ES2582376T3 - Método para la mejora de la señalización de islotes en diabetes mellitus y para su prevención - Google Patents

Método para la mejora de la señalización de islotes en diabetes mellitus y para su prevención

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ES2582376T3 ES10179515.1T ES10179515T ES2582376T3 ES 2582376 T3 ES2582376 T3 ES 2582376T3 ES 10179515 T ES10179515 T ES 10179515T ES 2582376 T3 ES2582376 T3 ES 2582376T3
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Abstract

Un inhibidor de la actividad de la enzima dipeptidil peptidasa IV para uso para facilitar la estimulación de tipo hormona del crecimiento de células pancreáticas a células funcionalmente activas de los Islotes de Langerhans para uso en un método de tratamiento de la diabetes mellitus.

Description

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DESCRIPCION
Metodo para la mejora de la senalizacion de islotes en diabetes mellitus y para su prevencion Antecedentes
El pancreas comprende dos tejidos glandulares, uno es una coleccion de celulas que forman la funcion exocrina del pancreas cuando estas celulas exocrinas sintetizan y liberan enzimas digestivas al intestino; el segundo tejido comprende la funcion endocrina del pancreas que sintetiza y libera hormonas a la circulacion. Las celulas p son de suma importancia en la funcion endocrina del pancreas. Estas celulas sintetizan y secretan la hormona insulina. La hormona insulina desempena un papel vital en el mantenimiento de los niveles glucemicos fisiologicos normales. Hay moleculas que son efectoras de las celulas endocrinas del pancreas. Las incretinas son un ejemplo de dichas moleculas. Las incretinas potencian la secrecion de insulina inducida por glucosa del pancreas.
Se ha demostrado que las incretinas tales como el peptido de tipo glucagon 1 (7-36) amida (“GLP-1”; o el analogo de lagarto Exendina 4) y el polipeptido inhibidor gastrico (“GIP”) son insulinotropicos, es decir, su presencia o estabilizacion puede mantener el control glucemico agudo por su efectos secretores de insulina (Demuth, H. U., et al., DE 196 16 486: 1-6, 1996; Pauly, R.P. et al., Regul. Pept. 64 (1-3): 148, 1996, cuyas ensenanzas se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad). Adicionalmente, se ha demostrado que GLP-1 actua como una hormona del crecimiento de islotes estimulando la proliferacion de celulas p, el aumento de la masa celular y promoviendo las celulas pancreaticas indiferenciadas en celulas especializadas del islote de Langerhans. Dichas celulas muestran secrecion mejorada de insulina y glucagon (Yaekura, K. et al., EN: VIP, PACAP, and Related Peptides, W. G. Forssmann y S. l. Said (eds.), Nueva York: New York Academy of Sciences, 1998, p. 445-450; Buteau, J. et al., Diabetologia 42(7): 856-864, 1999, cuyas ensenanzas completas se incorporan en el presente documento por referencia).
Se ha propuesto previamente aplicar GLP-1 bioactivo exogeno, o sus analogos, para estimular la regeneracion de celulas de islotes in vivo, o para obtener celulas pancreaticas de pacientes con diabetes mellitus y para tratar dichas celulas ex vivo en cultivo tisular usando GLP-1 bioactivo. Se ha considerado que este tratamiento ex vivo facilita la regeneracion y/o diferenciacion de celulas de islotes que podnan despues sintetizar y secretar insulina o glucagon (Zhou, J. et al., Diabetes, 48(12): 2358-2366, 19.99; Xu, G. et al., Diabetes, 48(12): 2270-2276, 1999, cuyas ensenanzas completas se incorporan en el presente documento por referencia).
Sin embargo, dicho regimen de tratamiento requiere la aplicacion enterica o parenteral de GLP-1 bioactivo a pacientes, incluyendo la posibilidad de cirugfa. Un aspecto para evitar la necesidad del tratamiento quirurgico, son las aplicaciones entericas o parenterales de GLP-1 bioactivo.
Sumario
La presente invencion se refiere a un nuevo uso en el que la reduccion de la actividad en la enzima dipeptidil peptidasa (DP IV o CD 26) o de la actividad enzimatica de tipo DP IV en la sangre de mairnferos inducida por efectores de la enzima conduce como una consecuencia causal a una degradacion reducida del polipeptido gastrointestinal Peptido de tipo Glucagon Amida 1 7-36 (GLP-17-36) (o analogos funcionales estructuralmente relacionados de este peptido, tales como GLP-17-37, o fragmentos truncados pero biologicamente activos de GLP-17- 36) por DP IV y enzima de tipo DP IV. Dicho tratamiento dara como resultado una reduccion o retardo de la disminucion de la concentracion de hormonas peptfdicas en circulacion GLP-1 activas funcionales (incluyendo derivadas de GLP-1) o de sus analogos.
Como consecuencia de la estabilidad potenciada resultante de los peptidos en circulacion de GLP-1 endogenos (incluyendo derivados de GLP-1) provocada por la inhibicion de la actividad de DP IV, la actividad de GLP-1 se prolonga dando como resultado hormonas peptfdicas en circulacion de GLP-1 funcionalmente activas (incluyendo derivadas de GLP-1) que facilitan la estimulacion de tipo hormona del crecimiento de celulas p pancreaticas de tal modo que estas celulas proliferan a celulas funcionalmente activas de los Islotes de Langerhans. Adicionalmente, las celulas p pancreaticas insensibles o celulas p pancreaticas alteradas pueden transformarse en celulas p de los islotes de Langerhans funcionalmente activas cuando se exponen a GLP-1.
Se esperaba que la transformacion de celulas pancreaticas insensibles o celulas p pancreaticas alteradas a celulas p de los islotes de Langerhans funcionalmente activas diera como resultado una secrecion de insulina aumentada y un nivel de insulina aumentado en plasma sangumeo. Sorprendentemente, en estudios en voluntarios humanos sanos y ratas Zucker diabeticas, obesas, el nivel de insulina se redujo despues del tratamiento con el inhibidor de DP IV isoleucil triazolidina hemifumarato (P32/98) (vease ejemplos 1 y 2, respectivamente). No obstante, la regeneracion resultante de los islotes de Langerhans cambia la eficacia de la insulina endogena y otras hormonas de islotes, tales como glucagon, de tal manera que se efectue estimulacion del metabolismo de carbohidratos de un mamffero tratado. Como resultado, el nivel de glucosa en sangre cae por debajo de la concentracion de glucosa caractenstica de hiperglucemia, como se muestra en los ejemplos 1 y 2. El mecanismo que desencadena estos efectos no se
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conoce en detalle. Sin embargo, la regeneracion resultante de las celulas de islotes efectua ademas anomaKas del metabolismo incluyendo glucosuria, hiperlipidemia as^ como acidosis metabolicas graves y Diabetes mellitus, evitando o aliviando estas secuelas.
A diferencia de otros metodos propuestos conocidos en la tecnica, tales como trasplante de celulas o tejidos pancreaticos o tratamiento ex vivo de celulas pancreaticas usando GLP-1 o exendina 4 seguido de reimplantacion de las celulas tratadas, la presente invencion no provoca o requiere cirugfa complicada y costosa, y proporciona una terapia disponible por via oral. La presente invencion representa un nuevo enfoque para reducir la concentracion elevada de glucosa en sangre. Es comercialmente util y adecuado para su uso en un regimen terapeutico, especialmente con respecto a enfermedad humana, muchas de las cuales estan provocadas por niveles de glucosa en sangre elevados prolongados.
Breve descripcion de las figuras
Puede obtenerse un mayor entendimiento de la presente invencion por referencia a las figuras en las que:
La FIGURA 1 es una representacion grafica de la dependencia del tiempo de GLP-1 bioactivo en circulacion en seres humanos (n=36) dependiendo de la formulacion del inhibidor de DP IV aplicado por via oral P32/98;
La FIGURA 2 es una grafica que representa la dependencia de la AUC de GLP-1 bioactivo en circulacion en seres humanos (n=36) en la formulacion del inhibidor de DP IV aplicado por via oral P32/98;
La FIGURA 3 es una representacion grafica que muestra la mejora de la glucosa en sangre por la manana (MBG) despues de la aplicacion monoterapeutica subcronica de 8,7 mg/kg/d de P32/98 a ratas obesas, diabeticas fa/fa;
La FIGURA 4a es una representacion grafica que muestra el control de glucosa mejorado debido al tratamiento con inhibidor de DP IV despues de 16 dfas de tratamiento en ratas diabeticas obesas;
La FIGURA 4b, es una representacion grafica que muestra la secrecion de insulina reducida debido al tratamiento con inhibidor de Dp IV despues de 16 dfas de tratamiento en ratas diabeticas obesas;
La FIGURA 5a es una representacion grafica que muestra los niveles de glucosa en sangre en funcion del tiempo en el mantenimiento de glucemia mejorada despues de 21 dfas del tratamiento subcronico de ratas obesas, diabeticas fa/fa por el inhibidor de DP IV formulado p32/98; y
La FIGURA 5b es una representacion grafica que muestra los niveles de insulina en plasma en funcion del tiempo en el mantenimiento de glucemia mejorada despues de 21 dfas del tratamiento subcronico de ratas obesas, diabeticas fa/fa por el inhibidor de DP IV formulado p32/98.
Descripcion detallada
La presente invencion se refiere a un inhibidor de la actividad enzimatica de dipeptidil peptidasa IV para su uso para facilitar la estimulacion de tipo hormona del crecimiento de celulas pancreaticas a funcionalmente activas de los Islotes de Langerhans para su uso en un metodo de tratamiento de diabetes mellitus.
La secrecion de insulina inducida por glucosa esta modulada por varias hormonas y neurotransmisores. Son de interes espedfico las dos hormonas intestinales, peptido de tipo glucagon 1 (GLP-1) y peptido inhibidor gastrico (GIP), ambas de las cuales son agentes insulinotropicos. Los agentes insulinotropicos pueden estimular, o provocar la estimulacion de, la smtesis o expresion de la hormona insulina.
GLP-1 es un potente agente insulinotropico intestinal que aumenta la secrecion de insulina y reduce en gran medida los niveles de glucosa, incluyendo niveles observados en diabetes de Tipo I y Tipo II. Se forma GLP-1 por escisiones espedficas de tejido alternativas en las celulas L del intestino, las celulas a del pancreas endocrino y neuronas en el cerebro. El GIP se sintetiza y se libera del duodeno y yeyuno proximo de forma postpandrial. Su liberacion depende de varios factores incluyendo el contenido del alimento y estado de salud preexistente. Se descubrio inicialmente y se nombro por sus propiedades inhibidoras de acidos gastricos. Sin embargo, a medida que ha progresado la investigacion sobre esta hormona, se han dilucidado mas papeles fisiologicos relevantes. Espedficamente, el GIP es un agente insulinotropico con un efecto estimulador en la smtesis y liberacion de insulina.
DP IV es una enzima que es una exopeptidasa que escinde de forma selectiva peptidos despues de los penultimos restos de alanina y prolina N terminal. Los sustratos endogenos para esta enzima incluyen las incretinas, tales como polipeptidos insulinotropicos dependientes de glucosa, como GIP y GLP-1. En presencia de DP IV, estas hormonas se reducen de forma enzimatica a formas inactivas. La forma inactiva de GIP y GLP no puede inducir secrecion de insulina, por lo tanto los niveles de glucosa en sangre estan elevados, especialmente en el estado hiperglucemico. Se han asociado niveles de glucosa en sangre elevados con muchas patologfas diferentes, incluyendo diabetes mellitus (Tipo 1 y 2) y las secuelas que acompanan a la diabetes mellitus.
Tambien se ha descubierto que DP IV desempena un papel en las respuestas inmunitarias mediadas por linfocitos T, por ejemplo, en trasplantes. Se ha demostrado la inhibicion de Dp IV para prolongar aloinjertos cardiacos. Adicionalmente, la inhibicion de DP IV ha contribuido a la supresion de artritis reumatoide. Tambien se ha atribuido a DP IV un papel en la penetracion del VIH en linfocitos T (linfocitos T auxiliares).
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Se han desarrollado agentes tales como W-(glicil W'-sustituido)-2-cianopirrolidinas, L-treo-isoleucil tiazolidina (P32/98), L-a/o-isoleucil tiazolidina, L-freo-isoleucil pirrolidina y L-a/o-isoleucil pirrolidina que inhiben la actividad enzimatica de DP IV y se describen en los documentos US 6.001.155, WO 99/61431, WO 99/67278, WO 99/67279, DE 198 34 591, WO 97/40832, DE 196 16 486 C2, WO 98/19998, WO 00/07617, WO 99/38501 y WO 99/46272, cuyas ensenanzas se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad. El objetivo de estos agentes es inhibir DP IV y, haciendolo, reducir los niveles de glucosa en sangre tratando de este modo eficazmente la hiperglucemia y enfermedades consiguientes asociadas con los niveles elevados de glucosa en sangre. Los inventores de la presente han descubierto sorprendentemente que dichos agente pueden emplearse provechosamente para un fin terapeutico completamente diferente de los conocidos previamente por los expertos en la materia.
Las enfermedades que demuestran caractensticamente hiperglucemia incluyen enfermedades tales como Diabetes mellitus, de Tipo I y II. La diabetes puede caracterizarse en general como una produccion de hormona insuficiente por las celulas p pancreaticas. Normalmente, estas celulas sintetizan y secretan la hormona insulina. En diabetes de Tipo I, esta insuficiencia se debe a la destruccion de las celulas p por un proceso autoinmunitario. La diabetes de Tipo II se debe principalmente a una combinacion de deficiencia de celulas p y resistencia a la insulina periferica. En el paciente diabetico, el numero de celulas p esta reducido de modo que no solamente hay una preocupacion con respecto a la capacidad de las celulas p para sintetizar y liberar la insulina fisiologica, sino que tambien hay una preocupacion con respecto a la masa cntica de estas celulas pancreaticas productoras de insulina. Se sabe que se produce perdida de celulas p con la presencia de diabetes. Con la perdida de estas celulas productoras de insulina, existe una dificultad en la funcion endocrina del pancreas para producir, por ejemplo, insulina. Con la perdida de produccion de insulina, pueden agravarse procesos patologicos debidos a hiperglucemia.
GLP-1 actua como una hormona del crecimiento de islotes estimulando la proliferacion de celulas p, aumento de la masa celular y promoviendo celulas pancreaticas indiferenciadas en celulas especializadas del islote de Langerhans. Dichas celulas pancreaticas expuestas a GLP-1 muestran secrecion mejorada de insulina y glucagon (Yaekura, K. et a/., EN: VIP, pAcAP, and Related Peptides, W. G. Forssmann y S. l. Said (eds.), Nueva York: New York Academy of Sciences, 1998, p. 445-450; Buteau, J. et a/., Diabetologia 42(7): 856-864,1999). Los inventores han descubierto que es deseable aumentar la semivida de GLP-1 para facilitar de este modo la reconstitucion de las celulas p pancreaticas. Los inventores tambien han descubierto un metodo por el que el catabolismo de GLP-1 puede atenuarse para mejorar la reconstitucion de las celulas pancreaticas.
El uso de la presente invencion para tratar la diabetes mellitus en un mairnfero, incluyendo pero sin limitacion seres humanos, comprende potenciar la presencia de GLP-1 inhibiendo DP IV, o actividades enzimaticas relacionadas, usando un inhibidor de la enzima. La administracion oral de un inhibidor de DP IV puede ser preferible en la mayona de las circunstancias. Sin embargo, se preven otras vfas de administracion en la presente invencion. Inhibiendo la actividad enzimatica de DP IV, la semivida de la forma activa de GLP-1 se extendera de forma apreciable y se mantendra en condiciones fisiologicas. La presencia extendida de GLP-1 activo, en particular en el tejido pancreatico, facilitara la diferenciacion de celulas epiteliales pancreaticas en celulas efectoras pancreaticas, como celulas p productoras de insulina. Tambien se muestra que la prolongacion de la presencia fisiologicamente activa de GLP-1 en tejido pancreatico facilitara la regeneracion de las celulas p que ya estan presentes pero que necesitan reparacion. Sorprendentemente, este efecto solamente es observable despues de dosificaciones repetidas (vease ejemplo 2). Ya que despues de la retirada de la medicacion, se restaura el estado metabolico antes de tratamiento, es necesaria dosificacion subcronica o cronica del efector de DP IV para mantener la glucemia mejorada conseguida. Estas celulas productoras de insulina reparadas pueden despues contribuir eficazmente a la correccion y mantenimiento de niveles glucemicos fisiologicos normales.
En la presente invencion se sintetiza GLP-1 endogeno y se libera en las vfas fisiologicas normales. La ingesta de una comida puede estimular la liberacion de GLP-1. Como alternativa, puede proporcionarse glucosa o su analogo por via oral en forma de un vehfculo farmaceuticamente aceptable (por ejemplo, una “pfldora de azucar”) para estimular la liberacion de GLP-1 endogeno. Dicha glucosa puede tomarse antes, simultaneamente o despues de la administracion de los inhibidores de DP IV.
La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas. Dichas composiciones comprenden una cantidad terapeuticamente (o profilacticamente) eficaz del inhibidor (y/o una pfldora de azucar para acompanar a la administracion de un inhibidor de DP IV), y un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable. El vehfculo y composicion se producen en condiciones de buenas practicas de laboratorio y son esteriles. La formulacion se selecciona idealmente para ajustarse al modo de administracion, de acuerdo con la practica convencional.
Los vehfculos adecuados farmaceuticamente aceptables incluyen pero sin limitacion agua, soluciones salinas (por ejemplo, NaCl), alcoholes, gomar arabiga, aceites vegetales, alcoholes bendlicos, polietilenglicoles, gelatina, carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidon, estearato de magnesio, talco, parafina viscosa, aceite perfumado, esteres de acidos grasos, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc. Las preparaciones farmaceuticas pueden esterilizarse y si se desea mezclarse con agentes adyuvantes, por ejemplo, lubricantes, conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presion osmotica, tampones,
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sustancias colorantes, saponferas y/o aromaticas y similares que no reaccionan de forma deleterea con los compuestos activos, pero que mejoran la estabilidad, capacidad de fabricacion y/o atractivo estetico.
Las composiciones, si se desea, tambien pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes tamponantes de pH. Ademas, la composicion puede ser una solucion Kquida, suspension, emulsion, comprimido, pfldora, capsula, formulacion de liberacion sostenida o polvo. Ademas, la composicion puede formularse como un supositorio, con aglutinantes y vehfculos tradicionales tales como trigliceridos. Las formulaciones orales pueden incluir vehfculos convencionales tales como usos farmaceuticos de manitol, lactosa, almidon, estearato de magnesio, polivinil pirrolidona, sacarina sodica, celulosa, carbonato de magnesio, etc.
Ademas, las composiciones pueden formularse de acuerdo con metodos que se conocen bien en la tecnica de la composicion farmaceutica adaptados para administracion intravenosa a seres humanos. Tfpicamente, las composiciones para administracion intravenosa son solucion tamponada acuosa isotonica esteril. Cuando sea necesario, la composicion tambien puede incluir un agente solubilizante y un anestesico local para reducir el dolor en el sitio de inyeccion. En general, los ingredientes se proporcionan por separado o se mezclan entre sf en una forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o concentrado sin agua en un recipiente sellado de forma hermetica tal como una ampolla o sobrecito que indica la cantidad del compuesto activo. Cuando la composicion va a administrarse por infusion, puede dosificarse con un frasco de infusion que contiene agua de uso farmaceutico esteril, solucion salina o dextrosa/agua. Cuando la composicion se administra por inyeccion, puede proporcionarse una ampolla de agua esteril para inyeccion o solucion salina de modo que los ingredientes pueden mezclarse justo antes de la administracion.
Finalmente, las composiciones de la invencion pueden formularse como formas neutras o salinas. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen las formadas con grupos amino libres tales como los derivados de acido clortndrico, fosforico, acetico, oxalico, tartarico, etc., y los derivados de sodio, potasio, amonio, calcio, hidroxidos ferricos, isopropilamina, trietilamina, 2-etilamino etanol, histidina, procama y otras formas salinas que se conocen bien en la tecnica.
La cantidad de la composicion de la invencion que sera eficaz en el tratamiento de un trastorno o afeccion particular dependera de la naturaleza del trastorno o afeccion, y puede determinarse por tecnicas clmicas convencionales. Ademas, pueden emplearse opcionalmente ensayos in vitro y/o in vivo para ayudar a identificar los intervalos de dosificacion optimos. La dosis precisa para emplear en la formulacion tambien dependera de la via de administracion, y la gravedad de la enfermedad o trastorno. La dosis debena decidirse de acuerdo con el criterio del facultativo teniendo en consideracion las circunstancias de cada paciente.
Se entendera facilmente por el experto en la materia que pueden realizarse numerosas alteraciones a los ejemplos e instrucciones proporcionados en el presente documento incluyendo la generacion de diferentes inhibidores de DP IV y composiciones terapeuticas alternativas sin alejarse del esprntu o alcance de la presente invencion. No se pretende que los siguientes ejemplos como se describen se interpreten como limitantes del alcance de la presente invencion.
Ejemplos
Ejemplo 1
El inhibidor de DP IV P32/98 se transporta de forma activa por el transportador peptfdico intestinal PepTI. El trasporte rapido y activo de P32/98 a traves de la mucosa intestinal es responsable de su aparicion rapida. La tmax es un prerrequisito para la direccion eficaz de dipeptidilpeptidasa IV (DP IV). La administracion oral de P32/98 da como resultado una inhibicion diana maxima de l5 a 20 minutos y 30 a 40 minutos despues de la ingestion en ratas y hombres, respectivamente. Por lo tanto, debena proporcionarse inhibidor de DP IV 10-20 minutos antes del consumo de glucosa o alimentos.
En el primer estudio humano con P32/98, se investigaron parametros farmacodinamicos como concentracion de insulina y concentracion de GLP-1 en el plasma y la glucosa en sangre en 36 voluntarios masculinos sanos. La dosificacion oral de P32/98 fue en las siguientes concentraciones: 7,5 mg, 15 mg, 30 mg, 60 mg, 120 mg y 240 mg. Los resultados de los parametros farmacodinamicos anteriores se resumen posteriormente en la Tabla 1.
Los 36 sujetos masculinos sanos se dividieron en 3 grupos individuales conteniendo cada grupo 12 sujetos. En cada grupo individual 9 sujetos recibieron el farmaco activo P32/98 y 3 recibieron placebo. Los sujetos que recibieron el farmaco activo se dosificaron dos veces, en diferentes periodos y a diferentes concentraciones. Las concentraciones del P32/98 recibidas dentro de los grupos fueron las siguientes: el grupo I recibio 7,5 mg y 60 mg; el grupo II recibio 15 mg y 120 mg; y el grupo III recibio 30 mg y 240 mg. Se proporciono placebo a los sujetos de todos los grupos que recibieron placebo a ambos intervalos de dosificacion.
Se realizo un examen de los sujetos preestudio en un intervalo de 3-14 dfas antes de su participacion en el estudio. Una segunda parte del estudio comprendfa una fase experimental e implico seis tratamientos de dosis individuales de concentraciones crecientes de P32/98 (periodos 1 a 6; Tabla 2) que concluyeron con un examen de seguimiento.
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Cada sujeto participo en el preestudio y la fase experimental, que se separaron por una fase de lavado de al menos 5 d^as. Se realizo el examen de seguimiento al menos 7 d^as despues de la ultima dosis de farmaco del estudio. Los procedimientos del estudio de los seis periodos fueron identicos excepto por la dosis que se investigaba.
Metodos
Ensayos de tolerancia a glucosa oral (“OGTT”): se requena que los sujetos estuvieran en un estado de ayunas durante al menos 12 horas y cumplieran con una dieta rica en carbohidratos 3 dfas antes de cada OGTT. En cada ensayo de tolerancia a la glucosa, los sujetos ingirieron 300 ml de solucion de mono/disacaridos equivalentes a 75 g de glucosa (Dextro®O,G,-T, Boehringer Mannheim, FRG). Se tomaron muestras de sangre (1,2 ml en tubos de fluoruro sodico) inmediatamente antes del consumo de glucosa y a los 30, 60, 90 y 120 minutos a continuacion. Se considero que cualquier concentracion de glucosa por encima de 126 mg/dl (7,0 mmoles/l) a 0 minutos y 120 minutos estaba en un estado de tolerancia a la glucosa patologico.
Se realizo un OGTT extendido el Dfa 1 de cada periodo de dosificacion. Los sujetos ingirieron 300 ml de una solucion de mono/disacaridos equivalente a 75 g de glucosa. Se tomaron muestras de sangre (1,2 ml) en los siguientes intervalos: 1) 5 minutos antes del consumo de glucosa; 2) a los 5, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150 y 180 minutos despues del consumo de glucosa; 3) 4, 12 y 24 y 48 horas despues del consumo de glucosa.
Adicionalmente se realizaron otras evaluaciones farmacodinamicas que se conocen bien en la tecnica.
Insulina: se recogieron 4,7 ml de sangre en tubos de EDTA de 4,9 ml. Las muestras se centrifugaron (1500 g, 10 min) y se almacenaron congeladas a -70 °C hasta su analisis de laboratorio.
Glucosa: se recogieron 1,2 ml de sangre en tubos de fluoruro sodico de 1,2 ml. Se centrifugaron las muestras de plasma a 1500 g durante 10 minutos y se almacenaron congeladas a -70 °C hasta su analisis de laboratorio.
GLP-1: se recogieron 2,7 ml de sangre en tubos de EDTA y se colocaron en hielo o refrigerados, a los que se anadio un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV. El inhibidor se preparo previamente por los investigadores. Se recogio sangre en tubos y se centrifugo inmediatamente a 1000 g durante 10 minutos en centnfuga refrigerada o la sangre se coloco en hielo y se centrifugo en un intervalo de 1 hora y se separo en alfcuotas en muestras iguales. La sangre se almaceno en alfcuotas apropiadas a -70 °C (para evitar multiples ciclos de congelacion/descongelacion) hasta su analisis de laboratorio.
Resultados
Concentraciones de GLP-1 activo Se descubrio un efecto dependiente de la dosis de P32/98 en comparacion con el placebo. Las concentraciones individuales generales variaron entre 2-68 pmol/l. Las medias de grupo predosis fueron entre 3,77 + 2,62 pmol/l y 6,67 + 9,43 pmol/l y aumentaron en hasta 4,22 y 7,66 pmol/l despues del uso de un placebo, pero en 11,6 pmol/l (15 mg) y 15,99 pmol/l (240 mg P32/98) despues del uso del inhibidor. Si el aumento medio relativo se estima a partir de las concentraciones absolutas, las concentraciones de GLP-1 activo aumentaron en aproximadamente 200-300 % despues de tratamiento con placebo, pero en aproximadamente 300-400 % despues de tratamiento con P32/98. El aumento absoluto en las medianas despues de 15-240 mg de P32/98 fue 2-3 veces mayor en comparacion con el placebo y la dosis de 7,5 mg (vease Tabla 1) que indico aproximadamente una relacion de respuesta a dosis. Estaba presente un aumento por encima de los valores predosis hasta aproximadamente 3-4 horas en relacion con la dosis de P32/98.
Las concentraciones de insulina mostraron un intervalo individual general de valores entre 3,40 y 155,1 |iUI/ml. Las concentraciones predosis medias (+DT) variaron entre 7,96 + 1,92 |iUI/ml (30 mg) y 11,93 + 2,91 |iUI/ml (60 mg P32/98). Despues de la ingesta de 75 g de glucosa a 10 minutos despues de la dosis de P32/98/placebo, las concentraciones de insulina media aumentaron en 30,12 |iUI/ml (120 mg de P32/98) hasta 56,92 |iUI/ml (30 mg de grupo) en un intervalo de 40-55 minutos. No hubo diferencias aparentes entre los grupos de dosificacion de placebo y de P32/98 y, de nuevo, no hubo pruebas de un efecto dependiente de la dosis de P32/98. Resulta interesante que el aumento absoluto de la concentracion de insulina era menor en los dos grupos de dosificacion de P32/98 mayores (vease Tabla 1). Las concentraciones de insulina fueron elevadas durante 3-4 horas en todos los grupos de estudio incluyendo placebo.
Las concentraciones de glucosa mostraron un intervalo general entre 2,47 y 11,7 mmoles/l en el estado en ayunas, durante el OGGT o despues de las comidas entre todos los sujetos del estudio. Las concentraciones predosis medias entre 4,55 + 0,41 (15 mg) y 4,83 + 0,30 mmoles/l (7,5 mg de P32/98) coincidieron estrechamente entre sf y mostraron poca variacion. Se alcanzaron concentraciones maximas medias en un intervalo de 40-55 minutos despues de la dosis, es decir en un intervalo de 30-45 minutos despues de la dosis de glucosa de 75 g. Las concentraciones medias absolutas fueron mayores en los dos grupos de dosificacion de placebo y 7,5 mg de P32/98. Las medias absolutas menores se obtuvieron de los grupos con dosificacion de 15 mg, 60 mg y d-240 mg. Los cambios medios correspondientes variaron entre 3,44 y 4,21 mmoles/l y 1,71 y 3,41 mmoles/l, respectivamente,
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y coincidieron estrechamente con las medianas proporcionadas en la Tabla 1. Aunque no se observo una dependencia de dosis perfecta, estos resultados indican un menor aumento de las concentraciones de glucosa con dosis crecientes de 15-240 mg de P32/98 en comparacion con el placebo.
Tabla 1: cambios maximos en los parametros farmacodinamicos (0-12 h, medianas)
Placebo (1-3) 7,5 mg P32/98 15 mg P32/98 30 mg P32/98 Placebo (4-6) 60 mg P32/98 120 mg P32/98 240 mg P32/98
GLP-1, activo
3,90 4,10 10,00 10,60 5,30 12,20 11,10 14,50
[pmol/l]
0:25 h 1:10 h 0:25 h 0:40 h 0:40 0:25 h 0:25 h 0:25 h
Insulina
46,29 41,86 29,67 59,84 42,90 43,35 28,63 33,36
[^UI/ml]
0:55 h 0:55 h 0:55 h 0:40 h 0:40 h 0:40 h 0:40 h 0:40 h
Glucosa
3,43 4,66 2,43 3,38 5,33 2,92 2,39 1,73
[mmol/l]
0:55 h 0:55 h 0:55 h 0:40 h 0:55 h 0:40 h 0:40 h 0:40 h
Tabla 2: Cmax corregida y AUC de las concentraciones de glucosa 0-3 h despues de OGTT
AUC0^180 min (mmol*min/l] Cmax [mmol]
Media + DT Estimacion1 IC 95 % Media + DT Estimacion IC 95 %
Periodos 1-3
Placebo
223,9 +143,3 4,16 + 1,10
7,5 mg P32/98
299,7 + 111,4 75,8 -48,1 - 199,7 4,94 +1,58 0,78 -0,40-1,96
15 mg P32/98
130,9 +125,2 -93,0 -216,9-30,9 2,92 +1,10 -1,24* -2,43--0,06
30 mg P32/98
116,1 +134,0 -107,7 -231,6-16,2 3,26 +1,07 -0,90 -2,08-0,28
Periodos 4-6
Placebo
252,9 +103,3 4,91 + 1,14
60 mg P32/98
151,8 + 99,2 -101,1 -204,8-2,6 3,50 +1,66 1,41* -2,66--0,17
120 mg P32/98
126,7 + 147,3 -126-1* -229,8 --22,4 3,09 + 1,47 -1,82** -3,07--0,58
240 mg P32/98
24,7 + 66,6 228 2*** -331,8--124-5 1,99 + 0,69 2 92*** -4,16--1,68
1 Resultados de la comparacion de ANOVA frente a placebo *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001
Las concentraciones de glucosa maximas medias corregidas con respecto a la lmea basal (Cmax) superaron 4,0 mmoles/l en los dos grupos de dosificacion de placebo y 7,5 mg de P32/98 solamente. Estos valores tambien fueron por debajo de 3,0 mmoles/l en los grupos de tratamiento de 15 mg y 240 mg de P32/98. La diferencia en comparacion con el tratamiento de placebo fue estadfsticamente significativa para los grupos de dosificacion de 15 mg, 60 mg, 120 mg y 240 mg de P32/98, pero no para los grupos de dosis de 7,5 mg y 30 mg. Los valores de AUC con correccion de lmea basal media fueron >200 mmoles*minutos/l despues de placebo y 7,5 mg de P32/98, pero claramente por debajo de 200 mmoles/min/l despues de las dosis de 15 mg y 240 mg de P32/98. La reduccion de la exposicion a glucosa sistemica del OGTT fue estadfsticamente significativa para los grupos de dosificacion de 15 mg, 60 mg, 120 mg y 240 mg de P32/98, pero no para los grupos de dosis de 7,5 mg y 30 mg (vease Tabla 2). La evaluacion de los valores corregidos con respecto a lmea basal fue muy similar a los obtenidos a partir de datos no corregidos. Por lo tanto, los datos indicaron una exposicion a glucosa claramente menor despues del OGTT en sujetos sanos tratados con P32/98, lo que era una indicacion aproximada, pero no perfecta, dependiente de dosis.
Conclusiones
Los resultados de este estudio permiten las siguientes conclusiones farmacodinamicas:
El GLP-1 activo aumento en aproximadamente 300-400 % despues del tratamiento con P32/98 10 minutos antes del OGTT, pero no se vio ningun efecto discernible a partir del tratamiento con placebo para el nivel de dosis de 7,5 mg (vease figuras 1 y 2). Las concentraciones de insulina paredan reducirse a dosis de 120-240 mg despues de la estimulacion con 75 g de glucosa. Durante el OGTT en sujetos sanos, las concentraciones de glucosa mostraron un aumento significativamente menor despues del tratamiento con P32/98 (15-240 mg) en comparacion con el placebo, que se relacionaba con la dosis de P32/98.
Ejemplo 2
En la rata Zucker obesa, P32/98 dependiente de nutriente apoya la secrecion de insulina inicial. Sin embargo, durante un tratamiento subcronico, P32/98 reduce la secrecion de insulina diaria total. En comparacion con una glibenclamida de control, que aumenta la produccion de insulina en 27 %, P32/98 provoca una economizacion de la insulina ahorrando el 45 % en comparacion con el control.
Se realizaron ensayos para determinar si P32/98 es un buen candidato para influir en la tolerancia a la glucosa in
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vivo aumentando las semividas en circulacion de las incretinas GIP y GLP-1.
Se llevaron a cabo estudios comparativos con glibenclamida (Maninil® Berlin-Chemie, Berlm, Alemania) como sustancia de referencia. La glibenclamida es uno de los farmacos mas eficaces para reducir la glucosa en sangre en pacientes diabeticos de Tipo 2 y una de las sulfonilureas mas frecuentemente recetadas.
Se investigaron ratas Zucker fa/fa macho, que muestran anomalfas en el metabolismo de la glucosa y son un modelo animal bien establecido para la diabetes de Tipo 2, de la siguiente manera:
Se proporciono P32/98 y glibenclamida una vez al dfa antes del consumo de alimentos durante un periodo de 21 dfas. Los parametros controlados fueron la glucosa en sangre por la manana y los niveles de insulina en plasma. En un perfil de dfa-noche, se controlaron la glucemia e insulinemia desde el dfa 16 al dfa 17. Se realizo un OGTT finalmente el dfa 21 para controlar la glucosa en sangre y la cinetica de insulina en plasma para evaluar cambios en la tolerancia a la glucosa. Se dono glibenclamida (DAB 1996; R011150/33372) por Berlin-Chemie (Berlin, Alemania). Se obtuvieron ratas Zucker (fa/fa) macho de la clase de peso corporal de 300 g de Charles River (Sulzfeld, Alemania).
Metodos
Condiciones de alojamiento: los animales se mantuvieron en alojamiento individual en condiciones convencionales con temperatura controlada (22 + 2 °C) en un ciclo de luz/oscuridad de 12/12 horas (luz encendida a las 06:00 a.m.). Se permitieron microgranulos convencionales (ssniff®, Soest, Alemania) y agua del grifo acidificada con HCI a voluntad.
Instalacion de cateter de la arteria carotida: despues de una semana de adaptacion se implantaron cateteres carotidos en las ratas con anestesia general (inyeccion de 0,25 ml/kg i.p. de Rompun® [2 %], Bayer, Alemania) y 0,5 ml/kg i.p. Velonarkon® (Arzneimittelwerk Dresden, Alemania). Se permitio que los animales se recuperaran durante una semana. El cateter se lavo abundantemente con heparina-solucion salina (100 Ul/ml) tres veces por semana.
Dosificacion repetida: se asignaron aleatoriamente 30 ratas Wistar no diabeticas macho y 30 Zucker diabeticas macho a los grupos de RP (Producto de Referencia: glibenclamida), TP (Producto de Ensayo: P32/98) y CO (Control) (N=10 por grupo). A continuacion, las ratas Wistar no diabeticas se trataron por via oral una vez al dfa con RP (5 mg/kg p.c.) o TP (21,61 mg/kg p.c.) y las ratas Zucker diabeticas se trataron por via oral una vez al dfa con RP (1 mg/kg p.c.) o TP (21,61 mg/kg p.c.) durante 21 dfas a las 05.00 p.m. (antes del consumo de alimento regular en la fase oscura. Se proporciono a los controles solucion de celulosa 1 % por via oral (5 ml/kg). Se tomaron muestras de sangre cada manana a las 7.30 a.m. de las venas de la cola para medicion de la glucosa en sangre e insulina en plasma. Las ultimas muestras de sangre de esta parte del programa se tomaron a las 07.30 a.m. el 15° dfa para medir la glucosa en sangre e insulina en plasma. La terapia farmacologica oral se continuo durante una semana. Registrando el perfil de dfa-noche bajo la terapia anterior se controlaron la glucosa en sangre (At = 3 h) e insulina en plasma (At = 3-6 h) desde el dfa 16 (comienzo a las 05.00 p.m.) hasta el dfa 17 (fin a las 02.00 p.m.).
OGTT: se realizo un OGTT final el dfa 21 con muestras de sangre de la vena de la cola. Las muestras de sangre de la vena de la cola se tomaron a las -12 h (la noche antes del dfa 21), a los 0 minutos (inmediatamente antes del comienzo de OGTT), a los 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100 y 120 min. Se tomaron muestras de sangre en capilares de vidrio de 20 |il para mediciones de glucosa en sangre y en tubos Eppendorf (100 |il). Estos ultimos se centrifugaron inmediatamente y las fracciones en plasma se almacenaron a -20 °C para analisis de insulina.
Glucosa en sangre: los niveles de glucosa se midieron usando el procedimiento de glucosa oxidasa (Super G Glukose-meligerat; Dr. MullerGeratebau, Freital, Alemania).
Insulina en plasma: las concentraciones de insulina se ensayaron por el metodo de RIA de anticuerpos (LINCO Research, Inc. St. Charles, Mo., Estados Unidos).
Resultados
Perfil de dia-noche de glucemia (vease figura 4 A): la concentracion de glucosa en sangre media en el grupo de CO el dfa 16 fue de 7,78 + 0,83 mmoles/l antes de la aplicacion del farmaco a las 05.00 p.m. Despues de la ingesta de placebo oral y el consumo de alimentos en la fase oscura la glucemia aumento a valores maximos de 12,18 + 1,34 mmoles/l a las 11.00 p.m. A continuacion la glucemia se redujo muy lentamente hasta los valores menores de 7,27 + 0,61 mmoles/l a las 11. a.m., seguido de un aumento de 8,90 + 0,92 mmoles/l a las 02.00 p.m. al dfa siguiente. En el grupo de RP, se vio una imagen similar de la glucemia. Sin embargo, a partir de un valor medio comparable de 7,96 + 1,13 mmoles/l a las 05.00 p.m. con respecto a los animales de control hubo un aumento mas fuerte hasta 14,80 + 1,46 mmoles/l (11.00 p.m.) y a continuacion una reduccion a 7,66 + 1,22 mmoles/l (11.00 a.m.) y una reduccion ligera adicional a 7,34 + 0,77 mmoles/l a las 02.00 p.m. del dfa siguiente, respectivamente. En el grupo de TP las ratas Zucker tuvieron un valor de glucosa en sangre medio normal de 5,25 + 0,16 mmoles/l a las 05.00 p.m. y los
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valores individuales estuvieron en el intervalo de 4,34 a 6,07 mmoles/l. La glucemia mostro un aumento de aproximadamente 3 mmoles/l a 8,34 + 0,47 mmoles/l a las 11.00 p.m. Esto se siguio de una reduccion permanente hasta valores basales que se alcanzaron a las 08.00 a.m. (5,64 + 0,23) y que se mantuvieron a las 11.00 a.m. (5,33 + 0,14 mmoles/l) y 02.00 p.m. al dfa siguiente (5,51 + 0,19 mmoles/l), respectivamente.
Perfil de dia-noche de insulinemia (vease figura 4 B): las ratas Zucker CO y RP eran fuertemente hiperinsulinemicas. La insulina mostro una variabilidad en sus valores medios a las 05.00 p.m. en el grupo de CO (47,0 + 8,7 ng/ml), 08.00 p.m. (45,5 + 7,7 ng/ml), 05.00 a.m. (54,2 + 5,7 ng/ml) y 02.00 p.m. al dfa siguiente (61,0 + 10,2 ng/ml; NS) que no mostro ninguna relacion con las excursiones de glucosa en sangre. En el grupo de RP en la fase oscura de 06.00 p.m. a las 06.00 a.m. hubo un aumento significativo en los valores de insulina en plasma con un maximo a las 5.00 a.m. Este parametro aumento de los valores fuertemente hiperinsulinemicos de 50,0 + 8,2 ng/ml (05.00 p.m.) pasando por 57,3 + 8,2 ng/ml (08.00 p.m.) hasta 76,3 + 8,6 ng/ml (05.00 a.m.; p< 0,01 frente a su valor inicial), que se siguio de una reduccion hasta 58,3 + 7,3 ng/ml (02.00 p.m. al dfa siguiente). En este grupo de RP la insulina se desplazo de fase fuertemente en relacion con las excursiones de glucosa en sangre. En el grupo de TP, las ratas Zucker tambien eran hiperinsulinemicas. La insulina en plasma a las 05.00 p.m. era significativamente menor que en el RP (p<0,05 frente a RP). Paralelo a los aumentos de glucosa en sangre (Figura IV/3 A) hubo un aumento de la insulina en plasma a las 08.00 p.m. (41,9 + 8,5 ng/ml). El valor de insulina maximo se midio a las 05.00 a.m. (57,1 + 8,6 ng/ml; p<0,01 frente a los valores iniciales). La concentracion de insulina en plasma se redujo alcanzando la concentracion basal (24,3 + 3,7 ng/ml) a aproximadamente las 2.00 p.m. al dfa siguiente que era significativamente menor que en los grupos de CO o RP (p<0,01 frente a CO o TP).
OGTT despues de 21 dias de tratamiento, curvas de glucosa en sangre (Vease Figura 5 A): la ultima aplicacion farmacologica a las 05.00 p.m. y ayunas durante una noche el dfa 21 se siguieron de una reduccion significativa en la glucemia en el grupo de CO de 8,68 + 1,26 mmoles/l (05.00 p.m.) hasta 5,08 + 0,24 mmoles/l (p<0,05), en el grupo de RP de 8,81 + 1,21 mmoles/l a 4,91 + 0,37 mmoles/l (p<0,01) y el grupo de TP de 5,75 + 0,23 mmoles/l a 4,88 + 0,13 mmoles/l (p<0,01). Por esta razon se realizaron cargas de glucosa oral desde un nivel de concentracion de glucosa basal comparable en los tres grupos experimentales hallados por la manana (07.30 a. m.).
En el grupo de CO la glucemia aumento despues de la aplicacion de glucosa oral hasta valores maximos de 14,64 + 1,42 mmoles/l en un periodo de 40 minutos. Posteriormente hubo una reduccion ligera, significativa hasta 9,75 + 0,46 mmoles/l al final del ensayo (120 minutos). En el grupo de RP, hubo un aumento abrupto a valores de glucosa en sangre mayores de 16,33 + 0,98 y 16,24 + 1,09 mmoles/l a 50 minutos y 80 minutos, respectivamente. Las concentraciones de glucosa altas se mantuvieron hasta el final del estudio a los 120 minutos (100 minutos: 15,13 + 0,76 mmoles/l, 120 minutos: 14,81 + 0,66 mmoles/l; NS desde los valores maximos anteriores). En el grupo de TP, se encontraron propiedades similares de la curva de glucosa en sangre media al grupo de CO. La glucemia aumento hasta 14,54 + 0,65 mmoles/l a los 50 minutos y se redujo significativamente a un valor de 10,67 + 0,62 mmoles/l (120 minutos; NS desde CO).
El area bajo la curva de la glucosa (G-AUC0-120 minutos) en los grupos de CO y TP fueron de 823 + 41 y 895 + 50 mmolesminuto/l, respectivamente (NS). En el grupo de RP este parametro se determino como 1096 + 76 mmolesminuto/l y ese valor fue significativamente mayor que en los grupos de CO (p<0,01) o TP (p<0,05).
OGTT despues de tratamiento de 21 dias, insulina en plasma (Vease Figura 5 B): el ayuno de una noche en las ratas Zucker condujo a concentraciones de insulina en plasma reducidas en los animales de CO (14,6 + 3,7 ng/ml), en el grupo de RP a 11,8 + 1,5 ng/ml y el grupo de TP a 9,3 + 1,5 ng/ml, respectivamente. Las diferencias entre los grupos experimentales no fueron significativas. Despues de un estfmulo de glucosa, la insulina en plasma permanecio principalmente sin cambios en los grupos de CO, RP y TP. Se encontraron valores ligeramente mayores a los 120 minutos solamente en el grupo de CO, sumando hasta 21,3 + 3,0 ng/ml, que era significativamente mayor que en el grupo de TP (p<0,05).
La l-AUC0-120 minutos era generalmente baja. En el grupo de TP este parametro fue menor que en los grupos de CO o RP (NS).
Sumario
Glucosa en sangre por la manana: los controles tratados con placebo eran hiperglucemicos (aproximadamente 7,5 mmoles/l). La concentracion media no tuvo cambios durante el estudio. La terapia de RP aumento la glucosa en sangre en aproximadamente 1,5 mmoles/l en un intervalo de dos dfas. La glucemia permanecio en el intervalo mas alto. La medicacion de TP redujo la glucosa en sangre a un valor normal en un periodo de 5 dfas. La glucosa en sangre permanecio en el intervalo normal hasta el final del estudio.
Insulina en plasma: las ratas Zucker de control eran hiperinsulinemicas y mostraron algo de aumento de insulina adicional durante los 14 dfas de observacion. Las ratas Zucker tratadas con RP mostraron un aumento de insulina hasta concentraciones significativamente mayores que en los animales de control. La aplicacion de TP redujo
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20
25
ligeramente la concentracion de insulina durante 14 d^as en comparacion con los animales de control.
OGTT despues de 21 dias de tratamiento, glucosa en sangre: el ayuno de una noche redujo la glucosa en sangre a valores normales en los grupos experimentales. Los animales tratados con placebo mostraron aproximadamente un aumento de glucosa en sangre de 9 mmoles/l en un periodo de 40 minutos despues de la carga de glucosa y una ligera reduccion a continuacion. Las ratas Zucker tratadas con RP mostraron un aumento de glucosa en sangre de aproximadamente 11 mmoles/l despues de la carga de glucosa sin reduccion durante el ensayo. La curva de glucosa en sangre media de los animales tratados con TP no fue diferente de la de los controles. El tratamiento con RP aumento la G-AUC, la medicacion de TP no aumento G-AUC en comparacion con la aplicacion de placebo.
OGTT despues de 21 dias de tratamiento, insulina en plasma: las ratas Zucker de control tuvieron la insulina en ayunas mayor de los tres grupos experimentales de aproximadamente 15 ng/ml. Despues de la carga de glucosa, la insulina aumento significativamente solo al final del ensayo (120 minutos). Las ratas tratadas con RP tuvieron una insulina en ayunas algo menor de ~12,5 ng/ml al comienzo del OGTT y un aumento mas temprano a los 40 minutos sin reduccion al final del ensayo. Las ratas tratadas con TP tuvieron la insulina en ayunas menor de ~9 ng/ml al comienzo del OGTT, un aumento temprano moderado a los 20 minutos en relacion con el aumento de glucosa en sangre y concentraciones reducidas entre 40 minutos y 100 minutos. La I-AUC fue ligeramente menor en las ratas tratadas con TP.
Conclusion
El inhibidor de DP IV P32/98 (TP), proporcionado una vez al dfa, normalizo la glucosa en sangre por la manana, redujo la hiperinsulinemia, mantuvo la glucosa en sangre en el perfil de dfa/noche por debajo de los 8,3 mmoles/l cnticos (para pacientes diabeticos). El beneficio metabolico se conservo un tiempo limitado despues del cese de la medicacion de P32/98.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un inhibidor de la actividad de la enzima dipeptidil peptidasa IV para uso para facilitar la estimulacion de tipo hormona del crecimiento de celulas pancreaticas a celulas funcionalmente activas de los Islotes de Langerhans para 5 uso en un metodo de tratamiento de la diabetes mellitus.
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