ES2560870T3 - Derivados de oxazolidinona antibióticos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I**Fórmula** en la que R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi o ciano; cada uno de Y1 e Y2 representa CH y uno o dos de U, V, W y X representa(n) N, y cada uno de los restantes representa CH o, en el caso de X, también puede representar CRa, y, en el caso de W, también puede representar CRb, o cada uno de U, V, W, X, Y1 e Y2 representa CH, o cada uno de U, V, W, X e Y1 representa CH e Y2 representa N, o también uno o, con la condición de que que R1 sea hidrógeno, dos de U, V, W, X, Y1 e Y2 representan CRc y cada uno de los restantes representa CH; Ra representa halógeno; Rb representa alcoxi, alcoxicarbonilo o alcoxialcoxi; Rc, cada vez que aparece, representa independientemente hidroxi o alcoxi; A es CH2CH(OH), CH2CH(NH2), CH(OH)CH(NH2) o CH(NH2)CH2, B es CH2CH2, CH2NH o CONH y D es CH2, o A es CH(OH)CH2 y B es CH2CH2, CH2NH, N(R2)CO, CONH o N(R2)CH2 y D es CH2 o B es N(R2a)CH2 y D es CH(OH), o A es CH(OH)CH(OH), B es CH2NH o CONH y D es CH2, o A es CH2CH2 y B es CH2CH2, NR4aCH2, CH2NR3, NHCO, CONR4, CH2O, CH(OH)CH2, CH2CH(OH), CH(NHR3a)CH2, COCH2 o CH2CH2NH y D es CH2 o B es CH2NH y D es CO, o también A es CH2CH2, B es NR4bCH2 o CH2CH2 y D es CH(OH), o A es CH>=CH, B es CH2NR5, CONR6 o CH2O y D es CH2, o A es C≡C, B es CH2NH y D es CO, o A es CH2CO, B es NHCH2 y D es CH2, o A es COCH2, B es CH2CH2 o CONH y D es CH2, o A es CH2N(R7) y B es CH2CH2, COCH2 o CH2CH(OH) y D es CH2 o B es CH2CH2 o CH2CH(OH) y D es CH(OH) o CH(NH2), o A es CONH o CH2O, B es CH2CH2 y D es CH2, o A es NHCH2 y B es CH2CH2 o CH2NH y D es CH2, o B es CH2NH y D es CO, o A es NHCO, B es CH(R8)NH o CH2CH2 y D es CH2, o A es OCH2, B es CH2, CH2CH2, CH>=CH o CONH y D es CH2; R2 es hidrógeno o alquilo; R2a es hidrógeno o alquilo; R3 es hidrógeno, fenilalquilo, CO-(CH2)p-COOR3', (CH2)p-COOR3', acilo o aminoalquilo, o también R3 es alquilo que puede estar sustituido una o dos veces por grupos hidroxi, siendo p un número entero de 1 a 4 y siendo R3' hidrógeno o alquilo; R3a es hidrógeno, acilo o alquilsulfonilo; R4 es hidrógeno o alquilo; R4a es hidrógeno o (CH2)q-COOR4a', o también R4a es alquilo que puede estar sustituido una o dos veces por grupos hidroxi, siendo q un número entero de 1 a 4 y siendo R4a' hidrógeno o alquilo; R4b es hidrógeno o alquilo; R5 es hidrógeno o acilo; R6 es hidrógeno, alquilo o fenilalquilo; R7 es hidrógeno o (CH2)r-COOR7' o también R7 es alquilo que puede estar sustituido una o dos veces por grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halógeno, amino y dimetilamino, siendo r un número entero de 1 a 4 y siendo R7' hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; E es uno de los siguientes grupos:**Fórmula** en los que Z es CH o N y Q es O o S, o E es un grupo fenilo que está sustituido una o dos veces en la posición o posiciones meta y/o para por sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), trifluorometilo y trifluorometoxi; o una sal de tal compuesto
Description
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CH(NHR3a)CH2, COCH2 o CH2CH2NH y D es CH2 o B es CH2NH y D es CO, o también A es CH2CH2, B es NR4bCH2 o CH2CH2 y D es CH(OH), o A es CH=CH, B es CH2NR5, CONR6 o CH2O y D es CH2, o A es CC, B es CH2NH y D es CO, o A es CH2CO, B es NHCH2 y D es CH2, o A es COCH2, B es CH2CH2 o CONH y D es CH2, o A es CH2N(R7) y B es CH2CH2, COCH2 o CH2CH(OH) (y particularmente CH2CH2 o COCH2) y D es CH2 o B es CH2CH2 o CH2CH(OH) y D es CH(OH) o CH(NH2), o A es CONH o CH2O, B es CH2CH2y D es CH2, o A es NHCH2 y B es CH2CH2o CH2NH y D es CH2, o B es CH2NH y D es CO, o A es NHCO, B es CH(R8)NH o CH2CH2 y D es CH2, o A es OCH2, B es CH2, CH2CH2, CH=CH o CONH y D es CH2; R2 es hidrógeno o alquilo; R2a es hidrógeno o alquilo; R3 es hidrógeno, fenilalquilo, CO-(CH2)p-COOR3', (CH2)p-COOR3', acilo o aminoalquilo, o también R3 es alquilo que puede estar sustituido una o dos veces por grupos hidroxi, siendo p un número entero de 1 a 4 y siendo R3' hidrógeno o alquilo; R3a es hidrógeno, acilo o alquilsulfonilo; R4 es hidrógeno o alquilo; R4a es hidrógeno o (CH2)q-COOR4a', o también R4a es alquilo que puede estar sustituido una o dos veces por grupos hidroxi, siendo q un número entero de 1 a 4 y siendo R4a' hidrógeno o alquilo (y preferentemente alquilo); R4b es hidrógeno o alquilo; R5 es hidrógeno o acilo; R6 es hidrógeno, alquilo o fenilalquilo; R7 es hidrógeno o (CH2)r-COOR7', o también R7 es alquilo que puede estar sustituido una o dos veces por grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halógeno, amino y dimetilamino (y particularmente entre hidroxi, halógeno y dimetilamino), siendo r un número entero de 1 a 4 y siendo R7' hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo (en particular hidrógeno o metilo); E es uno de los siguientes grupos
en los que Q es O o S, o E es un grupo fenilo que está sustituido una o dos veces en la posición o posiciones meta y/o para por sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), trifluorometilo y trifluorometoxi (y cada uno preferentemente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C3) y trifluorometilo);
y a sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de compuestos de fórmula ICE.
iv) En particular, la invención se refiere a compuestos de fórmula ICE como se han definido en la realización iii) que son también compuestos de fórmula ICEP1
en la que
R1 es hidrógeno, halógeno, alcoxi (en particular metoxi) o ciano; cada uno de U y W representa N, y cada uno de V y X representa CH, o cada uno de W y X representa N, y cada uno de U y V representa CH, o U representa N y cada uno de V, W y X representa CH, o V representa N
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definen en una de las realizaciones i), iii) y v) a xxix) anteriores o sus sales (entre las que se preferirán sus sales farmacéuticamente aceptables) serán de tal forma que A es CH=CH o CH2CH2, B es CH2O y D es CH2, o de tal forma que A es OCH2, B es CH2 o CH2CH2 y D es CH2.
xlvii) De acuerdo con una novena variante principal de esta invención, los compuestos de fórmula I como se definen en una de las realizaciones i), iii) y v) a xxix) anteriores o sus sales (entre las que se preferirán sus sales farmacéuticamente aceptables) serán de tal forma que:
❖A es CH(OH)CH2, B es N(R2a)CH2 y D es CH(OH); ❖A es CH2CH2, B es NR4bCH2 o CH2CH2 y D es CH(OH); o ❖A es CH2N(R7), B es CH2CH2 o CH2CH(OH) y D es CH(OH).
xlviii) Preferentemente, los compuestos de fórmula I como se han definido en la realización xlvii) anteriores o sus sales (en particular sus sales farmacéuticamente aceptables) serán de tal forma que A es CH2CH2, B es NR4bCH2 y D es CH(OH), siendo R4b hidrógeno o metilo (y en particular hidrógeno).
il) De acuerdo con una décima variante principal de esta invención, los compuestos de fórmula I como se definen en una de las realizaciones i) a xxix) anteriores o sus sales (entre las que se preferirán sus sales farmacéuticamente aceptables) serán de tal forma que A es CH2N(R7), B es CH2CH2 o CH2CH(OH) y D es CH(NH2).
I) De manera general, los compuestos de fórmula I como se definen en una de las realizaciones i), iii) y v) a xxix) anteriores o sus sales (entre las que se preferirán sus sales farmacéuticamente aceptables) serán preferentemente de tal forma que:
❖R1 es hidrógeno o alcoxi (particularmente hidrógeno o metoxi); ❖cada uno de Y1, Y2 y V representa CH, X representa CH o CF y cada uno de U y W representa N, o cada uno de Y1, Y2 y X representa CH, W representa CH o CRb y cada uno de U y V representa N, o cada uno de Y1, Y2, U y V representa CH, X representa CH o CF y W representa N, o cada uno de Y1, Y2, U, W representa CH, X representa CH o CF y V representa N, o cada uno de Y1, Y2, V y W representa CH, X representa CH o CF y U representa N, o también cada uno de U, V, W, X, Y1 e Y2 representa CH, representando Rb alcoxialcoxi; ❖A es CH(OH)CH2, B es N(R2)CO y D es CH2, siendo R3 hidrógeno o metilo, o A es CH2CH2, B es CH2CH2, NR4aCH2, CH2NR3, NHCO o CH(OH)CH2 y D es CH2, o A es CH2CH2, B es NHCH2 y D es CH(OH), siendo R3 hidrógeno o alquilo que puede estar sustituido una o dos veces por grupos hidroxi (particularmente hidrógeno, metilo o 2,3-dihidroxi-propilo) y siendo R4a hidrógeno o alquilo que puede estar sustituido una o dos veces por grupos hidroxi (particularmente hidrógeno o alquilo sustituido una o dos veces por grupos hidroxi, y en particular hidrógeno o 2,3-dihidroxi-propilo), o A es CH=CH, B es CH2NH o CONR6 y D es CH2, siendo R6 hidrógeno o metilo, o A es CH2N(R7), B es CH2CH2 y D es CH2, o A es CH2NH, B es CH2CH2 o CH2CH(OH) y D es CH(OH), representando R7 hidrógeno o alquilo que puede estar sustituido una o dos veces por hidroxi, o A es NHCH2, B es CH2NH y D es CH2, o también A es NHCO, B es CH2NH o CH2CH2 y D es CH2; ❖E es uno de los grupos representados a continuación (y preferentemente el de la derecha)
en los que Q es O o S;
li) De manera general, los compuestos de fórmula I como se definen en una de las realizaciones i), iii) y v) a xxix) anteriores o sus sales (entre las que se preferirán sus sales farmacéuticamente aceptables) serán más preferentemente de tal forma que:
❖R1 es hidrógeno o metoxi; ❖cada uno de Y1, Y2 y V representa CH, X representa CH o CF y cada uno de U y W representa N, o cada uno de Y1, Y2, U y V representa CH, X representa CH o CF y W representa N, o cada uno de Y1, Y2, U, W representa CH, X representa CH o CF y V representa N, o cada uno de Y1, Y2, V y W representa CH, X representa CH o CF y U representa N, o también cada uno de U, V, W, X, Y1 e Y2 representa CH; ❖ A es CH2CH2, B es NHCH2, CH2NR3 o CH(OH)CH2 y D es CH2, siendo R3 hidrógeno o alquilo que está sustituido una o dos veces por grupos hidroxi (particularmente hidrógeno o 2,3-dihidroxi-propilo), o A es CH=CH, B es CONH y D es CH2, o A es CH2N(R7), B es CH2CH2 y D es CH2, o A es CH2NH, B es CH2CH2 y D es CH(OH), representando R7
- oxazolidin-5-carboxílico;
- -
- (2R,3S)-2,3-dihidroxi-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-N-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6
- il)-oxazolidin-5-ilmetil]-propionamida;
- -
- (2S,3R)-2,3-dihidroxi-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-N-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6
- 5
- il)-oxazolidin-5-ilmetil]-propionamida;
- -
- N-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-hidroxi-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)
- propionamida;
- -
- (R)-N-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-hidroxi-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin
- 4-il)-propionamida;
- -
- (S)-N-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-hidroxi-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4
- il)-propionamida;
- -
- (Z)-N-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-hidroxi-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4
- il)-acrilamida;
- -
- [3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-prop-2-inil]-amida del acido (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo
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- oxazolidin-5-carboxílico;
- -
- [2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilamino)-etil]-amida del ácido (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo
- oxazolidin-5-carboxílico;
- -
- (S)-2-{[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-N-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4
- il)-propionamida;
- -
- 2-{[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-N-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)
- acetamida;
- -
- 2-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-N-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-acetamida;
- -
- N-[(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-N-metil-propionamida;
- -
- N-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]
- 25
- amino}-acetamida;
- -
- N-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-N-metil-2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H
- benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-acetamida;
- -
- (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propoximetil]-oxazolidin-2-ona;
- -
- N-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5
- il]-acetamida;
- -
- 6-((S)-5-{(S)-1-hidroxi-2-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etilamino]-etil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H
- benzo[1,4]tiazin-3-ona;
- -
- (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[(E)-4-(6-metoxi-quinolin-4-iloxi)-but-2-enil]-oxazolidin-2-ona;
- -
- (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-butilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona;
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- - 6-((R)-5-{[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-butilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
- -
- 6-{(R)-5-[5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pentil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
- -
- 6-((R)-5-{[3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- -
- 6-((R)-5-{[3-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H
- benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- -
- 6-((R)-5-{[3-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin
- 3-ona;
- -
- (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{[3-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propilamino]-metil}
- oxazolidin-2-ona;
- -
- (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-({((S)-2,3-dihidroxi-propil)-[3-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)
- 45
- propil]-amino}-metil)-oxazolidin-2-ona;
- -
- 6-[(R)-5-({((S)-2,3-dihidroxi-propil)-[3-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propil]-amino}-metil)-2-oxo
- oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
- -
- 6-[(R)-5-({((R)-2,3-dihidroxi-propil)-[3-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propil]-amino}-metil)-2-oxo
- oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- -
- 6-[(R)-5-({((R)-2,3-dihidroxi-propil)-[3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propil]-amino}-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]
- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- -
- éster terc-butílico del ácido {[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-[3-(6-metoxi
- [1,5]naftiridin-4-il)-propil]-amino}-acético;
- -
- éster metílico del ácido 3-{[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-[3-(6-metoxi
- 55
- [1,5]naftiridin-4-il)-propil]-amino}-propiónico;
- -
- éster etílico del ácido 4-{[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-[3-(6-metoxi
- [1,5]naftiridin-4-il)-propil]-amino}-butírico;
- -
- ácido {[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-[3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)
- propil]-amino}-acético;
- -
- ácido 3-{[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-[3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)
- propil]-amino}-propiónico;
- -
- 6-((R)-5-{3-[(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H
- benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- -
- 6-((R)-5-{3-[((S)-2,3-dihidroxi-propil)-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin
- 65
- 3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
- -
- 6-((R)-5-{3-[((R)-2,3-dihidroxi-propil)-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin
5
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25
35
45
55
3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; -6-((R)-5-{3-[(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona; -(S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{(1R,2S)-1,2-dihidroxi-3-[(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]propil}-oxazolidin-2-ona; -(S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{(1R,2S)-3-[(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilmetil)-amino]-1,2dihidroxi-propil}-oxazolidin-2-ona; -(S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{(1R,2S)-1,2-dihidroxi-3-[(3-metoxi-quinoxalin-5-ilmetil)-amino]propil}-oxazolidin-2-ona; -6-((S)-5-{(1R,2S)-1,2-dihidroxi-3-[(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona; -6-((S)-5-{(1R,2S)-3-[(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidroxi-propil}-2-oxo-oxazolidin-3il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; -6-((S)-5-{(1R,2S)-3-[(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidroxipropil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona; -(S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{(1S,2R)-1,2-dihidroxi-3-[(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]propil}-oxazolidin-2-ona; -6-((S)-5-{(1S,2R)-3-[(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidroxi-propil}-2-oxo-oxazolidin-3il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; -6-((S)-5-{(1S,2R)-3-[(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidroxi-propil}-2-oxo-oxazolidin-3il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; -2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-iloxi)-N-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5ilmetil]-acetamida; -6-((R)-5-{[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilamino)-etilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3ona; -6-((R)-5-{[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilamino)-etilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3ona; -6-((R)-5-{[3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin3-ona; -6-((R)-5-{3-[(3-amino-propil)-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona; -6-((R)-5-{3-[(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-(3-hidroxi-propil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
y las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con las presentaciones i) a lxiii) son adecuados para su uso como compuestos quimioterapéuticos activos en medicina humana y veterinaria y como sustancias para la conservación de materiales inorgánicos y orgánicos, en particular todos los tipos de materiales orgánicos, por ejemplo, polímeros, lubricantes, pinturas, fibras, cuero, papel y madera.
Estos compuestos de acuerdo con la invención son particularmente activos en contra de bacterias y organismos similares. Por lo tanto, son particularmente adecuados en medicina humana y veterinaria para la profilaxis y la quimioterapia de infecciones locales y sistémicas causadas por estos patógenos así como de trastornos relacionados con infecciones bacterianas, que comprenden neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis, y mastoiditis relacionadas con infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casseliflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus, o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática, y glomerulonefritis relacionadas con infección por Streptococcus pyogenes, estreptococos de los Grupos C y D, Corynebacterium diphtheriae, o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas con infecciones por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, o Chlamydia pneumoniae; infecciones de la sangre y de los tejidos, incluyendo endocarditis y osteomielitis, causadas por S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, incluyendo cepas resistentes a los antibacterianos conocidos tales como, pero sin limitación, beta-lactamas, vancomicina, aminoglicosidas, quinolonas, cloranfenicol, tetraciclinas y macrolidas; infecciones y abscesos no complicados de la piel y de los tejidos blandos, y fiebre puerperal relacionada con infección por Staphylococcus aureus, estafilococos negativos a coagulasa (es decir, S. epidermidis, S. haemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, los grupos C-F de estreptococos (estreptococos minute colony), estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones agudas no complicadas del tracto urinario relacionadas con infección por Staphylococcus aureus, especies de estafilococos negativos a la coagulasa, o Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; enfermedades transmitidas de manera sexual relacionadas con infección con Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum,o Neiserria gonorrheae; enfermedades de toxinas relacionadas con infección por S. aureus (intoxicación con alimentos y síndrome de shock tóxico), o estreptococos de grupos A, B, y C; úlceras relacionadas con infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles sistémicos relacionados con infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con infección por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis, y dacrocistitis relacionadas con infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S.
Preparación de compuestos de fórmula I
Abreviaturas:
Las siguientes abreviaturas se usan a lo largo de la memoria descriptiva y los ejemplos:
Ac acetilo AcOH ácido acético AD-mix 1,4-bis(dihidroquinina)ftalazina, K3Fe(CN)6, K2CO3 y K2OsO4.2H2O AD-mix 1,4-bis(dihidroquinidina)ftalazina, K3Fe(CN)6, K2CO3 y K2OsO4.2H2O Alloc aliloxicarbonilo ac. acuoso 9-BBN 9-borabiciclo[3.3.1]nonano BINAP 2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno a ancho Boc terc-butoxicarbonilo n-BuLi n-butil litio t-Bu terc-butilo Cbz benciloxicarbonilo CDI 1,1'-carbonildiimidazol conc. concentrado dba dibencilideno acetona DBU 1,8-diazabiciclo(5,4,0)undec-7-eno DCC N,N'-diciclohexilcarbodiimida 1,2-DCE 1,2-dicloroetano DCM diclorometano DHQD dihidroquinidina DIBAH hidruro de diisobutilaluminio DIPA N,N-diisopropilamina DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMA N,N-dimetilacetamida DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DPPA difenilo fosforil azida AE acetato de etilo EDC clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
e.e. exceso enantiomérico IEN Ionización por electronebulización equiv. equivalente éter éter dietílico Et etilo EtOH etanol FC cromatografía en columna ultrarrápida sobre SiO2 FMOC 9-fluorenilmetoxicarbonilo HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio Hex hexano Hept heptano HOBT 1-hidroxibenzotriazol hidrato AV condiciones de alto vacío KHMDS hexametildisilazida potásica CL Cromatografía líquida LDA diisopropilamida de litio LiHMDS hexametildisilazida de litio MCPBA ácido meta-cloroperbenzoico Me metilo MeCN acetonitrilo MeOH metanol EM Espectroscopía de masas Ms metanosulfonilo NMO N-óxido de N-metil-morfolina org. orgánico Pd/C paladio sobre carbono Ph fenilo PHAL ftalazina TLC prep. cromatografía preparativa de capa fina
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Pir piridina
i-Pr iso-propilo
cuant. cuantitativo
rac. racémico
ta temperatura ambiente
sat. saturado
SiO2 gel de sílice
TBAF fluoruro de tetrabutilamonio
TBDMS terc-butildimetilsililo
TBDPS terc-butildifenilsililo
TEA trietilamina
TEMPO 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi
Tf triflilo (= trifluorometanosulfonilo)
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
Tol tolilo
p-TsCl cloruro de para-toluenosulfonilo
Técnicas de reacción generales:
Técnica de reacción 1 (protección amina);
Las aminas se protegen normalmente como carbamatos tales como Alloc, Cbz, Boc o FMOC. Se obtienen mediante la reacción de la amina con cloroformato de alilo o bencilo, dicarbonato de terc-butilo o cloruro de FMOC en presencia de una base tal como NaOH, TEA, DMAP o imidazol.
También se pueden proteger como derivados N-bencilo mediante reacción con bromuro o cloruro de bencilo en presencia de una base tal como Na2CO3 o TEA. Como alternativa, los derivados N-bencilo pueden obtenerse mediante aminación reductora en presencia de benzaldehído (véase la técnica de reacción 4).
Además, las aminas pueden protegerse como sulfonamidas mediante su reacción con cloruro de 2-nitro-o 4-nitrofenilsulfonilo en un disolvente tal como DCM o THF en presencia de una base tal como TEA o NaOH ac. entre -10 ºC y 40 ºC.
Se han descrito estrategias adicionales para introducir otros grupos protectores amina en Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts; (Editor: John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, N.Y.).
Técnica de reacción 2 (Formación de oxazolidinona):
El derivado 1,2-aminoalcohol se hace reaccionar con fosgeno, difósgeno o trifósgeno. Esta reacción se realiza preferentemente en un disolvente aprótico seco tal como DCM o THF en presencia de una base orgánica tal como TEA o Pyr y a una temperatura entre -30 ºC y +40 ºC. Como alternativa, el derivado 1,2-aminoalcohol se hace reaccionar con carbonildiimidazol o carbonato de N,N'-disuccinimidilo en un disolvente aprótico seco tal como DCM o THF en presencia de una base orgánica tal como TEA o Pyr y a una temperatura entre -30° y +80 ºC.
Técnica de reacción 3 (Desprotección amino):
Los carbamatos de bencilo se protegen mediante hidrogenolisis sobre un catalizador de metal noble (por ejemplo, Pd/C o Pd(OH)2/C). El grupo Boc es retirado en condiciones ácidas, tales como HCl en un disolvente orgánico, tal como MeOH o dioxano, o TFA puro o diluido en un disolvente tal como DCM. El grupo Alloc se retira en presencia de tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) en presencia de un eliminador de cationes alilo tal como morfolina, dimedona o hidruro de tributilestaño entre 0 ºC y 50 ºC en un disolvente tal como THF.
Las aminas N-bencilo protegidas se desprotegen por hidrogenólisis sobre un catalizador noble (por ejemplo, Pd(OH)2).
El grupo protector N-acetilo se retira en condiciones básicas tales como Na2CO3, LiOH o NaOH en MeOH ac. o THF,
o en condiciones ácidas, tales como HCl ac. en THF.
Las 2 o 4-nitro-fenilsulfonamidas pueden desprotegerse usando ácido tioglicólico o tiofenol en DMF en presencia de una base tal como LiOH, K2CO3 o DBU (véase Tetrahedron Lett. (1995), 36, 6373).
Se han descrito procedimientos generales adicionales para retirar grupos protectores amina en Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts; (Editor: John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, N.Y.).
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Técnica de reacción 4 (Aminación reductora):
La reacción entre la amina y el aldehído o quetona se realiza en un sistema de disolventes que permite la eliminación del agua que se forma a través de mecanismos físicos o químicos (por ejemplo, destilación del azéotropo agua-disolvente o presencia de agentes de secado tales como tamices moleculares, MgSO4 o Na2SO4). Dicho disolvente típicamente es tolueno, Hex, THF, DCM o DCE o una mezcla de tales disolventes como MeOH-DCE. La reacción puede catalizarse mediante trazas de ácido (normalmente AcOH). El intermediario imina se reduce con un agente reductor adecuado (por ejemplo, NaBH4, NaBH3CN, o NaBH(OAc)3 o mediante hidrogenación sobre un catalizador noble tal como Pd/C. La reacción se realiza entre -10 ºC y 110 ºC, preferentemente entre 0 ºC y 60 ºC. La reacción también puede realizarse en un único paso. También se puede realizar en disolventes próticos tales como MeOH o agua en presencia de un complejo a picolina-borano (Tetrahedron (2004), 60, 7899-7906).
Técnica de reacción 5 (Reducción amida con BH3):
Los derivados amida se tratan con diborano, BH3.THF o complejos BH3.Me2S en un disolvente seco tal como THF entre -10 ºC y 60 ºC. La reacción se trata adicionalmente con HCl diluido entre 0 ºC y 50 ºC.
Técnica de reacción 6 (Sustitución):
El alcohol se hace reaccionar con MsCl, TfCl o TsCl en presencia de una base tal como TEA en un disolvente aprótico seco tal como Pir, THF o DCM entre -30 ºC y 50 ºC. En el caso del triflato o mesilato, puede usarse Tf2O o Ms2O. Estos sulfonatos pueden hacerse reaccionar con yoduro sódico en MeCN o DMF entre 40 ºC y 120 ºC administrando los derivados yoduro correspondientes. Una vez activado (como sulfonato o un derivado de yoduro), el alcohol reacciona con un alcoholato generado a partir de un alcohol con una base inorgánica tal como NaH o K2CO3, o con una base orgánica tal como LiHMDS entre -20 ºC y 60 ºC, o con una amina en presencia de una base orgánica tal como TEA.
Técnica de reacción 7 (Acilación):
La amina se hace reaccionar con una forma activada de un ácido carboxílico tal como un derivado de cloruro de carbonilo (por ejemplo, cloruro de acetilo o butilo) en presencia de una base orgánica tal como TEA entre -20 ºC y 40 ºC o un anhídrido carboxílico tal como ácido acético anhídrido entre 20 y 100 ºC. La amina también puede hacerse reaccionar con el ácido carboxílico requerido en presencia de un agente de activación (véase la técnica de reacción 9).
Técnica de reacción 8 (alquilación):
El derivado amina se hace reaccionar con un haluro de alquilo tal como MeI en presencia de una base inorgánica tal como K2CO3 o una base orgánica tal como TEA en un disolvente tal como THF entre 0 ºC y 80 ºC. En el caso particular, en el que se introduce un grupo metilo, puede usarse sulfato de dimetilo. Pueden encontrarse detalles adicionales Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2ª Edición, R. C. Larock, Wiley-VC; Nueva York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapur, Toronto, 1999, Sección Amines pág. 779.
Técnica de reacción 9 (Acoplamiento amida):
El ácido carboxílico se hace reaccionar con la amina en presencia de un agente de activación tal como DCC, EDC, HOBT, anhídrido n-propilfosfónico cíclico, HATU o di-(N-succinimidil)-carbonato, en un disolvente aprótico seco tal como DCM, MeCN o DMF entre -20 ºC y 60 ºC (véase G. Benz en Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: Nueva York (1991), vol. 6, pág. 381). Como alternativa, el ácido carboxílico puede activarse por conversión en su cloruro de ácido correspondiente por reacción con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo puro o en un disolvente como DCM entre -20 ºC y 60 ºC. Pueden encontrarse agentes de activación adicionales en Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2ª Edición, R. C. Larock, Wiley-VC; Nueva York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapur, Toronto, 1999, Sección nitriles, carboxylic acids and derivatives pág.1941-1949.
Técnica de reacción 10 (Formación de anillo oxazolidina a través de ésteres glicidilo):
El carbamato de anilina se hace reaccionar en un disolvente seco tal como THF con una base orgánica fuerte tal como n-BuLi entre -100 ºC y -30 ºC o con t-BuOLi, t-BuOK o KHMDS entre -100 ºC y -30 ºC. El anión se hace reaccionar a estas temperaturas con el epóxido requerido y se deja que alcance la ta.
Técnica de reacción 11 (Mitsunobu):
El alcohol se hace reaccionar con diferentes nucleófilos tales fenoles, ftalimida o ácido hidrazoico (generado a partir de NaN3 en medio ácido) en presencia de PPh3 y DEAD o DIAD en un disolvente tal como THF, DMF, DCM o DME entre -20 ºC y 60 ºC como se revisó por O. Mitsunobu, en Synthesis (1981), 1. En el caso particular de aminas básicas, la reacción se realiza con las 2-o 4-nitro-fenilsulfonamidas correspondientes; la amina libre se libera posteriormente como se describe en la técnica de reacción 3. La reacción puede realizarse también usando un PPh3 soportado por polímero.
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Los alcoholes pueden oxidarse directamente en sus ácidos correspondientes mediante una diversidad de procedimientos como se describe en Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functionnal Group Preparations; 2ª Edición, R. C. Larock, Wiley-VC; Nueva York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapur, Toronto, 1999, Sección nitriles, carboxylic acids and derivatives pág. 1646-1648. Entre ellos, se usan frecuentemente los reactivos de Jones (CrO3/H2SO4), NaIO4 en presencia de RuCl3, KMnO4 o Pir.H2Cr2O7.
Técnica de reacción 20 (reducción de azidas en aminas):
Las azidas se hidrogenan sobre un catalizador de metal noble tal como Pd/C en un disolvente tal como MeOH o AE. En caso de que la molécula contenga un doble o triple enlace insaturado, la reducción puede realizarse usando PPh3 en presencia de agua como se describe en J. Med. Chem. (1993), 36, 2558-68.
Técnica de reacción 21 (hidrólisis de ésteres en ácidos carboxílicos):
Cuando la cadena éster lateral es un alquilo lineal, la hidrólisis se realiza normalmente por tratamiento con un hidróxido álcali, tal como LiOH, KOH o NaOH en una mezcla agua-dioxano o agua-THF entre 0 ºC y 80 ºC. Cuando la cadena lateral éster es terc-butilo, la hidrólisis también puede realizarse en TFA puro o TFA diluido o HCl en un disolvente orgánico tal como éter o THF. Cuando la cadena lateral éster es el grupo alilo, la reacción se realiza en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en presencia de un eliminador de cationes de alilo tal como morfolina, dimedona o hidruro de tributilestaño entre 0 ºC y 50 ºC en un disolvente tal como THF. Cuando la cadena lateral éster es bencilo, la reacción se realiza en una atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador de metal noble tal como Pd/C en un disolvente tal como MeOH, THF o AE. Se han descrito estrategias adicionales para introducir otros grupos protectores de ácido y procedimientos generales para retirarlos Protecting Groups in Organic Synthesis 3ª Ed; 1999, 369-441; T.W.Greene, P.G.M. Wuts; (Editor: John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, N.Y.).
Técnica de reacción 22 (reducción de carboxilatos en alcoholes):
El éster se reduce con un agente reductor de hidruro de boro o aluminio tal como LiBH4 o LiAlH4 en un disolvente tal como THF entre -20 ºC y 40 ºC. Como alternativa, la función éster se hidroliza en su ácido correspondiente usando un hidróxido alcalino, tal como NaOH, KOH o LiOH en agua o en una mezcla de agua con disolvente orgánico prótico polar o aprótico tal como THF o MeOH entre -10 ºC y 50 ºC. El ácido carboxílico resultante se reduce adicionalmente en el alcohol correspondiente usando un derivado de borano tal como un complejo de BH3.THF en un disolvente tal como THF entre -10 ºC y 40 ºC.
Técnica de reacción 23 (protección de alcoholes):
Los alcoholes se protegen como silil éter (normalmente TBDMS o TBDPS). El alcohol se hace reaccionar con el reactivo de cloruro de sililo requerido (TBDMSCl o TBDPSCl) en presencia de una base tal como imidazol o TEA en un disolvente tal como DCM o DMF entre 10 ºC y 40 ºC.
Se han descrito estrategias adicionales para introducir otros grupos protectores alcohol en Protecting Groups in Organic Synthesis 3ª Ed; 1999, 23-147; T.W.Greene, P.G.M. Wuts; (Editor: John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, N.Y.).
Procedimientos de preparación generales:
Preparación de compuestos de fórmula I:
Las secciones a) a au) a continuación describen los procedimientos generales para la preparación de los compuestos de fórmula I. En estas en secciones, los símbolos R1, U, V, W, X, Y1, Y2, A, B, D y E tienen los mismos significados que en la fórmula I a menos que se mencione otra cosa.
a) Los compuestos de fórmula I pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II
con un derivado de ácido carbónico de fórmula III
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transformación de la función alcohol de compuestos de fórmula Im (véase el Esquema 12) en su mesilato, azida y amina correspondiente.
ah) Los compuestos de fórmula I en la que A es COCH2, B es CONH y D es CH2 pueden prepararse por oxidación de la función alcohol de compuestos de fórmula Il (véase el Esquema 11) en su cetona correspondiente usando un agente de oxidación tal como MnO2.
ai) Los compuestos de fórmula I en la que A es CH2NH, B es CH2CH2 o COCH2 y D es CH2 pueden prepararse como se resume en el Esquema 27 a continuación.
E
O
V
E N R1
OW
Vimagen65 H OX Yimagen66 1
XXVII-2
X O
XXVII-1 Iz10
V
Esquema 27
Si se buscan los compuestos de fórmula I en la que A es CH2NH, B es CH2CH2 y D es CH2, los aldehídos de fórmula VIII-3 pueden hacerse reaccionar con las aminas de fórmula XXVII-1 en condiciones de aminación reductora, proporcionando los compuestos de fórmula Iz9. El grupo amino central de los compuestos de fórmula Iz9 pueden transformarse adicionalmente por alquilación con un compuesto de fórmula Hal[CH2]rCOOR7' en la que Hal representa halógeno, r representa el número entero de 1 a 4 y R7' representa alquilo, en presencia de DIPEA y NaI. El éster resultante puede transformarse en el ácido correspondiente por hidrólisis ácida en presencia de HCl ac. El grupo amino central del compuesto Iz9 también puede hacerse reaccionar con glicidol proporcionando el derivado N-2,3-dihidroxipropilo correspondiente o con la epiclorhidrina proporcionando el derivado N-3-cloro-2-hidroxipropilo correspondiente que, a su vez, puede transformarse adicionalmente por reacción con una amina de fórmula NH(Rw)2 en la que Rw representa alquilo, para proporcionar el derivado N-3dialquilamino-2-hidroxipropilo correspondiente. Estas secuencias de reacción permiten convertir compuestos de fórmula Iz9 en compuestos de fórmula I en la que A es CH2N(R7), B es CH2CH2 y D es CH2. Si se buscan los compuestos de fórmula I en la que A es CH2N(R7), B es COCH2 y D es CH2, los aldehídos de fórmula VIII-3 pueden hacerse reaccionar con NH4OAc o aminas de fórmula R7NH2 en condiciones de aminación reductora (técnica de reacción 4), proporcionando compuestos de fórmula XXVII-1 que pueden hacerse reaccionar con los ácidos de fórmula XXVII-2 en condiciones de formación de amida (técnica de reacción 9), proporcionando los compuestos de fórmula Iz10. Los compuestos de fórmula Iz10 también pueden obtenerse haciendo reaccionar el ácido carboxílico de fórmula XXVII-3 con las aminas de fórmula XXVII-1 y transformando
O
X X imagen116 OYimagen117 2
R1
VIII-3
R1 R7
Esquema 30b
Los aldehídos de fórmula XXXb-1 pueden acoplarse por aminación reductora (véase la técnica de reacción 4)
5 con las aminas de fórmula II-2 para producir los compuestos de fórmula Iz18 (es decir los compuestos de fórmula I en la que A es CH2CH2 y B es CH2CH2NH y D es CH2). De forma análoga, las aminas de fórmula XXXb-1 pueden acoplarse con los aldehídos de fórmula VIII-3 (véase la técnica de reacción 4) para producir los compuestos de fórmula Iz19 en la que R7 es H (es decir los compuestos de fórmula I en la que A es CH2N(R7) y B es CH2CH2 y D es CH(OH)). Para obtener los compuestos de fórmula
10 Iz19 en la que R7 no es H, los compuestos de fórmula Izl9 en la que R7 es H pueden someterse a la secuencia de reacción apropiada que implica opcionalmente la protección del grupo hidroxi (técnica de reacción 23) o el grupo amino (técnica de reacción 1), alquilación o acilación con el reactivo apropiado (técnica de reacción 7 o 8), posiblemente una transformación adicional de la cadena lateral si es necesario, y la eliminación del grupo o grupos protectores hidroxi (técnica de reacción 17) o el grupo protector amino (técnica de reacción 3), si se
15 requiere. Los compuestos de fórmula Iz19 con la configuración inversa en el carbono que lleva el grupo hidroxi pueden de acuerdo con la siguiente secuencia reacción: protección de la amina con un grupo Boc, reacción de Mitsunobu con 4-nitro benzoato (técnica de reacción 11), hidrólisis básica del benzoato con NaOH y eliminación del grupo Boc (técnica de reacción 3).
20 ap) Los compuestos de fórmula I en la que A es CH2NH, B es CH2CH2 y D es CH(NH2) se obtienen por reacción de los compuestos de fórmula Iz19 (véase la sección ao) anterior) con imidodicarbonato de di-terc-butilo (técnica de reacción 11) seguido de la eliminación del grupo protector Boc (técnica de reacción 3).
aq) Los compuestos de fórmula I en la que A es CH2CH2, B es CH2CH(OH), CH(NHR3a)CH2, COCH2 o CH2CH2 y D es CH2 o en la que A es CH2CH2, B es CH2CH2 y D es CH(OH) pueden prepararse como se resume en el 25 Esquema 30c a continuación.
5
10
15
20
25
pueden obtenerse por reducción de los compuestos de fórmula Iz28 sobre un catalizador de metal noble. Los compuestos de fórmula Iz30 pueden obtenerse a partir de las aminas de fórmula II-2 y los ácidos de fórmula XXXe-6 usando la técnica de reacción 9. Los compuestos de fórmula XXXe-6 pueden obtenerse a partir de los fenoles de fórmula XXXe-2 y éster etílico del ácido bromoacético en presencia de una base tal como NaH seguido de hidrólisis de éster usando la técnica de reacción 21.
au) Los compuestos de fórmula I en la que A es CH2N(R7), B es CH2CH(OH) y D es CH(OH) pueden prepararse como se resume en el Esquema 30f a continuación.
O
OH OPG17
O
E
EE
O
O
OPG17
O
MeO O MeO Yimagen193 2
EE
Nimagen215 N O
O O
HO
HO R1
Yimagen232 2
VW
Iz31 (R7 = H) Iz31 (R7 H)
Esquema 30f
En el Esquema 30f, PG17 representa un grupo protector alcohol tal como TBDMS o TBDPS. Los compuestos de fórmula Iz31 pueden obtenerse partiendo de los intermedios de fórmula XXXf-1 (J. Chem. Soc., Parkin Trans.1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1999), 12, 1627-1630). Los últimos pueden oxidarse en los aldehídos correspondientes usando la técnica general 18 y transformarse en los compuestos de fórmula XXXf-2 usando la técnica general 12. Después, los epóxidos de fórmula XXXf-3 pueden obtenerse por reacción con MCPBA. Estos epóxidos pueden transformarse en las oxazolidinonas correspondientes por reacción con el anión generado a partir de los carbamatos de fórmula V como se ha descrito en la sección b) anterior. El grupo protector alcohol en los compuestos de fórmula XXXf-4 puede eliminarse siguiendo la técnica general 17 y después los alcoholes intermedios pueden transformarse en las aminas de fórmula XXXf-5 correspondientes por la activación secuencial de los alcoholes como mesilatos usando la técnica general 6, reacción con azida sódica y reducción en las aminas correspondientes usando la técnica general 20. Los compuestos de fórmula XXXf-6 pueden obtenerse por reacción con los aldehídos de fórmula VIII-3 usando la técnica general 4. Después, los dioles de fórmula Iz31 en la que R7 es H pueden obtenerse por tratamiento con un ácido tal como TFA. Los dioles de fórmula Iz31 en la que R7 es distinto de H pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula XXXf-6 usando la secuencia de reacción apropiada que implica la alquilación o acilación del grupo amino con el reactivo correspondiente (técnica de reacción 7 o 8), posiblemente una transformación adicional de la cadena lateral si es necesario, y finalmente un tratamiento con un ácido tal como TFA para obtener los dioles deseados.
Cuando los compuestos de fórmula I se obtienen en forma de mezclas de enantiómeros, los enantiómeros pueden separarse usando procedimientos conocidos por un experto en la técnica, por ejemplo por formación y separación de sales diastereoméricas o por HPLC sobre una fase estacionaria quiral tal como una columna Regis Whelk-O1(R,R) (10 m), una columna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 m), o una columna Daicel ChiralPak
5 IA (10 m) o una columna AD-H (5 m). Las condiciones típicas de HPLC quiral son una mezcla isocrática del eluyente A (EtOH, en presencia o ausencia de una amina tal como trietilamina, dietilamina) y el eluyente B (hexano), a un caudal de 0,8 a 150 ml/min. Los compuestos de fórmula I obtenidos de este modo pueden convertirse, si se desea, en sus sales, y particularmente en sus sales farmacéuticamente aceptables.
10 Preparación de compuestos de fórmula II:
Los compuestos de fórmula II pueden obtenerse a través de apertura de los derivados epóxido de fórmula IV con aminas de fórmula E-NH2, en la que E tiene el mismo significado que en la fórmula I.
Preparación de compuestos de fórmula IV:
Los compuestos de fórmula IV se obtienen a través de epoxidación de los derivados etilénicos correspondientes de 15 fórmula VI
con un perácido tal como MCPBA o H2O2 en presencia de una base inorgánica tal como NaOH o urea, o a través de cis-dihidroxilación de los mismos derivados etilénicos de fórmula VI con OsO4/NMO como se describe en Tetrahedron Lett. (1976), 23, 1973-76, seguido de conversión en los epóxidos correspondientes después de la
20 mesilación y cierre de anillo en condiciones básicas tales como TEA.
En caso de que se requieran epóxidos quirales, pueden obtenerse por resolución cinética hidrolítica (HKR) catalizada por un complejo de (salen)-Co(III) quiral (por ejemplo, [(R,R)-N,N'-bis(3,5-di-terc-butilsaliciliden)-1,2ciclohexanodiaminato(2-)]cobalto (III) de la mezcla racémica de epóxidos como se describe por Jacobsen y col. en J. Am. Chem. Soc. (2002), 124, 1307-1315 y Science (1997), 277, 936-938. Como alternativa, los epóxidos quirales
25 también pueden obtenerse a partir de derivados etilénicos de fórmula VI a través de epoxidación quiral de Shi usando una cetona quiral como se describe en Acc. Chem Res. (2004), 37, 488-496 o a través de cis-dihidroxilación quiral usando mezclas AD en presencia de metanosulfonamida en una mezcla de agua/2-metil-2-propanol como se describe en Chem. Rev. (1994), 94, 2483. El sentido de la inducción se encuentra en el ligando quiral contenido en la mezcla, un ligando basado en dihidroquinina en AD-mix o un ligando basado en dihidroquinidina en AD-mix .
30 En el caso particular en el que BD representa CH2N(R9)CH2 (siendo R9 H, R3, R5 o R7), los epóxidos quirales también pueden obtenerse haciendo reaccionar las aminas de fórmula VII
en la que R9 es H, R3, R5 o R7 con las dos epiclorhidrinas quirales seguido de protección opcional (cuando R9 es H) de la función de amina y la reacción con los carbamatos de fórmula V.
35 Los compuestos de fórmula VI pueden obtenerse haciendo reaccionar el reactante 1 con el reactante 2 como se resume en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1
- Grupo -ABD-CH=CH2 en la fórmula VI
- Reactante 1 Reactante 2 Tipo de reacción
- -CH2CH2NHCH2CH2CH=CH2
- I-3 NH2CH2CHzCH=CH2 RA
- -CH2CH2CH2NHCH2CH=CH2
- II-1 NH2CH2CH=CH2 RA
- -CH2CH2NHCOCH2CH=CH2
- I-4 ClCOCH2CH=CH2 AF
- -CH2CH2CONHCH2CH=CH2
- IV-1 NH2CH2CH=CH2 AF
- -CH2CH2CH2NHCOCH=CH2
- II-3 ClCOCH=CH2 AF
- CH2CONHCH2CH2CH=CH2
- VI-1 NH2CH2CH2CH=CH2 AF
- -CH=CHCH2NHCH2CH=CH2
- V-2 CHOCH2CH=CH2 RA
- -CH=CHCONHCH2CH=CH2
- VIII-1 NH2CH2CH=CH2 AF
- -CH(OH)CH(OH)CONHCH2CH=CH2
- IX-1 NH2CH2CH=CH2 AF, AD
- -CH(OH)CH(OH)CH2NHCH2CH=CH2
- X-1 (Rf = NH2) CH(O)CH2CH=CH2 RA, AD
- -CH(OH)CH2CONHCH2CH=CH2
- XI-1 NH2CH2CH=CH2 AF
- -CH(OH)CH2CH2NHCH2CH=CH2
- XII-3 NH2CH2CH=CH2 RA, DP
- -CH2CH(OH)CONHCH2CH=CH2
- XIII-2 NH2CH2CH=CH2 AF
- -CH2CH(NHPG6)CH2NHCH2CH=CH2
- XV-3 NH2CH2CH=CH2 RA
- CH(OH)CH(NHPG11)CONHCH2CH=CH2
- XVI-4 NH2CH2CH=CH2 AF
- -NHCH2CH2NHCH2CH=CH2
- XVII-3 NH2(CH2)2NHCH2CH=CH2 S
- -NHCH2CH2NHCOCH=CH2
- XVII-2 HOOCCH=CH2 AF
- -CH2CH(NHPG14)CONHCH2CH=CH2
- XVIII-3 NH2CH2CH=CH2 AF
- -C=CCH2NHCOCH=CH2
- XIV-2 HOOCCH=CH2 AF
- -NH(CH2)4CH=CH2
- XXI-3 NH2(CH2)4CH=CH2 S
- -CH2NH(CH2)3CH=CH2
- VIII-3 NH2(CH2)3CH=CH2 RA
- -CONH(CH2)3CH=CH2
- XIX-4 NH2(CH2)3CH=CH2 AF
- -NHCO(CH2)3CH=CH2
- XXI-3 HOOC(CH2)3CH=CH2 AF
- -NHCOCH2NHCH2CH=CH2
- XXIII-1 NH2CH2CH=CH2 S
- -NHCOCH(R6)NHCH2CH=CH2
- XXIII-2 BrCH2CH=CH2 AL
- -CH(OH)(CH2)4CH=CH2
- XVII-3 CH(O)(CH2)4CH=CH2 BL
- -C(=O)(CH2)4CH=CH2
- Oxidación del compuesto de fórmula VI en la que -ABD-CH=CH2 es -CH(OH)(CH2)4CH=CH2
- -CH(NH2)(CH2)4CH=CH2
- Mesilación/azida/reducción del compuesto de fórmula VI en la que -ABD-CH=CH2 es -CH(OH)(CH2)4CH=CH2
- -CH(OH)CH2NHCOCH2CH=CH2
- XXV-2 HOOC(CH2)3CH=CH2 AF
- -CH(NH2)CH2NHCOCH2CH=CH2
- Mesilación/azida/reducción del compuesto de fórmula VI en la que -ABD-CH=CH2 es -CH(OH)CH2NHCOCH2CH=CH2
- -CH(OH)CH(NH2)CH2NH CH2CH=CH2
- XXVI-1 NH2CH2CH=CH2 AF, DP
(continuación)
- Grupo -ABD-CH=CH2 en la fórmula VI
- Reactante 1 Reactante 2 Tipo de reacción
- -CH2N(R)CO(CH2)2CH=CH2
- XXVII-3 HOOC(CH2)2CH=CH2 AF
- -NHCH2CONHCH2CH=CH2
- XVII-3 NH2CH2CONHCH2CH=CH2 S
- -CH2CH(OH)CH2NHCH2CH=CH2
- XXIX-2 NH2CH2CH=CH2 EP
- -CH2CH(OH)(CH2)3CH=CH2
- XXXIII-31 CHO(CH2)3CH=CH2 BL1
- En la Tabla 1: AF = formación de enlace amida; RA = aminación reductora; AL= alquilación; AD = desprotección de acetonida; GR = Reacción de Grignard; AP = protección de alcohol; DP = desprotección del alcohol; S = Sustitución; BL = Intercambio de bromo/litio con n-BuLi seguido de reacción con el aldehído correspondiente; EP = apertura de epóxido. 1 Hexenal preparado de acuerdo con el documento WO 92/07866 Cada uno de PG8, PG11 y PG14 es un grupo protector amino tal como Cbz o Boc. R7 y R8 tienen los mismos significados que en la fórmula I.
Preparación de otros intermedios sintéticos presentes en los Esquemas 1 a 31:
Los compuestos de fórmula IX-3 (Esquema 9) pueden obtenerse como se describe en la Tabla 1 o por reacción de
5 los ácidos carboxílicos de fórmula IX-1 con 2,3-epoxipropilamina (preparada de acuerdo con J. Org. Chem (1995), 60, 3692-3699). Los compuestos de fórmula IX-2 pueden obtenerse por reacción de los compuestos de fórmula IX-3 con las aminas de fórmula E-NH2.
Los compuestos de fórmula X-2 (Esquema 10) pueden obtenerse por reacción del ácido carboxílico de fórmula IX-1 con las aminas de fórmula II-2. Los compuestos de fórmula X-3 pueden obtenerse por reacción del ácido carboxílico
10 de fórmula V-1 con las aminas de fórmula X-1 (Rf = NH2). Los compuestos de fórmula X-5 pueden obtenerse por reacción de las aminas de fórmula X-1 (Rf = NH2) con epiclorhidrina seguido de protección de la función amina central. Los compuestos de fórmula X-4 pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula X-5 después de la reacción con las aminas de fórmula E-NH2. Los compuestos de fórmula X-6 se obtienen por protección de la amina libre de los compuestos de fórmula Ih (técnica de reacción 1).
15 Los compuestos de fórmula XII-6 pueden obtenerse por hidroboración de los compuestos de fórmula X-6. Los compuestos de fórmula XII-7 pueden obtenerse a través de la reacción de compuestos de fórmula XII-1 con compuestos de fórmula V-1 (técnica de reacción 9).
Los compuestos de fórmula XIII-1 (Esquema 13) se obtienen a partir de los compuestos de fórmula Ii después de la cis-dihidroxilación del doble enlace central y la reacción con fosgeno, difosgeno o trifosgeno en presencia de una
20 base orgánica tal como TEA o Pir o CDI en un disolvente inerte tal como DCM o THF a una temperatura que varía entre -78 ºC y 50 ºC, y preferentemente a una temperatura que varía entre 0 ºC y 20 ºC. Los compuestos de fórmula XIII-3 se preparan por la transformación de las alil amidas correspondientes como se ha descrito anteriormente. Las alil amidas requeridas se obtienen como se describe en la Tabla 1.
Los compuestos de fórmula XVI-2 (Esquema 16) pueden obtenerse por reacción de los ácidos de fórmula XVI-4,
25 cuyo grupo hidroxi se ha protegido previamente (técnica de reacción 23), con alilamina (técnica de reacción 9) seguido de epoxidación del doble enlace terminal como se ha descrito anteriormente. Los compuestos de fórmula XVI-1 pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula XVI-2 después de la reacción con las aminas de fórmula E-NH2.
Preparación de ciertos compuestos de partida presentes en los Esquemas 1 a 31:
30 Una posible ruta de preparación para los aldehídos de fórmula I-3, las aminas de fórmula 1-4, los compuestos de fórmula I-7 y los ácidos de fórmula VI-1 se resume en el Esquema 31 a continuación.
5
10
15
20
25
BocNimagen248 H H2Nimagen249
BocNH
- imagen252
- [CH2]2
imagen253 [CH2]2
- [CH2]2
- ENH2
HO OH
O
O
ON
E
NE OO
O
EE Br V
Br OH Br Br E
O
HO [CH2]z
O imagen277 OPG20 O
OPG20 O
[CH2]z O
EE
Esquema 38
En el Esquema 38, R representa alquilo o bencilo, z es el número entero 3 o 4 y PG20 es un grupo protector de alcohol tal como TBDMS o TBDPS.
Los epóxidos de fórmula XXXVIII-1 pueden hacerse reaccionar con las aminas de fórmula ENH2 y después los dioles resultantes de fórmula XXXVIII-2 pueden transformarse en carbonatos cíclicos por reacción con CDI. Después, su función amina puede desprotegerse como un carbamato usando la técnica de reacción 1. Los carbonatos resultantes de fórmula XXVIII-3 pueden tratarse con una base tal como K2CO3 en un disolvente tal como MeOH, proporcionando las oxazolidinonas correspondientes de fórmula XXVIII-4. La eliminación del grupo protector Boc usando la técnica de reacción 3 da las aminas de fórmula XXXb-2.
Los compuestos de fórmula XXXa-1 pueden obtenerse partiendo de (E)-1,4-dibromobut-2-eno. El último puede hacerse reaccionar con los aniones generados a partir de los carbamatos de fórmula V como se ha descrito en la sección b) anterior. Los intermedios resultantes de fórmula XXXVIII-5 pueden cis-hidroxilarse usando la técnica de reacción 14. Después, los dioles de fórmula XXXVIII-6 pueden tratarse con NaOMe, proporcionando los epóxidos de fórmula XXXa-1.
Los compuestos de fórmula XXXe-5 pueden prepararse partiendo de los epóxidos de fórmula XXXVIII-7 (preparados de acuerdo con Angew. Chem. Int. Ed. (2007), 46(31), 5896-5900). Los últimos pueden hacerse reaccionar con el anión generado a partir de los carbamatos de fórmula V como se ha descrito en la sección b) anterior. Después, el grupo protector en los intermedios de fórmula XXXVIII-8 puede eliminarse usando la técnica de reacción 17.
Los compuestos de fórmula XXXc-1 pueden obtenerse como se resume en el Esquema 39 a continuación.
OH OPG16 [CH2]mCHO
[CH2]nR1 imagen285 U
R1 imagen289 U
- imagen294
- Y1
-
imagen295 -
imagen296 - Y1
-
imagen297 -
imagen298 - Y1 V
Yimagen299 2 Yimagen300 2
W
V
V
Esquema 39
En el Esquema 39, PG16 es un grupo protector de alcohol tal como TBDMS o TBDPS, m representa un número entero entre 1 y 4 y n representa un número entero entre 0 y 3, y m y n son tal como m + n = 4.
Los aldehídos de fórmula XXXIX-1 se hicieron reaccionar con los reactivos de Grignard de fórmula XXXIX-2 en un disolvente anhidro tal como éter y los alcoholes resultantes de fórmula XXXIX-3 se protegieron usando la técnica de reacción 23.
5
10
15
20
25
30
35
40
Los aldehídos de fórmula XXXIX-1, en la que m es 0, 2 y 3 se han descrito anteriormente respectivamente como compuestos de las fórmulas VIII-3, II-1 y XXXb-1. Los aldehídos de fórmula XXXIX-1, en la que m es 3 o 4, pueden prepararse como se describe en el Esquema 40.
HO
XVII-3
Esquema 40
En el Esquema 40, q representa 1, 2 o 3 y m representa 3 o 4.
Los derivados de bromo de fórmula XVII-3 pueden hacerse reaccionar (Esquema 40) con los derivados alcohol acetilénico de fórmula XL-1 en condiciones de Sonogashira (como se describe en Chem. Rev. (2007); 107(3) 874922) y los intermedios resultantes de fórmula XL-2 pueden hidrogenarse sobre un catalizador de metal noble. El alcohol resultante de fórmula XL-3 puede oxidarse usando la técnica de reacción 18 para dar los compuestos de fórmula XXXIX-1.
Los compuestos de fórmula XXXc-5 pueden obtenerse por olefinación de Witting del homólogo del aldehído de fórmula XXXIX-1 (en la que m será 5; obtenible de forma análoga a la ruta del Esquema 40) con metilenotrifenilfosforano siguiendo la técnica de reacción 12.
Los compuestos de fórmula IV-3 en la que PG1 es bencilo se obtienen por aminación reductora de la amina de fórmula II-2 con benzaldehído seguido de acetilación con ácido acético anhídrido o cloruro de acetilo.
Los compuestos de fórmula VIII-4 se obtienen a partir de los compuestos de fórmula II-2 después de la reacción posterior con cloruro de bromoacetilo y trifenilfosfina seguido de la liberación del fosforano con una base inorgánica tal como K2CO3.
Las acrilamidas de fórmula VIII-5 se obtienen por reacción de acrílico ácido con las aminas de fórmula II-2 (técnica de reacción 9).
Las amidas de fórmula XX-1 se obtienen por reacción de una forma activada de los ácidos de fórmula V-1 con la terc-butoxicarbonil-1,2-etanodiamina disponible en el mercado con los ácidos carboxílicos V-1 (técnica de reacción 9) seguido de la eliminación del grupo protector Boc.
Los compuestos de fórmula XVII-1 se obtienen por aminación reductora de la mono-Boc-etilendiamina disponible en el mercado con los aldehídos de fórmula II-4 seguido de la eliminación del grupo protector Boc.
Los fosforanos de fórmula XXVI-4 se obtienen por reacción de los bromuros de fórmula 1-6 (Rb=Br) con PPh3 seguido de tratamiento con una base tal como NaOH.
Los compuestos de fórmula XXX-1 se obtienen por hidroestannación de los compuestos acetilénicos correspondientes, obteniéndose los últimos a partir de los aldehídos XXXVI-7 y tetraclorometano en presencia de PPh3 seguido de tratamiento con n-BuLi (protocolo de Corey Fuchs; Tetrahedron Letters (1972), 3769).
Los derivados de vinilo de fórmula I-1 pueden prepararse como se describe en los documentos WO 2006/002047, WO 02/08224, WO 2006/021448, WO 2004/058144 o WO 2004/02490.
Los aldehídos de fórmula VIII-3 pueden prepararse como se describe en los documentos WO 2006/021448, WO 2006/046552, WO 2006/032466 o WO 01/00615.
Los compuestos de fórmula VIII-6 en la que L1 es OTf pueden prepararse como se describe en los documentos WO 00/40554, WO 02/08224, WO 2004/002490 o WO2004/02992.
Los compuestos de fórmula XVII-3 pueden prepararse como se describe en los documentos WO 03/087098, WO 2006/105289, WO 2006/002047, WO 2006/021448 o WO 2004/058144.
Los aldehídos de fórmula XIX-4 pueden prepararse por oxidación de los aldehídos correspondientes de fórmula VIII
3.
Los derivados amina de fórmula XXI-3 pueden obtenerse como se describe en el documento WO 2006/046552, J. Am. Chem. Soc. (1949), 1901-1905, J. Am. Chem. Soc. (1946), 1553-1556, los documentos WO 99/58533, WO 96/33195 o WO 02/08224.
Los epóxidos de fórmula XXV-1 pueden obtenerse como se describe en los documentos WO 00/78748, WO 2006/021448, WO 2004/002490, WO 2006/046552, WO 2006/021448 o WO 2006/046552.
Además, el alcohol de fórmula XXXe-1 puede prepararse de acuerdo con J. Org. Chem. (1989), 54(21), 5153-61.
Las realizaciones particulares de la invención se describen en los siguientes Ejemplos, que sirven para ilustrar la invención en más detalle sin limitar su alcance de ningún modo.
Ejemplos
Procedimientos generales
Procedimiento A: Apertura de epóxido:
Una solución de epóxido (1 mmol) y anilina (1 mmol) en EtOH/H2O (9:1, 1 ml) se calienta a 80 ºC durante 12 h. Los volátiles se retiran a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía sobre SiO2.
Procedimiento B: Formación de oxazolidinona con CDI:
Una solución de amino alcohol (1 mmol) y CDI (1-2 equiv.) en THF (2 ml) se calienta a 50 ºC hasta la finalización de la reacción. La mezcla se reparte entre AE (20 ml) y agua (20 ml), la fase orgánica se lava con salmuera (20 ml), se seca sobre MgSO4 y se concentra.
Procedimiento C: Protección Cbz de anilinas:
Una mezcla de anilina (1 mmol), NaHCO3 ac. sat. (2 ml) y acetona (2 ml) se trata gota a gota con Cbz-Cl (1 05 equiv.). Después de la finalización del desprendimiento de CO2, la mezcla se reparte entre AE y bicarbonato ac., la fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra.
Procedimiento D: Oxazolidinonas:
Una solución de clorohidrina (0,5 mmol) y anilina Cbz-protegida (0,5 mmol, preparada de acuerdo con el Procedimiento C) en DMF (2 ml) se trata con t-BuOLi (0,68 ml de una solución 2,2 M en THF, 3 equiv.). La mezcla se agita a ta hasta la finalización de la reacción, se diluye con AE y se lava con agua. La fase orgánica se concentra. La purificación por cromatografía sobre SiO2 (9:1 de AE/MeOH + NH4OH al 1 %) da la oxazolidinona correspondiente.
Procedimiento E: Desprotección Boc:
La amina Boc-protegida (1 mmol) se disuelve en DCM (5 ml) y se trata con TFA (2 ml). La mezcla se agita a ta durante 1 h, se concentra al vacío y se recoge en DCM/NH4OH. La fase org. se lava con agua, se seca sobre MgSO4 y se concentra.
Procedimiento F: Saponificación del éster:
Se añade LiOH monohidrato (1,5 equiv.) a una solución de éster (1 mmol) en THF/MeOH/agua (2:2:1, 3 ml). La mezcla se agita a ta hasta la finalización de la reacción. El pH de la mezcla se ajusta a 3 y el producto se aísla por filtración o por extracción con AE.
Procedimiento G: Acoplamiento de Heck:
Una solución de haluro aromático (1 mmol) y éster acrílico o amida (1 equiv.; en el caso de acrilato de etilo, se usa un exceso de 5 veces) en DMF (3 ml) se desgasificó y se trató con TEA (3 equiv.), Pd(OAc)2 (0,033 equiv.) y P(oTol)3 (0,1 equiv.). La mezcla se calentó a 100 ºC hasta la finalización de la reacción. El producto se aisló después de un tratamiento acuoso.
Procedimiento H: Acoplamiento amida usando anhídrido propilfosfónico:
Una solución de ácido (1 mmol) y amina (1 mmol) en DMF (5 ml) a 0 ºC se trata secuencialmente con TEA (3 equiv.) y una solución al 50 % de anhídrido propilfosfónico en AE (1,05 equiv.). La mezcla se agita a ta hasta la finalización de la reacción. El producto se aísla después de un tratamiento acuoso (AE/agua).
Procedimiento I: Acoplamiento amida usando HOBT/EDC:
Se añade EDC (1,1 equiv.) a una solución de ácido (1 equiv.), amina (1 equiv.), DIPEA (2 equiv.) y HOBT (1,1 equiv.) en DMF (15 ml/mmol) a ta. La mezcla se agita hasta una conversión completa. El tratamiento acuoso (AE/agua) seguido de cristalización produjo el producto de acoplamiento.
1.v. Éster etílico del ácido (E)-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acrílico:
Se añadió trietilfosfonoacetato (7,3 g, 32,6 mmol) a una suspensión de una dispersión en NaH (1,4 g, 32,5 mmol, 55 % en parafina) en THF (40 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 20 min antes de la adición gota a gota de 6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-carbaldehído (4,0 g, 21,3 mmol; preparado como en el documento WO 2006/032466) en THF. La mezcla se agitó a ta durante 5 h, se diluyó con agua y AE. Las fases se separaron, y la fase ac. se extrajo con AE (2 veces, 50 ml). Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre SiO2 (1:1 de Hex/AE), dando el alqueno deseado en forma de un sólido incoloro (3,0 g, rendimiento del 56 %).
EM (IEN, m/z): 258,9 [M+H+].
1.vi. Ácido (E)-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acrílico:
El intermedio 1.v (0,75 g, 2,9 mmol) se hidrolizó de acuerdo con el procedimiento F, dando el ácido deseado en forma de un sólido incoloro (0,56 g, rendimiento del 85 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 12,8 (a, 1H), 8,83 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H).
EM (IEN, m/z): 231,2 [M+H+].
1.vii. (E)-[(S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acrilamida:
Los intermedios 1.vi (0,57 g, 2,5 mmol) y 1.iv (0,62 g, 2,5 mmol) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento H. Después del tratamiento, el residuo se cristalizó en éter/MeOH (9:1), se filtró y se secó a AV, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,66 g, rendimiento del 57 %).
EM (IEN, m/z): 462,9 [M+H+].
Ejemplo 2*: (E)-[(S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-(6-metoxi-quinolin-4-il)acrilamida:
2.i. Éster etílico del ácido (E)-3-(6-metoxi-quinolin-4-il)-acrílico:
Este compuesto se sintetizó a partir de 4-bromo-6-metoxi-quinolina (1,73 g, 7,2 mmol; preparada como en el documento WO 03/087098) y acrilato de etilo (5 equiv.) de acuerdo con el procedimiento G. El producto se aisló después de la cromatografía sobre SiO2 (2:1 de Hex/AE) en forma de un sólido incoloro (1,6 g, rendimiento del 87 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 8,76 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 6,89 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,27 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
2.ii. Ácido (E)-3-(6-metoxi-quinolin-4-il)-acrílico:
El intermedio 2.i (1,63 g, 6,3 mmol) se hidrolizó de acuerdo con el procedimiento F, dando el ácido deseado en forma de un sólido de color amarillento (1,33 g, rendimiento del 92 %).
EM (IEN, m/z): 230,1 [M+H+].
2.iii. (E)-[(S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-(6-metoxi-quinolin-4-il)-acrilamida:
Este compuesto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento H partiendo del intermedio 2.ii (0,31 g, 1,35 mmol) y el intermedio 1.iv (0,34 g, 1,25 mmol). El producto se aisló después de la cristalización en éter/MeOH (9:1) y se obtuvo en forma de un sólido de color beige (0,29 g, rendimiento del 46 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 8,80-8,70 (m, 2H), 8,15 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 7,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,95-6,80 (m, 3H), 4,60-4,50 (m, 1H), 4,30-4,00 (m, 5H), 3,96 (s, 3H), 3,77 (dd, J = 6,4, 9,1 Hz, 1H), 3,65-3,55 (m, 2H).
EM (IEN, m/z): 462,1 [M+H+].
Ejemplo 3: (E)-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4il)-acrilamida:
3.i. (R)-5-aminometil-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-oxazolidin-2-ona:
Esta amina se preparó partiendo de éster bencílico del ácido (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-carbámico (5,0 g, 17,5 mmol) y butirato de (S)-glicidilo (3,02 g, 1,1 equiv.) y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapas 1.i a 1.iv.
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La amina del título se aisló en forma de un sólido de color beige (0,66 g).
RMN 1H (DMSO d6) : 7,12 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,60-4,50 (m, 1H), 4,30-4,10 (m, 4H), 3,99 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 6,5, 8,8 Hz, 1H), 3,90-3,75 (m, 2H). EM (IEN, m/z): 251,0 [M+H+].
3.ii. (E)-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acrilamida:
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento H partiendo del intermedio 3.i (0,35 g, 1,4 mmol) y el intermedio 1.vi (0,33 g, 1,14 mmol). El producto se aisló después de la cristalización en éter/MeOH (9:1) y se obtuvo en forma de un sólido de color beige (0,2 g, rendimiento del 31 %).
EM (IEN, m/z): 462,8 [M+H+].
Ejemplo 4: (E)-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-N-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-ilmetil]-acrilamida:
4.i. Éster terc-butílico del ácido (R)-3-cloro-2-hidroxi-propil)-carbámico:
Este intermedio (25,6 g, rendimiento del 45 %) se preparó de acuerdo con la bibliografía (Org. Process Research and Development (2003), 7, 533-546) partiendo de (R)-epiclorhidrina (25 g, 270 mmol).
RMN 1H (CDCl3) : 4,95 (a, 1H), 4,00-3,80 (m, 1H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,50-3,35 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 1H), 1,42 (s, 9H).
4.ii. Éster terc-butílico del ácido (R)-1-oxiranilmetil-carbámico:
Se añadió NaOMe (1,9 g, 34,9 mmol) a una solución del intermedio 4.i (3,66 g, 17,4 mmol) en MeOH. La mezcla se agitó a ta durante 6 h, se concentró al vacío y se repartió entre agua y éter. La fase org. se lavó con una solución sat. de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 y se concentró, dando el epóxido del título en forma de un aceite incoloro (1,38 g, rendimiento del 45 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 4,71 (a, 1 H), 3,52 (m, 1 H), 3,21 (m, 1 H), 3,08 (m, 1 H), 2,77 (m, 1 H), 1,42 (s, 9H).
4.iii. Éster terc-butílico del ácido [(S)-2-hidroxi-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilamino)propil]-carbámico:
Este amino alcohol se sintetiza de acuerdo con el procedimiento A partiendo del intermedio 4.ii (0,78 g, 4,5 mmol) y 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (0,68 g, 4,5 mmol). El compuesto se aisló después de la cromatografía sobre SiO2 (2:1 de Hex/AE, 1:1, 1:2) en forma de una espuma de color beige (1,08 g, rendimiento del 68 %).
EM (IEN, m/z): 354,2 [M+H+].
4.iv. Éster terc-butílico del ácido [(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]carbámico:
Una solución del intermedio 4.iii. (1,5 g, 4,2 mmol) y CDI (0,78 g, 1,1 equiv.) en THF se agitó a ta durante 3 h. Después, la mezcla se calentó a 50 ºC durante 2 h. Se añadió 1 equiv. de NaH y la mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla se concentró al vacío, se repartió entre AE y agua, la fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía sobre SiO2 (1:2 de hex/AE) dio la oxazolidinona del título (0,68 g, rendimiento del 38 %) en forma de una espuma rosa.
RMN 1H (DMSO d6) : 10,56 (s, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 7,18 (m, 1 H), 7,08 (dd, J = 8,5,2,3 Hz, 1 H), 4,66 (m, 1 H), 4,02 (m, 1 H), 3,73 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1 H), 3,40 (s, 2H), 3,30-3,20 (m, 2H), 1,34 (s, 9 H).
EM (IEN, m/z): 278,2 [M-H+].
4.v. 6-((R)-5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
El grupo Boc del intermedio 4.iv (0,6 g, 1,58 mmol) se retiró de acuerdo con el procedimiento E. La amina del título se aisló en forma de una espuma de color beige (0,37 g, rendimiento del 85 %).
EM (IEN, m/z): 280,2 [M+H+].
4.vi. (E)-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-N-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5ilmetil]-acrilamida:
Este compuesto se obtiene partiendo del intermedio 4.v (0,2 g, 0,72 mmol) y el intermedio 1.vi. (0,164 g, 0,72 mmol) y usando el procedimiento H. El producto se aisló después de la cristalización en éter/MeOH (9:1) y se obtuvo en forma de un sólido incoloro (0,167 g, rendimiento del 47 %).
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RMN 1H (DMSO d6) : 10,54 (s, 1 H), 8,80 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,31 (m, 2H), 7,84 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,05-7,25 (m, 5H), 4,80-4,90 (m, 1H), 4,20-4,00 (m, 4H), 3,76 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,40 (s, 2H).
Ejemplo 5: (E)-N-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-(3-metoxi-quinoxalin-5il)-acrilamida:
5.i. Ácido (E)-3-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-acrílico:
El ácido del título se obtuvo partiendo de 3-metoxi-quinoxalin-5-carbaldehído (4 g, 21,2 mmol; preparado como en el documento WO 2006/021448) y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapas 1.v a 1.vi. Se aisló en forma de un sólido de color beige (2,9 g).
RMN 1H (DMSO d6) : 12,49 (s, 1 H), 8,67 (s, 1H), 8,53 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H).
5.if. (E)-N-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-acrilamida:
Siguiendo el procedimiento general I y partiendo del intermedio 5.i (0,082 g, 0,36 mmol) y el intermedio 3.i (0,1 g, 0,36 mmol), el compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color beige (0,058 g, rendimiento del 51 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 8,65 (s, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,36 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,67 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,83 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,25-4,00 (m, 8H), 3,73 (m, 1H), 3,57 (t, J = 5,6 Hz, 3H).
EM (IEN, m/z): 463,2 [M+H+].
Ejemplo 6: (E)-N-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)acrilamida:
6.i. Ácido (E)-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-acrílico:
El intermedio deseado se sintetizó a partir de 5-bromo-3-metoxi-quinolina (5,0 g, 21 mmol; preparada como en el documento DE 10316081) y acrilato de etilo (5 equiv.) de acuerdo con el procedimiento general G. La hidrólisis se realizó de acuerdo con el procedimiento F. El producto se aisló en forma de un sólido incoloro (0,83 g).
RMN 1H (DMSO d6) : 8,69 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,84 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 6,62 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H).
6.ii. (E)-N-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-acrilamida:
El compuesto del título se obtiene de acuerdo con el procedimiento H partiendo del intermedio 6.i (0,092 g, 0,4 mmol) y el intermedio 3.i (0,1 g, 0,4 mmol). El producto se aisló después de la cromatografía sobre SiO2 (AE) y se obtuvo en forma de un sólido incoloro (0,038 g, rendimiento del 21 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 8,68 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,17 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,09 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,19 (m, 4H), 4,10 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,00 (m, 3H), 3,74 (m, 1H), 3,59 (t, J = 5,6 Hz, 2H).
EM (IEN, m/z): 462,1 [M+H+].
Ejemplo 7: (E)-N-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-N-etil-3-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)-acrilamida:
7.i. (R)-3-(3,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-etilaminometil-oxazolidin-2-ona: El Intermedio 3.i (0,25 g, 1 mmol) se hizo reaccionar de acuerdo con el procedimiento J con acetaldehído. El intermedio diana se obtuvo después de la cromatografía sobre SiO2 (AE, 9:1 de AE/MeOH + NH4OH al 1 %) en forma de un aceite incoloro (0,17 g, rendimiento del 62 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 7,10 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,21 (m, 4H), 4,00 (m, 1H), 3,72 (dd, J = 8,8, 6,7 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,56 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
7.ii. (E)-N-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-N-etil-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)acrilamida:
El compuesto del título se obtiene de acuerdo con el procedimiento H partiendo del intermedio 7.i (0,085 g, 0,3 mmol) y el intermedio 1.vi (0, 07 g, 0,3 mmol). El producto se aisló después de la cromatografía sobre SiO2 (AE,
9:1 de AE/MeOH + NH4OH al 1 %) y se obtuvo en forma de una espuma incolora (0,095 g, rendimiento del 63 %).
EM (IEN, m/z): 490,9 [M+H+].
El grupo Boc del intermedio 11.ii (0,35 g, 0,89 mmol) se retiró de acuerdo con el procedimiento E. La amina del título se aisló en forma de una espuma de color beige (0,24 g, rendimiento del 92 %).
EM (IEN, m/z): 294,2 [M+H+].
11.iv. (E)-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-N-metil-N-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-ilmetil]-acrilamida:
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento H partiendo del intermedio 11.iii (0,12 g, 0,4 mmol) y el intermedio 1.vi (0,094 g, 0,4 mmol). El producto se aisló después de la cromatografía sobre SiO2(9:1 de AE/MeOH + NH4OH al 1 %) seguido de cristalización en éter/MeOH (0,084 g, rendimiento del 41 %).
EM (IEN, m/z): 506,2 [M+H+].
Ejemplo 12: (E)-N-[(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)acrilamida:
12.i. (R)-5-aminometil-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-oxazolidin-2-ona:
El intermedio amina (0,8 g, sólido de color amarillento) se obtuvo partiendo de éster bencílico del ácido (3-fluoro-4metil-fenil)-carbámico (1,3 g, 5 mmol) y el intermedio 4.i (1,57 g, 7,5 mmol) siguiendo secuencialmente los procedimientos C, D y E.
RMN 1H (CDCl3) : 7,32 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 4,01 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 8,8, 6,7 Hz, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,24 (d, J = 1,8 Hz, 4H).
12.ii. (E)-N-[(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acrilamida:
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento H partiendo del intermedio 12.i (0,091 g, 0,4 mmol) y el intermedio 1.vi (0,094 g, 0,4 mmol). El producto se aisló después de la cromatografía sobre SiO2(9:1 de AE/MeOH + NH4OH al 1 %) en forma de un sólido de color amarillento (0,099 g, rendimiento del 55 %).
EM (IEN, m/z): 437,1 [M+H+].
Ejemplo 13: (E)-N-[(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-Nmetil-acrilamida:
13.i. (R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-5-metilaminometil-oxazolidin-2-ona:
Esta amina (0,85 g, sólido de color amarillento) se obtuvo partiendo de éster bencílico del ácido (3-fluoro-4metilfenil)-carbámico (1,3 g, 5 mmol) y el intermedio 11.i (1,1 g, 5 mmol) siguiendo secuencialmente los procedimientos C, D y E.
RMN 1H (CDCl3) : 7,36 (m, 1 H), 7,13 (m, 2 H), 4,73 (m, 1 H), 4,01 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 2,88 (m, 1 H), 2,49 (s, 3 H), 2,23 (d, J = 1,8 Hz, 2 H).
13.ii. (E)-N-[(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-N-metil-acrilamida:
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento H partiendo del intermedio 13.i (0,097 g, 0,4 mmol) y el intermedio 1.vi (0,094 g, 0,4 mmol). El producto se aisló después de la cristalización en éter/MeOH en forma de un sólido incoloro (0,133 g, rendimiento del 72 %).
EM (IEN, m/z): 451,2 [M+H+].
Ejemplo 14: (E)-N-[(R)-3-(4-etil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-N-metilacrilamida:
14.i. (R)-3-(4-etil-fenil)-5-metilaminometil-oxazolidin-2-ona:
Esta amina (0,32 g, sólido de color parduzco) se obtuvo partiendo de éster bencílico del ácido (4-etil-fenil)-carbámico (0,383 g, 1,5 mmol) y el intermedio 11.i (0,336 g, 1,5 mmol) siguiendo secuencialmente los procedimientos C, D y E.
EM (IEN, m/z): 235,2 [M+H+].
14.ii). (E)-N-[(R)-3-(4-etil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-N-metil-acrilamida:
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento I partiendo del intermedio 14.i (0,1 g, 0,43 mmol) y el intermedio 1.vi (0,098 g, 0,43 mmol). El producto se aisló después de la cromatografía sobre SiO2 (AE, 9:1 de AE/MeOH) en forma de un aceite amarillento (0,056 g, rendimiento del 29 %).
EM (IEN, m/z): 447,0 [M+H+].
Ejemplo 15: (E)-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-N-metil-N-[(R)-2-oxo-3-(4-propil-fenil}-oxazolidin-5-ilmetil]acrilamida:
15.i. (R)-5-metilaminometil-3-(4-propil-fenil)-oxazolidin-2-ona:
Esta amina (0,27 g, sólido de color amarillento) se obtuvo partiendo de éster bencílico del ácido (4-propil-fenil)carbámico (0,404 g, 1,5 mmol) y el intermedio 11.i.(0,336 g, 1,5 mmol) siguiendo secuencialmente los procedimientos C, D y E.
EM (IEN, m/z): 249,3 [M+H+].
15-ii. (E)-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-N-metil-N-[(R)-2-oxo-3-(4-propil-fenil)-oxazolidin-5-ilmetil]-acrilamida:
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento I partiendo del intermedio 15.i (0,1 g, 0,4 mmol) y el intermedio 1.vi (0,093 g, 0,4 mmol). El producto se aisló después de la cromatografía sobre SiO2 (AE, 9:1 de AE/MeOH) en forma de un aceite amarillento (0,056 g, rendimiento del 29 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 8,79 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 4,97 (m, 1H), 4,12 (m, 5H), 3,85 (dd, J = 9,1, 7,0 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 14,4, 6,7 Hz, 1H), 2,55 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 1,59 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
EM (IEN, m/z): 461,2 [M+H+].
Ejemplo 16: (E)-3-(2-ciano-quinolin-8-il)-N-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acrilamida:
16.i. N-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acrilamida:
Una solución del intermedio 3.i (1,0 g, 4 mmol) en DCM (20 ml) se enfrió a 0 ºC y se añadió TEA (0,44 g, 1,1 equiv.). Después, se añadió gota a gota una solución de cloruro de acriloílo (0,361 g, 1 equiv.) en DCM (1 ml). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 h y a ta durante una noche. La solución transparente se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con HCl 0,1 M (2 x 50 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía sobre SiO2 (AE, 9:1 de AE/MeOH +NH4OH al 1 %) dio la acrilamida deseada (1,03 g, rendimiento del 85 %) en forma de una espuma incolora.
RMN 1H (DMSO d6) : 8,45 (m, 1H), 7,07 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,60 (dd, J = 10,0, 2,3 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,21 (m, 4H), 4,05 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 9,1, 6,2 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 5,6 Hz, 2H).
EM (IEN, m/z): 305,3 [M+H+].
16.ii. (E)-3-(2-ciano-quinolin-8-il)-N-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acrilamida:
El producto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento G partiendo del intermedio 16.i (0,2 g, 0,66 mmol) y 2-ciano-quinolin-8-il éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (0,2 g, 0,66 mmol, preparado como en el documento WO 2004/002992). El producto se aisló en forma de un sólido de color parduzco (0,12 g, rendimiento del 40 %) después de la cristalización en AE.
RMN 1H (DMSO d6) : 8,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,65 (m, 1H), 8:52 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 8,14 (m, 3H), 7,85 (m, 1H), 7,01 (m, 3H), 6,83 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,18 (m, 4H), 4,10 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 9,1, 6,2 Hz, 1H), 3,59 (t, J = 5,3 Hz, 2H).
EM (IEN, m/z): 457,3 [M+H+].
Ejemplo 17: (E)-N-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-(6-fluoro-quinolin-4-il)acrilamida:
17.i. 6-Fluoro-quinolin-4-il éster del ácido trifluoro-metanosulfónico:
Una mezcla de 6-fluoro-quinolin-4-ol (2 g, 12,3 mmol), 2,6-lutidina (2,0 g. 18,4 mmol) y DMAP (0,15 g, 1,2 mmol) en DCM (50 ml) se enfrió a 0 ºC. A esta temperatura, se añadió gota a gota trifluorometano sulfónico anhídrido (3,9 g, 13,5 mmol) y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 3 h. Se añadió una solución sat. de NH4Cl y las fases se separaron. La fase org. se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía sobre SiO2 (DCM) dio el triflato deseado (1,8 g, rendimiento del 50 %) en forma de un sólido de color parduzco.
RMN 1H (CDCl3) : 8,95 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J = 9,4, 5,3 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
EM (IEN, m/z): 296,0 [M+H+].
17.ii. (E)-N-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-(6-fluoro-quinolin-4-il)-acrilamida:
El producto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento G partiendo del intermedio 16.i (0,2 g, 0,66 mmol) y el intermedio 17.i (0,193 g, 0,66 mmol). El producto se aisló en forma de un sólido de color amarillo (0,013 g, rendimiento del 5 %) después de la cromatografía sobre SiO2 (AE, 19:1 de AE/MeOH, 9:1 + NH4OH al 1 %) y la
5 cristalización en éter.
EM (IEN, m/z): 450,2 [M+H+].
Ejemplo 18: (E)-N-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-(2-metoxi-quinolin-8il)-acrilamida:
Este compuesto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento G partiendo del intermedio 16.i (0,2 g, 0,66 mmol) y 2
10 metoxi-quinolin-8-il éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (0,2 g, 0,66 mmol, preparado como en el documento WO 2004/002490). El producto se aisló en forma de un sólido incoloro (0,022 g, rendimiento del 7 %) después de la cromatografía sobre SiO2 (AE, 19:1 de AE/MeOH, 9:1 + NH4OH al 1 %) y la cristalización en éter.
EM (IEN, m/z): 461,8 [M+H+].
Ejemplo 19: (E)-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-N-metil-N-[(R)-3-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-2-oxo-oxazolidin
15 5-ilmetil]-acrilamida: El compuesto del título se obtuvo de forma análoga al Ejemplo 13. El producto se aisló después de la cromatografía sobre SiO2 (9:1 de AE/MeOH) en forma de un sólido incoloro (0,1 g, rendimiento del 56 %).
EM (IEN, m/z): 501,1 [M+H+].
Los siguientes compuestos se han obtenido de forma análoga al Ejemplo 13:
- Ejemplo
- Nombre Rendimiento IEN (M+H+)
- 20
- (E)-N-[(R)-3-(3-bromo-4-metil-fenil)-2-oxo-3xazolidin-5-ilmetil]-3-(6metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-N-metil-acrilamida 64 % 511,1
- 21
- (E)-N-[(R)-3-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-(6metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-N-metil-acrilamida 53 % 513,1
- 22
- (E)-N-[(R)-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-(6metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-N-metil-acrilamida 59 % 515,1
- 23*
- (E)-N-[(S)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-(6metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-N-metil-acrilamida 53 % 451,2
- 24*
- (E)-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-N-metil-N-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-acrilamida 8 % 506,2
- 25*
- (E)-N-[(S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5ilmetil]-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-N-metil-acrilamida 32 % 451,2
- 26 *
- (E)-N-[(S)-3-(4-etil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-(3-metoxiquinoxalin-5-il)-N-metil-acrilamida 52 % 447,3
20
Ejemplo 27: N-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4il)-propionamida:
Una solución del compuesto del Ejemplo 3 (0,11 g, 0,24 mmol) en AE/MeOH/THF (1:1:1, 30 ml) se hidrogenó sobre Pd/C (10 %, 25 mg) a 1 bar de H2 durante 1 h. El catalizador se retiró por filtración sobre Celite y el filtrado se
25 concentró y se secó a AV, dando el compuesto del título (0,11 g, rendimiento del 99 %) en forma de una espuma incolora.
EM (IEN, m/z): 465,2 [M+H+].
Ejemplo 28: 3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-N-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5ilmetil]-propionamida:
30 28.i. Ácido 3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propiónico:
Este compuesto se sintetizó a partir de 5-bromo-3-metoxi-quinolina (5,0 g, 21 mmol; preparada como en el documento DE 10316081) y acrilato de etilo (5 equiv.) de acuerdo con el procedimiento G seguido de hidrogenación sobre Pd/C en 4:1 de THF/MeOH. La hidrólisis se realizó de acuerdo con el procedimiento F. El producto se aisló en forma de un sólido incoloro (0,1 g).
EM (IEN, m/z): 232,3 [M+H+].
28.ii. 3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-N-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]propionamida:
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento H partiendo del intermedio 28.i (0,093 g, 0,4 mmol) y el intermedio 4.v (0,111 g, 0,4 mmol). El producto se aisló después de la cromatografía sobre SiO2 (AE,
9:1 de AE/MeOH) en forma de un sólido incoloro (0,066 g, rendimiento del 33 %).
EM (IEN, m/z): 493,1 [M+H+].
Ejemplo 29: (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-1{[(E)-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-alilamino]-metil}oxazolidin-2-ona:
29.i. 3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)prop-2-in-1-ol:
Una solución de 8-bromo-2-metoxi-[1,5]naftiridina (4,0 g, 16,7 mmol, preparada como en el documento WO 2006/032466) y propargilalcohol (1,9 g, 33,5 mmol) en DMF (50 ml) y TEA (10,16 g, 100 mmol) se desgasificó burbujeando N2 durante 10 min. Se añadieron CuI (0,318 g, 1,6 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (0,588 g, 0,84 mmol) y la solución de color pardo se agitó a ta durante una noche. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc y la fase org. se lavó varias veces con agua y una solución sat. de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía sobre SiO2 (1:1 de Hex/AE, AE) seguido de cristalización en éter dio el producto de acoplamiento en forma de un sólido de color beige (1,95 g, rendimiento del 54 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 8,75 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,49 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H).
EM (IEN, m/z): 215,3 [M+H+],
29.ii. (E)-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-prop-2-en-1-ol:
Una solución del intermedio 29.i (1,5 g, 7,1 mmol) en 1:1 de tolueno/THF (100 ml) se enfrió a -78 ºC y se añadió gota a gota una solución de dihidruro-bis(2-metoxietoxi)aluminato sódico (Red-Al, 65 % en tolueno, 2 equiv.) a esta temperatura. La reacción se controló por CLEM. Después de inactivar con MeOH (2 ml) y una solución sat. de sal de Rochelle (30 ml) a -78 ºC, la mezcla se diluyó con AE, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía sobre SiO2 (2:1 de AE/Hex, AE) dio el alcohol del título (0,99 g, rendimiento del 64 %) en forma de un sólido incoloro.
RMN 1H (DMSO d6) : 8,71 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,60 (dt, J = 1,9, 16,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,01 (dt, J = 4,7, 16,2 Hz, 1H), 5,06 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,07 (s, 3H).
29.iii. (E)-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propenal:
Se añadió MnO2 (1,9 g, 21,6 mmol) a una solución del intermedio 29.ii (0,22 g, 1 mmol) en 1:1 de DCM/THF (20 ml). La mezcla se agitó a ta durante 30 min, se filtró sobre Celite y MgSO4 y los volátiles se retiraron a presión reducida. El compuesto se aisló en forma de un sólido incoloro (0,16 g, rendimiento del 74 %)
RMN 1H (DMSO d6) : 9,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,11 (s, 3H).
29.iv. (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{[(E)-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-alilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona:
El intermedio 3.i (0,2 g, 0,8 mmol) y el intermedio 29.iii (0,16 g, 0,8 mmol) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento J. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma de color amarillento (0,035 g, rendimiento del 10 %) después de un tratamiento acuoso y cromatografía sobre SiO2 (AE, 9:1 de AE/MeOH).
EM (IEN, m/z): 450,9 [M+H+].
Ejemplo 30: (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{[3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propilamino]-metil}oxazolidin-2-ona:
El intermedio 3.i (0,2 g, 0,8 mmol) y el intermedio 29.iii (0,16 g, 0,8 mmol) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento J. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (0,018 g, rendimiento del 5 %)
mezcla se repartió entre AE y una solución de NaHCO3. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía sobre SiO2 (9:1 de AE/MeOH + NH4OH al 1 %) produjo el compuesto del título (0,122 g, rendimiento del 53 %) en forma de una espuma incolora.
RMN 1H (DMSO d6) : 10,69 (s, 1H), 8,64 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,31 (t, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 1,2Hz, 2 H), 6,92 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 4,66 (m, 1 H), 4,51 (s, 2 H), 4,00 (m, 5 H), 3,74 (dd, J = 8,8, 6,7 Hz, 1 H), 3,13 (m, 3 H), 2,81 (d, J = 5,3 Hz, 2 H), 2,63 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,86 (m, 2 H).
EM (IEN, m/z): 464,4 [M+H+].
Ejemplo 35: 6-((R)-5-{[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin3-ona:
35.i. 3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propionaldehído:
Este aldehído se preparó usando secuencialmente los protocolos del Ejemplo 29, etapa 29.i y el Ejemplo 33, etapas
33.i a 33.ii y partiendo de 5-bromo-3-metoxi-quinolina (4 g, 16,7 mmol; preparada como en el documento DE 10316081). Después de la cromatografía sobre SiO2 (1:1 de Hex/AE, AE), el compuesto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillento (0,95 g, rendimiento del 30 % en 3 etapas).
35.ii. 6-((R)-5-{[3-(3-metoxi-quinolin-5il)-propilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
El intermedio 5.v (0,092 g, 0,33 mmol) y el intermedio 35.i (0,071 g, 0,33 mmol) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento J. El compuesto se aisló después de un tratamiento acuoso y cromatografía sobre SiO2 (AE, 9:1 de AE/MeOH) en forma de una espuma de color amarillento (0,041 g, rendimiento del 26 %).
EM (IEN, m/z): 479,1 [M+H+].
Ejemplo 36: N-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-N-[3-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)-propil]-acetamida:
Este compuesto se preparó partiendo del compuesto del Ejemplo 30 (0,059 g, 0,13 mmol) y siguiendo el protocolo del Ejemplo 31. El producto se aisló después de la cromatografía sobre SiO2 (9:1 de AE/MeOH) en forma de una espuma incolora (0,05 g, rendimiento del 77 %).
EM (IEN, m/z): 492,5 [M+H+].
Ejemplo 37: Ácido N-[3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propil]-N-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-succinámico:
Una solución del compuesto del Ejemplo 33 (0,06 g, 0,125 mmol) en DCM (3 ml) se trató con anhídrido succínico (0,025 g, 2 equiv.). La mezcla se agitó en un matraz cerrado herméticamente a 50 ºC durante una noche, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre SiO2 (9:1 de DCM/MeOH) seguido de cristalización en éter. El producto se obtuvo en forma de un sólido incoloro (0,036 g, rendimiento del 50 %).
En la RMN a ta se observaron rotámeros, a 100 ºC un único compuesto.
RMN 1H (DMSO d6, 100 ºC) : 10,27 (dd, J = 2,3, 1,5 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 1,8, 0,6 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 3,70 (m, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,07 (m, 2H).
EM (IEN, m/z): 580,3 [M+H+].
Ejemplo 38: N-[3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propil]-N-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6il)-oxazolidin-5-ilmetil]-propionamida:
Se añadió cloruro de propionilo (0,018 g, 1,5 equiv.) a una solución del compuesto del Ejemplo 33 (0,06 g, 0,125 mmol) y TEA (0,02 g, 1,5 equiv.) en DCM (3 ml). La mezcla se agitó a ta durante una noche, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre SiO2 (9:1 de DCM/MeOH). El compuesto del título se aisló en forma de una espuma incolora (0,04 g, rendimiento del 63 %).
EM (IEN, m/z): 534,5 [M-H+].
Ejemplo 39: (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-({etil-[3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propil]-amino}metil)-oxazolidin-2-ona:
El intermedio 7.i (0,085 g, 0,31 mmol) y el intermedio 33.ii (0,066 g, 0,31 mmol) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento K. El compuesto se aisló después del tratamiento ac y la cromatografía sobre SiO2 (AE, 9:1 de
AE/MeOH) en forma de una espuma de color amarillento (0,015 g, rendimiento del 10 %). EM (IEN. m/z): 479,3 [M+H+].
Ejemplo 40*: (RS)-5-({bencil-[3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propil]-amino}-metil)-3-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-oxazolidin-2-ona:
5 El intermedio 8.i (0,1 g, 0,3 mmol) y el intermedio 33.ii (0,063 g, 0,3 mmol) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento K. El compuesto se aisló después del tratamiento ac. y la cromatografía sobre SiO2 (AE, 9:1 de AE/MeOH) en forma de una espuma de color amarillento (0,022 g, rendimiento del 14 %).
EM (IEN, m/z): 541,3 [M+H+].
Ejemplo 41: (R)-5-({(2-amino-etil)-[3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propil]-amino}-metil)-3-(2,3-dihidro10 benzo[1,4]dioxin-6-il)-oxazolidin-2-ona:
41.i. Éster terc-butílico del ácido (2-{[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)carbámico:
El intermedio 3.i (0,47 g, 1,88 mmol) se hizo reaccionar de acuerdo con el procedimiento J con éster terc-butílico del ácido (2-oxo-etil)-carbámico (0,3 g, 1,9 mmol). El intermedio diana se obtuvo después de la cromatografía sobre 15 SiO2 (AE) en forma de un aceite incoloro (0,33 g, rendimiento del 45 %).
EM (IEN, m/z): 394,2 [M+H+]
41.ii. Éster terc-butílico del ácido (2-{[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-[3-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)-propil]-amino}-etil)-carbámico:
El intermedio 41.i (0,16 g, 0,4 mmol) y el intermedio 33.ii (0,086 g, 0,4 mmol) se acoplaron de acuerdo con el 20 procedimiento K. El compuesto se aisló después del tratamiento ac. y la cromatografía sobre SiO2 (AE) en forma de una espuma de color amarillento (0,196 g, rendimiento del 82 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 8,63 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,19 (m, 4H), 4,00 (m, 4H), 3,70 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,76 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,58 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,30 (s, 9H).
25 EM (IEN, m/z): 594,3 [M+H+].
41.iii. (R)-5-({(2-amino-etil)-[3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propil]-amino}-metil)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)oxazolidin-2-ona:
El grupo Boc del intermedio 41.ii anterior (0,19 g, 0,32 mmol) se retiró de acuerdo con el procedimiento E. El compuesto del título se aisló después de la cromatografía sobre SiO2 (9:1 de AE/MeOH, 4:1 + NH4OH al 1 %) en 30 forma de una espuma incolora (0,154 g, rendimiento del 97 %).
EM (IEN, m/z): 494,2 [M+H+].
Los siguientes compuestos se han obtenido de forma análoga al Ejemplo 41:
- Ejemplo
- Nombre Rendimiento IEN (M+H+)
- 42
- 6-[(R)-5-({[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-metil-amino}-metil)-2-oxooxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona 71 % 493,0
- 43
- (R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-5-({[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]metil-amino}-metil)-oxazolidin-2-ona 67 % 438,4
- 44
- (R)-5-({[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-metil-amino}-metil)-3-(4metil-3-trifluorometil-fenil)-oxazolidin-2-ona 59 % 488,5
- 45
- (R)-3-(4-etil-fenil)-5-({[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-metil-amino}metil)-oxazolidin-2-ona 21 % 434,3
- 46
- (R)-5-({[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]-metil-amino}-metil)-3-(4propil-fenil)-oxazolidin-2-ona 34 % 448,5
- 47
- (R)-3-(3-bromo-4-metil-fenil)-5-({[3-(3-metoxi-quinolin-5-il)-propil]metil-amino}-metil)-oxazolidin-2-ona 41 % 498,2
Ejemplo 52*: 6-((RS)-5-{[(2R,3R)-2,3-dihidroxi-3-(6-metoxi-(1,5)naftiridin-4-il)-propilamino]-metil}-2-oxooxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona y 6-((RS)-5-{[(2S,3S)-2,3-dihidroxi-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)propilaminol-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
52.i. Éster terc-butílico del ácido [3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-alil]-[2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-carbámico:
Una solución del compuesto del Ejemplo 32 (0,24 g, 0,5 mmol) en DCM (2 ml) se trató con un exceso de Boc2O. La mezcla se agitó a ta durante una noche, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre SiO2 (1:1 de Hex/AE, AE, 9:1 de AE/MeOH), dando el intermedio del título en forma de un aceite incoloro (0,25 g, rendimiento del 86 %).
EM (IEN, m/z): 578,4 [M+H+].
52.ii. Éster terc-butílico del ácido [(2R,3R)-2,3-dihidroxi-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)propil]-[(RS)-2-oxo-3-(3-oxo3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-carbámico y Éster terc-butílico del ácido [(2S,3S)-2,3dihidroxi-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propil]-[(RS)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5ilmetil]-carbámico:
A una solución del intermedio 52.i (0,25 g, 0,43 mmol) en t-BuOH/H2O (1:1, 10 ml) se le añadieron metano sulfonamida (0,045 g, 1,1 equiv.) y AD-mix (1,0 g). La mezcla se agitó vigorosamente a ta durante una noche y se inactivó cuidadosamente mediante la adición de bisulfito sódico (1 g). La mezcla se diluyó con AE, las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre SiO2 (AE, 9:1 de AE/MeOH), dando el diol del título en forma de un sólido incoloro (0,054 g, rendimiento del 20 %).
EM (IEN, m/z): 612,2 [M+H+].
52.iii. 6-((RS)-5-{[(2R,3R)-2,3-dihidroxi-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona y 6-((RS)-5-{[(2S,3S)-2,3-dihidroxi-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propilamino]-metil}-2-oxooxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
El grupo Boc del intermedio 52.ii (0,054 g, 0,088 mmol) se retiró usando el procedimiento E. Después de la cromatografía sobre SiO2 (4:1 de AE/MeOH + NH4OH al 1 %) seguido de trituración con éter/MeOH, el compuesto del título se aisló en forma de un sólido incoloro (0,013 g, rendimiento del 29 %).
EM (IEN, m/z): 512,3 [M+H+].
Ejemplo 53*: (2S,3R)-N-[(S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-2,3-dihidroxi-3-(6metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propionamida:
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 1 (0,2 g, 0,4 mmol), metanosulfonamida (0,05 g) y AD-mix (0,8 g) en t-BuOH/H2O/AE (6 ml/2 ml/6 ml) se agitó vigorosamente a ta durante una noche. Se añadieron hexacianoferrato potásico (0,38 g), K2CO3 (0,16 g), (DHQD)2PHAL (17 mg) y K2OsO4 (8 mg) y la agitación continuó durante 2 h. La reacción se interrumpió cuidadosamente mediante la adición en porciones de bisulfito sódico (1 g). Las fases se separaron y la fase ac. se extrajo con AE. Las fases org. combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La cristalización en éter dio el producto deseado en forma de un sólido incoloro (0,2 g, rendimiento del 98 %).
EM (IEN, m/z): 497,0 [M+H+].
Ejemplo 54: (2R,3S)2,3-dihidroxi-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-N-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-propionamida:
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 4 (0,08 g, 0,16 mmol), metanosulfonamida (0,017 g) y AD-mix (0,7 g) en tBuOH/H2O (5 ml/5 ml) se agitó vigorosamente a ta durante una noche. Se añadió DMA (0,5 ml) y la agitación continuó durante 5 h. La reacción se interrumpió cuidadosamente mediante la adición en porciones de bisulfito sódico (1 g). Las fases se separaron y la fase ac. se extrajo con AE. Las fases org. combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La cromatografía sobre SiO2 (9:1 de AE/MeOH, 4:1, + NH4OH al 1 %) seguido de trituración con éter/MeOH dio el producto deseado en forma de un sólido incoloro (0,022 g, rendimiento del 26 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 10,55 (s, 1H), 8,76 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 4,4, 0,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 5,6, 3,2 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,47 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,54 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 4,01 (m, 4H), 3,83 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,42 (s, 2H).
EM (IEN, m/z): 526,2 [M+H+].
Ejemplo 55: (2S,3R)-2,3-dihidroxi-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-N-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-propionamida:
Se añadió LiOH hidrato (0,035 g, 1 equiv.) a una solución del intermedio 57.i (0,22 g, 0,84 mmol) en THF/H2O (5:1, 10 ml). La mezcla se agitó a ta durante una noche. El pH se ajustó a 3 mediante la adición de HCl 1 M y la fase ac. se extrajo varias veces con AE. Las fases org. combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron, dando el ácido del título en forma de un sólido de color amarillento (0,14 g, rendimiento del 67 %).
EM (IEN, m/z): 249,4 [M+H+].
57.iii. (R)-N-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-hidroxi-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4il)-propionamida:
Este compuesto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento I partiendo del intermedio 57.ii (0,05 g, 0,2 mmol) y el intermedio 3.i (0,05 g, 0,2 mmol). El producto se aisló después de la cromatografía sobre SiO2 (19:1 de DCM/MeOH) en forma de una espuma incolora (0,056 g, rendimiento del 48 %).
EM (IEN, m/z): 481,0 [M+H+],
Ejemplo 58: (S)-N-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-hidroxi-3-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)-propionamida:
El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 57 pero usando el catalizador (S,S) bis-fosforamida quiral. El producto se aisló después de la cromatografía sobre SiO2 (19:1 de DCM/MeOH) en forma de una espuma incolora (0,022 g, rendimiento del 21 %).
EM (IEN, m/z): 481,0 [M+H+].
Ejemplo 59: (Z)-N-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3-hidroxi-3-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)-acrilamida:
Una solución del compuesto del Ejemplo 57 (0,1 g, 0,2 mmol) en DCM se trató con MnO2 (0,5 g, 27 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. Se añadió MnO2 (0,25 g) y la agitación continuó durante 1 h. La suspensión se filtró sobre Celite y los volátiles se retiraron a presión reducida. La cromatografía sobre SiO2 (19:1 de DCM/MeOH) dio el compuesto del título (0305 g, rendimiento del 50 %) en forma de una espuma de color amarillento.
EM (IEN, m/z): 478,8 [M+H+].
Ejemplo 60: (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{[(3RS)-3-hidroxi-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)propilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona (mezcla de diastereómeros):
Una solución del compuesto del Ejemplo 57 (0,04 g, 0,08 mmol) en THF (2 ml) se trató con una solución 1 M de BH3 en THF (0,16 ml). La mezcla se agitó a 50 ºC durante una noche. Se añadió más solución de BH3 (0,5 ml) y la agitación continuó. Cuando el análisis por CL/EM indicó la conversión completa, la reacción se interrumpió mediante la adición de HCl 1 M (1 ml) y la mezcla se repartió entre DCM y NH4OH. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía sobre SiO2 (AE, 9:1 de AE/MeOH) dio el compuesto del título (0,013 g, rendimiento del 34 %) en forma de un aceite incoloro.
EM (IEN, m/z): 467,2 [M+H+].
Ejemplo 61*: 3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[5-hidroxi-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pentil]oxazolidin-2-ona (mezcla de diastereómeros):
61.i. rac-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-hex-5-enil-oxazolidin-2-ona:
Partiendo de rac-1,2-epoxi-octeno (6,3 g, 50 mmol) y 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamina (7,6 g, 50 mmol) y siguiendo secuencialmente los procedimientos A y B, el compuesto del título se aisló después de la cromatografía sobre SiO2 (1:1 de Hept/AE) en forma de un aceite amarillento (7,5 g, rendimiento del 50 % en 2 etapas).
RMN 1H (CDCl3) : 7,02 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 5,79 (m, 1H), 4,99 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,24 (s, 4H), 4,00 (m, 1H), 3,57 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,49 (m, 4H).
61.ii. rac-5-[(S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-pentanal:
El intermedio 61.i (7,4 g, 25 mmol) se dihidroxiló de acuerdo con el procedimiento L. El diol en bruto resultante se disolvió en acetona (100 ml) y se añadió una solución de NaIO4 (1,2 equiv.) en agua. Se formó inmediatamente un precipitado. Después de 20 min se observó una conversión completa. El precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AE y se lavó con agua y salmuera. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía sobre SiO2 (1:1 de Hept/AE, AE) dio el aldehído del título en forma de un aceite de color amarillo (7,6 g, rendimiento del 100 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 9,78 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 4,59 (m, 1H),
7,3, 2,6 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 5,89 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,23 (s, 4H), 4,01 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,90 (m, 4H), 3,68 (m, 1H), 3,58 (dd, J = 8,8, 7,3 Hz, 1H), 1,73 (m, 6H).
EM (IEN, m/z): 451,3 [M+H+].
Ejemplo 66: N-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-(2RS)-2-hidroxi-3-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)-propionamida:
66.i. Éster terc-butílico del ácido 3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-oxirano-2-carboxílico:
Se disolvió t-BuOK (0,637 g, 5,55 mmol) en t-BuOH (7 ml) y se añadió gota a gota a una suspensión de 6-metoxi[1,5]naftiridin-4-carbaldehído (0,94 g, 5 mmol) y bromoacetato de terc-butilo (0,98 g, 5 mmol) en t-BuOH (5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, se filtró a través de Celite y se concentró, dando el epóxido deseado en forma de una mezcla de diastereómeros (1,5 g, rendimiento del 99 %), que se usó tal cual en la siguiente etapa.
EM (IEN, m/z): 303,1 [M+H+].
66.ii. Éster terc-butílico del ácido (rac)-2-hidroxi-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propiónico:
Una solución del intermedio 66.i (1,5 g, 4,95 mmol) en AE (15 ml) se hidrogenó sobre Pd/C (10 %, 0,26 g) y 1 bar de H2 durante 22 h. La reacción no estaba completa. El catalizador se retiró por filtración sobre Celite y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía sobre SiO2 (4:1 de Hex/AE, 2:1, 1:1) dio el alcohol deseado en forma de un sólido de color amarillo (0,58 g, rendimiento del 38 %), junto con cis-epóxido sin reaccionar (0,54 g, rendimiento del 36 %).
RMN 1H (CDCl3) : 8,69 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,21 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,76 (dd, J = 13,5,4,1 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 13,5, 8,2 Hz, 1H), 1,35 (s, 9H).
EM (IEN, m/z): 305,4 [M+H+].
66.iii. Ácido (rac)-2-hidroxi-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propiónico:
El éster del intermedio 66.ii (0,578 g, 1,9 mmol) se hidrolizó de acuerdo con el procedimiento F. El ácido deseado se aisló en forma de un sólido de color beige (0,34 g, rendimiento del 72 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 8,66 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,66 (dd, J = 13,2,4,4 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 13,5, 9,1 Hz, 1H).
66.iv. N-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-(2RS)-2-hidroxi-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin4-il)-propionamida:
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento I, partiendo del intermedio 66.iii (0,1 g, 0,4 mmol) y el intermedio 3.i (0,1 g, 0,4 mmol). El producto se aisló después de la cromatografía sobre SiO2 (AE, 19:1 de AE/MeOH, 9:1 + NH4OH al 1 %) en forma de un sólido incoloro (0,15 g, rendimiento del 78 %, mezcla diastereomérica).
EM (IEN, m/z): 481,3 [M+H+].
Ejemplo 67: (2RS)-2-hidroxi-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-N-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-propionamida:
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento I partiendo del intermedio 66.iii (0,1 g, 0,4 mmol) y el intermedio 4.v (0,112 g, 0,4 mmol). El producto se aisló después de la cromatografía sobre SiO2 (AE, 19:1 de AE/MeOH, 9:1 + NH4OH al 1 %) en forma de un sólido incoloro (0,126 g, rendimiento del 61 %, mezcla diastereomérica).
EM (IEN, m/z): 509,9 [M+H+].
Ejemplo 68: (2RS,3RS)-2-amino-N-[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-3hidroxi-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propionamida:
68.i. Éster metílico del ácido 2-(benzhidril-amino)-3-hidroxi-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propiónico (mezcla de diastereómeros):
Una mezcla de Zn(OTf)2 (0,064 g, 0,17 mmol) y 6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-carbaldehído (0,5 g, 2,6 mmol) y tamices moleculares (4 A, 0,66 g) en tolueno (13 ml) a 0 ºC se trató con éster metílico del ácido (benzhidriliden-amino)acético (0,44 g, 1,7 mmol) y dialilamina (0,25 g, 1,7 mmol). La mezcla se dejó a 4 ºC durante el fin de semana. La reacción se interrumpió mediante la adición cuidadosa de Na2CO3 y se filtró. El filtrado se diluyó con AE y agua y las 2 fases se separaron. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (10 ml) y
Ejemplo 89: 6-((R)-5-{[(2RS)-2-amino-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
89.i. Éster terc-butílico del ácido (1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-(2RS)-{[2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-etil)-carbámico:
El intermedio 70.i (0,2 g, 0,6 mmol) y el intermedio 5.v (0,17 g, 0,6 mmol) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento K. El compuesto se aisló después de la cromatografía sobre SiO2 (19:1 de DCM/MeOH, 9:1+ NH4OH al 0,5 %) en forma de un aceite amarillento (0,1 g, rendimiento del 28 %).
EM (IEN, m/z): 595,3 [M+H+].
89.ii. 6-((R)-5-{[(2RS)-amino-3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona:
El grupo Boc del intermedio 89.i (0,1 g, 0,17 mmol) se retiró de acuerdo con el procedimiento E. El producto se aisló después de la cromatografía sobre SiO2 (19:1 de DCM/MeOH, 9:1 + NH4OH al 0,5 %) en forma de una espuma de color amarillento (0,034 g, rendimiento del 41 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 10,55 (a, 1H), 8,65 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,08 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,00 (m, 4H), 3,75 (m, 1H), 3,41 (s, 2H), 2,94 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,59 (m, 2H).
EM (IEN, m/z): 495,2 [M+H+].
Ejemplo 90*: 6-((RS)-5-{3-[(6-fluoro-quinolin-5-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona:
90.i. 6-fluoro-quinolin-5-carbaldehído:
A una solución de DIPA (1,1 ml, 7,75 mmol)) en THF (820 ml) enfriado a -78 ºC, se le añadió n-BuLi (2,5 N en hexanos, 3 ml). La mezcla se agitó 5 minutos a esta temperatura y se calentó en un baño de hielo. Después de 10 min, la mezcla se enfrió a -78 ºC y se añadió una solución de 3-fluoro-6-metoxi-quinolina (véase el documento WO 2005/054232; 0,95 g, 6,46 mmol) en THF (aclarado 8 + 2 ml). La reacción continuó durante 4 h. Se añadió DMF (0,75 ml, 9,68 mmol). La mezcla se agitó 30 min a -78 ºC. La mezcla se calentó a ta, se agitó durante 30 min más y se añadió agua (20 ml). Las dos fases se decantaron. La fase ac. se extrajo con AE (2 x 50 ml). Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía (1-1 de Hept-AE), proporcionando en primer lugar el material de partida y después el aldehído esperado (0,17 g) en forma de una mezcla 2-1 con su regioisómero.
RMN 1H (CDCl3) : 10,76 (s, 2/3 H), 10,48 (s, 1/3 H), 9,59 (m, 2/3 H), 8,94 (m, 1 H), 8,65 (d, J = 6,7 Hz, 1/3 H), 8,37 (ddd, J = 9,1, 5,3, 0,6 Hz, 2/3 H), 8,13 (m, 2/3 H), 7,50 (m, 5/3 H).
90.ii. 6-((RS)-5-{3-[(6-fluoro-quinolin-5-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Este compuesto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento J mediante el acoplamiento del intermedio 90.i (18 mg, 0,089 mmol) con el intermedio 76.iii (25 mg, 0,081 mmol) en forma de un sólido incoloro (5 mg, rendimiento del 13 %).
RMN 1H (CDCl3) : 8,89 (dd, J = 4,1, 1,5 Hz, 1H), 8,52 (dt, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 8,33 (s a, 1H), 8,05 (dd, J = 9,4,5,6 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,24 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,70 (m, 4H).
EM (IEN, m/z): 467,2 [M+H+].
Ejemplo 91: N-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-acetamida:
91.i. 2-cloro-N-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acetamida:
A una solución de 6-metoxi-1,5-naftiridin-4-amina (553 mg, 3,116 mmol) en THF (45 ml) se le añadió t-BuOK (390 mg, 1,1 equiv.) a 0 ºC. La suspensión de color pardo resultante se agitó a ta durante 1,5 h y después se añadió gota a gota a una solución de cloroacetato de etilo (0,337 ml, 1 equiv.) en THF (30 ml) a -5 ºC. La mezcla se dejó calentar a ta y se agitó adicionalmente durante 3 h. Se añadió agua y el disolvente se retiró a presión reducida. El precipitado resultante se filtró y se secó adicionalmente a AV, proporcionando el intermedio del título en forma de un sólido de color beige (357 mg, rendimiento del 45 %).
EM (IEN, m/z): 252,1 [M+H+].
El compuesto del título se obtuvo partiendo del intermedio 97.iii (0,074 g, 0,28 mmol) y el intermedio 99.i (0,061 g, 0,28 mmol) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 97, etapa 97.iv. El producto se aisló en forma de un sólido de color pardo (0,023 g, rendimiento del 17 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 8,65 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 5,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,21 (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,75 (dd, J = 8,8, 6,4 Hz, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).
EM (IEN, m/z): 481,3 [M+H+].
Ejemplo 100*: (R*)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-(R*)-5-(1-hidroxi-2-{[(RS)-2-hidroxi-2-(3-metoxiquinoxalin-5-il)-etil]-metil-amino}-etil)-oxazolidin-2-ona:
El producto del título se obtuvo en forma de una espuma incolora (0,12 g, rendimiento del 80 %) partiendo del intermedio 97.iii (0,08 g, 0,3 mmol) y el intermedio 93.i (0,071 g, 0,3 mmol) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 97, etapa 97.iv.
EM (IEN, m/z): 497,4 [M+H+].
Ejemplo 101: 6-((S)-5-{(S)-1-hidroxi-2-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etilamino]-etil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona:
101.i Éster terc-butílico del ácido [(2S,3S)-2,3-dihidroxi-4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilamino)-butil]carbámico:
Se acoplaron éster terc-butílico del ácido ((S)-2-hidroxi-2-(S)-oxiranil-etil)-carbámico (preparado de acuerdo con Tetrahedron Lett. (1993), 34, 5545; 1,4 g, 6,9 mmol) y 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (1,49 g, 1,2 equiv.) de acuerdo con el procedimiento A. El intermedio del título se aisló después del análisis por FC (1:2 de Hept/AE, AE) en forma de una espuma de color beige (1,59 g, rendimiento del 59 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 10,21 (s, 1 H), 6,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,24 (m, 3H), 5,56 (m, 1H), 4,51 (m, 2H), 4,01 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 1,35 (m, 10H).
EM (IEN, m/z): 264,4 [M+H+].
101.ii. Éster terc-butílico del ácido {(4S,5S)-2-oxo-5-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilamino)-metil][1,3]dioxolan-4-ilmetil]-carbámico:
Una solución del intermedio 101.i (1,57 g, 4,1 mmol) en THF (100 ml) se trató con CDI (0,797 g, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante una noche, se diluyó con AE y se lavó con agua y salmuera. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por FC (AE), dando el carbonato del título en forma de una espuma de color beige (1,26 g, rendimiento del 75 %).
RMN 1H (CDCl3) : 8,44 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,37 (s, 2H), 1,45 (m, 9H).
EM (IEN, m/z): 410,1 [M+H+].
101.iii. Éster terc-butílico del ácido {(S)-2-hidroxi-2-[(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-il]-etil}-carbámico:
Una solución del intermedio 101.ii (1,26 g, 3 mmol) en DCM (100 ml) se trató con DIPEA (2,6 ml, 5 equiv.) y cloroformiato de metilo (0,6 ml, 2,5 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante una noche, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se disolvió en MeOH (50 ml) y se añadió K2CO3 (0,212 g, 0,5 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, se concentró al vacío y se purificó por cristalización en AE. La oxazolidinona del título se aisló en forma de un sólido incoloro (0,69 g, rendimiento del 55 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 10,54 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,85 (m, 1H), 5,35 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,76 (dd, J = 8,5, 6,2 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 5,9, 1,5 Hz, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,07 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
EM (IEN, m/z): 410,1 [M+H+].
101.iv. 6-[(S)-5-((S)-2-amino-1-hidroxi-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
El grupo Boc del intermedio 101.iii (0,69 g, 1,69 mmol) se retiró de acuerdo con el procedimiento E. El intermedio deseado se aisló en forma de un sólido incoloro (0,13 g, rendimiento del 25 %).
EM (IEN, m/z): 310,3 [M+H+].
101.v. 6-((S)-5-{(S)-1-hidroxi-2-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etilamino]-etil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona:
Se añadió AcOH (0,023 l, 0,4 mmol) a una solución del intermedio 101.iv (0,123 g, 0,4 mmol) y 2-metoxi-8-vinil[1,5]naftiridina (0,074 g, 0,4 mmol) en MeOH (3 ml). La mezcla se agitó a 70 ºC durante una noche, se diluyó con DCM y se lavó con NH4OH. La fase org. se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por FC (19:1 de DCM/MeOH + NH4OH al 0,5 %), dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,035 g, rendimiento del 18 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 10,54 (s, 1H), 8,66 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,08 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,00 (m, 4H), 3,79 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,41 (s, 2H), 2,98 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,72 (m, 2H).
EM (IEN, m/z): 496,4 [M+H+].
Ejemplo 102*: (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{(S)-1-hidroxi-2-[(RS)-2-hidroxi-2-(3-metoxiquinoxalin-5-il)-etilamino]-etil}-oxazondin-2-ona:
102.i. (S)-5-((S)-2-amino-1-hidroxi-etil)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-oxazolidin-2-ona:
El compuesto del título se preparó partiendo de éster terc-butílico del ácido ((S)-2-hidroxi-2-(S)-oxiranil-etil)carbámico (preparado de acuerdo con Tetrahedron Lett. (1993), 34, 5545; 1,29 g, 6,3 mmol) y 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilamina siguiendo los procedimientos del Ejemplo 101, etapas 101.1 a 101.iv. La amina deseada se aisló en forma de un sólido incoloro (0,28 g).
RMN 1H (CDCl3) : 7,09 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 6,85 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,24 (m, 4H), 3,97 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 2,98 (dd, J = 3,5, 2,3 Hz, 2H).
102.ii). (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{(S)-1-hidroxi-2-[(RS)-2-hidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)etilamino]-etil}-oxazolidin-2-ona:
Una solución del intermedio 102.i (0,14 g, 0,5 mmol) y 2-metoxi-8-oxiranil-quinoxalina (0,1 g, 0,5 mmol) en EtOH/H2O (9:1, 3 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por FC (9:1 de AE/MeOH + NH4OH al 1 %), dando el compuesto del título en forma de una espuma de color beige (0,02 g, rendimiento del 8 %).
EM (IEN, m/z): 483,3 [M+H+].
Ejemplo 103*: 6-((R*)-5-{(R*)-1-hidroxi-3-[(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
103.i. Éster terc-butílico del ácido ((E)-5-bromo-pent-3-enil)-carbámico:
Una solución de éster terc-butílico del ácido ((E)-5-hidroxi-pent-3-enil)-carbámico (27,5 g, 137 mmol) y PPh3 (39,4 g, 1,1 equiv.) en DCM (1 l) a -40 ºC se trató con NBS (27 g, 1,1 equiv.). La mezcla se agitó a -40 ºC durante 30 min hasta la completa disolución de NBS. La mezcla se inactivó mediante la adición de una solución sat. de NaHCO3 (1 l) y se calentó a ta. Las fases se separaron y la fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por FC (2:1 de Hept/AE), dando el bromuro del título en forma de un aceite de color naranja (15,4 g, rendimiento del 43 %).
RMN 1H (CDCl3) : 5,73 (m, 1 H), 4,52 (a, 1 H), 3,93 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 2,25 (c, J = 6,2 Hz, 1 H), 1,46 (m, 6 H).
103.ii. Éster terc-butílico del ácido ((R*)-3-hidroxi-3-(R*)-oxiranil-propil)-carbámico:
El intermedio 103.i (2,8 g, 10,6 mmol) se dihidroxiló de acuerdo con el procedimiento L. El epóxido del título (producto de ciclación del intermedio diol) se aisló después del análisis por FC (4:1 de Hept/AE 1:2) en forma de un aceite incoloro (1,17 g, rendimiento del 51 %).
RMN 1H (CDCl3) : 4,85 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,71 (dd, J = 5,0, 2,9 Hz, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,42 (s, 11H).
103.iii. Éster terc-butílico del ácido [(3R*,4R*)-3,4-dihidroxi-5-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilamino)-pentil]carbámico:
El intermedio 103.ii (0,94 g, 4,3 mmol) y 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (0,93 g, 1,2 equiv.) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento A. El amino alcohol del título se aisló después del análisis por FC (AE) en forma de un aceite de color beige (0,95 g, rendimiento del 55 %).
EM (IEN, m/z): 398,2 [M+H+].
Ejemplo 108: (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[(E)-4-(6-metoxi-quinolin-4-iloxi)-but-2-enil]-oxazolidin2-ona:
108.i. 4-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-but-2-eniloxi]-6-metoxi-quinolina:
Una solución de 6-metoxi-quinolin-4-ol (0,54 g, 3 mmol) y (E)-4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-but-2-en-1-ol (preparado de acuerdo con J. Am. Chem. Soc. (2001), 123, 9525; 0,53 g, 3 mmol) en THF se trató con PPh3 (977 mg, 1,2 equiv.) y gota a gota con DIAD (0,77 ml, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 3 días, se concentró al vacío y se purificó por FC (AE), dando el producto en forma de un aceite amarillento (0,73 g, rendimiento del 72 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 8,54 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,57 (m, 10H), 7,36 (m, 2H), 6,97 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,92 (m, 2H), 4,79 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,87 (s, 4H), 3,48 (dd, J = 7,9, 6,7 Hz, 1H), 3,28 (m, 2 H), 2,33 (m, 6H), 1,29 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
108.ii. (E)-(R)-6-(6-metoxi-quinolin-4-iloxi)-hex-4-eno-1,2-diol:
Una mezcla del intermedio 108.i (0,73 g, 2,2 mmol) en THF/MeOH/AcOH (1:1:1, 20 ml) se calentó a 70 ºC durante 2 días. La mezcla se enfrió a ta, se añadió TFA (2 ml) y la agitación continuó durante 2 h a ta. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se repartió entre DCM y NH4OH. La fase org. se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró, dando el diol del título en forma de un sólido incoloro (0,25 g, rendimiento del 38 %).
EM (IEN, m/z): 290,2 [M+H+].
108.iii. 6-Metoxi-4-(E)-(R)-4-oxiranil-but-2-eniloxi)-quinolina:
Se añadió gota a gota una solución de TsCl (0,171 g, 1,05 equiv.) en DCM (2 ml) a una solución del intermedio 108.ii (0,25 g, 0,86 mmol) en Pir (6 ml). La mezcla se agitó a ta durante 3 h, se diluyó con AE y se lavó con HCl 3 M (60 ml). Las fases org. se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se disolvió en THF y se enfrió a 0 ºC. Se añadió una dispersión de NaH (50 % en aceite mineral, 41 mg, 1 equiv.) y la mezcla se dejó a 4 ºC durante una noche (frigorífico). La mezcla se repartió entre AE y agua, la fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto se purificó por FC (1:1 de Hex/AE, AE, 9:1 de AE/MeOH), dando el epóxido del título en forma de un aceite incoloro (0,11 g, rendimiento del 50 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 8,60 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 9,4, 2,9 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,96 (m, 2H), 4,75 (dd, J = 2,9, 1,2 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,54 (dd, J = 4,7, 2,6 Hz, 1H), 2,42 (m, 2H).
108.iv. (E)-(R)-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-6-(6-metoxi-quinolin-4-iloxi)-hex-4-en-2-ol:
El amino alcohol del título se obtuvo partiendo del intermedio 108.iii (0,115 g, 0,424 mmol) y 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilamina (0,064 g, 1 equiv.) y siguiendo el procedimiento A. El compuesto se aisló en forma de un aceite incoloro (0,088 g, rendimiento del 49 %).
EM (IEN, m/z): 423,3 [M+H+].
108.v. (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[(E)-4-(6-metoxi-quinolin-4-iloxi)-but-2-enil]-oxazolidin-2-ona:
El compuesto del título se obtuvo partiendo del intermedio 108.iv (0,088 g, 0,2 mmol) y siguiendo el procedimiento B. El compuesto se aisló después de la purificación sobre TLC prep. (19:1 de AE/MeOH) en forma de una espuma de color beige (0,03 g, rendimiento del 32 %).
RMN 1H (CDCl3) : 8,59 (m, 1 H), 7,93 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 9,1, 2,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,69 (m, 1H), 5,99 (m, 2H), 4,73 (m, 3H), 4,23 (s, 4H), 4,02 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,93 (m, 3H), 3,65 (dd, J = 8,8, 6,4 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 5,9 Hz, 2H).
EM (IEN, m/z): 449,2 [M+H+].
Ejemplo 109*: rac-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[4-(6-metoxi-quinolin-4-iloxi)-butil]-oxazolidin-2-ona:
109.i. Rac-5-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-butil]-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-oxazolidin-2-ona:
Una solución de éster bencílico del ácido (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-carbámico (0,75 g, 2,6 mmol) y rac-tercbutil-dimetil-(4-oxiranil-butoxi)-silano (preparado de acuerdo con Angew. Chem. (2007), 46, 5896; 0,91 g, 1,5 equiv.) en DMF (8 ml) a 0 ºC se trató con una solución 2,2 M de t-BuOLi en THF (3,6 ml, 3 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 22 h. Se añadió HCl 1 M (5,3 ml) y la mezcla se repartió entre AE y agua. La fase org. se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto se purificó por FC (1:1 de Hex/AE, 1:2), dando el intermedio del título en forma de un aceite amarillento (0,87 g, rendimiento del 81 %).
La mezcla se agitó a ta durante 30 h y después se repartió entre AE y agua. La fase org. se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por FC (1:1 de Hept/AE, AE), dando el compuesto del título en forma de una espuma incolora (0,1 g, rendimiento del 42 %).
EM (IEN, m/z): 479,0 [M+H+].
Ejemplo 111*: (R*)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[(R*)-1-hidroxi-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pentil]oxazolidin-2-ona:
111.i. 5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pentanal:
Este intermedio se preparó partiendo de 8-bromo-2-metoxi-[1,5]naftiridina (2 g, 8,3 mmol) y 4-pentin-1-ol (1 ml, 1,3 equiv.) y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 29 etapa 29.i y el Ejemplo 33, etapas 33.i y 33.ii. El aldehído del título se aisló en forma de un aceite de color amarillo (1,1 g, rendimiento del 50 % en 3 etapas).
RMN 1H (CDCl3) : 9,77 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,18 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52 (dd, J = 7,3, 1,8 Hz, 2H), 1,8 (m, 4H).
111.ii. Rac-7-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-hept-1-en-3-ol:
Una solución del intermedio 111.i (1,1 g, 4,5 mmol) en THF seco (50 ml) se enfrió a -78 ºC y se añadió gota a gota una solución de cloruro de vinilmagnesio (1,7 M en THF, 3,17 ml, 1,2 equiv.). La mezcla se dejó calentar a ta y se agitó a esta temperatura durante una noche. Se añadió agua y AE y las fases se separaron. La fase org. se lavó con agua y una solución de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por FC (1:1 de Hex/AE, AE), dando el alcohol alílico del título en forma de un aceite incoloro (0,22 g, rendimiento del 18 %).
RMN 1H (CDCl3) : 8,65 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,36 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,86 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 5,10 (dt, J = 11,1, 1,8 Hz, 1H), 4,09 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 1,83 (m, 3H), 1,57 (m, 4H).
111.iii. (2S*,3R*)-7-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-heptano-1,2,3-triol:
El intermedio 111.ii (0,43 g, 1,58 mmol) se dihidroxiló de acuerdo con el procedimiento L y el triol deseado se aisló en forma de un aceite incoloro (0,29 g, rendimiento del 60 %) después de la FC (1:1 de Hept/AE, AE/MeOH 9:1).
EM (IEN, m/z): 307,4 [M+H+].
111.iv. (2S*,3R*)-2,3-dihidroxi-7-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-heptil éster del ácido tolueno-4-sulfónico:
El intermedio 111.iii (0,29 g, 0,95 mmol) se transformó en el tosilato deseado usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 110, etapa 110.iv. El producto se aisló en forma de un aceite incoloro (0,24 g, rendimiento del 55 %).
EM (IEN, m/z): 461,1 [M+H+].
111.v. (R*)-5-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)-1-(S*)-oxiranil-pentan-1-ol:
Una solución del intermedio 111.iv (0,24 g, 0,52 mmol) en THF (5 ml) se trató con una solución ac. de NaOH (2 N, 0,5 ml). La mezcla se agitó vigorosamente a ta durante 2,5 h, se diluyó con AE y agua y las fases se separaron. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró. El epóxido del título se aisló en forma de un aceite amarillento (0,08 g, rendimiento del 53 %).
RMN 1H (CDCl3) : 8,65 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 4,4, 0,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,19 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 1,82 (m, 3H), 1,62 (m, 3H).
111.vi. (R*)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[(R*)-1-hidroxi-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pentil]-oxazolidin-2ona:
Una solución del intermedio 111.v (0,08 g, 0,28 mmol) y éster bencílico del ácido (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)carbámico (0,08 g, 1 equiv.) en DMF (1 ml) se trató con una solución 2,2 M de t-BuOLi en THF (0,47 ml, 3 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 30 h y se repartió entre AE y agua. La fase org. se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por FC (1:1 de Hept/AE, 9:1 de AE/MeOH), dando el compuesto del título en forma de una espuma incolora (0,027 g, rendimiento del 21 %).
RMN 1H (CDCl3) : 8,66 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,23 (m, 4H), 4,07 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,20 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,61 (m, 4H).
EM (IEN, m/z): 466,2 [M+H+].
Ejemplo 112: (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-butilamino]-metil}oxazolidin-2-ona:
El intermedio 111.i (0,1 g, 0,434 mmol) y el intermedio 3.i (0,11 g, 1 equiv.) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento J. El compuesto del título se aisló después del análisis por FC (9:1 de AE/MeOH + NH4OH al 1 %) en forma de una espuma incolora (0,08 g, rendimiento del 40 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 8,65 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,70 (d. J = 2,1 Hz, 1H), 4,23 (m, 5H), 4,05 (m, 4H), 3,77 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 3,18 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,59 (m, 2H).
EM (IEN, m/z): 465,3 [M+H+].
Ejemplo 113: 6-((R)-5-{[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-butilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona:
El intermedio 111.i (0,08 g, 0,35 mmol) y el intermedio 4.v (0,097 g, 1 equiv.) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento J. El compuesto del título se aisló después del análisis por FC (9:1 de AE/MeOH + NH4OH al 1 %) y la cristalización en AE/éter en forma de un sólido incoloro (0,022 g, rendimiento del 13 %).
EM (IEN, m/z): 494,2 [M+H+].
Ejemplo 114*: (RS)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[(RS)-3-hidroxi-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)pentil]-oxazolidin-2-ona:
114.i. 5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-pentan-2-ol:
Se acoplaron terc-butil-dimetil-(3-oxiranil-propoxi)-silano (preparado de acuerdo con Org. Lett. (2005), 7, 4427; 1,6 g, 7,4 mmol) y 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamina (1,35 g, 8,87 mmol) de acuerdo con el procedimiento A. El amino alcohol del título se aisló después del análisis por FC (4:1 de Hex/AE) en forma de un aceite de color amarillo (2,1 g, rendimiento del 79 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,07 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 4,56 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,10 (m, 4H), 3,56 (m, 3H), 2,83 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,26 (m, 4H), 0,84 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
114.ii. Rac-5-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-oxazolidin-2-ona:
Partiendo del intermedio 114.i (2,16 g, 5,87 mmol) y siguiendo el procedimiento B, el intermedio del título se obtuvo después del análisis por FC (2:1 de Hex/AE) en forma de un sólido de color amarillento (1,77 g, rendimiento del 77 %).
RMN 1H (CDCl3) : 7,07 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,24 (m, 4H), 4,02 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,64 (m, 3H), 1,77 (m, 4H), 0,89 (m, 9H), 0,06 (m, 6H).
114.iii. Rac-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-(3-hidroxi-propil)-oxazolidin-2-ona:
Una solución del intermedio 114.ii (1,77 g, 4,5 mmol) en THF se trató con una solución 1 M de TBAF en THF (5,4 ml, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, se diluyó con AE y se lavó con agua y salmuera. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró. El intermedio del título se obtuvo después del análisis por FC (4:1 de Hex/AE, AE) en forma de un aceite incoloro (0,98 g, rendimiento del 78 %).
RMN 1H (CDCl3) : 7,06 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,24 (m, 4H), 4,03 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,60 (dd, J = 8,5, 7,0 Hz, 1H), 1,82 (m, 4H).
114.iv. Rac-3-[3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-propionaldehído:
Una solución del intermedio 114.iii (0,98 g, 3,5 mmol) en DCM a 0 ºC se trató secuencialmente con DIPEA (3,6 ml, 21 mmol) y una solución de complejo de Pir.SO3 (1,1 g, 2 equiv.) en DMSO (4,2 ml). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 2 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases org. combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El intermedio del título se aisló después del análisis por FC
(1:1 de Hex/AE) en forma de un aceite incoloro (0,89 g, rendimiento del 92 %).
RMN 1H (CDCl3) : 9,84 (s, 1 H), 7,06 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,25 (m, 4H), 4,06 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 8,8, 6,7 Hz, 1 H), 2,77 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,02 (m, 1H).
114.v. (RS)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-((RS)-3-hidroxi-5-trimetilsilanil-pent-4-inil)-oxazolidin-2-ona:
En un matraz de 2 bocas secado a la llama (25 ml) una solución de TMS acetileno (0,56 ml, 3,8 mmol) en THF seco (10 ml) se enfrió a -78 ºC. A esta temperatura, se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1,4 ml). La mezcla se agitó a -78 ºC durante 15 min antes de la adición gota a gota de una solución del intermedio 114.iv (0,89 g,
EM (IEN, m/z): 491,1 [M+H+].
116.ii. (RS)-5-[(RS)-3-amino-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pentil]-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-oxazolidin-2ona:
Una solución del intermedio 116.i (0,62 g, 0,6 mmol) en 1:1 de THF/MeOH (20 ml) se hidrogenó sobre Pd/C (10 %, 0,1 g) y 1 bar de H2 durante 2 h. El catalizador se retiró por filtración sobre Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por FC (AE, 9:1 de AE/MeOH + NH4OH al 1 %), dando el compuesto del título en forma de una espuma incolora (0,22 g, 75 %).
RMN 1H (CDCl3) : 8,67 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 4,61 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,24 (m, 4H), 4,07 (s, 3H), 4,00 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 2,78 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 1,86 (m, 6H).
EM (IEN, m/z): 465,4 [M+H+].
Ejemplo 117*: (RS)-N-[(RS)-1-{2-[3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etil}-3-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)-propil]-metanosulfonamida:
Una solución del compuesto del Ejemplo 116 (0,05 g, 0,1 mmol) en DCM (2 ml) a ta se trató secuencialmente con TEA (0,03 ml, 2 equiv.) y MsCl (0,013 ml, 1,5 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, se lavó con agua y se purificó por FC (AE, 9:1 de AE/MeOH), dando el compuesto del título en forma de una espuma incolora (0,052 g, rendimiento del 89 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 8,66 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,21 (m, 4H), 4,03 (m, 4H), 3,65 (dd, J = 9,1, 7,0 Hz, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,86 (m, 6H).
EM (IEN, m/z): 543,3 [M+H+].
Ejemplo 118*: N-[(RS)-1-{2-[(RS)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-etil}-3-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il-propil]-acetamida:
Una solución del compuesto del Ejemplo 116 (0,05 g, 0,1 mmol) en DCM (1 ml) a ta se trató secuencialmente con TEA (0,03 ml, 2 equiv.) y AcCl (1,5 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 1 h, se lavó con agua (2 ml) y se purificó por FC (AE, 9:1 de AE/MeOH), dando el compuesto del título en forma de una espuma incolora (0,048 g, rendimiento del 88 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 8,64 (dd, J = 4,4, 0,6 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 9,1, 0,6 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 4,4, 1,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,8, 0,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,83 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,20 (m, 4H), 4,02 (m, 4H), 3,83 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,86 (m, 6H).
EM (IEN, m/z): 507,2 [M+H+].
Ejemplo 119*: rac-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[3-(7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-ilmetoxi)-propil]oxazolidin-2-ona:
Una solución del intermedio 114.iii (0,135 g, 0,5 mmol) y 8-bromometil-7-fluoro-2-metoxi-quinolina (preparada de acuerdo con el documento WO 2007/081597; 0,14 g, 0,5 mmol) en DMF (3 ml) se trató con una dispersión de NaH (55 % en aceite mineral, 24 mg, 1,1 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, se repartió entre agua y AE. La fase org. se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por FC (2:1 de hept/AE, 1:1), dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillento (0,115 g, rendimiento del 49 %).
RMN 1H (DMSO d6) :8,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 9,1, 6,7 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 5,01 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,19 (m, 4H), 3,98 (m, 4H), 3,57 (m, 3H), 1,66 (m, 4H).
EM (IEN, m/z): 468,9 [M+H+].
Ejemplo 120*: rac-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[3-(6-metoxi-quinolin-4-ilmetoxi)-propil]-oxazolidin-2ona:
Una solución del intermedio 114.iii (0,135 g, 0,5 mmol) y 4-bromometil-6-metoxiquinolina (preparada de acuerdo con el documento WO 2006/093253; 0,14 g, 0,5 mmol) en DMF (3 ml) se trató con una dispersión de NaH (55 %, 24 mg, 1,1 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, se repartió entre agua y AE. La fase org. se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por FC (2:1 de Hept/AE, 1:1), dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillento (0,051 g, rendimiento del 23 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 8,69 (m, 1H), 7,93 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 9,4, 2,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,66 (m, 1H), 4,20 (m, 4H), 4,02 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,63 (m, 3H), 1,76 (m, 4H).
EM (IEN, m/z): 451,2 [M+H+].
Ejemplo 121*: rac-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[3-(6-metoxi-quinazolin-4-iloxi)-propil]-oxazolidin-2ona:
Una solución del intermedio 114.iii (0,135 g, 0,5 mmol) y 4-cloro-6-metoxi-quinazolina (0,097 g, 0,5 mmol) en DMF (3 ml) se trató con una dispersión de NaH (55 %, 24 mg, 1,1 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, se repartió entre agua y AE. La fase org. se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por FC (2:1 de Hept/AE, 1:1), dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillento (0,14 g, rendimiento del 64 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 8,65 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,20 (m, 4H), 4,09 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,89 (m, 3H), 3,69 (dd, J = 9,1, 7,0 Hz, 1H), 1,95 (m, 4H).
EM (IEN, m/z): 438,2 [M+H+].
Ejemplo 122*: 6-{(RS)-5-[(RS)-3-hidroxi-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pentil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona:
122.i. Rac-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-hept-6-en-3-ol:
Una solución del intermedio 33.ii (1,55 g, 7,17 mmol) en THF seco (60 ml) se enfrió a -75 ºC y se añadió gota a gota una solución de bromuro de 3-butenilmagnesio (0,5 M en THF, 14,3 ml, 1 equiv.). La mezcla se agitó a -75 ºC durante 3 h y se inactivó mediante la adición de agua. La mezcla se extrajo con AE y los extractos org. se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por FC (1:1 de Hex/AE, AE), dando el producto deseado (1,3 g) en una mezcla con el aldehído de partida.
122.ii. Rac-8-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-hept-6-enil]-2-metoxi-[1,5]naftiridina:
Una solución del intermedio 122.i (1 g, 3,67 mmol) en THF (20 ml) se trató con imidazol (0,575 g, 2,3 equiv.) y TBDMSCl (1,1 g, 2 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante una noche. Se añadió más cantidad de imidazol (0,575 g) y TBDMSCl (1,1 g) y la agitación continuó durante 3 h más. El precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre AE y agua. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por FC (1:1 de Hex/AE, AE), dando el producto deseado en forma de un aceite amarillento (1,6 g, rendimiento del 100 %).
RMN 1H (CDCl3) : 8,65 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,11 (d. J = 9,1 Hz, 1H), 5,83 (m, 1H), 4,99 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,83 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,06 (s, 6H).
122.iii. (2RS,5RS)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-7-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-heptano-1,2-diol (mezcla de diastereómeros):
El intermedio 122.ii se dihidroxiló de acuerdo con el procedimiento L. El diol del título se aisló después del análisis por FC (1:1 de Hex/AE, AE) en forma de un aceite incoloro (0,93 g, rendimiento del 61 %).
RMN 1H (CDCl3) : 8,66 (m, 1H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,57 (m, 6H), 0,91 (m, 9H), 0,08 (m, 6H).
122.iv. (2RS,5RS)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroxi-7-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-heptil éster del ácido tolueno-4-sulfónico:
Una solución del intermedio 122.iii (0,93 g, 2,2 mmol) se hizo reaccionar con TsCl de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 110, etapa 110.iv. El tosilato del título se aisló después del análisis por FC (Hex/AE 2,1, 1:1) en forma de un aceite incoloro (0,92 g, rendimiento del 72 %).
EM (IEN, m/z): 575,3 [M+H+].
122.v. 8-[(RS)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(RS)-oxiranil-pentil]-2-metoxi-[1,5]naftiridina:
El intermedio 122.iv (0,92 g, 2,46 mmol) se transformó en el epóxido del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 111, etapa 111.v. El intermedio deseado se aisló después del análisis por FC (2:1 de Hex/AE, 1:1) en forma de un aceite incoloro (0,42 g, rendimiento del 42 %).
124.iv. Rac-2-metoxi-8-(5-oxiranil-pentil)-[1,5]naftiridina:
El epóxido del título se obtuvo partiendo del intermedio 124.iii (0,47 g, 1,6 mmol) y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 110, etapa 110.iv y el Ejemplo 111, etapa 111.v. El compuesto se aisló en forma de un aceite amarillento (0,28 g, rendimiento del 64 % en 2 etapas).
EM (IEN, m/z): 273,5 [M+H+].
124.v. Rac-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)pentil]-oxazolidin-2-ona:
El compuesto del título se obtuvo partiendo del intermedio 124.iv (0,14 g, 0,5 mmol) y 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6ilamina (1,7 equiv.) siguiendo los procedimientos A y B. El compuesto se aisló en forma de un sólido incoloro (0,063 g, rendimiento del 25 % en 2 etapas) después de la FC (1:1 de hept/AE, 1:2) y la cristalización en éter.
RMN 1H (DMSO d6) : 8,65 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,20 (m, 4H), 4,03 (m, 4H), 3,60 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 3,12 (m, 2H), 1,72 (m, 4H), 1,42 (m, 4H).
EM (IEN, m/z): 450,4 [M+H+].
Ejemplo 125: 6-{(R)-5-[5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pentil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
El compuesto del título se obtuvo partiendo del intermedio 124.iv (0,14 g, 0,5 mmol) y 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3ona (1,7 equiv.) siguiendo los procedimientos A y B. El compuesto se aisló en forma de un sólido de color blanquecino (0,015 g, rendimiento del 12 % en 2 etapas) después de la FC (1:1 de Hept/AE) y la cristalización en éter.
RMN 1H (DMSO d6) : 10,54 (s, 1H), 8,65 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,06 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,06 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,61 (dd, J = 8,8, 7,3 Hz, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 1,44 (m, 4H).
EM (IEN, m/z): 479,2 [M+H+].
Ejemplo 126*: rac-6-(5-{2-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etilamino]-etil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona:
126.i. Éster terc-butílico del ácido rac-(2-oxiranil-etil)-carbámico:
Una solución de éster terc-butílico del ácido but-3-enil-carbámico (23,97 g, 140 mmol) en DCM (500 ml) se trató con MCPBA (75 %, 32,2 g, 1 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 7 h, se diluyó con DCM y se lavó con NaOH 1 N. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por FC (Hex/AE 9:1, AE), dando el epóxido del título en forma de un aceite incoloro (14 g, rendimiento del 53 %).
RMN 1H (CDCl3) : 4,77 (a, 1H), 3,29 (c, J = 6,2 Hz, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 5,0, 4,1 Hz, 1H), 2,51 (dd, J = 5,0, 2,9 Hz, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).
126.ii. Rac-6-[5-(2-amino-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
La amina del título se obtuvo partiendo del intermedio 126.i (3,7 g, 20 mmol) y siguiendo secuencialmente los procedimientos A, B y E. El compuesto se aisló en forma de un sólido incoloro (1,1 g, rendimiento del 27 % en 3 etapas).
RMN 1H (DMSO d6) : 10,76 (s, 1H), 7,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,92 (m, 2H), 4,77 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,11 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 8,8, 6,7 Hz, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,05 (m, 2H).
126.iii. Rac-6-(5-{2-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etilamino]-etil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
El compuesto del título se obtuvo partiendo del intermedio 126.ii (0,37 g, 2 mmol) y 2-metoxi-8-vinil-[1,5]naftiridina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 72, etapa 72.vii. El compuesto se aisló después del análisis por FC (9:1 de DCM/MeOH + NH4OH al 0,5 %) en forma de una espuma incolora (0,12 g, rendimiento del 13 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 8,65 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,93 (m, 1 H), 6,86 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,02 (m, 4H), 3,65 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,85 (m, 2H).
EM (IEN, m/z): 464,3 [M+H+].
Ejemplo 127*: Clorhidrato de 6-[(RS)-5-(2-{((R)-2,3-dihidroxi-propil)-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]amino}-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
(dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,01 (cd, J = 14,1, 5,6 Hz, 2H), 2,84 (td, J = 7,0, 1,5 Hz, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,45 (m, 9H).
EM (IEN, m/z): 565,4 [M+H+],
Ejemplo 140: Éster metílico del ácido 3-{[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil][3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propil]-amino}-propiónico:
El compuesto del Ejemplo 30 (0,15 g, 0,33 mmol) se hizo reaccionar con 3-bromopropionato de metilo (0,055 ml, 1 equiv.) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 129. El compuesto se aisló después del análisis por FC (AE) en forma de un aceite amarillento (0,03 g, rendimiento del 17 %).
RMN 1H (CDCl3) : 8,64 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,23 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 3,92 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 8,8, 6,4 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,13 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,80 (m, 6H), 2,44 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,95 (m, 2H).
EM (IEN, m/z): 537,3 [M+H+].
Ejemplo 141: Éster etílico del ácido 4-{[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-[3(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propil]-amino}-butírico:
El compuesto del Ejemplo 30 (0,2 g, 0,44 mmol) se hizo reaccionar con 4-bromobutirato de etilo (0,123 ml, 1,5 equiv.) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 130. El compuesto del título se aisló después del análisis por FC (AE) en forma de un aceite incoloro (0,09 g, rendimiento del 36 %).
RMN 1H (CDCl3) : 8,66 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 6,97 (dd, J = 9,1, 2,9 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,64 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 4,24 (s, 4H), 4,10 (c, J = 7 Hz, 2H), 4,06 (m, 3H), 3,95 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 8,8, 6,7 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,69 (m, 6H), 2,33 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,94 (dd, J = 2,9, 1,8 Hz, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,23 (m, 3H).
EM (IEN, m/z): 565,4 [M+H+].
Ejemplo 142: Clorhidrato del ácido {[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-[3-(6metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propil]-amino}-acético:
El compuesto del Ejemplo 139 (0,07 g, 0,124 mmol) se disolvió en dioxano (5 ml) y se añadió HCl conc. (37 %, 0,5 ml). La mezcla se agitó a ta durante una noche, se concentró al vacío y se cristalizó en MeOH/éter, dando la sal clorhidrato del título (sólido de color beige; 0,04 g, rendimiento del 59 %).
EM (IEN, m/z): 509,1 [M+H+].
Ejemplo 143: sal de 3-{[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-[3-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)-propil]-amino}-propionato de litio:
El compuesto del Ejemplo 140 (0,009 g, 0,016 mmol) se disolvió en THF/H2O (5:1, 1 ml). Se añadió LiOH hidrato (2 equiv.) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla se concentró al vacío y se cristalizó en MeOH/éter, dando la sal de litio del título (8 mg, rendimiento del 100 %).
EM (IEN, m/z): 523,2 [M+H+].
Ejemplo 144*: rac-6-(5-{3-[(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona:
144.i. Rac-6-[5-(3-amino-propil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
El intermedio del título se obtuvo partiendo de 6-amino-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (3,6 g, 17,9 mmol) y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 76, etapas 76.i a 76.iii. El compuesto se aisló en forma de una espuma de color beige (1 g, rendimiento del 19 % en 3 etapas).
RMN 1H (CDCl3) : 7,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,05 (s, 1H), 2,79 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,0-1,6 (m, 4H).
144.ii. Rac-6-(5-{3-[(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
El compuesto del título se obtuvo partiendo del intermedio 144.i (0,1 g, 0,34 mmol) y 6-metoxi-[1,5]naftiridin-4carbaldehído (0,064 g, 1 equiv.) y siguiendo el procedimiento K. El compuesto se aisló después del análisis por FC
(9:1 de AE/MeOH + NH4OH al 1 %) en forma de un sólido incoloro (0,12 g, rendimiento del 74 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 10,70 (m, 1H), 8,72 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,91 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,03 (m, 4H), 3,62 (dd, J = 9,1, 7,3 Hz, 1H), 2,61 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,58 (m, 2H).
EM (IEN, m/z): 464,4 [M+H+].
Ejemplo 145*: rac-6-(5-{3-[(3-metoxi-quinoxalin-5-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona:
El compuesto del título se obtuvo partiendo del intermedio 144.i (0,1 g, 0,34 mmol) y 3-metoxi-quinoxalin-5carbaldehído (0,065 g, 1 equiv.) y siguiendo el procedimiento K. El compuesto se aisló después del análisis por FC
(9:1 de AE/MeOH + NH4OH al 1 %) en forma de un sólido incoloro (0,127 g, rendimiento del 80 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 10,70 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,2, 7,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,90 (m, 3H), 4,64 (m, 1H), 4,52 (m, 3H), 4,18 (m, 2H), 4,03 (m, 4H), 3,61 (dd, J = 9,1, 7,0 Hz, 1H), 2,59 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,57 (m, 2H).
EM (IEN, m/z): 464,4 [M+H+].
Ejemplo 146*: rac-6-(5-{3-[(6-metoxi-quinolin-4-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona:
El compuesto del título se obtuvo partiendo del intermedio 144.i (0,1 g, 0,34 mmol) y 6-metoxi-quinolin-4carbaldehído (0,064 g, 1 equiv.) y siguiendo el procedimiento K. El compuesto se aisló después del análisis por FC
(9:1 de AE/MeOH + NH4OH al 1 %) en forma de una espuma incolora (0,055 g, rendimiento del 35 %).
EM (IEN, m/z): 463,1 [M+H+].
Ejemplo 147*: Éster metílico del ácido rac-2-metoxi-8-({3-[2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-metil)-quinolin-5-carboxílico:
El compuesto del título se obtuvo partiendo del intermedio 144.i (0,1 g, 0,34 mmol) y éster metílico del ácido 8-formil2-metoxi-quinolin-5-carboxílico (preparado de acuerdo con el documento WO 2006/046552; 0,084 g, 1 equiv.) y siguiendo el procedimiento K. El compuesto se aisló después del análisis por FC (9:1 de AE/MeOH + NH4OH al 1 %) en forma de una espuma incolora (0,055 g, rendimiento del 35 %).
EM (IEN, m/z): 521,4 [M+H+].
Ejemplo 148*: rac-6-(5-{3-[(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona:
El compuesto del título se obtuvo partiendo del intermedio 144.i (0,1 g, 0,34 mmol) y 3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4carbaldehído (preparado de acuerdo con el documento WO 2007/086016; 0,07 g, 1 equiv.) y siguiendo el procedimiento K. El compuesto se aisló después del análisis por FC (9:1 de AE/MeOH + NH4OH al 1 %) en forma de una espuma incolora (0,021 g, rendimiento del 13 %).
EM (IEN, m/z): 481,4 [M+H+].
Ejemplo 149*: rac-6-(5-{3-[(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona:
El compuesto del título se obtuvo partiendo del intermedio 144.i (0,1 g, 0,34 mmol) y 3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin4-carbaldehído (preparado de acuerdo con el documento WO 2006/032466; 0,07 g, 1 equiv.) y siguiendo el procedimiento K. El compuesto se aisló después del análisis por FC (9:1 de AE/MeOH + NH4OH al 1 %) en forma de una espuma incolora (0,13 g, rendimiento del 79 %).
EM (IEN, m/z): 482,2 [M+H+].
Ejemplo 150*: rac-6-(5-{3-[(7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona:
150.i. (7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il)-metanol:
Una suspensión de 8-bromometil-7-fluoro-2-metoxi-quinolina (32,03 g, 118,59 mmol) en acetona (460 ml) y agua (585 ml) se trató con NaHCO3 (16,32 g, 194,28 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y la fase ac. se extrajo con AE (2 x 250 ml). Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron, proporcionando el alcohol del título en forma de un aceite de color amarillo (24 g, rendimiento del 97 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 9,1, 6,4 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 5,9, 1,8 Hz, 2H), 4,86 (dd, J = 6,2, 5,3 Hz, 1H), 4,02 (m, 3H).
(continuación)
- Ejemplo
- Nombre Rendimiento IEN (M+H+)
- 156*
- éster metílico del ácido rac-2-metoxi-8-({3-[2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilamino}-metil)-quinolin-5carboxílico 44 537,3
- 157*
- rac-6-[5-(3-{[3-metoxi-8-(2-metoxi-etoxi)-quinoxalin-5-ilmetil]-amino}propil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona 48 554,3
- 158*
- rac-6-(5-{3-[(6-fluoro-quinolin-4-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona 56 467,03
- 159*
- rac-6-(5-{3-[(3-metoxi-quinoxalin-5-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona 22 480,17
- 160*
- rac-6-(5-{3-[(6-metoxi-quinolin-4-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3il)-4H-benzo[1,4]tiazin 3-ona 36 479,16
- 161*
- rac-6-(5-{3-[(isoquinolin-5-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona 8 449,15
- 162*
- rac-6-(5-{3-[(4-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona 4 478,16
- 163*
- rac-6-(2-oxo-5-{3-[(quinolin-5-ilmetil)-amino]-propil}-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona 16 449,14
- 164*
- rac-6-(2-oxo-5-{3-[(quinolin-8-ilmetil)-amino]-propil}-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona 39 449,14
- 165*
- rac-6-(5-{3-[(4-hidroxi-naftalen-1-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona 3 464,15
- 166*
- rac-6-(5-{3-[(2-hidroxi-naftalen-1-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona 47 464,4
- 167*
- rac-6-(5-{3-[(7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxooxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona 59 497,4
- 168*
- rac-6-(5-{3-[(2,3-dimetoxi-naftalen-1-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxooxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona 69 508,1
- 169*
- rac-6-(5-{3-[(4,7-dimetoxi-naftalen-1-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxooxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona 62 508,1
Ejemplo 170*: Éster terc-butílico del ácido rac-((6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-{3-[2-oxo-3-(3-oxo-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propil}-amino)-acético:
5 El compuesto del título se obtuvo partiendo del compuesto del Ejemplo 77 (0,09 g, 0,19 mmol) y bromoacetato de terc-butilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 128. El compuesto se aisló después del análisis por FC (AE) en forma de una espuma incolora (0,064 g, rendimiento del 57 %).
EM (IEN, m/z): 594,3 [M+H+].
Ejemplo 171*: Éster metílico del ácido rac-3-((6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-{3-[2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro10 2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propil}-amino)-propiónico:
El compuesto del título se obtuvo partiendo del compuesto del Ejemplo 77 (0,09 g, 0,19 mmol) y 3-bromopropionato de metilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 129. El compuesto se aisló después del análisis por FC (AE) en forma de una espuma incolora (0,027 g, rendimiento del 25 %).
EM (IEN, m/z): 566,4 [M+H+].
15 Ejemplo 172*: Éster etílico del ácido rac-4-((6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-{3-[2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propil}-amino)-butírico:
(0,046 ml, 5 equiv.). La mezcla se calentó a 70 ºC durante 6 h, se concentró al vacío y se purificó por FC (19:1 de AE/MeOH + NH4OH al 1 %), dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,07 g, rendimiento del 87 %).
EM (IEN, m/z): 556,2 [M+H+].
Ejemplo 179: 6-((R)-5-{3-[(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-2-oxooxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
179.i. 6-((R)-5-{3-[[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxooxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
El compuesto del Ejemplo 176 (0,11 g, 0,228 mmol) y (terc-butil-dimetil-silaniloxi)-acetaldehído (0,44 ml, 1 equiv.) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento K. El intermedio del título se aisló después del análisis por FC (AE, 9:1 de AE/MeOH) en forma de un aceite amarillento (0,14 g, rendimiento del 96 %).
EM (IEN, m/z): 640,4 [M+H+].
179.ii. 6-((R)-5-{3-[(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona:
Una solución del intermedio 179.i (0,14 g, 0,22 mmol) en THF se trató con TBAF (1 M en THF, 1 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 3 h, se repartió entre agua y AE. La fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por FC (9:1 de AE/MeOH + NH4OH al 1 %), dando el compuesto del título en forma de una espuma incolora (0,09 g, rendimiento del 78 %).
RMN 1H (DMSO d6) : 10,69 (s, 1H), 8,80 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,53 (m, 3H), 4,23 (m, 3H), 4,02 (m, 4H), 3,50 (m, 3H), 2,58 (m, 4H), 1,59 (m, 4H).
EM (IEN, m/z): 526,1 [M+H+].
Ejemplo 180: (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{(1R,2S)-1,2-dihidroxi-3-[(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4ilmetil)-amino]-propil}-oxazolidin-2-ona:
180.i. (2R,3S,5R,6R)-3-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-5,6-dimetoxi-5,6-dimetil-[1,4]dioxano-2-carbaldehído:
Se disolvió [(2S,3S,5R,6R)-3-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-5,6-dimetoxi-5,6-dimetil-[1,4]dioxan-2-il]-metanol (preparado a partir de L-tartrato de dimetilo de acuerdo con J. Chem. Soc. Perkin 1 (1999), 1635; 9,2 g, 19,4 mmol) en DCM (100 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió DIPEA (19,9 ml, 6 equiv.) y se añadió gota a gota una solución de complejo de Pir.SO3 (6,17 g, 2 equiv.) en DMSO (27,5 ml, 20 equiv.) durante 20 min. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 4 h, se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó varias veces con agua. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró. El aldehído del título se aisló después del análisis por FC (2:1 de Hept/AE) en forma de un aceite incoloro (8,6 g, rendimiento del 94 %).
RMN 1H (CDCl3) : 9,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,70 (m, 4H), 7,40 (m, 6H), 4,30 (m, 1H), 3,86 (m, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,27 (m, 9H).
180.ii. Terc-butil-((2S,3S,5R,6R)-5,6-dimetoxi-5,6-dimetil-3-vinil-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-difenil-silano:
Una suspensión de bromuro de metil trifenilfosfonio (8,1 g, 22,8 mmol) en THF (70 ml) se trató con t-BuOK (2,56 g, 22,8 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h, se enfrió a 0 ºC y se añadió gota a gota una solución del intermedio
180.i (8,6 g, 18,2 mmol) en THF (70 ml). El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. Se añadió éter y la fase org. se lavó con agua y una solución de NH4Cl, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El compuesto del título se aisló después del análisis por FC (4:1 de Hept/AE) en forma de un aceite amarillento (7,5 g, rendimiento del 87 %).
RMN 1H (CDCl3) : 7,71 (m, 4H), 7,37 (m, 6H), 5,81 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,21 (ddd, J = 10,3, 1,8, 0,6 Hz, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,69 (m, 3H), 3,25 (m, 6H), 1,33 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,04 (m, 9H).
180.iii. Terc-butil-((2S,3S,5R,6R)-5,6-dimetoxi-5,6-dimetil-3-(RS)-oxiranil-[1,4]dioxan-2-ilmetoxi)-difenil-silano:
A una solución del intermedio 180.ii (1,37 g, 2,9 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió MCPBA (70 %; 0,858 g, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 24 h, se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con NaOH 1 M (20 ml) y agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por FC (4:1 de Hept/AE), dando los epóxidos del título (1,03 g, rendimiento del 73 %) en forma de una mezcla inseparable 3:2 de diaestereoisómeros (de acuerdo con la RMN). La mezcla se usó tal cual en la siguiente etapa.
180.iv. (S)-1-[(2S,3S,5R,6R)-3-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-5,6-dimetoxi-5,6-dimetil-[1,4]dioxan-2-il]-2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-etanol y (R)-1-[(2S,3S,5R,6R)-3-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-5,6-dimetoxi-5,6-dimetil[1,4]dioxan-2il]-2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-etanol:
El intermedio 180.iii (2,3 g, 4,8 mmol) y 1,4-benzodioxan-6-amina (0,91 g, 1,25 equiv.) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento A. Los dos diastereómeros se separaron por FC (3:1 de Hex/AE).
Isómero principal (1,55 g, rendimiento del 50 %, eluye en primer lugar): (S)-1-[(2S,3S,5R,6R)-3-(terc-butil-difenilsilaniloximetil)-5,6-dimetoxi-5,6-dimetil-[1,4]dioxan-2-il]-2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-etanol:
RMN 1H (CDCl3) : 7,67 (m, 4H), 7,40 (m, 6H), 6,69 (dd, J = 8,2, 0,6 Hz, 1H), 6,21 (m, 2H), 4,59 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,20 (m, 4H), 4,02 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,74 (m, 4H), 3,46 (m, 1H), 3,22 (m, 5H), 3,01 (s, 3H), 1,28 (m, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,02 (m, 9H).
Isómero secundario (0,95 g, rendimiento del 31 %, más polar): (R)-1-[(2S,3S,5R,6R)-3-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-5,6-dimetoxi-5,6-dimetil-[1,4]dioxan-2-il]-2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-etanol:
RMN 1H (CDCl3) : 7,69 (m, 4H), 7,38 (m, 6H), 6,68 (m, 1H), 6,21 (m, 2H), 4,20 (m, 4H), 3,99 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,02 (m, 9H).
180.v. (S)-5-[(2S,3S,5R,6R)-3-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-5,6-dimetoxi-5,6-dimetil-[1,4]dioxan-2-il]-3-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-oxazolidin-2-ona:
El Intermedio 180.iv (isómero principal; 1,5 g, 2,4 mmol) se transformó en la oxazolidinona deseada siguiendo el procedimiento B. El intermedio del título se aisló después del análisis por FC (2:1 de Hept/AE) en forma de una espuma incolora (1,25 g, rendimiento del 77 %).
180.vi. (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-((2S,3S,5R,6R)-3-hidroximetil-5,6-dimetoxi-5,6-dimetil-[1,4]dioxan-2il)-oxazolidin-2-ona:
Una solución del intermedio 180.v (1,2 g, 1,8 mmol) en THF (20 ml) se trató con una solución 1 M de TBAF en THF (2 ml, 1,1 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 1 h y se repartió entre AE y agua. La fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El intermedio del título se aisló después del análisis por FC (1:1 de Hept/AE, AE) en forma de un sólido incoloro (0,63 g, rendimiento del 82 %).
RMN 1H (CDCl3) : 7,03 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,62 (dt, J = 8,5, 6,7 Hz, 1H), 4,25 (m, 4H), 3,98 (m, 3H), 3,77 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,11 (t, J = 0,6 Hz, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,29 (s, 3H).
180.vii. (2S,3S,5R,6R)-3-[(S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-5,6-dimetoxi-5,6-dimetil[1,4]dioxan-2-ilmetil éster del ácido metanosulfónico:
Se añadió gota a gota MsCl (0,23 ml, 2 equiv.) a una solución del intermedio 180.vi (0,63 g, 1,49 mmol) y TEA (0,62 ml, 3 equiv.) en DCM (12 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 h y se repartió entre DCM y agua. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró, dando el intermedio del título en forma de una espuma incolora (0,58 g, rendimiento del 77 %).
RMN 1H (CDCl3) : 7,02 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,25 (m, 4H), 3,99 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
180.viii. (S)-5-((2R,3S,5R,6R)-3-azidometil-5,6-dimetoxi-5,6-dimetil-[1,4]dioxan-2-il)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6il)-oxazolidin-2-ona:
Una solución del intermedio 180.vii (0,58 g, 1,15 mmol) en DMF (5 ml) se trató con NaN3 (0,09 g, 1,2 equiv.). La mezcla se calentó a 80 ºC durante una noche y se repartió entre AE y agua. La fase org. se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La azida del título se obtuvo después del análisis por FC (2:1 de Hex/AE, 1:1) en forma de un aceite incoloro (0,48 g, rendimiento del 93 %).
RMN 1H (CDCl3) : 7,02 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,25 (m, 4H), 3,99 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,50 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,28 (m, 6H).
180.ix. (S)-5-((2R,3S,5R,6R)-3-aminometil-5,6-dimetoxi-5,6-dimetil-[1,4]dioxan-2-il)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6il)-oxazolidin-2-ona:
El Intermedio 180.viii (0,48 g, 1 mmol) se hidrogenó sobre Pd/C de forma análoga al Ejemplo 33, etapa 33.i. La amina del título se aisló en forma de una espuma de color grisáceo (0,4 g, rendimiento del 88 %).
RMN 1H (CDCl3) : 7,01 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,24 (m, 4H), 3,99 (m, 2H), 3,86 (dd, J = 9,7, 6,2 Hz, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).
180.x. (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{(1R,2S)-1,2-dihidroxi-3-[(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]
con el procedimiento A. Los dos diastereómeros se separaron por FC (4:1 de Hex/AE, 1:1).
Isómero principal (1,49 g, rendimiento del 35 %, eluye en primer lugar): Enantiómero (R):
RMN 1H (CDCl3) : 7,72 (s, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,40 (m, 6H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,73 (m, 3H), 3,46 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,37 (s, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,26 (m, 6H), 1,05 (s, 9H).
Isómero secundario (0,59 g, rendimiento del 14 %, más polar): Enantiómero (S):
RMN 1H (CDCl3) : 7,66 (m, 4H), 7,37 (m, 6H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,98 (m, 3H), 3,78 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,81 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,27 (m, 6H), 1,03 (s, 9H).
191.ii. 6-[(R)-5-((2S,3R,5S,6S)-3-aminometil-5,6-dimetoxi-5,6-dimetil-[1,4]dioxan-2-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona:
El intermedio del título se obtuvo en forma de una espuma incolora (1,36 g) partiendo del intermedio 191.i (isómero principal; 3,29 g, 4,9 mmol) y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 180, etapas 180.v a 180.ix.
EM (IEN, m/z): 454,2 [M+H+].
191.iii. 6-((R)-5-{(1S,2R)-1,3-dihidroxi-3-[(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona:
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (0,03 g) partiendo del intermedio 191.ii (0,15 g, 0,33 mmol) y 6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-carbaldehído (0,062 g, 1 equiv.) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 180, etapa 180.x.
EM (IEN, m/z): 512,3 [M+H+].
Ejemplo 192: 6-((R)-5-{(1S,2R)-1,2-dihidroxi-3-[(3-metoxi-quinoxalin-5-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (0,03 g) partiendo del intermedio 191.ii (0,15 g, 0,33 mmol) y 3-metoxi-quinoxalin-5-carbaldehído (0,062 g, 1 equiv.) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 180, etapa 180.x.
EM (IEN, m/z): 512,3 [M+H+].
Ejemplo 193: 6-((R)-5-{(1S,2R)-3-[(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidroxi-propil}-2oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (0,045 g) partiendo del intermedio 191.ii (0,15 g, 0,33 mmol) y 3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-carbaldehído (0,069 g, 1 equiv.) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 180, etapa 180.x.
EM (IEN, m/z): 530,2 [M+H+].
Ejemplo 194: 6-((R)-5-{(1S,2R)-3-[(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidroxi-propil}-2-oxooxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (0,01 g) partiendo del intermedio 191.ii (0,15 g, 0,33 mmol) y 3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-carbaldehído (0,069 g, 1 equiv.) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 180, etapa 180.x.
EM (IEN, m/z): 529,2 [M+H+].
Ejemplo 195: 6-((S)-5-{(1S,2R)-3-[(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidroxi-propil}-2-oxooxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
195.i. 6-[(S)-5-((2S,3R,5S,6S)-3-aminometil-5,6-dimetoxi-5,6-dimetil-[1,4]dioxan-2-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona:
El intermedio del título se obtuvo en forma de una espuma incolora (0,23 g) partiendo del intermedio 191.i (isómero secundario; 0,91 g, 1,36 mmol) y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 180, etapas 180.v a 180.ix.
EM (IEN, m/z): 454,2 [M+H+].
195.ii. 6-((S)-5-{(1S,2R)-3-[(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidroxi-propil}-2-oxo-oxazolidin-3il)-4H-benzol[1,4]tiazin-3-ona:
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (0,01 g). partiendo del intermedio 195.i (0,116 g, 0,26 mmol) y 3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-carbaldehído (0,052 g, 1 equiv.) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 180, etapa 180.x.
EM (IEN, m/z): 530,2 [M+H+].
Ejemplo 196: 6-((R)-5-{(1S,2R)-3-[(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidroxi-propil}-2oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
196.i. 6-{(R)-2-[(2R,3R,5S,6S)-3-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-5,6-dimetoxi-5,6-dimetil-[1,4]dioxan-2-il]-2-hidroxietilamino}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona y 6-{(S)-2-[(2R,3R,5S,6S)-3-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-5,6-dimetoxi-5,6dimetil-[1,4]dioxan-2-il]-2-hidroxi-etilamino}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
El intermedio 188.i (5,1 g, 10,5 mmol) y 6-amino-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1,72 g, 1 equiv.) se acoplaron de
acuerdo con el procedimiento A. Los dos diastereómeros se separaron por FC (4:1 de Hex/AE, 1:1). Isómero principal (2,2 g, rendimiento del 32 %, eluye en primer lugar): 6-{(R)-2-[(2R,3R,5S,6S)-3-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-5,6-dimetoxi-5,6-dimetil-[1,4]dioxan-2-il]-2-hidroxi-etilamino}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
EM (IEN, m/z): 651,1 [M+H+].
Isómero secundario (0,72 g, rendimiento del 10 %, más polar): 6-{(S)-2-[(2R,3R,5S,6S)-3-(terc-butil-difenilsilaniloximetil)-5,6-dimetoxi-5,6-dimetil-[1,4]dioxan-2-il]-2-hidroxi-etilamino}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona: EM (IEN. m/z): 651,1 [M+H+].
196.ii. 6-[(R)-5-((2S,3R,5S,6S)-3-aminometil-5,6-dimetoxi-5,6-dimetil-[1,4]dioxan-2-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona:
El intermedio del título se obtuvo en forma de una espuma incolora (0,95 g) partiendo del intermedio 196.i (isómero principal; 2,2 g, 3,4 mmol) y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 180, etapas 180.v a 180.ix.
EM (IEN, m/z): 438,2 [M+H+].
196.iii. 6-((R)-5-{(1S,2R)-1,2-dihidroxi-3-[(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona:
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (0,015 g) partiendo del intermedio 196.ii (0,5 g, 1,14 mmol) y 3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-carbaldehído (0,235 g, 1 equiv.) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 180, etapa 180.x.
EM (IEN, m/z): 514,2 [M+H+].
Ejemplo 197: 6-((R)-5-{(1S,2R)-3-[(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidroxi-propil}-2-oxooxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (0,011 g) partiendo del intermedio 196.ii (0,225 g, 0,514 mmol) y 3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-carbaldehído (0,105 g, 1 equiv.) y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 180, etapa 180.x.
EM (IEN, m/z): 512,17 [M+H+].
Ejemplo 198: 6-((S)-5-{(1S,2R)-3-[(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidroxi-propil}-2-oxooxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
198.i. 6-[(S)-5-((2S,3R,5S,6S)-3-aminometil-5,6-dimetoxi-5,6-dimetil-[1,4]dioxan-2-il)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona:
El intermedio del título se obtuvo en forma de una espuma incolora (0,27 g) partiendo del intermedio 196.i (isómero secundario; 0,72 g, 1,1 mmol) y siguiendo los procedimientos del Ejemplo 180, etapas 180.v a 180.ix.
EM (IEN, m/z): 438,3 [M+H+].
198.ii. 6-((S)-5-[(1S,2R)-3-[(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidroxi-propil]-2-oxo-oxazolidin-3il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (0,032 g) partiendo del intermedio 198.i (0,27 g, 0,62 mmol) y 3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-carbaldehído (0,127 g, 1 equiv.) y siguiendo el procedimiento
RMN 1H (CDCl3) : 8,50 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 12,0, 2,1 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 5,54 (m, 1H), 5,54 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,95 (m, 3H), 2,24 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 1,99 (m, 2 H).
EM (IEN, m/z): 239,0 [M+H+].
Ejemplo 201: 6-((R)-5-{[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilamino)-etilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona:
201.i. N1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etano-1,2-diamina:
Una mezcla de 8-cloro-2-metoxi-[1,5]naftiridina (comercial; 1,7 g, 8,80 mmol) y etano-1,2-diamina (1,2 ml, 2 equiv.) se calentó lentamente a 80 ºC durante 1 h y posteriormente hasta 100 ºC durante 2 h. Después de enfriar a ta, la solución de color amarillo se recogió en DCM y se lavó sucesivamente con NaHCO3 ac. sat. La fase org. se concentró a presión reducida, proporcionando el intermedio del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (981 mg, rendimiento del 51 %).
EM (IEN, m/z): 219,4 [M+H+].
201.ii. 6-[(S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroxi-propilamino]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
A una solución de terc-butil-dimetil-((S)-1-oxiranilmetoxi)-silano (13,0 g, 69 mmol) en acetonitrilo (220 ml) se le añadió LiClO4 (22 g, 207 mmol). Se añadió 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (11,4 g, 64 mmol) y la mezcla se agitó a 50 ºC durante 6 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía (1000:25:2 1000:100:2 de DCM/MeOH/NH4OH), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color pardo pálido (11,16 g, rendimiento del 44 %).
EM (IEN, m/z): 369,3 [M+H+].
201.iii. 6-[(S)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una solución del intermedio 201.ii (11,60 g, 30 mmol) y CDI (5,57 g, 33 mmol) en THF (130 ml) se calentó a 50 ºC durante 2 h, la mezcla se concentró al vacío y se repartió entre AE y agua. Parte del producto cristalizado se filtró y se lavó con H2O y AE, dando 5,21 g de producto. La fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía (1000:50:4 de DCM/MeOH), dando 2,28 g más (total 7,49 g de un sólido de color blanquecino, rendimiento del 63 %).
EM (IEN, m/z): 395,1 [M+H+].
201.iv. 6-((S)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una suspensión del intermedio 201.iii (11,49 g, 29,1 mmol) en THF (29 ml) se trató con TBAF (1 M en THF, 29,1 ml). La solución amarilla se agitó a 0 ºC durante 3 h y después se repartió entre agua y AE. Parte del producto cristalizado se filtró y se lavó con H2O y AE, dando 6,49 g de producto. La fase ac. se extrajo con AE (3 x). Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se trituró con AE, dando 1,23 g más (total 7,72 g de un sólido de color blanquecino, rendimiento del 95 %).
EM (IEN, m/z): 281,3 [M+H+].
201.v. (S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil éster del ácido metanosulfónico:
Una solución del intermedio 201.iv (2,77 g, 9,88 mmol) en DCM anhidro (100 ml) y DIPEA (4,7 ml, 28,2 mmol) se enfrió a 0 ºC y se añadió gota a gota MsCl (1,07 ml, 13,8 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 1 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM y las fases org. combinadas se lavaron con agua. El residuo amarillo se tritura con AE/DCM/éter, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (2,45 g, 6,9 mmol).
RMN 1H (DMSO-d6) : 10,57 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 4,13 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 9,4, 6,4 Hz, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,23 (s, 3H).
EM (IEN, m/z): 359,3 [M+H+].
201.vi. 6-((R)-5-{[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilamino)-etilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3ona:
Una solución del intermedio 201.i (122 mg, 0,56 mmol) y el intermedio 201.v (80 mg, 0,22 mmol) en DMSO seco (2 ml) se calentó a 70 ºC durante 3 días. Después de enfriar a ta, se añadió agua y la mezcla se extrajo con AE (3 x). Las fases org. combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía (1000-100-8 de AE-MeOH-NH4OH), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (30 mg, rendimiento del 28 %).
- Ejemplo Nº
- S. aureus 29213 Ejemplo Nº S. aureus 29213 Ejemplo Nº S. aureus 29213
- 5
- 0,063 91 0,063 125 0,063
- 14
- 0,063 92 0,125 135 0,063
- 16
- 0,125 97 0,063 152 0,063
- 22
- 0,063 99 0,063 153 0,063
- 28
- 0,063 100 0,063 155 0,063
- 29
- 0,063 107 0,063 156 0,063
- 35
- 0,063 110 0,063 157 0,125
- 38
- 0,063 111 0,063 168 0,063
- 43
- 0,063 113 0,063 169 0,063
- 52
- 0,25 116 0,063 171 0,063
- 62
- 0,063 120 0,125 179 0,063
- 63
- 0,063 122 0,063 181 0,063
- 72
- 0,063 123 0,063 201 0,063
- 89
- 0,125
Claims (1)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 imagen6 -(S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propoximetil]-oxazolidin-2-ona; -N-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]acetamida; -6-((S)-5-{(S)-1-hidroxi-2-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etilamino]-etil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin3-ona; -(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[(E)-4-(6-metoxi-quinolin-4-iloxi)-but-2-enil]-oxazolidin-2-ona; -(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-butilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona; -6-((R)-5-{[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-butilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; -6-{(R)-5-[5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pentil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; -6-((R)-5-{[3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; -6-((R)-5-{[3-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin3-ona; -6-((R)-5-{[3-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3ona; -(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{[3-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propilamino]-metil}-oxazolidin2-ona; -(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-({((S)-2,3-dihidroxi-propil)-[3-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)propil]-amino}-metil)-oxazolidin-2-ona; -6-[(R)-5-({((S)-2,3-dihidroxi-propil)-[3-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propil]-amino}-metil)-2-oxo-oxazolidin3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; -6-[(R)-5-({((R)-2,3-dihidroxi-propil)-[3-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propil]-amino}-metil)-2-oxo-oxazolidin3-il]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; -6-[(R)-5-({((R)-2,3-dihidroxi-propil)-[3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propil]-amino}-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona; -éster terc-butílico del ácido {[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-[3-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)-propil]-amino}-acético; -éster metílico del ácido 3-{[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-[3-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)-propil]-amino}-propiónico; -éster etílico del ácido 4-{[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-[3-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)-propil]-amino}-butírico; -ácido {[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-[3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propil]amino}-acético; -ácido 3-{[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-[3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)propil]-amino}-propiónico; -6-((R)-5-{3-[(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin3-ona; -6-((R)-5-{3-[((S)-2,3-dihidroxi-propil)-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; -6-((R)-5-{3-[((R)-2,3-dihidroxi-propil)-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; -6-((R)-5-{3-[(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-(2-hidroxi-etil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona; -(S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{(1R,2S)-1,2-dihidroxi-3-[(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]propil}-oxazolidin-2-ona; -(S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{(1R,2S)-3-[(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidroxipropil}-oxazolidin-2-ona; -(S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{(1R,2S)-1,2-dihidroxi-3-[(3-metoxi-quinoxalin-5-ilmetil)-amino]-propil}oxazolidin-2-ona; -6-((S)-5-[(1R,2S)-1,2-dihidroxi-3-[(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona; -6-((S)-5-{(1R,2S)-3-[(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidroxi-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; -6-((S)-5-{(1R,2S)-3-[(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidroxi-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona; -(S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{(1S,2R)-1,2-dihidroxi-3-[(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]propil}-oxazolidin-2-ona; -6-((S)-5-{(1S,2R)-3-[(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidroxi-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; -6-((S)-5-{(1S,2R)-3-[(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilmetil)-amino]-1,2-dihidroxi-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; -2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-iloxi)-N-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida; -6-((R)-5-{[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilamino)-etilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; -6-((R)-5-{[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilamino)-etilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3ona; -6-((R)-5-{[3-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-propilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3134imagen7
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