JP5781722B2 - Cns状態の治療 - Google Patents
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Description
RNA干渉とは、2本鎖RNA(dsRNA)により媒介される配列特異的転写後遺伝子サイレンシングのプロセスを指す。1990年代の初めに植物においてこの現象が発見された後に、Andy FireおよびCraig Melloは、dsRNAが、線虫(Caenorhabditis elegans)において、非常に効率のよい形で遺伝子発現を特異的かつ選択的に阻害したことを示した(Fireら、1998)。第1の鎖(センスRNA)の配列は、標的のメッセンジャーRNA(mRNA)の対応する領域の配列と一致していた。第2の鎖(アンチセンスRNA)は、mRNAに相補的であった。得られたdsRNAは、対応する一本鎖RNA分子(特にアンチセンスRNA)よりも、数桁効率がよいことがわかった。
ウイルスベクター、ポリマー、界面活性剤または賦形剤を用いる肺への核酸のエアロゾル送達は、肺疾患の治療のために記載されている。鼻腔内送達のために適切な核酸は、dsDNA、dsRNA、ssDNA、ssRNA、短鎖干渉RNA、マイクロRNAおよびアンチセンスRNAを含めて提案されている(US2005/0265927およびWO2005/115358を参照されたい)。
CNS疾患の治療のための鼻腔内送達は、ガランタミンならびにガランタミンの種々の塩および誘導体のようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を用いてのみ達成されていた(例えばUS2006003989、WO2004/002402、WO2005/102275を参照されたい)が、低分子干渉RNAをCNS内に放出することによる神経変性障害の治療は、カテーテルを外科的に埋め込むことにより、以前に行われていた(例えばWO2005/116212を参照されたい)。WO02/086105は、鼻腔に端を発する神経路を介してCNSにオリゴヌクレオチドを送達する方法を記載している。アンチセンスオリゴヌクレオチドの使用が検討されているが、RNA干渉についての言及はない。さらに、この文献には、送達されたオリゴヌクレオチドの生理活性についての開示がない。静脈内投与されたsiNAが、血液網膜関門を横切って、眼において遺伝子の発現を調節することがさらに示されている(WO03/087367、US2005/0222061)。ベータ−セクレターゼ(BACE)、アミロイド前駆体タンパク質(APP)、PIN−1、プレセニリン1(PS−1)および/またはプレセニリン2(PS−2)のようなアルツハイマー病に関与する所定の遺伝子の発現の調節、ならびにハンチンチンまたはアタキシン−1のようなハンチントン病に関与する遺伝子の発現の調節は、細胞培養と、くも膜下腔内および脳室内投与、カテーテルおよびポンプの埋め込み、血液脳関門の化学的または浸透圧的開放、あるいは脳動脈系(すなわち、線条体、皮質)への直接注入または潅流を含む方策によるin vivoとの両方において、siNAを用いて既に達成されている。例えばWO2005/003350、US2005/042646およびGB2415961を参照されたい。
タウは、アルツハイマー病(AD)を含む年齢に関連する認知症の遺伝性および後天性の形において中心的な役割を有する(HardyおよびSelkoe、2002;Leeら、2001;Mullanら、1992;Poorkajら、1998;Huttonら、1998)。ADは、2つの主な異常な特徴:アミロイド前駆体タンパク質(APP)の切断に由来するベータ−アミロイド(AP)を含む老人斑;および糸状タウタンパク質を含む神経原繊維変化を特徴とする。ADの希な遺伝性の形は、散発性および遺伝性の両方のADの全ての形の病因において、AP生成についての必須の役割を明らかにしている(HardyおよびSelkoe、2002)。家族性ADの原因であることが知られている3つの遺伝子である、APP、プレセニリン1およびプレセニリン2をコードする遺伝子における変異は、神経毒性ベータ−アミロイドの生成を増進するように主に働く(HardyおよびSelkoe、2002)。
ある遺伝子は、例えば、本発明によるsiNAが、病的状態に関与する遺伝子または該遺伝子の対立遺伝子の発現を選択的に減少または阻害する場合に、該siNAにより「標的にされる」。あるいは、siNAは、該siNAが遺伝子転写産物にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成する場合に、該遺伝子を標的にする。siNAは、遺伝子を標的にする能力について、in vitroまたはin vivoのいずれかにおいて試験されうる。
siNAは、当該技術において知られる任意の方法により合成できる。RNAは、適切に保護されたリボヌクレオシドホスホラミダイトおよび通常のDNA/RNA合成機を用いて化学合成されるのが好ましい。さらに、siRNAは、限定されないが、Proligo(ドイツハンブルグ)、Dharmacon Research(米国コロラド州ラファイエット)、Glen Research(米国バージニア州スターリング)、ChemGenes(米国マサチューセッツ州アシュランド)およびCruachem(英国グラスゴー)、Qiagen(ドイツ)、Ambion(米国)およびInvitrogen(スコットランド)を含む商業的なRNAオリゴ合成供給業者から得ることが可能である。あるいは、本発明のsiNA分子は、細胞を、プロモーターの制御下に逆相補siNA配列を含むベクターでトランスフェクションすることにより、細胞において発現できる。一旦発現されると、siNAは、当該技術において公知の方法を用いて細胞から単離できる。
本発明のsiNAは、1つまたは複数の修飾ヌクレオチドおよび/または非ホスホジエステル結合を含んでよい。当該技術において公知の化学修飾は、siNAの安定性、利用可能性および/または細胞による取り込みを増大させうる。当業者は、RNA分子に組み込みうる他の型の化学修飾を認識しているだろう(修飾の型の概説について国際公開WO03/070744およびWO2005/045037を参照されたい)。
siRNA干渉の特異性を確認するために、標的遺伝子を発現している細胞培養物において、予備試験を行いうる。
本発明は、1つまたは複数の種のsiNA分子の同時投与を含んでよい。これらの種は、1つまたは複数の標的遺伝子を標的にするように選択することができる。
鼻腔内でのsiNA送達研究は、GFP C57BL/6−TG(ACTS−EGFP)マウスにおいて行われた。このトランスジェニックマウス系統は、「The Jackson Laboratory」より購入した。この導入遺伝子のホモ接合マウスは、生後2週間以内に死亡するので、このトランスジェニックマウスを用いた。鶏ベータ−アクチンプロモーターおよびサイトメガロウイルスエンハンサーの制御下の「増強された」GFP(EGFP)cDNAを有するトランスジェニックマウス系統では、赤血球と毛以外の全ての組織が励起光の下で緑色に見える。この系統は、C57BL/6マウスで作製された。増強された緑色蛍光タンパク質(EGFP)をコードする系統cDNAを、鶏ベータアクチンプロモーターおよびサイトメガロウイルスエンハンサーと接続した。ウシグロビンポリアデニル化シグナルも構築物に含めた。PCRプライマーに含めたEcoRI部位を用いて、増幅させたEGFP cDNAを、鶏ベータ−アクチンプロモーターおよびサイトメガロウイルスエンハンサー、ベータ−アクチンイントロンおよびウシグロビンポリアデニル化シグナルを含むpCAGGS発現ベクターに導入した。プロモーターおよびコード配列を含む挿入断片全体を、Bam−HIおよびSalIで切り出して、ゲルにより精製した。
鼻腔内送達実験のために、C57BL/6−TG(ACTB−EGFP)雄性マウス(8週齢)を用いた。NaCl、0.9%中で希釈されたsiRNAを鼻腔内注入されたマウスを、媒体(vehicle)(NaCl、0.9%)を注入された対照マウスと比較した。動物を、イソフルオランで麻酔し、20μlの各溶液を、各鼻孔中に滴下した。
[実施例1]
中枢神経系in vivo送達モデル
siRNAの投与を、中枢神経系(CNS)での適切な鼻腔内siRNA送達を決定するために行った。20μlのNaCl(0.9%)(対照)または1nmol/μl(マウス1)、2nmol/μl(マウス2)もしくは2nmol/μl+トランスフェクション脂質TransIT−TKO(マウス3)の濃度での20μlのsiRNAで処置したマウスを、処置の48時間後に屠殺した。実験プロトコルの間、動物において2次的影響は観察されなかった。
鼻腔内siRNA投与の異なる濃度および時期を、GFPマウスモデルにおいて用いた。20μlのNaCl(0.9%)(対照)、または40nmolもしくは20nmol濃度の20μlのsiRNAで処置したマウスを、処置の3、5および8日目に屠殺した。実験プロトコルの間、動物において2次的影響は観察されなかった。
In vitroでのMAPT siRNA2本鎖の試験
siRNAの特異性を確かめるために、MAPT(微小管付属タンパク質タウ)の干渉を、MAPT発現細胞培養において分析した。これらの実験に用いた細胞は、ヒトMDA−MB−435細胞であった。MAPT mRNAのレベルを、対応するsiRNA2本鎖とのインキュベーションの後に分析した。siRNAノックダウンを培養細胞での特定の表現型と関連付けるために、標的タンパク質の減少を証明するか、または少なくとも標的mRNAの減少を証明することが必要である。
siRNAトランスフェクションについての技術のいくつかの例が、当該技術において公知である。siRNA2本鎖のトランスフェクションは、リポフェクタミン2000試薬(Invitrogen)のようなカチオン脂質を用いるsiRNA2本鎖の単独のトランスフェクションと、トランスフェクションの24、48および72時間後のサイレンシングを読み出すことからなる。
RNAi技術を用いるMAPT標的の阻害を決定するために、第1ステップは、MDA−MB−435細胞培養での実験を行うことであった。これらのアッセイは、2つの部分で行われた。まず、図7A及び図7Bに示すMAPT変異に対して設計されたsiRNAを、トランスフェクションした。その後、MAPT野生型に対するsiRNAを設計し、トランスフェクション後のMAPTの下方制御を分析した。図4は、図7A及び図7Bに既に記載したMAPTのいくつかの変異についての定量PCR実験の代表的な結果を示す。図8A〜図8Fは、それに対してsiNAを設計したMAPTでの標的配列(配列番号1〜160)を示す。siNA2本鎖は、配列番号161〜318に示す。
In vivoでのMAPT siRNA2本鎖の試験
病理学的モデルでの鼻腔内送達の概念を証明するために、前頭側頭型認知症に関与するMAPTを、適切なMAPTトランスジェニックマウスモデルにおいて下方制御した。
MAPTトランスジェニックマウスの作製のために、2つのN末端エキソンとともにヒト4反復タウアイソフォームをコードするプラスミドpSGT42(Montejo de Garciniら、1994)を、鋳型として用いて、FTDP−17変異G272VおよびP301Lを別々に、Quikchange(Stratagene)手順を用いて導入した。次いで、制限断片SacII/AseI(G272V変異を含む)およびAseI/HindIII(P301L変異を含む)を、SacII/HindIIIで予め切断したプラスミドpSGTR406Wに連結し(Perez, M.、Lim, F.、Arrasate, M.およびAvila, J. (2000). The FTDP-17-linked mutation R406W abolishes the interaction of phosphorylated tau with microtubules. J. Neurochem. 74:2583~2589)、プラスミドpSGTVLWを作製することにより、三重変異タウcDNAを組み立てた。変異タウのオープンリーディングフレームを、pSGTVLWから、BamHI/BglII断片として切り出し、CMVプロモーターに関して前向きにPBKCMV(Stratagene)のBamHI部位に連結して、pBKVLWを作製した。pBKVLWのSalI/XhoI断片を、次いで、thy1プロモーターに関して前向きにpTSC21k(Luthiら、1997)のXhoI部位に連結した。得られたプラスミドpTTVLWは、3つの特定のアミノ酸の変更G272V、P301LおよびR406Wをコードすることが、SacII−HindIII領域の配列決定により確かめられた。ベクター配列を、NotI消化および大きい断片のゲル精製により除去し、次いで、単個細胞CBA 3C57BL/6胚への前核注入により導入した。創始(founder)マウスをPCRにより同定し、野生型C57BL/6マウスと交雑させた。分析した全てのトランスジェニックマウスは、ヘテロ接合体であった。マウスを、食物および水を自由に摂取させて、ケージあたり4匹飼育し、7時に光を開始する12/12時間明暗サイクルで、温度制御環境下に維持した。PCRスクリーニングを、オリゴヌクレオチドTT1、5’−CTCTGCCCTCTGTTCTCTGG−3’(配列番号323、マウスthy1遺伝子のエキソン2内);TT2、5’−CCTGTCCCCCAACCCGTACG−3’ (配列番号324;ヒトタウcDNAの59末端);およびTHY、5’−CGCTGATGGCTGGGTTCATG−3’(配列番号325;マウスthy1遺伝子のイントロン2内)を用いて、尾部DNAに対して行った。我々は、TT1およびTT2を用いて、内因性マウスDNAではなく導入遺伝子からの470−bp生成物を特異的に増幅し、DNAの内部対照として、TT1およびTHYを用いて、導入遺伝子ではなくマウスゲノムDNAからの450−bp生成物を特異的に増幅した。導入遺伝子は、海馬および前頭側頭皮質において主に発現された。
鼻腔内siRNA投与の異なる濃度および時期を、トランスジェニックMAPTマウスモデルにおいて用いた。マウスを、20μlのNaCl(0.9%)(対照)または20nmol濃度の20μlのsiRNAで処理した。
[参考文献]
Claims (11)
- タウ遺伝子にRNA干渉を引き起こす配列番号160のヌクレオチド配列を標的にするsiRNAの、タウの変異に関連する障害の治療のための医薬の調製における使用であって、前記医薬が鼻腔内投与用に処方され、前記siRNAがセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖の19ヌクレオチドがセンス鎖の相補ヌクレオチドと塩基対を形成し、前記siRNAが各鎖上に少なくとも2ヌクレオチドの突出を含み、前記センス鎖が標的配列によりコードされるRNAのヌクレオチド配列を含む、使用。
- 前記タウ遺伝子の発現が、CNSの細胞内で調節される、請求項1に記載の使用。
- 前記siRNAがdsRNA及びshRNAから選択される、請求項1または2に記載の使用。
- 前記siRNAが修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用。
- 前記siRNAが40塩基対以下の長さである、請求項4に記載の使用。
- 前記siRNAが3’突出を有する、請求項4に記載の使用。
- 前記3’突出がチミジンジヌクレオチドである、請求項6に記載の使用。
- 複数の種のsiRNAが用いられる、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用。
- 前記複数のsiRNAが、同じmRNA種または異なるmRNA種を標的にする、請求項8に記載の使用。
- 鼻腔内投与用に処方され、タウ遺伝子におけるRNA干渉を引き起こす、配列番号160のヌクレオチド配列を標的にするsiRNAを含み、前記siRNAがセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖の19ヌクレオチドがセンス鎖の相補ヌクレオチドと塩基対を形成し、前記siRNAが各鎖上に少なくとも2ヌクレオチドの突出を含み、前記センス鎖が標的配列によりコードされるRNAのヌクレオチド配列を含む、タウの変異に関連する障害の治療のための医薬組成物。
- 前記タウ遺伝子が、CNSで特異的に発現される、請求項10に記載の組成物。
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