ES2582649T3 - Tratamiento de afecciones del SNC - Google Patents

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Abstract

Uso de un ARNip, que causa interferencia por ARN en el gen de tau en el sistema nervioso central (SNC), en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo del SNC asociado a expresión anómala de tau, en donde el medicamento está formulado para administración intranasal, y en donde el ARNip está dirigido contra una secuencia de nucleótidos seleccionada entre las SEQ ID NO: 1 a 160 de la figura 8 o en donde el ARNip tiene una secuencia seleccionada entre las SEQ ID NO 161 a 318 de la figura 9.

Description

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suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes o agentes de suspensión se ejemplifican mediante los ya mencionados anteriormente. Excipientes adicionales, por ejemplo edulcorantes, aromatizantes y agentes colorantes, también pueden estar presentes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos de origen natural, por ejemplo soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Esta suspensión se puede formular según la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente.
Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1,3butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, los aceites no volátiles estériles se emplean convencionalmente como medio disolvente o de suspensión. Para este fin, cualquier aceite no volátil suave puede ser empleado incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Las moléculas de ácido nucleico de la presente invención también pueden administrarse a un sujeto en combinación con otros compuestos terapéuticos para incrementar el efecto terapéutico global. El uso de múltiples compuestos para tratar una indicación puede incrementar los efectos beneficiosos al tiempo que reduce la presencia de efectos secundarios.
Como alternativa, ciertas moléculas de ANic de la invención pueden expresarse dentro de células de promotores eucariotas. Vectores recombinantes capaces de expresar las moléculas de ANic pueden administrarse y persistir en células diana. Como alternativa, pueden usarse vectores que permiten la expresión transitoria de moléculas de ácido nucleico. Dichos vectores pueden administrarse repetidamente según sea necesario. Una vez expresada, la molécula de ANic interactúa con el ARNm diana y genera una respuesta de iARN. La administración de vectores que expresan la molécula de ANic puede ser sistémica, tal como mediante administración intravenosa o intramuscular, mediante administración a células diana explantadas a partir de un sujeto seguido por la reintroducción en el sujeto,
o mediante cualesquiera otros medios que permitirían la introducción en la célula diana deseada.
Administración intranasal de ANic.
Se llevaron a cabo estudios de administración intranasal de ANic en ratones GFP C57BL/6TG (ACTBEGFP). Esta línea de ratón transgénica se adquirió del “The Jackson Laboratory”. Se han usado ratones transgénicos debido a que ratones homocigóticos para este transgén mueren dentro de las primeras dos semanas después del nacimiento. La línea de ratón transgénica con un ADNc de GFP (EGFP) “mejorado” bajo el control de un promotor de betaactina de pollo y un potenciador de citomegalovirus hace que todos los tejidos, con la excepción de eritrocitos y cabello, aparezcan verdes con luz de excitación. Esta estirpe se generó en ratones C57BL/6. El ADNc de la estirpe que codifica proteína verde fluorescente potenciada (EGFP) se adjuntó al promotor de beta actina de pollo y potenciador de citomegalovirus. Una señal de poliadenilación de globina bovina también se incluyó en la construcción. Los sitios de EcoRI incluidos en los cebadores de PCR se usaron para introducir ADNc de EGFP amplificado en un vector de expresión pCAGGS que contiene el promotor de beta actina de pollo y un potenciador de citomegalovirus, intrón de betaactina y señal de poliadenilación de globina bovina. Todo el inserto con el promotor y la secuencia codificante se escindió con BamHI y SalI y se purificó con gel.
El ARNip usado para regular negativamente la expresión de ARNm de EGFP se dirigía a la siguiente secuencia en ARNm de EGFP (SEQ ID 319): 5'GGC UAC GUC CAG GAG CGC ACC3'. La cadena sentido del dúplex de ARNip era 5'P GGC UAC GUC CAG CGC ACC3' y la cadena antisentido era 5'P U GCG CUC CUG GAC GUA GCC UU3' (SEQ ID 320). El dúplex de ARNip usado en los experimentos descritos a continuación tenía dos salientes en 3' de nucleótidos de 2 timidina.
Protocolo del experimento
Para los experimentos de administración intranasal, se usaron ratones macho C57BL/6TG (ACTBEGFP) (8 semanas de edad). Se compararon ratones instilados por vía intranasal con ARNip diluido en NaCl al 0,9 % con ratones de control instilados con el vehículo (NaCl al 0,9 %). Los animales se anestesiaron con isofluorano y 20 µl de cada solución se introdujeron gota a gota en cada narina.
Diferentes dosis de ARNip frente a ARNm de EGFP (/+ lípido de transfección) se administraron por vía intranasal en un volumen final de 20 µl. Los animales de control se trataron con el vehículo solo. En todos los casos, los animales
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