)아릴기의 예들은 -NHCH2-3-MeO-Ph 및 NHCH2-4-MeO-Ph이다.);
- 할로겐 원자, 특히 -Cl(바람직하게 이것은 치환되지 않은)로 임의 치환된 헤테로아릴기, 유리하게 푸릴, 피리딜 또는 티아졸릴;
- OH기;
- 모르폴린기; 또는
- N-페닐피페라진기;
- NH-NH-CO-아릴기(여기에서 상기 아릴기는 할로겐 원자, 유리하게 Cl 및 -O(C1-C6 알킬)기, 유리하게 -OMe로부터 선택된 하나 이상의 기들로 임의 치환된다.);
- NH-NH-CO-헤테로아릴기, 유리하게 NH-NH-CO-피리딜
을 나타낸다.
R 2 는 수소 원자; C1-C6 알킬기, 유리하게 메틸기; (C1-C6 알킬)아릴기, 유리하게 (C1-C6 알킬)페닐기, 특히 벤질기; 또는 (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬)기, 유리하게 a -CH2OCH3기를 나타내고; 유리하게 R 2 는 수소 원자를 나타내고;
R 3 은
- -COOR5 기(여기에서 R 5 는 수소 원자, C1-C6 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 이소프로필 및 t-부틸기, 또는 글루코피라노스기를 나타내고);
- -COSR6기(여기에서, R 6 은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다);
- -CONR7R8 기(여기에서 R 7 은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기, 예를 들면 메틸기를 나타내고, 그리고 R 8 은 수소 원자; - OH기로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, 유리하게 에틸 또는 메틸, 예를 들면 -(CH2)2OH; - OH기; -O(C1-C6 알킬)기, 유리하게 -O에틸; -NH2기;-(C1-C6 알킬)NR9R10기, 유리하게 -(CH2)2NR9R10기를 나타내고, 여기에서 R 9 및 R 10 모두는 C1-C6 알킬기, 유리하게 메틸 또는 에틸기; -(C1-C6 알킬)COOH기, 유리하게 -CH2COOH; (C1-C6알킬)COO(C1-C6 알킬)기, 유리하게 -CH2COO에틸; 아릴기, 유리하게 페닐(Ph); 또는 헤테로아릴기를 나타내고; -CONR7R8기의 예들은 CONH2, CONHEt, CONHOH, CONHOEt, CONHNH2, CONH(CH2)2OH, CONH(CH2)2NMe2, CONH(CH2)2NEt2, CONMeCH2COOH, CONMeCH2COOEt, CONMeOMe, CONHPh and CONH헤테로아릴이다.);
- -CSNR11R12기(여기에서 R 11 및 R 12 는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기, 예를 들면 에틸기를 나타내고, 유리하게 R 11 은 수소 원자를 나타내고 R 12 는 C1-C6 알킬기, 예를 들면 에틸기를 나타낸다.);
- -CN기;
- -C(=NH)NHOH기;
- -CO모르폴린기;
- -CO피롤리딘기;
- -CON-Me-피페라진기;
- -CO구아니딘 또는 -CO구아니딘-BOC기;
- 테트라졸기; 또는
- 옥사디아졸론기;를 나타내고,
단, 하기 일반식 (a) 내지 (z1) 화합물을 제외한다.
문헌들 [1] 내지 [9]에는 항당뇨 활성은 개시되어 있지 않으나, 일반식(I)(상기 화합물 (a) 내지 (e), (q), (t), (v) 내지 (x) 및 (z1))에 의해 커버되는 11개의 화합물의 구조가 개시되어 있다. 따라서, 그것들은 화학식(I)의 생성물로부터 제외하나 당뇨병을 치료 또는 예방하는데 이들 생성물들의 사용으로부터는 제외되지 않는다.
일반식(I)에 의해 커버되는 구조식을 갖는 16개의 화합물들(상기 화합물 (f) 내지 (p), (r), (s), (u), (y) 및 (z))은 상기 어떠한 치료 활성이 개시되어 있지 않아 상업적으로 사용가능하다. 따라서, 그것들은 일반식(I)의 생성물로 제외되나, 특히 당뇨병을 치료 또는 예방하는데, 약물로서 이들 생성물의 사용은 제외되지 않는다.
본 발명의 범위 내에, 《아릴기》는 5 내지 8의 탄소원자를 갖는 방향족을 의미하거나 또는 5 내지 14의 탄소원자를 갖는 접합 방향족환들(fused aromatic rings)을 의미한다. 특히, 상기 아릴기들은 모노시클릭 또는 바이시클릭기, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸기들일 수 있고, 유리하게 상기 아릴기는 페닐(Ph)기이다.
본 발명의 범위 내에, 《헤테로아릴기》는 하나 이상의 헤테로원자들, 예를 들면 황, 질소 또는 산소 원자를 함유하는 3 내지 9원자들을 갖는 어떠한 탄화수소 방향족기를 의미한다. 본 발명에 따른 헤테로아릴기는 하나 이상의 접합(fused) 환들을 형성할 수 있다. 헤테로아릴기의 예들은 푸릴, 이속사졸, 피리딜, 티아졸릴, 피리미딜, 벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸기이다. 유리하게, 상기 헤테로아릴기는 푸릴, 피리딜 및 티아졸릴기로부터 선택되고, 유리하게 상기 헤테로아릴기는 푸릴기이다.
본 발명의 범위 내에, 《할로겐 원자》는 어떠한 할로겐 원자를 의미하고, Cl, Br, I 또는 F로부터 선택되고, 특히 F, Cl 또는 Br로부터 선택되며, 특히 F 또는 Cl로부터 선택된다.
본 발명의 범위 내에, 《C1-C6 알킬기》는 선형(linear) 또는 분기된(branched), 1 내지 6의 탄소 원자들을 갖는 어떠한 알킬기, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실기들을 의미한다. 유리하게, 상기 C1-C6 알킬기는 메틸, 에틸, 이소-프로필 또는 t-부틸기, 특히 메틸 또는 에틸기, 더욱 특히 메틸기이다.
본 발명의 범위 내에, 《C3-C6 시클로알킬기》는 3 내지 6의 탄소원자들을 포함하는 어떠한 포화 및 탄화수소환을 의미하고, 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 의미한다. 유리하게, 상기 C3-C6 시클로알킬기는 시클로프로필 또는 시클로헥실기이다.
본 발명의 범위 내에, 《(C1-C6 알킬)아릴기》는 상기에서 정의한 바와 같이 어떠한 아릴기를 의미하고, 상기에서 정의한 바와 같이 C1-C6 알킬기를 통한 바운드(bound)를 의미한다. 특히 (C1-C6 알킬)아릴기의 예는 벤질기 또는 -(CH2)2페닐기이다.
본 발명의 범위 내에, 《약제학적으로 허용가능한》은 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 그렇지 않으면 모두 생물학적으로 바람직하지 않고, 인간 약제학뿐만 아니라 동물 약제학에 허용가능한 약제학 조성물의 제조에 어떻게 유용한지를 의미하는 것이다.
본 발명의 범위 내에, 《약제학적으로 허용가능한 화합물의 염들》은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 약제학적으로 허용가능하고, 모 화합물(parent compound)의 바람직한 약물학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염들을 포함한다:
(1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 미네랄 산으로 형성되는 산부가 염들(acid addition salts); 또는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄-술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루타민산, 글리콜산, 히드록시나프토산, 2-히드록시에탄술폰산, 젖산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌술폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 디벤조일-L-타르타르산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산으로 형성되는 산부가염들; 또는
(2) 모 화합물 내에 존재하는 산성 양성자(acid proton)는 메탈이온, 예를 들면 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 또는 유기 염기(organic base) 또는 무기 염기(inorganic base)와 조합될 때, 형성되는 염들. 상기 허용가능한 유기 염기들은 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메타민 등을 포함한다. 상기 허용가능한 무기 염기들은 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 히드록사이드, 포타슘 히드록사이드, 소듐 카보네이트 및 소듐 히드록사이드를 포함한다.
본 발명의 범위 내에, 《화합물의 용매화물》은 본 발명에 따른 화합물에 대한 내부 용매 분자를 첨가함으로써 얻어진 어떠한 화합물을 의미하고, 상기 용매화물은 그들의 상호인력(mutual attraction force) 때문에 형성된다. 용매화물은 예를 들면 상기 화합물의 알코올라트(alcoholates)이다. 수화물은, 사용되는 내부 용매가 물인 용매화물이다. 이것은 모노-, 디- 또는 트리- 수화물일 수 있다.
본 발명의 범위 내에 《호변이성체》는 호변이성(tautomerization)라 불리는 가역(reversible) 화학 반응에 의해 호환성이 있는(interconvertible) 본 발명에 따른 화합물을 구성하기 위한 어떠한 이성질체(isomer)를 의미한다. 대부분의 경우에, 상기 반응은 이중 결합의 국부화(lcalization)의 변화에 의해 동반되는 수소 원자의 이송(migration)에 의해 일어난다. 호변이성할 수 있는 화합물의 용액에서, 2개의 호변이성체 사이에 평형(equilibrium)이 발생된다. 그런 다음, 호변이성체들 사이의 비율은 용매, 온도 및 pH에 따라 다르다. 그러므로, 토토메리 현상(tautomery)은 작용기에서 다른 작용기로의 변형, 가장 종종 수소 원자 및 π결합(이중 또는 삼중 결합)의 수반되는 대체이다. 공통의 호변이성체들은, 예를 들면 알데히드/케톤들 - 알코올들 또는 더욱 구체적으로 엔올쌍들; 아마이드들 - 이미드산들(imidic acids); 락탐들 - 락팀들; 이민들 - 엔아민들(enamines); 엔아민들 - 엔아민들을 들 수 있다. 상기 프로톤의 움직임(movement)이 하나의 환(ring) 내에 열린 구조(open structure)의 변형에 의해 동반될 때, 특히, 그것은 일어나는 사이클-체인 토토메리 현상을 포함할 수 있다.
본 발명의 유리하게 구체예에서, 
는 결합을 나타내고, W는 산소원자 또는 -NOR4기를 나타내고, 여기에서 R 4 는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기, 예를 들면, 메틸 또는 에틸기, 또는 (C1-C6 알킬)아릴기, 예를 들면 (C1-C6 알킬)페닐기, 특히 벤질기를 나타내고, 상기 아릴기, 유리하게 페닐은, -CN; Cl 또는 F로부터 유리하게 선택된 할로겐 원자; -O(C1-C6 알킬), 유리하게 -OMe(상기 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자들, 유리하게 F, 또는 -O(C1-C6 알킬)기, 유리하게 -OMe로 임의 치환된다); 할로겐 원자들, 유리하게 F, 또는 -O(C1-C6 알킬)기, 유리하게 -OMe 또는 -OH기로 치환된 C1-C6 알킬; -SO2(C1-C6 알킬); -CONRa'Rb'(여기에서 Ra'는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고, Rb'는 C1-C6 알킬기를 나타낸다); 또는 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 기들로 임의 치환된다. 유리하게 
는 결합을 나타내고, 그리고 W는 산소 원자 또는 NOR4 기를 나타내며, 여기에서 R 4 는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기, 예를 들면 메틸 또는 에틸기를 나타내고, 여전히 더욱 유리하게 W는 산소 원자를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 유리한 구체예에서, Y는 아릴, 유리하게 페닐, 헤테로아릴기, 유리하게 푸릴, 또는 벤조-1,3-디옥솔기를 나타내고(상기 아릴기는 -CN; Cl 또는 F로부터 유리하게 선택된 할로겐 원자; -O(C1-C6 알킬), 유리하게 -OMe; 또는 -OH로부터 선택된 하나 이상의 기들로 임의 치환된다.); 유리하게 Y는 아릴기, 유리하게 페닐기를 나타낸다(상기 아릴기는 -CN; Cl 또는 F, 특히 Cl로부터 유리하게 선택된 할로겐 원자; 또는 -O(C1-C6 알킬), 유리하게 -OMe로부터 선택된 하나 이상의 기들로 임의 치환된다.). 유리하게, 상기 페닐 상에서 상기 치환기는 오르토 및/또는 메타 및/또는 파라 위치 내에서 발견된다. 여전히 더욱, 유리하게 Y 는 유리하게 오르토 및/또는 메타 및/또는 파라 위치 내에서 하나 이상의 할로겐 원자들, 유리하게 Cl 및/또는 F, 특히 Cl을 갖는 치환된 페닐기를 나타낸다.
본 발명의 여전히 또 다른 유리한 구체예에서, R 1 은 C3-C6 시클로알킬기, 유리하게 시클로프로필 또는 시클로헥실; 아릴기, 유리하게 페닐(상기 아릴기는 -CN; Cl 또는 F로부터 유리하게 선택된 할로겐 원자; -O(C1-C6 알킬), 유리하게 -OMe; 또는 C1-C6 알킬, 유리하게 메틸로부터 선택된 하나 이상의 기들로 임의 치환된다.); 헤테로아릴기, 유리하게 푸라닐, 피리딜 또는 티아졸릴(상기 푸라닐기는 할로겐 원자 특히 Cl로 임의 치환된다(바람직하게 상기 푸라닐기는 치환되지 않는다).); 또는 모르폴린기를 나타낸다. 유리하게 R 1 은 페닐기 (Ph)(상기 페닐기는 할로겐 원자, 유리하게 Cl 또는 F, 특히 Cl 및 -O(C1-C6 알킬), 유리하게 -OMe로부터 선택되는 하나 이상의 기들로 치환되고, 특히 상기 페닐기는 하나 이상의 기들 O(C1-C6 알킬), 유리하게 -OMe로 임의 치환된다.); 또는 푸라닐, 피리딜 또는 티아졸릴기를 나타내고, 상기 푸라닐기는 할로겐 원자 특히 Cl로 임의 치환된다(바람직하게 이것은 치환된지 않음).
본 발명의 또 다른 구체예에서, R 2 는 수소 원자, C1-C6 알킬기, 유리하게 메틸기, 또는 (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬)기, 특히 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 여전히 또 다른 유리한 구체예에서, R 3 은 -CO구아니딘기, -COOR5기(여기에서 R 5 는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 이소프로필 및 t-부틸기를 나타낸다.); -CONR7R8 기(여기에서 R 7 은 수소 원자를 나타내고, R 8 은 수소 원자를 나타낸다.); - OH기, 예를 들면 -(CH2)2OH로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, 유리하게 에틸 또는 메틸; -OH기; -O(C1-C6 알킬)기, 유리하게 -O에틸; 또는 -(C1-C6 알킬)NR9R10기(여기에서 R 9 및 R 10 은 모두 C1-C6 알킬기, 유리하게 메틸 또는 에틸기; 또는 -CO모르폴린기를 나타낸다)를 나타내고; 유리하게, R 3 은 -CONHOH기, -CO구아니딘기 또는 -COOR5기를 나타낸다(여기에서 R 5 는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 이소프로필 및 t-부틸기를 나타낸다.). 여전히 더욱, 유리하게, R 3 은 -COOR5기를 나타내고, 여기에서 R 5 는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 이소프로필 및 t-부틸기를 나타낸다. 더욱, 유리하게, R 3 은 -COOH 또는 COOEt기, 특히 COOH를 나타낸다.
본 발명의 특히 흥미로운 구체예에서, 상기 티오펜 유도체들은, 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 일반식 1 내지 187의 화합물로부터 선택된다.
또 다른 여전히 더욱 흥미로운 구체예에서, 상기 티오펜 유도체들은, 하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 3, 5, 6, 10-15, 18, 19, 21, 22, 24-27, 29-33, 35, 39, 40, 43, 44, 46, 48-52, 56, 58-61, 63-65, 67, 68, 70-78, 81, 83, 84, 86, 89, 91, 93, 95, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108-110, 114, 123-125, 127, 128, 130, 133, 136, 137, 139, 140, 142-144, 148, 149, 154, 155, 156-159, 165-167, 175, 176 및 182-187로 번호매겨진 102개의 화합물들로부터 선택된다.
여전히 더욱, 유리하게, 이들은 하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 10, 13, 49, 56, 58, 60, 63, 100, 104, 110, 124, 127, 128, 130, 136, 143, 148, 149, 156, 157-159, 167, 175, 176, 184 및 185 화합물들이다.
또한 본 발명은, 본 발명에 따른 티오펜 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이들 조성물들은 인간을 포함하는 포유류에 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 상기 복용량은 치료 및 관련 질병에 따라 변화한다. 이들 약제학 조성물은 어떠한 적합한 루트, 예를 들면 경구(orally)를 통해서(구강(buccal) 및 설하(sublingua) 루트를 포함), 직장, 비강, 국소(경피 포함), 질(vaginal), 안내(intraocular), 또는 비경구(parenteral)(피하, 근육 또는 정맥) 루트를 통하여 투여하기 위해 채택된다. 유리하게, 상기 약제학 조성물들은 경구 투여를 위해 채택된다. 이들 제형들은 약제학적으로 허용가능한 부형제로 적합한 활성 성분들을 결합하는 당해 분야의 당업자에 공지된 모든 방법들을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 형태로 적합한 복용 단위는 정제, 젤라틴 캡슐, 파우더, 과립제 및 구강 용액 또는 수성 또는 비수성용액 내의 현탁액, 식용 또는 푸드 폼(food foams), 또는 유중수(water-in-oil) 또는 수중유(oil-in-water) 액체 에멀젼을 포함한다. 고체 조성물은 정제로서 제조될 때, 상기 주요 활성 성분은, 유리하게 파우더로서 적합한 약제학적 부형제, 예를 들면 젤라틴, 전분, 락토오스, 마그네슘스테아레이트, 탈컴, 아라비아 고무 또는 기타와 혼합된다. 고체 조성물은 사카로오스 또는 다른 적합한 물질과 함께 정제를 코팅할 수 있거나 또는 그것들은 추가로 처리되어 그것들은 장기적으로 또는 지연되는 활성을 갖고, 예정된 활성 성분의 양을 계속해서 방출하게 된다.
젤라틴 캡슐의 제조는, 유리하게 파우더로서 활성성분은 희석액과 혼합하고, 그리고 소프트 또는 하드 젤라틴 캡슐, 특히 젤라틴 캡슐 내에 얻어진 혼합물을 부음으로써 얻어진다. 윤활유, 예를 들면 고체 형태의 탈크, 마그네슘스테아레이트, 칼슘스테아레이트 또는 폴리에틸렌글리콜을, 젤라틴 캡슐내에 넣기 전에 상기 조성물에 첨가될 수 있다. 분해제 또는 용해제, 예를 들면 칼슘카보네이트 또는 소듐카보네이트는 또한 젤라틴 캡슐을 복용한 후에 약의 효용성을 향상시키기 위해 첨가될 수 있다.
또한, 필요하다면 착색제뿐만 아니라 바인더들, 윤활제들 및 적합한 분해제들을 혼합물 내에 첨가할 수 있다. 상기 적합한 바인더들은 전분, 젤라틴, 글루코오스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 설탕, 옥수수로 만든 감미료, 아카시아(acacia) 또는 소듐알지네이트와 같은 합성 또는 천연 고무, 카르복시메트셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 왁스 등일 수 있다. 이들 복용 형태로 사용될 수 있는 윤활제들은 소듐올리에이트, 소듐스테아레이트, 마그네슘스테아레이트, 소듐벤조에이트, 소듐아세테이트, 소듐클로라이드 등을 포함한다. 상기 분해제는 전분, 메틸셀룰로오스, 아가(agar), 벤토나이트, 잔탄검 등을 포함한다. 상기 정제들은 예를 들면 파우더혼합물을 제조하고, 과립화 또는 상기 혼합물을 건식 가압(dry pressing)하고, 윤활제 및 분해제를 첨가하고, 상기 혼합물을 가압함으로써 제형화되어 정제를 얻을 수 있다. 파우더의 혼합물은, 희석제 또는 염기 및, 예를 들면 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 바인더, 예를 들면 파라핀과 같은 용해 지연제, 예를 들면 사차염(quaternary salt)과 같은 흡수 촉진제, 및/또는 예를 들면 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 흡수제와 함께 임의로 적절하게 첨가된 활성 성분을 혼합함으로써 제조된다. 상기 파우더의 혼합물들을, 예를 들면 시럽, 전분의 페이스트(paste), 아카시아 점액(acacia mucilage) 또는 셀룰로오스 용액 또는 폴리머 물질과 같은 바인더와 함께 젖게하고, 시브(sieve)를 통해 가압함으로써 과립화될 수 있다. 상기 과립제들은 스테아르산, 스테아레이트 염(stearate salt), 탈크 또는 미네랄 오일을 첨가함으로써 반질하게 할 수 있어 정제의 제조시에 허용되는 주형(moulds)에서 그들의 끈적임을 피하게 한다. 그런 다음, 상기 윤활된 혼합물은 정제를 얻기 위해 가압된다. 셸락층(shellac layer), 설탕층내에 이루어지거나 또는 고분자 물질로 이루어지는 불투명 또는 투명 보호층은 임의로 존재한다. 착색제는 이들 코팅제들 내에 첨가할 수 있어, 다른 정제들로부터 그들을 구별한다.
시럽 또는 엘릭시르(elixir)로서 제조는, 맛을 내는 시료 및 적합한 착색제뿐만 아니라 감미료, 항균제와 함께 활성 성분을 포함할 수 있다. 엘릭시르가 비독성 알코올 캐리어를 사용하여 제조되는 동안에, 일반적으로. 상기 시럽 제조는 적합하게 맛을 내는 시료와 함께 수성 용액 내에서 상기 화합물을 용해시킴으로써 얻어진다.
수중에 분산될 수 있는 파우더 또는 과립은, 분산제 또는 습윤제, 또는 에톡실화 이소스테아릴알코올 및 폴리옥시에틸렌소르비톨에테르와 같은 현탁제, 화학조미료 또는 감미재와 함께 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있다.
직장내 투여를 위하여, 하나는 직장 온도에서 녹는 바인더, 예를 들면 코코아 버터 또는 폴리에틸렌글리콜로 준비하는 좌약에 의존한다.
비경구, 비강 또는 안구내 투여를 위해, 수성 현탁액, 등삼투압의 염용액, 또는 살균 및 주사가능용액은 약물학적으로 친화성이 있는(pharmacologically compatible) 분산제 및/또는 습윤제를 포함하여 사용된다.
상기 활성 성분은 또한, 임의로 하나 이상의 첨가 보조제와 함께 마이크로캡슐의 형태로 제형화될 수 있다.
상기 약제학 조성물들은 크림, 연고, 현탁액, 로션, 파우더, 용액, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로 제형화될 수 있는 국소 루트(topical route)를 통한 투여를 위해 채택된다.
약제학 조성물은 비강 루트를 통한 투여를 위해 채택되는데, 여기에 보조 부형제는, 예를 들면 20 ~ 500 마이크론의 입자크기를 갖는 파우더를 포함하는 고체 상태이고, 코 주변에 위치된 파우더를 함유하는 용기로부터 흡입에 의해 투여된다.
약제학 제형(pharmaceutical formulations)은 버퍼, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이와 같이 완전히 투여될 수 있는 질의 루트를 통한 투여를 위해 채택된다.
유리한 구체예에서, 본 발명에 따른 상기 약제학 조성물은, 유리하게 보완효과 또는 시너지 효과를 갖는 다른 활성제를 추가로 포함한다. 특히, 상기 활성제는 또 다른 당뇨병 치료제이고, 유리하게 인슐린, 설포닐우레아, 글리나이드(glinides), 비구아니드(biguanides), 티아졸리딘디온(thiazolidinediones), GLP-1R 작용제, DPP-IV 억제제, SGLT-2 억제제로부터 선택되고, 유리하게 인슐린, 글리벤클라마이드, 글리클라지드, 글리피지드, 글리메피리드, 레파글리니드, 나테글리니드, 멧포민, 트로글리타존, 로지글리타존, 피오글리타존, 엑세나타이드, 리라글루타이드(liraglutides), 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, 다파글리플로진(dapagliflozin)으로부터 선택된다. 더욱 특히, 이것은 멧포민이다. 상기 제2 활성제는 본 발명의 티오펜 유도체와 같은 동일한 약제학 조성물로 투여될 수 있다. 또한, 이것은 동일한 순간 또는 정시에 퍼지는 방식으로, 각각 투여될 수 있다. 유리하게, 상기 제2 활성제는 경구투여된다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 티오펜 유도체에 관한 것이거나, 또는 약물로서 사용하기 위해 상기에 정의된 바와 같은 일반식 (f) 내지 (p), (r), (s), (u), (y) 및 (z)의 혼합물들로부터 선택된다. 실제로, 상기에 나타낸 바와 같이, 상기 혼합물 (f) 내지 (p), (r), (s), (u), (y) 및 (z)는, 그들과 관련된 어떠한 치료 활성이 없이, 상업적으로 이용가능하다. 따라서, 그것들은 약물로서 개시되어 있지 않다. 또한, 본 발명에 따른 티오펜 유도체의 사용에 관한 것이거나 약물로서 제조하기 위해 상기에서 정의된 바와 같이 일반식 (f) 내지 (p), (r), (s), (u), (y) 및 (z)의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명에 따라, 일반식 (I)의 화합물은 혈당강하 활성(Antihyperglycemic activity)을 갖는다. 그것들은 고혈당증, 더욱 특히 제2형 당뇨병의 고혈당증을 감소시킬 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물들은 혈당강화 환성을 갖고, 따라서 당뇨병, 그것의 합병증 및/또는 그것과 연관된 병리학, 예를 들면 대사 증후군, 유리하게 제2형 당뇨병 또는 고혈당의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 이들 약물들은 특히 노인들에게 활성이 있다. 《노인》은 65세 이상의 남성 또는 여성인 사람을 의미한다.
본 발명의 범위내에서 사용된 《인슐린에 대한 내성》의 용어는 인슐린의 정상 함량이 생리학적인 또는 정상 분자유전학적 반응(molecular response)을 일으킬 수 없다는 조건을 일컫는 것이다.
따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 티오펜 유도체에 관한 것이거나, 또는 당뇨병, 그것의 합병증 및/또는 그것과 연관된 병리학, 유리하게 제2형 당뇨병 및 고혈당의 치료 및/또는 예방을 위해 고안된 약물로서 사용하기 위해 상기에 정의한 바와 같은, 일반식 (a) 내지 (z1)의 화합물로부터 선택된다.
실제로, 상기와 같은, 일반식 (a) 내지 (z1)의 화합물은 당뇨병 치료제로서 개시되어 있지 않다.
본 발명자들은, 본 발명에 따른 유도체가 INS1 세포에 의해 인슐린 분비를 자극할 가능성이 있고 분리된 랫 간세포(rat hepatocytes)에서 글루코오스의 간 생성을 억제할 가능성이 있음을 발견하였다.
유리하게, 당뇨병은 노인 및 임산부, 특히 노인성 초기, 뒤늦은 소아 당뇨병으로부터 선택된다. 유리하게 당뇨병 그리고 상기 합병증 및/또는 당뇨병과 관련된 병리학의 결점은 고혈당증, 내분비 췌장 세포의 기능 및 정량 이상(functional and quantitative abnormalities), 인슐린 내성, 당뇨병성신경병증, 당뇨병성신장증, 당뇨병성 망막증, 염증, 비만, 고혈압, 심혈관, 미세혈관, 신경 문제 및 상처 치유(wound-healing) 문제로부터 선택된다. 유리하게, 이것은 고혈당증, 내분비 췌장 세포의 기능 및 정량 이상, 인슐린 내성 및 염증이다.
유리하게, 처리된 환자는 당뇨병과 관련된 위험 인자, 즉 직접 또는 간접적으로 당뇨병의 발생과 연관된 질환 속도를 갖는다. 특히, 이것은 가족력, 임신성 당뇨병, 과체중, 비만, 운동 부족, 고혈압, 고수준의 트리글리세라이드, 염증 및 과지질혈증을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 티오펜 유도체의 사용에 관한 것이거나, 또는 당뇨병, 그것의 합병증 및/또는 관련된 병리학, 특히 제2형 당뇨병 및 고혈증을 치료 및/또는 예방하기 위해 고안된 약물을 제조하기 위해 상기에 정의된 바와 같은 일반식 (a) 내지 (z1)의 화합물로부터 선택된다.
최종적으로, 이것은 당뇨병, 이것의 합병증 및/또는 관련된 병리학, 유리하게 제2형 당뇨병 및 고혈당증의 치료 및/또는 예방 및/또는 예방 치료 방법 및/또는 발생을 억제에 관한 것으로, 그것을 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 티오펜 유도체의 유효량(efficient amount)의 투여를 포함하거나, 또는 상기에서 정의된 바와 같은, 일반식 (a) 내지 (z1)의 화합물로부터 선택된다.
상기 유효량은 투여 경로 또한 환자의 체중 및 연령, 치료되는 병리학의 특성 및 중증도에 따라 채택될 수 있다. 일반적으로, 상기 복용 단위는 하나 이상의 복용시, 매일 0.5 mg 및 2,000 mg 사이에서, 유리하게 1 및 1,000 mg 사이에서 달라질 수 있다.
본 발명에 따른 티오펜 유도체는, 당해 분야에 당업자에 공지된 방법 및 후술하는 일부 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명은 비한정적인 표현으로 주어진 다음의 상세한 설명 및 실시예들을 참고하여 더욱 이해될 것이다.
합성의 설명 및 일반 반응식
일반식 (I)의 화합물들은, 당해 분야의 당업자 그 자체 및/또는 당해 분야의 당업자의 도달 범위 내에 공지된, 특히 Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub. 1989의 Larock에 의해 기술된 어떠한 방법을 적용하거나 또는 채택되거나, 또는 다음에 따르는 과정 내에 기술된 방법을 적용하거나 또는 채택됨으로써 제조될 수 있다.
일반식 (I)의 분자들의 합성은 총체적으로 간주될 수 있는 참고문헌의 리스트 없이 문헌들 [2], [5], [9], [10], [11] 및 [12]내에 설명된 내용과 때때로 동일하고, 유사하다.
반응식 1 내지 13의 다른 기들 R1 내지 R8 및 Y는 이전에 주어진 정의를 참고한다.
반응식 1: 티오펜환(ring)의 형성은 적절하게 치환된 4-페닐-4-옥소 부탄산으로부터 3단계로 달성될 수 있고, 상기 산의 기능은 표준 조건하에서 에스테르화된 것이고, 클로로포밀레이션(chloroformylation)은, 황의 존재하에서 고리화(cyclization) 전, 한 단계로 도달된다. 상기 반응의 주요 생성물은 중간체 1.4이고, 1.4의 생성은 부생성물 1.5의 생성에 의해 수반된다. 그런 다음 1.4는 에스테르기의 비누화(saponification)를 갖는 프리델-크래프트 타입 조건(Friedel-Craft type conditions)에 따라 아실화 또는 설포닐화되고; 그것은 각각 타입 1.7 과 1.9의 생성물의 결과를 얻을 수 있다.
에스테르 복합체의 제조는 표준 에스테르화 조건에 따른 산들 1.7 또는 1.9로부터 가시화될 수 있거나 또는 아실화 반응에 의해 따르는 산염화물(acid chloride) 중간체를 제조됨으로써 가시화될 수 있다. 타입 1.6 또는 1.8의 유도체로부터 트랜스-에스테르화 반응은 또한 표준 조건에 따라 실시될 수 있다.
반응식 2: 중간체 산염화물을 통하여 거쳐가고, 그리고 아민 상에서 아실화 반응을 실시하거나, 또는 그 밖에 펩타이드 커플링 조건(peptide coupling conditions) 하에서 실시함으로써, 타입 2.1의 아마이드의 제조는 유도체 1.7로부터 달성될 수 있다.
반응식 3: 케톤의 환원은 선택적으로 판명된 표준 환원 조건하에서 달성되었다.
반응식 4: 옥심(oximes)의 제조는 유도체 1.6으로부터 달성되었다.
반응식 5: 일반식 1.5의 유도체는 산염화물의 중간체 형성을 경유함으로써 그리고 아민 상에 아실화 반응을 실시하거나 또는 EDC.HCl, HOBt 또는 추가로 PyBOP와 같은 펩티드 커플링 조건 하에서 실시함으로써 아마이드를 제조하기 위해 사용되었다.
A는 아릴기, (C1-C6 알킬)아릴기 또는 추가로 아릴CONH기를 나타낸다.
반응식 6: 산의 알파-치환된 유도체들은 염기 조건하에서 탈양성자화, 이어서 친전자성 시약의 첨가에 의해 제조되었다. 상기 친전자성 시약은 작용 조건에 따라 브로모(메톡시)메탄인 경우에, 상기 반응은 타입 6.2의 아크릴산염의 형성을 유도할 수 있다.
반응식 7: 어떠한 기들의 특이적 도입은 반응식 1에 기술된 하나에 대한 대안 합성 방법을 사용함으로써 가능하다. 티오펜아세트산을 출발물질로 하여, 에스테르화 반응, 이어서 할로겐화(halogenation)를 실시하고, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체의 도입은 스즈키 타입의 변형을 적용함으로써 가능하여 타입 1.4 유도체를 수득하였고, 그런 다음 위에서 언급한 동일한 방법으로 적용하고, 즉, 프리델-크래프트 타입의 아실화 반응, 그런 다비누화를 적용함으로써 유도체 1.7을 수득하였다.
Hal:은 할로겐 원자, 유리하게 브롬을 나타낸다.
반응식 8: 상기 과정의 단순화는 어떠한 경우, 8.1 타입의 유도체가 7.2 타입의 유도체의 아실화에 의해 제조되고, 아이도페닐 유도체를 포함하는 팔라듐으로 촉매화시키는 아릴화(arylation) 반응을 실시하여 타입 1.6의 유도체를 수득하는 경우에 고려될 수 있다.
반응식 9: 화학식 I의 화합물들을 제조하기 위한 대안 방법은 스즈키 타입의 반응에 작용하는 2-브로네이트-3-메틸티오펜 유도체에 의존한다. 타입 9.2 유도체는 프리델-크래프트 조건에 따라 아실화된다. 유도체 1.6을 수득하기 위해서는 유도체 9.3의 할로겐화, 시안화 반응(cyanation), 그런 다음, 알코올 가수분해에 의해 보장된다.
반응식 10: 특정한 기들의 도입을 허용하는 목적으로, 상술한 방법에 대한 또 하나의 대안 합성 방법을 개발하였다. 메틸 5-브로모-4-메틸티오펜-2-카르복실레이트를 출발물질로 하여, 비누화 반응을 실시하여 상응하는 산을 수득하고 및 와인랩 아마이드(Weinreb amide)가 제조될 수 있다. 할로겐-마그네슘 타입의 유기금속의 존재하에서, 타입 10.3의 유도체는 타입 10.4의 유도체를 수득할 가능성을 주고, 그런 다음, 스즈키 타입의 반응, 이어서 할로겐화 및 그런 다음 시안화의 반응내로 참여시켜 타입 10.7의 유도체를 수득하였다.
후자는 알코올 가수분해 반응을 실시하여 타입 1.6의 에스테르를 수득하였다.
반응식 11: 산의 기능에 대한 치환기들의 도입은, 다른 합성 방법을 필요로 하며, 이는 출발생성물로서 2-(티오펜-3-일)아세토니트릴에 의존하고, 상기 생성물은 할로겐화 반응, 이어서 스즈키 타입의 팔리듐에 의해 촉매화된 커플링을 실시하여, 타입 11.3의 유도체를 수득하였고, 이들 생성물은 프리델-크래프트 조건에 따라 아실화되어 타입 10.7의 유도체를 수득하였다.
반응식 12: 타입 10.7의 유도체는 테트라졸 유도체 12.1을 형성하기 위하여 아지드로 처리를 실시하였다.
반응식 13: 타입 10.7의 유도체는 히드록실아민으로 처리하여 타입 13.1의 오픈된 유도체를 수득하였고, 그런 다음 카르보닐디이미다졸의 존재하에서 카르보닐화(carbonylation)를 실시하여 타입 13.2의 옥사디아졸론(옥사디아졸론)을 수득하였다.
반응식 14: 타입 1.4의 유도체는 염기 조건하에서 가수분해처리를 실시하여 중간체인 14.1 타입의 산 유도체를 수득하였고, 그런 다음 이를 펩타이드 커플링 반응으로 처리하여 타입 14.2의 유도체를 수득할 수 있었다. 로손 시약(로손 시약)에 의해 처리된 후자는 대응되는 티오아미드 14.3을 형성한다. 마지막으로, 프리델-크래프트 아실화 반응은 타입 14.4의 화합물에 근접한다.
반응식 15: 구아니딘-Boc의 존재하에 펩타이드 커플링 조건들은 유도체 1.7에서 타입 15.1의 유도체의 형성을 유도하고, 그런 다음 산 가수분해 조건 하에서 비보호된(deprotected) 화합물 15.2에 근접한다.
상기 수득된 용액상기 수득된 용액 치 및 방법
양성자( 1 H) 핵자기공명분광학(NMR) 스펙트라는 브루커 어드반스 DPX300 (300.16 MHz) 장치에서 얻었다. 화학적 이동(chemical shifts)(δ)은 백만분의 비율(ppm)로 측정하였다. 상기 스펙트라는 사용된 중수소를 함유한(deuterated) 용매의 화학적 이동에 의해 검증되었다. 상기 커플링된 상수(J)는 헤르츠(Hz)로 표현되고, 상기 다중도(multiplicity)는 다음의 방법, 싱글릿(s), 더블릿(d), 더블릿-더블릿(dd), 트리플릿(t), 트리플릿-더블릿(td), 쿼드러플릿(q), 멀티플릿(m)으로 표시된다.
상기 질량 스펙트라(MS)는 스펙트로미터 애질런트 테크놀로지 MSD, 타입 G1946A로 얻어지고, 상기 샘플들은 "기압 화학적 이온화"(APCI; Atmospheric pressure chemical ionization) 소스(source)에 의해 이온하였다.
약어들
AIBN 아조이소부티로니트릴
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
CDCl3 중수소 함유 클로로포름
DMSO 중수소 함유 디메틸설폭사이드
PyBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트)
DMPU 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논
DMF 디메틸포름아미드
Boc 터셔리-부톡시카르보닐
mmol 밀리몰(s)
μM 마이크로몰
ml 밀리리터(s)
g 그램(s)
M 몰/리터
N 노말
nm 나노미터(s)
min 분(s)
h 시간(s)
d 일(s)
r.t. 실온
UV 자외선
ctrl 대조구
HGP 간의 클루코오스 생성(Hepatic glucose Production)
하기 실시예들의 리스트는 본 발명이 범위를 설명하기 위하여 사용되나, 이들의 적용 분야를 한정하지는 않는다.
[표 1]
합성이 예시되어 있는 분자 리스트
실시예
1: 유도체 번호 1의 제조:
에틸2
-(5-(4-
메톡시벤조일
)-2-(4-
메톡시페닐
)티오펜-3-일)아세테이트
단계 1
: 에틸 4-메톡시
페닐
-4-옥소부타노에이트의 제조
단계 2: 에틸 (Z/E)-4-
클로로
-3-
포르밀
-4-(4-
메톡시페닐
)
but
-3-
에노에이트의
제조
단계 3:
에틸2
-(2-(4-
메톡시페닐
)티오펜-3-일)아세테이트의 제조
단계 4:
에틸2
-(5-(4-
메톡시벤조일
)-2-(4-
메톡시페닐
)티오펜-3-일)아세테이트 (유도체 번호 1)의 제조
상기 유도체 2 내지 43, 155, 157 및 158를 단계 1 내지 4의 동일한 순서에 따라 제조하였다:
실시예
2: 유도체 번호 44의 제조:
이소프로필2
-(2-(4-
클로로페닐
)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)아세테이트
실시예
3: 유도체 번호 45의 제조: 2-(5-(4-
메톡시벤조일
)-2-(4-
메톡시페닐
)티오펜-3-일)아세트산
상기 유도체들 46 내지 81, 154, 156 및 159은 상기 동일한 공정에 따라 제조하였다.
실시예
4: 유도체 번호 82의 제조: 소듐 2-(2-(4-
클로로페닐
)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)아세테이트
실시예
5: 유도체 번호 83의 제조:
터셔리
-부틸 2-(2-(4-
클로로페닐
)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)아세테이트
상기 유도체 84는 상기 동일한 공정에 따라 제조하였다:
실시예
6: 유도체 번호 85의 제조: 1,2-3,4-디-O-
이소프로필리덴
-a-D-
갈락토피라노오스
2-(5-(3-
메톡시벤조일
)-2-(4-
메톡시페닐
)티오펜-3-일)아세테이트
실시예
7: 유도체 번호 86의 제조 : 2-(2-(4-
클로로페닐
)-5-(4-
메톡시벤조일
)티오펜-3-일)
아세트아미드
실시예
8: 유도체 번호 87의 제조:
에틸2
-(2-(5-(4-
메톡시벤조일
)-2-
페닐티오펜
-3-일)-N-
메틸아세트아미도
)아세테이트
실시예
9: 유도체 번호 88의 제조: 2-(2-(5-(4-
메톡시벤조일
)-2-
페닐티오펜
-3-일)-N-메
틸아세트아미
도) 아세트산
실시예
10: 유도체 번호 89의 제조: 2-(2-(4-
클로로페닐
)-5-(4-
메톡시벤조일
)티오펜-3-일)-N-(2-(디메틸아미노) 에틸)
아세트아미드
상기 유도체 160 내지 166은 상기 동일한 공정에 따라 제조하였다:
실시예
11: 유도체 번호 90의 제조: 2-(5-(4-
메톡시벤조일
)-2-
페닐티오펜
-3-일)-1-(피
롤리딘
-1-일)
에탄온
상기 유도체 91 내지 100을 상기 동일한 공정에 따라 제조하였다:
실시예
12: 유도체 번호 101의 제조:
에틸2
-(5-(
히드록시(페닐)메틸
)-2-(4-
메톡시
페닐)티오펜-3-일)아세테이트
실시예
13: 유도체 번호 102의 제조:
에틸2
-(2-(4-
클로로페닐
)-5-((
에톡시이미노
)(4-
메톡시페닐
)
메틸
)티오펜-3-일)-아세테이트
상기 유도체 103 내지 107을 상기 동일한 공정에 따라 제조하였다:
실시예
14: 유도체 번호 108의 제조: 2-(2-(4-
클로로페닐
)-5-((
에톡시이미노
)(4-
메톡시페닐
)
메틸
)티오펜-3-일)아세트산
상기 유도체 109 내지 111을 상기 동일한 공정에 따라 제조하였다:
실시예
15: 유도체 번호 112의 제조: 5-(4-
클로로페닐
)-4-(2-
이소프로폭시
-2-
옥소에틸
)티오펜-2-
카르복실산
단계 1:
이소프로필4
-
클로로페닐
-4-
옥소부타노에이트의
제조
단계 2: 이소프로필(Z/E)-4-
클로로
-3-
포르밀
-4-(4-
클로로페닐
)
but
-3-
에노에이트의
제조
단계 3:
이소프로필2
-(2-(4-
클로로페닐
)티오펜-3-일)아세테이트 및 5-(4-
클로로페
닐)-4-(2-
이소프로폭시
-2-
옥소에틸
)티오펜-2-
카르복실산
(유도체 번호 112)의 제조
이소프로필2-(2-(4-클로로페닐)티오펜-3-일)아세테이트: LC-MS: m/z = 294 (M) UV 순도 at 254 nm = 96%. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ7.51 (dt, J = 19.3, 6.9 Hz, 5H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87 (dt, J = 12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
유도체 번호 113을 단계 1 내지 3의 동일한 순서에 따라 제조하였다.
실시예
16: 유도체 번호 114의 제조:
에틸2
-(2-(4-
클로로페닐
)-5-(모르폴린-4-카르보닐)티오펜-3-일)아세테이트
실시예
17: 유도체 번호 115의 제조:
에틸2
-(2-(4-
클로로페닐
)-5-(모르폴린-4-카르보닐)티오펜-3-일)아세테이트
상기 유도체 번호 116 내지 118, 168 및 170을 상기 동일한 공정에 따라 제조하였다.
실시예
18: 유도체 번호 119의 제조: 2-(2-(4-
클로로
-
페닐
)-5-((3-
메톡시페닐
)
카르
바모일)티오펜-3-일)아세트산
상기 유도체 번호들 120 내지 122, 169, 171 및 172를 상기 동일한 공정에 따라 제조하였다.
실시예
19: 유도체 번호 123의 제조:
에틸2
-(2-(4-
클로로페닐
)-5-(4-
메톡시벤조일
)티오펜-3-일)
프로파노에이트
상기 유도체 번호 124를 상기 동일한 공정에 따라 제조하였다
실시예 20: 유도체 번호 125의 제조: 이소프로필2 -(2-(4-클로로페닐)-5-(4- 메톡시벤조일 )티오펜-3-일) 프로파노에이트
실시예
21: 유도체 번호 126의 제조:
이소프로필2
-(2-(4-
클로로페닐
)-5-(
시클로헥산카르보닐
)티오펜-3-일)-3-
페닐
프로파노에이트
단계 1:
에틸2
-(2-(4-
클로로페닐
)티오펜-3-일)-3-
페닐프로파노에이트의
제조
단계 2: 2-(2-(4-
클로로페닐
)티오펜-3-일)-3-
페닐프로피온산의
제조
단계 3:
이소프로필2
-(2-(4-
클로로페닐
)티오펜-3-일)-3-
페닐프로파노에이트의
제조
단계 4:
이소프로필2
-(2-(4-
클로로페닐
)-5-(시클로헥산-카르보닐)티오펜-3-일)-3-페닐프로파노에이트(
유도체 번호 126)의
제조
실시예
22: 유도체 번호 127의 제조: 2-(2-(4-
클로로페닐
)-5-(4-
메톡시벤조일
)티오펜-3-일)프로피온산
상기 유도체 128은 동일한 공정에 따라 제조하였다:
실시예
23: 유도체 번호 129의 제조:
에틸2
-(2-(4-
플루오로
-2-
메톡시페닐
)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)-아세테이트
단계 1:
에틸2
-(티오펜-3-일)아세테이트의 제조
단계 2:
에틸2
-(2-브로모티오펜-3-일)아세테이트의 제조
단계 3:
에틸2
-(2-(4-
플루오로
-2-
메톡시페닐
)티오펜-3-일)아세테이트의 제조
단계 4:
에틸2
-(2-(4-
플루오로
-2-
메톡시페닐
)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)아세테이트 (유도체 번호 129)의 제조
상기 유도체의 번호 130 내지 134를 상기 4단계의 동일한 순서에 따라 제조하였다.
실시예
24: 유도체 번호 135의 제조 135: 2-(2-(4-
클로로페닐
)-5-(4-
메톡시벤조일
)티오펜-3-일)프로피온산
상기 유도체 136 및 137은 상기 동일한 공정에 따라 제조하였다.
실시예
25: 유도체 번호 138의 제조 138: 2-(2-(4-
플루오로
-2-
히드록시페닐
)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)아세트산
실시예
26: 유도체 번호 139의 제조:
에틸2
-(2-(4-
시아노페닐
)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)아세테이트
단계 1:
에틸2
-(5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)아세테이트의 제조
단계 2:
에틸2
-(2-(4-
시아노페닐
)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)아세테이트 (유도체 번호 139)의 제조
실시예
27: 유도체 번호 140의 제조: 2-(2-(4-
시아노페닐
)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)아세트산
실시예
28: 유도체 번호 141의 제조: 2-(2-(4-
시아노페닐
)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)
아세트아미드
실시예
29: 유도체 번호 142의 제조: 2-(2-(4-
시아노페닐
)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)
아세트아미드
단계 1: 2-(5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)아세트산의 제조
단계
2: N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-(5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)
아세트아미
드의 제조
단계 3: 2-(2-(3-
시아노페닐
)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)
아세트아미드
(유도체 번호 142)의 제조
실시예
30: 유도체 번호 143의 제조:
이소프로필2
-(2-(4-
클로로
-2-
플루오로페닐
)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)아세테이트
단계 1:
이소프로필2
-(5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)아세테이트의 제조
단계 2:
이소프로필2
-(2-(4-
클로로
-2-
플루오로페닐
)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)아세테이트 (유도체 번호 143)의 제조
실시예
31: 유도체 번호 144의 제조: 2-(2-(4-
클로로
-2-
플루오로페닐
)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)아세트산
실시예
32: 유도체 번호 145의 제조: 2-(2-(4-
플루오로페닐
)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)
아세토니트릴
단계 1: 2-(4-
플루오로페닐
)-3-
메틸티오펜의
제조
단계 2: (5-(4-
플루오로페닐
)-4-
메틸티오펜
-2-일)(푸란-2-일)메탄온
의
제조
단계 3: (4-(
브로모메틸
)-5-(4-
플루오로페닐
)티오펜-2-일)(푸란-2-일)
메탄온의
제조
단계 4: 2-(2-(4-
플루오로페닐
)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)
아세토니트릴
(유도체 번호 145)의 제조
실시예
33: 유도체 번호 146의 제조: 2-(2-
페닐
-5-
피콜리노일티오펜
-3-일)
아세토니트릴
단계 1: 5-
브로모
-4-
메틸티오펜
-2-
카르복실산의
제조
단계 2: 5-
브로모
-N-
메톡시
-N,4-디메틸티오펜-2-
카르복사미드의
제조
단계 3: (5-
브로모
-4-
메틸티오펜
-2-일)(피리딘-2-일)
메탄온의
제조
단계 4: (4-
메틸
-5-
페닐티오펜
-2-일)(피리딘-2-일)
메탄온의
제조
단계 5: (4-(
브로모메틸
)-5-
페닐티오펜
-2-일)(피리딘-2-일)
메탄온의
제조
단계 6: 2-(2-
페닐
-5-
피콜리노일티오펜
-3-일)
아세토니트릴
(유도체 번호 146)의 제조
상기 화합물 147은 1 내지 6의 상기 동일한 순서에 따라 제조하였다.
실시예
34: 유도체 번호 148의 제조:
에틸2
-(2-(4-
클로로페닐
)-5-
피콜리노일티오펜
-3-일)아세테이트의 제조
실시예
35: 유도체 번호 149의 제조: 2-(2-(4-
클로로페닐
)-5-
피콜리노일티오펜
-3-일)아세트산의 제조
실시예
36: 유도체 번호 150의 제조: (2-(4-
클로로페닐
)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)
아세토니트릴
단계 1: 2-(2-
브로모티오펜
-3-일)
아세토니트릴의
제조
단계 2: 2-(2-
브로모
-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)
아세토니트릴의
제조
단계 3: 2-(2-(4-
클로로페닐
)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)
아세토니트릴
(유도체 번호 150)의 제조
실시예
37: 유도체 번호 151의 제조 : (4-((2H-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-5-(4-
클로로페
닐)티오펜-2-일)(푸란-2-일)
메탄온의
제조
실시예
38: 유도체 번호 152의 제조 : 2-(2-(4-
클로로페닐
)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)-N-
히드록시아세트이미드아미드의
제조
실시예
39: 유도체 번호 153의 제조: 3-((2-(4-
클로로페닐
)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)-
메틸
)-1,2,4-
옥사디아졸
-5(2H)-원(
one
)의 제조
실시예
40: 유도체 번호 173의 제조: 5-(4-
클로로페닐
)-4-[2-(2-
디메틸아미노에틸아미노
)-2-옥소-에틸]-N-(3-
피리딜
)티오펜-2-
카르복사미드
실시예
41: 유도체 번호 174의 제조:
에틸2
-[2-(3,4-
디클로로페닐
)-5-(4-
메톡시페닐
)
설포닐
-3-
티에닐
]아세테이트
실시예
42: 유도체 번호 175의 제조: 2-[2-(3,4-
디클로로페닐
)-5-(4-
메톡시페닐
)
설포닐
-3-
티에닐
]아세트산
실시예
43: 유도체 번호 176의 제조:
에틸2
-[5-(5-
클로로푸란
-2-카르보닐)-2-(4-
클로로페닐
)-3-
티에닐
]아세테이트
실시예
44: 유도체 번호 177의 제조:
에틸2
-[5-[[(4-
클로로벤조일
)아미노]
카르바모일
]-2-(4-
클로로페닐
)-3-
티에닐
]아세테이트
상기 유도체 178 및 179는 상기 동일한 공정에 따라 제조하였다:
실시예
45: 유도체 번호 180의 제조: 2-[2-(4-
클로로페닐
)-5-(푸란-2-카르보닐)-3-티에닐]-N-에틸-
티오아세트아미드
단계 1: 2-[2-(4-
클로로페닐
)-3-
티에닐
]아세트산의 제조
단계 2: 2-[2-(4-
클로로페닐
)-3-
티에닐
]-N-에틸-
아세트아미드의
제조
단계 3: 2-[2-(4-
클로로페닐
)-3-
티에닐
]-N-에틸-
티오아세트아미드의
제조
559 mg (1.998 mmol)의 2-[2-(4-클로로페닐)-3-티에닐]-N-에틸-아세트아미드 및 808 mg (1.998 mmol)의 로손 시약을 5 ml의 톨루엔에 첨가하였다. 상기 용액을 4 시간 동안 가열하면서 교반하고, 리플럭스하였다. 10 ml의 물을 첨가하고, 상기 혼합물 2 × 15 ml의 에틸아세테이트로 세정하였다. 상기 모아진 유기상을 10 ml의 물 및 10 ml의 브라인(brine)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 그런 다음, Na2SO4를 여과에 의해 제거하고, 상기 수득된 여과액을 진공속에서 농축하였다. 상기 그대로의 잔여물을 실리카겔 카트리지 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출액: 페트롤륨에테르/디이소프로필에테르 구배, 페트롤륨에테르의 100% 내지 0% , v/v). 476 mg (수율 = 77%)을 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 296 (MH+) UV 순도 at 254 nm = 95%. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.22 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 4: 2-[2-(4-
클로로페닐
)-5-(푸란-2-카르보닐)-3-
티에닐
]-N-에틸-
티오아세트아
미드 (유도체 번호 180)의 제조
실시예
46: 유도체 번호 182의 제조: N-(N-(
터셔리
-
부톡시카르보닐
)
카르밤이미도일
)-2-(2-(4-
클로로페닐
)-5-(4-
메톡시벤조일
)티오펜-3-일)
아세트아미드
상기 유도체 181 및 183은 상기 동일한 공정에 따라 제조하였다.
실시예
47: 유도체 번호 185의 제조: N-
카르밤이미도일
-2-(2-(4-
클로로페닐
)-5-(4-메톡시벤조일)티오펜-3-일)
아세트아미드
히드로클로라이드
상기 유도체 184 및 186은 상기 동일한 공정에 따라 제조하였다.
실시예
48: 유도체 번호 187의 제조:
에틸2
-(2-(4-
클로로페닐
)-5-(4-
메톡시벤조일
)티오펜-3-일)
아크릴레이트
INS-1 세포들에 의한 인슐린 분비의 자극 테스트
다른 화합물들을 글루코오스에 대응하여 잠재적으로(potentializing) 인슐린 분비를 하는 능력을 평가받기 위해 INS-1 베타-췌장 라인에서 실험하였다. 매우 간단하게, Asfari 등의 문헌 [13]에 기술된 바와 같이, 상기 세포들은 1 mM의 소듐피루베이트(sodium pyruvate), 50 μM의 2-메르캅토에탄올, 2 mM의 글루타민, 10 mM의 HEPES, 100 IU/ml의 페니실린, 100 ㎍/ml의 스트렙토마이신 및 10 %의 비활성 우태아혈청(fetal calf serum)을 함유하는 10 mM 글루코오스를 갖는 RPMI 1640인 배양 배지에서 배양하였다. 인슐린 분비 테스트를 위해, 상기 INS-1 세포들을 96-웰 플레이트 내에 뿌리고, 배양하였다. 습한 분위기(95% air/5% CO2) 내에 37℃에서 3일 동안 배양 후에, 상기 배지는 제거되고, 상기 세포들은 5 mM의 글루코오스 및 1%의 비활성 우태아혈청을 함유하는 배지에서 16 시간 동안 배양하였다. 테스트 당일 날, 상기 세포들을 0.1%의 소 알부민(bovine albumin)을 함유하는 크레프스(Krebs) 버퍼(pH 7.4)로 세정하고, 그런 다음 2.8 mM의 글루코오스를 함유하는 상기 동일한 버퍼 내에서 37℃에서 30분 동안 사전 배양(pre-incubated)시켰다. 최종적으로, 상기 세포들을 크레프스 버퍼로 다시 세정하고, 그런 다음 분비 테스트의 버퍼에서 1 시간 동안 배양하였다(크레프스, 평가받기 위해 0.1%의 소 알부민 및 3.5 mM의 글루코오스 및 분자들을 함유하는 pH 7.4). 테스트 끝부분에, 상기 세포 상청액은, 랫(rat) 항-인슐린 항체 (ELISA Alpco Cat no. 80-INSRTH-E10)를 사용한 ELISA 키트에 의해, 그 안에 인슐린 분비를 측정하기 위해 회수된다. 각각의 조건을 3회 실시하였다. 3.5 mM 글루코오스, 10-7M GLP-1 및 포스콜린(Forskoline) 10-7/ IBMX 10-5M 혼합물들을 테스트의 양성 대조군(positive controls)으로서 사용하였다. 상기 요소가 주어진 글루코오스 투여량에 대하여 130%인 대조구보다 크거나 동등하면, 화합물은 인슐린의 분비를 자극한다.
따라서, 상기 테스트된 일반식 I의 유도체는 INS-1 β 판크레아틴 세포에 의한 글루코오스에 대응하여 인슐린 분비의 잠재성(potentialization)에 대한 의미있는 효과를 갖는다. 상기 값들은 관련된 복용량과 관계없이 132% 및 300% 이상의 사이의 활성을 포함한다.
간의 글루코오스 생성의 억제 테스트
상기 간세포들은, 간 문맥(portal vein) 내에 콜라게나아제의 관류(perfusion) 후에 24 시간 동안 금식한 위스타 랫(Wistar rat) 간으로부터 분리하였다. 갓 분리된 간세포들을 콜라겐으로 코팅되고, 고착 배지(Williams medium)를 함유하는 6-웰 플레이트 내에 뿌렸다. 고착 후에, 상기 배지는 어떠한 글루코오스없이, 16 ~18 시간 지속되는 동안까지 히드로코르티손(7.10-5M)을 함유하는 RPMI 1640 배지로 대체된다. 다음 날, 상기 간의 글루코오스의 생성 테스트는 3 시간 동안 크레프스 배지에서 수행된다. 기저 상태(basal conditions)는 오직 크레프스로 배양된 세포들이고, 자극 조건은 크레프스+젖산+피루빈산 내에 놓여진 세포들이고, 상기 생성된 조건들은 크레프스+젖산+피루빈산 배지 내에 화학적 화합물에 노출된 세포들이다. 상기 경우에 있어서, 상기 화합물들을 DMSO 내에 용해시키고, 테스트의 모든 조건들은 0.1% DMSO의 최종 농도의 존재하에서 충족시킨다. 상기 테스트의 양성 대조구는 포스포에놀피루베이트 카르복시키나아제를 경유한 간의 글루코오스의 생성에 대한 그것의 억제 활동에 대하여 공지된 메르캅토피콜리네이트이다. 단시간 처리를 위해, 상기 화합물을 3 시간 동안 배양하였다. 상기 간세포들을 RPMI 내에 배양시키는 그 순간에, 장기간 처리를 위해 상기 화합물을 20 시간 동안 배양하였고, 그런 다음 3 시간 동안, 간에서의 생성 테스트를 하는 동안에 첨가하였다. 3 시간의 배양 끝에, 상기 상청액을 글루코오스 옥시다아제를 사용하는 비색 방법(colorimetric method)을 갖는 글루코오스의 측정을 위하여 회수하였다. 상기 세포들을 0.1% NaOH 수성 용액으로 용해하여 로우리 방법(Lowry method)으로 단백질의 양을 측정하였다. 상기 결과들은 단백질 mg 당 글루코오스의 mmol로 표현하였다. 만약 상기 요소들이 주어진 글루코오스의 투여량에 대하여 대조구의 75% 이하이면 화합물은 간의 글루코오스의 생성을 억제한다.
3 시간 배양
상기 테스트된 일반식 I의 유도체는 간의 글루코오스의 생성 억제에 대한 의미있는 효과를 갖는다. 가장 강한 억제는 유도체들, 두 용량을 갖는 49, 58, 63, 127, 156, 167, 175, 185 및 Y, 및 50 μM의 용량에서 상기 유도체 158 및 159를 수득하였다.
20 시간 배양
상기 테스트된 일반식 I의 유도체는 간의 글루코오스의 생성 억제에 대한 의미있는 효과를 갖는다. 가장 강한 억제는 유도체들 13, 100, 128, 130 및 149로 두 용량에서 얻어졌다.
N0STZ
당뇨병
랫들(rats)의
분리되고
관류된
췌장에서 글루코오스에 대응하는 인슐린 분비에 대하여 화합물의 효과의 연구
장비 및 방법:
태어난 날 스트렙토조토신의 주입에 의해 당뇨병이 만들어지고[14], 펜토바르비탈로 마취된 랫 상에서 상기 췌장들을 꺼냈다(Nembutalⓒ 45 mg/kg; 복강내 루트). 제2형 당뇨병을 갖는 인간에서 관찰되는 바와 같이, 이들 랫들은, 글루코오스에 대한 인슐린 반응의 특이적 결핍을 갖는다[15]. 상기 췌장의 분리 및 관류는 Sussman 등[17]에 의해 기술된 과정의 변형[16]에 따라 달성되었다. 상기 화합물의 상기 효과 또는 기준 물질의 효과는 2.8 mM (G2.8 mM)에서 글루코오스 부재(GO) 또는 존재하에서 크레프스 버퍼 내 35분(t=20 분에서 t=55 분)동안 테스트되었고, 그런 다음 글루코오스 16.5 mM의 존재하에서 20 분 (t=55 분에서 t=75 분) 동안 테스트되었다. 배지 내로 분비된 인슐린의 농도는 효소결합 면역흡수 분석법(Elisa assay)(ELISA Alpco Cat no. 80-INSRTH-E10)에 의해 측정되었다. 상기 결과는 몇몇 실험의 평균 +/- SEM(평균의 표준 오차)으로서 표현되었다.
결과 테이블:
테스트된 일반식 I의 유도체들은 N0STZ 당뇨병 랫들의 분리되고 관류된 췌장에서 글루코오스에 대응하는 인슐린 분비를 회복하는데에 의미있는 효과를 갖는다. 상기 가장 강한 분비는 화합물 10, 13 및 124에서 얻어졌다.
GK
(
Goto
-
Kakisaki
)
랫들
내 화합물 10의 당뇨병치료제 활성의 연구
화합물 10의 당뇨병 치료제 활성은 제2형 당뇨병의 비만이 아닌 모델, GK 랫들 내에서 평가하였다. 상기 모델은 글루코오스에 대한 약간의 과민증을 기반으로 선택된 윈스타 랫들의 교배육종(cross-breeding)에 의해 얻어졌다[18]. 이들 랫들은 인간의 제2형 당뇨병에서 관찰된 기능 장애의 대부분을 가지고 있다[19]: 고혈당증, 글루코오스에 대한 과민성, 인슐린-내성, 및 글루코오스에 대한 열화된 인슐린 반응. 이들 동물들은 메타브레인에서 사육되었고, 12h의 낮 / 밤주기(7h-19h으로부터의 빛)에 일정한 습도 하(50 ± 20%)에서 규정 온도(22 ± 2℃)로 동물 사육 시설에서 갇혀 있고, 사육 음식과 음료에 임의로 접근하고 있었다. 축사 및 실험조건은 실험 동물들의 건강과 윤리적 처리에 대한 유럽 지침에 관한 규정(ETS123)을 준수한다. 상기 연구에서, 사용된 상기 랫들은 연구 시작 전에 2 시간 금식한 암컷 16-주 GK 렛들이다(식후 조건; postabsorptive condition). 글루코오스 내성 테스트는 2 그룹의 랫들 상에 정맥 루트(intravenous route; IVGTT)를 경유하여 수행되었다: 하나의 그룹은 20 mg/kg의 일회량에서 경구로 화합물 10으로 처리되고, 대조구는 캐리어로 경구로 처리되었다. 펜토바르비탈(정맥 루트를 경유한 45 mg/kg)로 미리 마취된 동물 상에 화합물 10의 경구 투여 후, 상기 내성 테스트는 1 h 수행하였다. 혈액 샘플을 글루코오스 로드(정맥 루트를 경유한 0.5 g/kg) 의 투여 전 T0 및 글루코오스 로드 후 × T5, T10, T15, T20 및 T30 분에서 채혈하였다. 상기 혈액 샘플은 혈당증을 결정하기 위한 혈장(plasma)을 수집하기 위해 원심분리하였다.
하기와 같이 나타낸 상기 결과는
대조군과 비교하여, 화합물 10으로 처리된 그룹에 대하여 T0에서 혈당증의 감소 백분율로서
대조군과 비교하여, 화합물 10으로 처리된 그룹에 대하여 AUC(혈당증과 시간 간의 커브 하에서의 영역)의 감소의 백분율로서
표현하였다.
이들 결과들은, 20 mg/kg에서 일회량으로 투여되는 상기 화합물 10은 기저 고혈당증 및 제2형 당뇨병 동물의 글루코오스에 대한 과민성을 감소시킬 있다는 것을 나타내었다.
BIBLIOGRAPHY
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[15] Giroix et al. Diabetes, 32, (1983), 445-451;
[16] Assan et al. Nature, 239, (1972), 125-126;
[17] Sussman et al. Diabetes, 15, (1966), 466-472;
[18] Goto et al. Proc. Jpn. Acad. 51, 80-5, 1975;
[19] Portha et al. Mol. Cell. Endocrinol. 297: 73-85, 2009;
Claims (15)
- 하기 일반식 Ⅰ의 티오펜 유도체 또는 이의 거울상이성질체(enantiomer), 부분입체이성질체(diastereoisomer), 수화물(hydrate), 용매화물(solvate), 호변이성체(tautomer), 라세미 혼합물(racemic mixture) 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서,
Y는 페닐기, 푸릴기, 또는 벤조-1,3-디옥솔기를 나타내며(여기서, 상기 페닐 또는 푸릴기는 -CN; 할로겐 원자; -O(C1-C6 알킬)(여기서, 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자들, 또는 -O(C1-C6 알킬)기로 임의로 치환된다); 하나 이상의 할로겐 원자들, 또는 -O(C1-C6 알킬)기, 또는 -OH기로 치환된 C1-C6 알킬; -SO2(C1-C6 알킬); -CONRaRb(여기서 Ra는 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고, Rb는 C1-C6 알킬기를 나타낸다.); 또는 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 기들로 임의로 치환된다);
X는 -SO2기 또는기를 나타내고(여기서
는 결합을 나타내고, W는 산소원자 또는 -NOR4기를 나타내고, 여기서 R4 는 수소원자, C1-C6 알킬기 또는 (C1-C6 알킬)페닐기를 나타내고, 여기서, 상기 페닐기는 -CN; 할로겐 원자; -O(C1-C6 알킬)(여기서, 상기 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자들, 또는 -O(C1-C6 알킬)기로 임의로 치환된다); 하나 이상의 할로겐 원자들, 또는 -O(C1-C6 알킬)기, 또는 OH기로 치환된 C1-C6 알킬; -SO2(C1-C6 알킬); -CONRa'Rb'(여기서 Ra'는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고 Rb'는 C1-C6 알킬기를 나타낸다.); 또는 -OH로부터 선택되는 하나 이상의 기들로 임의로 치환되거나, 또는
가 부재이고, W는 -OH를 나타낸다.);
R1 은
- C1-C6 알킬기(여기서, 상기 알킬기는 할로겐 원자로 임의로 치환된다);
- C3-C6 시클로알킬기;
- (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬)기;
- (C1-C6 알킬)NR(C1-C6 알킬)기(여기서 R은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다.);
- 페닐기(여기서, 상기 페닐기는 -CN; 할로겐 원자; -O(C1-C6 알킬)(여기서, 상기 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자들, 또는 -O(C1-C6 알킬)기로 임의로 치환된다); -SO2(C1-C6 알킬); -CONRa"Rb"(여기서 Ra"는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고, 그리고 Rb"는 C1-C6 알킬기를 나타낸다.); 또는 C1-C6 알킬기(여기서, 상기 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자들, 또는 -O(C1-C6 알킬)기, 또는 -OH기로 임의로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 기들로 임의로 치환된다);
- (C1-C6 알킬)페닐기(여기서, 상기 페닐기는 -CN; 할로겐 원자; -O(C1-C6 알킬); 또는 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기들로 임의로 치환된다);
- -NH-페닐 또는 -NH-피리딜기(여기서, 상기 페닐기는 -CN; 할로겐 원자; -O(C1-C6 알킬) ; 또는 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기들로 임의로 치환된다);
- NH(C1-C6 알킬)페닐기(여기서 상기 페닐기는 -CN; 할로겐 원자; -O(C1-C6 알킬); 또는 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기들로 임의로 치환된다);
- 할로겐 원자로 임의로 치환된 푸릴, 티아졸릴 또는 피리딜기;
- -OH기;
- 모르폴린기; 또는
- N-페닐피페라진기;
- NH-NH-CO-페닐기(여기서 상기 페닐기는 할로겐 원자, 및 -O(C1-C6 알킬)기로부터 선택된 하나 이상의 기들로 임의로 치환된다);
- NH-NH-CO-피리딜기
를 나타내며,
R2 는 수소 원자, C1-C6 알킬기, (C1-C6 알킬)아릴기(여기서 상기 아릴기는 페닐기이다) 또는 (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬)기를 나타내고;
R3 은
- -COOR5기(여기서 R5 는 수소 원자, C1-C6 알킬기 또는 글루코피라노스기를 나타낸다.);
- -COSR6기(여기서 R6 은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다);
- -CONR7R8기(여기서 R7 은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고, 그리고 R8 은 수소 원자; - OH기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬기; - OH기; -O(C1-C6 알킬)기; -NH2기; -(C1-C6 알킬)NR9R10기를 나타내고, 여기서 상기 R9 및 R10 모두는 C1-C6 알킬기; -(C1-C6 알킬)COOH기; -(C1-C6 알킬)COO(C1-C6 알킬)기; 페닐기; 또는 피리딜기를 나타낸다.));
- -CSNR11R12기(여기서 R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다.);
- -CN기;
- -C(=NH)NHOH기;
- -CO모르폴린기;
- -CO피롤리딘기;
- -CON-Me-피페라진기;
- -CO구아니딘 또는 -CO구아니딘-BOC기;
- 테트라졸기; 또는
- 옥사디아졸론기;
단, 다음의 일반식 (a) 내지 (z1) 화합물은 제외한다:
.
- 제1항에 있어서, R11 및 R12 는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬기를 나타나는 것을 특징으로 하는, 티오펜 유도체 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 호변이성체, 라세미 혼합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
는 결합을 나타내고, W는 산소원자 또는 -NOR4기(여기서 R4 는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다.)를 나타내는 것을 특징으로 하는 티오펜 유도체.
- 제1항에 있어서, 상기 R3 은
- -CO구아니딘기;
- -COOR5기(여기서 R5 는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다.);
- -CONR7R8기(여기서 R7 은 수소 원자를 나타내고, 및 R8 은 수소 원자; -OH기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬기; - OH기; -O(C1-C6 알킬)기 또는 -(C1-C6 알킬)NR9R10기를 나타내고, 여기서 R9 및 R10 모두는 C1-C6 알킬기를 나타낸다.); 또는
- -CO모르폴린기;를 나타내는 것을 특징으로 하는 티오펜 유도체. - 제1항에 있어서, Y는 페닐기(여기서, 상기 페닐기는 -CN; 할로겐 원자; 또는 -O(C1-C6 알킬)로부터 임의로 치환된다)를 나타내는 것을 특징으로 하는 티오펜 유도체.
- 제5항에 있어서, Y는 페닐기(여기서, 상기 페닐기는 하나 이상의 할로겐 원자들로 치환된다)를 나타내는 것을 특징으로 하는 티오펜 유도체.
- 제1항에 있어서,
R1 은
- C3-C6 시클로알킬기;
- 페닐기(여기서, 상기 페닐기는 -CN; 할로겐 원자; -O(C1-C6 알킬); 또는 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기들로 임의로 치환된다);
- 할로겐 원자로 임의로 치환된 푸릴, 티아졸릴 또는 피리딜기; 또는
- 모르폴린기를 나타내는 것을 특징으로 하는 티오펜 유도체. - 제7항에 있어서,
R1 은
- 페닐기(여기서, 상기 페닐기는 하나 이상의 -O(C1-C6 알킬)기들로 임의로 치환된다); 또는
- 푸라닐, 피리딜 또는 티아졸릴기(여기서, 상기 푸라닐기는 할로겐으로 임의로 치환된다)를 나타내는 것을 특징으로 하는 티오펜 유도체. - 제1항에 있어서,
다음의 화합물로부터 선택된 것을 특징으로 하는 티오펜 유도체:
2-(2-(4-클로로페닐)-5-((에톡시이미노)(4-메톡시페닐)메틸)티오펜-3-일)아세트산(108);
2-(2-(4-클로로페닐)-5-((히드록시이미노)(4-메톡시페닐)메틸)티오펜-3-일)아세트산(109);
2-(2-(4-클로로페닐)-5-((메톡시이미노)(4-메톡시페닐)메틸)티오펜-3-일)아세트산(110);
에틸2-(2-(4-클로로페닐)-5-((에톡시이미노)(4-메톡시페닐)메틸)티오펜-3-일)아세테이트 (102);
에틸2-(2-(4-클로로페닐)-5-((히드록시이미노)(4-메톡시페닐)메틸)-티오펜-3-일)아세테이트 (104);
에틸2-(2-(4-클로로페닐)-5-((메톡시이미노)(4-메톡시페닐)메틸)티오펜-3-일)아세테이트 (106);
2-(2-(2,3-디플루오로페닐)-5-(4-메톡시벤조일)티오펜-3-일)아세트산 (137);
2-(2-(2,3-디플루오로페닐)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)아세트산 (136);
2-(2-(3,4-디클로로페닐)-5-(4-메톡시벤조일)티오펜-3-일)아세트산 (81);
2-(2-(3-시아노페닐)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)아세트아미드 (142);
2-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)아세트산 (144);
2-(2-(4-클로로페닐)-5-(3-메톡시벤조일)티오펜-3-일)아세트산 (59);
2-(2-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시벤조일)티오펜-3-일)-3-메톡시-프로피온산 (128);
2-(2-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시벤조일)티오펜-3-일)아세트아미드 (86);
2-(2-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시벤조일)티오펜-3-일)아세트산 (60);
2-(2-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시벤조일)티오펜-3-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)아세트아미드 (89);
2-(2-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시벤조일)티오펜-3-일)-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드 (96);
2-(2-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시벤조일)티오펜-3-일)-N-히드록시아세트아미드 (100);
2-(2-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시벤조일)티오펜-3-일)프로피온산 (127);
2-(2-(4-클로로페닐)-5-(시클로헥산카르보닐)티오펜-3-일)아세트산 (61);
2-(2-(4-클로로페닐)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)-1-모르폴리노에탄온 (91);
2-(2-(4-클로로페닐)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)아세트산 (56)
2-(2-(4-클로로페닐)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)아세트아미드 (95);
2-(2-(4-클로로페닐)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)-N-에톡시아세트아미드 (98);
2-(2-(4-클로로페닐)-5-피콜리노일티오펜-3-일)아세트산 (149);
2-(5-(2,3-디플루오로벤조일)-2-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일)아세트산 (64);
2-(5-(2,4-디플루오로벤조일)-2-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일)아세트산 (65);
2-(5-(2-플루오로벤조일)-2-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일)아세트산 (67);
2-(5-(3,5-디플루오로벤조일)-2-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일)아세트산 (70);
2-(5-(3-클로로벤조일)-2-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일)아세트산 (71);
2-(5-(3-클로로벤조일)-2-(4-클로로페닐)티오펜-3-일)아세트산 (58);
2-(5-(3-플루오로-4-메톡시벤조일)-2-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일)아세트산 (73);
2-(5-(3-플루오로벤조일)-2-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일)아세트산 (72);
2-(5-(3-메톡시벤조일)-2-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일)아세트산 (75);
2-(5-(4-시아노벤조일)-2-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일)아세트산 (76);
2-(5-(4-플루오로-3-메틸벤조일)-2-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일)아세트산 (74);
2-(5-(4-플루오로벤조일)-2-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일)아세트산 (77);
2-(5-(4-메톡시벤조일)-2-페닐티오펜-3-일)아세트산 (51);
2-(5-(시클로헥산카르보닐)-2-페닐티오펜-3-일)아세트산 (52);
2-(5-(푸란-2-카르보닐)-2-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일)아세트산 (68);
2-(5-(푸란-2-카르보닐)-2-페닐티오펜-3-일)아세트산 (48);
2-(5-벤조일-2-(4-클로로페닐)티오펜-3-일)아세트산 (63);
2-(5-벤조일-2-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일)아세트산 (78);
에틸2-(2-(2,3-디플루오로페닐)-5-(4-메톡시벤조일)티오펜-3-일)아세테이트 (133);
에틸2-(2-(2,3-디플루오로페닐)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)아세테이트 (130);
에틸2-(2-(4-클로로페닐)-5-(3-메톡시벤조일)티오펜-3-일)아세테이트 (12);
에틸2-(2-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시벤조일)티오펜-3-일)-3-메톡시-프로파노에이트 (124);
에틸2-(2-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시벤조일)티오펜-3-일)아세테이트 (13);
에틸2-(2-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시벤조일)티오펜-3-일) 프로파노에이트 (123);
에틸2-(2-(4-클로로페닐)-5-(시클로헥산카르보닐)티오펜-3-일)아세테이트 (14);
에틸2-(2-(4-클로로페닐)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)아세테이트 (10);
에틸2-(2-(4-클로로페닐)-5-(모르폴린-4-카르보닐)티오펜-3-일)아세테이트 (114);
에틸2-(2-(4-시아노페닐)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)아세테이트 (139);
에틸2-(2-(4-메톡시페닐)-5-(티아졸-4-카르보닐)티오펜-3-일)아세테이트 (33);
에틸2-(5-(2,3-디플루오로벤조일)-2-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일)아세테이트 (18);
에틸2-(5-(2,4-디플루오로벤조일)-2-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일)아세테이트 (19);
에틸2-(5-(2-플루오로벤조일)-2-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일)아세테이트 (21);
에틸2-(5-(3,5-디플루오로벤조일)-2-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일)아세테이트 (24);
에틸2-(5-(3-클로로벤조일)-2-(4-클로로페닐)티오펜-3-일)아세테이트 (11);
에틸2-(5-(3-클로로벤조일)-2-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일)아세테이트 (25);
에틸2-(5-(3-플루오로-4-메톡시벤조일)-2-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일)아세테이트 (27);
에틸2-(5-(3-플루오로벤조일)-2-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일)아세테이트 (26);
에틸2-(5-(3-메톡시벤조일)-2-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일)아세테이트 (30);
에틸2-(5-(4-시아노벤조일)-2-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일)아세테이트 (31);
에틸2-(5-(4-플루오로-3-메틸벤조일)-2-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일)아세테이트 (29);
에틸2-(5-(4-플루오로벤조일)-2-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일)아세테이트 (32);
에틸2-(5-(푸란-2-카르보닐)-2-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일)아세테이트 (22);
에틸2-(5-벤조일-2-(4-클로로페닐)티오펜-3-일)아세테이트 (15);
에틸2-(5-벤조일-2-(4-메톡시페닐)티오펜-3-일)아세테이트 (35);
이소프로필2-(2-(3,4-디클로로페닐)-5-(4-메톡시벤조일)티오펜-3-일)아세테이트 (40);
이소프로필2-(2-(3,4-디클로로페닐)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)아세테이트 (39);
이소프로필2-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)아세테이트 (143);
이소프로필2-(2-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시벤조일)티오펜-3-일)-3-메톡시프로파노에이트 (125);
메틸 2-(2-(4-클로로페닐)-5-피콜리노일티오펜-3-일)아세테이트 (148);
메틸 2-(5-(4-메톡시벤조일)-2-페닐티오펜-3-일)아세테이트 (5);
메틸 2-(5-(시클로헥산카르보닐)-2-페닐티오펜-3-일)아세테이트 (6);
메틸 2-(5-(푸란-2-카르보닐)-2-페닐티오펜-3-일)아세테이트 (3);
이소프로필2-(2-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시벤조일)티오펜-3-일)아세테이트 (43);
이소프로필2-(2-(4-클로로페닐)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)아세테이트 (44);
터셔리-부틸2-(2-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시벤조일)티오펜-3-일)아세테이트 (84);
터셔리-부틸2-(2-(4-클로로페닐)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)아세테이트 (83);
N-(N-(터셔리-부톡시카르보닐)카르밤이미도일)-2-(2-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시벤조일)티오펜-3-일)아세트아미드 (46);
2-(5-(3-클로로벤조일)-2-페닐티오펜-3-일)아세트산 (49);
2-(5-(3-메톡시벤조일)-2-페닐티오펜-3-일)아세트산 (50);
2-(2-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시벤조일)티오펜-3-일)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄온 (93);
2-(2-(4-시아노페닐)-5-(푸란-2-카르보닐)티오펜-3-일)아세트산 (140);
2-[5-벤조일-2-(4-클로로페닐)-3-티에닐]아세트산 (154);
에틸2-[5-(4-클로로-2-메톡시-벤조일)-2-(4-클로로페닐)-3-티에닐]아세테이트 (155);
2-[5-(4-클로로-2-메톡시-벤조일)-2-(4-클로로페닐)-3-티에닐]아세트산 (156);
에틸2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-(4-메톡시벤조일)-3-티에닐]아세테이트 (157);
에틸2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-(푸란-2-카르보닐)-3-티에닐]아세테이트 (158);
2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-(푸란-2-카르보닐)-3-티에닐]아세트산 (159);
2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-(4-메톡시벤조일)-3-티에닐]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드 (165);
2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-(4-메톡시벤조일)-3-티에닐]-N-(2-디메틸아미노에틸)아세트아미드 (166);
2-[2-(4-클로로페닐)-5-[C-(3,4-디클로로페닐)-N-에톡시-카르본이미도일]-3-티에닐]아세트산 (167);
2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-(4-메톡시페닐)설포닐-3-티에닐]아세트산 (175);
에틸2-[5-(5-클로로푸란-2-카르보닐)-2-(4-클로로페닐)-3-티에닐]아세테이트 (176);
터셔리-부틸 N-[N-[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-(4-메톡시벤조일)-3-티에닐]-아세틸]카르밤이미도일]카바메이트 (182);
터셔리-부틸 N-[N-[2-[2-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시벤조일)-3-티에닐]-아세틸]카르밤이미도일]카바메이트 (183);
N-카르밤이미도일-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-(4-메톡시벤조일)-3-티에닐]아세트아미드 히드로클로라이드 (184);
N-카르밤이미도일-2-[2-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시벤조일)-3-티에닐]아세트아미드 히드로클로라이드 (185);
N-카르밤이미도일-2-[2-(4-클로로페닐)-5-(푸란-2-카르보닐)-3-티에닐]아세트아미드 히드로클로라이드 (186);
에틸2-[2-(4-클로로페닐)-5-(4-메톡시벤조일)-3-티에닐]프로프-2-에노에이트 (187). - 당뇨병, 고혈당증, 내분비 췌장 세포의 기능 및 정량 이상(functional and quantitative abnormalities), 인슐린 내성, 또는 염증의 치료 또는 방지를 위한 제1항에 따른 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제10항에 있어서, 다른 당뇨병치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 다른 당뇨병치료제가 멧포민인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 따른 티오펜 유도체 또는 제1항에서 정의한 일반식 (f) 내지 (p), (r), (s), (u), (y) 및 (z)의 화합물로부터 선택되는 티오펜 유도체를 포함하는 당뇨병 치료제.
- 당뇨병, 고혈당증, 내분비 췌장 세포의 기능 및 정량 이상(functional and quantitative abnormalities), 인슐린 내성, 또는 염증의 치료 또는 방지를 위한 약제로서, 제1항에 따른 티오펜 유도체 또는 제1항에서 정의한 일반식 (a) 내지 (z1)의 화합물로부터 선택되는 티오펜 유도체를 포함하는 약제.
- 제14항에 있어서, 상기 당뇨병이 제2형 당뇨병(Diabetes of type Ⅱ)인, 약제.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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