ES2591029T3 - Péptidos WT-1 inmunogénicos y métodos para su uso - Google Patents

Péptidos WT-1 inmunogénicos y métodos para su uso Download PDF

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Abstract

Un péptido aislado que consiste en la secuencia de aminoácidos SGQAYMFPNAPYLPSCLES (SEQ ID NO:41).

Description

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son codificadas por genes de HLA de clase II en cinco o más loci distintos. En otro aspecto, las moléculas de HLA de clase II son codificadas por genes de HLA de clase II en seis loci distintos. En otro aspecto, lasmoléculas de HLA de clase II son codificadas por genes de HLA de clase II en seis o más loci distintos. En otro aspecto, las moléculas de HLA de clase II son codificadas por genes de HLA de clase II en más de seis loci distintos. Cada posibilidad representa un aspecto separado de la presente descripción.
En otro aspecto, un péptido de la presente invención se une a dos moléculas de HLA-DRB distintas. En otro aspecto, el péptido se une a tres moléculas de HLA-DRB distintas. En otro aspecto, el péptido se une a cuatro moléculas de HLA-DRB distintas. En otro aspecto, el péptido se une a cinco moléculas de HLA-DRB distintas. En otro aspecto, el péptido se une a seis moléculas de HLA-DRB distintas. En otro aspecto, el péptido se une a más de seis moléculas de HLA-DRB distintas.
En otro aspecto, las moléculas de HLA de clase II unidas por el péptido de WT1 son codificadas por genes de HLA de clase II en dos loci distintos. En otro aspecto, las moléculas de HLA unidas son codificadas por genes de HLA de clase II en dos o más loci distintos. En otro aspecto, las moléculas de HLA unidas son codificadas por genes de HLA de clase II en tres loci distintos. En otro aspecto, las moléculas de HLA unidas son codificadas por genes de HLA de clase II en tres o más loci distintos. En otro aspecto, las moléculas de HLA unidas son codificadas por genes de HLA de clase II en cuatro loci distintos. En otro aspecto, las moléculas de HLA unidas son codificadas por genes de HLA de clase II en cuatro o más loci distintos. En otro aspecto, las moléculas de HLA unidas son codificadas por genes de HLA de clase II en más de cuatro loci distintos. En otros aspectos, los loci se seleccionan de loci de HLA-DRB. En otro aspecto, el péptido de unión a HLA de clase II es un péptido de unión HLA-DRA. En otro aspecto, el péptido es un péptido de unión HLA-DQA1. En otro aspecto, el péptido es un péptido de unión HLA-DQB1. En otro aspecto, el péptido es un péptido de unión HLA-DPA1. En otro aspecto, el péptido es un péptido de unión HLA-DPB1. En otro aspecto, el péptido es un péptido de unión HLA-DMA. En otro aspecto, el péptido es un péptido de unión HLA-DMB. En otro aspecto, el péptido es un péptido de unión HLA-DOA. En otro aspecto, el péptido es un péptido de unión HLA-DOB. En otro aspecto, el péptido se une a cualquier otra molécula de HLA de clase II conocida en la técnica. Cada posibilidad representa un aspecto separado dela presente descripción.
En otro aspecto, un péptido de la presente invención se une a moléculas HLA-DRB que son codificadas por dos alelos HLA-DRB distintos seleccionados de DRB 101, DRD 301, DRB 401, DRB 701, DRB 1101, y DRB 1501. En otro aspecto, el péptido se une a moléculas HLA-DRB codificadas por tres alelos HLA-DRB distintos seleccionados de DRB 101, DRB 301, DRB 401, DRB 701, DRB 1101, y DRB 1501. En otro aspecto, el péptido se une a moléculas HLA-DRB codificadas por cuatro alelos HLA-DRB distintos seleccionados de DRB 101, DRB 301, DRB 401, DRB 701, DRB 1101, y DRB 1501. En otro aspecto, el péptido se une a moléculas HLA-DRB codificadas por cinco alelos HLA-DRB distintos seleccionados de DRB 101, DRB 301, DRB 401, DRB 701, DRB 1101, y DRB 1501. En otro aspecto, el péptido se une a moléculas HLA-DRB codificadas por cada uno de los siguientes alelos HLA-DRB: DRB 101, DRB 301, DRB 401, DRB 701, DRB 1101, y DRB 1501. Cada posibilidad representa un aspecto separado de la presente descripción.
Cada una de las moléculas de HLA de clase II, sus tipos, clases y combinaciones representan una realización separada dela presente descripción.
La molécula de HLA de clase I cuyo motivo de unión está contenido en un péptido de la presente invención es, en otro aspecto, una molécula de HLA-A. En otra realización, la molécula de HLA de clase I es una molécula de HLA-B. En otro aspecto, la molécula de HLA de clase I es una molécula de HLA-C. En otro aspecto, la molécula de HLA de clase I es una molécula de HLA-A0201. En otro aspecto, la molécula es HLA A1. En otro aspecto, la molécula de HLA de clase I es una molécula de HLA A2. En otro aspecto, la molécula de HLA de clase I es una molécula de HLA A2.1. En otro aspecto, la molécula de HLA de clase I es una molécula de HLA A3. En otro aspecto, la molécula de HLA de clase I es una molécula de HLA A3.2. En otro aspecto, la molécula de HLA de clase I es una molécula de HLA A11. En otro aspecto, la molécula de HLA de clase I es una molécula de HLA A24. En otro aspecto, la molécula de HLA de clase I es una molécula de HLA B7. En otro aspecto, la molécula de HLA de clase I es una molécula de HLA B27. En otro aspecto, la molécula de HLA de clase I es una molécula de HLA B8. Cada posibilidad representa un aspecto separado de la presente descripción.
En otro aspecto, el péptido de WT1 de unión a una molécula de HLA de clase I de los métodos y las composiciones de la presente invención se une a una superfamilia demoléculas de HLA de clase I. En otro aspecto, la superfamilia es la superfamilia A2. En otro aspecto, la superfamilia es la superfamilia A3. En otro aspecto, la superfamilia es la superfamilia A24. En otro aspecto, la superfamilia es la superfamilia B7. En otro aspecto, la superfamilia es la superfamilia B27. En otro aspecto, la superfamilia es la superfamilia B44. En otro aspecto, la superfamilia es la superfamilia C1. En otro aspecto, la superfamilia es la superfamilia C4. En otro aspecto, la superfamilia es cualquier otra superfamila conocida en la técnica. Cada posibilidad representa un aspecto separado de la presente descripción.
En otro aspecto, un motivo de unión de una molécula de HLA de clase I de un péptido de la presente invención muestra una mayor afinidad por la molécula de HLA de clase I, con relación al homólogo no mutado del péptido. En otro aspecto, la mutación puntual aumenta la afinidad del péptido de WT1 mutado y aislado por la molécula de HLA de clase I. En otro aspecto, el aumento en la afinidad está en relación con la afinidad (por lamismamolécula de HLA
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otro aspecto, la afinidad se mide empleando un método conocido en la técnica para medir las afinidades de unión relativa. En otro aspecto, el método es un ensayo de unión competitiva. En otro aspecto, el método es un radioinmunoensayo o RIA. En otro aspecto, el método es un análisis BiaCore. En otro aspecto, el método es cualquier otro método conocido en la técnica. En otro aspecto, el método produce una IC50 relacionada con una IC50 de un péptido de referencia de afinidad conocida.
Cada tipo de afinidad y el método demedir la afinidad representan un aspecto separado dela presente descripción.
En otro aspecto, una "alta afinidad" se refiere a una IC50 de 0,5-100 nM. En otros aspectos, la IC50 es de 1-100 nM, la IC50 es de 1,5-200 nM, la IC50 es de 2-100 nM, la IC50 es de 3-100 nM, la IC50 es de 4-100 nM, la IC50 es de 6100 nM, la IC50 es de 10-100 nM, la IC50 es de 30-100 nM, la IC50 es de 3-80 nM, la IC50 es de 4-60 nM, la IC50 es de 5-50 nM, la IC50 es de 6-50 nM, la IC50 es de 8-50 nM, la IC50 es de 10-50 nM, la IC50 es de 20-50 nM, la IC50 es de 6-40 nM, la IC50 es de 8-30 nM, la IC50 es de 10-25 nM, la IC50 es de 15-25 nM. Cada afinidad e intervalo de afinidades representa un aspecto separado dela presente descripción.
En otro aspecto, una "afinidad intermedia" se refiere a una IC50 de 100-500 nM. En otros aspectos, la IC50 es de 100-300 nM, la IC50 es de 100-200 nM, la IC50 es de 50-100 nM, la IC50 es de 50-80 nM, la IC50 es de 50-60 nM. Cada afinidad eintervalo de afinidades representa un aspecto separado dela presente descripción.
Una "afinidad significativa" se refiere, en otro aspecto, a una afinidad suficiente para mediar en el reconocimiento de una célula diana por una célula T que porta un receptor de células T (TCR) que reconoce el complejo de molécula de MHC-péptido. En otro aspecto, la expresión se refiere a una afinidad suficiente para mediar en el reconocimiento de una célula de cáncer por una célula T que porta un TCR que reconoce el complejo de molécula de MHC-péptido. En otro aspecto, el término se refiere a una afinidad suficiente para mediar en la activación de una célula T no expuesta por una célula dendrítica que presenta el péptido. En otro aspecto, el término se refiere a una afinidad suficiente para mediar en la activación de unnaa célula T no expuesta por una APC que presenta el péptido. En otro aspecto, el término se refiere a una afinidad suficiente para mediar en la reactivación de unaa célula T de memoria por una célula dendrítica que presenta el péptido. En otro aspecto, el término se refiere a una afinidad suficiente para mediar en la reactivación de unaa célula T de memoria por una APC que presenta el péptido. En otro aspecto, el término se refiere a una afinidad suficiente para mediar en la reactivación de una célula T de memoria por una célula somática que presenta el péptido. Cada posibilidad representa un aspecto separado de la presente descripción.
Una "afinidad mensurable" se refiere, en otro aspecto, a una afinidad suficiente para ser mensurable en un ensayo inmunológico. En otro aspecto, el ensayo inmunológico es cualquier ensayo enumerado en la presente. Cada posibilidad representa un aspecto separado dela presente descripción.
En otro aspecto, un péptido de los métodos y las composiciones de la presente invención se une a una superfamilia de moléculas de HLA. Las superfamilias de moléculas de HLA comparten motivos de unión muy similares o idénticos. En otra realización, la superfamilia es una superfamilia de HLA de clase I. En otra realización, la superfamilia es una superfamilia de HLA de clase II. Cada posibilidad representa un aspecto separado de la presente descripción.
Las expresiones "péptido de unión a HLA," "péptido de unión a una molécula de HLA de clase I," y "péptido de unión a una molécula de HLA de clase II" se refieren a un péptido que se une a una molécula de HLA con afinidad mensurable. Las expresiones se refieren a un péptido que se une a una molécula de HLA con alta afinidad. Las expresiones se refieren a un péptido que se une a una molécula de HLA con afinidad suficiente para activar un precursor de células T. En otro aspecto, las expresiones se refieren a un péptido que se une a una molécula de HLA con una afinidad suficiente para mediar en el reconocimiento por una célula T. La molécula de HLA es, en otro aspecto, cualquiera de las moléculas de HLA enumeradas en la presente. Cada posibilidad representa un aspecto separado dela presente descripción.
En otro aspecto, un péptido de los métodos y las composiciones de la presente invención es heteroclítico. "Heteroclítico" se refiere, en otra realización, a un péptido que genera una respuesta inmunológica que reconoce el péptido original del cual se deriva el péptido heteroclítico (por ejemplo, el péptido que no contiene las mutaciones de los restos de anclaje). En otro aspecto, el "péptido original" se refiere a un fragmento de una proteína de WT1. Por ejemplo, un péptido denominado "WT1 122A1," que tiene la secuencia SGQAYMFPNAPYLPSCLES (SEQ ID NO:41), se genera a partir del péptido de WT1 de tipo salvaje SGQARMFPNAPYLPSCLES (SEQ ID NO:39) mediante una mutación del resto 5 a arginina (ejemplo 5). La mutación introduce el péptido heteroclítico WT1A1 de CD8+ YMFPNAPYL (SEQ ID NO:6) en el péptido de WT1. "Heteroclítico" puede referirse a un péptido que genera una respuesta inmunológica que reconoce el péptido original del cual se deriva el péptido heteroclítico, siendo la respuesta inmunológica generada por una vacunación con el péptido heteroclítico mayor que la respuesta inmunológica generada por una vacunación con el péptido original. Una respuesta inmunológica "heteroclítica" puede referirse a una respuesta inmunológica quereconoce el péptido original del cual se deriva el péptidomejorado (por ejemplo, el péptido que no contiene las mutaciones de los restos de anclaje) o a una respuesta inmunológica que reconoce el péptido original del cual se deriva el péptido heteroclítico, siendo la respuesta inmunológica generada por una vacunación con el péptido heteroclítico mayor que la respuesta inmunológica generada por una
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En otro aspecto, cada uno de los péptidos en una composición de la presente invención se une a un conjunto de moléculas de HLA de clase II. En otro aspecto, cada uno de los péptidos se une a un conjunto diferente de moléculas de HLA de clase II. En otro aspecto, los péptidos en la composición se unen al mismo conjunto de moléculas de HLA de clase II. En otro aspecto, dos de los péptidos se unen a un conjunto diferente, pero solapante, de moléculas de HLA de clase II. En otro aspecto, dos o más de los péptidos se unen al mismo conjunto de moléculas de HLA de clase II, mientras que otro de los péptidos se une a un conjunto distinto. En otro aspecto, dos o más de los péptidos se unen a un conjunto solapante de moléculas de HLA de clase II, mientras que otro de los péptidos se une a un conjunto distinto.
En otro aspecto, los péptidos en una composición de la presente invención se unen a dos moléculas de HLA de clase I distintas. En otro aspecto, los péptidos se unen a tresmoléculas de HLA de clase I distintas. En otro aspecto, los péptidos se unen a cuatro moléculas de HLA de clase I distintas. En otro aspecto, los péptidos se unen a cinco moléculas de HLA de clase I distintas. En otro aspecto, los péptidos se unen a más de cinco moléculas de HLA de claseI distintas. En otro aspecto, los péptidos en la composición se unen a las mismasmoléculas de HLA de clase I.
En otro aspecto, cada uno de los péptidos en una composición de la presente invención se une a un conjunto de moléculas de HLA de clase I. En otro aspecto, cada uno de los péptidos se une a un conjunto diferente de moléculas de HLA de clase I. En otro aspecto, los péptidos en la composición se unen al mismo conjunto demoléculas de HLA de clase I. En otro aspecto, dos de los péptidos se unen a un conjunto diferente, pero solapante, de moléculas de HLA de clase I. En otro aspecto, dos o más de los péptidos se unen al mismo conjunto de moléculas de HLA de clase I, mientras que otro de los péptidos se une a un conjunto distinto. En otro aspecto, dos o más de los péptidos se unen a un conjunto solapante de moléculas de HLA de clase I, mientras que otro de los péptidos se une a un conjunto distinto.
En otro aspecto, un "conjunto de moléculas de HLA de clase II" o "conjunto de moléculas de HLA de clase I" se refiere a las moléculas de HLA codificadas por diferentes alelos en un locus particular. En otro aspecto, la expresión se refiere a moléculas de HLA con una especificidad de unión concreta. En otro aspecto, la expresión se refiere a moléculas de HLA con una secuencia consenso peptídica concreta. En otro aspecto, la expresión se refiere a una superfamilia de moléculas de HLA de clase II. Cada posibilidad representa un aspecto separado de la presente descripción.
Cada una de las anteriores composiciones y tipos de composiciones representa un aspecto separado de la presente descripción.
Cualquiera de las realizaciones descritas en la presente relacionadas con los péptidos, las composiciones y las vacunas de esta descripción puede emplearse en cualquiera de los usos de esta descripción. Cada combinación de péptido, composición o vacuna con un uso representa un aspecto separado de esta.
En otra realización, la presente invención proporciona un péptido de SEQ ID NO:41, una composición de la presente invención, o una composición inmunogénica, tal como una vacuna de la presente invención, para su uso para tratar un sujeto con un cáncer que expresa WT1, que comprende administrar al sujeto el péptido de la presente invención, tratando con ello al sujeto con un cáncer que expresa WT1.
En otra realización, la presente invención proporciona un péptido de SEQ ID NO:41, una composición de la presente invención, o una composición inmunogénica, tal como una vacuna de la presente invención, para su uso para suprimir o detener el avance de un cáncer que expresa WT1 en un sujeto, que comprende administrar al sujeto el péptido de la presente invención, suprimiendo o deteniendo con ello el avance de un cáncer que expresa WT1.
En otra realización, la presente invención proporciona un péptido de SEQ ID NO:41, una composición de la presente invención, o una composición inmunogénica, tal como una vacuna dela presente invención, para su uso para reducir la incidencia de un cáncer que expresa WT1 en un sujeto, que comprende administrar al sujeto el péptido de la presente invención, reduciendo con ello la incidencia de un cáncer que expresa WT1 en un sujeto.
En otra realización, la presente invención proporciona un péptido de SEQ ID NO:41, una composición de la presente invención, o una composición inmunogénica, tal como una vacuna dela presente invención, para su uso para reducir la incidencia de recaída de un cáncer que expresa WT1 en un sujeto, que comprende administrar al sujeto el péptido de la presente invención, reduciendo con ello la incidencia derecaída de un cáncer que expresa WT1 en un sujeto.
En otra realización, la presente invención proporciona un péptido de SEQ ID NO:41, una composición de la presente invención, o una composición inmunogénica, tal como una vacuna de la presente invención, para su uso para superar la tolerancia de las células T de un sujeto frente a un cáncer que expresa WT1, que comprende administrar al sujeto el péptido de la presente invención, superando con ello la tolerancia de las células T frente a un cancer que expresa WT1.
En la presente se describe un método para tratar a un sujeto que tiene un cáncer que expresa WT1, que comprende
(a) inducir en un donante la formación y proliferación de linfocitos T citotóxicos (CTL) humanos que reconocen una celula maligna del cáncer, y (b) infusionar los CTL humanos en el sujeto, tratando con ello a un sujeto que tiene un cáncer.
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Péptidos nativos de unión a HLA 0201 procedentes de WT1 y análogos sintéticos
Nombre
Secuencia SEQ ID NO: Puntuación BIMAS
WT1 A1 (análogo)
YMFPNAPYL 6 1444
WT1 B (nativo)
imagen26 7 285
WT1 B1 (análogo)
YLGEQQYSV 8 1311
WT1 C (nativo)
imagen27 9 181
WT1 C1 (análogo)
YLLPAVPSL 10 836
WT1 D (nativo)
NLGATLKGV 11 159
WT1 D1 (análogo)
YLGATLKGV 12 735
WT1 E (nativo)
DLNALLPAV 13 11
WT1 E1 (análogo)
YLNALLPAV 14 735
WT1 F (nativo)
GVFRGIQDV 15 51
WT1 F1 (análogo)
GLRRGIQDV 16 12
WT1 G (nativo)
KRYFKLSHL 17 1
WT1 G1 (análogo)
KLYFKLSHL 18 550
WT1 H (nativo)
imagen28 19 1
WT1 H1 (análogo)
ALLLRTPYV 20 1415
WT1 J (nativo)
CMTWNQMNL 21 15
WT1 J1 (análogo)
YMTWNQMNL 22 70
Tabla 2
Péptidos nativos de unión a HLA 0201 procedentes de WT1 y análogos sintéticos
Nombre
Secuencia SEQ ID Puntuación BIMAS
A3WT1 A (nativo)
NMHQRNMTK 23 40
A3WT1 A1 (análogo)
NMYQRNMTK 24 200
A3WT1 A2 (análogo)
NMHQRVMTK 25 120
30
Péptidos nativos de unión a HLA 0201 procedentes de WT1 y análogos sintéticos
Nombre
Secuencia SEQ ID Puntuación BIMAS
A3WT1 A3 (análogo)
NMYQRVMTK 26 600
A3WT1 B (nativo)
QMNLGATLK 27 20
A3WT1 B1 (análogo)
QMYLGATLK 28 100
A3WT1 B2 (análogo)
QMYLGVTLK 29 60
A3WT1 B3 (análogo)
QMYLGVTLK 30 300
A3WT1 C (nativo)
FMCAYPGCNK 31 30
A3WT1 C1 (análogo)
FMYAYPGCNK 32 150
A3 WT1 C2 (análogo)
FMCAYPFCNK 33 90
A3WF1 C3 (análogo)
FMYAYPFCNK 34 450
A3WT1 D (nativo)
KLSHLQMHSR 35 18
A3WT1 D1 (análogo)
KLYHLQMHSR 36 90
A3 WT1 D2 (análogo)
KLSHLQMHSK 37 90
A3 WT1 D3 (análogo)
KLYHLQMHSK 38 450
Ejemplo 2: Inducción de respuestas inmunológicas contra análogos de péptidos sintéticos derivados de WT1
Materiales y métodos experimentales
5 Estimulaciones de péptidos
Las PBMC se purificaron a partir de donantes sanos positivos a HLA-A0201 y de pacientes CML mediante centrifugación en un medio de centrifugación Ficoll-Paque (Amersham Biosciences). Las células dendríticas de sangre periférica (DC) se generaron como sigue: Se aislaron fracciones de PBMC enriquecidas en monocitos empleando una técnica de adherencia al plástico, a partir de las PBMC totales. Las células adherentes al plástico se
10 volvieron a cultivar en medio RPMI 1640 (Invitrogen) que contenía plasma autólogo al 1-5%, interleuquina humana recombinante (IL)-4 a 1000 unidades por mililitro (U/ml) (Schering-Plough, N.J.), y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos humano recombinante (GM-CSF) 1000 U/ml (Immunex, Seattle).
En los días 2 y 4 de la incubación se añadió medio de cultivo fresco suplementado con IL-4 y GM-CSF. En el día 6, la mitad del medio se intercambió por medio de cultivo que contenía IL-4, GM-CSF, factor de necrosis tumoral(TNF)15 alfa humano recombinante 10 ng/ml (R&D system) y CD40L soluble trimérico 500 ng/ml (Immunex, Seattle). En el día 9 las células se recolectaron y se emplearon como APC para la estimulación de antígenos. Las células expresan antígenos asociados a DC, tales como CD80, CD83, CD86, y HLA de claseI y de claseII sobre su superficie celular.
Se aislaron linfocitos T de los mismos donantes empleando una selección negativa mediante disminución de la cantidad con un anticuerpo monoclonal anti-CD11b, anti-CD56 y CD19 (Miltenyi, CA). Se cultivaron 1 x 10^6
20 linfocitos T con 1 x 10^5 DC autólogas en RPMI 1640 que contenía plasma autólogo humano termoinactivado al 5% con péptido 10 µg/ml y β2microglobulina 2 µg/ml, IL-7 humana recombinante 5 ng/ml (Genzyme), e IL-2 0,1 ng/ml en placas de 24 pocillos.
Después de cultivar durante 3 días se añadieron 20 U/ml de IL-2 recombinante (Sandoz Pharmaceutical). Después de 10 días se estimularon 1 x 10^6 células de nuevo añadiendo 2 x 10^5 monocitos CD14+magnéticamente aislados 25 autólogos, junto con IL-7 10 ng/ml, IL-2 20 U/ml y péptido 10 µg/ml. En algunos casos, después de cultivar durante 7
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5
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Secuencia del péptido
Nombre Puntuación SYFPEITHI (alta 28 -baja 0)
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122 22 18 22 16 16 18
QAYMFPNAPYLPSCL
124A1 22 12 8 8 14 18
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122A 27 17 22 18 16 18
imagen34
244 31 11 20 24 18 18
LKGVAAGSSSSVKWT
247 22 11 20 24 6 18
Frecuencia de HLA en la población caucásica estadounidense
imagen35 17,9% 18,6% 13,8% 25,5% 10,4% 15,9%
Ejemplo 6: Células que expresan WT1 procesan y presentan péptidos de la presente invención
Se realizaron estudios de cebado cruzado para determinar si las células que expresan WT1 procesan y presentan los péptidos de la presente invención y/o los correspondientes péptidos nativos. Se prepararon lisados totales tumorales a partir de tres líneas celulares diferentes: 697 (WT1+,HLA A0201+), una línea celular de leucemia e1a2; JMN, (WT1+, HLA A0201+) una línea celular de mesotelioma bifásica y, como control, MeWo (WT1-, HLA A0201+), una línea celular de melanoma maligno. Las DC de donantes A0201+ sanos se incubaron durante 18 horas con los lisados tumorales y se emplearon para estimular células T CD3+ autólogas. Después de tres estimulaciones, las células T se ensayaron para su reactividad contra DC autólogas pulsadas con los péptidos de WT1. Las células T que habían sido estimuladas con los lisados tumorales positivos aWT1 reconocieron los péptidos de HLA de clase II individuales (figura 6A-B), mientras que las células T estimuladas por DC pulsadas con lisado de MeWo no estimularon células T específicas deWT1. Además, las células T estimuladas con DC pulsadas con el lisado tumoral de 697 reconocieron el péptido de clase I corto nativo WT1A (126-134) y el péptido WT1A1 análogo. Estos experimentos se repitieron en 5 donantes distintos. Las células T estimuladas reconocieron el péptido de WT1DR 328 y el péptido de WT1DR 122A1 en 3/5 experimentos, y reconocieron a WT1DR 427 en todos los experimentos. Por tanto, a pesar de la baja expresión del transcrito de WT1 en las líneas celulares de mesotelioma (véase a continuación), los epitopos de WT1 CD4 de la presente invención fueron procesados y presentados por las moléculas de HLA de clase II delas células demesotelioma.
Estos descubrimientos demuestran que los péptidos de la presente invención (a) son captados y presentados por las APC en una forma antigénica; y (b) son presentados por APC expuestas a células tumorales que expresan WT1; y
(c) las APC expuestas a los péptidos WT1 122 y 122A1 suscitan la formación de células T que reconocen células tumorales que expresan WT1. Así, las células que expresan WT1, incluyendo células demesotelioma y de leucemia, procesan y presentan los péptidos de la presente invención.
Ejemplo 7: La estimulación con WT1 122 o 122A1 estimula la producción de células T CD4+ y CD8+ específicas de antígeno; las células T CD8+ suscitadas por WT1 122A1 también reconocen el antígeno nativo
Materiales y métodos experimentales
Se aislaron células CD3+ de donantes sanos y se estimularon dos veces con péptido, y después se determinó el reconocimiento de las células JMN WT1+ o las células Mewo WT1-, solas o con el péptido indicado, mediante ELISPOT de gamma-IFN empleando los métodos descritos en el ejemplo 4.
Resultados
Las células T fueron estimuladas con DC derivadas de monocitos autólogas pulsadas con WT1 122, 122A1, o un péptido control negativo, se reestimularon con monocitos CD14+ pulsados con el mismo péptido, y después se ensayaron para la formación de células T específicas de antígeno mediante ELISPOT de γ-IFN. La estimulación con WT1 122 o 122A1, pero no con el péptido de control negativo, generó células T CD4+ que reconocen dianas pulsadas con péptidos que contienen los respectivos epitopos de CD4+, pero no las dianas pulsadas con el péptido de control negativo (figura 7A-B).
35
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Claims (1)

  1. imagen1
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