ES2320630T3 - Metodo para la mejora de la señalizacion de los islotes en diabetes mellitus y para su prevencion. - Google Patents
Metodo para la mejora de la señalizacion de los islotes en diabetes mellitus y para su prevencion. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2320630T3 ES2320630T3 ES01927848T ES01927848T ES2320630T3 ES 2320630 T3 ES2320630 T3 ES 2320630T3 ES 01927848 T ES01927848 T ES 01927848T ES 01927848 T ES01927848 T ES 01927848T ES 2320630 T3 ES2320630 T3 ES 2320630T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- inhibitor
- dpiv
- cells
- insulin
- glucose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 title description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 38
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 7
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 122
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 61
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 61
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 61
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 14
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 claims description 12
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 88
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 88
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 87
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 57
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 57
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 25
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 21
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 21
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 20
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 16
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 14
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- 238000011680 zucker rat Methods 0.000 description 11
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 7
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 7
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 7
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 6
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 6
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 6
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 6
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 4
- 230000000910 hyperinsulinemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- PZNSLCMMMORGNC-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-2-amino-3-methyl-1-pyrazolidin-1-ylpentan-1-one Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCCN1 PZNSLCMMMORGNC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000002808 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Human genes 0.000 description 2
- 108010004684 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Proteins 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSGOKPNMXGXVBH-CBAPKCEASA-N 1-[(2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1C(CCC1)=O VSGOKPNMXGXVBH-CBAPKCEASA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000018389 Exopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010091443 Exopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical group C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 108010067035 Pancrelipase Proteins 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000046014 Peptide Transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006594 SLC15A1 Proteins 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000003890 endocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000002907 exocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003626 gastrointestinal polypeptide Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 108010027770 intestinal peptide-proton cotransporter Proteins 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009988 metabolic benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000020938 metabolic status Nutrition 0.000 description 1
- 238000011294 monotherapeutic Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229940069575 rompun Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 230000003797 telogen phase Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011684 zucker rat (obese) Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Abstract
Un inhibidor de la actividad enzimática de DPIV, para prevenir la diabetes mellitus en un mamífero.
Description
Método para la mejora de la señalización de los
islotes en diabetes mellitus y para su prevención.
El páncreas comprende dos tejidos glandulares:
uno es una colección de células que forman la función exocrina del
páncreas, en el que estas células exocrinas sintetizan y liberan
enzimas digestivas en el intestino; el segundo tejido comprende la
función endocrina del páncreas, que sintetiza y libera hormonas en
la circulación. De importancia primordial en la función endocrina
del páncreas son las células \beta. Estas células sintetizan y
segregan la hormona insulina. La hormona insulina desempeña un papel
vital manteniendo niveles glucémicos fisiológicos normales. Existen
moléculas que son efectoras de las células endocrinas del páncreas.
Las incretinas son un ejemplo de tales moléculas. Las incretinas
potencian la secreción de insulina, inducida por glucosa, desde el
páncreas.
Se ha demostrado que las incretinas tales como
el péptido-1 (7-36)amida
similar a glucagón ("GLP-1"; o el análogo de
lagarto exendina-4) y el polipéptido inhibidor
gástrico ("GP") son insulinotrópicos, es decir, su presencia o
estabilización puede mantener un control glucémico agudo mediante
sus efectos secretores de insulina (Demuth, H.U., et al., DE
196 16 486:1-6, 1996, Pauly, R.P. et al.,
Regul. Pept. 64 (1-3):148, 1996, cuyas enseñanzas
se incorporan aquí como referencia en su totalidad). Adicionalmente,
se ha demostrado que GLP-1 actúa como una hormona
del crecimiento de los islotes estimulando la proliferación de
células \beta, el incremento de la masa celular y promoviendo la
diferenciación de las células pancreáticas no diferenciadas en
células especializadas de los islotes de Langerhans. Tales células
muestran una secreción mejorada de insulina y glucagón (Yaekura, K.
et al., IN:VIP,PACAP, and Related Peptides, W.G. Forssmann y
S.I. Said (eds.), New York: New York Academy of Sciences, 1998, p.
445-450; Buteau, J et al., Diebetologia
42(7):856-864, 1999, cuyas enseñanzas
completas se incorporan aquí como referencia).
Se ha propuesto previamente aplicar
GLP-1 bioactivo exógeno, o sus análogos, para
estimular la regeneración in vivo de las células de los
islotes, o para obtener células pancreáticas a partir de pacientes
con diabetes mellitus y para tratar tales células ex vivo en
cultivo tisular usando GLP-1 bioactivo. Se consideró
que este tratamiento ex vivo facilita la regeneración y/o
diferenciación de las células de los islotes, que entonces podrían
sintetizar y segregar insulina o glucagón (Zhou, J et al.,
Diabetes, 48(12):2358-2366,1999; Xu, G.
et al., Diabetes, 48(12):2270-2276,
1999, cuyas enseñanzas completas se incorporan aquí como
referencia).
Sin embargo, tal régimen de tratamiento requiere
la aplicación entérica o parenteral de GLP-1
bioactivo a pacientes, incluyendo la posibilidad de cirugía. Un
aspecto es obviar la necesidad de aplicaciones quirúrgicas,
entéricas o parenterales de GLP-1 bioactivo.
La presente invención se refiere a un nuevo
método en el que la reducción de actividad en la enzima Dipeptidil
Peptidasa (DP IV o CD 26) o de la actividad enzimática similar a DP
IV en la sangre de mamíferos, inducida por efectores de la enzima,
conduce como consecuencia causal a una degradación reducida del
polipéptido gastrointestinal Péptido Amida-1
7-36 similar a glucagón
(GLP-1_{7-36}) (o análogos
funcionales estructuralmente relacionados de este péptido, tales
como GLP-1_{7-36}, o fragmentos
truncados pero biológicamente activos de
GLP-1_{7-36}) por DP IV y enzimas
similares a DP IV. Tal tratamiento dará como resultado una reducción
o retraso en la disminución de la concentración de hormonas
peptídicas circulantes de GLP-1 (incluyendo
derivadas de GLP-1) activas funcionales o de sus
análogos.
Como consecuencia de la estabilidad potenciada
resultante de los péptidos circulantes de GLP-1
(incluyendo los derivados de GLP-1) endógenos
provocada por la inhibición de la actividad de DP IV, se prolonga la
actividad de GLP-1, dando como resultado hormonas
peptídicas circulantes de GLP-1 (incluyendo
derivadas de GLP-1) funcionalmente activas que
facilitan la estimulación, similar a la hormona del crecimiento, de
células pancreáticas, de tal forma que estas células proliferan en
células funcionalmente activas de los islotes de Langerhans.
Adicionalmente, las células pancreáticas insensibles o las células
pancreáticas alteradas se pueden transforman en células
funcionalmente activas de los islotes de Langerhans cuando se
exponen a GLP-1.
Se esperó que la transformación de las células
pancreáticas insensibles o de las célula pancreáticas alteradas en
células funcionalmente activas de los islotes de Langerhans diese
como resultado una secreción aumentada de insulina, y un aumento de
la insulinemia en el plasma sanguíneo. Sorprendentemente, en
estudios en voluntarios humanos sanos y en ratas Zucker diabéticas
obesas, la insulinemia disminuyó después del tratamiento con el
inhibidor DP IV hemifuroato de isoleucil-diazolidina
(P32/98) (véanse los ejemplos 1 y 2, respectivamente). No obstante,
la regeneración resultante de los islotes de Langerhans no cambia la
eficacia de la insulina endógena ni de otras hormonas de los
islotes, tales como glucagón, de tal manera que se vea afectada la
estimulación del metabolismo de hidratos de carbono de un mamífero
tratado. Como resultado, la glucemia cae por debajo de la
concentración de glucosa característica para hiperglucemia, como se
muestra en los ejemplos 1 y 2. El mecanismo que acciona estos
efectos no es conocido en detalle. Sin embargo, esta regeneración
resultante de las células de los islotes afecta adicionalmente a
las anomalías del metabolismo, incluyendo glucosuria,
hiperlipidemia, así como acidosis metabólica grave y diabetes
mellitus, evitando o aliviando estas secuelas.
En contraste con otros métodos propuestos
conocidos a la técnica, tales como el trasplante de células o
tejidos pancreáticos, o el tratamiento ex vivo de células
pancreáticas usando GLP-1 o
exendina-4 seguido del reimplante de las células
tratadas, la presente invención no provoca ni requiere cirugía
complicada y costosa, y proporciona una terapia oralmente
disponible. La actual invención representa un nuevo enfoque para
reducir la concentración elevada de glucemia. Es comercialmente
útil y adecuado para uso en un régimen terapéutico, especialmente en
lo que se refiere a enfermedades humanas, muchas de las cuales
están provocadas por niveles de glucosa prolongados o elevados.
Se puede tener una comprensión adicional de la
actual invención mediante referencia a las figuras, en las que:
La Fig. 1 es una representación gráfica de la
dependencia con el tiempo de GLP-1 bioactivo
circulante en seres humanos (n=36) dependiendo de la formulación
inhibidora de DP IV P32/98 aplicada oralmente;
La Fig. 2 es una gráfica que representa la
dependencia de la AUC de GLP-1 bioactivo circulante
en seres humanos (n=36) sobre la formulación inhibidora de DP IV
P32/98 aplicada oralmente;
La Fig. 3 es una representación gráfica que
muestra la mejora de la glucemia matutina (MBG) tras la aplicación
monoterapéutica subcrónica de 8,7 mg/kg de P32/98 a ratas fa/fa
diabéticas obesas;
La Fig. 4a es una representación gráfica que
muestra el control mejorado de la glucosa debido al tratamiento con
inhibidor de DP IV después de 16 días de tratamiento en ratas
diabéticas obesas;
La Fig. 4b es una representación gráfica que
muestra la secreción reducida de insulina debida a un tratamiento
con inhibidor de DP IV después de 6 días de tratamiento en ratas
diabéticas obesas;
La Fig. 5a es una representación gráfica que
muestra los niveles de glucemia en función del tiempo en el
mantenimiento de glucemia mejorada después de 21 días de
tratamiento subcrónico de ratas fa/fa diabéticas obesas mediante el
inhibidor de DP IV formulado P32/98;
La Fig. 5b es una representación gráfica que
muestra los niveles de insulina plasmática en función del tiempo en
el mantenimiento de glucemia mejorada tras 21 días de tratamiento
subcrónico de ratas fa/fa diabéticas obesas mediante el inhibidor
de DP IV formulado P32/98.
La presente invención se refiere a un nuevo
método para diferenciar y/o reconstituir células pancreáticas. La
regeneración resultante de las células de los islotes de Langerhans
afectará positivamente a la síntesis y liberación de insulina
endógena y de otras hormonas de los islotes, tales como glucagón, de
una manera tal que se verá afectada la estimulación del metabolismo
de hidratos de carbono.
La secreción de insulina inducida por glucosa
está modulada por un número de hormonas y neurotransmisores. De
interés específico son las dos hormonas del intestino, el péptido
similar a glucagón de tipo 1 (GLP-1) y el péptido
inhibidor gástrico (GIP), las cuales son ambas agentes
insulinotrópicos. Los agentes insulinotrópicos pueden estimular, o
provocar la estimulación de, la síntesis o expresión de la hormona
insulina.
GLP-1 es un agente
insulinotrópico intestinal potente que aumenta la secreción de
insulina y reduce de forma aguda los niveles de glucosa, incluyendo
niveles observados en diabetes de Tipo I y Tipo II.
GLP-1 se forma mediante escisiones específicas de
tejidos alternativas en las células L del intestino, las células
\alpha de la pancreasa endocrina, y neuronas en el cerebro. GIP
se sintetiza y libera a partir del duodeno y yeyuno proximal
postprandialmente. Su liberación depende de varios factores,
incluyendo el contenido de la comida y el estado de salud
preexistente. Se descubrió inicialmente y se nombró por sus
propiedades inhibidoras del ácido gástrico. Sin embargo, a medida
que ha progresado la investigación en torno a esta hormona, se han
elucidado papeles fisiológicos más importantes. Específicamente, la
GIP es un agente insulinotrópico con un efecto estimulante sobre la
síntesis y liberación de insulina.
La DPIV es una enzima que es una exopeptidasa
que escinde selectivamente péptidos tras los penúltimos restos de
prolina y alanina N-terminales. Los sustratos
endógenos para esta enzima incluyen las incretinas, tales como
polipéptidos insulinotrópicos dependientes de glucosa, como GIP y
GLP-1. En presencia de DP IV, estas hormonas son
reducidas enzimáticamente a formas inactivas. La forma inactiva de
GIP y GLP no puede inducir la secreción de insulina, y de este modo
los niveles de glucemia son elevados, especialmente en el estado
hiperglucémico. Los niveles elevados de glucemia se han asociado con
muchas patologías diferentes, incluyendo diabetes mellitus (Tipo 1
y 2) y las secuelas que acompañan a la diabetes mellitus.
También se ha descubierto que DP IV desempeña un
papel en las respuestas inmunitarias mediadas por células T, por
ejemplo en trasplantes. Se ha demostrado que la inhibición de DP IV
prolonga los aloinjertos cardiacos. Adicionalmente, la inhibición
de DP IV ha contribuido a la supresión de artritis reumatoide.
También se le ha atribuido un papel a la DP IV en la penetración
del VIH en las células T (células auxiliares T).
Se han desarrollado agentes, tales como P32/98,
N-(N'-glicilsustituido)-2-cianopirrolidinas,
L-treo-isoleucil tiazolidina, L-alo-isoleucil
diazolidina, L-treo-isoleucil pirrolidina, y
L-alo-isoleucil pirrolidina, que inhiben la actividad
enzimática de DP IV, y se describen en los documentos US 6.001.155,
WO 99/61431, WO 99/67278, WO 99/67279, DE 19834591, WO 97/40832, DE
19616486 C2, WO 98/19998, WO 00/07617, WO 99/38501, y WO 99/46272,
cuyas enseñanzas se incorporan aquí como referencia en su totalidad.
Los documentos DE 29909210 U1 y DE 29909211 U1 describen los
inhibidores de DP IV isoleucil diazolidina e isoleucil pirrolidona,
y sus sales. El objetivo de estos agentes es inhibir DP IV, y, al
hacerlo, reducir los niveles de glucemia, tratando de ese modo
eficazmente la hiperglucemia y enfermedades concomitantes asociadas
con niveles elevados de glucemia. Pederson et al., Diabetes,
47(8), 1998, p 1253-1258, agosto de 1998,
describe que la administración de isoleucil diazolidina inhibió los
niveles circulantes de DP IV, y potenció la secreción de glucosa y
mejoró la tolerancia a la glucosa en respuesta a una exposición a
glucosa oral en ratas delgadas y grasas obesas (fa/fa).
Sorprendentemente, se ha descubierto que tales agentes se pueden
emplear ventajosamente para un fin terapéutico completamente
diferente que el conocido previamente por los expertos en la
técnica.
La presente invención proporciona un inhibidor
de la actividad enzimática de DP IV para evitar diabetes mellitus
en un mamífero.
La invención también proporciona el uso de un
inhibidor de la actividad enzimática de DP IV, para la fabricación
de un medicamento para la prevención de diabetes en un mamífero.
Las enfermedades que demuestran
característicamente hiperglucemia incluyen enfermedades tales como
diabetes mellitus, Tipo I y II. La diabetes se puede caracterizar
generalmente como una producción insuficiente de hormona por las
células \beta pancreáticas. Normalmente, estas células sintetizan
y segregan la hormona insulina. En la diabetes de Tipo I, esta
insuficiencia es debida a la destrucción de las células beta por un
proceso autoinmunitario. La diabetes de Tipo II es debida
principalmente a una combinación de deficiencia de células beta y
resistencia periférica a la insulina. En el paciente diabético, el
número de células beta está reducido, de forma que no sólo hay una
preocupación con respecto a la capacidad de las células beta para
sintetizar y liberar insulina fisiológica, sino también existe una
preocupación con respecto a la masa crítica de estas células
pancreáticas que producen insulina. Se sabe que la perdida de
células beta se produce con la presencia de diabetes. Con la
pérdida de estas células productoras de insulina, existe un esfuerzo
sobre la función endocrina del páncreas para producir, por ejemplo,
insulina. Con la pérdida de producción de insulina, se pueden
exacerbar los procesos patológicos debidos a hiperglucemia.
GLP-1 actúa como una hormona del
crecimiento de los islotes, estimulando la proliferación de células
\beta, el incremento de la masa celular, y promoviendo que las
células pancreáticas no diferenciadas se diferencien en células
especializadas de los islotes de Langerhans. Tales células
pancreáticas expuestas a GLP-1 muestran una
secreción mejorada de insulina y glucagón (Yaekura, K. et
al., IN: VIP, PACAP, and Related Peptides, W.G. Forssmann y
S.I. Said (eds.), New York: New York Academy of Sciences, 1998, p.
445-450; Buteau, J et al., Diebetologia
42(7):856-864, 1999). Se ha descubierto que
es deseable incrementar la semivida de GLP-1 para
facilitar de ese modo la reconstitución de las células beta
pancreáticas. También se ha descubierto un método mediante el cual
se puede atenuar el catabolismo de GLP-1, a fin de
mejorar la reconstitución de las células pancreáticas.
El método de la presente invención para prevenir
diabetes en un mamífero, incluyendo pero sin limitarse a seres
humanos, comprende potenciar la presencia de GLP-1
inhibiendo DP IV, o actividades enzimáticas relacionadas, usando un
inhibidor de la enzima. En la mayoría de las circunstancias, puede
ser preferible la administración oral de un inhibidor de DP IV. Sin
embargo, en la presente invención se prevén otras vías de
administración. Mediante la inhibición de la actividad enzimática
de DP IV, se prolongará apreciablemente y se mantendrá en
condiciones fisiológicas la semivida de la forma activa de
GLP-1. La presencia prolongada de
GLP-1 activo, en particular en el tejido
pancreático, facilitará la diferenciación de células epiteliales
pancreáticas en células efectoras pancreáticas, como células
\beta productoras de insulina. Además, la prolongación de la
presencia fisiológicamente activa de GLP-1 en el
tejido pancreático facilitará la regeneración de aquellas células
\beta que ya están presentes pero necesitan ser reparadas.
Sorprendentemente, este efecto sólo es observable después de la
dosificación repetida (véase el ejemplo 2). Puesto que, después de
la retirada de la medicación, se restaura el estado metabólico
antes del tratamiento, es necesaria la dosificación subcrónica o
crónica del inhibidor de DP IV para mantener la glucemia mejorada
lograda. Estas células productoras de insulina reparadas pueden
contribuir entonces eficazmente a la corrección y mantenimiento de
los niveles glucémicos fisiológicos normales.
En la presente invención, la
GLP-1 endógena se sintetiza y libera en las rutas
fisiológicas normales. La ingestión de una comida puede estimular
la liberación de GLP-1. Como alternativa, se puede
suministrar oralmente glucosa o su análogo en forma de un vehículo
farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, una "pastilla de
azúcar"), a fin de estimular la liberación de
GLP-1 endógena. Tal glucosa se puede tomar antes,
concurrentemente o después de la administración de los inhibidores
de DP IV.
Esta invención también proporciona composiciones
farmacéuticas. Tales composiciones comprenden una cantidad
terapéuticamente (o profilácticamente) eficaz del inhibidor (y/o una
pastilla de azúcar para acompañar la administración de un inhibidor
de DP IV), y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
El vehículo y la composición se producen en condiciones de buenas
prácticas de laboratorio, y son estériles. La formulación se
selecciona de forma ideal para adecuarse al modo de administración,
según la práctica convencional.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables
adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, disoluciones salinas
(por ejemplo, NaCl), alcoholes, goma arábiga, aceites vegetales,
alcoholes bencilícos, polietilenglicoles, gelatina, hidratos de
carbono tales como lactosa, amilosa o almidón, estearato de
magnesio, talco, parafina viscosa, aceite de perfume, ésteres de
ácidos grasos, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc. Las
preparaciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas, y, se desea,
mezcladas con agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes,
conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes,
sales para influir sobre la presión osmótica, tampones, sustancias
colorantes, saborizantes y/o aromáticas, y similares, que no
reaccionan perjudicialmente con los compuestos activos, pero que
mejoran la estabilidad, capacidad de fabricación y/o aspecto
estético.
Si se desea, las composiciones también pueden
contener cantidades más pequeñas de agentes humectantes o
emulsionantes, o agentes tamponantes del pH. Además, la composición
puede ser una disolución líquida, suspensión, emulsión, comprimido,
pastilla, cápsula, formulación de liberación sostenida, o polvo.
Además, la composición se puede formular como un supositorio, con
aglutinantes y vehículos tradicionales tales como triglicéridos. Las
formulaciones orales pueden incluir vehículos estándar tales como
grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de
magnesio, polivinilpirrolidona, sacarina sódica, celulosa, carbonato
de magnesio, etc.
Además, las composiciones se pueden formular
según métodos que son bien conocidos en la técnica de composición
farmacéutica adaptados para la administración intravenosa a seres
humanos. Típicamente, las composiciones para la administración
intravenosa son disoluciones tamponadas acuosas isotónicas
estériles. Cuando sea necesario, la composición también puede
incluir un agente solubilizante y un anestésico local para reducir
el dolor en el sitio de la inyección. Generalmente, los
ingredientes se suministran separadamente, o se mezclan juntos en
una forma de dosificación unitaria, por ejemplo como un polvo
liofilizado seco o un concentrado libre de agua, en un recipiente
herméticamente cerrado, tal como una ampolla o saquito que indica la
cantidad de compuesto activo. Cuando la composición se va a
administrar mediante infusión, se puede dispensar con una botella de
infusión que contiene agua estéril de grado farmacéutico,
disolución salina o dextrosa/agua. Cuando la administración se
administra mediante inyección, se puede proporcionar una ampolla de
agua estéril para inyección, o disolución salina, de forma que los
ingredientes se pueden mezclar justo antes de la administración.
Finalmente, las composiciones de la invención se
pueden formular como formas neutras o salinas. Las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas con grupos
amino libres, tales como las derivadas de ácido clorhídrico,
fosfórico, acético, oxálico, tartárico, etc., y aquellas derivadas
de sodio, potasio, amonio, calcio, hidróxidos férricos,
isopropilamina, trietilamina, 2-etilaminoetanol,
histidina, procaína, y otras formas salinas que son bien conocidas
en la técnica.
La cantidad de la composición de la invención
que será eficaz en el tratamiento de un trastorno o afección
particular dependerá de la naturaleza del trastorno o afección, y se
puede determinar mediante técnicas clínicas estándar. Además,
opcionalmente se pueden emplear ensayos in vitro y/o in
vivo para ayudar a identificar los intervalos óptimos de
dosificación. La dosis precisa a emplear en la formulación también
dependerá de la vía de administración, y de la gravedad de la
enfermedad o trastorno. La dosis se debería de decidir según el
juicio del médico que tiene en cuenta las circunstancias de cada
paciente.
El inhibidor de DP IV P32/98 es transportado
activamente vía el transportador peptídico intestinal PepT1. El
transporte rápido y activo de P32/98 a través de la mucosa
intestinal es responsable de su rápido comienzo. El t_{max} es un
prerrequisito para la selección eficaz de dipectidilpeptidasa IV
(DPIV) como diana. La administración oral de P32/98 da como
resultado una inhibición diana máxima de 15 a 20 minutos y 30 a 40
minutos tras la ingestión en ratas y en seres humanos,
respectivamente. Por lo tanto, el inhibidor de DP IV se debería de
administrar 10-20 minutos antes de la ingestión de
glucosa o de la comida.
En el estudio con los primeros seres humanos con
P32/98, se investigaron en 36 voluntarios varones sanos los
parámetros farmacodinámicos como la concentración de insulina y la
concentración de GLP-1 en el plasma, y la glucemia.
La dosificación oral de P32/98 se realizó en las siguientes
concentraciones: 7,5 mg, 15 mg, 30 mg, 60 mg, 120 mg y 240 mg. En
la Tabla 1 más abajo se resumen los resultados de los parámetros
farmacodinámicos anteriores.
Los 36 sujetos varones sanos se dividieron en 3
grupos individuales, conteniendo cada grupo 12 sujetos. En cada
grupo individual, 9 sujetos recibieron el fármaco activo P32/98 y 3
recibieron placebo. Los sujetos que recibieron el fármaco activo se
dosificaron dos veces, en diferentes periodos y con diferentes
concentraciones. Las concentraciones del P32/98 recibidas dentro de
los grupos fueron las siguientes: el grupo I recibió 7,5 mg y 60
mg; el grupo II recibió 15 mg y 120 mg; y el grupo III recibió 30 mg
y 240 mg. A los sujetos en todos los grupos que recibieron placebo
se les suministró placebo en ambos intervalos de la
dosificación.
Se realizó un examen de los sujetos previo al
estudio 3-14 días antes de su participación en el
estudio. Una segunda parte del estudio comprendió una fase
experimental y supuso seis tratamientos con dosis individuales de
concentraciones ascendentes de P32/98 (periodos 1 a 6; Tabla II),
que concluyó con un examen de seguimiento. Cada sujeto participó en
el estudio previo y en la fase experimental, que estaban separados
por una fase de reposo farmacológico de al menos 5 días. El examen
de seguimiento se realizó al menos 7 días antes de la última dosis
del fármaco del estudio. Los procedimientos de estudio de los seis
periodos fueron idénticos, excepto para la dosis bajo
investigación.
Ensayo de tolerancia a la glucosa oral
("OGTT"): Se necesitó que los sujetos estuviesen en ayunas
durante al menos 12 horas y cumpliesen con una dieta rica en
hidratos de carbono 3 días antes de cada OGTT. En cada ensayo de
tolerancia a la glucosa, los sujetos ingirieron 300 ml de una
disolución de mono-/disacárido, equivalente a 75 g de glucosa
(Dextro® O.G.-T, Boehringer, Mannheim, FRG). Se tomaron muestras de
sangre (1,2 ml en tubos de fluoruro de sodio) inmediatamente antes
de la ingesta de glucosa y a 30, 60, 90 y 120 minutos después.
Cualquier concentración de glucosa por encima de 126 mg/dl (7,0
mmoles/l), a 0 min. y 120 min., se consideró que estaba en un
estado patológico de tolerancia a la glucosa.
En el día 1 de cada periodo de dosificación se
realizó un OGTT extendido. Los sujetos ingirieron 300 ml de una
disolución de mono-/disacárido, equivalente a 75 g de glucosa. Se
tomaron muestras de sangre (1,2 ml) en los siguientes intervalos:
(1) 5 minutos antes de la ingestión de glucosa; (2) a 5, 15, 30, 45,
60, 75, 90, 120, 150 y 180 minutos después de la ingestión de la
glucosa; (3) 4, 12, 24 y 48 horas después de la ingestión de la
glucosa. Adicionalmente, se tomaron otras evaluaciones
fármaco-dinámicas que son bien conocidas en la
técnica.
Insulina: Se recogieron 4,7 ml de sangre
en tubos de EDTA de 4,9 ml. Las muestras se centrifugaron (1500 g,
10 min.), y se almacenaron congeladas a -70ºC hasta el análisis de
laboratorio.
Glucosa: Se recogieron 1,2 ml de sangre
en tubos de fluoruro de sodio de 1,2 ml. Las muestras de plasma se
centrifugaron a 1500 g durante 10 min., y se almacenaron congeladas
a -70ºC hasta el análisis de laboratorio.
GLP-1: Se recogieron 2,7
ml de sangre en tubos de EDTA, y se colocaron en hielo o se
refrigeraron, a los que se añadió el inhibidor de
dipeptidilpeptidasa IV. El inhibidor se preparó con anterioridad por
los investigadores. La sangre se recogió en tubos, y se centrifugó
inmediatamente a 1000xg durante 10 min. en una centrifugadora
refrigerada, o la sangre se colocó en hielo y se centrifugó en 1
hora y se dividió en alícuotas en muestras iguales. La sangre se
almacenó en alícuotas apropiadas a -70ºC (para evitar múltiples
ciclos de congelación/descongelación) hasta el análisis de
laboratorio.
Concentraciones de GLP-1
activa: Se encontró un efecto de P32/98 dependiente de la dosis,
en comparación con el placebo. Las concentraciones individuales
globales variaron entre 2-68 pmoles/l. Las medias de
los grupos pre-dosis estuvieron entre 3,77 \pm
2,62 pmoles/l y 6,67 \pm 9,43 pmoles/l, y aumentaron hasta 4,22 y
7,66 pmoles/l tras el uso de un placebo, pero en 11,6 pmoles/l (15
mg) y 15,99 pmoles/l (240 mg de P32/98) tras el uso del inhibidor.
Si el incremento relativo medio se estima a partir de las
concentraciones absolutas, las concentraciones de
GLP-1 activa aumentó en aproximadamente
200-300% después del tratamiento con placebo, pero
en aproximadamente 300-400% después del tratamiento
con P32/98. El incremento absoluto en las medianas después de
15-240 mg de P32/98 fue 2-3 veces
mayor en comparación con el placebo y la dosis de 7,5 mg (véase la
Tabla 1), y apenas indica una relación de respuesta a la dosis.
Había un incremento por encima de los valores de
pre-dosis hasta aproximadamente 3-4
horas con relación a la dosis de P32/98.
Las concentraciones de insulina mostraron
un intervalo individual global de valores entre 3,40 y 155,1
\muIU/ml. Las concentraciones medias (\pmSD)
pre-dosis variaron entre 7,96 \pm 1,92 \muIU/ml
(30 mg) y 11,93 \pm 2,91 \muIU/ml (60 mg de P32/98). Tras la
ingestión de 75 g de glucosa a 10 minutos después de las dosis de
P32/98/placebo, las concentraciones medias de insulina crecieron en
30,12 \muIU/ml (120 mg de P32/98) hasta 56,92 \muIU/ml (grupo
de 30 mg) en 40-55 minutos. No hubo ninguna
diferencia aparente entre los grupos de dosificación con placebo y
con P32/98, y, nuevamente, no hay signos de un efecto de P32/98
dependiente de la dosis. De forma interesante, el incremento
absoluto en la concentración de insulina fue más bajo en los dos
grupos de dosificación con P32/98 más elevados (véase la Tabla 1).
Las concentraciones de insulina fueron elevadas durante
3-4 horas en todos los grupos del estudio,
incluyendo el placebo.
Las concentraciones de glucosa mostraron
un intervalo global entre 2,47 y 11,7 mmoles/l en el estado en
ayunas, durante OGTT, o después de las comidas en todos los sujetos
del estudio. Las concentraciones medias pre-dosis,
entre 4,55 \pm 0,41 (15 mg) y 4,83 \pm 0,30 mmoles/l (7,5 mg de
P32/98), concuerdan de forma muy próxima entre sí, y mostraron poca
variación. Las concentraciones medias máximas se alcanzaron en
40-55 minutos después de la dosificación, es decir,
en 30-45 minutos después de la dosis de glucosa de
75 g. Las concentraciones medias absolutas fueron más elevadas en
los dos grupos de dosificación con placebo y con 7,5 mg de P32/98.
Las medias absolutas más bajas se obtuvieron a partir de los grupos
de dosificación de 15 mg, 60 mg y 240 mg. Los cambios medios
correspondientes oscilaron entre 3,44 y 4,21 mmoles/l, y 1,71 y 3,41
mmoles/l, respectivamente, y concuerdan de forma muy próxima con
las medianas proporcionadas en la Tabla 1. Aunque no se observó
ninguna dependencia perfecta con la dosis, estos resultados indican
un menor incremento en las concentraciones de glucosa con dosis
crecientes de 15-240 mg de P32/98 en comparación con
el placebo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las concentraciones pico (C_{max}) medias de
glucosa, corregidas con referencia al valor inicial, superaron 4,0
mmoles/l sólo en los dos grupos de dosificación con placebo y con
7,5 mg de P32/98. Estos valores también estuvieron por debajo de
3,0 mmoles/l en los grupos de tratamiento con 15 mg y 240 mg de
P32/98. La diferencia comparada con el tratamiento con placebo fue
estadísticamente significativa para los grupos de dosificación con
15 mg, 60 mg, 120 mg y 240 mg de P32/98, pero no para los grupos de
dosificación de 7,5 mg y 30 mg. Los valores medios de AUC
corregidos con respecto al valor inicial fueron >200
mmoles*min./l después del placebo y de 7,5 mg de P32/98, pero
claramente estaban por debajo de 200 mmoles*min./l después de las
dosis de 15 mg y 240 mg de P32/98. La reducción en la exposición
sistémica a glucosa del OGTT fue estadísticamente significativa
para los grupos de dosificación de 15 mg, 60 mg, 120 mg y 240 mg de
P32/98, pero no para los grupos con dosis de 7,5 mg y 30 mg (véase
la Tabla 2). La evaluación de los valores corregidos con respecto al
valor inicial fue muy similar a la obtenida a partir de los datos
no corregidos. De este modo, los datos indicaron una exposición a
glucosa claramente inferior después del OGTT en sujetos sanos
tratados con P32/98, que fue una indicación aproximada pero no
perfecta de la dependencia con la dosis.
Los resultados de este estudio permiten las
siguientes conclusiones farmacodinámicas:
La GLP-1 activa aumentó en
aproximadamente 300-400% tras el tratamiento con
P32/98 10 minutos antes de OGTT, pero no se observó ningún efecto
discernible a partir del tratamiento con placebo para el nivel de
dosificación de 7,5 mg (véanse las figuras 1 y 2). Las
concentraciones de insulina parecen ser menores a dosis de
120-240 mg tras la estimulación con 75 g de
glucosa. Durante el OGTT en sujetos sanos, las concentraciones de
glucosa mostraron un incremento significativamente menor después
del tratamiento con P32/98 (15-240 mg) en
comparación con el placebo, que estaba relacionado con la dosis de
P32/98.
En la rata Zucker obesa, la dependencia del
nutriente de P32/98 apoya la secreción inicial de insulina. Sin
embargo, durante un tratamiento subcrónico, P32/98 reduce la
secreción diaria total de insulina. En comparación con un control,
glibenclamida, que aumenta la producción de insulina en 27%, P32/98
provoca un ahorro de insulina, ahorrando un 45% en comparación con
el control.
Se llevaron a cabo pruebas para determinar si
P32/98 es un candidato primario para influir sobre la tolerancia a
la glucosa in vivo incrementando las semividas circulantes de
las incretinas GIP y GLP-1. Se llevaron a cabo
estudios comparativos con glibenclamida (Maninil®,
Berlin-Chemie, Berlín, Alemania) como sustancia de
referencia. La glibenclamida es uno de los fármacos más eficaces
para reducir la glucemia en pacientes diabéticos de Tipo 2, y una
de las sulfonilureas prescritas más frecuentemente.
Se investigaron ratas fa/fa Zucker macho, que
muestran anormalidades en el metabolismo de la glucosa y son un
modelo animal muy aceptado de diabetes de Tipo 2, de la siguiente
manera:
Se administraron una vez al día P32/98 y
glibenclamida antes de la ingesta de alimentos, durante un periodo
de 21 días. Los parámetros monitorizados fueron la glucemia matutina
y los niveles de insulina plasmática. En un perfil de
día-noche, se monitorizaron la glucemia y la
insulinemia desde el día 16 hasta el día 17. Se realizó un OGTT
finalmente en el día 21 para monitorizar la cinética de la glucemia
y de la insulina en plasma, para evaluar los cambios en la
tolerancia a la glucosa. La glibenclamida (DAB 1996; R011150/33372)
fue donada por Berlin-chemie, (Berlín, Alemania).
Las ratas (fa/fa) Zucker macho, de peso corporal de 300 g, se
adquirieron de Charles River (Sulzfeld, Alemania).
Condiciones de enjaulado: Los animales se
mantuvieron enjaulados individualmente en condiciones
convencionales, con temperatura controlada (22\pm2ºC) en un ciclo
de luz/oscuridad de 12/12 horas (luz a las 06:00 a.m.). Se les
permitió ad libitum peletes estándar (ssniff®, Soest,
Alemania) y agua del grifo acidificada con HCl.
Cateterización de la arteria carótida:
Después de una semana de adaptación, se implantaron catéteres en la
carótida en las ratas con anestesia general (inyección de 0,25 ml/kg
i.p. Rompun® [2%], Bayer, Alemania) y 0,5 ml/kg i.p. Velonarkon®
(Arzneimittelwerk, Dresden, Alemania). Se dejó que los animales se
recuperaran durante una semana. El catéter se enjuagó tres veces
por semana con disolución salina de heparina (100 IU/ml).
Dosificación repetida: 30 ratas macho
Wistar no diabéticas y 30 ratas macho Zucker diabéticas se
distribuyeron al azar en grupos de RP (Producto de
Referencia: glibenclamida), TP (Producto de
Ensayo: P32/98) y CO (Control) (N=10 por grupo). Después,
las ratas Wistar no diabéticas se trataron oralmente una vez al día
con RP (5 mg/Kg de peso corporal) o TP (21,61 mg/Kg de peso
corporal), y las ratas Zucker diabéticas se trataron oralmente una
vez al día con RP (1 mg/Kg de peso corporal) o TP (21,61 mg/Kg de
peso corporal) durante 21 días a 05:00 p.m. (antes de la ingestión
normal de alimento en la fase de oscuridad). A los controles se les
dio oralmente disolución de celulosa al 1% (5 ml/Kg). Cada mañana
se tomaron muestras de sangre a 07:30 a.m. de las venas de las
colas para la medida de la glucemia y de la insulina en plasma. Las
últimas muestras de sangre de esta parte del programa se tomaron a
07:30 a.m. en el decimoquinto día, para medir la glucemia y la
insulina en plasma. La terapia oral con el fármaco se continúo
durante una semana. El registro del perfil
diurno-nocturno bajo la terapia anterior de la
glucemia (\Deltat = 3 h) y de la insulina en plasma (\Deltat =
3-6 h) se monitorizó desde el día 16 (comenzando a
las 05:00 p.m.) hasta el día 17 (finalizando a las 02:00 p.m.).
OGTT: Se realizó un OGTT final en el día
21 con una toma de muestras de sangre de la vena de la cola. Las
muestras de sangre de la vena de la cola se tomaron a -12 h (la
noche antes del día 21), a 0 min. (inmediatamente antes de comenzar
el OGTT), a 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100 y 120 min. Las muestras
de sangre se tomaron en capilares de vidrio de 20 \mul para las
medidas de la glucemia, y en tubos Eppendorf (100 \mul). Estos
últimos se centrifugaron inmediatamente, y las fracciones de plasma
se almacenaron a -20ºC para el análisis de insulina.
Glucemia: los niveles de glucosa se
midieron usando el procemiento de la glucosa oxidasa (Super G
Glukosemeßgerät; Dr. Müller Gerätebau, Freital, Alemania).
Insulina plasmática: las concentraciones
de insulina se evaluaron mediante el método de RIA con anticuerpos
(LINCO Research, Inc. St. Charles, Mo., USA).
Perfil diurno-nocturno de
glucemia (véase la figura 4 A): La concentración media de
glucemia en el grupo de CO en el día 16 fue 7,78\pm0,83 mmoles/l
antes de la aplicación del fármaco a las 05:00 p.m. Tras la
ingestión oral de placebo e ingestión de alimentos en la fase de
oscuridad, la glucemia aumentó hasta valores máximos de
12,18\pm1,34 mmoles/l a 11:00 p.m. Después, la glucemia disminuyó
muy lentamente hasta los valores más bajos de 7,27\pm0,61
mmoles/l a 11 a.m., seguido de un incremento hasta 8,90\pm0,92
mmoles/l a 02:00 p.m. del siguiente día. En el grupo de RP, se
observó una gráfica de glucemia similar. Sin embargo, a partir de
un valor medio comparable de 7,96\pm1,13 mmoles/l a 05:00 p.m. con
respecto a los animales del control, hubo un incremento mayor hasta
14,80\pm1,46 mmoles/l (11:00 p.m.), y después una disminución
hasta 7,66\pm1,22 mmoles/l (11:00 a.m.) y una ligera reducción
adicional hasta 7,34\pm0,77 mmoles/l a 02:00 p.m. del día
siguiente, respectivamente. En el grupo de TP, las ratas Zucker
tuvieron un valor medio normal de la glucemia de 5,25\pm0,16
mmoles/l a 05:00 p.m., y los valores individuales estuvieron en el
intervalo de 4,34 a 6,07 mmoles/l. La glucemia mostró un incremento
de alrededor de 3 mmoles/l hasta 8,34\pm0,47 mmoles/l a 11:00 p.m.
A esto le siguió una disminución permanente hasta valores basales,
que se alcanzaron a 08:00 a.m. (5,64\pm0,23) y que se mantuvieron
a 11:00 a.m. (5,33\pm0,14 mmoles/l) y 02:00 p.m. del siguiente día
(5,51\pm0,19 mmoles/l), respectivamente.
Perfil diurno-nocturno de
insulinemia (véase la figura 4B): Las ratas Zucker de CO y RP
fueron fuertemente hiperinsulinémicas. La insulina mostró una
variabilidad en los valores medios a 05:00 p.m. en el grupo de CO
(47,0\pm8,7 mg/ml), 08:00 p.m. (45,5\pm7,7 mg/ml), 05:00 a.m.
(54,2\pm5,7 mg/ml) y 02:00 p.m. del día siguiente (61,0\pm10,2
ng/ml; NS), que no mostraron relación con las oscilaciones de la
glucemia. En el grupo de RP, en la fase de oscuridad desde 06:00
p.m. hasta 06:00 a.m., hubo un incremento significativo de los
valores de insulina plasmática, como máximo a 05:00 a.m. Este
parámetro aumentó desde valores fuertemente hiperinsulinémicos de
50,0\pm8,2 ng/ml (05:00 p.m.) vía 57,3\pm8,2 ng/ml (08:00 p.m.)
hasta 76,3\pm8,6 ng/ml (05:00 a.m.; p<0,01 frente al valor
inicial), que fue seguido por una disminución hasta 58,3\pm7,3
mg/ml (02:00 p.m. del siguiente día). En este grupo de RP, la
insulina se desplazó enormemente entre fases con relación a las
oscilaciones de la glucemia. En el grupo de TP, las ratas Zucker
también fueron hiperinsulinémicas. La insulina plasmática a 05:00
p.m. fue significativamente menor que en el grupo de RP (p<0,05
frente a RP). Paralelamente a los incrementos de la glucemia (Fig.
IV/3 A), hubo un incremento en la insulina plasmática a 08:00 p.m.
(41,9\pm8,5 ng/ml). El valor máximo de insulina se midió a 05:00
a.m. (57,1\pm8,6 ng/ml; p<0,01 frente a valores iniciales). La
concentración de insulina plasmática se redujo alcanzando la
concentración basal (24,3\pm3,7 ng/ml) a aproximadamente 02:00
p.m. del siguiente día, que fue significativamente menor que los
grupos de CO y RP (p< 0,01 frente a CO o TP).
OGTT después de un tratamiento de 21 días,
curvas de glucemia (véase la figura 5A): La última aplicación de
fármaco a 05:00 p.m. y el ayuno durante toda la noche en el día 21
fueron seguidos por una disminución significativa de la glucemia en
el grupo de CO, desde 8,68\pm1,26 mmoles/l (05:00 p.m.) hasta
5,08\pm0,24 mmoles/l (p<0,05), en el grupo de RP de
8,81\pm1,21 mmoles/l hasta 4,91\pm0,37 mmoles/l (p<0,01), y
en el grupo de TP desde 5,75\pm0,23 mmoles/l hasta 4,88\pm0,13
mmoles/l (p<0,01). Por esta razón, las cargas de glucosa oral se
realizaron desde un nivel de concentración de glucosa basal
comparable en los tres grupos experimentales encontrado en la mañana
(07:30 a.m.).
En el grupo de CO, la glucemia aumentó tras la
aplicación de glucosa oral hasta valores pico de 14,64\pm1,42
mmoles/l en 40 min. Después, hubo una disminución ligera
significativa hasta 9,75\pm0,46 mmoles/l al final del ensayo (120
min.). En el grupo de RP, hubo un aumento abrupto hasta mayores
valores de glucemia de 16,33\pm0,98 y 16,24\pm1,09 mmoles/l a
50 min. y 80 min., respectivamente. Las concentraciones elevadas de
glucosa se mantuvieron hasta el final del estudio a 120 min. (100
min.: 15,13\pm0,76 mmoles/l, 120 min.: 14,81\pm0,66 mmoles/l;
NS a partir de los valores pico pasados). En el grupo de TP se
encontraron propiedades similares de la curva de glucemia media
como en el grupo de CO. La glucemia aumentó hasta 14,54\pm0,65
mmmoles/l a 50 min., y disminuyó significativamente hasta un valor
de 10,67\pm0,62 mmoles/l (120 min.; NS a partir de CO).
El área bajo la curva de la glucosa
(G-AUC_{0-120min}) en los grupos
de CO y TP fueron 823\pm41 y 895\pm50
mmoles-min/l, respectivamente (NS). En el grupo de
RP, este parámetro se determinó como 1096\pm76 mmoles\cdotmin/l,
y ese valor fue significativamente mayor que en los grupos de CO
(p<0,01) o TP (p<0,05).
OGTT después de un tratamiento de 21 días,
insulina plasmática (véase la figura 5B): el ayuno durante toda
la noche en las ratas Zucker condujo a concentraciones reducidas de
insulina plasmática en los animales del CO (14,6\pm3,7 ng/ml), en
el grupo de RP hasta 11,8\pm1,5 ng/ml, y en el grupo TP hasta
9,3\pm1,5 mg/ml, respectivamente. Las diferencias entre los
grupos experimentales no fueron significativas. Después de un
estímulo con glucosa, la insulina plasmática permaneció casi sin
cambiar en los grupos de CO, RP y TP. Se encontraron valores
ligeramente mayores a 120 min. en el grupo de CO solamente,
ascendiendo hasta 21,3\pm3,0 ng/ml, que fue significativamente
mayor que en el grupo de TP (p< 0,05).
La
I-AUC_{0-120min} fue generalmente
baja. En el grupo de TP, este parámetro fue menor que en los grupos
de CO o RP (NS).
Glucemia matutina: Los controles tratados
con placebo fueron hiperglucémicos (alrededor de 7,5 mmoles/l). La
concentración media no cambió durante el estudio. La terapia con RP
aumentó la glucemia en alrededor de 1,5 mmoles/l en dos días. La
glucemia permaneció en el intervalo más elevado. La medicación con
TP redujo la glucemia hasta un valor normal en 5 días. La glucemia
permaneció en el intervalo normal hasta el final del estudio.
Insulina plasmática: Las ratas Zucker del
control fueron hiperinsulinémicas, y mostraron algún incremento
adicional de insulina durante los 14 días de observación. Las ratas
Zucker tratadas con RP mostraron un incremento de insulina hasta
concentraciones significativamente mayores que en los animales del
control. La aplicación de TP disminuyó ligeramente la concentración
de insulina durante 14 días, en comparación con los animales del
control.
OGTT después de un tratamiento durante 21
días, glucemia: El ayuno durante toda la noche redujo la
glucemia hasta valores normales en los grupos experimentales. Los
animales tratados con el placebo mostraron un incremento de
glucemia de alrededor de 9 mmoles/l en 40 minutos tras la carga de
glucosa, y una ligera disminución después. Las ratas Zucker
tratadas con RP mostraron un incremento de la glucemia de alrededor
de 11 mmoles/l tras las carga de glucosa, sin disminución durante
el ensayo. La curva media de glucemia de los animales tratados con
TP no fue diferente de la de los controles. El tratamiento con RP
aumentó la G-AUC; la medicación con TP no aumentó
la G-AUC en comparación con la aplicación de
placebo.
OGTT después de un tratamiento de 21 días,
insulina plasmática: Las ratas Zucker del control tuvieron la
insulina en ayunas más elevada de los tres grupos experimentales,
de alrededor de 15 ng/ml. Tras la carga de glucosa, la insulina
aumentó significativamente sólo al final del ensayo (120 min.). Las
ratas tratadas con RP tuvieron alguna insulina en ayunas de
\sim12,5 ng/ml al comienzo del OGTT, y un incremento temprano a 40
min., sin disminución al final del ensayo. Las ratas tratadas con
TP tuvieron la insulina en ayunas más baja, de \sim9 ng/ml, al
comienzo del OGTT, un incremento temprano modesto a 20 min. en
relación con la elevación de la glucemia, y concentraciones
reducidas entre 40 min. y 100 min. La I-AUC fue
ligeramente menor en las ratas tratadas con TP.
El inhibidor de DPIV P32/98 (TP), dado una vez
al día, normalizó la glucemia matutina, redujo la hiperinsulinemia,
mantuvo la glucemia en el perfil diurno-nocturno por
debajo del valor crítico (para pacientes diabéticos) de
8,3 mmoles/l. El beneficio metabólico se retuvo durante un tiempo limitado tras el cese de la medicación de P32/98.
8,3 mmoles/l. El beneficio metabólico se retuvo durante un tiempo limitado tras el cese de la medicación de P32/98.
Claims (11)
1. Un inhibidor de la actividad enzimática de
DPIV, para prevenir la diabetes mellitus en un mamífero.
2. Un inhibidor de la actividad enzimática de
DPIV según la reivindicación 1, para prevenir la diabetes mellitus
Tipo II en un mamífero.
3. Un inhibidor de la actividad enzimática de
DPIV según la reivindicación 1 ó 2, mediante el cual el inhibidor
de DPIV provoca que las células presentes en el páncreas se
diferencien en células productoras de insulina.
4. Un inhibidor de la actividad enzimática de
DPIV según la reivindicación 1 ó 2, mediante el cual el inhibidor
de DPIV provoca que las células pancreáticas proliferen en células
funcionalmente activas de los islotes de Langerhans, y/o provoca la
transformación de células pancreáticas insensibles o alteradas en
células funcionalmente activas de los islotes de Langerhans.
5. El inhibidor de la actividad enzimática de
DPIV según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el
que dicho inhibidor de DPIV se selecciona del grupo que consiste en
N-(N'-glicil
sustituido)-2-cianopirrolidinas,
N-aminoacil-tiazolidinas y
N-aminoacil-pirrolidinas.
6. El inhibidor de la actividad enzimática de
DPIV según la reivindicación 5, en el que dicho inhibidor de DPIV
es L-treo-isoleucil-tiazolidina,
L-alo-isoleucil-tiazolidina,
L-treo-isoleucil-pirrolidina,
L-alo-isoleucil-pirrolidina, o una sal
farmaceuticamente aceptable de los mismos.
7. El inhibidor de la actividad enzimática de
DPIV según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para
administración oral.
8. El inhibidor de la actividad enzimática de
DPIV según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para
inyección iv o im.
9. El inhibidor de la actividad enzimática de
DPIV según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la
administración oral crónica.
10. El inhibidor de la actividad enzimática de
DPIV según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la
administración iv o im crónica.
11. El uso del inhibidor de la actividad
enzimática de DPIV, para la fabricación de medicamento para prevenir
la diabetes mellitus como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US19406100P | 2000-03-31 | 2000-03-31 | |
US194061P | 2000-03-31 | ||
PCT/EP2001/003725 WO2001072290A2 (en) | 2000-03-31 | 2001-04-02 | Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2320630T3 true ES2320630T3 (es) | 2009-05-27 |
ES2320630T5 ES2320630T5 (es) | 2013-03-12 |
Family
ID=22716142
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES08172906.3T Expired - Lifetime ES2525041T3 (es) | 2000-03-31 | 2001-04-02 | Método para la mejora de la señalización de islotes en diabetes mellitus y para su prevención |
ES01927848T Expired - Lifetime ES2320630T5 (es) | 2000-03-31 | 2001-04-02 | Método para la mejora de la señalización de los islotes en diabetes mellitus y para su prevención |
ES10179515.1T Expired - Lifetime ES2582376T3 (es) | 2000-03-31 | 2001-04-02 | Método para la mejora de la señalización de islotes en diabetes mellitus y para su prevención |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES08172906.3T Expired - Lifetime ES2525041T3 (es) | 2000-03-31 | 2001-04-02 | Método para la mejora de la señalización de islotes en diabetes mellitus y para su prevención |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES10179515.1T Expired - Lifetime ES2582376T3 (es) | 2000-03-31 | 2001-04-02 | Método para la mejora de la señalización de islotes en diabetes mellitus y para su prevención |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6500804B2 (es) |
EP (3) | EP1283735B2 (es) |
JP (1) | JP2003528135A (es) |
KR (2) | KR20030019337A (es) |
CN (2) | CN101690815A (es) |
AT (1) | ATE419036T1 (es) |
AU (2) | AU2001254763A1 (es) |
BR (1) | BR0109553A (es) |
CA (1) | CA2400226C (es) |
CY (1) | CY1108872T1 (es) |
CZ (1) | CZ20023234A3 (es) |
DE (1) | DE60137216D1 (es) |
DK (2) | DK2055302T3 (es) |
ES (3) | ES2525041T3 (es) |
HK (2) | HK1051007A1 (es) |
HU (1) | HU229042B1 (es) |
IL (1) | IL151368A0 (es) |
NO (1) | NO20024643L (es) |
PT (3) | PT2266665T (es) |
RU (1) | RU2261096C2 (es) |
WO (1) | WO2001072290A2 (es) |
ZA (1) | ZA200206460B (es) |
Families Citing this family (120)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020006899A1 (en) * | 1998-10-06 | 2002-01-17 | Pospisilik Andrew J. | Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals |
ES2285785T3 (es) | 1997-09-29 | 2007-11-16 | Point Therapeutics, Inc. | Estimulacion de celulas hematopoyeticas in vitro. |
DE19823831A1 (de) * | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
DE19828113A1 (de) * | 1998-06-24 | 2000-01-05 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
US6979697B1 (en) * | 1998-08-21 | 2005-12-27 | Point Therapeutics, Inc. | Regulation of substrate activity |
US20030176357A1 (en) * | 1998-10-06 | 2003-09-18 | Pospisilik Andrew J. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels |
US6890904B1 (en) | 1999-05-25 | 2005-05-10 | Point Therapeutics, Inc. | Anti-tumor agents |
DE19940130A1 (de) * | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung |
US20030040469A1 (en) * | 2000-03-08 | 2003-02-27 | Knudsen Liselotte Bjerre | Lowering serum lipids |
DK2055302T3 (da) * | 2000-03-31 | 2014-10-27 | Royalty Pharma Collection Trust | Fremgangsmåde til forbedring af signalering af øceller ved diabetes mellitus og til forebyggelse deraf |
CN101143217A (zh) * | 2000-10-27 | 2008-03-19 | 前体生物药物股份有限公司 | 神经性和神经心理性疾病的治疗方法 |
US20030022816A1 (en) * | 2001-03-07 | 2003-01-30 | Knudsen Liselotte Bjerre | Combined use of derivatives of GLP-1 analogs and PPAR ligands |
US20020187926A1 (en) * | 2001-03-07 | 2002-12-12 | Knudsen Liselotte Bjerre | Combined use of derivatives of GLP-1 analogs and PPAR ligands |
US20070293426A1 (en) * | 2001-04-02 | 2007-12-20 | Hans-Ulrich Demuth | Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention |
US6890905B2 (en) * | 2001-04-02 | 2005-05-10 | Prosidion Limited | Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention |
GB0109146D0 (en) * | 2001-04-11 | 2001-05-30 | Ferring Bv | Treatment of type 2 diabetes |
US7368421B2 (en) * | 2001-06-27 | 2008-05-06 | Probiodrug Ag | Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis |
IL158923A0 (en) | 2001-06-27 | 2004-05-12 | Smithkline Beecham Corp | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
US20030130199A1 (en) * | 2001-06-27 | 2003-07-10 | Von Hoersten Stephan | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents |
JP2005504766A (ja) * | 2001-08-16 | 2005-02-17 | プロバイオドラッグ アーゲー | プロリンエンドペプチダーゼ阻害剤の、細胞内シグナルカスケード依存性イノシトール(1,4,5)トリホスフェート濃度調節への使用。 |
US6844316B2 (en) * | 2001-09-06 | 2005-01-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of dipeptidyl peptidase I |
WO2003045228A2 (en) * | 2001-11-26 | 2003-06-05 | Trustees Of Tufts College | Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto |
EP1480961B1 (en) * | 2002-02-28 | 2006-12-27 | Prosidion Ltd. | Glutaminyl based dpiv inhibitors |
US20030232761A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-12-18 | Hinke Simon A. | Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide |
DE60329724D1 (de) | 2002-06-07 | 2009-11-26 | Waratah Pharmaceuticals Inc | Methoden und Kompositionen um Diabetes zu behandeln |
DK1528931T3 (da) * | 2002-08-09 | 2008-09-08 | Prosidion Ltd | Dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer til reduktion af hastigheden af kronisk vægtforögelse |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US20060039974A1 (en) * | 2002-09-11 | 2006-02-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sustained release preparation |
ATE461212T1 (de) * | 2002-09-18 | 2010-04-15 | Prosidion Ltd | Sekundäre bindungsstelle von dipeptidylpeptidase iv (dp iv) |
US20040058876A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-25 | Torsten Hoffmann | Secondary binding site of dipeptidyl peptidase IV (DP IV) |
AU2003283004A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-05-13 | Waratah Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of diabetes |
DE10308351A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE10308352A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
DE10308355A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
DE10308353A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7148246B2 (en) | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
CN1894234A (zh) * | 2003-03-25 | 2007-01-10 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
EP2206496B1 (en) * | 2003-05-05 | 2014-09-17 | Probiodrug AG | Screening of inhibitors of formation of pyroglutamic acid in amyloid beta peptide |
WO2004098591A2 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases |
EP1625122A1 (en) | 2003-05-14 | 2006-02-15 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
MXPA06001601A (es) | 2003-08-13 | 2006-08-25 | Takeda Pharmaceutical | Derivados de 4-pirimidona y su uso como inhibidores de dipeptidilpeptidasa. |
US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US20050065144A1 (en) * | 2003-09-08 | 2005-03-24 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
WO2005026148A1 (en) | 2003-09-08 | 2005-03-24 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
BRPI0415409A (pt) * | 2003-10-15 | 2006-12-05 | Probiodrug Ag | uso de efetuadores de ciclases de glutaminila e glutamato |
ES2231036B1 (es) * | 2003-10-31 | 2006-07-01 | Encofrados J. Alsina, S.A. | Puntal. |
US20050171112A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-08-04 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
US20100099721A1 (en) * | 2003-11-03 | 2010-04-22 | Probiodrug Ag | Novel compounds for the treatment of neurological disorders |
KR20140089408A (ko) | 2003-11-17 | 2014-07-14 | 노파르티스 아게 | 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도 |
PT1715893E (pt) | 2004-01-20 | 2009-10-20 | Novartis Pharma Ag | Formulação para compressão directa e processos |
US7241787B2 (en) * | 2004-01-25 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments |
CN1918131B (zh) | 2004-02-05 | 2011-05-04 | 前体生物药物股份公司 | 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂 |
US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
BRPI0507972A (pt) * | 2004-02-23 | 2007-07-24 | Tufts College | composto ,composição farmacêutica , uso de um composto, método para inibição da atividade proteolìtica de uma enzima de clivagem pós prolina e composição farmacêutica embalada |
US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
CN102079743B (zh) | 2004-03-15 | 2020-08-25 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
EP1586573B1 (en) | 2004-04-01 | 2007-02-07 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
WO2005118555A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
JP2008507541A (ja) | 2004-07-23 | 2008-03-13 | ロイヤルティ,スーザン・マリー | ペプチダーゼ阻害剤 |
EP1782832A4 (en) * | 2004-08-26 | 2009-08-26 | Takeda Pharmaceutical | MEANS FOR THE TREATMENT OF DIABETES |
US20060063719A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-23 | Point Therapeutics, Inc. | Methods for treating diabetes |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
WO2006068978A2 (en) | 2004-12-21 | 2006-06-29 | Takeda Pharmaceutial Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
AU2006239929B2 (en) | 2005-04-22 | 2011-11-03 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors |
DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
MY152185A (en) | 2005-06-10 | 2014-08-29 | Novartis Ag | Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US20090202497A1 (en) * | 2005-08-23 | 2009-08-13 | The General Hospital Corporation | Use of glp-1, glp-1 derivatives or glp-1 fragments for skin regeneration, stimulation of hair growth, or treatment of diabetes |
PL1931350T5 (pl) * | 2005-09-14 | 2021-11-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy |
PE20070622A1 (es) * | 2005-09-14 | 2007-08-22 | Takeda Pharmaceutical | Administracion de inhibidores de dipeptidil peptidasa |
WO2007033350A1 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
TW200745079A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
TW200745080A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
EP1924567B1 (en) | 2005-09-16 | 2012-08-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives |
US20080221200A1 (en) * | 2005-09-30 | 2008-09-11 | Malcolm Allison | Combination of Organic Compounds |
CN101365476A (zh) * | 2005-10-07 | 2009-02-11 | 瓦拉塔药品公司 | Dpp-iv抑制剂和胃泌素化合物的联合使用 |
AT502717A1 (de) * | 2005-11-09 | 2007-05-15 | Omnica Gmbh | Pharmazeutische verwendung einer verbindung |
GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
JP2009531456A (ja) * | 2006-03-28 | 2009-09-03 | 武田薬品工業株式会社 | (r)−3−アミノピペリジン二塩酸塩の調製 |
WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
MX2008014024A (es) | 2006-05-04 | 2008-11-14 | Boehringer Ingelheim Int | Formas poliformas. |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
CA2663279C (en) * | 2006-09-13 | 2016-05-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Use of 2-6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile for treating diabetes, cancer, autoimmune disorders and hiv infection |
TW200838536A (en) * | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
US20080293644A1 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-27 | Thomas Eidenberger | Guava extract |
US20110112069A1 (en) * | 2007-08-17 | 2011-05-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases |
PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
WO2010018217A2 (en) * | 2008-08-15 | 2010-02-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Organic compounds for wound healing |
US8513264B2 (en) | 2008-09-10 | 2013-08-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
US9144205B2 (en) | 2008-10-17 | 2015-09-29 | Alchem Environmental Ip Llc | Hydroponics applications and ancillary modifications to a polyphasic pressurized homogenizer |
US8241410B1 (en) | 2008-10-17 | 2012-08-14 | Alchem Environmental LLC | Ancillary embodiments and modifications to a polyphasic pressurized homogenizer |
US9757683B1 (en) | 2008-10-17 | 2017-09-12 | Alchem Environmental Ip Llc | Polyphasic pressurized homogenizer (PPH) and methods for methane purification |
CN107011345A (zh) | 2008-12-23 | 2017-08-04 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 有机化合物的盐形式 |
AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
US9655003B2 (en) * | 2009-03-19 | 2017-05-16 | Georgia Tech Research Corporation | Systems and methods for improved wireless interface aggregation |
EP3646859A1 (en) | 2009-11-27 | 2020-05-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
AU2011249722B2 (en) | 2010-05-05 | 2015-09-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
BR112012032579B1 (pt) | 2010-06-24 | 2021-05-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
CN102807568B (zh) * | 2011-05-31 | 2015-11-25 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 噻二唑衍生物类dpp-iv抑制剂 |
HUE043540T2 (hu) | 2011-07-15 | 2019-08-28 | Boehringer Ingelheim Int | Szubsztituált dimer kinazolin-származék, elõállítása, valamint alkalmazása 1-es és 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyászati készítményekben |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
CN105315301B (zh) * | 2014-08-05 | 2018-04-03 | 连云港润众制药有限公司 | 噻二唑类dpp‑ⅳ抑制剂的枸橼酸盐 |
CA2979033A1 (en) | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Intekrin Therapeutics, Inc. | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy |
BR112018072401A2 (pt) | 2016-06-10 | 2019-02-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | combinações de linagliptina e metformina |
CN106620704A (zh) * | 2016-11-04 | 2017-05-10 | 广州赛莱拉干细胞科技股份有限公司 | 一种治疗糖尿病的制剂及其制备方法和应用 |
WO2018162722A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke | Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures |
CN110996951A (zh) | 2017-04-03 | 2020-04-10 | 科赫罗斯生物科学股份有限公司 | 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂 |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2961377A (en) | 1957-08-05 | 1960-11-22 | Us Vitamin Pharm Corp | Oral anti-diabetic compositions and methods |
US3174901A (en) * | 1963-01-31 | 1965-03-23 | Jan Marcel Didier Aron Samuel | Process for the oral treatment of diabetes |
US3879541A (en) * | 1970-03-03 | 1975-04-22 | Bayer Ag | Antihyperglycemic methods and compositions |
DE2009743A1 (de) | 1970-03-03 | 1971-09-16 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte Biguanide mit antihyperglykämischer Wirkung |
US3960949A (en) | 1971-04-02 | 1976-06-01 | Schering Aktiengesellschaft | 1,2-Biguanides |
CH602612A5 (es) * | 1974-10-11 | 1978-07-31 | Hoffmann La Roche | |
US4935493A (en) | 1987-10-06 | 1990-06-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Protease inhibitors |
US5433955A (en) | 1989-01-23 | 1995-07-18 | Akzo N.V. | Site specific in vivo activation of therapeutic drugs |
US5462928A (en) * | 1990-04-14 | 1995-10-31 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV |
JPH04334357A (ja) | 1991-05-02 | 1992-11-20 | Fujirebio Inc | 酵素阻害作用を有するアシル誘導体 |
DK0610317T3 (da) | 1991-10-22 | 2001-02-19 | New England Medical Center Inc | Inhibitorer af dipeptidyl-aminopeptidase type IV |
DK36392D0 (da) * | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
IL106998A0 (en) | 1992-09-17 | 1993-12-28 | Univ Florida | Brain-enhanced delivery of neuroactive peptides by sequential metabolism |
FR2696740B1 (fr) | 1992-10-13 | 1994-12-30 | Dospharma Sa | Dérivés prodrogués de la diméthylbiguanide et applications comme médicaments. |
WO1995011689A1 (en) | 1993-10-29 | 1995-05-04 | Trustees Of Tufts College | Use of inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase to block entry of hiv into cells |
IL111785A0 (en) * | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
US5705483A (en) * | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
US5543396A (en) | 1994-04-28 | 1996-08-06 | Georgia Tech Research Corp. | Proline phosphonate derivatives |
US5512549A (en) | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
US5614379A (en) | 1995-04-26 | 1997-03-25 | Eli Lilly And Company | Process for preparing anti-obesity protein |
DE122010000020I1 (de) * | 1996-04-25 | 2010-07-08 | Prosidion Ltd | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
WO1997045117A1 (en) | 1996-05-29 | 1997-12-04 | Prototek, Inc. | Prodrugs of thalidomide and methods for using same as modulators of t-cell function |
US6006753A (en) | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
US5827898A (en) * | 1996-10-07 | 1998-10-27 | Shaman Pharmaceuticals, Inc. | Use of bisphenolic compounds to treat type II diabetes |
TW492957B (en) * | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
US6011155A (en) * | 1996-11-07 | 2000-01-04 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
AR016751A1 (es) | 1996-11-22 | 2001-08-01 | Athena Neurosciences Inc | Metodo para inhibir la liberacion del peptido beta-amiloide en una celula, composicion farmaceutica y compuestos utiles en dicho metodo |
US6001155A (en) | 1997-03-17 | 1999-12-14 | Pease; John R. | Polyphasic pressurized homogenizer |
AU766219B2 (en) | 1998-02-02 | 2003-10-09 | 1149336 Ontario Inc. | Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto |
JP2002506075A (ja) | 1998-03-09 | 2002-02-26 | フォンダテッヒ・ベネルクス・ナムローゼ・フェンノートシャップ | セリンペプチダーゼ調節剤 |
DE19823831A1 (de) * | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
DE19828114A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-27 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
DE19828113A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-05 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
AU4854999A (en) | 1998-07-02 | 2000-01-24 | Invitro Diagnostics, Inc. | Methods, compositions and apparatus for making nucleic acid molecules having a selected affinity to a target molecule |
DE19834591A1 (de) | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern |
AU5027299A (en) | 1998-07-31 | 2000-02-28 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 and analogues for preventing type ii diabetes |
WO2000053171A1 (en) | 1999-03-05 | 2000-09-14 | Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. | Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv |
US6172081B1 (en) * | 1999-06-24 | 2001-01-09 | Novartis Ag | Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives |
US6110949A (en) * | 1999-06-24 | 2000-08-29 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
US6107317A (en) * | 1999-06-24 | 2000-08-22 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
US7064145B2 (en) * | 2000-02-25 | 2006-06-20 | Novo Nordisk A/S | Inhibition of beta cell degeneration |
EP1259246A2 (en) | 2000-02-25 | 2002-11-27 | Novo Nordisk A/S | Use of dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
DK2055302T3 (da) * | 2000-03-31 | 2014-10-27 | Royalty Pharma Collection Trust | Fremgangsmåde til forbedring af signalering af øceller ved diabetes mellitus og til forebyggelse deraf |
US6890905B2 (en) * | 2001-04-02 | 2005-05-10 | Prosidion Limited | Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention |
-
2001
- 2001-04-02 DK DK08172906.3T patent/DK2055302T3/da active
- 2001-04-02 PT PT101795151T patent/PT2266665T/pt unknown
- 2001-04-02 PT PT01927848T patent/PT1283735E/pt unknown
- 2001-04-02 CN CN200910208114A patent/CN101690815A/zh active Pending
- 2001-04-02 ES ES08172906.3T patent/ES2525041T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-02 CZ CZ20023234A patent/CZ20023234A3/cs unknown
- 2001-04-02 RU RU2002129014/14A patent/RU2261096C2/ru active
- 2001-04-02 KR KR1020027013054A patent/KR20030019337A/ko active Search and Examination
- 2001-04-02 KR KR1020087014806A patent/KR20080067009A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-04-02 IL IL15136801A patent/IL151368A0/xx active IP Right Grant
- 2001-04-02 CA CA002400226A patent/CA2400226C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-02 EP EP01927848A patent/EP1283735B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-02 ES ES01927848T patent/ES2320630T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-02 CN CN01807402A patent/CN1420797A/zh active Pending
- 2001-04-02 HU HU0204459A patent/HU229042B1/hu unknown
- 2001-04-02 ES ES10179515.1T patent/ES2582376T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-02 US US09/824,622 patent/US6500804B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-02 PT PT81729063T patent/PT2055302E/pt unknown
- 2001-04-02 BR BR0109553-6A patent/BR0109553A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-02 AT AT01927848T patent/ATE419036T1/de active
- 2001-04-02 EP EP10179515.1A patent/EP2266665B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-02 DK DK01927848.0T patent/DK1283735T4/da active
- 2001-04-02 JP JP2001570251A patent/JP2003528135A/ja active Pending
- 2001-04-02 AU AU2001254763A patent/AU2001254763A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-02 EP EP08172906.3A patent/EP2055302B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-02 WO PCT/EP2001/003725 patent/WO2001072290A2/en active Application Filing
- 2001-04-02 DE DE60137216T patent/DE60137216D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-16 US US10/196,038 patent/US20020198242A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-22 US US10/200,870 patent/US20030008905A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-13 ZA ZA200206460A patent/ZA200206460B/en unknown
- 2002-09-27 NO NO20024643A patent/NO20024643L/no unknown
-
2003
- 2003-04-29 HK HK03103039.4A patent/HK1051007A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-10-01 US US10/676,832 patent/US20050222221A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-08-02 US US10/910,176 patent/US20050014703A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-06-01 AU AU2006202344A patent/AU2006202344B2/en not_active Expired
-
2009
- 2009-03-12 CY CY20091100280T patent/CY1108872T1/el unknown
- 2009-10-16 HK HK09109601A patent/HK1130015A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2320630T3 (es) | Metodo para la mejora de la señalizacion de los islotes en diabetes mellitus y para su prevencion. | |
CA2602249C (en) | Peptide and protein formulations with improved stability | |
JP4659358B2 (ja) | 経口インスリン療法 | |
ES2614287T3 (es) | Lixisenatida como terapia adicional a la insulina basal en diabetes de tipo 2 | |
BRPI0721185A2 (pt) | medicamento baseado em exenatida e dalargina para o tratamento de diabetes melito, seu uso e modalidade de tratamento | |
JP2024038042A (ja) | 肥満の治療および体重管理のためのglp-1組成物 | |
ES2255080T3 (es) | Medicamento para prevenir la restenosis asociada a intervencion como consecuencia de una intervencion invasiva sin bypass. | |
ES2251095T3 (es) | Agentes terapeuticos para complicaciones diabeticas. | |
JP3150642B2 (ja) | 新規な抗痙攣性及び抗炎症性組成物並びにそれらの製造方法 | |
Lam et al. | Reducing meal-stimulated acid secretion versus reducing nocturnal acid secretion for healing of duodenal ulcer | |
JPH01501708A (ja) | アミノ酸の経鼻投与 | |
BE857762A (fr) | Compositions pharmaceutiques pour le traitement des maladies vasculaires |