JP2009532325A - 高い眼圧/緑内障の治療のためのRhoキナーゼのRNAi媒介抑制 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、眼の障害におけるRhoキナーゼmRNA標的の発現を抑制するため、特に、高い眼圧および緑内障の治療において眼内圧を低下させるための、干渉性RNA組成物の分野に関する。
緑内障は、特定の臨床上の特徴を共有する眼神経障害の雑多な群である。緑内障における視力の喪失は、視野の特徴的な変化、神経線維層の欠陥および視神経乳頭(ONH)の進行性の杯形成によって臨床上診断される神経網膜における網膜神経節細胞の選択的な死によるものである。緑内障の発症の主要な危険因子のうちの1つは、高い眼圧(ocular hypertension,OHT)、即ち、眼内圧(IOP)上昇の存在である。適切なIOPは、眼の形状を維持するため、そして、無血管の角膜およびレンズへの眼房水の流出を可能にするための圧力勾配を提供するために必要とされる。IOPを低下させる医薬から利益を受ける患者によって実証されるように、IOPのレベルもまた、正常圧緑内障(NTG)の病理に関与し得る。NTG患者におけるIOPの読み値に対して角膜の中心厚の調節がなされると、これらの患者の多くは、高い眼圧であることが分かる。
Waki M.ら、Curr Eye Res.22:470−4(2001) Honjo M.ら、Invest Ophthalmol Vis Sci.42:137−44(2001) Rao PV.ら、MoI Vis.11:288−97(2005) Rao PV.ら、Invest Ophthalmol Vis Sci.42:1029−37(2001)
本発明は、RhoキナーゼmRNAの発現を沈黙させ、したがって高い眼圧もしくは緑内障を有する患者、または、高い眼圧もしくは緑内障を発症する危険性のある患者において眼圧を低下させる干渉性RNAを対象とする。Rhoキナーゼの標的は、ROCK1(ROCKI、ROKβまたはp160ROCKとしても知られる)およびROCK2(ROCKIIまたはROKαとしても知られる)を含む。本発明の干渉性RNAは、高い眼圧または緑内障(例えば、正常眼圧緑内障および開放隅角緑内障)を有する患者を治療するのに有用である。
RNA干渉(RNAi)は、2本鎖RNA(dsRNA)を使用して遺伝子発現を沈黙させる方法である。理論に拘ることは望まないが、RNAiは、RNaseIII様酵素、ダイサー(dicer)による、より長いdsRNAの短分子干渉性RNA(siRNA)への切断から始まる。siRNAは、長さが普通約19ヌクレオチド〜28ヌクレオチド、または20ヌクレオチド〜25ヌクレオチド、または21ヌクレオチド〜22ヌクレオチドであり、ヌクレオチド2個の3’オーバーハングならびに5’リン酸末端および3’ヒドロキシル末端をしばしば含有するdsRNAである。siRNAの一方の鎖は、RNA誘導型サイレンシング複合体(RISC)として知られているリボ核タンパク質複合体中に組み込まれる。RISCは、このsiRNA鎖を使用して、組み込まれたそのsiRNA鎖に少なくとも部分的に相補的なmRNA分子を特定し、次いでこうした標的mRNAを切断するか、またはその翻訳を抑制する。したがって、RISC中に組み込まれるsiRNA鎖は、ガイド鎖またはアンチセンス鎖の名で知られている。パッセンジャー鎖またはセンス鎖の名で知られている他方のsiRNA鎖は、siRNAから除かれ、標的mRNAに少なくとも部分的に相同的である。当業者であれば、原理的には、siRNAのいずれの鎖もRISC中に組み込まれ、ガイド鎖として機能できることを認識されよう。しかし、siRNAの設計(例えば、アンチセンス鎖の5’末端におけるsiRNA二重鎖安定性の減少)により、アンチセンス鎖のRISC中への組込みを促進し得る。
小柱網細胞においてROCK1を特異的に沈黙させるために干渉性RNA
本試験では、培養ヒト緑内障子柱網(TM)細胞における内因性ROCK1の発現量に対するROCK1−干渉性RNAのノックダウン能を調べる。
小柱網細胞においてROCK2を特異的に沈黙させるために干渉性RNA
本試験では、培養ヒト緑内障子柱網(TM)細胞における内因性ROCK2の発現量に対するROCK2−干渉性RNAのノックダウン能を調べる。
Claims (67)
- 被験体のRhoキナーゼmRNAの発現を弱める方法であって、前記方法は、
長さが19ヌクレオチド〜49ヌクレオチドの干渉性RNAの有効量と薬学的に受容可能なキャリアとを含む組成物を前記被験体へ投与すること
を含み、前記干渉性RNAは、
センスヌクレオチド鎖、アンチセンスヌクレオチド鎖、および少なくともほぼ完全に連続して相補的な少なくとも19ヌクレオチドの領域を含み、
前記アンチセンス鎖は、配列番号1または配列番号2に対応するmRNAの一部分に生理条件下でハイブリッド形成し、配列番号1または配列番号2に対応するmRNAの前記ハイブリッド形成部分に対して、少なくともほぼ完全に連続して相補的な少なくとも19ヌクレオチドの領域を有しており、
それによりRhoキナーゼmRNAの前記発現が弱められる、方法。 - 前記被験体がヒトであり、該ヒトが高い眼圧を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体がヒトであり、該ヒトが、高い眼圧を発症する危険性がある、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物が、局所、硝子体内、経強膜、眼周囲、結膜、内側眼瞼靭帯下、眼房内、網膜下、結膜下、眼球後部または涙管内の経路を介して投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記アンチセンス鎖が、605、653、659、1248、1562、1876、2266、2474、2485、2740、2808、2834、3007、3146、3199、3245、3379、3453、3511、3513、3519、3781、3782、998、1132、1200、1648、1674、1708または2077のいずれかの番号のヌクレオチドを含む配列番号1に対応するmRNAを標的とするように設計される、請求項1に記載の方法。
- 前記アンチセンス鎖が、1102、1865、2000、2229、2514、2584、2738、3305、4111、4652、5184、5187、5255、5315、5439、5450、5578、5579、5611、5625、5795、6000、6228、6264、584、1337、1678、2773、2814、2941、3357、3398、3481、3633、3644、3645、3767、3836、4023、4097、5202または5440のいずれかの番号のヌクレオチドを含む配列番号2に対応するmRNAを標的とするように設計される、請求項1に記載の方法。
- 19ヌクレオチド〜49ヌクレオチドの長さを有し、
センスヌクレオチド鎖、アンチセンスヌクレオチド鎖、および少なくともほぼ完全に連続して相補的な少なくとも19ヌクレオチドの領域
を含む第2の干渉性RNAを前記被験体に投与することをさらに含み、
前記第2の干渉性RNAの前記アンチセンス鎖は、配列番号1または配列番号2に対応するmRNAの第2の部分に生理条件下でハイブリッド形成し、前記アンチセンス鎖は、それぞれ、配列番号1または配列番号2に対応するmRNAの前記第2のハイブリッド形成部分に対して、少なくともほぼ完全に連続して相補的な少なくとも19ヌクレオチドの領域を有する、
請求項1に記載の方法。 - 高い眼圧の治療を必要とする被験体において高い眼圧を治療する方法であって、前記方法は、
長さが19ヌクレオチド〜49ヌクレオチドの干渉性RNAの有効量と薬学的に受容可能なキャリアとを含む組成物を前記被験体の眼へ投与すること
を含み、前記干渉性RNAは、
センスヌクレオチド鎖、アンチセンスヌクレオチド鎖、および少なくともほぼ完全に連続して相補的な少なくとも19ヌクレオチドの領域を含み、
前記アンチセンス鎖は、配列番号1または配列番号2に対応するmRNAの一部分に生理条件下でハイブリッド形成し、配列番号1または配列番号2に対応するmRNAの前記ハイブリッド形成部分に対して、少なくともほぼ完全に連続して相補的な少なくとも19ヌクレオチドの領域を有しており、
それにより前記高い眼圧が治療される、方法。 - 被験体のRhoキナーゼmRNAの発現を弱める方法であって、前記方法は、
長さが19ヌクレオチド〜49ヌクレオチドの1本鎖干渉性RNAの有効量と薬学的に受容可能なキャリアとを含む組成物を前記発現系へ投与すること
を含み、
前記1本鎖干渉性RNAは、605、653、659、1248、1562、1876、2266、2474、2485、2740、2808、2834、3007、3146、3199、3245、3379、3453、3511、3513、3519、3781、3782、998、1132、1200、1648、1674、1708または2077のいずれかの番号のヌクレオチドを含む配列番号1に対応するmRNAの一部分に生理条件下でハイブリッド形成し、前記干渉性RNAは、配列番号1に対応するmRNAの前記ハイブリッド形成部分に対して、少なくともほぼ完全に連続して相補的な少なくとも19ヌクレオチドの領域を有しているか、あるいは
前記1本鎖干渉性RNAは、1102、1865、2000、2229、2514、2584、2738、3305、4111、4652、5184、5187、5255、5315、5439、5450、5578、5579、5611、5625、5795、6000、6228、6264、584、1337、1678、2773、2814、2941、3357、3398、3481、3633、3644、3645、3767、3836、4023、4097、5202または5440のいずれかの番号のヌクレオチドを含む配列番号2に対応するmRNAの一部分に生理条件下でハイブリッド形成し、前記干渉性RNAは、配列番号1に対応するmRNAの前記ハイブリッド形成部分に対して、少なくともほぼ完全に連続して相補的な少なくとも19ヌクレオチドの領域を有しており、
それによりRhoキナーゼmRNAの前記発現が弱められる、方法。 - 被験体における高い眼圧の標的mRNAの発現を弱める方法であって、前記方法は、
長さが19ヌクレオチド〜49ヌクレオチドの干渉性RNAの有効量と薬学的に受容可能なキャリアとを含む組成物を前記発現系へ投与すること
を含み、前記干渉性RNAは、
配列番号3および配列番号9〜配列番号79のいずれか1つに対応するmRNAの3’末端から2番目からの13ヌクレオチドに対して、少なくとも90%の配列相補性または少なくとも90%の配列同一性を有する少なくとも13個の連続ヌクレオチド領域を含んでおり、
それにより前記高い眼圧の標的mRNAの前記発現が弱められる、方法。 - 前記高い眼圧の標的mRNAがROCK1 mRNAであり、前記干渉性RNAは、
配列番号3、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78または配列番号79のいずれかに対応するmRNAの3’末端から2番目から13ヌクレオチドに対して、少なくとも90%の配列相補性または少なくとも90%の配列同一性を有する少なくとも13個の連続ヌクレオチド領域
を含む、請求項10に記載の方法。 - 前記高い眼圧の標的mRNAがROCK2 mRNAであり、前記干渉性RNAは、
配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71または配列番号72のいずれかに対応するmRNAの3’末端から2番目から13ヌクレオチドに対して、少なくとも90%の配列相補性または少なくとも90%の配列同一性を有する少なくとも13個の連続ヌクレオチド領域
を含む、請求項10に記載の方法。 - 前記干渉性RNAが、配列識別子により識別される配列に対応するmRNAの3’末端から2番目からの14ヌクレオチドに対して、少なくとも85%の配列相補性または少なくとも85%の配列同一性を有する少なくとも14個の連続ヌクレオチド領域を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記干渉性RNAが、前記配列識別子により識別される配列に対応するmRNAの3’末端から2番目からの15ヌクレオチド、16ヌクレオチド、17ヌクレオチドまたは18ヌクレオチドに対して、少なくとも80%の配列相補性または少なくとも80%の配列同一性を有する少なくとも15個、16個、17個または18個の連続ヌクレオチド領域を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記組成物がさらに、19ヌクレオチド〜49ヌクレオチドの長さを有し、配列番号3および配列番号9〜配列番号79のいずれか1つに対応する第2のmRNAの3’末端から2番目からの少なくとも13ヌクレオチドに対して、少なくとも90%の配列相補性または少なくとも90%の配列同一性を有する少なくとも13個の連続ヌクレオチド領域を含む、第2の干渉性RNAを含む、請求項10に記載の方法。
- 高い眼圧の治療を必要とする被験体における高い眼圧を治療する方法であって、前記方法は、
長さが19ヌクレオチド〜49ヌクレオチドの干渉性RNAの有効量と薬学的に受容可能なキャリアとを含む組成物を前記被験体の眼へ投与すること
を含み、前記干渉性RNAは、配列番号3および配列番号9〜配列番号79のいずれか1つに対応するmRNAの3’末端から2番目から13ヌクレオチドに対して、少なくとも90%の配列相補性または少なくとも90%の配列同一性を有する少なくとも13個の連続ヌクレオチド領域を含み、
それにより前記高い眼圧が治療される、方法。 - 前記干渉性RNAは、
配列番号3、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78または配列番号79のいずれかに対応するmRNAの3’末端から2番目から13ヌクレオチドに対して、少なくとも90%の配列相補性または少なくとも90%の配列同一性を有する少なくとも13個の連続ヌクレオチド領域
を含む、請求項16に記載の方法。 - 前記干渉性RNAは、
配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71または配列番号72のいずれかに対応するmRNAの3’末端から2番目から13ヌクレオチドに対して、少なくとも90%の配列相補性または少なくとも90%の配列同一性を有する少なくとも13個の連続ヌクレオチド領域
を含む、請求項16に記載の方法。 - 前記干渉性RNAが、配列識別子により識別される配列に対応するmRNAの3’末端から2番目からの14ヌクレオチドに対して、少なくとも85%の配列相補性または少なくとも85%の配列同一性を有する少なくとも14個の連続ヌクレオチド領域を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記干渉性RNAが、前記配列識別子により識別される配列に対応するmRNAの3’末端から2番目からの15ヌクレオチド、16ヌクレオチド、17ヌクレオチドまたは18ヌクレオチドに対して、少なくとも80%の配列相補性または少なくとも80%の配列同一性を有する少なくとも15個、16個、17個または18個の連続ヌクレオチド領域を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記組成物がさらに、19ヌクレオチド〜49ヌクレオチドの長さを有し、配列番号3および配列番号9〜配列番号79のいずれか1つに対応する第2のmRNAの3’末端から2番目からの少なくとも13ヌクレオチドに対して、少なくとも90%の配列相補性または少なくとも90%の配列同一性を有する少なくとも13個の連続ヌクレオチド領域を含む、第2の干渉性RNAを含む、請求項16に記載の方法。
- 前記被験体が緑内障を有する、請求項16に記載の方法。
- 前記センスヌクレオチド鎖および前記アンチセンスヌクレオチド鎖がヘアピンループにより連結される、請求項1に記載の方法。
- 前記センスヌクレオチド鎖および前記アンチセンスヌクレオチド鎖がヘアピンループにより連結される、請求項8に記載の方法。
- 前記干渉性RNAがshRNAである、請求項10に記載の方法。
- 前記干渉性RNAがsiRNAである、請求項10に記載の方法。
- 前記干渉性RNAがmiRNAである、請求項10に記載の方法。
- 前記干渉性RNAがshRNAである、請求項16に記載の方法。
- 前記干渉性RNAがsiRNAである、請求項16に記載の方法。
- 前記干渉性RNAがmiRNAである、請求項16に記載の方法。
- 前記組成物が、局所、硝子体内、経強膜、眼周囲、結膜、内側眼瞼靭帯下、眼房内、網膜下、結膜下、眼球後部または涙管内の経路を介して投与される、請求項8に記載の方法。
- 前記組成物が、干渉性RNA発現ベクターからインビボ発現を介して投与される、請求項8に記載の方法。
- 前記組成物が、局所、硝子体内、経強膜、眼周囲、結膜、内側眼瞼靭帯下、眼房内、網膜下、結膜下、眼球後部または涙管内の経路を介して投与される、請求項16に記載の方法。
- 前記組成物が、干渉性RNA発現ベクターからインビボ発現を介して投与される、請求項16に記載の方法。
- 高い眼圧の治療を必要とする被験体において高い眼圧を治療する方法であって、前記方法は、
RNA干渉を介してROCK1遺伝子またはROCK2遺伝子の発現をダウンレギュレートする、2本鎖siRNA分子を含む組成物を前記被験体へ投与すること
を含み、前記siRNAの各鎖は独自に長さが約19ヌクレオチド〜約27ヌクレオチドであり、
前記siRNA分子の一方の鎖が、それぞれ前記ROCK1遺伝子または前記ROCK2遺伝子に対応するmRNAに対して実質的な相補性を有するヌクレオチド配列を含むことにより、前記siRNA分子がRNA干渉を介して前記mRNAの切断を誘導する、
方法。 - 前記組成物が、エアロゾル、口腔、皮膚、皮内、吸入、筋肉内、鼻腔内、眼内、肺内、静脈内、腹腔内、経鼻、経眼、経口、経耳、非経口、パッチ、皮下、舌下、局所または経皮の投与を介して投与される、請求項35に記載の方法。
- 前記干渉性RNAが、前記干渉性RNAを発現し得る発現ベクターからインビボ発現を介して投与される、請求項35に記載の方法。
- 前記干渉性RNAがmiRNAである、請求項35に記載の方法。
- 前記siRNA分子の各鎖は独自に長さが約19ヌクレオチド〜約25ヌクレオチドである、請求項35に記載の方法。
- 前記siRNA分子の各鎖は独自に長さが約19ヌクレオチド〜約21ヌクレオチドである、請求項35に記載の方法。
- 19ヌクレオチド〜49ヌクレオチドの長さを有し、配列番号3および配列番号9〜配列番号79のいずれか1つに対応するヌクレオチド配列、またはその相補体を含む干渉性RNAと、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、組成物。
- 前記干渉性RNAはshRNAである、請求項41に記載の組成物。
- 前記干渉性RNAはsiRNAである、請求項41に記載の組成物。
- 前記干渉性RNAはmiRNAである、請求項41に記載の組成物。
- RNA干渉を介してROCK1遺伝子またはROCK2遺伝子の発現をダウンレギュレートする、2本鎖siRNA分子を含む組成物であって、
前記siRNA分子の各鎖は独自に長さが約19ヌクレオチド〜約27ヌクレオチドであり、
前記siRNA分子の一方の鎖が、それぞれ前記ROCK1遺伝子またはROCK2遺伝子に対応するmRNAに対して実質的な相補性を有するヌクレオチド配列を含むことにより、前記siRNA分子がRNA干渉を介して前記mRNAの切断を誘導する、組成物。 - 前記siRNA分子の各鎖は独自に長さが約19ヌクレオチド〜約25ヌクレオチドである、請求項45に記載の組成物。
- 前記siRNA分子の各鎖は独自に長さが約19ヌクレオチド〜約21ヌクレオチドである、請求項45に記載の組成物。
- 被験体の高い眼圧の標的mRNAの発現を弱める組成物の調製における、長さが19ヌクレオチド〜49ヌクレオチドの干渉性RNAの有効量と薬学的に受容可能なキャリアとを含む組成物の使用であって、前記干渉性RNAは、
配列番号3および配列番号9〜配列番号79のいずれか1つに対応するmRNAの3’末端から2番目からの13ヌクレオチドに対して、少なくとも90%の配列相補性または少なくとも90%の配列同一性を有する少なくとも13個の連続ヌクレオチド領域を含む、使用。 - 被験体における高い眼圧を治療する医薬の調製における、長さが19ヌクレオチド〜49ヌクレオチドの干渉性RNAの有効量と薬学的に受容可能なキャリアとを含む組成物の使用であって、前記干渉性RNAは、
配列番号3および配列番号9〜配列番号79のいずれか1つに対応するmRNAの3’末端から2番目からの13ヌクレオチドに対して、少なくとも90%の配列相補性または少なくとも90%の配列同一性を有する少なくとも13個の連続ヌクレオチド領域を含んでおり、
それにより前記高い眼圧が治療される、使用。 - 前記干渉性RNAは、
配列番号3、配列番号9〜配列番号30および配列番号73〜配列番号79のいずれか1つに対応するmRNAの3’末端から2番目からの13ヌクレオチドに対して、少なくとも90%の配列相補性または少なくとも90%の配列同一性を有する少なくとも13個の連続ヌクレオチド領域
を含む、請求項48または49に記載の使用。 - 前記干渉性RNAは、
配列番号31〜配列番号72のいずれか1つに対応するmRNAの3’末端から2番目からの13ヌクレオチドに対して、少なくとも90%の配列相補性または少なくとも90%の配列同一性を有する少なくとも13個の連続ヌクレオチド領域
を含む、請求項48または49に記載の使用。 - 前記干渉性RNAが、配列識別子により識別される配列に対応するmRNAの3’末端から2番目からの14ヌクレオチドに対して、少なくとも85%の配列相補性または少なくとも85%の配列同一性を有する少なくとも14個の連続ヌクレオチド領域を含む、請求項48または49に記載の使用。
- 前記干渉性RNAが、前記配列識別子により識別される配列に対応するmRNAの3’末端から2番目からの15ヌクレオチド、16ヌクレオチド、17ヌクレオチドまたは18ヌクレオチドに対して、少なくとも80%の配列相補性または少なくとも80%の配列同一性を有する少なくとも15個、16個、17個または18個の連続ヌクレオチド領域を含む、請求項48または49に記載の使用。
- 前記組成物がさらに、19ヌクレオチド〜49ヌクレオチドの長さを有し、配列番号3および配列番号9〜配列番号79のいずれか1つに対応する第2のmRNAの3’末端から2番目からの少なくとも13ヌクレオチドに対して、少なくとも90%の配列相補性または少なくとも90%の配列同一性を有する少なくとも13個の連続ヌクレオチド領域を含む、第2の干渉性RNAを含む、請求項48または49に記載の使用。
- 被験体における高い眼圧を治療するための医薬の調製における、長さが19ヌクレオチド〜49ヌクレオチドの干渉性RNAの有効量と薬学的に受容可能なキャリアとを含む組成物の使用であって、前記干渉性RNAは、
センスヌクレオチド鎖、アンチセンスヌクレオチド鎖、および少なくともほぼ完全に連続して相補的な少なくとも19ヌクレオチドの領域を含み、
前記アンチセンス鎖は、配列番号1または配列番号2に対応するmRNAの一部分に生理条件下でハイブリッド形成し、配列番号1または配列番号2に対応するmRNAの前記ハイブリッド形成部分に対して、少なくともほぼ完全に連続して相補的な少なくとも19ヌクレオチドの領域を有している、使用。 - 被験体のRhoキナーゼmRNAの発現を弱める組成物の調製における、長さが19ヌクレオチド〜49ヌクレオチドの1本鎖干渉性RNAの有効量と薬学的に受容可能なキャリアとの使用であって、
前記1本鎖干渉性RNAは、605、653、659、1248、1562、1876、2266、2474、2485、2740、2808、2834、3007、3146、3199、3245、3379、3453、3511、3513、3519、3781、3782、998、1132、1200、1648、1674、1708または2077のいずれかの番号のヌクレオチドを含む配列番号1に対応するmRNAの一部分に生理条件下でハイブリッド形成し、前記干渉性RNAは、配列番号1に対応するmRNAの前記ハイブリッド形成部分に対して、少なくともほぼ完全に連続して相補的な少なくとも19ヌクレオチドの領域を有しているか、あるいは
前記1本鎖干渉性RNAは、1102、1865、2000、2229、2514、2584、2738、3305、4111、4652、5184、5187、5255、5315、5439、5450、5578、5579、5611、5625、5795、6000、6228、6264、584、1337、1678、2773、2814、2941、3357、3398、3481、3633、3644、3645、3767、3836、4023、4097、5202または5440のいずれかの番号のヌクレオチドを含む配列番号2に対応するmRNAの一部分に生理条件下でハイブリッド形成し、前記干渉性RNAは、配列番号1に対応するmRNAの前記ハイブリッド形成部分に対して、少なくともほぼ完全に連続して相補的な少なくとも19ヌクレオチドの領域を有している、
使用。 - 前記センスヌクレオチド鎖および前記アンチセンスヌクレオチド鎖がヘアピンループにより連結される、請求項55に記載の使用。
- 前記干渉性RNAがshRNAである、請求項48、49または55に記載の使用。
- 前記干渉性RNAがsiRNAである、請求項48、49または55に記載の使用。
- 前記干渉性RNAがmiRNAである、請求項48、49または55に記載の使用。
- 前記組成物が、局所、硝子体内、経強膜、眼周囲、結膜、内側眼瞼靭帯下、眼房内、網膜下、結膜下、眼球後部または涙管内の投与のために調製される、請求項49または55に記載の使用。
- 前記組成物が前記干渉性RNAを発現し得る発現ベクターを含む、請求項49または55に記載の使用。
- 前記医薬が高い眼圧の治療のためのものである、請求項49または55に記載の使用。
- 被験体において高い眼圧を治療する医薬の調製における、RNA干渉を介してROCK1遺伝子またはROCK2遺伝子の発現をダウンレギュレートする2本鎖siRNA分子を含む組成物の使用であって、
前記siRNAの各鎖は独自に長さが約19ヌクレオチド〜約27ヌクレオチドであり、
前記siRNA分子の一方の鎖が、それぞれ前記ROCK1遺伝子または前記ROCK2遺伝子に対応するmRNAに対して実質的な相補性を有するヌクレオチド配列を含むことにより、前記siRNA分子がRNA干渉を介して前記mRNAの切断を誘導する、
使用。 - 前記組成物が、エアロゾル、口腔、皮膚、皮内、吸入、筋肉内、鼻腔内、眼内、肺内、静脈内、腹腔内、経鼻、経眼、経口、経耳、非経口、パッチ、皮下、舌下、局所または経皮の投与のために調製される、請求項64に記載の使用。
- 前記組成物が前記干渉性RNAを発現し得る発現ベクターを含む、請求項64に記載の使用。
- 前記干渉性RNAがmiRNAである、請求項64に記載の使用。
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