KR20090130112A

KR20090130112A - 옥사졸리디논 항생 유도체

Info

Publication number: KR20090130112A
Application number: KR1020097023303A
Authority: KR
Inventors: 마르쿠스 구드; 크리스티안 후브쉬웨를렌; 게으로그 루에디; 쟌-필립페 수리베트; 코르넬리아 줌비룬 액클린
Original assignee: 액테리온 파마슈티칼 리미티드
Priority date: 2007-04-11
Filing date: 2008-04-10
Publication date: 2009-12-17
Also published as: KR101563752B1; CL2008001003A1; AU2008238894B2; TW200843780A; TWI415614B; WO2008126024A3; ES2560870T3; AU2008238894A1; EP2146987A2; WO2008126024A2; EP2146987B1; BRPI0809667A2; CN101657450A; AR066012A1; CN101657450B; CA2679069A1; RU2009141310A; JP5363457B2; PL2146987T3; RU2506263C2

Abstract

본 발명은 화학식 I의 항균 화합물과 이들 화합물의 염에 관계한다:

화학식 I

I

R¹은 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시 또는 시아노이고;

Y¹과 Y²는 각각 CH이고 U, V, W와 X 중에서 1개 또는 2개는 N이고 나머지는 각각 CH 또는, X의 경우에 CR^a,R^a는 할로겐이고, W의 경우에 CR^b이거나, 또는 U, V, W, X, Y¹과 Y²는 각각 CH이거나, 또는 U, V, W, X와 Y¹은 각각 CH이고 Y²는 N이거나, 또는 U, V, W, X, Y¹과 Y² 중에서 1개 또는 R¹이 수소이면, 2개는 CR^c이고 나머지는 각각 CH이고, R^b는 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 알콕시알콕시이고 R^c는 각 경우에 독립적으로 히드록시 또는 알콕시이고;

A-B-D는 4개 내지 6개 원자의 사슬이고, 이들 4개 내지 6개 원자는 탄소, 산 소와 질소에서 선택되고 치환될 수 있으며;

E는 아래의 기 중에서 하나이고:

Z는 CH 또는 N이고, Q는 O 또는 S이고, 또는

E는 메타(meta) 및/또는 파라(para) 위치에서 1회 또는 2회 치환된 페닐 기이다.

옥사졸리디논(OXAZOLIDINONE)

Description

옥사졸리디논 항생 유도체{OXAZOLIDINONE ANTIBIOTIC DERIVATIVES}

본 발명은 신규한 옥사졸리디논 항생 유도체, 이들을 함유하는 제약학적 항균 조성물, 그리고 감염(가령, 세균 감염)의 치료를 위한 약제의 제조에서 이들 화합물의 용도에 관계한다. 이들 화합물은 다양한 인간과 가축 병원균(pathogen), 특히, 그람-양성(gram-positive)과 그람-음성(gram-negative) 호기성 세균(aerobic bacteria)과 혐기성 세균(anaerobic bacteria), 그리고 항산균(mycobacteria)에 효과적인 항균제(antimicrobial agent)이다.

항생제의 집중적인 이용으로 인하여, 미생물이 유전적으로 기초된 내성 기전(resistance mechanism)을 발생시키는 선택적 진화 압력(selective evolutionary pressure)이 가중되고 있다. 현대의 의약과 사회-경제적 행태(socio-economic behaviour)는 예로써, 인공 관절(artificial joint) 내에서 병원성 미생물(pathogenic microbe)에 대한 느린 성장 환경을 발생시키고, 예로써, 면역-약화된 환자(immuno-compromised patient)에서 장기 숙주 보균자(long-term host reservoir)를 지원함으로써 내성 발생(resistance development)의 문제를 악화시킨다.

병원 환경(hospital setting)에서, 감염의 주요 원인으로 점증하는 숫자의 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae), 엔테로코커스 종(Enterococcus spp.)과 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 균주가 다제 내성화되어, 치료가 불가능하지 않지만 어려워지고 있다:

- 황색포도상구균(S. aureus)은 ㅯ-락탐, 퀴놀론과 반코마이신(vancomycin) 내성이다;

- 폐렴연쇄상구균(S. pneumoniae)은 페니실린(penicillin), 퀴놀론 항생제와 신규한 마크롤라이드(macrolide)에 내성이 발생하고 있다;

- 엔테로코커스(Enteroccocci)는 퀴놀론과 반코마이신 내성이고, ㅯ-락탐 항생제는 이들 균주에 전혀 무효하다.

- 장내세균(Enterobacteriaceae)은 세팔로스포린과 퀴놀론 내성이다.

- 녹농균(P. aeruginosa)은 ㅯ-락탐과 퀴놀론 내성이다.

게다가, 현재 이용되는 항생제로 치료 동안 선택된 새로 출현하는 생물체, 예를 들면, 아시네토박터 종(Acinetobacter spp.) 또는 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile)는 병원 환경에서 실질적인 문제로 부상하고 있다.

이에 더하여, 지속적인 감염을 유발하는 미생물이 소화성 궤양(peptic ulcer) 또는 심장 질환(heart disease)과 같은 중증 만성 질환의 원인체(causative agent) 또는 보조인자(cofactor)인 것으로 점점 인식되고 있다.

WO 2006/010831에서는 특히, 치환된 4-퀴놀린 유도체를 기술하는데, 이들은 하지만, 본 발명 화합물의 옥사졸리디논 모티프(motif)를 보유하지 않는다.

WO 02/50040에서는 특히, 치환된 4-퀴놀린 유도체 화합물을 기술하는데, 이 들은 옥사졸리디논 모티프를 보유할 수도 있긴 하지만 그들의 중간 사슬 내에 피페라진 고리(piperazine ring)를 항상 포함한다.

게다가, WO 2006/032466에서는 본 발명의 특정 모티프를 보유하는 항균 화합물, 다시 말하면, 알콕시-치환된 퀴놀린(quinoline), 나프티리딘(naphthyridine), 퀴녹살린(quinoxaline), 또는 퀴나졸린(quinazoline)과 상기 분자의 양쪽 단부에서 벤조융합된(benzofused) 이환 시스템을 기술하지만, 상기 벤조융합된 이환 시스템에 옥사졸리디논 모티프가 부착되지 않는다.

본 발명의 다양한 구체예가 하기에 제시된다:

i) 본 발명은 먼저, 화학식 I 화합물과 화학식 I 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계한다:

I

R¹은 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시 또는 시아노이고;

Y¹과 Y²는 각각 CH이고, U, V, W와 X 중에서 1개 또는 2개는 N이고, 나머지는 각각 CH 또는, X의 경우에 CR^a, W의 경우에 CR^b이고, 또는

U, V, W, X, Y¹과 Y²는 각각 CH이고, 또는

U, V, W, X와 Y¹은 각각 CH이고 Y²는 N이고, 또는

U, V, W, X, Y¹과 Y² 중에서 1개 또는, R¹이 수소이면, 2개는 CR^c이고, 나머지는 각각 CH이고;

R^a는 할로겐이고;

R^b는 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 알콕시알콕시이고;

R^c는 각 경우에 독립적으로 히드록시 또는 알콕시이고;

A는 CH₂CH(OH), CH₂CH(NH₂), CH(OH)CH(NH₂) 또는 CH(NH₂)CH₂이고, B는 CH₂CH₂, CH₂NH 또는 CONH이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 CH(OH)CH₂이고, B는 CH₂CH₂, CH₂NH, N(R²)CO, CONH 또는 N(R²)CH₂이고 D는 CH₂이거나, 또는 B는 N(R^2a)CH₂이고 D는 CH(OH)이고, 또는

A는 CH(OH)CH(OH)이고, B는 CH₂NH 또는 CONH이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 CH₂CH₂이고, B는 CH₂CH₂, NR^4aCH₂, CH₂NR³, NHCO, CONR⁴, CH₂O, CH(OH)CH₂, CH₂CH(OH), CH(NHR^3a)CH₂, COCH₂ 또는 CH₂CH₂NH이고 D는 CH₂이거나, 또는 B는 CH₂NH이고 D는 CO이거나, 또는 A는 CH₂CH₂이고, B는 NR^4bCH₂ 또는 CH₂CH₂이고, D는 CH(OH)이고, 또는

A는 CH=CH이고, B는 CH₂NR⁵, CONR⁶ 또는 CH₂O이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 C≡C이고, B는 CH₂NH이고, D는 CO이고, 또는

A는 CH₂CO이고, B는 NHCH₂이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 COCH₂이고, B는 CH₂CH₂ 또는 CONH이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 CH₂N(R⁷)이고, B는 CH₂CH₂, COCH₂ 또는 CH₂CH(OH)(그 중에서도 특히, CH₂CH₂ 또는 COCH₂)이고 D는 CH₂이거나, 또는 B는 CH₂CH₂ 또는 CH₂CH(OH)이고 D는 CH(OH) 또는 CH(NH₂)이고, 또는

A는 CONH 또는 CH₂O이고, B는 CH₂CH₂이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 NHCH₂이고, B는 CH₂CH₂ 또는 CH₂NH이고 D는 CH₂이거나, 또는 B는 CH₂NH이고 D는 CO이고, 또는

A는 NHCO이고, B는 CH(R⁸)NH 또는 CH₂CH₂이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 OCH₂이고, B는 CH₂, CH₂CH₂, CH=CH 또는 CONH이고, D는 CH₂이고;

R²는 수소 또는 알킬이고;

R^2a는 수소 또는 알킬이고;

R³은 수소, 페닐알킬, CO-(CH₂)_p-COOR^3’, (CH₂)_p-COOR^3’, 아실 또는 아미노알킬이거나, 또는 R³은 히드록시 기에 의해 1회 또는 2회 치환되는 알킬이고, p는 정수 1 내지 4이고, R^3’은 수소 또는 알킬이고;

R^3a는 수소, 아실 또는 알킬설포닐이고;

R⁴는 수소 또는 알킬이고;

R^4a는 수소 또는 (CH₂)_q-COOR^4a’이거나, 또는 R^4a는 히드록시 기에 의해 1회 또는 2회 치환되는 알킬이고, q는 정수 1 내지 4이고, R^4a’는 수소 또는 알킬이고;

R^4b는 수소 또는 알킬이고;

R⁵는 수소 또는 아실이고;

R⁶은 수소, 알킬 또는 페닐알킬이고;

R⁷은 수소 또는 (CH₂)_r-COOR^7’이거나, 또는 R⁷은 히드록시, 할로겐, 아미노와 디메틸아미노(그 중에서도 특히, 히드록시, 할로겐과 디메틸아미노)에서 독립적으로 선택되는 기에 의해 1회 또는 2회 치환되는 알킬이고, r은 정수 1 내지 4이고, R^7’은 수소 또는 알킬이고;

R⁸은 수소 또는 알킬이고;

E는 아래의 기 중에서 하나이고:

Z는 CH 또는 N이고, Q는 O 또는 S이고, 또는

E는 메타 및/또는 파라 위치에서, 할로겐, (C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시(바람직하게는, 할로겐, (C₁-C₃)알킬과 트리플루오르메틸)로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 1회 또는 2회 치환된 페닐 기이다.

화학식 I 화합물은 하나이상의 입체생성 중심(stereogenic center) 또는 비대칭 중심(asymmetric center), 예를 들면, 하나이상의 비대칭 탄소 원자를 보유한다. 이중 결합에서 치환기는 달리 명시되지 않는 경우에, Z- 또는 E-배열로 존재한다. 따라서 화학식 I 화합물은 입체이성질체(steroisomer)의 혼합물, 또는 바람직 하게는, 순수한 입체이성질체로서 존재한다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.

아래의 단락에서는 본 발명에 따른 화합물에서 다양한 화학적 모이어티(chemical moiety)의 정의를 제공하는데, 이들 정의는 달리 명시된 정의가 더욱 넓은 또는 더욱 좁은 정의를 제공하지 않으면, 명세서와 특허청구범위 전반에서 균일하게 적용된다:

단독으로 또는 조합으로, “알킬”은 1개 내지 6개 탄소 원자, 바람직하게는, 1개 내지 4개 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기의 대표적인 실례에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, n-헥실 또는 2,2-디메틸부틸이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. “(C₁-C_x)알킬”(x는 정수)은 1개 내지 x개 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다.

단독으로 또는 조합으로, “알콕시”는 1개 내지 6개 탄소 원자, 바람직하게는, 1개 내지 4개 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기를 지칭한다. 알콕시 기의 대표적인 실례에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert부톡시 또는 n-헥실옥시가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. “(C₁-C_x)알콕시”는 1개 내지 x개 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기를 지칭한다.

“알콕시카르보닐”은 알콕시 기가 1개 내지 4개 탄소 원자를 내포하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기인 에스테르 기를 지칭한다. 알콕시카르보닐의 대표적인 실례에는 메톡시카르보닐과 에톡시카르보닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

“알콕시알콕시”는 1개의 수소 원자가 1개 내지 4개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기에 의해 대체되는, 1개 내지 4개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기를 지칭한다. 알콕시알콕시의 대표적인 실례에는 메톡시에톡시와 메톡시메톡시가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

“할로겐”은 플루오르, 클로르, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는, 플루오르 또는 브롬, 더욱 바람직하게는, 플루오르를 지칭한다.

“아실”은 2개 내지 7개, 바람직하게는, 2개 내지 5개 탄소 원자를 내포하는 직쇄 또는 분지쇄 아실 기를 지칭한다. 아실 기의 대표적인 실례에는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 헥사노일 또는 3,3-디메틸펜타노일이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

“페닐알킬”은 수소 원자 중에서 1개가 치환되지 않은 페닐 기에 의해 대체되는 알킬 기를 지칭한다. 페닐알킬의 대표적인 실례에는 벤질, 2-페닐에틸과 3-페닐프로필이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

“알킬설포닐”은 알킬 기가 1개 내지 4개 탄소 원자를 내포하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기인 알킬설포닐 기를 지칭한다. 알킬설포닐의 대표적인 실례에는 메틸설포닐과 에틸설포닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

본 특허 출원에서, 물결선(wavy line)에 의해 끊긴 단일 결합은 그려진 라디칼의 부착 지점을 도시한다. 가령, 아래에 그려진 라디칼

(R¹은 메톡시이다)은 6-메톡시-퀴놀린-4-일 기이다.

하기 화학식:

에서 B가 라디칼 NHCH₂이면, 이는 후자 라디칼의 질소 원자가 A 기에 부착되는 반면, 2개의 수소 원자를 보유하는 탄소 원자가 D 기에 부착됨을 특정하게 의미한다.

이는 A 또는 B 라디칼을 만드는 모든 라디칼에 필요에 따라 변경 적용된다. 다른 실례로써, 하위구조(substructure) B에서, B가 CH₂NH이면, 이는 CH₂NH 라디칼의 질소 원자가 D 기에 부착되고 CH₂NH 라디칼의 탄소 원자가 A 기에 부착됨을 의미한다. 다시 말하면, 라디칼의 좌측 부분은 좌측에서 인접하는 라디칼의 오른쪽 부분에 항상 부착된다.

이들 분자의 명명법에서, “R*” 2회 기재의 이용은 2개의 관련된 탄소에서 배열(configuration)이 둘 모두 “R” 또는 둘 모두 “S”임을 의미하는 반면, “ S*” 1회 언급과 함께 “R*” 1회 언급의 이용은 첫 번째 관련된 탄소에서 배열이 “R”이고 두 번째 관련된 탄소에서 배열이 “S”이거나, 또는 그 반대를 의미한다.

이에 더하여, 본 명세서에서, “실온(room temperature)”은 25℃의 온도를 지칭한다.

온도와 관련하여 이용되지 않으면, 수치(numerical value) “X”에 앞에 놓인 “대략”은 본 명세서에서, X - X의 10% 내지 X + X의 10% 범위의 간격(interval), 바람직하게는, X - X의 5% 내지 X + X의 5% 범위의 간격을 지칭한다. 온도의 특정 사례에서, 온도 “Y” 앞에 놓인 “대략”은 본 명세서에서, 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃ 범위의 간격, 바람직하게는, 온도 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃ 범위의 간격을 지칭한다.

ii) 본 발명은 그 중에서 특히, 화학식 I_P1 화합물인, 구체예 i)에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물과 화학식 I 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계한다:

I _P1

R¹은 수소, 할로겐, 알콕시 또는 시아노이고;

U, V, W와 X 중에서 1개 또는 2개는 N이고, 나머지는 각각 CH 또는, X의 경우에 CR^a이고;

R^a는 할로겐이고;

A는 CH(OH)CH₂이고, B는 CH₂CH₂, CH₂NH, N(R²)CO 또는 CONH이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 CH₂CH₂이고, B는 NHCH₂, CH₂NR³, NHCO 또는 CONR⁴이고 D는 CH₂이거나, 또는 B는 CH₂NH이고 D는 CO이고, 또는

A는 CH=CH이고, B는 CH₂NR⁵ 또는 CONR⁶이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 C≡C이고, B는 CH₂NH이고, D는 CO이고, 또는

A는 CH₂CO이고, B는 NHCH₂이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 COCH₂이고, B는 CH₂CH₂ 또는 CONH이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 CH₂N(R⁷)이고, B는 CH₂CH₂ 또는 COCH₂이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 CONH이고, B는 CH₂CH₂이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 NHCO이고, B는 CH(R⁸)NH 또는 CH₂CH₂이고, D는 CH₂이고;

R²는 수소 또는 알킬이고;

R³은 수소, 알킬, 페닐알킬, CO-(CH₂)_p-COOH, 아실 또는 아미노알킬이고;

p는 정수 1 내지 4이고;

R⁴는 수소 또는 알킬이고;

R⁵는 수소 또는 아실이고;

R⁶은 수소, 알킬 또는 페닐알킬이고;

R⁷은 수소 또는 알킬이고;

R⁸은 수소 또는 알킬이고;

E는 아래 화학식의 기이고:

P는 아래의 고리로 구성된 군에서 선택되는 고리이고:

Q는 O 또는 S이고, 또는

iii) 특히, 본 발명은 화학식 I_CE 화합물인, 구체예 i)에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물과 화학식 I 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계한다:

I _CE

R¹은 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시 또는 시아노이고;

Y¹, Y²와 V는 각각 CH이고, X는 CH 또는 CR^a이고, U와 W는 각각 N이고, 또는

Y¹, Y²와 X는 각각 CH이고, W는 CH 또는 CR^b이고, U와 V는 각각 N이고, 또는

Y¹, Y², U와 V는 각각 CH이고 W와 X는 각각 N이고, 또는

Y¹, Y², U와 V는 각각 CH이고, X는 CH 또는 CR^a이고, W는 N이고, 또는

Y¹, Y², U와 W는 각각 CH이고, X는 CH 또는 CR^a이고, V는 N이고, 또는

Y¹, Y², V와 W는 각각 CH이고, X는 CH 또는 CR^a이고, U는 N이고, 또는

Y¹, Y², X와 V는 각각 CH이고, W는 CR^b’이고, U는 N이고, 또는

U, V, W, X, Y¹과 Y²는 각각 CH이고, 또는

U, V, W, X와 Y¹은 각각 CH이고 Y²는 N이고, 또는

U, V, X, Y¹과 Y²는 각각 CH이고 W는 CR^c이고, 또는

U, V, W, Y¹과 Y²는 각각 CH이고 X는 CR^c이고, 또는

U, V, W와 Y²는 각각 CH이고 X와 Y¹은 각각 CR^c이고;

R^a는 할로겐(특히, 플루오르)이고;

R^b는 알콕시알콕시이고;

R^b’는 알콕시카르보닐이고;

R^c는 각 경우에 독립적으로 히드록시 또는 알콕시(바람직하게는, 히드록시 또는 메톡시)이고;

A는 CH₂CH(OH), CH₂CH(NH₂), CH(OH)CH(NH₂) 또는 CH(NH₂)CH₂이고, B는 CH₂CH₂, CH₂NH 또는 CONH이고, D는 CH₂(A가 CH₂CH(OH), CH₂CH(NH₂), CH(OH)CH(NH₂) 또는 CH(NH₂)CH₂이면, B가 CH₂CH₂, CH₂NH 또는 CONH이고 D가 CH₂이며, A가 CH₂CH(OH)이면, B가 CONH이고 D가 CH₂이며_,A가 CH₂CH(NH₂)이면, B가 CH₂NH 또는 CONH이고 D가 CH₂이며_, A가 CH(OH)CH(NH₂)이면, B가 CONH이고 D가 CH₂이며,또는 A가 CH(NH₂)CH₂이면, B가 CH₂CH₂, CH₂NH 또는 CONH이고 D가 CH₂인 사례가 바람직할 것이다)이고, 또는

A는 CH₂CH₂이고, B는 CH₂CH₂, NR^4aCH₂, CH₂NR³, NHCO, CONR⁴, CH₂O, CH(OH)CH₂, CH₂CH(OH), CH(NHR^3a)CH₂, COCH₂ 또는 CH₂CH₂NH이고 D는 CH₂이거나, 또는 B는 CH₂NH이고 D는 CO이고, 또는

A는 CH₂CH₂이고, B는 NR^4bCH₂ 또는 CH₂CH₂이고, D는 CH(OH)이고, 또는

A는 C≡C이고, B는 CH₂NH이고, D는 CO이고, 또는

A는 CH₂CO이고, B는 NHCH₂이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 COCH₂이고, B는 CH₂CH₂ 또는 CONH이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 CONH 또는 CH₂O이고, B는 CH₂CH₂이고, D는 CH₂이고, 또는

R²는 수소 또는 알킬이고;

R^2a는 수소 또는 알킬이고;

R^3a는 수소, 아실 또는 알킬설포닐이고;

R⁴는 수소 또는 알킬이고;

R^4a는 수소 또는 (CH₂)_q-COOR^4a’이거나, 또는 R^4a는 히드록시 기에 의해 1회 또는 2회 치환되는 알킬이고, q는 정수 1 내지 4이고, R^4a’는 수소 또는 알킬(바람직하게는, 알킬)이고;

R^4b는 수소 또는 알킬이고;

R⁵는 수소 또는 아실이고;

R⁶은 수소, 알킬 또는 페닐알킬이고;

R⁸은 수소 또는 알킬(특히, 수소 또는 메틸)이고;

E는 아래의 기 중에서 하나이고

Q는 O 또는 S이고, 또는

iv) 특히, 본 발명은 화학식 I_CEP1 화합물인, 구체예 iii)에 정의된 바와 같은 화학식 I_CE 화합물과 화학식 I_CE 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계한다:

I _CEP1

R¹은 수소, 할로겐, 알콕시(특히, 메톡시) 또는 시아노이고;

U와 W는 각각 N이고 V와 X는 각각 CH이고, 또는

W와 X는 각각 N이고 U와 V는 각각 CH이고, 또는

U는 N이고 V, W와 X는 각각 CH이고, 또는

V는 N이고 U, W와 X는 각각 CH이고, 또는

V는 N이고, U와 W는 각각 CH이고, X는 CR^a이고, 또는

U와 W는 각각 N이고, V는 CH이고, X는 CR^a이고, 또는

U와 V는 각각 N이고 W와 X는 각각 CH이고, 또는

W는 N이고 U, V와 X는 각각 CH이고, 또는

W는 N이고, U와 V는 각각 CH이고, X는 CR^a이고;

R^a는 할로겐(특히, 플루오르)이고;

A는 CH₂CH(NH₂) 또는 CH(OH)CH(OH)이고, B는 CH₂NH 또는 CONH이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 CH₂CH(OH) 또는 CH(OH)CH(NH₂)이고, B는 CONH이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 CH₂CH₂이고,B는 NHCH₂, CH₂NR³, NHCO 또는 CONR⁴이고 D는 CH₂이거나, 또는 B는 CH₂NH이고 D는 CO이고, 또는

A는 C≡C이고, B는 CH₂NH이고, D는 CO이고, 또는

A는 CH₂CO이고, B는 NHCH₂이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 COCH₂이고, B는 CH₂CH₂ 또는 CONH이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 CH₂NH이고, B는 CH₂CH₂이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 CH₂N(R⁷)이고, B는 COCH₂이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 CONH이고, B는 CH₂CH₂이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 NHCO이고, B는 CH(R⁸)NH 또는 CH₂CH₂이고, D는 CH₂이고;

R²는 알킬(특히, 메틸)이고;

p는 정수 1 내지 4이고;

R⁴는 수소 또는 알킬이고;

R⁵는 수소 또는 아실이고;

R⁶은 수소, 알킬 또는 페닐알킬이고;

R⁷은 수소 또는 알킬이고;

R⁸은 수소 또는 알킬이고;

E는 아래 화학식의 기이고:

P는 아래의 고리로 구성된 군에서 선택되는 고리이고:

Q는 O 또는 S이고, 또는

E는 메타 및/또는 파라 위치에서, 할로겐, (C₁-C₃)알킬과 트리플루오르메틸로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 1회 또는 2회 치환된 페닐 기이다.

v) 본 발명의 바람직한 구체예에 따라서, 상기 구체예 i) 내지 iv) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적 으로 허용되는 염이 바람직하다)은 R¹이 알콕시(바람직하게는, (C₁-C₃)알콕시, 특히 메톡시)이다.

vi) 본 발명의 다른 구체예에 따라서, 상기 구체예 i) 내지 iv) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은

- R¹이 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시 또는 시아노(특히, 메톡시)이고;

- Y¹, Y²와 V가 각각 CH이고, X가 CH 또는 CR^a이고, U와 W가 각각 N이고, 또는 Y¹, Y²와 X가 각각 CH이고, W가 CH 또는 CR^b이고, U와 V가 각각 N이고, 또는 Y¹, Y², U와 V가 각각 CH이고 W와 X가 각각 N이고, 또는 Y¹, Y², U와 V가 각각 CH이고, X가 CH 또는 CR^a이고, W가 N이고, 또는 Y¹, Y², U와 W가 각각 CH이고, X가 CH 또는 CR^a이고, V가 N이고, 또는 Y¹, Y², V와 W가 각각 CH이고, X가 CH 또는 CR^a이고, U가 N이고, 또는 Y¹, Y², X와 V가 각각 CH이고, W가 CR^b’이고, U가 N이고, 또는 U, V, W, X, Y¹과 Y²가 각각 CH이고, 또는 U, V, W, X와 Y¹이 각각 CH이고 Y²가 N이고, 또는 U, V, X, Y¹과 Y²가 각각 CH이고 W가 CR^c이고, 또는 U, V, W, Y¹과 Y²가 각각 CH이고 X가 CR^c이고, 또는 U, V, W와 Y²가 각각 CH이고 X와 Y¹이 각각 CR^c이고;

- R^a가 할로겐(특히, 플루오르)이고;

- R^b가 알콕시알콕시이고;

- R^b’가 알콕시카르보닐;

- R^c가 각 경우에 독립적으로 히드록시 또는 알콕시(바람직하게는, 히드록시 또는 메톡시)이다.

vii) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 상기 구체예 i) 내지 vi) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)에 관계하는데, 여기서 U와 W는 각각 N이고, Y¹, Y²와 V는 각각 CH이고, X는 CH 또는 CF이다.

viii) 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 상기 구체예 i) 내지 vi) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)에 관계하는데, 여기서 Y¹, Y², U와 V는 각각 CH이고, W는 N이고, X는 CH 또는 CF이다.

ix) 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 상기 구체예 i) 내지 vi) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)에 관계하는데, 여기서 Y¹, Y², U와 W는 각각 CH이고, V는 N이고, X는 CH 또는 CF이다.

x) 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 상기 구체예 i) 내지 vi) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)에 관계하는데, 여기서 Y¹, Y², U와 V는 각각 CH이고, W와 X는 각각 N이다.

xi) 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 상기 구체예 i) 내지 vi) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)에 관계하는데, 여기서 Y¹, Y², U와 V는 각각 N이고, W와 X는 각각 CH이다.

xii) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 상기 구체예 i) 내지 vi) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)에 관계하는데, 여기서 U와 W는 각각 N이고, Y¹, Y², V는 각각 CH이고, X는 CH 또는 CF이고, 또는 Y¹, Y², U와 V는 각각 CH이고, W는 N이고, X는 CH 또는 CF이고, 또는 Y¹, Y², U와 W는 각각 CH이고, V는 N이고, X는 CH 또는 CF이고, 또는 Y¹, Y², U와 V는 각각 CH이고 W와 X는 각각 N이고, 또는 U와 V는 각각 N이고 Y¹, Y², W와 X는 각각 CH이다.

xiii) 본 발명의 다른 구체예는 상기 구체예 i), iii), v) 또는 vi) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적 으로 허용되는 염이 바람직하다)에 관계하는데, 여기서 Y¹, Y², U, V, W와 X는 각각 CH이다.

xiv) 본 발명의 또 다른 구체예는 상기 구체예 i), iii), v) 또는 vi) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)에 관계하는데, 여기서 U, V, W, X와 Y¹은 각각 CH이고 Y²는 N이다.

xv) 본 발명의 또 다른 구체예는 상기 구체예 i), iii), v) 또는 vi) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)에 관계하는데, 여기서 U, V, X, Y¹과 Y²는 각각 CH이고 W는 CR^c이고, 또는 U, V, W, Y¹과 Y²는 각각 CH이고 X는 CR^c이고, 또는 U, V, W와 Y²는 각각 CH이고 X와 Y¹은 각각 CR^c이고, R^c는 각 경우에 독립적으로 히드록시 또는 알콕시(바람직하게는, 히드록시 또는 메톡시)이다.

xvi) 본 발명의 또 다른 구체예는 상기 구체예 i), iii), v) 또는 vi) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)에 관계하는데, 여기서 Y¹, Y²와 X는 각각 CH이고, W는 CH 또는 CR^b이고, U와 V는 각각 N이고, R^b는 알콕시알콕시이다.

xvii) 본 발명의 또 다른 구체예는 상기 구체예 i), iii), v) 또는 vi) 중에 서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)에 관계하는데, 여기서 Y¹, Y², X와 V는 각각 CH이고, W는 CR^b’이고, U는 N이고, R^b’는 알콕시카르보닐이다.

xviii) 바람직하게는, 상기 구체예 i) 내지 xvii) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 R²(존재하면)가 수소 또는 메틸(특히, 수소)이다.

xix) 바람직하게는, 상기 구체예 i) 내지 xviii) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 R^2a(존재하면)가 수소 또는 메틸이다.

xx) 바람직하게는, 상기 구체예 i) 내지 xix) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 R³(존재하면)이 수소, 메틸, 에틸, 아세틸, 3-프로피오닐, 2-아미노에틸, 2,3-디히드록시-프로필 또는 벤질이고, 여기서 R³(존재하면)이 수소, 메틸, 에틸, 아세틸, 3-프로피오닐, 2-아미노-에틸 또는 벤질(특히, 수소 또는 메틸, 그 중에서도 특히, 수소)인 화합물과 염은 특정의 이형을 구성한다.

xxi) 더욱 바람직하게는, 상기 구체예 i) 내지 xx) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염 이 바람직하다)은 R³(존재하면)이 수소, 메틸 또는 2,3-디히드록시-프로필이다.

xxii) 바람직하게는, 상기 구체예 i) 내지 xxi) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 R^3a(존재하면)가 수소, 아세틸 또는 메틸설포닐(그 중에서도 특히, 수소)이다.

xxiii) 바람직하게는, 상기 구체예 i) 내지 xxii) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 R⁴(존재하면)가 수소 또는 메틸(특히, 수소)이다.

xxiv) 바람직하게는, 상기 구체예 i) 내지 xxiii) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 R^4a(존재하면)가 수소 또는 (CH₂)_q-COOR^4a’이거나, 또는 R^4a가 히드록시 기에 의해 1회 또는 2회 치환되는 알킬이고, q가 정수 1 내지 4이고, R^4a’가 알킬(그 중에서도 특히, 수소 또는 히드록시 기에 의해 1회 또는 2회 치환된 알킬, 특히, 수소 또는 2,3-디히드록시-프로필)이다.

xxv) 바람직하게는, 상기 구체예 i) 내지 xxiv) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 R⁵(존재하면)가 수소 또는 아세틸(특히, 수소)이다.

xxvi) 바람직하게는, 상기 구체예 i) 내지 xxv) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 R⁶(존재하면)이 수소, 메틸 또는 벤질(특히, 수소 또는 메틸, 그 중에서도 특히, 수소)이다.

xxvii) 바람직하게는, 상기 구체예 i) 내지 xxvi) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 R⁷(존재하면)이 수소 또는 (CH₂)_r-COOR^7’이거나, 또는 R⁷이 히드록시, 할로겐, 아미노와 디메틸아미노(그 중에서도 특히, 히드록시, 할로겐과 디메틸아미노)에서 독립적으로 선택되는 기에 의해 1회 또는 2회 치환되는 알킬이고, r이 정수 1 내지 4이고, R^7’이 알킬(가령, R⁷(존재하면)이 수소 또는 메틸, 특히, 수소이면)이다.

xxviii) 더욱 바람직하게는, 상기 구체예 i) 내지 xxvii) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 R⁷(존재하면)이 수소 또는 히드록시와 할로겐에서 독립적으로 선택되는 기에 의해 1회 또는 2회 치환되는 알킬(그 중에서도 특히, 수소 또는 히드록시와 할로겐에서 독립적으로 선택되는 기에 의해 1회 또는 2회 치환된 알킬, 특히, 수소, 2-히드록시-에틸 또는 2,3-디히드록시-프로필)이다.

xxix) 바람직하게는, 상기 구체예 i) 내지 xxviii) 중에서 하나에 정의된 바 와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 R⁸(존재하면)이 수소 또는 메틸(특히, 수소)이다.

xxx) 본 발명의 첫 번째 주요 이형에 따라서, 상기 구체예 i) 내지 xxix) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 A가 CH₂CH₂, CH≡CH 또는 NHCH₂이고,B가 CH₂NH이고, D가 CO이다.

xxxi) 본 발명의 두 번째 주요 이형에 따라서, 상기 구체예 i) 내지 xxix) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은

- A가 CH(OH)CH₂이고, B가 CH₂NH이고, D가 CH₂이고;

- A가 CH₂CH₂이고, B가 CH₂NR³이고, D가 CH₂이고;

- A가 NHCH₂이고, B가 CH₂NH이고, D가 CH₂이고;

- A가 CH=CH이고, B가 CH₂NR⁵이고, D가 CH₂이고;

- A가 CH(OH)CH(OH)이고, B가 CH₂NH이고, D가 CH₂이고; 또는

- A가 CH₂CH(NH₂)이고, B가 CH₂NH이고, D가 CH₂이다.

xxxii) 상기 구체예 xxxi)의 하위 구체예에 따라서, 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 A가 CH(OH)CH₂, CH₂CH₂, NHCH₂, CH=CH, CH(OH)CH(OH) 또는 CH₂CH(NH₂)이고, B가 CH₂NH이고, D가 CH₂이다.

xxxiii) 바람직하게는, 상기 하위 구체예 xxxii)에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 A가 CH(OH)CH₂, CH₂CH₂, NHCH₂ 또는 CH=CH이고, B가 CH₂NH이고, D가 CH₂이다.

xxxiv) 더욱 바람직하게는, 상기 하위 구체예 xxxii)에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 A가 CH₂CH₂ 또는 CH=CH이고, B가 CH₂NH이고, D가 CH₂이다.

xxxv) 본 발명의 세 번째 주요 이형에 따라서, 상기 구체예 i) 내지 xxix) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 A가 CH₂N(R⁷), NHCO, CONH, COCH₂ 또는 NHCH₂이고, B가 CH₂CH₂이고, D가 CH₂이다.

xxxvi) 상기 구체예 xxxv)의 하위 구체예에 따라서, 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 A가 CH₂NH, NHCO, CONH, COCH₂ 또는 NHCH₂이고, B가 CH₂CH₂이고, D가 CH₂이다.

xxxvii) 바람직하게는, 상기 하위 구체예 xxxvi)에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 A가 CH₂NH, NHCO 또는 COCH₂이고, B가 CH₂CH₂이고, D가 CH₂이다.

xxxviii) 더욱 바람직하게는, 상기 하위 구체예 xxxvi)에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 A가 CH₂NH 또는 NHCO이고, B가 CH₂CH₂이고, D가 CH₂이다.

xxxix) 본 발명의 네 번째 주요 이형에 따라서, 상기 구체예 i) 내지 xxix) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 A가 CH=CH, CH₂CH₂, CH(OH)CH(OH), CH(OH)CH(NH₂) 또는 CH(OH)CH₂이고, B가 CONH이고, D가 CH₂이다.

xl) 바람직하게는, 구체예 xxxix)에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 A가 CH=CH이고, B가 CONH이고, D가 CH₂이다.

xli) 본 발명의 다섯 번째 주요 이형에 따라서, 상기 구체예 i) 내지 xxix) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(특히, 이들의 제약학적으로 허용되는 염)은 A가 CH₂CH₂이고, B가 NR^4aCH₂이고, D는 CH₂이거나, 또는 A가 CH₂CO이고, B가 NHCH₂이고, D가 CH₂이다(그 중에서도 특히, A가 CH₂CH₂ 또는 CH₂CO이고, B가 NHCH₂이고, D가 CH₂이다).

xlii) 바람직하게는, 상기 구체예 xli)에서 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(특히, 이들의 제약학적으로 허용되는 염)은 A가 CH₂CH₂이고, B가 NR^4aCH₂이고, D가 CH₂이고, R^4a가 수소 또는 히드록시 기에 의해 1회 또는 2회 치환된 알킬, 특히, 수소 또는 2,3-디히드록시-프로필이다(이들 화합물 또는 염은 예로써, A가 CH₂CH₂이고, B가 NHCH₂이고, D가 CH₂이다).

xliii) 본 발명의 여섯 번째 주요 이형에 따라서, 상기 구체예 i) 내지 xxix) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 A가 NHCO이고, B가 CH(R⁸)NH이고, D가 CH₂이고, R⁸이 수소 또는 알킬(바람직하게는, 수소 또는 메틸)이다.

xliv) 바람직하게는, 구체예 xliii)에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 A가 NHCO이고, B가 CH₂NH이고, D가 CH₂이다.

xlv) 본 발명의 일곱 번째 주요 이형에 따라서, 상기 구체예 i) 내지 xxix) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 A가 CH₂CH₂이고, B가 NHCO이고, D가 CH₂이다.

xlvi) 본 발명의 여덟 번째 주요 이형에 따라서, 상기 구체예 i), iii)과 v) 내지 xxix) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 A가 CH=CH 또는 CH₂CH₂이고, B가 CH₂O이고, D가 CH₂이거나, 또는 A가 OCH₂이고, B가 CH₂ 또는 CH₂CH₂이고, D가 CH₂이다.

xlvii) 본 발명의 아홉 번째 주요 이형에 따라서, 상기 구체예 i), iii)과 v) 내지 xxix) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은

- A가 CH(OH)CH₂이고, B가 N(R^2a)CH₂이고, D가 CH(OH)이고;

- A가 CH₂CH₂이고, B가 NR^4bCH₂ 또는 CH₂CH₂이고, D가 CH(OH)이고; 또는

- A가 CH₂N(R⁷)이고, B가 CH₂CH₂ 또는 CH₂CH(OH)이고, D가 CH(OH)이다.

xlviii) 바람직하게는, 상기 구체예 xlvii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(특히, 이들의 제약학적으로 허용되는 염)은 A가 CH₂CH₂이고, B가 NR^4bCH₂이고, D가 CH(OH)이고, R^4b가 수소 또는 메틸(특히, 수소)이다.

il) 본 발명의의 열 번째 주요 이형에 따라서, 상기 구체예 i) 내지 xxix) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 A가 CH₂N(R⁷)이고, B가 CH₂CH₂ 또는 CH₂CH(OH)이고, D가 CH(NH₂)이다.

l) 일반적인 방식에서, 상기 구체예 i), iii)과 v) 내지 xxix) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은

- R¹이 수소 또는 알콕시(그 중에서도 특히, 수소 또는 메톡시)이고;

- Y¹, Y²와 V가 각각 CH이고, X가 CH 또는 CF이고, U와 W가 각각 N이고, 또는 Y¹, Y²와 X가 각각 CH이고, W가 CH 또는 CR^b이고, U와 V가 각각 N이고, 또는 Y¹, Y², U와 V가 각각 CH이고, X가 CH 또는 CF이고, W가 N이고, 또는 Y¹, Y², U와 W가 각각 CH이고, X가 CH 또는 CF이고, V가 N이고, 또는 Y¹, Y², V와 W가 각각 CH이고, X가 CH 또는 CF이고, U가 N이고, 또는 U, V, W, X, Y¹과 Y²가 각각 CH이고,

R^b가 알콕시알콕시이고;

- A가 CH(OH)CH₂이고, B가 N(R²)CO이고, D가 CH₂이고, R³이 수소 또는 메틸이고, 또는 A가 CH₂CH₂이고, B가 CH₂CH₂, NR^4aCH₂, CH₂NR³, NHCO 또는 CH(OH)CH₂이고, D가 CH₂이고, 또는 A가 CH₂CH₂이고, B가 NHCH₂이고, D가 CH(OH)이고, R³이 수소 또는 히드록시 기에 의해 1회 또는 2회 치환되는 알킬(그 중에서도 특히, 수소, 메 틸 또는 2,3-디히드록시-프로필)이고, R^4a가 수소 또는 히드록시 기에 의해 1회 또는 2회 치환되는 알킬(그 중에서도 특히, 수소 또는 히드록시 기에 의해 1회 또는 2회 치환된 알킬, 특히, 수소 또는 2,3-디히드록시-프로필)이고, 또는 A가 CH=CH이고, B가 CH₂NH 또는 CONR⁶이고, D가 CH₂이고, R⁶이 수소 또는 메틸이고, 또는 A가 CH₂N(R⁷)이고, B가 CH₂CH₂이고, D가 CH₂이고, 또는 A가 CH₂NH이고, B가 CH₂CH₂ 또는 CH₂CH(OH)이고, D가 CH(OH)이고, R⁷이 수소 또는 히드록시에 의해 1회 또는 2회 치환되는 알킬이고, 또는 A가 NHCH₂이고, B가 CH₂NH이고, D가 CH₂이고, 또는 A가 NHCO이고, B가 CH₂NH 또는 CH₂CH₂이고, D가 CH₂이고;

- E가 아래에 그려진 기중에서 하나(바람직하게는, 오른쪽 기)이고:

Q는 O 또는 S이다.

li) 일반적인 방식에서, 상기 구체예 i), iii)과 v) 내지 xxix) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 더욱 바람직하게는,

- R¹이 수소 또는 메톡시이고;

- Y¹, Y²와 V가 각각 CH이고, X가 CH 또는 CF이고, U와 W가 각각 N이고, 또는 Y¹, Y², U와 V가 각각 CH이고, X가 CH 또는 CF이고, W가 N이고, 또는 Y¹, Y², U와 W가 각각 CH이고, X가 CH 또는 CF이고, V가 N이고, 또는 Y¹, Y², V와 W가 각각 CH이고, X가 CH 또는 CF이고, U가 N이고, 또는 U, V, W, X, Y¹과 Y²가 각각 CH이고;

- A가 CH₂CH₂이고, B가 NHCH₂, CH₂NR³ 또는 CH(OH)CH₂이고, D가 CH₂이고, R³이 수소 또는 히드록시 기에 의해 1회 또는 2회 치환된 알킬(그 중에서도 특히, 수소 또는 2,3-디히드록시-프로필)이고, 또는

A가 CH=CH이고, B가 CONH이고, D가 CH₂이고, 또는

A가 CH₂N(R⁷)이고, B가 CH₂CH₂이고, D가 CH₂이고, 또는 A가 CH₂NH이고, B가 CH₂CH₂이고, D가 CH(OH)이고, R⁷이 수소 또는 히드록시에 의해 1회 또는 2회 치환되는 알킬(그 중에서도 특히, 수소 또는 2,3-디히드록시-프로필)이고, 또는 A가 NHCH₂이고, B가 CH₂NH이고, D가 CH₂이고;

- E가 아래의 기이고:

Q는 O 또는 S이다.

lii) 본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 구체예 i) 내지 il) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 E가 아래의 기 중에서 하나이고:

P와 Z는 상기 구체예 i)에서 정의된 바와 같고, Z는 특히, CH이다(또는, 구체예 ii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I_P1 화합물이 관련되는 경우에 상기 구체예 ii)에서 정의된 바와 같고, 또는 구체예 iii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I_CE 화합물이 관련되는 경우에 상기 구체예 iii)에서 정의된 바와 같고, 또는 구체예 iv)에서 정의된 바와 같은 화학식 I_CEP1 화합물이 관련되는 경우에 상기 구체예 iv)에서 정의된 바와 같다).

liii) 바람직하게는, 상기 구체예 lii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 Z가 CH이고 E가 아래의 기 중에서 하나이고:

Q는 O 또는 S이다.

liv) 상기 구체예 liii)의 한 특정 이형에 따라서, 상기 구체예 lii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 E가 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일이다.

lv) 상기 구체예 liii)의 다른 특정 이형에 따라서, 상기 구체예 lii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 E가 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일 또는 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일이다.

lvi) 본 발명의 다른 특정 구체예에 따라서, 상기 구체예 i) 내지 il) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 E가 구체예 i)에 언급된 바와 같이 치환된 페닐 기이다.

lvii) 바람직하게는, 상기 구체예 lvi)에서 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 E가 파라 위치(para position)에서 할로겐 또는 (C₁-C₃)알킬에 의해 치환되고, 메타 위치(meta position)에서 할로겐, (C₁-C₃)알킬 또는 트리플루오르메틸에 의해 치환된 페닐 기이다.

lviii) 더욱 바람직하게는, 상기 구체예 lvi)에서 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 E가 파라 위치에서 (C₁-C₃)알킬(특히, 메틸 또는 에틸)에 의해 치환되고, 메타 위치에서 할로겐(특히, 플루오르), (C₁-C₃)알킬 또는 트리플루오르메틸에 의해 치환된 페닐이다.

lix) 이보다 더욱 바람직하게는, 상기 구체예 lvi)에서 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 E가 3-플루오르-4-메틸-페닐, 4-메틸-3-트리플루오르메틸-페닐 또는 3-브로모-4-메틸-페닐이다.

lx) 다른 특정(바람직한) 구체예에 따라서, 상기 구체예 i) 내지 lix) 중에서 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 아래의 입체화학(stereochemistry)을 보유한다:

lxi) 또 다른 특정 구체예에 따라서, 상기 구체예 i) 내지 lix) 중에서 하나 에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다)은 아래의 입체화학을 보유한다:

lxii) 상기 구체예 i) 또는 ii)에서 정의된 바와 같은 아래의 화학식 I 화합물과 이들의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)이 특히 바람직하다:

- (E)-[(S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴아미드;

- (E)-[(S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아크릴아미드;

- (E)-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴아미드;

- (E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드;

- (E)-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-아크릴아미드;

- (E)-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5- 일메틸]-3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-아크릴아미드;

- (E)-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-N-에틸-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴아미드;

- (E)-N-벤질-N-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴아미드;

- (E)-3-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드;

- (E)-3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드;

- (E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드;

- (E)-N-[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴아미드;

- (E)-N-[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-아크릴아미드;

- (E)-N-[(R)-3-(4-에틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-아크릴아미드;

- (E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-N-[(R)-2-옥소-3-(4-프로필-페닐)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드;

- (E)-3-(2-시아노-퀴놀린-8-일)-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신- 6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드;

- (E)-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-플루오르-퀴놀린-4-일)-아크릴아미드;

- (E)-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(2-메톡시-퀴놀린-8-일)-아크릴아미드;

- (E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-N-[(R)-3-(4-메틸-3-트리플루오르메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드;

- (E)-N-[(R)-3-(3-브로모-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-아크릴아미드;

- (E)-N-[(R)-3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-아크릴아미드;

- (E)-N-[(R)-3-(4-브로모-3-플루오르-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-아크릴아미드;

- (E)-N-[(S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-아크릴아미드;

- (E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-N-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드;

- (E)-N-[(S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-아크릴아미드;

- (E)-N-[(S)-3-(4-에틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(3-메톡시-퀴 녹살린-5-일)-N-메틸-아크릴아미드;

- N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- 3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-프로피온아미드;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-알릴아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

- N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-N-[(E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-알릴]-아세트아미드;

- 6-((R)-5-{[(E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-알릴아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((R)-5-{[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((R)-5-{[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메 틸]-N-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아세트아미드;

- N-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-숙시나믹산(succinamic acid);

- N-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-프로피온아미드;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-({에틸-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

- 5-({벤질-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-메틸)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-5-({(2-아미노-에틸)-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-메틸)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- 6-[(R)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-3-(4-메틸-3-트리플루오르메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(4-에틸-페닐)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-3-(4-프로필-페닐)-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(3-브로모-4-메틸-페닐)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(4-브로모-3-플루오르-페닐)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미드;

- 6-(5-{[2,3-디히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (2S,3R)-N-[(S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-2,3-디히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- (2R,3S)-2,3-디히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-프로피온아미드;

- (2S,3R)-2,3-디히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-[(R)-2-옥 소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-프로피온아미드;

- N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- (R)-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- (S)-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- (Z)-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴아미드;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[5-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[5-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-5-히드록시-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-5-옥소-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-5-옥소-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- 5-[(5-아미노-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일아미노)-부틸]-옥사졸리딘-2-원;

- N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-2-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- 2-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-프로피온아미드;

- 2-아미노-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- 2-아미노-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- (5R)-5-{[2-아미노-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로프-2-이닐]-아미드;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{2-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원;

- 6-(5-{2-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{2-[2-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- N-{2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-아세트아미드;

- 6-메톡시-퀴놀린-4-카르복실산 {3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미드;

- 6-(5-{3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- N-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-4-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-부티르아미드;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-에틸아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-에틸]-아미드;

- (S)-2-{[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-N-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- 2-{[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-N-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아세트아미드;

- 2-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-N-[2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-아세트아미드;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

- N-[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-N-메틸-프로피온아미드;

- 2-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-N-[(R)-2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸]-N-메틸-아세트아미드;

- 6-((R)-5-{[2-아미노-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(6-플루오르-퀴놀린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- N-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-아세트아미드;

- (R*)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{2-[(R*)-2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원;

- N-[(R)-2-히드록시-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-N-메틸-2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]- 아세트아미드;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로폭시메틸]-옥사졸리딘-2-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-알릴옥시메틸]-옥사졸리딘-2-원;

- N-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-아세트아미드;

- (R*)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(R*)-1-히드록시-2-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원;

- (R*)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(R*)-1-히드록시-2-[2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원;

- (R*)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-((R*)-1-히드록시-2-{[2-(6메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-옥사졸리딘-2-원;

- (R*)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-(R*)-5-(1-히드록시-2-{[2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-옥사졸리딘-2-원;

- 6-((S)-5-{(S)-1-히드록시-2-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(S)-1-히드록시-2-[2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원;

- 6-((R*)-5-{(R*)-1-히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아 미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((R*)-5-{(R*)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R*)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(R*)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1-히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- (S*)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(R*)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1-히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- (S*)-5-{(R*)-1-아미노-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(E)-4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-부트-2-에닐]-옥사졸리딘-2-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-부틸]-옥사졸리딘-2-원;

- 3-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-N-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-N-메틸-프로피온아미드;

- (R*)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(R*)-1-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-부틸아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

- 6-((R)-5-{[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-부틸아미노]-메틸}-2-옥소 -옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-옥소-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- 5-[3-아미노-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- N-[1-{2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-메탄설폰아미드;

- N-[1-{2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아세트아미드;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일메톡시)-프로필]-옥사졸리딘-2-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-퀴놀린-4-일메톡시)-프로필]-옥사졸리딘-2-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-프로필]-옥사졸리딘-2-원;

- 6-{5-[3-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[2-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5] 나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- 6-{(R)-5-[5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{2-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-[5-(2-{((R)-2,3-디히드록시-프로필)-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- {{2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-아미노}-아세트산 tert-부틸 에스테르;

- 3-{{2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;

- 4-{{2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-아미노}-부티르산 에틸 에스테르;

- 6-((R)-5-{[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((R)-5-{[3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((R)-5-{[3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-({((S)-2,3-디히드록시-프로필)-[3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

- 6-[(R)-5-({((S)-2,3-디히드록시-프로필)-[3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-[(R)-5-({((R)-2,3-디히드록시-프로필)-[3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-[(R)-5-({((R)-2,3-디히드록시-프로필)-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- {[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-아세트산 tert-부틸 에스테르;

- 3-{[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;

- 4-{[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-부티르산 에틸 에스테르;

- {[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-아세트산;

- 3-{[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-프로피온산;

- 6-(5-{3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-(5-{3-[(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-(5-{3-[(6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 2-메톡시-8-({3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-메틸)-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르;

- 6-(5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-(5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-(5-{3-[(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-(5-{3-[((R)-2,3-디히드록시-프로필)-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[((R)-3-클로로-2-히드록시-프로필)-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[((S)-3-디메틸아미노-2-히드록시-프로필)-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(2-옥소-5-{3-[(퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 2-메톡시-8-({3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-메틸)-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르;

- 6-[5-(3-{[3-메톡시-8-(2-메톡시-에톡시)-퀴녹살린-5-일메틸]-아미노}-프 로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(6-플루오르-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(이소퀴놀린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(4-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(2-옥소-5-{3-[(퀴놀린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(2-옥소-5-{3-[(퀴놀린-8-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(4-히드록시-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(2-히드록시-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소 -옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(2,3-디메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(4,7-디메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- ((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-아세트산 tert-부틸 에스테르;

- 3-((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르;

- 4-((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-부티르산 에틸 에스테르;

- ((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-아세트산;

- 3-((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-프로피온산;

- 4-((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-부티르산;

- 6-((R)-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((R)-5-{3-[((S)-2,3-디히드록시-프로필)-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((R)-5-{3-[((R)-2,3-디히드록시-프로필)-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((R)-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-(2-히드록시-에틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(1R,2S)-1,2-디히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(1R,2S)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(1R,2S)-1,2-디히드록시-3-[(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(1R,2S)-1,2-디히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(1R,2S)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-옥사졸리딘- 2-원;

- 6-((S)-5-{(1R,2S)-1,2-디히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((S)-5-{(1R,2S)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((S)-5-{(1R,2S)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(1S,2R)-1,2-디히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(1S,2R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(1S,2R)-1,2-디히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- 6-((R)-5-{(1S,2R)-1,2-디히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((R)-5-{(1S,2R)-1,2-디히드록시-3-[(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((R)-5-{(1S,2R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)- 아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((R)-5-{(1S,2R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((S)-5-{(1S,2R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((R)-5-{(1S,2R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((R)-5-{(1S,2R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((S)-5-{(1S,2R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일옥시)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아세트아미드;

- 3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-{2-[2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원;

- 6-((R)-5-{[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-에틸아미노]-메틸}- 2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((R)-5-{[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((S)-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((R)-5-{[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- 6-((R)-5-{3-[(3-아미노-프로필)-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((R)-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-(3-히드록시-프로필)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((S*)-5-{(S*)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- (S*)-5-{(S*)-1-아미노-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- 6-(5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프 로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-(5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-(5-{3-[(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

여기서 상기 목록에서 앞쪽 92개 화합물(목록의 위쪽으로 계산됨)과 이들의 염(특히, 이들의 제약학적으로 허용되는 염)은 특정 하위 구체예를 구성하고, 상기 목록에서 앞쪽 203개 화합물(목록의 위쪽으로 계산됨)과 이들의 염(특히, 이들의 제약학적으로 허용되는 염)은 다른 특정 하위 구체예를 구성한다.

lxiii) 더 나아가, 상기 구체예 i) 또는 ii)에서 정의된 바와 같은 아래의 화학식 I 화합물과 이들의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)이 특히 바람직하다:

- (E)-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-아크릴아미드;

- (E)-N-벤질-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴아미드;

- (E)-N-벤질-N-[(S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴아미드;

- (E)-3-(2-시아노-퀴놀린-8-일)-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드;

- (E)-N-[(S)-3-(4-에틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-N-메틸-아크릴아미드;

- 6-((R)-5-{[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((S)-5-{[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-N-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아세트아미드;

- N-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-숙시나믹산;

- (R)-5-({벤질-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-메틸)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-5-({벤질-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-메틸)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- 6-((R)-5-{[(2R,3R)-2,3-디히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((R)-5-{[(2S,3S)-2,3-디히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((S)-5-{[(2R,3R)-2,3-디히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((S)-5-{[(2S,3S)-2,3-디히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (2S,3R)-2,3-디히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-프로피온아미드;

- N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-(3R)-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-(3S)-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(3R)-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(3S)-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-(5R)-5-[(5R)-5-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-(5R)-5-[(5S)-5-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-(5S)-5-[(5R)-5-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-(5S)-5-[(5S)-5-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-(5R)-5-[(5R)-5-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-5-히드록시-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-(5R)-5-[(5S)-5-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-5-히드록시-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-(5S)-5-[(5R)-5-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-5-히드록시-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-(5S)-5-[(5S)-5-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-5-히드록시-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- (5R)-5-[(5R)-5-아미노-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- (5R)-5-[(5S)-5-아미노-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- (5S)-5-[(5R)-5-아미노-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- (5S)-5-[(5S)-5-아미노-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일아미노)-부틸]-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일아미노)-부틸]-옥사졸리딘-2-원;

- N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-(2R)-2-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-(2S)-2-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- (2R)-2-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-[(R)-2-옥소-3(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-프로피온아미드;

- (2S)-2-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-[(R)-2-옥소-3(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-프로피온아미드;

- (2R,3R)-2-아미노-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- (2R,3S)-2-아미노-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- (2S,3R)-2-아미노-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- (2S,3S)-2-아미노-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- (2R)-2-아미노-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- (2S)-2-아미노-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- (5R)-5-{[(2R)-2-아미노-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- (5R)-5-{[(2S)-2-아미노-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{2-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원;

- 6-((R)-5-{2-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((S)-5-{2-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((R)-5-{2-[2-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((S)-5-{2-[2-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- N-{2-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-아세트아미드;

- N-{2-[(S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-아세트아미드;

- 6-메톡시-퀴놀린-4-카르복실산 {3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미드;

- 6-메톡시-퀴놀린-4-카르복실산 {3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미드;

- 6-((R)-5-{3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((S)-5-{3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((R)-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((S)-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((R)-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((S)-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- N-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-4-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-부티르아미드;

- N-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-4-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-부티르아미드;

- 6-((R)-5-{[(2R)-2-아미노-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((R)-5-{[(2S)-2-아미노-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((R)-5-{3-[(6-플루오르-퀴놀린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((S)-5-{3-[(6-플루오르-퀴놀린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- N-[(R)-2-히드록시-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-N-메틸-2-[(R)-2-옥소-3(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-아세트아미드;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-알릴옥시메틸]-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-알릴옥시메틸]-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(R)-1-히드록시-2-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(S)-1-히드록시-2-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(R)-1-히드록시-2-[2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(S)-1-히드록시-2-[2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-((R)-1-히드록시-2-{[2-(6 메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-((S)-1-히드록시-2-{[2-(6메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-(R)-5-(1-히드록시-2-{[(R)-2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-(R)-5-(1-히드록시-2-{[(S)-2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-(S)-5-(1-히드록시-2-{[(R)-2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-(S)-5-(1-히드록시-2-{[(S)-2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(S)-1-히드록시-2[(R)-2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(S)-1-히드록시-2[(S)-2- 히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원;

- 6-((R)-5-{(R)-1-히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((S)-5-{(S)-1-히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((R)-5-{(R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((S)-5-{(S)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1-히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(S)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1-히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1-히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(S)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1-히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-5-{(R)-1-아미노-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-5-{(S)-1-아미노-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메 틸)-아미노]-프로필}-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-부틸]-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-부틸]-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-N-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-N-메틸-프로피온아미드;

- (S)-3-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-N-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-N-메틸-프로피온아미드;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(R)-1-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(S)-1-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- 6-((R)-5-{[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-부틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(R)-3-히드록시-5-(6-메톡 시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(S)-3-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(R)-3-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(S)-3-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-옥소-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-옥소-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-5-[(R)-3-아미노-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-5-[(S)-3-아미노-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-5-[(R)-3-아미노-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-5-[(S)-3-아미노-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-N-[(R)-1-{2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸 리딘-5-일]-에틸}-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-메탄설폰아미드;

- (R)-N-[(S)-1-{2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-메탄설폰아미드;

- (S)-N-[(R)-1-{2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-메탄설폰아미드;

- (S)-N-[(S)-1-{2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-메탄설폰아미드;

- N-[(R)-1-{2-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아세트아미드;

- N-[(R)-1-{2-[(S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아세트아미드;

- N-[(S)-1-{2-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아세트아미드;

- N-[(S)-1-{2-[(S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아세트아미드;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일메톡시)-프로필]-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일메톡시)-프로필]-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-퀴놀린-4-일 메톡시)-프로필]-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-퀴놀린-4-일메톡시)-프로필]-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-프로필]-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-프로필]-옥사졸리딘-2-원;

- 6-{(R)-5-[(R)-3-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-{(R)-5-[(S)-3-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-{(S)-5-[(R)-3-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-{(S)-5-[(S)-3-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(R)-2-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(S)-2-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(R)-2-히드록시-5-(6-메톡 시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(S)-2-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-6-(5-{2-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- (S)-6-(5-{2-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-[(R)-5-(2-{((R)-2,3-디히드록시-프로필)-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-[(S)-5-(2-{((R)-2,3-디히드록시-프로필)-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- (R)-{{2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-아미노}-아세트산 tert-부틸 에스테르;

- (S)-{{2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-아미노}-아세트산 tert-부틸 에스테르;

- (R)-3-{{2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;

- (S)-3-{{2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;

- (R)-4-{{2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-아미노}-부티르산 에틸 에스테르;

- (S)-4-{{2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-아미노}-부티르산 에틸 에스테르;

- 6-((R)-5-{[3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미 노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R)-6-(5-{3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- (S)-6-(5-{3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- (R)-6-(5-{3-[(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- (S)-6-(5-{3-[(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- (R)-6-(5-{3-[(6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- (S)-6-(5-{3-[(6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- (R)-2-메톡시-8-({3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-메틸)-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르;

- (S)-2-메톡시-8-({3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-메틸)-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르;

- (R)-6-(5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- (S)-6-(5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- (R)-6-(5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- (S)-6-(5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- (R)-6-(5-{3-[(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- (S)-6-(5-{3-[(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((R)-5-{3-[((R)-2,3-디히드록시-프로필)-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((S)-5-{3-[((R)-2,3-디히드록시-프로필)-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나 프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((R)-5-{3-[((R)-3-클로로-2-히드록시-프로필)-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((S)-5-{3-[((R)-3-클로로-2-히드록시-프로필)-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((R)-5-{3-[((S)-3-디메틸아미노-2-히드록시-프로필)-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((S)-5-{3-[((S)-3-디메틸아미노-2-히드록시-프로필)-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R)-6-(2-옥소-5-{3-[(퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (S)-6-(2-옥소-5-{3-[(퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R)-6-(5-{3-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (S)-6-(5-{3-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R)-2-메톡시-8-({3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-메틸)-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르;

- (S)-2-메톡시-8-({3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-메틸)-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르;

- (R)-6-[5-(3-{[3-메톡시-8-(2-메톡시-에톡시)-퀴녹살린-5-일메틸]-아미노}-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (S)-6-[5-(3-{[3-메톡시-8-(2-메톡시-에톡시)-퀴녹살린-5-일메틸]-아미노}-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R)-6-(5-{3-[(6-플루오르-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (S)-6-(5-{3-[(6-플루오르-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R)-6-(5-{3-[(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (S)-6-(5-{3-[(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R)-6-(5-{3-[(6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (S)-6-(5-{3-[(6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R)-6-(5-{3-[(이소퀴놀린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (S)-6-(5-{3-[(이소퀴놀린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R)-6-(5-{3-[(4-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (S)-6-(5-{3-[(4-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R)-6-(2-옥소-5-{3-[(퀴놀린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (S)-6-(2-옥소-5-{3-[(퀴놀린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R)-6-(2-옥소-5-{3-[(퀴놀린-8-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (S)-6-(2-옥소-5-{3-[(퀴놀린-8-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R)-6-(5-{3-[(4-히드록시-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (S)-6-(5-{3-[(4-히드록시-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R)-6-(5-{3-[(2-히드록시-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (S)-6-(5-{3-[(2-히드록시-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R)-6-(5-{3-[(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (S)-6-(5-{3-[(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R)-6-(5-{3-[(2,3-디메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (S)-6-(5-{3-[(2,3-디메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R)-6-(5-{3-[(4,7-디메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (S)-6-(5-{3-[(4,7-디메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R)-((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-아세트산 tert-부틸 에스테르;

- (S)-((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-아세트산 tert-부틸 에스테르;

- (R)-3-((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르;

- (S)-3-((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르;

- (R)-4-((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-부티르산 에틸 에스테르;

- (S)-4-((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-부티르산 에틸 에스테르;

- (R)-((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-아세트산;

- (S)-((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-아세트산;

- (R)-3-((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-프로피온산;

- (S)-3-((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-프로피온산;

- (R)-4-((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-부티르산;

- (S)-4-((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-부티르산;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(1R,2S)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- 6-((R)-5-{(1S,2R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-{2-[(R)-2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-{2-[(S)-2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-{2-[(R)-2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-{2-[(S)-2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원;

- 6-((R)-5-{[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((S)-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]- 프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- (3R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(3R)-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- (3R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(3S)-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- (3S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(3R)-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- (3S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(3S)-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- 6-((R)-5-{(R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((S)-5-{(S)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- (R)-5-{(R)-1-아미노-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메 틸)-아미노]-프로필}-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-5-{(S)-1-아미노-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- 6-((5R)-5-{(2R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((5S)-5-{(2R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((5R)-5-{(2S)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]- 2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((5S)-5-{(2S)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((5R)-5-{(2R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((5R)-5-{(2S)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((5S)-5-{(2R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((5S)-5-{(2S)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((5R)-5-{(2R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아 미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((5R)-5-{(2S)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((5S)-5-{(2R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((5S)-5-{(2S)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((5R)-5-{(2R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((5R)-5-{(2S)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((5S)-5-{(2R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((5S)-5-{(2S)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((5R)-5-{(2R)-3-[(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((5R)-5-{(2S)-3-[(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((5S)-5-{(2R)-3-[(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일메틸)-아미노]-2-히 드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((5S)-5-{(2S)-3-[(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

여기서 상기 목록에서 앞쪽 128개 화합물(목록의 위쪽으로 계산됨)과 이들의 염(특히, 이들의 제약학적으로 허용되는 염)은 특정 하위 구체예를 구성하고, 상기 목록에서 앞쪽 318개 화합물(목록의 위쪽으로 계산됨)과 이들의 염(특히, 이들의 제약학적으로 허용되는 염)은 다른 특정 하위 구체예를 구성한다.

구체예 i) 내지 lxiii)에 따른 화학식 I 화합물은 인간과 수의 의약에서 화학치료 활성 화합물(chemotherapeutic active compound)로서, 그리고 특히, 모든 유형의 유기 물질, 예를 들면, 중합체(polymer), 윤활제(lubricant), 페인트(paint), 섬유(fibre), 가죽(leather), 종이(paper)와 목재(wood) 내에 무기와 유기 물질을 보존하기 위한 물질로서 이용에 적합하다.

본 발명에 따른 이들 화합물은 특히, 세균과 세균-유사 생물체에 특히 효과적이다. 이런 이유로, 이들 화합물은 인간과 수의 의학에서, 병원균에 의해 유발된 국소와 전신 감염 및 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 엔테로코커스 페칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 패시움(E. faecium), 엔테로코커스 카셀리플라부스(E. casseliflavus), 스타필로코커스 에피더미디스(S. epidermidis), 스타필로코커스 헤몰리티쿠스(S. haemolyticus), 또는 펩토스트렙토코쿠스 종(Peptostreptococcus spp.)에 의한 감염에 관련된 폐렴(pneumonia), 중이염(otitis media), 정맥두염(sinusitis), 기관지염(bronchitis), 편도선염(tonsillitis)과 유양 돌기염(mastoiditis); 화농연쇄상구균(Streptococcus pyogenes), 그룹 C와 G 연쇄상구균(streptococci), 디프테리아균(Corynebacterium diphtheriae), 또는 악티노바실루스 헤몰리티쿰(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염에 관련된 인두염(pharyngitis), 류머티스열(rheumatic fever)과 사구체신염(glomerulonephritis); 폐렴 미코플라스마(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라균(Legionella pneumophila), 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 또는 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염에 관련된 호흡기관(respiratory tract) 감염; 베타-락탐(beta-lactam), 반코마이신(vancomycin), 아미노글리코시드(aminoglycoside), 퀴놀론(quinolone), 클로람페니콜(chloramphenicol), 테트라사이클린(tetracycline)과 마크롤라이드(macrolide)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 공지된 항생제에 내성을 나타내는 균주를 비롯하여, 황색포도상구균(S. aureus), 스타필로코커스 헤몰리티쿠스(S. haemolyticus), 엔테로코커스 페칼리스(E. faecalis), 엔테로코커스 패시움(E. faecium), 엔테로코커스 두란스(E. durans)에 의해 유발되는, 심장내막염(endocarditis)과 골수염(osteomyelitis)을 비롯한 혈액과 조직 감염; 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 코아귤라제-음성 포도상구균(coagulase-negative staphylococci)(즉, 스타필로코커스 에피더미디스(S. epidermidis), 스타필로코커스 헤몰리티쿠스(S. haemolyticus) 등), 화농연쇄상구균(Streptococcus pyogenes), 무유성연쇄상구균(Streptococcus agalactiae), 연쇄상구균(Streptococcal) 그룹 C-F(미세 집락 연쇄상구균(minute colony streptococci)), 비리던스 연쇄상구균(viridans streptococci), 코리네박테리움 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum), 클로스트리듐 종(Clostridium spp.), 또는 바르토넬라 헨셀라에(Bartonella henselae)에 의한 감염에 관련된 피부와 연조직(soft tissue) 단순 감염과 농양(abscess), 그리고 산욕열(puerperal fever); 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 코아귤라제-음성 포도상구균 종(coagulase-negative staphylococcal species), 또는 엔테로코커스 종(Enterococcus spp.)에 의한 감염에 관련된 급성 단순 요로 감염(uncomplicated acute urinary tract infection); 요도염(urethritis)과 자궁경부염(cervicitis); 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리디움(Treponema pallidum), 유레아플라즈마(Ureaplasma urealyticum), 또는 임질균(Neiserria gonorrhoeae)에 의한 감염에 관련된 성감염 질환(sexually transmitted disease); 황색포도상구균(S. aureus)(식중독(food poisoning)과 독성 쇼크 증후군(toxic shock syndrome)), 또는 그룹 A, B와 C 연쇄상구균(streptococci)에 의한 감염에 관련된 독소 질환(toxin disease); 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염에 관련된 궤양(ulcer); 재귀열보렐리아(Borrelia recurrentis)에 의한 감염에 관련된 전신 열병 증상(systemic febrile syndrome); 라임병균(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염에 관련된 라임병(Lyme disease); 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 임질균(Neisseria gonorrhoeae), 황색포도상구균(S. aureus), 폐렴연쇄상구균(S. pneumoniae), 화농연쇄상구균(S. pyogenes), 헤모필루스 인플루엔자(H. influenzae), 또는 리스테리아 종(Listeria spp.)에 의한 감염에 관련된 결막염(conjunctivitis), 각막염(keratitis)과 누낭염(dacrocystitis); 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 또는 미코박테리움 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare)에 의한 감염에 관련된 파종성 미코박테리움 아비움 복합(Mycobacterium avium complex, MAC) 질환; 미코박테리움 튜베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 레프래(M. leprae), 미코박테리움 파라튜베르쿨로시스(M. paratuberculosis), 미코박테리움 칸사시(M. kansasii), 또는 미코박테리움 켈로네이(M. chelonei)에 의해 유발된 감염; 캄필로박터 제쥬니(Campylobacter jejuni)에 의한 감염에 관련된 위장염(gastroenteritis); 크립토스포르디움 종(Cryptosporidium spp.)에 의한 감염에 관련된 장내 원충(intestinal protozoa); 비리던스 연쇄상구균(viridans streptococci)에 의한 감염에 관련된 치성 감염(odontogenic infection); 보르데텔라 백일해균(Bordetella pertussis)에 의한 감염에 관련된 지속적인 기침; 클로스트리듐 퍼프린젠스(Clostridium perfringens) 또는 박테로이데스 종(Bacteroides spp.)에 의한 감염에 관련된 가스 괴저(gas gangrene); 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 또는 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염에 관련된 동맥경화증(atherosclerosis) 또는 심혈관 질환(cardiovascular disease)을 비롯한 세균 감염에 관련된 질환의 예방(prophylaxis)과 화학요법(chemotherapy)에 특히 적합하다.

본 발명에 따른 화학식 I 화합물은 대장균(E. coli), 폐렴막대균(Klebsiella pneumoniae)과 다른 장내세균(Enterobacteriaceae), 아시네토박터 종(Acinetobacter spp.), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenothrophomonas maltophilia), 수막염균(Neisseria meningitidis), 바실루스 시리우스(Bacillus cereus), 탄저균(Bacillus anthracis), 코리네박테리움 종(Corynebacterium spp.), 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes)와 박테로이데스 종(bacteroides spp.)과 같은 세균에 의해 매개되는 감염의 치료를 위한 약제의 제조에도 유용하다.

본 발명에 따른 화학식 I 화합물은 난열형 말라리아(Plasmodium malaria), 열대열 말라리아(Plasmodium falciparum), 톡소포자충(Toxoplasma gondii), 폐포자충(Pneumocystis carinii), 파동편모충(Trypanosoma brucei)과 리슈만편모충(Leishmania spp.)에 의해 유발되는 원충 감염(protozoal infection)을 치료하는 데에도 유용하다.

상기 병원균 목록은 단지 실례로서 해석되고, 본 발명을 결코 한정하지 않는다.

이런 이유로, 본 발명의 한 측면은 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서, 본 발명에 따른 화학식 I 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관계한다.

인간에서 뿐만 아니라 돼지, 반추동물, 말, 개, 고양이와 가금과 같은 다른 종에서 세균 감염 역시 본 발명에 따른 화학식 I 화합물(또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염)을 이용하여 치료될 수 있다.

본 발명은 또한, 본 발명에 따른 화학식 I 화합물의 제약학적으로 허용되는 염(pharmacologically acceptable salt), 그리고 이들 화합물의 조성물(composition)과 제제(formulation)에 관계한다.

본 발명에 따른 화학식 I 화합물에 대한 언급은 적절하고 편의한 경우에, 이들 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염) 역시 지칭하는 것으로 간주된다.

“제약학적으로 허용되는 염”은 비-독성의 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염(addition salt)을 지칭한다. "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217을 참고할 수 있다.

본 발명에 따른 제약학적 조성물은 활성제(active agent)로서 본 발명에 따른 최소한 하나의 화학식 I 화합물(또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염)과 선택적으로, 담체 및/또는 희석제 및/또는 어쥬번트를 함유하고, 공지의 항생물질을 추가로 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 I 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 예로써, 장관(enteral) 또는 비경구(parental) 투여를 위한 제약학적 조성물 형태의 약제로서 이용될 수 있다.

이들 제약학적 조성물의 생산은 다른 치료 물질과 선택적으로 조합되는 상기한 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 적절한 비-독성의 불활성 치료적합성 고형 또는 액상 담체 물질 및 원하는 경우 통상적인 제약학적 어쥬번트와 함께 생약 투약 형태로 통합함으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 달성 될 수 있다(참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams & Wilkins]).

본 발명의 다른 측면은 환자에서 세균 감염의 예방 또는 치료 방법에 관계하는데, 상기 방법은 화학식 I에 따른 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함한다.

게다가, 화학식 I 화합물(이들 화합물 자체, 이들의 염, 이들 화합물 또는 이들의 염을 함유하는 조성물, 이들 화합물 또는 이들의 염의 용도 등에 상관없이)에 대하여 지시된 선호(preference)는 화학식 I_CE 화합물에 필요에 따라 변경 적용된다.

게다가, 화학식 I 화합물은 예로써, 외과 장치(surgical instrument)로부터 병원성 미생물과 세균을 제거하거나, 또는 방이나 공간을 무균으로 만들기 위한 청소 목적(cleaning purpose)으로 이용될 수도 있다. 이런 목적을 위하여, 화학식 I 화합물은 용액 또는 스프레이 제제(formulation)에 내포될 수 있다.

화학식 I 화합물은 본 발명에 따라서, 아래에 기술된 절차를 이용하여 제조될 수 있다.

화학식 I 화합물의 제조

약어

아래의 약어가 명세서와 실시예 전반에서 이용된다.

Ac 아세틸

AcOH 아세트산

AD-mix α 1,4-비스(디히드로퀴닌)프탈라진, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃과 K₂OsO₄.2H₂O

AD-mix β 1,4-비스(디히드로퀴니딘)프탈라진, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃과 K₂OsO₄.2H₂O

Alloc 알릴옥시카르보닐

aq. 수성

9-BBN 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난

BINAP 2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌

br. 넓음

Boc tert-부톡시카르보닐

n-BuLi n-부틸리튬

t-Bu tert-부틸

Cbz 벤질옥시카르보닐

CDI 1,1’-카르보닐디이미다졸

conc. 농축된

dba 디벤질리덴 아세톤

DBU 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0)운덱-7-엔

DCC N,N’-디사이클로헥실카르보디이미드

1,2-DCE 1,2-디클로로에탄

DCM 디클로로메탄

DHQD 디히드로퀴니딘

DIBAH 디이소부틸알루미늄 수소화물

DIPA N,N-디이소프로필아민

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

DMA N,N-디메틸아세트아미드

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭시드

DPPA 디페닐 포스포릴 아지드화물

EA 에틸 아세트산염

EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드

염산염

ee 거울상체 잉여(enantiomeric excess)

ESI 전자 분무 이온화

eq. 당량

ether 디에틸 에테르

Et 에틸

EtOH 에탄올

FC SiO₂에서 플래시 칼럼 크로마토그래피

FMOC 9-플루오레닐메톡시카르보닐

HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오르포스페이트

Hex 헥산

Hept 헵탄

HOBT 1-히드록시벤조트리아졸 수화물

HV 높은 진공 조건

KHMDS 칼륨 헥사메틸디실라지드

LC 액상 크로마토그래피

LDA 리튬 디이소프로필아미드

LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라지드

MCPBA meta-클로로과벤조산

Me 메틸

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

MS 질량 분광법

Ms 메탄설포닐

NMO N-메틸-모르폴린 N-산화물

org. 유기

Pd/C 탄소에서 팔라듐

Ph 페닐

PHAL 프탈라진

prep. TLC 예비 박층 크로마토그래피

Pyr 피리딘

i-Pr 이소-프로필

quant. 정량적

rac. 라세미

rt 실온

sat. 포화된

SiO₂ 실리카 겔

TBAF 테트라부틸암모늄 플루오르화물

TBDMS tert-부틸디메틸실릴

TBDPS tert-부틸디페닐실릴

TEA 트리에틸아민

TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시

Tf 트리플릴(= 트리플루오르메탄설포닐)

TFA 트리플루오르아세트산

THF 테트라히드로푸란

Tol 톨릴

p-TsCl para-톨루엔설포닐 염화물

일반적인 반응 기술:

반응 기술 1(아민 보호):

아민은 통상적으로, 카르바메이트, 예를 들면, Alloc, Cbz, BOC 또는 FMOC로서 보호된다. 이들은 염기, 예를 들면, NaOH, TEA, DMAP 또는 이미다졸의 존재에서 아민을 알릴 또는 벤질 클로로포름산염, 디 tert-부틸 디카보네이트 또는 FMOC 염화물과 반응시킴으로써 수득된다. 이들은 염기, 예를 들면, Na₂CO₃ 또는 TEA의 존재에서 벤질 브롬화물 또는 염화물과의 반응에 의해 N-벤질 유도체로서 보호될 수도 있다. 대안으로, 벤즈알데히드의 존재에서 환원성 아미노화(reductive amination)를 통하여 N-벤질 유도체가 수득될 수 있다(반응 기술 4 참조).

더 나아가, 아민은 -10℃ 내지 40℃에서 염기, 예를 들면, TEA 또는 aq. NaOH의 존재에서, 용매, 예를 들면, DCM 또는 THF 내에서 2-니트로- 또는 4-니트로-페닐설포닐 염화물과의 반응에 의해 설폰아미드로서 보호될 수 있다.

다른 아민 보호기를 도입하는 추가의 전략은 Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에서 기술된다.

반응 기술 2(옥사졸리디논 형성):

1,2-아미노알코올 유도체는 포스겐(phosgene), 디포스겐(diphosgene) 또는 트리포스겐(triphosgene)과 반응된다. 이러한 반응은 바람직하게는, 유기 염기, 예를 들면, TEA 또는 Pyr의 존재에서 건성 비양자성 용매, 예를 들면, DCM 또는 THF 내에서 그리고, -30℃ 내지 +40℃의 온도에서 수행된다. 대안으로, 1,2-아미노알코올 유도체는 유기 염기, 예를 들면, TEA 또는 Pyr의 존재에서 건성 비양자성 용매, 예를 들면, DCM 또는 THF 내에서, 그리고 -30℃ 내지 +80℃의 온도에서 카르보닐디이미다졸 또는 N,N'-디숙시니미딜 카보네이트와 반응된다.

반응 기술 3(아미노 탈보호):

벤질 카르바메이트는 귀금속 촉매(noble metal catalyst)(가령, Pd/C 또는 Pd(OH)₂/C) 위에서 수소분해(hydrogenolysis)에 의해 탈보호된다. Boc 기는 산성 조건, 예를 들면, MeOH 또는 디옥산과 같은 유기 용매에서 HCl, 또는 순수하게 또는 DCM과 같은 용매에서 희석된 TFA 하에 제거된다. Alloc 기는 알릴 카티온 소거제(cation scavenger), 예를 들면, 모르폴린, 디메돈 또는 트리부틸틴 수소화물의 존재에서 용매, 예를 들면, THF 내에서 0℃ 내지 50℃에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재에서 제거된다.

N-벤질 보호된 아민은 귀금속 촉매(가령, Pd(OH)₂) 위에서 수소분해(hydrogenolysis)에 의해 탈보호된다.

N-아세틸 보호기는 염기성 조건, 예를 들면, aq. MeOH 또는 THF에 녹인 Na₂CO₃, LiOH 또는 NaOH, 또는 산성 조건, 예를 들면, THF에 녹인 aq. HCl 하에 제거된다.

2- 또는 4-니트로-페닐설폰아미드는 염기, 예를 들면, LiOH, K₂CO₃또는 DBU의 존재에서 DMF에서 티오글리콜산(thioglycolic acid) 또는 티오페놀(thiophenol)을 이용함으로써 탈보호될 수 있다(참조: Tetrahedron Lett.(1995), 36, 6373)_.

아민 보호기를 제거하는 추가의 일반적인 방법은 Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에서 기술된다.

반응 기술 4(환원성 아민화):

아민과 알데히드 또는 케톤 사이에 반응은 물리적 또는 화학적 수단(가령, 용매-물 공비혼합물(solvent-water azeotrope)의 증류(distillation), 또는 건조제(drying agent), 예를 들면, 분자체, MgSO₄ 또는 Na₂SO₄의 존재)을 통하여, 형성된 물의 제거를 가능하게 하는 용매 시스템(solvent system)에서 수행된다. 이런 용매는 전형적으로, 톨루엔, Hex, THF, DCM 또는 DCE, 또는 용매의 혼합물, 예를 들면, MeOH-DCE이다. 이러한 반응은 미량의 산(일반적으로, AcOH)에 의해 촉진될 수 있다. 중간물질 이민은 적절한 환원제(reducing agent)(가령, NaBH₄, NaBH₃CN, 또는 NaBH(OAc)₃)로, 또는 귀금속 촉매, 예를 들면, Pd/C 위에서 수소 화(hydrogenation)를 통하여 환원된다. 이러한 반응은 -10℃ 내지 110℃, 바람직하게는, 0℃ 내지 60℃에서 수행된다. 이러한 반응은 또한, 원 포트(one pot)에서 수행될 수 있다. 이는 또한, 피콜린-보란(picoline-borane) 복합체의 존재에서 양성자성 용매, 예를 들면, MeOH 또는 물 내에서 수행될 수 있다(Tetrahedron (2004), 60, 7899-7906).

반응 기술 5(BH₃으로 아미드 환원):

아미드 유도체는 건성 용매, 예를 들면, THF 내에서 -10℃ 내지 60℃에서 디보란(diborane), BH₃.THF 또는 BH₃.Me₂S 복합체로 처리된다. 이러한 반응은 0℃ 내지 50℃에서, 희석된 HCl로 더욱 처리된다.

반응 기술 6(치환):

알코올은 염기, 예를 들면, TEA의 존재에서 건성 비양자성 용매, 예를 들면, Pyr, THF 또는 DCM 내에서, 그리고 -30℃ 내지 50℃에서 MsCl, TfCl 또는 TsCl로 처리된다. 트리플레이트(triflate) 또는 메실산염(mesylate)의 경우에, Tf₂O 또는 Ms₂O가 이용될 수도 있다. 이들 설폰산염은 MeCN 또는 DMF 내에서 40℃ 내지 120℃에서 요오드화나트륨과 반응하여 상응하는 요오드화물 유도체를 제공할 수 있다. 일단 활성화되면(설폰산염 또는 요오드화물 유도체로서), 알코올은 -20℃ 내지 60℃에서 무기 염기, 예를 들면, NaH 또는 K₂CO₃으로 또는 유기 염기, 예를 들면, LiHMDS로 알코올로부터 산출된 알코올레이트(alcoholate)와 반응하거나, 또는 유기 염기, 예를 들면, TEA의 존재에서 아민과 반응한다.

반응 기술 7(아실화):

아민은 유기 염기, 예를 들면, TEA의 존재에서 -20℃ 내지 40℃에서, 또는 카르복실산 무수물(arboxylic anhydride), 예를 들면, 아세트산 무수물의 존재에서 20 내지 100℃에서 활성화된 형태의 카르복실산, 예를 들면, 카르보닐 염화물 유도체(가령, 아세틸 또는 부틸 염화물)와 반응된다. 아민은 또한, 활성화제(activating agent)의 존재에서, 필요한 카르복실산과 반응될 수 있다(반응 기술 9).

반응 기술 8(알킬화):

아민 유도체는 0℃ 내지 80℃에서 THF와 같은 용매 내에서 무기 염기, 예를 들면, K₂CO₃ 또는 유기 염기, 예를 들면, TEA의 존재에서 알킬 할로겐 화합물, 예를 들면, MeI와 반응된다. 메틸 기가 도입되는 특정 사례에서, 디메틸 설페이트 역시 이용될 수 있다. 추가의 상세는 Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2^nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, (1999). Section Amines p.779에서 확인할 수 있다.

반응 기술 9(아미드 커플링):

카르복실산은 -20℃ 내지 60℃에서 건성 비양자성 용매, 예를 들면, DCM, MeCN 또는 DMF 내에서 활성화제, 예를 들면, DCC, EDC, HOBT, n-프로필포스폰산 환 형 무수물(cyclic anhydride), HATU 또는 디-(N-숙시니미딜)-카보네이트의 존재에서 아민과 반응된다(참조: G. Benz in Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol. 6, p. 381). 대안으로, 카르복실산은 -20℃ 내지 60℃에서 순수하게 또는 DCM과 같은 용매 내에서 옥살릴 염화물 또는 티오닐 염화물과의 반응에 의한 상응하는 산 염화물로의 전환에 의해 활성화될 수 있다. 추가의 활성화제는 Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2^nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Section nitriles, carboxylic acids and derivatives p.1941-1949에서 확인할 수 있다.

반응 기술 10(글리시딜 에스테르를 통한 옥사졸리딘 고리 형성):

아닐린 카르바메이트는 건성 용매, 예를 들면, THF 내에서 강한 유기 염기, 예를 들면, -100℃ 내지 -30℃에서 n-BuLi, 또는 -100℃ 내지 -30℃에서 t-BuOLi, t-BuOK 또는 KHMDS와 반응한다. 이러한 아니온(anion)은 이들 온도에서, 필요한 에폭시드와 반응하고 rt에 도달하게 된다.

반응 기술 11(Mitsunobu):

알코올은 O. Mitsunobu, in Synthesis(1981), 1에서 검토된 바와 같이, PPh₃과 DEAD 또는 DIAD의 존재에서 용매, 예를 들면, THF, DMF, DCM 또는 DME 내에서 -20℃ 내지 60℃에서, 상이한 친핵체(nucleophile), 예를 들면, 페놀, 프탈이미드 또는 히드라조산(산성 매체(acidic medium)에서 NaN₃으로부터 산출됨)과 반응된다. 염기성 아민의 특정 사례에서, 이러한 반응은 상응하는 2- 또는 4-니트로-페닐설폰아미드로 수행된다; 유리 아민은 차후에, 반응 기술 3에서 기술된 바와 같이 유리화된다. 이러한 반응은 중합체-지지된 PPh₃을 이용하여 수행될 수도 있다.

반응 기술 12(Wittig):

필요한 포스포늄 염은 용매, 예를 들면, 물 내에서 무기 염기, 예를 들면, NaOH로 처리된다. 상응하는 포스포란(phosphorane)은 여과로 수집되고 진공에서 건조된다. 이는 비양자성 용매, 예를 들면, THF, DCM 또는 톨루엔 내에서 0℃ 내지 90℃에서, 필요한 알데히드와 반응된다. 대안으로, 이러한 반응의 Wittig-Horner 이형이 이용될 수 있는데, 여기서 포스포노 에스테르(상응하는 브롬화물과 트리에틸포스파이트로부터 산출됨)는 염기, 예를 들면, NaH 또는 NaOMe의 존재에서 용매, 예를 들면, 에테르 또는 THF 내에서 0℃ 내지 50℃에서 알데히드와 반응된다.

반응 기술 13(디올로 아세토니드 전환):

아세토니드는 산성 조건, 예를 들면, MeOH에서 희석된 aq. HCl 하에, 또는 물-용매 혼합물, 예를 들면, MeOH/물 또는 THF/물에서 산성 수지(acidic resin), 예를 들면, Amberlite IR120H 또는 DOWEX 50W8을 이용함으로써 상응하는 디올로 전환된다.

반응 기술 14(cis 디히드록실화):

디올은 aq. 용매, 예를 들면, 아세톤-물 또는 DCM-물 혼합물 내에서 보조 산 화제(co-oxidant), 예를 들면, NMO의 존재에서 사산화오스뮴(osmium tetroxide)의 촉매량(catalytic amount)을 이용한 상응하는 에틸렌 유도체의 디히드록실화에 의해 수득된다(참조: Cha, J.K. Chem. Rev. 1995, 95, 1761-1795). 키랄 cis-디올은 Chem. Rev. (1994), 94, 2483에서 기술된 바와 같이 물/2-메틸-2 프로판올 혼합물 내에서 메탄설폰아미드의 존재에서 AD-mix α 또는 AD-mix β를 이용하여 수득된다. 유도의 감도는 AD 혼합물에 내포된 키랄 리간드, 다시 말하면, AD-mix α에서 디히드로퀴닌-기초된 리간드 또는 AD-mix β에서 디히드로퀴니딘-기초된 리간드에 좌우된다.

반응 기술 15(Heck):

불포화된 할로겐 화합물 또는 트리플레이트는 용매, 예를 들면, DMF 내에서 알켄과 강한 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트 또는 나트륨 아세트산염과 오르가노팔라듐 촉매, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐 염화물 또는 팔라듐(II) 아세트산염과 반응된다. 상기 리간드는 트리페닐포스핀, P(o-톨릴)₃ 또는 BINAP이다. 추가의 상세는 R. F. Heck, Org. React.(1982), 27, 345-390 또는 A. de Meijere, F. E. Meyer, Jr., Angew. Chem. Int. Ed. Engl.(1994), 33(23-24), 2379-2411에서 확인할 수 있다.

반응 기술 16(수소화붕소첨가(hydroboration)):

비닐 유도체는 용매, 예를 들면, THF 또는 디옥산 내에서 0℃ 내지 90℃에서 BH₃.THF, BH₃.Me₂S, BH₂Cl.디옥산 복합체 또는 9-BBN으로 수소화붕소첨가(참조: Smith, K.; Pelter, A. G. Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York(1991), vol. 8, p. 703731)되고, 이후 40℃ 내지 90℃에서 aq. NaOH와 30% H₂O₂로 산화 처리(oxidative workup)(참조: Pelter, A.; Smith, K. G. Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York(1991), vol. 7, p. 593-611)된다. 디옥산-모노클로로보란 복합체의 제조와 이용은 J. Org. Chem., 66, 5359-5365; 2001에서 기술된다.

반응 기술 17(히드록시 탈보호):

실릴 에테르 기는 0℃ 내지 40℃에서 THF에 담긴 플루오르화물 아니온 공급원, 예를 들면, TBAF 또는 0℃ 내지 40℃에서 MeCN에 담긴 HF를 이용하거나, 또는 산성 조건(acidic condition), 예를 들면, THF/MeOH에 담긴 AcOH 또는 MeOH에 담긴 HCl을 이용하여 제거된다. TBDMS와 TBDPS 기를 제거하는 추가의 방법은 Protecting Groups in Organic Synthesis 3^rd Ed; 1999, 133-139와 142-143; T.W.Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에서 제공된다. 알코올 보호기를 제거하는 추가의 일반적인 방법은 Protecting Groups in Organic Synthesis 3^rd Ed; 1999, 23-147; T.W.Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에서 기술된다.

반응 기술 18(알데히드의 형성):

알코올은 Swern(참조: D. Swern et al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2480- 2482) 또는 Dess Martin(참조: D.B. Dess and J.C. Martin, J. Org. Chem. 1983, 48, 4155) 조건 하에 산화를 통하여 그들의 상응하는 알데히드로 변형될 수 있다. 대안으로, 이들 에스테르는 부피가 큰 수소화물(bulky hydride) 시약, 예를 들면, DIBAH로 통제된 환원에 의해 그들의 상응하는 알데히드로 변형될 수 있다.

반응 기술 19(알코올/알데히드의 산으로의 산화):

알데히드는 Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2^nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Section nitriles, carboxylic acids and derivatives p.1653-1655에서 기술된 바와 같은 다양한 방법에 의해 그들의 상응하는 산으로 산화될 수 있다. 이들 중에서, 아세톤-물 혼합물에서 칼륨 과망간산염(참조: Synthesis 1987, 85) 또는 2-메틸-2-부텐의 존재에서 2-메틸-2-프로판올에서 아염소산나트륨(sodium chlorite)(참조: Tetrahedron 1981, 37, 2091-2096)이 빈번하게 이용된다.

알코올은 Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2^nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Section nitriles, carboxylic acids and derivatives p.1646-1648에서 기술된 바와 같은 다양한 방법에 의해 그들의 상응하는 산으로 직접적으로 산화될 수 있다. 이들 중에서, Jones 시약(CrO₃/H₂SO₄), RuCl₃의 존재에서 NaIO₄, KMnO₄ 또는 Pyr.H₂Cr₂O₇이 빈번하게 이용된 다.

반응 기술 20(아지드화물의 아민으로의 환원):

아지드화물은 용매, 예를 들면, MeOH 또는 EA 내에서 귀금속 촉매, 예를 들면, Pd/C 위에서 수소화된다. 분자가 불포화된 이중 또는 삼중 결합을 내포하는 경우에, 환원은 J. Med.Chem.(1993), 36, 2558-68에서 기술된 바와 같이, 물의 존재에서 PPh₃을 이용하여 수행될 수 있다.

반응 기술 21(에스테르의 카르복실산으로의 가수분해):

에스테르 측쇄가 선형 알킬이면, 가수분해는 통상적으로, 0℃ 내지 80℃에서 물-디옥산 또는 물 - THF 혼합물 내에서 알칼리성 수산화물, 예를 들면, LiOH, KOH 또는 NaOH로 처리에 의해 수행된다. 에스테르 측쇄가 tert-부틸이면, 가수분해는 유기 용매, 예를 들면, 에테르 또는 THF 내에서 순수한 TFA, 또는 희석된 TFA 또는 HCl에서 수행될 수 있다. 에스테르 측쇄가 알릴 기이면, 반응은 0℃ 내지 50℃에서 THF와 같은 용매 내에서 알릴 카티온 소거제(allyl cation scavenger), 예를 들면, 모르폴린, 디메돈 또는 트리부틸틴 수소화물의 존재에서, 그리고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재에서 수행된다. 에스테르 측쇄가 벤질이면, 반응은 MeOH, THF 또는 EA와 같은 용매 내에서 귀금속 촉매, 예를 들면, Pd/C의 존재에서 수소 하에 수행된다. 다른 산 보호기를 도입하는 추가의 전략과 이들을 제거하는 일반적인 방법은 Protecting Groups in Organic Synthesis 3^rd Ed; 1999, 369-441; T.W.Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에서 기술된다.

반응 기술 22(카르복실산염의 알코올로의 환원):

에스테르는 용매, 예를 들면, THF 내에서 -20℃ 내지 40℃에서 붕소 또는 알루미늄 수소화물 환원제, 예를 들면, LiBH₄ 또는 LiAlH₄로 환원된다. 대안으로, 이러한 에스테르 기능기는 물 또는 물과 극성 양성자성 또는 비양자성 유기 용매, 예를 들면, THF 또는 MeOH의 혼합물 내에서 -10℃ 내지 50℃에서 알칼리성 수산화물, 예를 들면, NaOH, KOH 또는 LiOH를 이용하여 상응하는 산으로 가수분해된다. 생성된 카르복실산은 용매, 예를 들면, THF 내에서 -10℃ 내지 40℃에서 보란 유도체, 예를 들면, BH₃.THF 복합체를 이용하여 상응하는 알코올로 더욱 환원된다.

반응 기술 23(알코올의 보호):

알코올은 실릴 에테르(통상적으로, TBDMS 또는 TBDPS)로서 보호된다. 알코올은 10℃ 내지 40℃에서 DCM 또는 DMF와 같은 용매 내에서 염기, 예를 들면, 이미다졸 또는 TEA의 존재에서, 요구되는 실릴 염화물 시약(TBDMSCl 또는 TBDPSCl)과 반응된다.

다른 알코올 보호기를 도입하는 추가의 전략은 Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed; 1999, 23-147; T.W.Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에서 기술된다.

일반적인 제조 방법

화학식 I 화합물의 제조:

하기 섹션 a) 내지 au)에서는 화학식 I 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법을 기술한다. 이들 섹션에서, 기호 R¹, U, V, W, X, Y¹, Y², A, B, D와 E는 달리 명시되지 않는 경우에, 화학식 I에서와 동일한 의미를 갖는다.

a) 화학식 I 화합물은 화학식 II 화합물을 화학식 III의 탄산 유도체와 반응시킴으로써 수득될 수 있다:

II

III

여기서 L⁰과 L⁰⁰은 둘 모두 할로겐, OCCl₃, 이미다졸릴 또는 숙시니미딜옥시 이거나, 또는 L⁰은 할로겐이고 L⁰⁰은 OCCl₃이다. 이러한 반응은 바람직하게는, DCM 또는 THF와 같은 건성 비양자성 용매(dry aprotic solvent) 내에서 TEA 또는 Pyr과 같은 유기 염기의 존재에서, 그리고 -30℃ 내지 +40℃ 범위의 온도에서 수행된다. 사슬 A-B-D에서 1개 또는 2개 유리 아미노 또는 알코올 기능기(functional group)가 존재하는 경우에, 이들 기능기는 반응에 앞서 보호되고, 이후 제거된다.

b) 화학식 I 화합물은 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물로부터 생성된 아니온(anion)과 반응시킴으로써 수득될 수 있다:

IV

V

여기서 R은 알킬 또는 벤질이다. 이러한 반응은 반응 기술 10에 따라서 수행될 수 있다.

c) A가 CH₂CH₂이고, B가 NHCH₂이고, D가 CH₂인 화학식 I 화합물은 하기 반응식 1에 요약된 방법 중에서 한 가지에 의해 제조될 수 있다.

반응식 1에서, R^m과 Rⁿ은 OH, 할로겐, MsO, TsO, TfO 또는 N₃이다.

화학식 Ia 화합물은 Aust. J. Chem.(2004), 57, 29에서와 유사하게 용매, 예를 들면, 메탄올 내에서 40℃ 내지 120℃에서 화학식 I-1의 비닐 유도체를 화학식 I-2의 아민과 반응시킴으로써 획득될 수 있다. 화학식 I 화합물은 또한, 환원성 아 민화 조건 하에 화학식 I-3 또는 I-5의 알데히드를 화학식 I-2 또는 I-4의 아민과 반응시킴으로써 획득될 수 있다(반응 기술 4). 화학식 I 화합물은 또한, 화학식 Ib 또는 Ic의 아미드를 보로히드리드 시약(borohydride reagent), 예를 들면, 디보란(diboran)으로 환원시킴으로써 획득될 수 있다(반응 기술 5). 화학식 I 화합물은 또한, 화학식 I-6 또는 I-7(R^m 또는 Rⁿ은 할로겐, 메실옥시(mesyloxy), 토실옥시(tosyloxy) 또는 트리플릴옥시(triflyoxy))의 화합물을 화학식 I-4 또는 I-2의 아민과 반응시킴으로써 획득될 수 있다(반응 기술 6). 대안으로, 화학식 I-2 또는 I-4의 아민 유도체는 유기 염기의 존재에서 2- 또는 4-니트로페닐설포닐 염화물과의 반응과 그 이후에, Mitsunobu 조건 하에 화학식 I-7 또는 I-6(Rⁿ과 R^m은 OH)의 알코올 유도체와의 반응으로 그들의 상응하는 설폰아미드로 변형될 수 있다[반응 기술 11]. 화학식 Ia의 아민은 K₂CO₃의 존재에서 추가의 가수분해(hydrolysis) 이후에 획득된다[반응 기술 3].

이후, A가 CH₂CH₂이고, B가 NR^4aCH₂이고, D가 CH₂인 화학식 I 화합물이 화학식 Ia 화합물로부터 획득될 수 있다. 따라서 화학식 Ia 화합물의 중심 아미노 기는 DIPEA와 NaI의 존재에서 화학식 Hal-(CH₂)_qCOOR^4a’(Hal은 할로겐이고, q는 정수 1 내지 4이고, R^4a’는 알킬)의 화합물로 알킬화에 의해 더욱 변형될 수 있다. 생성된 에스테르는 aq. HCl의 존재에서 산성 가수분해(acidic hydrolysis)에 의해 상응하는 산(R^4a’ = H)으로 변형될 수 있다. 화합물 Ia의 중심 아미노 기는 또한, 글리시돌(glycidol) 또는 적절한 알킬 할로겐 화합물 또는 히드록시- 또는 디히드록시-알킬 할로겐 화합물과 반응하여 상응하는 화학식 I(A는 CH₂CH₂이고, B는 NR^4aCH₂이고, D는 CH₂이고, R^4a는 히드록시 기에 의해 1회 또는 2회 치환되는 알킬)의 화합물을 제공할 수 있다.

d) 화학식 I(A는 CH₂CH₂이고, B는 CH₂NH이고, D는 CH₂)의 화합물은 하기 반응식 2에 요약된 방법 중에서 한 가지에 의해 제조될 수 있다.

반응식 2에서, R^p와 R^q는 OH, 할로겐, MsO, TsO, TfO 또는 N₃이다.

화학식 Id 화합물은 환원성 아민화 조건 하에 화학식 II-1의 알데히드를 화학식 II-2의 아민과 반응시킴으로써 획득될 수 있다[4 환원성 아민화]. 화학식 Id 화합물은 또한, 환원성 아민화 조건 하에 화학식 II-4의 알데히드를 화학식 II-3의 아민과 반응시킴으로써 획득될 수 있다(반응 기술 4). 화학식 Id 화합물은 또한, 보로히드리드 시약, 예를 들면, 디보란으로 화학식 Ie 또는 If 화합물의 아미드 기 능기를 환원시킴으로써 획득될 수 있다(반응 기술 5). 화학식 Id 화합물은 또한, 화학식 II-5(R^p는 할로겐, 메실옥시, 토실옥시 또는 트리플릴옥시)의 화합물을 화학식 II-3의 화합물과 반응시킴으로써 획득될 수 있다(반응 기술 6). 화학식 Id 화합물은 또한, 화학식 II-6(R^q는 할로겐, 메실옥시, 토실옥시 또는 트리플릴옥시)의 화합물을 화학식 II-2의 화합물과 반응시킴으로써 획득될 수 있다(반응 기술 6). 대안으로, 화학식 Id 화합물은 또한, 화학식 II-2 또는 II-3의 아민의 상응하는 2- 또는 4-니트로페닐설폰아미드로의 변형과 그 이후에, 각각 Mitsunobu 조건과 앞서 기술된 탈보호 하에 화학식 II-6(R^q = OH) 또는 II-5(R^p = OH)의 알코올과의 반응으로 획득될 수 있다. 화학식 Id 화합물은 또한, 귀금속 촉매, 예를 들면, Pd/C 위에서 화학식 Ig 화합물의 수소화(hydrogenation)에 의해 획득될 수 있다.

e) 화학식 I(A는 CH₂CH₂이고, B는 CH₂NR³이고, D는 CH₂이고, R³은 알킬, 아미노에틸, 아릴알킬 또는 알킬카르보닐)의 화합물은 하기 방법 중에서 한 가지에 따라 제조될 수 있다.

화학식 Id(R³은 알킬카르보닐)의 화합물은 활성화된 형태의 카르복실산으로 아실화될 수 있다(반응 기술 7). 카르복시에틸카르보닐의 특정 사례에서, 이러한 반응은 화학식 Id(R³은 H)의 화합물을 숙신산 무수물(succinic anhydride) 또는 숙신산 모노에스테르(succinic acid monoester)(가령, 메틸, 에틸 또는 벤질 에스테 르)와 반응시키고, 그 이후에 에스테르 탈보호로 수행될 수 있다. 화학식 Id(R³은 알킬, 아미노에틸 또는 아릴알킬)의 화합물은 알킬 할로겐 화합물, Boc- 또는 Cbz-아미노에틸 할로겐 화합물, 또는 아릴알킬 할로겐 화합물로 알킬화에 의해 획득된다(반응 기술 8). 이들은 또한, 상응하는 알칸알(alkanal) 또는 벤즈알데히드로 환원성 아민화를 통하여 획득될 수 있다(반응 기술 4). 대안으로, R³이 알킬, 아미노에틸 또는 아릴알킬인 사례에서, 화학식 Id 화합물을 획득하는데 이용되는 전략은 화학식 If와 Ie의 아미드의 NH, 또는 화학식 II-2 또는 II-3 화합물의 일차 아민 상에서 1개의 수소가 알킬, Boc- 또는 Cbz-아미노에틸, 또는 아릴알킬로 대체된 상응하는 화합물을 출발 물질로 하여 적용될 수 있다. R³이 아미노에틸인 특정 사례에서, 말단 아미노 기에서 Cbz 또는 Boc 보호기를 제거하기 위한 추가의 탈보호 단계가 요구된다.

f) 화학식 I(A는 CH₂CH₂이고, B는 NHCO이고, D는 CH₂)의 화합물은 하기 반응식 3에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.

따라서 화학식 Ic 화합물은 화학식 III-1의 활성화된 형태의 카르복실산을 화학식 I-4의 아민과 반응시킴으로써 획득될 수 있다(반응 기술 9).

g) 화학식 I(A는 CH₂CH₂이고, B는 CONH이고, D는 CH₂)의 화합물은 하기 반응식 4에 요약된 방법 중에서 한 가지에 의해 제조될 수 있다.

반응식 4에서, PG¹은 아미노 보호기, 예를 들면, 벤질이고 R⁶은 수소 또는 알킬이다.

화학식 If’(R⁴는 H 또는 알킬)의 화합물은 화학식 IV-1의 활성화된 형태의 카르복실산을 화학식 II-2의 아민과 반응시킴으로써 획득될 수 있다(반응 기술 9). 화학식 If’ 화합물은 또한, 귀금속 촉매, 예를 들면, Pd/C 위에서 화학식 Ii 화합물(이의 제조는 섹션 l에서 기술된다)의 수소화에 의해 획득될 수 있다. 화학식 If’(R⁴ = H)의 화합물은 또한, 화학식 IV-3의 아세트아미드와 n-BuLi의 반응으로 산출된 아니온(anion)을 화학식 IV-2의 할로겐 화합물로 진정시키고, 그 이후에 아미노 보호기의 제거로 획득될 수 있다.

아미드 기능기의 질소 원자가 치환된 화학식 If의 화합물(즉, A가 CH₂CH₂이고, B가 CONR⁴이고, D가 CH₂이고, R⁴가 알킬인 화학식 I의 화합물)은 화학식 II-2 화합물의 일차 아민 상에서 1개의 수소가 R⁴로 대체된 상응하는 화합물을 출발 물질로 하는 점을 제외하고, 화학식 If 화합물을 획득하는데 이용되는 전략으로 제조될 수 있다.

h) 화학식 I(A는 CH₂CH₂이고, B는 CH₂NH이고, D는 CO)의 화합물은 하기 반응식 5에 요약된 방법 중에서 한 가지에 의해 제조될 수 있다.

반응식 5에서, 점선은 이중 가닥의 선택적 존재를 지시한다.

화학식 Ie와 Ig 화합물은 화학식 V-1의 활성화된 형태의 카르복실산을 각각, 화학식 II-3 또는 V-2의 아민과 반응시킴으로써 획득될 수 있다(반응 기술 9). 화학식 Ie 화합물은 또한, 귀금속 촉매, 예를 들면, Pd/C 위에서 화학식 Ig 화합물의 수소화에 의해 획득될 수 있다.

i) 화학식 I(A는 CH₂CO이고, B는 NHCH₂이고, D는 CH₂)의 화합물은 하기 반응식 6에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.

화학식 Ib 화합물은 화학식 VI-1의 카르복실산 유도체를 화학식 I-2의 아민 유도체와 반응시킴으로써 획득될 수 있다(반응 기술 9).

j) 화학식 I(A는 CH=CH이고, B는 CH₂NH이고, D는 CH₂)의 화합물은 하기 반응식 7에 요약된 방법 중에서 한 가지에 의해 제조될 수 있다.

반응식 7에서, R^p와 R^s는 각각 OH, 할로겐, MsO, TsO, TfO 또는 N₃이다.

화학식 Ig 화합물은 환원성 아민화 조건 하에 화학식 VII-1의 알데히드를 화학식 II-2의 아민과 반응시킴으로써 획득될 수 있다(반응 기술 4). 화학식 Ig 화합물은 또한, 환원성 아민화 조건 하에 화학식 II-4의 알데히드를 화학식 V-2의 아민 과 반응시킴으로써 획득될 수 있다(반응 기술 4). 화학식 Ig 화합물은 또한, 화학식 II-5(R^q는 할로겐, 메실옥시, 토실옥시 또는 트리플릴옥시)의 화합물을 화학식 V-2의 화합물과 반응시킴으로써 획득될 수 있다(반응 기술 6). 화학식 Ig 화합물은 또한, 화학식 VII-2(R^s는 할로겐, 메실옥시, 토실옥시 또는 트리플릴옥시)의 화합물을 화학식 II-2 화합물과 반응시킴으로써 획득될 수 있다(반응 기술 6). 대안으로, 화학식 II-2 또는 V-2의 아민은 그들의 상응하는 2- 또는 4-니트로페닐설폰아미드로 전환(반응 기술 1)되고, 그 이후에 Mitsunobu 조건 하에 화학식 VII-2(R^s = OH) 또는 II-5(R^q = OH)의 알코올과 반응(반응 기술 11)되고, 생성된 중간물질은 이후, 탈보호(반응 기술 3)되어 화학식 Ig 화합물을 제공할 수 있다.

k) 화학식 I(A는 CH=CH이고, B는 CH₂NR⁵이고, D는 CH₂이고, R⁵는 알킬 또는 아실)의 화합물은 하기에 기술된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.

화학식 Ig 화합물은 활성화된 형태의 카르복실산으로 아실화(반응 기술 7)되거나, 또는 알킬 할로겐 화합물 또는 아릴알킬 할로겐 화합물로 알킬화(반응 기술 8)될 수 있다. 화학식 Ig(R⁵는 알킬)의 화합물은 또한, 상응하는 알칸알로 화학식 Ig(R⁵는 H)의 화합물의 환원성 아민화을 통하여 획득될 수 있다. 대안으로, R⁵가 알킬인 사례에서, 화학식 II-2 또는 V-2 화합물의 일차 아민 상에서 1개의 수소가 알 킬에 의해 대체된 상응하는 화합물을 출발 물질로 하여, 화학식 Ig(R⁵는 H)의 화합물을 획득하는데 이용되는 전략이 적용될 수 있다. 이들 유도체는 화학식 II-2 또는 V-2의 아민과 알칸알 사이에 환원성 아민화에 의해 획득된다.

l) 화학식 I(A는 CH=CH이고, B는 CONH, D는 CH₂)의 화합물은 하기 반응식 8에 요약된 방법 중에서 한 가지에 의해 제조될 수 있다.

반응식 8에서, L¹은 OTf 또는 할로겐, 예를 들면, 브롬이다.

화학식 Ii 화합물은 또한, 화학식 VIII-1의 활성화된 형태의 카르복실산을 화학식 II-2의 아민과 반응시킴으로써 획득될 수 있다(반응 기술 9). 화학식 Ii 화합물은 또한, 화학식 VIII2의 아미드를 화학식 II-5(R^p = 할로겐)의 할로겐 화합물과 반응시킴으로써 획득될 수 있다. 화학식 Ii 화합물은 또한, 화학식 VIII-3의 알데히드를 화학식 VIII-4의 포스포란 유도체와 반응시킴으로써 획득될 수 있다(반응 기술 12). 화학식 Ii 화합물은 또한, Heck 조건 하에 화학식 VIII-6의 할로겐 화합물 또는 트리플레이트를 화학식 VIII-5의 아크릴산염과 반응시킴으로써 획득될 수 있다(반응 기술 15).

m) 화학식 I(A는 CH=CH이고, B는 CONR⁶이고, D는 CH₂이고, R⁶은 알킬 또는 페닐알킬)의 화합물은 화학식 II-2 화합물의 일차 아민 상에서 1개의 수소가 알킬 또는 페닐알킬에 의해 대체된 상응하는 화합물을 출발 물질로 하는 점을 제외하고, 화학식 Ii 화합물을 획득하는데 이용되는 전략으로 제조될 수 있다. 이들 유도체는 화학식 II-2의 아민과 알칸알 또는 아릴알킬 알데히드 사이에 환원성 아민화에 의해 획득된다.

n) 화학식 I(A는 CH(OH)CH(OH)이고, B는 CONH이고, D는 CH₂)의 화합물은 하기 반응식 9에 요약된 방법 중에서 한 가지에 의해 제조될 수 있다.

화학식 Ij 화합물은 화학식 IX-2의 아미노알코올 유도체를 탄산 유도체와 반응(반응 기술 2)시키고, 그 이후에 아세토니드의 상응하는 디올로의 전환(반응 기술 13)으로 획득될 수 있다. 화학식 Ij 화합물은 또한, 화학식 IX-1의 활성화된 형태의 카르복실산을 화학식 II-2의 아민과 반응(반응 기술 9)시키고, 그 이후에 아세토니드의 상응하는 디올로의 전환(반응 기술 13)으로 획득될 수 있다. 화학식 Ij 화합물은 또한, 화학식 IX-3의 에폭시드를 화학식 V의 카르바메이트의 아니온과 반응(반응 기술 10)시키고, 그 이후에 아세토니드의 상응하는 디올로의 전환(반응 기술 13)으로 획득될 수 있다. 화학식 Ij 화합물은 또한, 화학식 Ii의 아크릴아미드 유도체를 상응하는 디올 유도체로 전환(반응 기술 14)시킴으로써 획득될 수 있다.

o) 화학식 I(A는 CH(OH)CH(OH)이고, B는 CH₂NH이고, D는 CH₂)의 화합물은 하 기 반응식 10에 요약된 방법 중에서 한 가지에 의해 제조될 수 있다.

반응식 10에서, PG²는 Boc 또는 Cbz이고 R^f는 OH, 할로겐, 예를 들면, 브롬, MsO, TsO, TfO, N₃ 또는 NH₂이다.

화학식 Ik 화합물은 화학식 X-4의 아미노알코올 유도체를 탄산 유도체와 반응(반응 기술 2)시키고, 그 이후에 아세토니드의 상응하는 디올로의 전환(반응 기술 13)과 아미노 보호기의 제거(반응 기술 3)로 수득될 수 있다. 화학식 Ik 화합물은 또한, 화학식 X-1(R^f = OMs, OTf, OTs, 할로겐, 예를 들면, 브롬)의 할로겐 화합 물, 메실옥시, 토실옥시 또는 트리플릴옥시 유도체를 화학식 II-2의 아민과 반응(반응 기술 6)시키고, 그 이후에 아세토니드의 상응하는 디올로의 전환(반응 기술 13)으로 획득될 수 있다. 화학식 Ik 화합물은 또한, 환원성 아민화 조건 하에 화학식 X-1(R^f = NH₂)의 아미노 유도체를 화학식 II-5의 할로겐 화합물 또는 메실옥시, 토실옥시 또는 트리플릴옥시 유도체(반응 기술 6)와 또는 화학식 II-4의 알데히드와 반응시키고, 그 이후에 아세토니드의 상응하는 디올로의 전환(반응 기술 13)으로 획득될 수 있다. 화학식 Ik 화합물은 또한, 화학식 X-5의 에폭시드를 화학식 V의 카르바메이트의 아니온과 반응(반응 기술 10)시키고, 그 이후에 아세토니드의 상응하는 디올로의 전환(반응 기술 13)과 아미노 보호기의 제거(반응 기술 3)로 획득될 수 있다. 화학식 Ik 화합물은 또한, 화학식 X-6의 비닐 유도체를 상응하는 디올 유도체로 전환(반응 기술 14)시키고, 그 이후에 아미노 보호기 PG²의 제거로 획득될 수 있다. 화학식 Ik 화합물은 또한, 보로히드리드 시약, 예를 들면, 디보란을 이용한 화학식 X-2 또는 X-3의 화합물의 아미드 기능기의 환원(반응 기술 5)과 그 이후에, 아세토니드 보호기의 제거(반응 기술 13)로 획득될 수 있다.

p) 화학식 I(A는 CH(OH)CH₂이고, B는 CONH이고, D는 CH₂)의 화합물은 하기 반응식 11에 요약된 방법 중에서 한 가지에 의해 제조될 수 있다.

화학식 Il 화합물은 화학식 XI-1의 카르복실산 유도체를 화학식 II-2의 아민 유도체와 반응시킴으로써 획득될 수 있다(반응 기술 9). 화학식 Il 화합물은 또한, 화학식 Ii의 불포화된 아미드의 수소화붕소첨가에 의해 획득될 수 있다(반응 기술 16). 화학식 Il 화합물은 또한, 화학식 VIII-3의 알데히드에서 화학식 IV-3의 아세트아미드로부터 산출된 아니온을 반응시키고, 그 이후에 앞서 기술된 바와 같은 아미노 보호기의 제거로 획득될 수 있다.

q) 화학식 I(A는 CH(OH)CH₂이고, B는 CH₂NH이고, D는 CH₂)의 화합물은 하기 반응식 12에 요약된 방법 중에서 한 가지에 의해 제조될 수 있다.

반응식 12에서, PG³은 히드록시 보호기, 예를 들면, TBDMS 또는 TBDPS이고, PG⁴는 아미노 보호기, 예를 들면, Cbz, Boc 또는 Alloc이고, R^x는 OH, OMs, OTf, OTs 또는 할로겐, 예를 들면, 브롬이다.

화학식 Im 화합물은 화학식 XII-2 또는 XII-6의 화합물의 탈보호(반응 기술 17 또는 반응 기술 3)에 의해 획득될 수 있다. 화학식 Im 화합물은 또한, 화학식 Il 화합물 또는 XII7의 아미드 기능기의 환원에 의해 획득될 수 있다(반응 기술 5). 화학식 Im 화합물은 또한, 화학식 II-4 또는 XII-3의 알데히드로 각각, 화학식 XII-1 또는 II-2의 아민의 환원성 아민화(반응 기술 4)와 그 이후에, 알코올 보호 기의 제거(반응 기술 17)로 획득될 수 있다. 대안으로, 화학식 Im 화합물은 화학식 XII-8 또는 II-5의 화합물의 할로겐 화합물, 메실옥시, 토실옥시 또는 트리플릴옥시 유도체로 각각, 화학식 II-2 또는 XII-1의 아민의 알킬화(반응 기술 6)와 그 이후에, 알코올 보호기의 제거(반응 기술 17)로 획득될 수 있다.

r) 화학식 I(A는 CH₂CH(OH)이고, B는 CONH이고, D는 CH₂)의 화합물은 하기 반응식 13에 요약된 방법 중에서 한 가지에 의해 제조될 수 있다.

반응식 13에서, PG⁵는 히드록시 보호기, 예를 들면, TBDMS 또는 TBDPS이다.

화학식 In 화합물은 화학식 XIII-3의 화합물의 탈보호에 의해 획득될 수 있다. 화학식 In 화합물은 귀금속 촉매, 예를 들면, 목탄에서 팔라듐 위에서 화학식 XIII-1의 화합물의 카보네이트 기능기의 수소분해(hydrogenolysis)에 의해 획득될 수 있다. 화학식 In 화합물은 또한, 화학식 XIII-2의 카르복실산 유도체를 화학식 II-2의 아민 유도체와 반응시킴으로써 획득될 수 있다(반응 기술 9).

s) 화학식 I(A는 CH≡CH이고, B는 CH₂NH이고, D는 CO)의 화합물은 하기 반응식 14에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.

상업적으로 가용한 N-Boc-프로파르길아민은 용매, 예를 들면, DMF 내에서 20℃ 내지 100℃에서, 촉진량의 팔라듐 염, 유기 염기, 예를 들면, TEA와 촉진량의 구리 유도체(일반적으로, 구리 요오드화물)를 이용하여 Sonogashira 조건 하에, 화학식 VIII-6(L¹은 OTf 또는 Br)의 유도체와 반응될 수 있고(참조: Sonogashira, K. in Metal-Catalyzed Reactions, Diedrich, F., Stang, P.J., Eds; Wiley-VCH: New York 1998), 이후 Boc 탈보호 조건(반응 기술 3)에서 화학식 XIV-2의 아민을 획득한다. 이들 아민은 화학식 V-1의 산과 반응되어 화학식 Io 화합물을 제공할 수 있다.

t) 화학식 I(A는 CH₂CH(NH₂)이고, B는 CH₂NH이고, D는 CH₂)의 화합물은 하기 반응식 15에 요약된 방법 중에서 한 가지에 의해 제조될 수 있다.

반응식 15에서, PG⁶은 아미노 보호기, 예를 들면, Cbz, Boc 또는 Alloc이다.

화학식 Ip 화합물은 화학식 XV-1의 화합물의 탈보호에 의해 획득될 수 있다(반응 기술 3). 화학식 XV-1의 화합물은 화학식 II-4 또는 XV-3의 알데히드로 각각, 화학식 XV-2 또는 I-2의 아민의 환원성 아민화에 의해 획득될 수 있다(반응 기술 4).

u) 화학식 I(A는 CH(OH)CH(NH₂)이고, B는 CONH이고, D는 CH₂)의 화합물은 하기 반응식 16에 요약된 방법 중에서 한 가지에 의해 제조될 수 있다.

반응식 16에서, PG⁷, PG⁹와 PG¹¹은 각각 아미노 보호기, 예를 들면, Cbz, Boc 또는 Alloc이고, PG⁸과 PG¹⁰은 각각 히드록시 보호기, 예를 들면, TBDMS 또는 TBDPS이다.

화학식 Iq 화합물은 화학식 XVI-1의 아미노알코올 유도체를 탄산 유도체와 반응(반응 기술 2)시키고, 그 이후에 알코올과 아미노 보호기의 제거(반응 기술 17과 반응 기술 3)로 획득될 수 있다. 화학식 Iq 화합물은 또한, 화학식 XVI-2의 에폭시드를 화학식 V의 카르바메이트의 아니온과 반응(반응 기술 10)시키고, 그 이후에 알코올과 아미노 보호기의 제거로 획득될 수 있다. 화학식 Iq 화합물은 또한, 화학식 XVI-3 또는 XVI-4의 카르복실산 유도체를 화학식 II-2의 아민 유도체와 반응(반응 기술 9)시키고, 그 이후에 아미노 보호기의 제거(반응 기술 3)로 획득될 수 있다. 화학식 XVI-3의 화합물이 이용되는 사례에서, 보호기는 산성 처리(acidic treatment), 예를 들면, THF에 담긴 HCl에 의해 제거된다.

v) 화학식 I(A는 NHCH₂이고, B는 CH₂NH이고, D는 CH₂)의 화합물은 하기 반응식 17에 요약된 방법 중에서 한 가지에 의해 제조될 수 있다.

화학식 Ir 화합물은 화학식 XVII-3의 할로겐 화합물(가령, 브롬화물)을 화학식 XVII-1의 아민과 반응시킴으로써 획득될 수 있다. 대안으로, 화학식 XVII-3의 할로겐 화합물은 에틸렌 디아민과 반응되고, 그 이후에 반응 기술 6에 따라서 화학식 II-5 화합물로 치환될 수 있다. 화학식 Ir 화합물은 또한, 화학식 II-4 또는 VIII-3의 알데히드로 각각, 화학식 XVII-2 또는 XVII-1의 아민의 환원성 아민화를 통하여 획득될 수 있다.

w) 화학식 I(A는 CH₂CH(NH₂)이고, B는 CONH이고, D는 CH₂)의 화합물은 하기 반응식 18에 요약된 방법 중에서 한 가지에 의해 제조될 수 있다.

반응식 18에서, PG¹², PG¹³과 PG¹⁴는 각각 아미노 보호기, 예를 들면, Cbz, Boc 또는 Alloc이다.

화학식 Is의 화합물은 화학식 XVIII-1의 아미노알코올 유도체를 탄산 유도체와 반응(반응 기술 2)시키고, 그 이후에 아미노 보호기의 제거(반응 기술 3)로 획득될 수 있다. 화학식 Is의 화합물은 또한, 화학식 XVIII-2의 에폭시드를 화학식 V의 카르바메이트의 아니온과 반응(반응 기술 10)시키고, 그 이후에 아미노 보호기의 제거(반응 기술 3)로 획득될 수 있다. 화학식 Is의 화합물은 또한, 화학식 XVIII-3의 카르복실산 유도체를 화학식 II-2의 아민 유도체와 반응(반응 기술 9)시키고, 그 이후에 아미노 보호기의 제거(반응 기술 3)로 획득될 수 있다.

x) 화학식 I(A는 COCH₂이고, B는 CONH이고, D는 CH₂)의 화합물은 용매, 예를 들면, THF 또는 THF-DCM 내에서 실온에서, 산화제(oxidizing agent), 예를 들면, MnO₂를 이용한 화학식 Il 화합물의 산화(oxidation)로 제조될 수 있다. 다른 산화 방법, 예를 들면, Swern 또는 Dess Martin 산화 프로토콜 역시 이용될 수 있다.

y) 화학식 I(A는 CH(NH₂)CH₂이고, B는 CONH이고_, D는 CH₂)의 화합물은 화학식 Il 화합물에서 알코올 기능기를 상응하는 메실산염, 아지드화물과 아민으로 변형함으로써 제조될 수 있다.

z) 화학식 I(A는 CH₂NH 또는 CONH이고, B는 CH₂CH₂이고, D는 CH₂)의 화합물은 하기 반응식 19에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.

화학식 It(A = CH₂NH이고, B = CH₂CH₂이고, D = CH₂)의 화합물은 아민 E-NH₂로 에폭시드 개환, 옥사졸리디논 형성(반응 기술 2)과 Boc 보호기의 제거(반응 기술 3)에 의한 화학식 XIX-3의 옥사졸리디논 유도체로의 변형 이후에, 화학식 XIX-1의 상업적으로 가용한 (3-옥시라닐프로필) 카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터 제조될 수 있다. 이후, 화학식 XIX-3의 아민은 환원성 아민화 조건 하에 화학식 VIII-3의 알데히드와 반응되어 화학식 It 화합물을 제공할 수 있다.

화학식 Iu(A = CONH, B = CH₂CH₂, D = CH₂)의 화합물은 화학식 XIX-3의 아민을 화학식 XIX-4의 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다(반응 기술 9).

aa) 화학식 I(A는 NHCH₂이고, B는 CH₂NH이고, D는 CO)의 화합물은 하기 반응식 20에 요약된 방법 중에서 한 가지에 의해 제조될 수 있다.

화학식 Iw 화합물은 화학식 XVII-2의 아민을 화학식 V-1의 카르복실산과 반응시킴으로써 획득될 수 있다(반응 기술 9). 이들은 또한, 화학식 XVII-3의 할로겐 화합물을 화학식 XX-1의 아민과 반응시킴으로써 획득될 수 있다.

ab) 화학식 I(A는 NHCH₂이고, B는 CH₂CH₂이고, D는 CH₂)의 화합물은 하기 반응식 21에 요약된 방법 중에서 한 가지에 의해 제조될 수 있다.

화학식 Ix 화합물은 화학식 XVII-3의 할로겐 화합물을 화학식 XXI-1의 아민과 반응시킴으로써 획득될 수 있다. 이들은 또한, 화학식 XXI-2의 메실산염의 화학식 XXI3의 아미노 유도체로 치환에 의해 획득될 수 있다.

ac) 화학식 I(A는 NHCO이고, B는 CH₂CH₂이고, D는 CH₂)의 화합물은 하기 반응식 22에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.

화학식 Iy 화합물은 화학식 XXII-1의 카르복실산을 화학식 XXI-3의 아민과 반응시킴으로써 획득될 수 있다(반응 기술 9).

ac) 화학식 I(A는 NHCO이고, B는 CH(R⁸)NH이고, D는 CH₂)의 화합물은 하기 반응식 23에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.

반응식 23에서, PG¹⁵는 아미노 보호기, 예를 들면, Cbz 또는 Boc이다.

화학식 Iz(R⁸ = H)의 화합물은 화학식 XXI-3의 아민 유도체를 클로로아세틸 염화물과 반응시키고, 그 이후에 화학식 II-2의 아민 유도체와 반응시킴으로써 획득될 수 있다.

화학식 Iz1(R⁸ = 알킬)의 화합물은 Buchwald Hartwig 조건 하에 화학식 XVII-3의 브로모 유도체를 화학식 XXIII-2의 N-보호된 아미노산 유래된 아미드로 처리함으로써 획득될 수 있다. 탈보호(반응 기술 3) 이후, 화학식 XXIII-3의 아민이 획득되는데, 이는 화학식 II-4의 알데히드로 환원성 아민화(반응 기술 4)를 수행하여 화학식 Iz1 화합물을 제공할 수 있다.

ad) 화학식 I(A는 CH(OH)CH₂, COCH₂ 또는 CH(NH₂)CH₂이고, B는 CH₂CH₂이고, D는 CH₂)의 화합물은 하기 반응식 24에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.

화학식 Iz2(A = CH(OH)CH₂)의 화합물은 화학식 XXIV-1의 알데히드를 화학식 XVII3의 브로모 유도체로 n-BuLi의 반응에 의해 산출된 아니온과 반응시킴으로써 획득될 수 있다. 화학식 Iz3(A = COCH₂)의 화합물은 MnO₂로 화학식 Iz2의 유도체의 산화에 의해, 또는 산화 방법(반응 기술 18)에 의해 획득될 수 있다. 화학식 Iz4(A = CH(NH₂)CH₂)의 화합물은 앞서 기술된 바와 같이, 화학식 Iz2의 화합물의 상응하는 메실산염, 아지드화물과 아민으로의 전환에 의해 획득될 수 있다.

ae) 화학식 I(A는 CH(OH)CH₂ 또는 CH(NH₂)CH₂이고, B는 N(R²)CO이고, D는 CH₂) 의 화합물은 하기 반응식 25에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.

반응식 25에서, R^y는 (사례별로) 수소, 알킬 또는 질소 보호기, 예를 들면, p-메톡시벤질 또는 디페닐메틸이다.

A가 CH(OH)CH₂인 화합물을 획득하기 위하여, 화학식 XXV-1의 에폭시드는 화학식 XXV-2의 중간물질을 제공하기 위하여 아민 R^y-NH₂와 반응될 수 있다. R^y이 일시적인 보호기, 예를 들면, p-메톡시벤질인 경우에, 이는 제거될 수 있고, 생성된 아민은 화학식 III-2의 카르복실산으로 아실화되어 R^y가 수소인 화학식 Iz5 화합물을 제공할 수 있다. R^y가 알킬이면, 생성된 아민은 화학식 Iz5 화합물을 획득하기 위하여 화학식 III-2의 카르복실산으로 직접적으로 아실화될 수 있다.

A가 CH(NH₂)CH₂인 화합물이 요구되면, 화학식 Iz5 화합물은 화학식 Iz6 화합물로 전환된다(반응 기술 6을 이용한 알코올 기능기의 상응하는 메실산염, 아지드화물과 아민으로의 변형).

af) 화학식 I(A는 CH(OH)CH(NH₂)이고, B는 CH₂CH₂ 또는 CH₂NH이고, D는 CH₂)의 화합물은 하기 반응식 26에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.

화학식 XXVI-1의 알데히드는 환원성 아민화 조건 하에 화학식 II-2의 아민과 반응될 수 있다(반응 기술 4). 보호기의 제거 이후에, 화학식 XXVI-3의 중간물질은 화학식 Iz7의 화합물을 산출한다.

화학식 XXVI-1의 알데히드는 Wittig 조건 하에 화학식 XXVI-4의 포스포란과 반응될 수 있다(반응 기술 12). 화학식 XXVI-2의 생성된 에틸렌 화합물은 귀금속 촉매 위에서 더욱 수소화시키고, 보호기는 산성 조건 하에 제거하여 화학식 Iz8의 화합물을 제공한다.

ag) 화학식 I(A는 CH(NH₂)CH₂이고, B는 CH₂NH이고, D는 CH₂)의 화합물은 화학식 Im 화합물의 알코올 기능기의 상응하는 메실산염, 아지드화물과 아민으로의 변형(반응식 12)에 의해 제조될 수 있다.

ah) 화학식 I(A는 COCH₂이고, B는 CONH이고, D는 CH₂)의 화합물은 산화제, 예를 들면, MnO₂를 이용한 화학식 Il 화합물의 상응하는 케톤으로의 알코올 기능기의 산화(반응식 11)에 의해 제조될 수 있다.

ai) 화학식 I(A는 CH₂NH이고, B는 CH₂CH₂ 또는 COCH₂이고, D는 CH₂)의 화합물은 하기 반응식 27에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.

A가 CH₂NH이고, B가 CH₂CH₂이고, D는 CH₂인 화학식 I의 화합물이 추구되면, 화학식 VIII-3의 알데히드는 환원성 아민화 조건 하에 화학식 XXVII1의 아민과 반응되어 화학식 Iz9의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 Iz9 화합물의 중심 아미노 기는 DIPEA와 NaI의 존재에서 화학식 Hal[CH₂]_rCOOR^7’의 화합물로 알킬화에 의해 더 욱 변형될 수 있는데, 여기서 Hal은 할로겐이고, r은 정수 1 내지 4이고, R^7’은 알킬이다. 생성된 에스테르는 aq. HCl의 존재에서 산성 가수분해에 의해 상응하는 산으로 변형될 수 있다. 화합물 Iz9의 중심 아미노 기는 또한, 글리시돌과 반응되어 상응하는 N-2,3-디히드록시프로필 유도체를 제공하거나, 또는 에피클로로히드린(epichlorohydrin)과 반응되어 상응하는 N-3-클로로-2-히드록시프로필 유도체를 제공할 수 있고, 이는 교대로, 화학식 NH(R^w)₂(R^w는 알킬)의 아민과의 반응에 의해 더욱 변형되어 상응하는 N-3-디알킬아미노-2-히드록시프로필 유도체를 제공할 수 있다. 이들 반응 순서는 화학식 Iz9 화합물이 화학식 I(A는 CH₂N(R⁷)이고, B는 CH₂CH₂이고, D는 CH₂)의 화합물로 전환될 수 있도록 한다.

A가 CH₂N(R⁷)이고, B가 COCH₂이고, D가 CH₂인 화학식 I의 화합물이 추구되면, 화학식 VIII-3의 알데히드는 환원성 아민화 조건 하에 NH₄OAc 또는 화학식 R⁷NH₂의 아민과 반응(반응 기술 4)되어 화학식 XXVII-1의 화합물을 제공할 수 있고, 이는 아미드 형성 조건 하에 화학식 XXVII-2의 산과 반응(반응 기술 9)되어 화학식 Iz10의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 Iz10 화합물은 또한, 화학식 XXVII-3의 카르복실산을 화학식 XXVII-1의 아민과 반응시키고 반응 기술 14에 따른 순차적 cis-디히드록실화, 일반적인 기술 6을 이용한 일차 알코올 기능기의 메실화(mesylation) 와 염기, 예를 들면, K₂CO₃ 또는 TEA의 존재에서 고리 닫힘(ring closure)에 의해 화학식 XXVII-4의 화합물을 그들의 상응하는 에폭시드로 변형함으로써 획득될 수 있다. 화학식 XXVII5의 에폭시드는 이후, 화학식 Iz10 화합물을 제공하기 위하여 섹션 b)에서 기술된 바와 같은 화학식 V의 카르바메이트로부터 산출된 아니온과 반응될 수 있다.

aj) 화학식 I(A는 NHCH₂이고, B는 CONH이고, D는 CH₂)의 화합물은 하기 반응식 28에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.

N-Boc 글리신은 화학식 II-2의 아민과 결합되고, Boc 보호기는 제거되어 화학식 XXVIII-1의 화합물을 제공한다. 후자는 화학식 VIII-6(L¹은 브롬 또는 OTf)의 유도체와 반응되어 화학식 Iz11 화합물을 제공한다.

ak) 화학식 I(A는 CH₂CH(OH)이고, B는 CH₂NH이고, D는 CH₂)의 화합물은 하기 반응식 29에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.

화학식 VIII-6(L¹은 OTf)의 유도체는 Stille 커플링 조건 하에 유기주석(organotin) 시약과 반응된다(J. Am. Chem. Soc.(1987), 109, 5478); 전형적인 반응 조건은 용매, 예를 들면, DMF 또는 디옥산 내에서 0℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게는, 20℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 팔라듐(0) 공급원, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 또는 디클로로 비스(트리페닐포핀)팔라듐, LiCl과 라디칼 소거제, 예를 들면, 2,6-디메틸-4메틸페놀을 필요로 한다. 화학식 XXIX-1의 생성된 알릴 유도체는 MCPBA를 이용함으로써, 또는 OsO₄를 이용한 cis 디히드록실화와 그 이후에, 모노메실화(monomesylation)와 고리 닫힘을 통하여 화학식 XXIX-2의 상응하는 에폭시드로 변형된다. 중간물질 에폭시드 유도체는 화학식 II-2의 아민과 반응되어 화학식 Iz12 화합물을 제공한다.

al) 화학식 I(A는 CH₂CH(OH) 또는 CH₂CH(NH₂)이고, B는 CH₂CH₂이고, D는 CH₂)의 화합물은 하기 반응식 30에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다 .

화학식 XXX-1의 유기주석 유도체는 화학식 VIII-6(L¹은 OTf)의 유도체와 반응될 수 있다. 화학식 XXX-2의 생성된 에틸렌 유도체는 보로히드리드 시약, 예를 들면, 디보란을 이용하여 수소화붕소첨가되어 화학식 Iz13 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 Iz13 화합물은 또한, 화학식 XXX-2의 화합물의 cis 디히드록실화와 그 이후에, 카르보닐디미다졸로 환형 카보네이트의 후속 형성과 귀금속 촉매 위에서 수소분해를 통하여 획득될 수 있다. 화학식 Iz14 화합물은 화학식 Iz13 화합물의 메실산염과 아지드화물로의 변형과 아민으로의 최종 환원 이후에 획득될 수 있다.

am) 화학식 I(A는 CH(OH)CH₂이고, B는 NHCH₂이고, D는 CH₂)의 화합물(이후, “화학식 Iz15 화합물“)은 반응식 25에서 기술된 바와 같은 화학식 XXV-2의 화합물의 형성에서와 유사하게, 화학식 XXV-1의 에폭시드를 화학식 I-2의 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

an) 화학식 I(D는 CH(OH)이고, A는 CH(OH)CH₂이고 B는 N(R^2a)CH₂, 또는 A는 CH₂CH₂이고 B는 N(R^4a)CH₂)의 화합물은 하기 반응식 30a에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.

반응식 30a에서, R^2a는 수소 또는 알킬이고 R^4a는 수소 또는 알킬이다.

화학식 XXXa-1의 화합물의 에폭시드 기는 화학식 XXXa-2의 아민을 이용하여 개환되어 화학식 Iz16 화합물(즉, A가 CH(OH)CH₂이고, B가 N(R^2a)CH₂이고, D가 CH(OH)인 화학식 I의 화합물)을 산출할 수 있다. 화학식 XXXa-1의 화합물의 에폭시드 기는 또한, 화학식 XXXa-3의 아민을 이용하여 개환되어 화학식 Iz17 화합물(즉, A가 CH₂CH₂이고, B가 N(R^4a)CH₂이고, D는 CH(OH)인 화학식 I의 화합물)을 산출할 수 있다.

ao) 화학식 I(A는 CH₂CH₂이고, B는 CH₂CH₂NH이고, D는 CH₂, 또는 A는 CH₂N(R⁷)이고, B는 CH₂CH₂이고, D는 CH(OH))의 화합물은 하기 반응식 30b에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.

화학식 XXXb-1의 알데히드는 화학식 II-2의 아민과 환원성 아민화(반응 기술 4)에 의해 결합되어 화학식 Iz18 화합물(즉, A가 CH₂CH₂이고, B가 CH₂CH₂NH이고, D가 CH₂인 화학식 I의 화합물)을 산출할 수 있다.

유사하게, 화학식 XXXb-1의 아민은 화학식 VIII-3의 알데히드와 결합(반응 기술 4)되어 R⁷이 H인 화학식 Iz19의 화합물(즉, A가 CH₂N(R⁷)이고, B가 CH₂CH₂이고, D가 CH(OH)인 화학식 I의 화합물)을 산출할 수 있다. R⁷이 H가 아닌 화학식 Iz19의 화합물을 획득하기 위하여, R⁷이 H인 화학식 Iz19의 화합물은 히드록시 기(반응 기술 23) 또는 아미노 기(반응 기술 1)의 보호, 적절한 시약으로 알킬화 또는 아실화(반응 기술 7 또는 8), 필요한 경우에 측쇄(side chain)의 추가적인 변형, 그리고 요구되는 경우에 히드록시 보호기(반응 기술 17) 또는 아미노 보호기(반응 기술 3)의 제거를 선택적으로 수반하는 적절한 반응 순서가 수행될 수 있다.

히드록시 기를 보유하는 탄소에서 역배치(inversed configuration)를 갖는 화학식 Iz19의 화합물은 아래의 반응 순서에 따라서 획득될 수 있다: Boc 기로 아민의 보호, 4-니트로 벤조산염과의 Mitsunobu 반응(반응 기술 11), NaOH로 벤조산염의 염기성 가수분해(basic hydrolysis)와 Boc 기의 제거(반응 기술 3).

ap) 화학식 I(A는 CH₂NH이고, B는 CH₂CH₂이고, D는 CH(NH₂))의 화합물은 화학식 Iz19 화합물(상기 섹션 ao) 참조)의 디-tert-부틸 이미도디카보네이트와의 반 응(반응 기술 11)과 그 이후에, Boc 보호기의 제거(반응 기술 3)에 의해 획득된다.

aq) 화학식 I(A는 CH₂CH₂이고, B는 CH₂CH(OH), CH(NHR^3a)CH₂, COCH₂ 또는 CH₂CH₂이고, D는 CH₂, 또는 A는 CH₂CH₂이고, B는 CH₂CH₂이고, D는 CH(OH))의 화합물은 하기 반응식 30c에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.

반응식 30c에서, PG¹⁶은 히드록시 보호기, 예를 들면, TBDMS 또는 TBDPS이고 n과 m은 정수, 예를 들면, n + m = 4이다.

화학식 XXXc-1의 화합물은 반응 기술 14를 이용하여 cis-디히드록실화될 수 있고, 생성된 디올은 메실산염으로서 일차 알코올 기능기의 순차적 활성화(반응 기술 6)와 염기, 예를 들면, K₂CO₃ 또는 TEA와의 반응 이후에, 화학식 XXXc-2의 상응하는 에폭시드로 변형될 수 있다. 화학식 XXXc-2의 에폭시드는 상기 섹션 b)에서 기술된 바와 같이 화학식 V의 카르바메이트로부터 산출된 아니온과의 반응과 그 이후에, 알코올 보호기의 제거(반응 기술 17)에 의해 화학식 Iz20, Iz21과 Iz22의 상응하는 옥사졸리디논으로 전환될 수 있다. 화학식 Iz20 화합물은 또한, Tetrahedron Lett.(1975), 50, 4467에서 기술된 바와 같이 Sonogashira 조건 하에 화학식 XVII-3의 브로모 유도체를 화학식 XXXc-3의 아세틸렌 유도체와 반응시키고, 그 이후에 귀금속 촉매 위에서 삼중 결합(triple bond)의 수소화에 의해 획득될 수 있다.

화학식 Iz23과 Iz24 화합물은 각각, 화학식 Iz23(R^3a = H)의 상응하는 일차 아민을 제공하기 위한 화학식 Iz20 화합물의 상응하는 아지드화물로의 변형(반응 기술 11)과 후속 수소화(반응 기술 20), 그리고 화학식 Iz24의 상응하는 케톤을 제공하기 위한 화학식 Iz20 화합물의 알코올 기능기의 산화(반응 기술 18)에 의해 획 득될 수 있다(반응식 30c). R^3a가 H인 화학식 Iz23의 화합물의 아미노 기는 상응하는 아미드 유도체를 제공하는, 화학식 HalCOR(R은 알킬이고 Hal은 할로겐)의 화합물과의 반응을 통하여, 또는 상응하는 설폰아미드 유도체를 제공하는, 화학식 HalSO₂R(R은 알킬이고 Hal은 할로겐)의 화합물과의 반응에 의해 더욱 변형될 수 있다.

화학식 Iz25 화합물은 화학식 XXXc-5의 비닐 유도체를 출발 물질로 하여, 화학식 Iz20 화합물에서와 유사하게 제조될 수 있다.

ar) 화학식 I(A는 CH₂CH₂ 또는 CH=CH이고, B는 CH₂O이고, D는 CH₂)의 화합물은 하기 반응식 30d에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.

화학식 II-5의 옥사졸리디논은 프로파르길 브롬화물과 반응되어 화학식 XXXd-1의 에테르를 제공할 수 있는데, 이는 이후, 화학식 VIII-6(L¹은 OTf 또는 Br)의 브로모 유도체와 반응되어 화학식 XXXd-2의 중간물질을 제공할 수 있다. 화학식 Iz26 화합물은 이후, 귀금속 촉매 위에서 상기 중간물질의 삼중 결합의 수소화에 의해 획득될 수 있다. 화학식 Iz27 화합물은 중간물질 XXXd-1의 히드로스탄네이션(hydrostannation)과 그 이후에, 화학식 VIII-6의 유도체와의 반응에 의해 획득될 수 있다.

as) 화학식 I(A는 CH₂O이고, B는 CH₂CH₂이고, D는 CH₂)의 화합물은 염기, 예를 들면, NaH의 존재에서 화학식 IV-2의 브로모메틸 유도체를 화학식 XXXVI-2의 알코올과 반응시킴으로써 획득될 수 있다(반응식 36).

at) 화학식 I(A는 OCH₂이고, B는 CH₂, CH₂CH₂, CH=CH 또는 CONH이고, D는 CH₂)의 화합물은 하기 반응식 30e에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.

반응식 30e에서, z는 정수 3 또는 4이다.

화학식 Iz28 화합물은 화학식 XXXe-2의 페놀을 화학식 XXXe-1의 알릴릭 알코올과 반응(반응 기술 11)시키고, 화학식 XXXe-3의 생성된 화합물에서 아세토니드를 제거(반응 기술 13)하고, 메실산염으로서 일차 알코올 기능기의 순차적 활성화(반응 기술 6)와 염기, 예를 들면, K₂CO₃ 또는 TEA와의 반응 이후에 디올을 화학식 XXXe-4의 상응하는 에폭시드로 변형하고, 그리고 최종적으로, 상기 섹션 b)에서 기술된 바와 같이 화학식 V의 카르바메이트로부터 산출된 아니온과의 반응에 의해 화학식 XXXe-4의 에폭시드를 화학식 Iz28의 상응하는 옥사졸리디논으로 전환시킴으로써 획득될 수 있다(반응식 30e). 화학식 Iz29a 또는 Iz29b 화합물은 반응 기술 11에 따라서, 화학식 XXXe-2의 페놀을 화학식 XXXe-5의 알코올과 반응시킴으로써 획득될 수 있다. 화학식 Iz29a 화합물은 또한, 귀금속 촉매 위에서 화학식 Iz28 화합물의 환원에 의해 획득될 수 있다. 화학식 Iz30 화합물은 반응 기술 9를 이용하여 화학식 II-2의 아민과 화학식 XXXe-6의 산으로부터 획득될 수 있다. 화학식 XXXe-6의 화합물은 반응 기술 21을 이용한 에스테르 가수분해에 의해, 염기, 예를 들면, NaH의 존재에서 화학식 XXXe-2의 페놀과 브로모아세트산 에틸 에스테르로부터 획득될 수 있다.

au) 화학식 I(A는 CH₂N(R⁷)이고, B는 CH₂CH(OH)이고, D는 CH(OH))의 화합물은 하기 반응식 30f에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.

반응식 30f에서, PG¹⁷은 알코올 보호기, 예를 들면, TBDMS 또는 TBDPS이다.

화학식 Iz31 화합물은 화학식 XXXf-1의 중간물질을 출발 물질로 하여 획득될 수 있다(J. Chem. Soc., Perkin Trans.1: Organic and Bio-Organic Chemistry(1999), 12, 16271630). 후자는 일반적인 기술 18을 이용하여 상응하는 알데히드로 산화되고 일반적인 기술 12를 이용하여 화학식 XXXf-2의 화합물로 변형 될 수 있다. 화학식 XXXf-3의 에폭시드는 이후, MCPBA와의 반응에 의해 획득될 수 있다. 이들 에폭시드는 상기 섹션 b)에서 기술된 바와 같이 화학식 V의 카르바메이트로부터 산출된 아니온과의 반응에 의해 상응하는 옥사졸리디논으로 변형될 수 있다. 화학식 XXXf-4의 화합물에서 알코올 보호기는 일반적인 기술 17에 따라서 제거될 수 있고, 중간물질 알코올은 일반적인 기술 6을 이용한 메실산염으로서 알코올의 순차적 활성화, 나트륨 아지드화물과의 반응과 일반적인 기술 20을 이용한 상응하는 아민으로의 환원에 의해 화학식 XXXf-5의 상응하는 아민으로 변형될 수 있다. 화학식 XXXf-6의 화합물은 일반적인 기술 4를 이용한 화학식 VIII-3의 알데히드와의 반응에 의해 획득될 수 있다. R⁷이 H인 화학식 Iz31의 디올은 이후, 산, 예를 들면, TFA로 처리에 의해 획득될 수 있다. R⁷이 H가 아닌 화학식 Iz31의 디올은 적절한 시약으로 아미노 기의 알킬화 또는 아실화(반응 기술 7 또는 8), 필요한 경우에 측쇄의 추가 변형과 최종적으로, 원하는 디올을 획득하기 위한 산, 예를 들면, TFA로 처리를 수반하는 적절한 반응 순서를 이용하여 화학식 XXXf-6의 화합물로부터 획득될 수 있다.

화학식 I 화합물이 거울상이성질체의 혼합물 형태로 수득되면, 이들 거울상이성질체는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여, 예를 들면, 부분입체이성질성 염(diastereomeric salt)의 형성과 분리에 의해, 또는 Regis Whelk-O1(R,R)(10 ㎛) 칼럼, Daicel ChiralCel OD-H(5-10 ㎛) 칼럼, 또는 Daicel ChiralPak IA(10 ㎛) 또는 AD-H(5 ㎛) 칼럼과 같은 키랄 정지상(chiral stationary phase) 위에서 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 키랄 HPLC의 전형적인 조건은 0.8 내지 150 ㎖/min의 유속(flow rate)에서, 용리액 A(EtOH, 아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 디에틸아민의 존재 또는 부재에서)와 용리액 B(헥산)의 등용매(isocratic) 혼합물이다.

이렇게 획득된 화학식 I 화합물은 원하는 경우에, 염, 그 중에서도 특히, 제약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다.

화학식 II 화합물의 제조:

화학식 II 화합물은 화학식 E-NH₂의 아민으로 화학식 IV의 에폭시드 유도체의 개환을 통하여 획득될 수 있는데, 여기서 E는 화학식 I에서와 동일한 의미를 갖는다.

화학식 IV 화합물의 제조:

화학식 IV 화합물은 무기 염기, 예를 들면, NaOH 또는 요소의 존재에서 과산(peracid), 예를 들면, MCPBA 또는 H₂O₂로 화학식 VI의 상응하는 에틸렌 유도체의 에폭시화(epoxidation), 또는 Tetrahedron Lett.(1976), 23, 1973-76에서 기술된 바와 같이 OsO₄/NMO으로 화학식 VI의 동일한 에틸렌 유도체의 cis-디히드록실화와 그 이후에, 메실화와 염기성 조건, 예를 들면, TEA 하에 고리 닫힘 이후에 상응하는 에폭시드로의 전환을 통하여 획득된다:

VI

키랄 에폭시드가 요구되는 경우에, 이들은 Jacobsen et al. in J. Am. Chem. Soc.(2002), 124, 1307-1315 and Science(1997), 277, 936-938에서 기술된 바와 같이 에폭시드의 라세미 혼합물의 키랄(salen)-Co(III) 복합체(가령, [(R,R)-N,N’-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-사이클로헥산디아미나토(2-)]코발트(III)에 의해 촉진된 가수분해효소에 의한 동력학적 가수분해반응(hydrolytic kinetic resolution, HKR)에 의해 획득될 수 있다. 대안으로, 키랄 에폭시드는 Acc. Chem Res.(2004), 37, 488-496에서 기술된 바와 같이 키랄 케톤을 이용한 Shi 키랄 에폭시화(chiral epoxidation), 또는 Chem. Rev.(1994), 94, 2483에서 기술된 바와 같이 메탄설폰아미드의 존재에서 물/2-메틸-2-프로판올 혼합물 내에서 AD 혼합물을 이용한 키랄 cis-디히드록실화를 통하여 화학식 VI의 에틸렌 유도체로부터 획득될 수도 있다. 유도 감각(sense of induction)은 혼합물에 내포된 키랄 리간드(chiral ligand), 다시 말하면, AD-mix α 내에서 디히드로퀴닌-기초된 리간드(dihydroquinine-based ligand) 또는 AD-mix β 내에서 디히드로퀴니딘-기초된 리간드(dihydroquinidine-based ligand)에 좌우된다.

BD가 CH₂N(R⁹)CH₂(R⁹는 H, R³, R⁵ 또는 R⁷)인 특정 사례에서, 키랄 에폭시드는 또한, 화학식 VII(R⁹는 H, R³, R⁵ 또는 R⁷)의 아민을 2가지 키랄 에피클로로히드린과 반응시키고, 그 이후에 아민 기능기의 선택적(R⁹가 H이면) 보호와 화학식 V의 카르바메이트와의 반응으로 획득될 수 있다.

VII

화학식 VI 화합물은 하기 표 1에 요약된 바와 같이 반응물 1을 반응물 2와 반응시킴으로써 획득될 수 있다.

화학식 VI에서 기 -ABD-CH=CH₂	반응물1	반응물 2	반응 유형
-CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH=CH₂	I-3	NH₂CH₂CH₂CH=CH₂	RA
-CH₂CH₂CH₂NHCH₂CH=CH₂	II-1	NH₂CH₂CH=CH₂	RA
-CH₂CH₂NHCOCH₂CH=CH₂	I-4	ClCOCH₂CH=CH₂	AF
-CH₂CH₂CONHCH₂CH=CH₂	IV-1	NH₂CH₂CH=CH₂	AF
-CH₂CH₂CH₂NHCOCH=CH₂	II-3	ClCOCH=CH₂	AF
CH₂CONHCH₂CH₂CH=CH₂	VI-1	NH₂CH₂CH₂CH=CH₂	AF
-CH=CHCH₂NHCH₂CH=CH₂	V-2	CHOCH₂CH=CH₂	RA
-CH=CHCONHCH₂CH=CH₂	VIII-1	NH₂CH₂CH=CH₂	AF
-CH(OH)CH(OH)CONHCH₂CH=CH₂	IX-1	NH₂CH₂CH=CH₂	AF, AD
-CH(OH)CH(OH)CH₂NHCH₂CH=CH₂	X-1(R^f = NH₂)	CH(O)CH₂CH=CH₂	RA, AD
-CH(OH)CH₂CONHCH₂CH=CH₂	XI-1	NH₂CH₂CH=CH₂	AF
-CH(OH)CH₂CH₂NHCH₂CH=CH₂	XII-3	NH₂CH₂CH=CH₂	RA, DP
-CH₂CH(OH)CONHCH₂CH=CH₂	XIII-2	NH₂CH₂CH=CH₂	AF
-CH₂CH(NHPG⁶)CH₂NHCH₂CH=CH₂	XV-3	NH₂CH₂CH=CH₂	RA
-CH(OH)CH(NHPG¹¹)CONHCH₂CH=CH₂	XVI-4	NH₂CH₂CH=CH₂	AF
-NHCH₂CH₂NHCH₂CH=CH₂	XVII-3	NH₂(CH₂)₂NHCH₂CH=CH₂	S
-NHCH₂CH₂NHCOCH=CH₂	XVII-2	HOOCCH=CH₂	AF
-CH₂CH(NHPG¹⁴)CONHCH₂CH=CH₂	XVIII-3	NH₂CH₂CH=CH₂	AF
-C CCH₂NHCOCH=CH₂	XIV-2	HOOCCH=CH₂	AF
-NH(CH₂)₄CH=CH₂	XXI-3	NH₂(CH₂)₄CH=CH₂	S
-CH₂NH(CH₂)₃CH=CH₂	VIII-3	NH₂(CH₂)₃CH=CH₂	RA
-CONH(CH₂)₃CH=CH₂	XIX-4	NH₂(CH₂)₃CH=CH₂	AF
-NHCO(CH₂)₃CH=CH₂	XXI-3	HOOC(CH₂)₃CH=CH₂	AF
-NHCOCH₂NHCH₂CH=CH₂	XXIII-1	NH₂CH₂CH=CH₂	S
-NHCOCH(R⁶)NHCH₂CH=CH₂	XXIII-2	BrCH₂CH=CH₂	AL
-CH(OH)(CH₂)₄CH=CH₂	XVII-3	CH(O)(CH₂)₄CH=CH₂	BL
-C(=O)(CH₂)₄CH=CH₂	-ABD-CH=CH₂가 -CH(OH)(CH₂)₄CH=CH₂인 화학식 VI의 화합물의 산화
-CH(NH₂)(CH₂)₄CH=CH₂	-ABD-CH=CH₂가 -CH(OH)(CH₂)₄CH=CH₂인 화학식 VI의 화합물의 메실화/아지드화물/환원
-CH(OH)CH₂NHCOCH₂CH=CH₂	XXV-2	HOOC(CH₂)₃CH=CH₂	AF
-CH(NH₂)CH₂NHCOCH₂CH=CH₂	-ABD-CH=CH₂가 -CH(OH)CH₂NHCOCH₂CH=CH₂인 화학식 VI의 화합물의 메실화/아지드화물/환원
-CH(OH)CH(NH₂)CH₂NH CH₂CH=CH₂	XXVI-1	NH₂CH₂CH=CH₂	AF, DP
-CH₂N(R)CO(CH₂)₂CH=CH₂	XXVII-3	HOOC(CH₂)₂CH=CH₂	AF
-NHCH₂CONHCH₂CH=CH₂	XVII-3	NH₂CH₂CONHCH₂CH=CH₂	S
-CH₂CH(OH)CH₂NHCH₂CH=CH₂	XXIX-2	NH₂CH₂CH=CH₂	EP
-CH₂CH(OH)(CH₂)₃CH=CH₂	XXXIII-3l	CHO(CH₂)₃CH=CH₂	BL¹

표 1에서:

AF = 아미드 결합 형성; RA = 환원성 아민화; AL= 알킬화; AD = 아세토니드 탈보호; GR = Grignard 반응; AP = 알코올 보호; DP = 알코올의 탈보호; S = 치환; BL = n-BuLi로 브롬/리튬 교환과 그 이후에 상응하는 알데히드와의 반응; EP = 에폭시드 개환.

¹ WO 92/07866에 따라 제조된 헥세날(hexenal)

PG⁸, PG¹¹과 PG¹⁴는 각각 아미노 보호기, 예를 들면, Cbz 또는 Boc이다. R⁷과 R⁸은 화학식 I에서와 동일한 의미를 갖는다.

반응식 1 내지 31에 존재하는 다른 합성 중간물질의 제조:

화학식 IX-3의 화합물(반응식 9)은 표 1에 기술된 바와 같이, 또는 화학식 IX-1의 카르복실산의 2,3-에폭시프로필아민(J. Org. Chem (1995), 60, 3692-3699)과의 반응에 의해 획득될 수 있다. 화학식 IX-2의 화합물은 화학식 IX-3의 화합물과 화학식 E-NH₂의 아민의 반응에 의해 획득될 수 있다.

화학식 X-2의 화합물(반응식 10)은 화학식 IX-1의 카르복실산과 화학식 II-2의 아민의 반응에 의해 획득될 수 있다. 화학식 X-3의 화합물은 화학식 V-1의 카르복실산과 화학식 X1(R^f = NH₂)의 아민의 반응에 의해 획득될 수 있다. 화학식 X-5의 화합물은 화학식 X-1(R^f = NH₂)의 아민과 에피클로로히드린의 반응과 그 이후에, 중심 아민 기능기의 보호에 의해 획득될 수 있다. 화학식 X-4의 화합물은 화학식 E-NH₂의 아민과의 반응 이후에, 화학식 X-5의 화합물로부터 획득될 수 있다. 화학식 X-6의 화합물은 화학식 Ih 화합물의 유리 아민(free amine)의 보호에 의해 획득된다(반응 기술 1).

화학식 XII-6의 화합물은 화학식 X-6의 화합물의 수소화붕소첨가에 의해 획득될 수 있다. 화학식 XII-7의 화합물은 화학식 XII-1의 화합물과 화학식 V-1의 화합물의 반응을 통하여 획득될 수 있다(반응 기술 9).

화학식 XIII-1의 화합물(반응식 13)은 중심 이중 결합(central double bond)의 cis-디히드록실화와 유기 염기, 예를 들면, TEA 또는 Pyr 또는 CDI의 존재에서 불활성 용매, 예를 들면, DCM 또는 THF 내에서 -78℃ 내지 50℃, 바람직하게는, 0℃ 내지 20℃ 범위의 온도에서 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐과의 반응 이후에, 화학식 Ii의 화합물로부터 획득된다. 화학식 XIII-3의 화합물은 앞서 기술된 바와 같이 상응하는 알릴 아미드의 변형에 의해 제조된다. 요구되는 알릴 아미드는 표 1에 기술된 바와 같이 획득된다.

화학식 XVI-2의 화합물(반응식 16)은 화학식 XVI-4의 산(이들 산의 히드록시 기는 미리 보호된다(반응 기술 23))과 알릴아민의 반응(반응 기술 9)과 그 이후에, 앞서 기술된 바와 같이 말단 이중 결합(terminal double bond)의 에폭시화에 의해 획득될 수 있다. 화학식 XVI-1의 화합물은 화학식 ENH₂의 아민과의 반응 이후에, 화학식 XVI-2의 화합물로부터 획득될 수 있다.

반응식 1 내지 31에 존재하는 특정 출발 화합물의 제조:

화학식 I-3의 알데히드, 화학식 I-4의 아민, 화학식 I-7 화합물과 화학식 VI-1의 산의 가능한 제조 경로는 하기 반응식 31에 요약된다.

반응식 31에서, R¹, U, V, W, X, Y¹과 Y²는 화학식 I에서 정의된 바와 동일하고, R^z는 메실옥시, 트리플릴옥시, 토실옥시 또는 할로겐, 예를 들면, 브롬이다.

화학식 I-1(U = N, V = W = X = CH, R¹ = OMe인 경우, 또는 W = N, U = V = X = CH, R¹ = OMe인 경우, WO 2006/002047을 참조; U = W = N, V = X = CH, R¹ = OMe인 경우, WO 02/08224를 참조; V = N, U = W = X = CH, R¹ = OMe인 경우, WO 2006/021448을 참조; U = W = N, V = CH, X = CF, R¹=OMe인 경우, 또는 W = N, U = V = CH, X = CF, R¹ = OMe인 경우, WO 2004/058144를 참조; W = N, U = V = X = CH, R¹ = CN인 경우, WO 2004/002490을 참조)의 공지된 비닐 유도체는 수소화붕소첨가될 수 있다(반응 기술 16). 화학식 I-7(Rⁿ = OH)의 생성된 알코올은 알코올의 메실산염, 트리플레이트, 토실산염 또는 할로겐 화합물 유도체로의 활성화, 나트륨 아지드화물과의 추후 반응과 아민으로의 환원(반응 기술 20) 이후에, 화학식 I-3의 상응하는 알데히드(반응 기술 18) 또는 화학식 VI-1의 카르복실산(반응 기술 18)으로 산화되거나, 또는 화학식 I-4의 상응하는 아민으로 변형된다.

화학식 II-1의 알데히드는 화학식 I-7(Rⁿ= OH)의 알코올의 산화에 의해 획득될 수 있다.

화학식 IV-2의 브로모 유도체에 대한 가능한 제조 경로와 화학식 VI-1의 산에 대한 대안적 경로는 하기 반응식 32에 요약된다.

반응식 32에서, R¹, U, V, W, X, Y¹과 Y²는 화학식 I에 정의된 바와 동일하고, R은 알킬 또는 아릴알킬이고, L¹은 ZnCl 또는 Cu_0.5Li_0.5이다.

반응식 32에 도시된 경로에 따라서, 화학식 IV-2의 브로모 유도체는 NBS 또는 브롬으로 화학식 XXXII-1의 메틸 유도체(이들은 예로써, 화학식 VIII6의 유기금속 유도체와 메틸 요오드화물의 반응에 의해 제조될 수 있다)의 브롬화(bromination)에 의해 획득될 수 있다. 화학식 XXXII1의 메틸 유도체와 강한 유기 염기, 예를 들면, n-BuLi의 반응에 의해 산출된 아니온은 디알킬카보네이트와 반응되어 화학식 XXXII-2의 에스테르를 제공할 수 있고, 이들은 가수분해되어 화학식 VI-1의 산을 제공한다. 대안으로, 화학식 XXXII-2의 에스테르는 EP 1 484 304와 Bioorg. & Med. Chem.(2004), 12, 5785-5791에서 기술된 바와 같이 화학식 VIII5(L¹은 ZnCl 또는 Cu_0.5Li_0.5)의 유도체를 에틸 브로모아세트산염과 반응시킴으로써 획득될 수 있다.

화학식 XI-1의 산, 화학식 XII-1의 아민, 화학식 XV-2의 알데히드와 화학식 XV-3의 아민에 대한 가능한 제조 경로는 하기 반응식 33에 요약된다.

반응식 33에서, R¹, U, V, W, X, Y¹과 Y²는 화학식 I에서 정의된 바와 동일하 고, PG¹⁸은 아미노 보호기, 예를 들면, Cbz 또는 Boc이고, PG¹⁹는 알코올 보호기, 예를 들면, TBDMS 또는 TBDPS이고, R^x는 OH, 할로겐, MsO, TsO, TfO 또는 N₃이다.

화학식 XI-1의 산은 -80℃ 내지 -40℃에서 용매, 예를 들면, THF 내에서 강한 염기, 예를 들면, n-BuLi 또는 LDA의 작용에 의해 산출된 tert-부틸 아세트산염의 아니온의 화학식 VIII-3의 알데히드에 첨가와 그 이후에, 에스테르의 절단에 의해 획득될 수 있다(반응식 33). 화학식 XII-8(R^x = OH)의 화합물은 이들 산의 상응하는 에틸 또는 메틸 에스테르로의 변형, 이차 알코올 기능기(가령, TBDMS 에테르로서)의 보호(반응 기술 23)와 화학식 XII-3의 알데히드를 통한 화학식 XII-8의 알코올로의 환원(반응식 33) 이후에, 화학식 XI-1의 화합물로부터 획득될 수 있다. 화학식 XII-1의 화합물은 화학식 XII-8(R^x = OH)의 화합물의 상응하는 메실산염과 아지드화물(XII-8; 각각, R^x = OMs, N₃)로의 추후 변형과 그 이후에, 상응하는 아민으로의 환원(반응 기술 20)에 의해 획득된다. 화학식 XII-3의 화합물은 또한, 상응하는 알코올(XII-8; R^x = OH)의 산화에 의해 획득될 수 있다(반응 기술 18).

화학식 I-7의 알코올, 화학식 IV-1의 산, 화학식 V2 또는 VII2의 화합물, 화학식 VII-1의 알데히드, 화학식 VIII-1의 산, 화학식 VIII-2의 불포화된 에스테르, 화학식 X-1의 알코올 또는 아민, 화학식 XV-2의 알데히드와 화학식 XV-3의 아민에 대한 가능한 제조 경로는 하기 반응식 34에 요약된다.

반응식 34에서, R¹, U, V, W, X, Y¹과 Y²는 화학식 I에 정의된 바와 동일하고, R^q와 R^s는 각각 메실옥시, 트리플릴옥시, 토실옥시, 할로겐, 예를 들면, 브롬 또는 아미노이고, R은 알킬 또는 아릴알킬이다.

화학식 VII-1의 알데히드는 상업적으로 가용한 (포르밀메틸렌)트리페닐포스포란과의 반응을 통하여 화학식 VIII-3의 공지된 알데히드로부터 획득될 수 있다(반응식 34). 화학식 VIII3의 상기 알데히드는 동일한 유형의 반응을 이용하여, 화학식 VIII-2의 상응하는 불포화된 아미드 또는 화학식 XXXIV-1의 에스테르로 변형될 수 있다. 화학식 XXXIV-1의 불포화된 에스테르는 귀금속 촉매 위에서 수소화를 통하여 화학식 XXXIV-4의 포화된 에스테르로 환원될 수 있다. 화학식 XXXIV-1과 XXXIV-4의 양쪽 에스테르는 화학식 VIII-1과 IV-1의 상응하는 산으로 가수분해되거나, 또는 보로히드리드 시약, 예를 들면, NaBH₄와의 반응을 통하여 화학식 VII-3(R^s = OH)과 I-7(Rⁿ = OH)의 상응하는 알코올로 환원될 수 있다. 이들 2가지 알코올은 화학식 VII-2(R^s = OMs, OTs, OTf, 할로겐)와 II-6(R^q = OMs, OTs, OTf, 할로겐)의 상응하는 설폰산염 에스테르와 할로겐 화합물로 순차적으로 변형되고, 최종적으로, 나트륨 아지드화물과의 반응과 트리페닐 포스핀/물로 환원 이후에, 화학식 V-2(R^s = NH₂)와 II-3(R^q = NH₂)의 상응하는 아민으로 변형된다.

화학식 XXXIV-1의 불포화된 에스테르(반응식 34)는 Admix 혼합물을 이용하여 cis 디히드록실화될 수 있고, 화학식 XXXIV-2의 생성된 디올은 화학식 XXXIV-3의 아세토니드 에스테르로서 보호될 수 있다. 상기 에스테르는 화학식 IX-1의 상응하는 유리 산으로 가수분해되거나, 또는 화학식 X-1(R^f = OH)의 상응하는 알코올로 환원될 수 있다. 상기 알코올은 앞서 기술된 바와 같이 메실산염, 할로겐 화합물과 아지드화물로의 순차적 변형과 아민으로 최종 환원 이후에, 화학식 X-1(R^f = NH₂)의 상응하는 아민으로 더욱 변형될 수 있다.

화학식 XIII-2의 화합물(반응식 13)은 상응하는 에스테르의 가수분해를 통하여 획득될 수 있고, 후자는 Darzens 조건 하에 화학식 VIII-3의 알데히드와 에틸 브로모아세트산염의 반응과 그 이후에, 귀금속 촉매, 예를 들면, 목탄에서 팔라듐 위에서 중간물질 에폭시드의 수소분해에 의해 획득된다.

화학식 XV-3의 화합물은 DIBAH로 화학식 XXXIII-2의 에스테르의 환원(반응식 33)에 의해 획득될 수 있다. 화학식 XV-2의 화합물은 에스테르 XXXIII-2의 상응하는 알코올로의 환원(반응식 33)과 메실산염으로의 추가 변형, 나트륨 아지드화물로 치환과 PPh₃/H₂O를 이용한 상응하는 아민으로의 환원에 의해 획득될 수 있다.

화학식 XVI-3과 XVI-4의 화합물에 대한 가능한 제조 경로는 하기 반응식 35에 요약된다.

반응식 35에서, R¹, U, V, W, X, Y¹과 Y²는 화학식 I에 정의된 바와 동일하고 R은 벤질이다.

화학식 XVI-3의 화합물은 화학식 XXXV-3의 에스테르의 가수분해(반응식 35)에 의해 획득될 수 있고, 이들 에스테르는 루이스 산(Lewis acid) 촉매, 예를 들면, BF₃ 에테레이트(etherate)의 존재에서 아세톤 디메틸아세탈로 화학식 XXXV-2의 히드록실 에스테르의 처리에 의해 획득된다. 화학식 XVI-4의 화합물은 N,N-디벤질글리신 에틸 에스테르에서 강한 유기 염기, 예를 들면, DBU 또는 n-BuLi의 반응에 의해 산출된 아니온을 화학식 VIII-3의 알데히드에서 반응시키고, 그 이후에 수소분해에 의한 벤질 보호기의 제거, Boc 카르바메이트로서 재보호(reprotection)와 에틸 에스테르 기의 염기성 가수분해(basic hydrolysis)에 의해 획득될 수 있다.

화학식 XVII-2의 화합물은 화학식 XVII-3의 할로겐 화합물을 에틸렌 디아민과 반응시킴으로써 획득될 수 있다.

화학식 XVIII-3의 화합물은 화학식 XXXII-2의 화합물의 가수분해(반응식 33)에 의해 획득되고, 후자는 Wittig Horner 타입 반응에서 화학식 VIII3의 알데히드와 상업적으로 가용한 벤질옥시카르보닐아미노(디메톡시포스포릴)아세트산 메틸 에스테르의 반응과 그 이후에, 귀금속 촉매, 예를 들면, Pd/C 위에서 순차적 수소화와 아민 보호기의 재도입(reinstallation)에 의해 획득된다.

화학식 XXVI-1의 화합물(반응식 26)은 화학식 XXXV-3의 에스테르의 DIBAH로 환원(반응식 35)에 의해 수득될 수 있다.

게다가, 화학식 I-2, II-2, XIX-3 또는 XXI-1의 아민 유도체는 하기 반응식 36에서 요약된 방법 중에서 한 가지로 수득될 수 있다.

반응식 36에서, E는 화학식 I에서 정의된 바와 동일하고, R^α는 알킬 또는 아릴알킬이고, R^β는 메실옥시, 트리플릴옥시, 토실옥시 또는 할로겐, 예를 들면, 브롬이고, n은 정수 0 내지 4이다.

따라서 화학식 I-2, II-2, XIX-3 또는 XXI-1의 아민 유도체는 화학식 XXXVI-1의 상응하는 에폭시 유도체(이들은 상업적으로 가용하거나(n = 0), 또는 WO 2004/106493(n = 1), WO 98/33786(n = 2) 또는 WO 2006/032882(n = 3)에 따라 제조된다)로부터 수득될 수 있다(반응식 36). 에폭시 유도체는 화학식 V의 카르바메이 트의 아니온과 반응될 수 있다(반응 기술 2). 화학식 I-6, II-5, XXXVI-2 또는 XXXVI-3의 생성된 알코올은 이후, 화학식 I-2, II-2, XIX-3 또는 XXI-1의 아민을 제공하기 위하여 그들의 상응하는 설폰산염, 할로겐 화합물, 아지드화물로 순차적으로 변형되고 최종적으로, 환원된다.

화학식 XXXc-3의 화합물은 하기 반응식 37에 요약된 바와 같이 획득될 수 있다.

따라서 화학식 XXXc-3의 화합물은 트리메틸실릴아세틸렌으로부터 산출된 아니온과 화학식 XXXVII-1의 알데히드의 반응에 의해 수득될 수 있다(반응식 37). 이후, 화학식 XXXVII-2의 중간물질 실릴 유도체는 MeOH에 녹인 K₂CO₃으로 처리에 의해 화학식 XXXc-3의 화합물로 전환될 수 있다.

화학식 XXXa-1, XXXb-2와 XXXe-5의 화합물에 대한 가능한 제조 경로는 하기 반응식 38에 요약된다.

반응식 38에서, R은 알킬 또는 벤질이고, z는 정수 3 또는 4이고, PG²⁰은 알코올 보호기, 예를 들면, TBDMS 또는 TBDPS이다.

화학식 XXXVIII-1의 에폭시드는 화학식 ENH₂의 아민과 반응될 수 있고, 화학식 XXXVIII-2의 생성된 디올은 이후, CDI와의 반응에 의해 환형 카보네이트로 변형될 수 있다. 이들의 아민 기능기는 반응 기술 1을 이용하여 카르바메이트로서 보호될 수 있다. 화학식 XXVIII-3의 생성된 카보네이트는 용매, 예를 들면, MeOH 내에서 염기, 예를 들면, K₂CO₃으로 처리되어 화학식 XXVIII-4의 상응하는 옥사졸리디논을 제공할 수 있다. 반응 기술 3을 이용한 Boc 보호기의 제거는 화학식 XXXb-2의 아민을 제공한다.

화학식 XXXa-1의 화합물은 (E)-1,4-디브로모부트-2-엔을 출발 물질로 하여 획득될 수 있다. 후자는 상기 섹션 b)에서 기술된 바와 같이 화학식 V의 카르바메이트로부터 산출된 아니온과 반응될 수 있다. 화학식 XXXVIII-5의 생성된 중간물질은 반응 기술 14를 이용하여 cis-히드록실화될 수 있다. 이후, 화학식 XXXVIII-6의 디올은 NaOMe으로 처리되어 화학식 XXXa-1의 에폭시드를 제공할 수 있다.

화학식 XXXe-5의 화합물은 화학식 XXXVIII-7의 에폭시드(Angew. Chem. Int. Ed.(2007), 46(31), 58965900)를 출발 물질로 하여 제조될 수 있다. 후자는 상기 섹션 b)에서 기술된 바와 같이 화학식 V의 카르바메이트로부터 산출된 아니온과 반응될 수 있다. 이후, 화학식 XXXVIII-8의 중간물질에서 보호기는 반응 기술 17을 이용하여 제거될 수 있다.

화학식 XXXc-1의 화합물은 하기 반응식 39에 요약된 바와 같이 획득될 수 있다.

반응식 39에서, PG¹⁶은 알코올 보호기, 예를 들면, TBDMS 또는 TBDPS이고, m 은 정수 1 내지 4이고, n은 정수 0 내지 3이고, m과 n은 예로써, m + n = 4가 된다.

화학식 XXXIX-1의 알데히드는 무수성 용매, 예를 들면, 에테르 내에서 화학식 XXXIX-2의 Grignard 시약과 반응되고, 화학식 XXXIX-3의 생성된 알코올은 반응 기술 23을 이용하여 보호된다.

화학식 XXXIX-1(m은 0, 2 또는 3)의 알데히드는 각각, 화학식 VIII-3, II-1과 XXXb-1의 화합물로서 앞서 기술되었다. 화학식 XXXIX-1(m은 3 또는 4)의 알데히드는 반응식 40에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

반응식 40에서, q는 1, 2 또는 3이고 m은 3 또는 4이다.

화학식 XVII-3의 브로모 유도체는 Sonogashira 조건(Chem. Rev.(2007); 107(3) 874-922) 하에 화학식 XL-1의 아세틸렌 알코올 유도체와 반응(반응식 40)될 수 있고, 화학식 XL-2의 생성된 중간물질은 귀금속 촉매 위에서 수소화될 수 있다. 화학식 XL-3의 생성된 알코올은 화학식 XXXIX-1의 화합물을 제공하기 위하여 반응 기술 18을 이용하여 산화될 수 있다.

화학식 XXXc-5의 화합물은 반응 기술 12에 따라서, 메틸렌트리페닐포스포란으로 화학식 XXXIX-1(m은 5; 반응식 40의 경로에서와 유사하게 획득됨)의 알데히드의 동족체(homologue)의 Wittig 올레핀화(olefination)에 의해 획득될 수 있다.

PG¹이 벤질인 화학식 IV-3의 화합물은 벤즈알데히드로 화학식 II-2의 아민의 환원성 아민화와 그 이후에, 아세트산 무수물 또는 아세틸 염화물로 아세틸화(acetylation)에 의해 획득된다.

화학식 VIII-4의 화합물은 브로모아세틸염화물과 트리페닐포스핀과의 추후 반응과 그 이후에, 무기 염기, 예를 들면, K₂CO₃으로 포스포란의 유리(liberation)에 의해 화학식 II-2의 화합물로부터 획득된다.

화학식 VIII-5의 아크릴아미드는 화학식 II-2의 아민과 아크릴산(acrylic acid)의 반응에 의해 획득된다(반응 기술 9).

화학식 XX-1의 아미드는 화학식 V-1의 활성화된 형태의 산과 상업적으로 가용한 tert-부톡시카르보닐-1,2-에탄디아민과 카르복실산 V-1의 반응(반응 기술 9)과 그 이후에, Boc 보호기의 제거에 의해 획득된다.

화학식 XVII-1의 화합물은 화학식 II-4의 알데히드로 상업적으로 가용한 모노-Boc-에틸렌디아민의 환원성 아민화와 그 이후에, Boc 보호기의 제거에 의해 획득된다.

화학식 XXVI-4의 포스포란은 화학식 I6(R^b=Br)의 브롬화물과 PPh₃의 반응과 그 이후에, 염기, 예를 들면, NaOH로 처리에 의해 획득된다.

화학식 XXX-1의 화합물은 상응하는 아세틸렌 화합물의 히드로스탄네이션(hydrostannation)에 의해 획득되고, 후자는 PPh₃의 존재에서 알데히드 XXXVI-7과 테트라클로로메탄으로부터 획득되고, 그 이후에 n-BuLi로 처리된다(Corey Fuchs protocol; Tetrahedron Letters(1972), 3769).

화학식 I-1의 비닐 유도체는 WO 2006/002047, WO 02/08224, WO 2006/021448, WO 2004/058144 또는 WO 2004/02490에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

화학식 VIII-3의 알데히드는 WO 2006/021448, WO 2006/046552, WO 2006/032466 또는 WO 01/00615에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

화학식 VIII-6(L¹은 OTf)의 화합물은 WO 00/40554, WO 02/08224, WO 2004/002490 또는 WO2004/02992에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

화학식 XVII-3의 화합물은 WO 03/087098, WO 2006/105289, WO 2006/002047, WO 2006/021448 또는 WO 2004/058144에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

화학식 XIX-4의 알데히드는 화학식 VIII-3의 상응하는 알데히드의 산화에 의해 제조될 수 있다.

화학식 XXI-3의 아민 유도체는 WO 2006/046552, J. Am. Chem. Soc.(1949), 1901-1905, J. Am. Chem. Soc.(1946), 1553-1556, WO 99/58533, WO 96/33195 또는 WO 02/08224에서 기술된 바와 같이 획득될 수 있다.

화학식 XXV-1의 에폭시드는 WO 00/78748, WO 2006/021448, WO 2004/002490, WO 2006/046552, WO 2006/021448 또는 WO 2006/046552에서 기술된 바와 같이 획득될 수 있다.

게다가, 화학식 XXXe-1의 알코올은 J. Org. Chem.(1989), 54(21), 5153-61에 따라서 제조될 수 있다.

본 발명의 특정 구체예는 아래의 실시예에서 기술되는데, 이들은 본 발명을 더욱 상세하게 예시하는 역할을 하며, 본 발명의 범위를 결코 한정하지 않는다.

일반적인 방법:

방법 A: 에폭시드 개환(opening)

EtOH/H₂O(9:1, 1 ㎖)에 녹인 에폭시드(1 mmol)와 아닐린(1 mmol)의 용액은 80℃에서 12 시간 동안 가열한다. 휘발성 물질은 감압 하에 제거하고, 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피로 정제한다.

방법 B: CDI로 옥사졸리디논 형성

THF(2 ㎖)에 녹인 아미노 알코올(1 mmol)과 CDI(1-2 eq)의 용액은 반응의 완결 때까지 50℃에서 가열한다. 혼합물은 EA(20 ㎖)와 물(20 ㎖) 사이에 분할하고, 유기상은 염수(20 ㎖)로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다.

방법 C: 아닐린의 Cbz-보호

아닐린(1 mmol), sat. aq. NaHCO₃(2 ㎖)과 아세톤(2 ㎖)의 혼합물은 Cbz- Cl(1.05 eq)로 방울방울 처리한다. CO₂ 발생이 중단된 이후, 혼합물은 EA와 aq. 중탄산염 사이에 분할하고, 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다.

방법 D: 옥사졸리디논

DMF(2 ㎖)에 녹인 클로로히드린(0.5 mmol)과 Cbz-보호된 아민(0.5 mmol, 절차 C에 따라 제조됨)의 용액은 t-BuOLi(THF에서 0.68 ㎖의 2.2 M 용액, 3 eq)로 처리한다. 혼합물은 반응의 완결 때까지 rt에서 교반하고, EA로 희석하고, 물로 세척한다. 유기층은 농축한다. SiO₂에서 크로마토그래피(EA/MeOH 9:1 + 1% NH4OH)에 의한 정제로 상응하는 옥사졸리디논을 수득한다.

방법 E: BOC 탈보호

Boc-보호된 아민(1 mmol)은 DCM(5 ㎖)에 용해시키고 TFA(2 ㎖)로 처리한다. 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, DCM/NH₄OH에 집어넣는다. 유기층은 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다.

방법 F: 에스테르 비누화:

LiOH 일수화물(1.5 eq)을 THF/MeOH/물(2:2:1, 3 ㎖)에 녹인 에스테르(1 mmol) 용액에 첨가한다. 혼합물은 반응의 완결 때까지 실온에서 교반한다. 혼합물의 pH는 3으로 조정하고, 산물은 여과에 의해 또는 EA로 추출에 의해 분리한다.

방법 G: Heck 커플링:

DMF(3 ㎖)에 녹인 방향족 할로겐 화합물(1 mmol)과 아크릴 에스테르 또는 아 미드(1 eq.; 에틸 아크릴산염의 경우에, 5-배 과량이 이용된다)의 용액은 탈기하고 TEA(3 eq.), Pd(OAc)₂(0.033 eq.)와 P(o-Tol)₃(0.1 eq.)으로 처리한다. 혼합물은 반응의 완결 때까지 100℃에서 가열한다. 산물은 수성 작업(aqueous workup) 이후에 분리된다.

방법 H: 프로필포스폰산 무수물을 이용한 아미드 커플링:

0℃에서, DMF(5 ㎖)에 녹인 산(1 mmol)과 아민(1 mmol)의 용액은 TEA(3 eq.), 그리고 EA(1.05 eq.)에 녹인 프로필포스폰산 무수물의 50% 용액으로 순차적으로 처리한다. 혼합물은 반응의 완결 때까지 실온에서 교반한다. 산물은 수성 작업(EA/물) 이후에 분리된다.

방법 I: HOBT/EDC를 이용한 아미드 커플링:

EDC(1.1 eq.)를 실온에서, DMF(15 ㎖/mmol)에 녹인 산(1 eq.), 아민(1 eq.), DIPEA(2 eq.)와 HOBT(1.1 eq.)의 용액에 첨가한다. 혼합물은 완전한 전환 때까지 교반한다. 수성 작업(EA/물)과 그 이후에 결정화로 커플링 산물을 산출한다.

방법 J: 환원성 아민화 I:

1,2-DCE/MeOH 1:1(10 ㎖)에 녹인 아민(1 mmol)과 알데히드 또는 케톤(1 mmol)의 용액은 실온에서 하룻밤동안 교반한다. NaBH₄(2-5 eq.)를 첨가하고, 반응은 추가로 1 시간 동안 진행시킨다. 반응물은 DCM과 aq. NH₄OH로 희석한다. 유기상은 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다.

방법 K: 환원성 아민화 II:

DCE/MeOH 1:1(10 ㎖)에 녹인 아민(1 mmol)과 알데히드 또는 케톤(1 mmol)의 용액은 NaBH(OAc)₃(2 eq)으로 처리한다. 혼합물은 완전한 전환 때까지 실온에서 교반한다. 반응물은 DCM과 aq. NH₄OH로 희석한다. 유기상은 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다.

방법 L: 비대칭 디히드록실화(Sharpless, AD-mix β):

t-BuOH(4 ㎖/mmol)와 물(4 ㎖/mmol)에 녹인 올레핀(1 eq) 용액에 메탄설폰아미드(1.1 eq.), K₂CO₃(3 eq.), K₃Fe(CN)₃(3 eq.), (DHQD)₂PHAL(0.002 eq.)과 K₂OsO₄(0.001 eq.)를 순차적으로 첨가한다. 혼합물은 완전한 전환 때까지 실온에서 활발하게 교반한다. 이후, 반응은 중아황산나트륨(1 g/mmol)의 조심스러운 분할량 첨가로 진정시키고 상을 분리한다. 수상은 EA로 추출하고, 모아진 유기층은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다.

실시예 1: ( E) -[ (S) -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴아미드:

1.i. (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-히드록시메틸-옥사졸리딘-2-원:

THF(60 ㎖)에 녹인 (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-카르밤산 벤질 에스테르(3.0 g, 10.5 mmol, 방법 C에 따라 제조됨) 용액은 n-BuLi(헥산에서 5.1 ㎖의 2.5M 용액, 1.2 eq.)의 방울방울 첨가에 앞서 -78℃로 냉각한다. 혼합물은 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이후 -15℃로 데운다. 상기 온도에서, (R)-글리시딜 부티르산염(1.98 g, 1.2 eq.)을 방울방울 첨가한다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반한다. Cs₂CO₃(압설자의 끝)을 첨가하고, 혼합물은 완전한 전환 때까지 40℃에서 가열한다. 혼합물은 EA로 희석하고 sat. NH₄Cl 용액과 물로 세척한다. 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. SiO₂에서 크로마토그래피(Hex/EA 2:1, 1:1)로 원하는 중간물질을 베이지색 고체(1.09 g, 41% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 7.13(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.96(dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 6.86(d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.16(t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.70-4.50(m, 1H), 4.30-4.10(m, 4H), 4.103.90(m, 1H), 4.80-4.70(m, 1H), 4.70-4.60(m, 1H), 4.60-4.50(m, 1H).

1.ii. 메탄설폰산 (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르:

DCM(20 ㎖)에 녹인 중간물질 1.i(1 g, 4 mmol) 용액은 0℃로 냉각한다. DIPEA(0.62 g, 1.2 eq.)와 MsCl(0.502 g, 1.1 eq)를 첨가하고, 혼합물은 0℃에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물은 DCM으로 희석하고 물로 세척한다. 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축하여 표제 메실산염을 무색 고체(1.26 g, 97% 수율)로서 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 이용한다.

MS(ESI, m/z): 329.8 [M+H⁺].

1.iii. (R)-5-아지도메틸-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

DMF(20 ㎖)에 녹인 중간물질 1.ii(1.26 g, 3.8 mmol) 용액은 NaN₃(0.3 g, 1.2 eq.)로 처리하고, 혼합물은 80℃에서 하룻밤동안 가열한다. 혼합물은 냉각하고 에테르와 물 사이에 분할한다. 유기상은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하여 원하는 아지드화물을 무색 고체(0.95 g, 90% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 277.1 [M+H⁺].

1.iv. (S)-5-아미노메틸-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

EtOH/THF(1:1, 40 ㎖)에 녹인 중간물질 1.iii(0.95 g, 3.4 mmol) 용액은 1 bar의 H₂ 하에 3 시간 동안 Pd(OH)₂(0.18 g, 0.1 eq.) 위에서 수소화시킨다. 상기 촉매는 여과하고, 여과액은 진공에서 농축하여 원하는 아민을 무색 고체(0.62 g, 72% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 7.12(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.98(dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 6.86(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.60-4.50(m, 1H), 4.30-4.10(m, 4H), 3.99(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79(dd, J = 6.5, 8.8 Hz, 1H), 3.90-3.75(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 251.0 [M+H⁺].

1.v. (E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴 산 에틸 에스테르:

트리에틸포스포노아세트산염(7.3 g, 32.6 mmol)을 0℃에서, THF(40 ㎖)에 녹인 NaH 분산액(1.4 g, 32.5 mmol, 파라핀에서 55%)의 현탁액에 첨가한다. 혼합물은 THF에 녹인 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(4.0 g, 21.3 mmol; WO 2006/032466)의 방울방울 첨가에 앞서, 0℃에서 20분 동안 교반한다. 혼합물은 실온에서 5 시간 동안 교반하고 물과 EA로 희석한다. 상은 분리하고, 수상은 EA(2회 50 ㎖)로 추출한다. 모아진 유기상은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(Hex/EA 1:1)로 정제하여 원하는 알켄을 무색 고체(3.0 g, 56% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 258.9 [M+H⁺].

1.vi. (E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴 산:

중간물질 1.v(0.75 g, 2.9 mmol)는 방법 F에 따라 가수분해하여 원하는 산을 무색 고체(0.56 g, 85 % 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 12.8(br, 1H), 8.83(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.50(d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.31(d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.06(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.33(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.12(d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.07(s, 3H).

MS(ESI, m/z): 231.2 [M+H⁺].

1.vii. (E)-[(S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴아미드:

중간물질 1.vi(0.57 g, 2.5 mmol)과 1.iv(0.62 g, 2.5 mmol)는 방법 H에 따라서 결합된다. 작업(workup)후, 잔류물은 에테르/MeOH(9:1)로부터 결정화시키고, 여과하고, HV에서 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체(0.66 g, 57 % 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 462.9 [M+H⁺].

실시예 2: ( E) -[ (S) -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아크릴아미드:

2.i. (E)-3-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아크릴 산 에틸 에스테르:

상기 화합물은 방법 G에 따라서 4-브로모-6-메톡시-퀴놀린(1.73 g, 7.2 mmol; WO 03/087098)과 에틸 아크릴산염(5 eq.)으로부터 합성된다. 산물은 SiO₂에서 크로마토그래피(Hex/EA 2:1) 이후에, 무색 고체(1.6 g, 87% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.76(d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.39(d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.99(d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.83(d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.50-7.40(m, 2H), 6.89(d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.27(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97(s, 3H), 1.31(t, J = 7.1 Hz, 3H).

2.ii. (E)-3-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아크릴 산:

중간물질 2.i(1.63 g, 6.3 mmol)은 방법 F에 따라 가수분해하여, 원하는 산을 누르스름한 고체(1.33 g, 92% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 230.1 [M+H⁺].

2.iii. (E)-[(S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아크릴아미드:

상기 화합물은 방법 H에 따라서, 중간물질 2.ii(0.31 g, 1.35 mmol)와 중간물질 1.iv(0.34 g, 1.25 mmol)를 출발 물질로 하여 수득된다. 산물은 에테르/MeOH(9:1)로부터 결정화 이후에, 분리되고 베이지색 고체(0.29 g, 46% 수율)로서 수득된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.80-8.70(m, 2H), 8.15(d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.98(d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.62(d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.50-7.40(m, 2H), 7.11(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.95-6.80(m, 3H), 4.60-4.50(m, 1H), 4.30-4.00(m, 5H), 3.96(s, 3H), 3.77(dd, J = 6.4, 9.1 Hz, 1H), 3.65-3.55(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 462.1 [M+H⁺].

실시예 3: ( E) -[ (R) -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴아미드:

3.i. (R)-5-아미노메틸-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

상기 아민은 (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-카르밤산 벤질 에스테르(5.0 g, 17.5 mmol)와 (S)-글리시딜 부티르산염(3.02 g, 1.1 eq)을 출발 물질로 하고 실시예 1, 단계 1.i 내지 1.iv의 절차를 이용하여 제조된다. 표제 아민은 베 이지색 고체(0.66 g)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 251.0 [M+H⁺].

3.ii. (E)-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴아미드:

표제 화합물은 방법 H에 따라서, 중간물질 3.i(0.35 g, 1.4 mmol)와 중간물질 1.vi(0.33 g, 1.14 mmol)를 출발 물질로 하여 수득된다. 산물은 에테르/MeOH(9:1)로부터 결정화 이후에, 분리되고 베이지색 고체(0.2 g, 31% 수율)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 462.8 [M+H⁺].

실시예 4: ( E) -3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)- N -[ (R) -2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드:

4.i. (R)-3-클로로-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

상기 중간물질(25.6 g, 45% 수율)은 기존 문헌(Org. Process Research and Development(2003), 7, 533-546)에 따라서, (R)-에피클로로히드린(25 g, 270 mmol)를 출발 물질로 하여 제조된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 4.95(br, 1H), 4.00-3.80(m, 1H), 3.60-3.50(m, 2H), 3.50-3.35(m, 2H), 3.30-3.20(m, 1H), 1.42(s, 9H).

4.ii. (R)-1-옥시라닐메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

NaOMe(1.9 g, 34.9 mmol)를 MeOH에 녹인 중간물질 4.i(3.66 g, 17.4 mmol) 용액에 첨가한다. 혼합물은 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, 물과 에테르 사이에 분할한다. 유기층은 sat. NH₄Cl 용액으로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하여 표제 에폭시드를 무색 오일(1.38 g, 45% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 4.71(br, 1 H), 3.52(m, 1 H), 3.21(m, 1 H), 3.08(m, 1 H), 2.77(m, 1 H), 1.42(s, 9H).

4.iii. [(S)-2-히드록시-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일아미노)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

상기 아미노 알코올은 방법 A에 따라서, 중간물질 4.ii(0.78 g, 4.5 mmol)와 6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-원(0.68 g, 4.5 mmol)를 출발 물질로 하여 합성된다. 상기 화합물은 SiO₂에서 크로마토그래피(Hex/EA 2:1, 1:1, 1:2) 이후에, 베이지색 거품(1.08 g, 68% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 354.2 [M+H⁺].

4.iv. [(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사 졸리딘-5-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

THF에 녹인 중간물질 4.iii.(1.5 g, 4.2 mmol)과 CDI(0.78 g, 1.1 eq.)의 용액은 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 이후, 혼합물은 50℃에서 2 시간 동안 가열한다. 1 eq.의 NaH를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 혼합물은 진공에서 농축하고 EA와 물 사이에 분할하고, 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. SiO₂에서 크로마토그래피(hex/EA 1:2)로 표제 옥사졸리디논(0.68 g, 38% 수율)을 핑크색 거품으로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 10.56(s, 1 H), 7.30(m, 2 H), 7.18(m, 1 H), 7.08(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H), 4.66(m, 1 H), 4.02(m, 1 H), 3.73(dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1 H), 3.40(s, 2H), 3.30-3.20(m, 2H), 1.34(s, 9 H).

MS(ESI, m/z): 278.2 [M-H⁺].

4.v. 6-((R)-5-아미노메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

중간물질 4.iv(0.6 g, 1.58 mmol)의 Boc 기는 방법 E에 따라 제거된다. 표제 아민은 베이지색 거품(0.37 g, 85% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 280.2 [M+H⁺].

4.vi. (E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드:

상기 화합물은 중간물질 4.v(0.2 g, 0.72 mmol)와 중간물질 1.vi.(0.164 g, 0.72 mmol)를 출발 물질로 하고 방법 H를 이용하여 수득된다. 산물은 에테르/MeOH(9:1)로부터 결정화 이후에, 분리되고 무색 고체(0.167 g, 47% 수율)로서 수득된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 10.54(s, 1 H), 8.80(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.71(m, 1H), 8.31(m, 2H), 7.84(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.05-7.25(m, 5H), 4.80-4.90(m, 1H), 4.20-4.00(m, 4H), 3.76(m, 1H), 3.61(m, 2H), 3.40(s, 2H).

실시예 5: ( E) - N -[ (R) -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-아크릴아미드:

5.i. (E)-3-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-아크릴 산:

표제 산은 3-메톡시-퀴녹살린-5-카브알데히드(4 g, 21.2 mmol; WO 2006/021448)를 출발 물질로 하고 실시예 1, 단계 1.v 내지 1.vi의 절차를 이용하여 수득된다. 이는 베이지색 고체(2.9 g)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 12.49(s, 1 H), 8.67(s, 1H), 8.53(d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.24(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.07(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92(d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.10(s, 3H).

5.ii. (E)-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-아크릴아미드:

일반적인 방법 I에 따라서, 중간물질 5.i(0.082 g, 0.36 mmol)와 중간물질 3.i(0.1 g, 0.36 mmol)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 베이지색 고체(0.058 g, 51% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.65(s, 1H), 8.59(m, 1H), 8.36(d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.02(m, 2H), 7.67(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06(m, 2H), 6.94(dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.83(m, 1H), 4.78(m, 1H), 4.25-4.00(m, 8H), 3.73(m, 1H), 3.57(t, J = 5.6 Hz, 3H).

MS(ESI, m/z): 463.2 [M+H⁺].

실시예 6: ( E) - N -[ (R) -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-아크릴아미드:

6.i. (E)-3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-아크릴 산:

원하는 중간물질은 일반적인 방법 G에 따라서, 5-브로모-3-메톡시-퀴놀린(5.0 g, 21 mmol; DE 10316081)과 에틸 아크릴산염(5 eq.)으로부터 합성된다. 가수분해는 방법 F에 따라서 수행된다. 산물은 무색 고체(0.83 g)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.69(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.35(d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.01(m, 2H), 7.84(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.60(m, 1H), 6.62(d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.02(s, 3H).

6.ii. (E)-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-아크릴아미드:

표제 화합물은 방법 H에 따라서, 중간물질 6.i(0.092 g, 0.4 mmol)와 중간물 질 3.i(0.1 g, 0.4 mmol)를 출발 물질로 하여 수득된다. 산물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA) 이후에 분리되고 무색 고체(0.038 g, 21% 수율)로서 수득된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.68(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.61(m, 1H), 8.17(d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.98(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81(m, 2H), 7.61(m, 1H), 7.09(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.94(m, 1H), 6.82(m, 2H), 4.78(m, 1H), 4.19(m, 4H), 4.10(t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.00(m, 3H), 3.74(m, 1H), 3.59(t, J = 5.6 Hz, 2H).

MS(ESI, m/z): 462.1 [M+H⁺].

실시예 7: ( E) - N -[ (R) -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]- N -에틸-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴아미드:

7.i. (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-에틸아미노메틸-옥사졸리딘-2-원:

중간물질 3.i(0.25 g, 1 mmol)는 방법 J에 따라서, 아세트알데히드와 반응된다. 표적 중간물질은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH) 이후에 무색 오일(0.17 g, 62% 수율)로서 수득된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 7.10(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.95(m, 1H), 6.83(m, 1H), 4.63(m, 1H), 4.21(m, 4H), 4.00(m, 1H), 3.72(dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 2.77(d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56(q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.98(t, J = 7.0 Hz, 3H).

7.ii. (E)-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리 딘-5-일메틸]-N에틸-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴아미드:

표제 화합물은 방법 H에 따라서, 중간물질 7.i(0.085 g, 0.3 mmol)와 중간물질 1.vi(0. 07 g, 0.3 mmol)를 출발 물질로 하여 수득된다. 산물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH) 이후에 분리되고 무색 거품(0.095 g, 63% 수율)으로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 490.9 [M+H⁺].

실시예 8: ( E) - N -벤질- N -[ (RS) -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴아미드:

8.i. (R)-5-(벤질아미노-메틸)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

중간물질 3.i(0.25 g, 1 mmol)는 방법 J에 따라서, 벤즈알데히드와 반응된다. 표적 중간물질은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH) 이후에 무색 오일(0.33 g, 97% 수율)로서 수득된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 7.26(m, 5H), 7.09(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.94(m, 1H), 6.83(m, 1H), 4.67(m, 1H), 4.20(m, 4H), 4.00(m, 1H), 3.73(m, 3H), 2.75(d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 1H).

8.ii. (E)-N-벤질-N-[(RS)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴아미드:

상기 화합물은 방법 H에 따라서, 상기 중간물질 8.i(0.1 g, 0.3 mmol)과 중간물질 1.vi(0.07 g, 0.3 mmol)를 출발 물질로 하여 수득된다. 산물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA) 이후에 분리되고 무색 거품(0.071 g, 43% 수율)으로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 553.3 [M+H⁺].

실시예 9: ( E) -3-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)- N -[ (R) -2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드:

표제 화합물은 방법 H에 따라서, 중간물질 5.i(0.07 g, 0.3 mmol)와 중간물질 4.v(0.085 g, 0.3 mmol)를 출발 물질로 하여 수득된다. 산물은 에테르/MeOH로부터 결정화 이후에, 분리된다(0.088 g, 59% 수율).

¹H NMR(DMSO d6) δ: 10.54(s, 1H), 8.65(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.59(m, 1H), 8.36(d, J = 16.1 Hz, 1H), 8.02(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.66(m, 1H), 7.29(m, 2H), 7.08(m, 2H), 4.82(m, 1H), 4.07(m, 4H), 3.76(dd, J = 9.1, 6.4 Hz, 1H), 3.60(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H).

실시예 10: ( E) -3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)- N -[ (R) -2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드:

표제 화합물은 방법 H에 따라서, 중간물질 6.i(0.07 g, 0.3 mmol)와 중간물질 4.v(0.085 g, 0.3 mmol)를 출발 물질로 하여 수득된다. 산물은 에테르/MeOH로부터 결정화 이후에, 분리된다(0.05 g, 33% 수율).

¹H NMR(DMSO d6) δ: 10.55(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.61(m, 1H), 8.17(d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.98(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81(m, 2H), 7.60(m, 1H), 7.30(m, 2H), 7.10(m, 1H), 6.77(d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.83(m, 1H), 4.2-4.0(m, 1H), 4.0(s, 3H), 3.77(m, 1H), 3.62(m, 2H), 3.60(s, 2H).

실시예 11: ( E) -3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)- N -메틸- N -[ (R) -2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드:

11.i. ((R)-3-클로로-2-히드록시-프로필)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

THF(32 ㎖, 65 mmol)에 녹인 메틸아민의 2M 용액을 EtOH(15 ㎖)에 녹인 (R)-에피클로로히드린(5 g, 54 mmol) 용액에 첨가한다. 플라스크는 밀봉하고 40℃에서 하룻밤동안 가열한다. 혼합물은 감압하에 농축하고, EA(100 ㎖)에 집어넣고, Boc₂O(14.1 g, 65 mmol)와 TEA(9 ㎖, 65 mmol)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반하고, EA(100 ㎖)로 희석하고, 1M HCl(100 ㎖)과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(Hept/EA 9:1, 2:1)로 정제하여 원하는 클로로히드린(3.44 g, 28% 수율)을 무색 액체로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 4.15(br, 1H), 3.99(m, 1H), 3.52(m, 2H), 3.44(m, 2H), 2.95(s, 3H), 1.46(s, 9H).

11.ii. 메틸-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

중간물질 11.i(0.448 g, 2 mmol)와 (3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-카르밤산 벤질 에스테르(0.629 g, 2 mmol, 방법 C에 따라 제조됨)를 출발 물질로 하여, 표제 옥사졸리디논은 일반적인 방법 D에 따라 제조되고 SiO₂에서 크로마토그래피(Hex/EA 1:1, EA) 이후에 누르스름한 거품(0.35 g, 45% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 394.1 [M+H⁺].

11.iii. 6-((R)-5-메틸아미노메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

중간물질 11.ii(0.35 g, 0.89 mmol)의 Boc 기는 방법 E에 따라서 제거된다. 표제 아민은 베이지색 거품(0.24 g, 92% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 294.2 [M+H⁺].

11.iv. (E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드:

표제 화합물은 방법 H에 따라서, 중간물질 11.iii(0.12 g, 0.4 mmol)와 중간물질 1.vi(0.094 g, 0.4 mmol)를 출발 물질로 하여 수득된다. 산물은 SiO₂에서 크로 마토그래피(EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH)와 그 이후에 에테르/MeOH로부터 결정화로 분리된다(0.084 g, 41% 수율).

MS(ESI, m/z): 506.2 [M+H⁺].

실시예 12: ( E) - N -[ (R) -3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴아미드:

12.i. (R)-5-아미노메틸-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-원:

중간물질 아민(0.8 g, 누르스름한 고체)은 순차적으로, 방법 C, D와 E에 따라서, (3-플루오르-4메틸-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르(1.3 g, 5 mmol)와 중간물질 4.i(1.57g, 7.5 mmol)를 출발 물질로 하여 수득된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.32(m, 1H), 7.14(m, 2H), 4.66(m, 1H), 4.01(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.81(dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 3.10(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.24(d, J = 1.8 Hz, 4H).

12.ii. (E)-N-[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴아미드:

표제 화합물은 방법 H에 따라서, 중간물질 12.i(0.091 g, 0.4 mmol)와 중간물질 1.vi(0.094 g, 0.4 mmol)를 출발 물질로 하여 수득된다. 산물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH) 이후에 누르스름한 고체(0.099 g, 55% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 437.1 [M+H⁺].

실시예 13: ( E) - N -[ (R) -3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)- N -메틸-아크릴아미드:

13.i. (R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-메틸아미노메틸-옥사졸리딘-2-원:

상기 아민(0.85 g, 누르스름한 고체)은 순차적으로, 방법 C, D와 E에 따라서, (3-플루오르-4-메틸-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르(1.3 g, 5 mmol)와 중간물질 11.i(1.1 g, 5 mmol)를 출발 물질로 하여 수득된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.36(m, 1 H), 7.13(m, 2 H), 4.73(m, 1 H), 4.01(t, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.82(m, 1 H), 2.88(m, 1 H), 2.49(s, 3 H), 2.23(d, J = 1.8 Hz, 2 H).

13.ii. (E)-N-[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-아크릴아미드:

표제 화합물은 방법 H에 따라서, 중간물질 13.i(0.097 g, 0.4 mmol)와 중간물질 1.vi(0.094 g, 0.4 mmol)를 출발 물질로 하여 수득된다. 산물은 에테르/MeOH로부터 결정화 이후에, 무색 고체(0.133 g, 72% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 451.2 [M+H⁺].

실시예 14: ( E) - N -[ (R) -3-(4-에틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)- N -메틸-아크릴아미드:

14.i. (R)-3-(4-에틸-페닐)-5-메틸아미노메틸-옥사졸리딘-2-원:

상기 아민(0.32 g, 갈색을 띤 고체)은 순차적으로, 방법 C, D와 E에 따라서, (4-에틸-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르(0.383 g, 1.5 mmol)와 중간물질 11.i(0.336 g, 1.5 mmol)를 출발 물질로 하여 수득된다.

MS(ESI, m/z): 235.2 [M+H⁺].

14.ii. (E)-N-[(R)-3-(4-에틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-아크릴아미드:

표제 화합물은 방법 I에 따라서, 중간물질 14.i(0.1 g, 0.43 mmol)와 중간물질 1.vi(0.098 g, 0.43 mmol)를 출발 물질로 하여 수득된다. 산물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 9:1) 이후에, 누르스름한 오일(0.056 g, 29% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 447.0 [M+H⁺].

실시예 15: ( E) -3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)- N -메틸- N -[ (R) -2-옥소-3-(4-프로필-페닐)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드:

15.i. (R)-5-메틸아미노메틸-3-(4-프로필-페닐)-옥사졸리딘-2-원:

상기 아민(0.27 g, 누르스름한 고체)은 순차적으로, 방법 C, D와 E에 따라서, (4-프로필-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르(0.404 g, 1.5 mmol)와 중간물질 11.i.(0.336 g, 1.5 mmol)를 출발 물질로 하여 수득된다.

MS(ESI, m/z): 249.3 [M+H⁺].

15.ii. (E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-N-[(R)-2-옥소-3-(4-프로필-페닐)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드:

표제 화합물은 방법 I에 따라서, 중간물질 15.i(0.1 g, 0.4 mmol)와 중간물질 1.vi(0.093 g, 0.4 mmol)를 출발 물질로 하여 수득된다. 산물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 9:1) 이후에, 누르스름한 오일(0.056 g, 29% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.79(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.48(d, J = 15.5 Hz, 1H), 8.23(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67(m, 2H), 7.44(m, 2H), 7.17(m, 3H), 4.97(m, 1H), 4.12(m, 5H), 3.85(dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 1H), 3.68(dd, J = 14.4, 6.7 Hz, 1H), 2.55(m, 2H), 3.42(s, 3H), 1.59(m, 4H), 0.91(t, J = 7.3 Hz, 3H).

MS(ESI, m/z): 461.2 [M+H⁺].

실시예 16: ( E) -3-(2-시아노-퀴놀린-8-일)- N -[ (R) -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드:

16.i. N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드:

DCM(20 ㎖)에 녹인 중간물질 3.i(1.0 g, 4 mmol) 용액은 0℃로 냉각하고 TEA(0.44 g, 1.1 eq.)를 첨가한다. 이후, DCM(1 ㎖)에 녹인 아크릴로일 염화 물(0.361 g, 1 eq.) 용액을 방울방울 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 1 시간 동안, 그리고 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 투명한 용액은 DCM(50 ㎖)으로 희석하고, 0.1M HCl(2*50 ㎖)로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 9:1 +1% NH₄OH)로 원하는 아크릴아미드(1.03 g, 85% 수율)를 무색 거품으로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.45(m, 1H), 7.07(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.92(m, 1H), 6.83(m, 1H), 6.25(m, 1H), 6.09(m, 1H), 5.60(dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 4.70(m, 1H), 4.21(m, 4H), 4.05(t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.67(dd, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 3.48(t, J = 5.6 Hz, 2H).

MS(ESI, m/z): 305.3 [M+H⁺].

16.ii. (E)-3-(2-시아노-퀴놀린-8-일)-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드:

표제 산물은 방법 G에 따라서, 중간물질 16.i(0.2 g, 0.66 mmol)와 트리플루오르-메탄설폰산 2-시아노-퀴놀린-8-일 에스테르(0.2 g, 0.66 mmol, WO 2004/002992)를 출발 물질로 하여 수득된다. 산물은 EA로부터 결정화 이후에, 갈색을 띤 고체(0.12 g, 40% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.70(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.65(m, 1H), 8.52(d, J = 16.1 Hz, 1H), 8.14(m, 3H), 7.85(m, 1H), 7.01(m, 3H), 6.83(m, 1H), 4.77(m, 1H), 4.18(m, 4H), 4.10 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.74(dd, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 3.59(t, J = 5.3 Hz, 2H).

MS(ESI, m/z): 457.3 [M+H⁺].

실시예 17: ( E) - N -[ (R) -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-플루오르-퀴놀린-4-일)-아크릴아미드:

17.i. 트리플루오르-메탄설폰산 6-플루오르-퀴놀린-4-일 에스테르:

DCM(50 ㎖)에 녹인 6-플루오르-퀴놀린-4-올(2 g, 12.3 mmol), 2,6-루티딘(2.0 g. 18.4 mmol)과 DMAP(0.15 g, 1.2 mmol)의 혼합물은 0℃로 냉각한다. 상기 온도에서, 트리플루오르메탄 설폰산 무수물(3.9 g, 13.5 mmol)을 방울방울 첨가하고, 혼합물은 0℃에서 3 시간 동안 교반한다. sat. NH₄Cl 용액을 첨가하고, 상을 분리한다. 유기층은 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. SiO₂에서 크로마토그래피(DCM)로 원하는 트리플레이트(1.8 g, 50% 수율)를 갈색을 띤 고체로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.95(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22(dd, J = 9.4, 5.3 Hz, 1H), 7.64(m, 2H), 7.46(d, J = 5.0 Hz, 1H).

MS(ESI, m/z): 296.0 [M+H⁺].

17.ii. (E)-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-플루오르-퀴놀린-4-일)-아크릴아미드:

표제 산물은 방법 G에 따라서, 중간물질 16.i(0.2 g, 0.66 mmol)와 중간물질 17.i(0.193 g, 0.66 mmol)를 출발 물질로 하여 수득된다. 산물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 19:1, 9:1 + 1% NH₄OH)와 그 이후에 에테르로부터 결정화에 의해 황색 고체(0.013 g, 5% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 450.2 [M+H⁺].

실시예 18: ( E) - N -[ (R) -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(2-메톡시-퀴놀린-8-일)-아크릴아미드:

상기 화합물은 방법 G에 따라서, 중간물질 16.i(0.2 g, 0.66 mmol)와 트리플루오르-메탄설폰산 2-메톡시-퀴놀린-8-일 에스테르(0.2 g, 0.66 mmol, WO 2004/002490)를 출발 물질로 하여 수득된다. 산물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 19:1, 9:1 + 1% NH₄OH)와 그 이후에 에테르로부터 결정화에 의해 무색 고체(0.022 g, 7% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 461.8 [M+H⁺].

실시예 19: ( E) -3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)- N -메틸- N -[ (R) -3-(4-메틸-3-트리플루오르메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드:

표제 화합물은 실시예 13에서와 유사하게 수득된다. 산물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA/MeOH 9:1) 이후에, 무색 고체(0.1 g, 56% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 501.1 [M+H⁺].

아래의 화합물은 실시예 13에서와 유사하게 수득된다:

실시예	명칭	수율	ESI (M+H ⁺ )
20	(E)-N-[(R)-3-(3-브로모-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-아크릴아미드	64%	511.1
21	(E)-N-[(R)-3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-아크릴아미드	53%	513.1
22	(E)-N-[(R)-3-(4-브로모-3-플루오르-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-아크릴아미드	59%	515.1
23	(E)-N-[(S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-아크릴아미드	53%	451.2
24	(E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-N-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드	8%	506.2
25	(E)-N-[(S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-아크릴아미드	32%	451.2
26	(E)-N-[(S)-3-(4-에틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-N-메틸-아크릴아미드	52%	447.3

실시예 27: N -[ (R) -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드:

EA/MeOH/THF(1:1:1, 30 ㎖)에 녹인 실시예 3(0.11 g, 0.24 mmol)의 화합물의 용액은 1 bar의 H₂ 하에 1 시간 동안 Pd/C(10%, 25 ㎎) 위에서 수소화시킨다. 상기 촉매는 Celite에서 여과하고, 여과액은 농축하고 HV에서 건조시켜 표제 화합물(0.11 g, 99% 수율)을 무색 거품으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 465.2 [M+H⁺].

실시예 28: 3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)- N -[ (R) -2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-프로피온아미드:

28.i. 3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로피온산:

상기 화합물은 방법 G에 따라서, 이후 THF/MeOH 4:1에 담긴 Pd/C 위에서 수소화에 의해, 5-브로모-3-메톡시-퀴놀린(5.0 g, 21 mmol; DE 10316081)과 에틸 아크릴산염(5 eq.)으로부터 합성된다. 가수분해는 방법 F에 따라서 수행된다. 산물은 무색 고체(0.1 g)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 232.3 [M+H⁺].

28.ii. 3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-프로피온아미드:

표제 화합물은 방법 H에 따라서, 중간물질 28.i(0.093 g, 0.4 mmol)와 중간물질 4.v(0.111 g, 0.4 mmol)를 출발 물질로 하여 수득된다. 산물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 9:1) 이후에, 무색 고체(0.066 g, 33% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 493.1 [M+H⁺].

실시예 29: ( R )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[( E )-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-알릴아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원:

29.i. 3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로프-2-인-1-올:

DMF(50 ㎖)와 TEA(10.16 g, 100 mmol)에 녹인 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(4.0 g, 16.7 mmol, WO 2006/032466)과 프로파르길알코올(1.9 g, 33.5 mmol)의 용액은 10분 동안 N₂를 발포(bubbling)함으로써 탈기한다. CuI(0.318 g, 1.6 mmol)와 Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.588 g, 0.84 mmol)를 첨가하고, 갈색 용액은 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 혼합물은 물과 EtOAc 사이에 분할하고, 유기층은 물과 sat. NH₄Cl 용액으로 수회 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. SiO₂에서 크로마토그래피(Hex/EA 1:1, EA)와 그 이후에 에테르로부터 결정화로 커플링 산물을 베이지색 고체(1.95 g, 54% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.75(d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.29(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73(d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.31(d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.49(t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.46(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.07(s, 3H).

MS(ESI, m/z): 215.3 [M+H⁺].

29.ii. (E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로프-2-엔-1-올:

톨루엔/THF 1:1(100 ㎖)에 녹인 중간물질 29.i(1.5 g, 7.1 mmol) 용액은 -78℃로 냉각하고, 나트륨 디히드리도-비스(2-메톡시에톡시)알루민산염(Red-Al, 톨루엔에서 65%, 2 eq.) 용액을 상기 온도에서 방울방울 첨가한다. 반응은 LCMS로 모니터한다. -78℃에서에서 MeOH(2 ㎖)와 Rochelles 염의 sat. 용액(30 ㎖)으로 진정시 킨 이후, 혼합물은 EA로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. SiO₂에서 크로마토그래피(EA/Hex 2:1, EA)로 표제 알코올(0.99 g, 64% 수율)을 무색 고체로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.71(d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.25(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84(d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.60(dt, J = 1.9, 16.2 Hz, 1H), 7.26(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01(dt, J = 4.7, 16.2 Hz, 1H), 5.06(t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.23(m, 2H), 4.07(s, 3H).

29.iii. (E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로페날:

MnO₂(1.9 g, 21.6 mmol)를 DCM/THF 1:1(20 ㎖)에 녹인 중간물질 29.ii(0.22 g, 1 mmol) 용액에 첨가한다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반하고 Celite와 MgSO₄에서 여과하고, 휘발성 물질은 감압하에 제거한다. 상기 화합물은 무색 고체(0.16 g, 74% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 9.91(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.88(d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.63(d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.35(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.13(d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.40(m, 2H), 7.26(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.11(s, 3H).

29.iv. (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-알릴아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원:

중간물질 3.i(0.2 g, 0.8 mmol)와 중간물질 29.iii(0.16 g, 0.8 mmol)는 방 법 J에 따라서 결합된다. 표제 화합물은 수성 작업과 SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 9:1) 이후에, 누르스름한 거품(0.035 g, 10% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 450.9 [M+H⁺].

실시예 30: ( R) -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원:

중간물질 3.i(0.2 g, 0.8 mmol)와 중간물질 29.iii(0.16 g, 0.8 mmol)는 방법 J에 따라서 결합된다. 표제 화합물은 수성 작업과 SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 9:1) 이후에, 무색 거품(0.018 g, 5% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 451.1 [M+H⁺].

실시예 31: N -[ (R) -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]- N -[ (E) -3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-알릴]-아세트아미드:

THF(2 ㎖)에 녹인 실시예 29(0.041 g, 0.09 mmol)의 화합물의 용액은 아세트산 무수물(0.1 ㎖)로 처리한다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반한다. NaOH(1M, 2 ㎖)를 첨가하고, 상을 분리한다. 유기상은 진공에서 농축하고, 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA/MeOH 9:1)로 정제하여 표제 화합물(0.03 g, 67% 수율)을 무색 거품으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 490.9 [M+H⁺].

실시예 32: 6-( (R) -5-{[ (E) -3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-알릴아미 노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

중간물질 5 v.(0.125 g, 0.45 mmol)와 중간물질 29 iii.(0.096 g, 0.45 mmol)는 방법 J에 따라서 결합된다. 상기 화합물은 분리하고 수성 작업과 SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 9:1) 이후에, 무색 거품(0.05 g, 23% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 477.7 [M+H⁺].

실시예 33: 6-( (R) -5-{[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

33.i. 3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로판-1-올:

THF/MeOH 1:1(200 ㎖)에 녹인 중간물질 29.i(3.11 g, 14.5 mmol) 용액은 1 bar의 H₂ 하에 3 시간 동안 Pd/C(10%, 1.5 g) 위에서 수소화시킨다. 상기 촉매는 Celite에서 여과하고, 여과액은 진공에서 농축하여 원하는 알코올(2.78 g, 88% 수율)을 무색 고체로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.65(d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.21(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.51(d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.22(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.48(t, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.46(td, J = 6.4, 5.3 Hz, 2 H), 1.87(m, 2 H), 3.13(m, 2 H).

MS(ESI, m/z): 219.3 [M+H⁺].

33.ii. 3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온알데히드:

DCM(20 ㎖)에 녹인 중간물질 33.i(1.0 g, 4.6 mmol) 용액은 0℃로 냉각한다. DIPEA(1.8 g, 13.8 mmol)와 DMSO(5.5 ㎖)에 녹인 피리딘 삼산화황 복합체(0.766 g, 4.8 mmol) 용액을 순차적으로 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 1 시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 수층은 DCM(3회 20 ㎖)로 추출한다. 모아진 유기층은 물로 세척하고(2회 20 ㎖), MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 상기 화합물은 SiO₂에서 크로마토그래피(Hex/EA 1:1, EA, EA/MeOH 9:1)로 정제하여 원하는 알데히드를 무색 오일(0.46 g, 46% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 9.88(t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.66(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.19(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.40(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.12(d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.05(s, 4H), 3.47(t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.99(td, J = 7.3, 1.2 Hz, 2H).

33.iii. 6-((R)-5-{[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

중간물질 5.v(0.594 g, 2.1 mmol)와 알데히드 33.ii(0.46 g, 2.1 mmol)는 방법 J에 따라서 결합된다. 상기 화합물은 수성 작업과 SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 9:1) 이후에, 무색 거품(0.28 g, 28% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 480.3 [M+H⁺].

실시예 34: 6-( (RS) -5-{[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-원:

34.i. 6-((RS)-5-아미노메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

원하는 아민은 실시예 4, 단계 4.iii-4.v의 프로토콜을 이용하고 6-아미노-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원(0.5 g, 2.9 mmol)를 출발 물질로 하여 제조된다. 상기 화합물은 베이지색 고체(0.135 g, 3 단계에서 18% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 264.3 [M+H⁺].

34.ii. 6-((RS)-5-{[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

THF/MeOH(1:1, 16 ㎖)에 녹인 알데히드 33.ii(0.11 g, 0.5 mmol)와 중간물질 34.i(0.13 g, 0.5 mmol)의 용액은 실온에서 8 시간 동안 교반한다. NaBH(OAc)₃(0.32 g, 3 eq.)을 첨가하고, 하룻밤동안 계속 교반한다. 혼합물은 EA와 NaHCO₃ 용액 사이에 분할한다. 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. SiO₂에서 크로마토그래피(EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH)로 표제 화합물(0.122 g, 53% 수율)을 무색 거품으로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 10.69(s, 1H), 8.64(d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.21(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.51(d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.31(t, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.22(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.92(d, J = 1.2 Hz, 2 H), 6.92(d, J = 1.2 Hz, 2 H), 4.66(m, 1 H), 4.51(s, 2 H), 4.00(m, 5 H), 3.74(dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1 H), 3.13(m, 3 H), 2.81(d, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.63(t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.86(m, 2 H).

MS(ESI, m/z): 464.4 [M+H⁺].

실시예 35: 6-( (R) -5-{[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

35.i. 3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로피온알데히드:

상기 알데히드는 순차적으로, 실시예 29, 단계 29.i와 실시예 33, 단계 33.i 내지 33.ii의 프로토콜을 이용하고 5-브로모-3-메톡시-퀴놀린(4 g, 16.7 mmol; DE 10316081)를 출발 물질로 하여 제조된다. SiO₂에서 크로마토그래피(Hex/EA 1:1, EA) 이후에, 상기 화합물은 누르스름한 고체(0.95 g, 3 단계에서 30% 수율)로서 수득된다.

35.ii. 6-((R)-5-{[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

중간물질 5.v(0.092 g, 0.33 mmol)와 중간물질 35.i(0.071 g, 0.33 mmol)는 방법 J에 따라서 결합된다. 상기 화합물은 수성 작업과 SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 9:1) 이후에, 누르스름한 거품(0.041 g, 26% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 479.1 [M+H⁺].

실시예 36: N -[ (R) -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리 딘-5-일메틸]- N -[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아세트아미드:

상기 화합물은 실시예 30(0.059 g, 0.13 mmol)의 화합물을 출발 물질로 하고 실시예 31의 프로토콜에 따라서 제조된다. 산물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA/MeOH 9:1) 이후에, 무색 거품(0.05 g, 77% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 492.5 [M+H⁺].

실시예 37: N -[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]- N -[ (R) -2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-숙시나믹산:

DCM(3 ㎖)에 녹인 실시예 33(0.06 g, 0.125 mmol)의 화합물의 용액은 숙신산 무수물(0.025 g, 2 eq.)로 처리한다. 혼합물은 밀봉된 플라스크 내에서 50℃에서 하룻밤동안 교반하고, 진공에서 농축하고, SiO₂에서 크로마토그래피(DCM/MeOH 9:1)와 그 이후에 에테르로부터 결정화로 정제한다. 산물은 무색 고체(0.036 g, 50% 수율)로서 수득된다.

NMR에서 실온에서 로타머(rotamer)가 관찰되고, 100℃에서 단일 화합물이 관찰된다.

¹H NMR(DMSO d6, 100℃) δ: 10.27(dd, J = 2.3, 1.5 Hz, 1H), 8.65(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.20(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.54(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.27(m, 2H), 7.19(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.84(dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 4.05(s, 3H), 4.05(m, 1H), 3.70(m, 3H), 3.52(m, 2H), 3.40(s, 2H), 2.96(m, 2H), 2.55(m, 2H), 2.40(m, 2H), 2.07(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 580.3 [M+H⁺].

실시예 38: N -[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]- N -[ (R) -2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-프로피온아미드:

프로피오닐 염화물(0.018 g, 1.5 eq.)을 DCM(3 ㎖)에 녹인 실시예 33(0.06 g, 0.125 mmol)의 화합물과 TEA(0.02 g, 1.5 eq)의 용액에 첨가한다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 진공에서 농축하고, SiO₂에서 크로마토그래피(DCM/MeOH 9:1)로 정제한다. 표제 화합물은 무색 거품(0.04 g, 63% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 534.5 [M-H⁺].

실시예 39: ( R) -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-({에틸-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원:

중간물질 7.i(0.085 g, 0.31 mmol)와 중간물질 33.ii(0.066 g, 0.31 mmol)는 방법 K에 따라서 결합된다. 상기 화합물은 수성 작업과 SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 9:1) 이후에, 누르스름한 거품(0.015 g, 10% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 479.3 [M+H⁺].

실시예 40: ( RS) -5-({벤질-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-메틸)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

중간물질 8.i(0.1 g, 0.3 mmol)와 중간물질 33.ii(0.063 g, 0.3 mmol)는 방법 K에 따라서 결합된다. 상기 화합물은 수성 작업과 SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 9:1) 이후에, 누르스름한 거품(0.022 g, 14% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 541.3 [M+H⁺].

실시예 41: ( R) -5-({(2-아미노-에틸)-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-메틸)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

41.i. (2-{[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

중간물질 3.i(0.47 g, 1.88 mmol)는 방법 J에 따라서, (2-옥소-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.3 g, 1.9 mmol)와 반응된다. 표적 중간물질은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA) 이후에, 무색 오일(0.33 g, 45% 수율)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 394.2 [M+H⁺]

41.ii. (2-{[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

중간물질 41.i(0.16 g, 0.4 mmol)와 중간물질 33.ii(0.086 g, 0.4 mmol)는 방법 K에 따라서 결합시킨다. 상기 화합물은 수성 작업과 SiO₂에서 크로마토그래피(EA) 이후에, 누르스름한 거품(0.196 g, 82% 수율)으로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.63(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.21(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.51(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.91(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.80(m, 1H), 4.19(m, 4H), 4.00(m, 4H), 3.70(m, 1H), 3.09(m, 2H), 2.97(m, 2H), 2.76(t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.58(m, 4H), 1.85(m, 2H), 1.30(s, 9H).

MS(ESI, m/z): 594.3 [M+H⁺].

41.iii. (R)-5-({(2-아미노-에틸)-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-메틸)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

상기 중간물질 41.ii(0.19 g, 0.32 mmol)의 Boc 기는 방법 E에 따라서 제거된다. 표제 화합물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA/MeOH 9:1, 4:1 + 1% NH₄OH) 이후에 무색 거품(0.154 g, 97% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 494.2 [M+H⁺].

아래의 화합물은 실시예 41에서와 유사하게 수득된다:

실시예	명칭	수율	ESI (M+H ⁺ )
42	6-[(R)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원	71%	493.0
43	(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원	67%	438.4
44	(R)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-3-(4-메틸-3-트리플루오르메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-원	59%	488.5
45	(R)-3-(4-에틸-페닐)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원	21%	434.3
46	(R)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-3-(4-프로필-페닐)-옥사졸리딘-2-원	34%	448.5
47	(R)-3-(3-브로모-4-메틸-페닐)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원	41%	498.2
48	(R)-3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원	23%	498.2
49	(R)-3-(4-브로모-3-플루오르-페닐)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원	31%	502.4
50	(S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원	73%	438.3

실시예 51: ( S) -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미드:

51.i. [3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로프-2-이닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

DMF(120 ㎖)에 녹인 N-Boc 프로파르길 아민(3.25 g, 20.9 mmol)과 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(5.00 g, 20.9 mmol; WO 2006/032466)과 TEA(17.5 ㎖, 6 eq.)의 용액에 Pd(PPh₃)₂Cl₂(755 ㎎, 1.08 mmol)와 CuI(432 ㎎, 2.27 mmol)를 첨가한다. 혼합물은 N₂의 스트림으로 15분 동안 탈기하고, 이후 실온에서 5 시간 동안 교반한다. 혼합물은 물과 EA 사이에 분할하고, 유기층은 물과 sat. NH₄Cl 용액으로 수회 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. SiO₂에서 크로마토그래피(Hex/EA 1:1, EA)로 커플링 산물을 베이지색 고체(2.90 g, 44% 수율)로서 수득한다.

51.ii. [3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

MeOH(5 ㎖)에 녹인 중간물질 51.i(105 ㎎, 0.334 mmol) 용액은 1 bar의 H₂ 하에 4 시간 동안 Pd/C(10%, 4 ㎎) 위에서 수소화시킨다. 상기 촉매는 Celite에서 여과하고, 여과액은 진공에서 농축하여 표제 산물을 갈색 오일(78 ㎎, 74% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 318.3 [M+H⁺].

51.iii. 3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아민:

중간물질 51.ii(78 ㎎, 0.246 mmol)의 Boc 기는 방법 E에 따라서 제거된다. 표제 아민은 추가 정제 없이 황색 오일(46 ㎎, 87% 수율)로서 분리된다.

51.iv. (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산:

0℃로 냉각된 1:1 물/MeCN(20 ㎖)에 녹인 중간물질 1.i(985 ㎎, 3.92 mmol) 용액에 디아세톡시요오드벤젠(2.83 g, 8.62 mmol))과 TEMPO(122 ㎎, 0.78 mmol)를 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 30분 동안, 그리고 실온에서 하룻밤동안 교반한다. EA 와 sat. Na₂CO₃을 첨가하고, 상을 분리한다. 수층은 EA로 1회 더 세척하고, 이후 1M HCl로 조심스럽게 산성화시킨다. 수상은 EA로 2회 추출한다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하여 표제 산을 백색 고체(847 ㎎, 81% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 266.3 [M+H⁺].

51.v. (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미드:

DMF(2 ㎖)에 녹인 중간물질 51.iii(42 ㎎, 0.191 mmol), 중간물질 51.iv(51 ㎎, 0.191 mmol)와 DIPEA(0.126 ㎖, 4 eq.)의 용액에 HATU(145 ㎎, 2 eq.)를 첨가한다. 생성된 오렌지색 용액은 실온에서 4 시간 동안 교반한다. EA와 물을 첨가하고, 상을 분리한다. 수상은 EA로 추출하고, 모아진 유기 추출물은 염수/물(3회)로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH₄OH 1000/12.5/1)로 정제하여 표제 화합물을 연한 베이지색 고체(53 ㎎, 60% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.65(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.47(t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.22(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.54(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.22(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.10(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.95(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.83(m, 1H), 4.99(dd, J = 9.4, 5.9 Hz, 1H), 4.20(m, 5H), 4.00(s, 3H), 3.89(dd, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 3.15(m, 4H), 1.93(m, 2H), 1.16(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 465.5 [M+H⁺].

실시예 52: 6-( (RS) -5-{[( 2R , 3R )-2,3-디히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원과 6-( (RS) -5-{[( 2S , 3S )-2,3-디히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

52.i. [3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-알릴]-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

DCM(2 ㎖)에 녹인 실시예 32(0.24 g, 0.5 mmol)의 화합물의 용액은 과량의 Boc₂O로 처리한다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반한다, 진공에서 농축하고, SiO₂에서 크로마토그래피(Hex/EA 1:1, EA, EA/MeOH 9:1)로 정제하여 표제 중간물질을 무색 오일(0.25 g, 86% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 578.4 [M+H⁺].

52.ii. [(2R,3R)-2,3-디히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-[(RS)-2-옥소-3(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 [(2S,3S)-2,3-디히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-[(RS)-2-옥소-3(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4] 티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

t-BuOH/H₂O(1:1, 10 ㎖)에 녹인 중간물질 52.i(0.25 g, 0.43 mmol) 용액에 메탄 설폰아미드(0.045 g, 1.1 eq)와 AD-mix β(1.0 g)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 활발하게 교반하고, 중아황산나트륨(1 g)의 첨가로 조심스럽게 진정시킨다. 혼합물은 EA로 희석하고, 상은 분리하고, 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 9:1)로 정제하여 표제 디올을 무색 고체(0.054 g, 20% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 612.2 [M+H⁺].

52.iii. 6-((RS)-5-{[(2R,3R)-2,3-디히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원과 6-((RS)-5-{[(2S,3S)-2,3-디히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

중간물질 52.ii(0.054 g, 0.088 mmol)의 Boc 기는 방법 E를 이용하여 제거된다. SiO₂에서 크로마토그래피(EA/MeOH 4:1 + 1% NH₄OH)와 그 이후에 에테르/MeOH로 분쇄로, 표제 화합물은 무색 고체(0.013 g, 29% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 512.3 [M+H⁺].

실시예 53: ( 2S , 3R )- N -[ (S) -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-2,3-디히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피 온아미드:

t-BuOH/H₂O/EA(6 ㎖/ 2 ㎖/ 6 ㎖)에 녹인 실시예 1의 화합물(0.2 g, 0.4 mmol), 메탄설폰아미드(0.05 g)와 AD-mix β(0.8 g)의 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 활발하게 교반한다. 칼륨 헥사시아노철산염(0.38 g), K₂CO₃(0.16 g), (DHQD)₂PHAL(17 ㎎)과 K₂OsO₄(8 ㎎)를 첨가하고, 2 시간 동안 계속 교반한다. 반응은 중아황산나트륨(1 g)의 분할량 첨가로 조심스럽게 진정시킨다. 상은 분리하고, 수상은 EA로 추출한다. 모아진 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 에테르로부터 결정화로 원하는 산물을 무색 고체(0.2 g, 98% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 497.0 [M+H⁺].

실시예 54: ( 2R , 3S )-2,3-디히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)- N -[ (R) -2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-프로피온아미드:

t-BuOH/H₂O(5 ㎖ / 5 ㎖)에 녹인 실시예 4의 화합물(0.08 g, 0.16 mmol), 메탄설폰아미드(0.017 g)와 AD-mix α(0.7 g)의 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 활발하게 교반한다. DMA(0.5 ㎖)를 첨가하고, 5 시간 동안 교반을 지속한다. 반응은 중아황산나트륨(1 g)의 분할량 첨가로 조심스럽게 진정시킨다. 상은 분리하고, 수상은 EA로 추출한다. 모아진 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. SiO₂에서 크로 마토그래피(EA/MeOH 9:1, 4:1, + 1% NH₄OH)와 그 이후에 에테르/MeOH로 분쇄로 원하는 산물을 무색 고체(0.022 g, 26% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 10.55(s, 1H), 8.76(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.26(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.96(m, 1H), 7.75(dd, J = 4.4, 0.6 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 7.25(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.09(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.01(m, 1H), 5.47(d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.39(d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.79(m, 1H), 4.54(dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 4.01(m, 4H), 3.83(m, 1H), 3.51(m, 2H), 3.42(s, 2H).

MS(ESI, m/z): 526.2 [M+H⁺].

실시예 55: ( 2S , 3R )-2,3-디히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)- N -[ (R) -2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-프로피온아미드:

t-BuOH/H₂O(5 ㎖ / 5 ㎖)에 녹인 실시예 4의 화합물(0.08 g, 0.16 mmol), 메탄설폰아미드(0.017 g)와 AD-mix β(0.7 g)의 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 활발하게 교반한다. DMA(0.5 ㎖)를 첨가하고, 교반을 5 시간 동안 지속한다. 반응은 중아황산나트륨(1 g)의 분할량 첨가로 조심스럽게 진정시킨다. 상은 분리하고, 수상은 EA로 추출한다. 모아진 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. SiO₂에서 크로마토그래피(EA/MeOH 9:1, 4:1, + 1% NH₄OH)와 그 이후에 에테르/MeOH로 분쇄로 원하는 산물을 무색 고체(0.030 g, 35% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 10.54(s, 1H), 8.77(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.25(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.97(m, 1H), 7.77(m, 1H), 7.27(m, 3H), 7.06(dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.01(dd, J = 6.2, 0.9 Hz, 1H), 5.49(d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.37(d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.77(m, 1H), 4.52(dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 4.01(m, 4H), 3.80(dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 3.51(m, 2H), 3.42(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 526.2 [M+H⁺].

실시예 56: N -[ (R) -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-( 3RS )-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드:

56.i. (RS)-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온산 tert-부틸 에스테르:

6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(1.9 g, 10 mmol, WO 2006/032466)와 tert-부틸 아세트산염(1.2 g, 10.5 mmol) 사이에 알돌 반응(aldol reaction)은 기존 문헌(J. Org. Chem.(1990), 55, 4744-4750)에서 기술된 바와 같이 수행된다. 표제 화합물은 SiO₂에서 크로마토그래피(Hex/EA 1:1) 이후에, 베이지색 고체(2.33 g, 77% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.78(d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.27(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.77(d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.26(d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.94(m, 1H), 5.69(d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.05(s, 3H), 2.92(dd, J = 2.7, 14.4 Hz, 1H), 2.43(dd, J = 9.0, 14.4 Hz, 1H), 1.36(s, 9H).

MS(ESI, m/z): 305.1 [M+H⁺].

56.ii. (RS)-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온산:

DCM(6 ㎖)에 녹인 중간물질 56.i(2.33 g, 7.6 mmol) 용액은 TFA(2 ㎖)로 처리한다. 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, aq. NH₄OH에 집어넣는다. 수상은 DCM으로 1회 추출하고 절반의 부피로 진공에서 농축한다. pH는 1M HCl의 첨가로 3으로 조정한다. 형성된 침전물은 여과하고, 물로 세척하고, HV에서 건조시켜 표제 산을 무색 고체(1.12 g, 59% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.78(d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.27(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.77(d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.26(d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.94(m, 1H), 5.69(br, 1H), 4.01(s, 3H), 2.92(dd, J = 2.7, 14.4 Hz, 1H), 2.43(dd, J = 9.0, 14.4 Hz, 1H).

MS(ESI, m/z): 249.1 [M+H⁺].

56.iii. N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-(3RS)-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드:

상기 화합물은 방법 I에 따라서, 중간물질 56.ii(0.149 g, 0.6 mmol)와 중간물질 3.i(0.15 g, 0.6 mmol)를 출발 물질로 하여 수득된다. 산물은 SiO₂에서 크로마토그래피(DCM/MeOH 19:1) 이후에, 무색 거품(0.056 g, 29% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 481.0 [M+H⁺].

실시예 57: ( R) - N -[ (R) -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드:

57.i. (R)-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르:

6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(0.38 g, 2 mmol; WO 2006/032466)와 메틸 아세트산염의 실릴레놀 에테르 사이에 Mukaiyama 알돌 반응은 (R,R) 키랄 비스-포스포르아미드 촉매를 이용하여 기존 문헌(J. Am. Chem. Soc.(2005), 127, 3774)에서 기술된 바와 같이 수행된다. 표제 중간물질은 SiO₂에서 크로마토그래피(Hex/EA 1:1) 이후에, 베이지색 고체(0.14 g, 67% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.77(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.27(d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.61(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.16(d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.78(m, 1H), 4.94(d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.05(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.14(dd, J = 15.8, 4.4 Hz, 1H), 2.95(m, 1H).

MS(ESI, m/z): 263.4 [M+H⁺].

57.ii. (R)-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온산:

LiOH 수화물(0.035 g, 1 eq.)을 THF/H₂O(5:1, 10 ㎖)에 녹인 중간물질 57.i(0.22 g, 0.84 mmol) 용액에 첨가한다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반한 다. pH는 1M HCl의 첨가로 3으로 조정하고, 수상은 EA로 수회 추출한다. 모아진 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고 농축하여 표제 산을 누르스름한 고체(0.14 g, 67% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 249.4 [M+H⁺].

57.iii. (R)-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드:

상기 화합물은 방법 I에 따라서, 중간물질 57.ii(0.05 g, 0.2 mmol)와 중간물질 3.i(0.05 g, 0.2 mmol)를 출발 물질로 하여 수득된다. 산물은 SiO₂에서 크로마토그래피(DCM/MeOH 19:1) 이후에, 무색 거품(0.056 g, 48% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 481.0 [M+H⁺].

실시예 58: ( S) - N -[ (R) -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드:

표제 화합물은 (S,S) 키랄 비스포스포르아미드 촉매를 이용한 점을 제외하고, 실시예 57에서와 유사하게 제조된다. 산물은 SiO₂에서 크로마토그래피(DCM/MeOH 19:1) 이후에, 무색 거품(0.022 g, 21% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 481.0 [M+H⁺].

실시예 59: ( Z )- N -[ (R) -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴아미드:

DCM에 녹인 실시예 57의 화합물(0.1 g, 0.2 mmol) 용액은 MnO₂(0.5 g, 27 eq.)로 처리한다. 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반한다. MnO₂(0.25 g)를 첨가하고, 교반을 1 시간 동안 지속한다. 현탁액은 Celite에서 여과하고, 휘발성 물질은 감압하에 제거한다. SiO₂에서 크로마토그래피₍DCM/MeOH 19:1)로 표제 화합물(0305 g, 50 % 수율)을 누르스름한 거품으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 478.8 [M+H⁺].

실시예 60: ( R) -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[( 3RS )-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원(부분입체이성질체의 혼합물):

THF(2 ㎖)에 녹인 실시예 57의 화합물(0.04 g, 0.08 mmol) 용액은 THF(0.16 ㎖)에 녹인 1M의 BH₃용액으로 처리한다. 혼합물은 50℃에서 하룻밤동안 교반한다. BH₃ 용액(0.5 ㎖)을 추가로 첨가하고, 교반을 지속한다. LC/MS가 완전한 전환을 지시하면, 반응은 1M HCl(1 ㎖)의 첨가로 진정시키고, 혼합물은 DCM과 NH₄OH 사이에 분할한다. 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 9:1)로 표제 화합물(0.013 g, 34 % 수율)을 무색 오일로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 467.2 [M+H⁺].

실시예 61: 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[5-히드록시-5-(6-메 톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원(부분입체이성질체의 혼합물):

61.i. rac-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-헥스-5-에닐-옥사졸리딘-2-원:

rac-1,2-에폭시-옥텐(6.3 g, 50 mmol)과 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아민(7.6 g, 50 mmol)을 출발 물질로 하고 순차적으로, 방법 A와 B에 따라서, 표제 화합물은 SiO₂에서 크로마토그래피(Hept/EA 1:1) 이후에, 누르스름한 오일(7.5 g, 2 단계에서 50% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.02(m, 2H), 6.84(m, 1H), 5.79(m, 1H), 4.99(m, 2H), 4.59(m, 1H), 4.24(s, 4H), 4.00(m, 1H), 3.57(t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.08(m, 2H), 1.84(m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.49(m, 4H).

61.ii. rac-5-[(S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-펜타날:

중간물질 61.i(7.4 g, 25 mmol)는 방법 L에 따라서 디히드록실화된다. 생성된 정제되지 않은 디올은 아세톤(100 ㎖)에 용해시키고, 물에 녹인 NaIO₄(1.2 eq.) 용액을 첨가한다. 침전물이 즉시 형성된다. 20분후, 완전한 전환이 관찰된다. 침전물은 여과하고, 여과액은 진공에서 농축한다. 잔류물은 EA에 용해시키고 물과 염수로 세척한다. 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. SiO₂에서 크로마토그래피(Hept/EA 1:1, EA)로 표제 알데히드를 황색 오일(7.6 g, 100% 수율)로서 수득한 다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 9.78(t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.06(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.97(m, 1H), 6.84(m, 1H), 4.59(m, 1H), 4.23(m, 5H), 4.01(t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.57(dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H), 2.48(td, J = 7.0, 1.5 Hz, 2H), 1.90-1.40(m, 6H).

61.iii. 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[5-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원(부분입체이성질체의 혼합물):

THF(5 ㎖)에 녹인 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(0.24 g, 1 mmol) 용액은 -78℃로 냉각한다. 상기 온도에서 n-BuLi(1.1 eq., 헥산에서 2.5M 용액)를 방울방울 첨가하고, 혼합물은 -78℃에서 15분 동안 교반한다. THF(3 ㎖)에 녹인 중간물질 61.ii(0.305 g, 1 mmol) 용액을 방울방울 첨가하고, 혼합물은 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 천천히 데운다. 혼합물은 sat. NH₄Cl 용액에 부어넣고 EA로 추출한다. 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(Hept/EA 1:1, EA, EA/MeOH 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 거품(0.125 g, 27% 수율)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 466.0 [M+H⁺].

실시예 62: 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[5-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-5-히드록시-펜틸]-옥사졸리딘-2-원(부분입체이성질체 의 혼합물):

표제 화합물은 실시예 61에서와 유사하게, 8-브로모-7-플루오르-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(0.257 g, 1 mmol)과 중간물질 61.ii(0.305 g, 1 mmol)를 출발 물질로 하여 제조된다. 상기 화합물은 SiO₂에서 크로마토그래피(Hex/EA 2:1, 1:1, EA) 이후에, 무색 거품(0.15 g, 31% 수율)으로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.75(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.27(m, 1H), 7.23(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.06(m, 1H), 6.93(m, 1H), 6.82(m, 1H), 5.74(m, 1H), 5.46(d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.56(m, 1H), 4.20(d, J = 1.8 Hz, 4H), 4.00(m, 4H), 3.57(td, J = 7.9, 0.6 Hz, 1H), 1.93(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.40(m, 4H).

MS(ESI, m/z): 484.2 [M+H⁺].

실시예 63: rac -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-5-옥소-펜틸]-옥사졸리딘-2-원:

DCM(5 ㎖)에 녹인 실시예 61의 화합물(0.55 g, 0.12 mmol) 용액은 MnO₂(0.5 g, 50 eq.)로 처리한다. 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반하고, MgSO₄에서 여과하고, 농축한다. SiO₂에서 크로마토그래피(EA)로 표제 화합물을 무색 오일(0.025 g, 46% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.85(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.26(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.62(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.18(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.05(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.84(m, 1H), 4.62(m, 1H), 4.23(m, 4H), 4.06(m, 4H), 3.58(m, 1H), 3.42(t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.73(m, 6H).

MS(ESI, m/z): 464.2 [M+H⁺].

실시예 64: 5-[5-아미노-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원(부분입체이성질체의 혼합물):

64.i. 메탄설폰산 5-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸 에스테르:

DCM(6.5 ㎖)에 녹인 실시예 61의 화합물(0.62 g, 1.33 mmol) 용액은 0℃에서, DIPEA(0.206 g, 1.2 eq.)와 MsCl(0.17 g, 1.1 eq)로 순차적으로 처리한다. 혼합물은 상기 온도에서 5 시간 동안 교반하고, DCM(50 ㎖)으로 희석하고, 물(50 ㎖)로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하여 정제되지 않은 메실산염을 황색 거품(0.75 g, 100% 수율)으로서 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 이용한다.

MS(ESI, m/z): 544.2 [M+H⁺].

64.ii. 5-[5-아지도-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

DMF(7 ㎖)에 녹인 중간물질 64.i(0.74 g, 1.36 mmol) 용액은 NaN₃(0.106 g, 1.2 eq.)으로 처리한다. 혼합물은 80℃에서 하룻밤동안 가열한다. 혼합물은 물과 EA(각각 40 ㎖) 사이에 분할하고, 유기층은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하여 아지드화물을 오렌지색 오일(0.64 g, 96% 수율)로서 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 이용한다.

64.iii. 5-[(5-아미노-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원(부분입체이성질체의 혼합물):

MeOH/THF 1:1(10 ㎖)에 녹인 중간물질 64.ii(0.64 g, 1.3 mmol) 용액은 1 bar의 H₂ 하에 7 시간 동안 Pd/C(10%, 0.138 g) 위에서 수소화시킨다. 상기 촉매는 Celite에서 여과하고, 여과액은 진공에서 농축한다. SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 9:1, 4:1 + 1% NH₄OH)로 표제 화합물을 누르스름한 거품(0.31 g, 51% 수율)으로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.72(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.23(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.72(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.22(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.07(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.93(dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.82(m, 1H), 4.80(m, 1H), 4.56(dd, J = 7.3, 6.2 Hz, 1H), 4.19(m, 4H), 4.00(m, 4H), 3.58(dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H), 2.16(br, 2H), 1.57(m, 8H).

실시예 65: ( RS )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일아미노)-부틸]-옥사졸리딘-2-원:

65.i. Tert-부틸-헥스-5-에닐옥시-디메틸-실란:

THF(80 ㎖)에 녹인 5-헥센-1-올(5 g, 50 mmol) 용액은 TBDMSCl(8.4 g, 55 mmol)과 이미다졸(4.01 g, 60 mmol)을 순차적으로 첨가한다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 물을 첨가하고, 2가지 상을 분리한다. 수상은 에테르로 추출하고, 모아진 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고 농축하여 표제 중간물질을 무색 액체(11.2 g, 100% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 5.81(m, 1H), 4.98(m, 2H), 3.61(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.06(q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.48(m, 4H), 0.90(m, 9H), 0.07(m, 6H).

65.ii. Rac-tert-부틸-디메틸-(4-옥시라닐-부톡시)-실란:

MCPBA(12.8 g, 1.1 eq)를 DCM(90 ㎖)에 녹인 중간물질 65.i(10.1 g, 47.5 mmol) 용액에 첨가한다. 혼합물은 실온에서 22 시간 동안 교반한다. 여과후, 여과액은 DCM으로 희석하고 1M NaOH(30 ㎖)로 세척한다. 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. SiO₂에서 크로마토그래피(Hex, Hex/EA 19:1, 9:1)로 표제 에폭시드를 무색 액체(10.2 g, 93% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 3.62(m, 2H), 2.91(m, 1H), 2.74(dd, J = 5.0, 4.1 Hz, 1H), 2.46(dd, J = 5.0, 2.6 Hz, 1H), 1.56(m, 6H), 0.89(m, 9H), 0.05(m, 6H).

65.iii. Rac-5-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부틸]-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

표제 중간물질은 순차적으로, 방법 A와 B를 이용하고 중간물질 65.ii(2.5 g, 11 mmol)를 출발 물질로 하여 제조된다. SiO₂에서 크로마토그래피(Hex/EA 2:1) 이후에, 누르스름한 고체(2.2 g, 2 단계에서 49% 수율)가 수득된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 7.08(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.94(m, 1H), 6.83(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.20(m, 4H), 4.05(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.59(m, 4H), 1.68(m, 2H), 1.45(m, 4H), 0.83(m, 9H), 0.01(s, 6H).

65.iv. (rac)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-(4-히드록시-부틸)-옥사졸리딘-2-원:

THF(10 ㎖)에 녹인 중간물질 65.iii(2.2 g, 5.4 mmol) 용액은 THF(5.5 ㎖)에 녹인 1M의 TBAF 용액으로 처리한다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 이후 물과 EA 사이에 분할한다. 유기상은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA)로 정제하여 표제 알코올을 무색 오일(1.45 g, 91% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.06(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.98(m, 1H), 6.84(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.24(m, 4H), 4.01(t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.67(m, 2H), 3.59(dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H), 1.70(m, 8H).

65.v. (rac)-5-(4-아미노-부틸)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

DCM(12 ㎖)에 녹인 중간물질 65.iv(0.85 g, 2.9 mmol)와 DIPEA(0.45 g, 1.2 eq.)의 용액은 0℃로 냉각하고 MsCl(0.365 g, 1.1 eq.)을 방울방울 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 5 시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 물로 세척한다. 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 메실산염은 DMF(15 ㎖)에 용해시키고 NaN₃(0.22g, 1.2 eq)을 첨가한다. 혼합물은 물과 EA 사이에 분할하기에 앞서, 80℃에서 하룻밤동안 가열한다. 유기상은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. EtOH/THF(5:3, 16 ㎖)에 용해된 아지드화물은 1 bar의 H₂ 하에 4 시간동안 Pd(OH)₂(0.21 g, 0.1 eq) 위에서 수소화시킨다. 상기 촉매는 여과하고, 여과액은 농축하여 표제 아민을 누르스름한 오일(0.86 g, 95% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.06(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.97(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.84(m, 1H), 4.24(s, 5H), 4.01(s, 1H), 2.73(s, 2H), 1.52(m, 8H).

65.vi. (RS)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일아미노)-부틸]-옥사졸리딘-2-원:

DMF(5 ㎖)에 녹인 중간물질 65.v(0.15 g, 0.5 mmol)와 4-클로로-6-메톡시-퀴나졸린(0.1 g, 0.5 mmol)의 용액은 0℃로 냉각한다. NaH 분산액(파라핀에서 55%, 0.05 g, 2 eq.)을 첨가하고, 혼합물은 실온에서 5 시간 동안 교반한다. 혼합물은 EA와 물(각각 30 ㎖)로 희석하고 상을 분리한다. 수상은 EA로 2회 더 추출하고, 모아진 유기층은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA/MeOH 19:1, 9:1 + 1% NH₄OH)로 정제한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.57(s, 1H), 7.77(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.68(m, 1H), 7.38(dt, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 7.3, 2.6 Hz, 1H), 6.94(m, 1H), 6.82(m, 1H), 5.89(m, 1H), 4.61(m, 1H), 4.23(s, 4H), 4.01(t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.90(m, 4H), 3.68(m, 1H), 3.58(dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H), 1.73(m, 6H).

MS(ESI, m/z): 451.3 [M+H⁺].

실시예 66: N -[ (R) -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-(2 RS )-2-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드:

66.i. 3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-옥시란-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

t-BuOK(0.637 g, 5.55 mmol)는 t-BuOH(7 ㎖)에 용해시키고 t-BuOH(5 ㎖)에 녹인 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(0.94 g, 5 mmol)와 tert-부틸 브로모아세트산염(0.98 g, 5 mmol)의 현탁액에 방울방울 첨가한다. 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반하고, Celite를 통하여 여과하고, 농축하여 원하는 에폭시드를 부분입체이성질체의 혼합물(1.5 g, 99% 수율)로서 수득하고, 이는 다음 단계에 본래 그대로 이용한다.

MS(ESI, m/z): 303.1 [M+H⁺].

66.ii. (rac)-2-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온산 tert-부틸 에스테르:

EA(15 ㎖)에 녹인 중간물질 66.i(1.5 g, 4.95 mmol) 용액은 1 bar의 H₂ 하에 22 시간 동안 Pd/C(10%, 0.26 g) 위에서 수소화시킨다. 이러한 반응은 완전하지 않았다. 상기 촉매는 Celite에서 여과하고, 여과액은 진공에서 농축한다. SiO₂에서 크로마토그래피(Hex/EA 4:1, 2:1, 1:1)로 반응되지 않은 cis-에폭시드(0.54 g, 36% 수율)와 함께, 원하는 알코올을 황색 고체(0.58 g, 38% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.69(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.22(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.45(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.13(d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.62(m, 1H), 4.21(d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.76(dd, J = 13.5, 4.1 Hz, 1H), 3.34(dd, J = 13.5, 8.2 Hz, 1H), 1.35(s, 9H).

MS(ESI, m/z): 305.4 [M+H⁺].

66.iii. (rac)-2-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온산:

중간물질 66.ii의 에스테르(0.578 g, 1.9 mmol)는 방법 F에 따라서 가수분해된다. 원하는 산은 베이지색 고체(0.34 g, 72% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.66(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.23(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.24(d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.51(dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.02(s, 3H), 3.66(dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 3.18(dd, J = 13.5, 9.1 Hz, 1H).

66.iv. N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-(2RS)-2-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드:

표제 화합물은 방법 I에 따라서, 중간물질 66.iii(0.1 g, 0.4 mmol)와 중간물질 3.i(0.1 g, 0.4 mmol)를 출발 물질로 하여 수득된다. 산물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 19:1, 9:1 + 1% NH₄OH) 이후에, 무색 고체(0.15 g, 78% 수율, 부분입체이성질성 혼합물)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 481.3 [M+H⁺].

실시예 67: ( 2RS )-2-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)- N -[ (R) -2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-프로피온아미드:

표제 화합물은 방법 I에 따라서, 중간물질 66.iii(0.1 g, 0.4 mmol)와 중간물질 4.v(0.112 g, 0.4 mmol)를 출발 물질로 하여 수득된다. 산물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 19:1, 9:1 + 1% NH₄OH) 이후에, 무색 고체(0.126 g, 61% 수율, 부분입체이성질성 혼합물)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 509.9 [M+H⁺].

실시예 68: ( 2RS , 3RS )-2-아미노- N -[( R )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)- 프로피온아미드:

68.i. 2-(벤즈히드릴-아미노)-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르(부분입체이성질체의 혼합물):

톨루엔(13 ㎖)에 녹인 Zn(OTf)₂(0.064 g, 0.17 mmol)와 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(0.5 g, 2.6 mmol)와 분자체(4 Å, 0.66 g)의 혼합물은 0℃에서, (벤즈히드릴리덴-아미노)-아세트산 메틸 에스테르(0.44 g, 1.7 mmol)와 디알릴아민(0.25 g, 1.7 mmol)으로 처리한다. 혼합물은 4℃에서 주말 동안 방치한다. 반응은 Na₂CO₃의 조심스러운 첨가로 진정시키고 여과한다. 여과액은 EA와 물로 희석하고, 2가지 상을 분리한다. 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 잔류물은 MeOH(10 ㎖)에 용해시키고 AcOH(0.175 g, 3 mmol)와 NaCNBH₃(0.166 g, 2.6 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하고 NaHCO₃ 용액과 EA 사이에 분할한다. 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. SiO₂에서 크로마토그래피(Hex/EA 1:1)로 표제 중간물질을 황색 오일(0.5 g, 64% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 444.3 [M+H⁺].

68.ii. 2-(벤즈히드릴-아미노)-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온산(부분입체이성질체의 혼합물):

중간물질 68.i(0.5 g, 1.13 mmol)의 메틸 에스테르는 방법 F에 따라서 가수 분해된다. 산은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 9:1) 이후에, 무색 고체(0.44 g, 91% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.88(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.26(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.84(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.14(m, 7H), 6.78(m, 1H), 6.53(t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.40(d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.83(d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.62(s, 1H), 3.58(s, 3H), 3.30(m, 1H).

68.iii. 2-(벤즈히드릴-아미노)-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드:

중간물질 68.ii(0.2 g, 0.47 mmol)와 중간물질 3.i(0.12 g, 0.47 mmol)는 방법 I에 따라서 결합된다. 산물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA) 이후에, 무색 오일(0.15 g, 48% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 662.4 [M+H⁺].

68.iv. (2RS,3RS)-2-아미노-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드:

MeOH/AcOH(1:1, 10 ㎖)에 녹인 중간물질 68.iii(0.15 g, 0.23 mmol) 용액은 1 bar의 H₂ 하에 실온에서 4 시간 동안, 그리고 60℃에서 4 시간 동안 Pd(OH)₂(0.012 g, 0.1 eq) 위에서 수소화시킨다. 상기 촉매는 여과하고, 여과액은 진공에서 농축한다. 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA/MeOH 4:1 + 1% NH₄OH)와 그 이후에 에테르로 분쇄로 정제하여 표제 화합물(0.037 g, 33% 수율)을 수득한다.

MS(ESI, m/z): 496.3 [M+H⁺].

실시예 69: ( 2RS )-2-아미노- N -[( R )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드:

69.i. (Z)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴 산 메틸 에스테르:

DCM(10 ㎖)에 녹인 벤질옥시카르보닐아미노-(디메톡시-포스포릴)-아세트산 메틸 에스테르(2.07 g, 6.25 mmol) 용액은 0℃로 냉각하고, DBU(0.95 g, 6.25 mmol)를 방울방울 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이후 DCM(15 ㎖)에 녹인 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(0.94 g, 5 mmol)의 현탁액에 주사기를 통하여 0℃에서 방울방울 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. SiO₂에서 크로마토그래피(Hex/EA 1:1)로 산물(25:1 Z/E 혼합물)을 무색 거품(1.92 g, 98% 수율)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 394.2 [M+H⁺].

69.ii. (rac)-2-아미노-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르:

밀봉된 플라스크 내에서 MeOH(12 ㎖)에 녹인 중간물질 69.i(0.68 g, 1.7 mmol), 암모늄 포름산염(1.09 g, 10 eq.)과 Pd/C(10%, 0.05 g)의 혼합물은 60℃에서 4 시간 동안 가열한다. 상기 촉매는 여과하고, 혼합물은 DCM과 NH₄OH 사이에 분할한다. 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 9:1)로 표제 아민을 무색 오일(0.37 g, 82% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.66(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.23(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.23(d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.02(s, 3H), 3.88(dd, J = 7.9, 5.9 Hz, 1H), 3.50(m, 4H), 3.18(dd, J = 12.9, 8.2 Hz, 1H), 3.29(s, 1H), 1.84(s, 2H).

MS(ESI, m/z): 262.4 [M+H⁺].

69.iii. (rac)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르:

DCM(5 ㎖)에 녹인 상기 아민(0.372 g, 1.4 mmol) 용액은 TEA(0.29 g, 2 eq.)와 Boc₂O(0.62 g, 2.8 mmol)로 처리한다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 진공에서 농축하고, SiO₂에서 크로마토그래피(Hex/EA 1:1, EA)로 정제하여 표제 중간물질을 누르스름한 고체(0.46 g, 90% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 362.2 [M+H⁺].

69.iv. (rac)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온산:

중간물질 69.iii의 에스테르(0.45 g, 1.25 mmol)는 방법 F에 따라서 가수분해된다. 산물은 무색 고체(0.32 g, 74% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 12.57(m, 1H), 8.66(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.24(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.53(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.25(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.16(m, 1H), 4.04(s, 3H), 4.51(m, 1H), 3.76(dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 3.15(dd, J = 12.9, 10.3 Hz, 1H), 1.24(s, 7H).

MS(ESI, m/z): 348.2 [M+H⁺].

69.v. [(RS)-1-{[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-카르바모일}-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

중간물질 69.iv(0.1 g, 0.3 mmol)와 중간물질 3.i(0.076g, 0.3 mmol)는 방법 H에 따라서 결합된다. 산물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA) 이후에, 무색 오일(0.14 g, 79% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 580.3 [M+H⁺].

69.vi. (2RS)-2-아미노-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드:

중간물질 69.v(0.11 g, 0.19 mmol)의 Boc 기는 방법 E에 따라서 제거된다. 산물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 9:1, 4:1) 이후에, 무색 거품(0.08 g, 88% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 480.3 [M+H⁺].

실시예 70: ( 5R )-5-{[( 2RS )-2-아미노-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

70.i. [(rac)-1-포르밀-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

DIBAH(1.47 ㎖, 2.5 mmol, 톨루엔에서 1.7M 용액)를 -78℃에서, 톨루엔(15 ㎖)에 녹인 중간물질 69.iii(0.36 g, 1 mmol) 용액에 첨가한다. 혼합물은 -78℃에서 2 시간 동안 교반하고 sat. Rochelles 염 용액(1 ㎖)의 방울방울 첨가로 진정시킨다. 혼합물은 실온이 되게 하고, EA로 희석하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. SiO₂에서 크로마토그래피(Hex/EA 1:1, EA)로 원하는 알데히드를 무색 거품(0.11 g, 33 % 수율)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 332.2 [M+H⁺].

70.ii. [(RS)-2-{[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

중간물질 70.i(0.1 g, 0.3 mmol)와 중간물질 3.i(0.09 g, 0.3 mmol)는 방법 K에 따라서 결합된다. 상기 화합물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 9:1) 이후에, 누르스름한 오일(0.11 g, 64% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 566.3 [M+H⁺].

70.iii. (5R)-5-{[(2RS)-2-아미노-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

중간물질 70.ii(0.11 g, 0.19 mmol)의 Boc 기는 방법 E에 따라서 제거된다. 산물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 9:1, 4:1) 이후에, 무색 거품(0.04 g, 40% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 466.2 [M+H⁺].

실시예 71: ( S )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로프-2-이닐]-아미드:

71.i. (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 프로프-2-이닐아미드:

DMF(3 ㎖)에 녹인 중간물질 51.iv(385 ㎎, 1.45 mmol), 프로파르길아민(0.093 ㎖, 1.45 mmol)과 DIPEA(0.96 ㎖, 4 eq.)의 용액에 HATU(1.10 g, 2 eq.)를 첨가한다. 생성된 용액은 실온에서 48 시간 동안 교반한다. EA와 물을 첨가하고, 상을 분리한다. 수상은 EA로 추출하고, 모아진 유기 추출물은 염수/물(3회)로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔류물은 에테르로 분쇄하여 표제 아미드를 회백색 고체(394 ㎎, 90% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 303.2 [M+H⁺].

71.ii. (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로프-2-이닐]-아미드:

DMF(4 ㎖)에 녹인 트리플루오르-메탄설폰산 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일 에스테르(383 ㎎, 1.24 mmol; WO 02/08224), 중간물질 71.i(375 ㎎, 1.24 mmol)와 TEA(1.04 ㎖, 6 eq.)의 용액에 Pd(PPh₃)₂Cl₂(44 ㎎, 0.05 eq.)와 CuI(24 ㎎, 0.1 eq.)를 첨가한다. 혼합물은 N₂의 스트림으로 15분 동안 탈기하고, 이후 실온에서 20 시간 동안 교반한다. 혼합물은 sat. NH₄Cl 용액과 EA 사이에 분할하고, 유기층은 물과 sat. NH₄Cl 용액으로 수회 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH₄OH: 1000/50/4)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(51 ㎎, 9% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 9.08(m, 1 H), 8.72(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.26(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.70(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.28(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.11(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.84(m, 1H), 5.09(dd, J = 9.4, 5.9 Hz, 1H), 4.34(d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.21(m, 5H), 4.01(s, 3H), 3.95(dd, J = 9.4, 6.2 Hz, 1H).

MS(ESI, m/z): 461.1 [M+H⁺].

실시예 72: ( rac )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{2-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원:

72.i. [(rac)-3,4-디히드록시-부틸]-카르밤산 벤질 에스테르:

표제 디올은 방법 L에 따라서, 부트-3-에닐-카르밤산 벤질 에스테르(8.0 g, 39 mmol; Heterocycles(2006), 67(2), 549-554 참조)를 출발 물질로 하여 수득된다. 산물은 추가 정제 없이 황색 오일(9.49 g, 100% 수율)로서 분리된다.

72.ii. 톨루엔-4-설폰산(rac)-4-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸 에스테르:

DCM(50 ㎖)에 녹인 p-TsCl(7.94 g, 41.6 mmol) 용액을 DCM(170 ㎖)와 Pyr(23 ㎖)에 녹인 중간물질 72.i(9.49 g, 41.6 mmol) 용액에 5℃에서, 방울방울 첨가한다. 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 1M HCl에 부어넣고, DCM으로 추출한다. 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. SiO₂에서 크로마토그래피(Hex/EA 4:1, EA)로 표제 토실산염을 무색 오일(8.94 g, 57% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 394.3 [M+H⁺].

72.iii. [(rac)-2-옥시라닐-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르:

NaOH 2M(12 ㎖)을 THF(90 ㎖)에 녹인 중간물질 72.ii(8.93 g, 22.7 mmol) 용액에 첨가한다. 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 활발하게 교반하고, 물과 EA 사이 에 분할한다. 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하여 표제 에폭시드(4.59 g, 99% 수율)를 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 7.35(m, 5H), 5.10(s, 2H), 5.00(m, 1H), 3.38(q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.98(m, 1H), 2.76(t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.50(dd, J = 5.0, 2.6 Hz, 1H), 1.94(m, 1H), 1.60(m, 1H).

72.iv. [(rac)-4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-3-히드록시-부틸]-카르밤산 벤질 에스테르:

EtOH/물 9:1(50 ㎖)에 녹인 중간물질 72.iii(1.97 g, 8.9 mmol)와 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아민(1.35 g, 8.9 mmol)의 용액은 80℃에서 하룻밤동안 가열한다. 혼합물은 농축하고 SiO₂에서 크로마토그래피(Hept/EA 1:1, EA)로 정제하여 표제 중간물질을 베이지색 고체(2.06 g, 62% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 373.4 [M+H⁺].

72.v. {2-[(rac)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-카르밤산 벤질 에스테르:

트리포스겐(598 ㎎, 2.04 mmol)을 DCM(30 ㎖)에 녹인 중간물질 72.iv(1.90 g, 5.09 mmol)와 Pyr(2.05 ㎖, 5 eq.)의 용액에 첨가한다. 혼합물은 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 혼합물은 농축하고 EA와 물 사이에 분할한다. 유기상은 sat. CuSO₄로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그 래피(Hept/EA 1:1, EA)로 정제하여 표제 중간물질을 무색 거품(1.28 g, 63% 수율)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 399.2 [M+H⁺].

72.vi. (rac)-5-(2-아미노-에틸)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

MeOH(25 ㎖)에 녹인 중간물질 72.v(1.28 g, 3.21 mmol) 용액은 2 시간 동안 Pd(OH)₂ 위에서 수소화시킨다. 촉매는 여과하고, 여과액은 농축하여 표제 중간물질을 무색 거품(0.73 g, 86% 수율)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 265.3 [M+H⁺].

72.vii. (rac)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{2-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원:

MeOH(2 ㎖)에 녹인 중간물질 72.vi(142 ㎎, 0.537 mmol)의 차가운 용액에 차가운 AcOH(0.031 ㎖, 0.537 mmol)를 방울방울 첨가한다. 용액은 실온으로 데우고 2-메톡시-8-비닐-[1,5]나프티리딘(100 ㎎, 0.537 mmol; WO 2007/016610)을 첨가한다. 생성된 혼합물은 밀봉된 튜브 내에서 70℃에서 4 시간 동안 가열한다. 혼합물은 농축하고 NH₄OH를 첨가하여 강한 염기성으로 만든다. 혼합물은 DCM-MeOH 9:1(3회)로 추출하고, 모아진 유기층은 농축하고, 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH₄OH: 1000:50:4)로 정제하여 표제 화합물을 무색 거품(12 ㎎, 5% 수 율)으로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.66(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.18(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.10(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.04(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.94(dd, J = 9.1 Hz, 1H), 6.83(d, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.69(m, 1H), 4.21(m, 4H), 4.05(s, 3H), 3.97(t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.59(dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 3.35(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.09(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87(m, 2H), 1.91(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 451.2 [M+H⁺].

실시예 73: 6-(( rac )-5-{2-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

73.i. [(rac)-3-히드록시-4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일아미노)-부틸]-카르밤산 벤질 에스테르:

상기 화합물은 중간물질 72.iii(1.97 g, 8.9 mmol)와 6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-원(1.60 g, 8.9 mmol)을 출발 물질로 하고 실시예 72, 단계 72.iv의 프로토콜을 이용하여 제조된다. SiO₂에서 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH₄OH: 1000:50:4)로 정제하여 예상된 화합물을 베이지색 고체(2.34 g, 65% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 402.3 [M+H⁺].

73.ii. {2-[(rac)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-카르밤산 벤질 에스테르:

표제 중간물질은 중간물질 73.i(2.01 g, 5.0 mmol)를 출발 물질로 하고 실시예 72, 단계 72.v의 프로토콜을 이용하여 제조된다. SiO₂에서 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH₄OH: 1000:50:4)로 정제하여 표제 중간물질을 무색 거품(0.71 g, 33% 수율)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 428.1 [M+H⁺].

73.iii. 6-[(rac)-5-(2-아미노-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

중간물질 73.ii(700 ㎎, 1.64 mmol)와 Et₃SiH(200 ㎎, 1.05 eq.)의 혼합물은 TFA(5 ㎖)에 용해시키고 실온에서 48 시간 동안 교반한다. 혼합물은 진공에서 농축하고, DCM와 NH₄OH 사이에 분할한다. 수상은 DCM으로 1회 더 추출한다. 모아진 유기층은 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(1000:200:16 DCM/MeOH/NH₄OH)로 정제하여 표제 중간물질을 무색 거품(285 ㎎, 59% 수율)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 294.3 [M+H⁺].

73.iv. 6-((rac)-5-{2-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

표제 화합물은 중간물질 73.iii(222 ㎎, 0.76 mmol)와 2-메톡시-8-비닐- [1,5]나프티리딘(141 ㎎, 0.76 mmol; WO 2007/016610)을 출발 물질로 하고 실시예 72, 단계 72.vii의 프로토콜을 이용하여 제조된다. SiO₂에서 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH₄OH: 1000:100:8)로 정제하여 표제 화합물을 무색 거품(80 ㎎, 22% 수율)으로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 9.28(br. s, 1H), 8.67(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.20(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.41(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.24(d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.10(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.95(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.63(m, 1H), 4.06(s, 3H), 3.75(t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.47(s, 2H), 3.40(m, 3H), 3.11(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.81(m, 1H).

MS(ESI, m/z): 480.3 [M+H⁺].

실시예 74: 6-(( rac )-5-{2-[2-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

표제 화합물은 중간물질 73.iii(66 ㎎, 0.225 mmol)와 7-플루오르-2-메톡시-8-비닐-[1,5]나프티리딘(51 ㎎, 0.225 eq.; WO 2007/016610)을 출발 물질로 하고 실시예 72, 단계 72.vii의 프로토콜을 이용하여 제조된다. SiO₂에서 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH₄OH: 1000:100:8)로 정제하여 표제 화합물을 연한 황색 고체(24 ㎎, 21% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 9.14(br. s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.18(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.24(d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.04(m, 3H), 4.63(m, 1H), 4.07(s, 3H), 3.80(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.48(dd, J = 8.5, 7.6 Hz, 1H), 3.40(m, 4H), 3.07(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.82(m, 1H).

MS(ESI, m/z): 498.3 [M+H⁺].

실시예 75: N -{2-[( rac )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-아세트아미드:

75.i. (3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-메탄올:

0℃에 냉각된 EtOH(150 ㎖)에 녹인 3-메톡시-퀴녹살린-5-카브알데히드(4.05 g, 21.5 mmol; WO 2006/032466)의 교반된 현탁액에, NaBH₄(814 ㎎, 21.5 mmol)를 1회 분할량으로 첨가한다. 반응 혼합물은 실온으로 데우고 1 시간 동안 교반한다. 혼합물은 H₂ 발생이 중단될 때까지 0℃에서 1M HCl의 첨가로 진정시키고, 이후 감압하에 농축한다. 상은 EA와 sat. aq. NaHCO₃ 사이에 분할하고, 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고 감압하에 농축한다. 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(DCM-MeOH-NH₄OH: 1000:50:4)로 정제하여 표제 알코올을 짙은 황색 고체(2.92 g, 71% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 191.1 [M+H⁺].

75.ii. 8-브로모메틸-2-메톡시-퀴녹살린:

DMF(25 ㎖)에 녹인 중간물질 75.i(2.91 g, 15.3 mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 PBr₃(1.58 ㎖, 1.1 eq.)을 방울방울 첨가한다. 30분 동안 교반한 이후, 물을 첨가하고, 혼합물은 EA로 추출한다. 유기층은 물과 염수의 순서로 수회 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 SiO2에서 크로마토그래피(Hept/EA 2:1)로 정제하여 표제 브롬화물을 연한 황색 고체(2.64 g, 68% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.51(s, 1 H), 8.00(dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.78(dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.53(dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1 H), 5.09(s, 2 H), 4.15(s, 3 H).

75.iii. (3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-아세토니트릴:

4:1 i-PrOH/물(80 ㎖)에 녹인 중간물질 75.ii(2.18 g, 8.61 mmol)의 현탁액에 NaCN(633 ㎎, 12.9 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 1 시간 동안 환류로 가열한다. 실온으로 냉각한 이후, 물(100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물은 EA로 추출한다. 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(Hept/EA 2:1)로 정제하여 표제 니트릴을 연한 황색 고체(1.70 g, 100% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 200.3 [M+H⁺].

75.iv. (3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-아세트산:

conc. HCl에 녹인 중간물질 75.iii(400 ㎎, 2.0 mmol) 용액은 2 시간 동안 80℃로 가열한다. 실온으로 냉각한 이후, pH를 NH₄OH를 이용하여 3으로 조정한다. 혼합물은 EA로 추출한다. 일부 물질은 용액으로 결정화되는데, 이는 여과한다(MeO-기의 가수분해를 통한 상응하는 페놀). 여과액은 농축하고, 생성된 산물(0.176 g, 40% 수율)은 다음 단계에 본래 그대로 이용한다.

MS(ESI, m/z): 219.3 [M+H⁺].

75.v. N-{2-[(rac)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-아세트아미드:

상기 화합물은 방법 I에 따라서, 중간물질 75.iv(140 ㎎, 0.642 mmol)와 중간물질 72.vi(188.4 ㎎, 1 eq.)를 출발 물질로 하여 수득된다. SiO₂에서 크로마토그래피(DCM-MeOH-NH₄OH: 1000:25:2)에 의한 정제로 표제 화합물을 무색 고체(78 ㎎, 26% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 465.2 [M+H⁺].

실시예 76: 6-메톡시-퀴놀린-4-카르복실산 {3-[( rac )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미드:

76.i. [(rac)-4-히드록시-5-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일아미노)-펜틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

9:1 EtOH/H₂O(20 ㎖)에 녹인 (rac)-3-옥시라닐-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.08 g, 5.34 mmol)와 6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-원(1.01 g, 5.61 mmol)의 용액은 70℃에서 하룻밤동안 가열한다. 냉각한 이후, 혼합물은 진공에서 농축하고, SiO₂에서 크로마토그래피(DCM-MeOH-NH₄OH: 1000:50:4)로 정제하여 표제 중간물질을 베이지색 거품(767 ㎎, 38% 수율)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 382.1 [M+H⁺].

76.ii. {3-[(rac)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

무수성 THF(5.5 ㎖)에 녹인 중간물질 76.i(519 ㎎, 1.36 mmol)와 CDI(455 ㎎, 2 eq.)의 용액은 50℃에서 3 시간 동안 가열한다. 냉각한 이후, 혼합물은 진공에서 농축하고, EA와 물 사이에 분할한다. 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 진공에서 농축한다. 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(DCMMeOH-NH₄OH: 1000:50:4)로 정제하여 표제 중간물질을 회백색 거품(412 ㎎, 74% 수율)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 408.5 [M+H⁺].

76.iii. 6-[(rac)-5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

DCM(4 ㎖)에 녹인 중간물질 76.ii(402 ㎎, 0.987 mmol)와 Et₃SiH(126 ㎎, 1.1 eq.)의 용액은 TFA(4 ㎖)에 용해시키고 실온에서 30분 동안 교반한다. 혼합물 은 진공에서 농축하고, DCM와 NH₄OH 사이에 분할한다. 수상은 DCM으로 1회 더 추출한다. 모아진 유기층은 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하여 표제 중간물질을 황색 고체(290 ㎎, 96% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 308.2 [M+H⁺].

76.iv. 6-메톡시-퀴놀린-4-카르복실산 {3-[(rac)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미드:

상기 화합물은 방법 I에 따라서, 6-메톡시-4퀴놀린카르복실산(39 ㎎, 0.192 mmol)과 중간물질 76.iii(59 ㎎, 0.192 mmol)를 출발 물질로 하여 수득된다. 잔류물은 DCM으로 분쇄하여 표제 화합물을 무색 고체(68 ㎎, 72% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 493.1 [M+H⁺].

실시예 77: 6-(( rac )-5-{3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

DCE/MeOH 3:1(2 ㎖)에 녹인 중간물질 76.iii(63 ㎎, 0.204 mmol), 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(38 ㎎, 0.204 mmol; WO 2006/032466)와 3 Å 분자체(400 ㎎)의 현탁액은 50℃에서 하룻밤동안 교반한다. NaBH₄를 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 30분 동안, 그리고 실온에서 35분 동안 교반을 지속한다. 혼합물은 여과하고, 여과액은 DCM/MeOH 9/1과 NH₄OH 사이에 분할한다. 유기층은 Na₂SO₄에서 건조시키고 농축한다. 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(DCM-MeOH-NH4OH: 1000:50:4)로 정제하여 표제 화합물을 무색 거품(74 ㎎, 75% 수율)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 480.3 [M+H⁺].

실시예 78: 6-(( rac )-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

DCE/MeOH 3:1(2 ㎖)에 녹인 중간물질 76.iii(61 ㎎, 0.20 mmol), 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(41 ㎎, 0.20 mmol; WO 2006/032466)와 3 Å 분자체(400 ㎎)의 현탁액은 50℃에서 하룻밤동안 교반한다. NaBH₄를 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 30분 동안, 그리고 실온에서 35분 동안 교반을 지속한다. 혼합물은 여과하고, 여과액은 DCM/MeOH 9/1과 NH₄OH 사이에 분할한다. 유기층은 Na₂SO₄에서 건조시키고 농축한다. 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(DCM-MeOH-NH₄OH: 1000:50:4)로 정제하여 표제 화합물을 무색 거품(89 ㎎, 90% 수율)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 498.2 [M+H⁺].

실시예 79: 6-(( rac )-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

79.i. 3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-카브알데히드:

-78℃로 냉각된 THF(300 ㎖)에 녹인 DIPA(15.5 ㎖) 용액에 n-BuLi(헥산에서 2.35N, 44 ㎖)를 첨가한다. 반응 혼합물은 상기 온도에서 5분 동안 교반하고, 이후 0℃로 데운다. 반응 혼합물은 -78℃로 냉각하기에 앞서 15분 동안 교반한다. THF(50 ㎖ + 10 ㎖ 린스)에 녹인 3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린(15 g, 84.7 mmol; WO 2006/058700)을 첨가하고, 혼합물은 -78℃에서 3 시간 동안 교반한다. DMF(3 ㎖, 1.2 eq.)를 신속하게(1분 이내에) 첨가한다. 45분후, 반응 혼합물은 1-프로판올(8 ㎖)을 첨가함으로써 진정시킨다. 혼합물은 실온으로 데우고 EA로 2회 추출한다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시킨다. 잔류물 Hept에서 분쇄하여 표제 중간물질을 오렌지색 고체(9.0 g, 52% 수율)로서 수득한다.

79.ii. 6-((rac)-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

DCE/MeOH 3:1(2 ㎖)에 녹인 중간물질 76.iii(25 ㎎, 0.081 mmol), 중간물질 79.i(18 ㎎, 0.089 mmol)와 3 Å 분자체(200 ㎎)의 현탁액은 50℃에서 하룻밤동안 교반한다. NaBH₄를 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 30분 동안, 그리고 실온에서 35분 동안 교반을 지속한다. 혼합물은 여과하고 여과액은 DCM/MeOH 9/1과 NH₄OH 사이에 분할한다. 유기층은 Na₂SO₄에서 건조시키고 농축한다. 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(DCM-MeOH-NH₄OH: 1000:50:4)로 정제하여 표제 화합물을 무색 거품(12 ㎎, 30% 수율)으로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.62(m, 2H), 7.99(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.30(m, 4H), 6.90(dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.61(m, 1H), 4.23(d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.95(m, 4H), 3.52(dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 3.39(s, 2H), 2.75(t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.71(m, 4H).

MS(ESI, m/z): 497.2 [M+H⁺].

실시예 80: N -(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-4-[( RS )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-부티르아미드:

80.i. 헥스-5-에논산(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드:

DCM(8.5 ㎖)에 녹인 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아민(1.5 g, 8.56 mmol)과 TEA(1.55 ㎖, 1.3 eq.)의 현탁액에 실온에서, DCM(1.5 ㎖)에 녹인 5-헥세노일염화물(1.36 g, 1.2 eq.)을 첨가한다. 생성된 현탁액은 실온에서 20 시간 동안 활발하게 교반한다. 이후, 혼합물은 물로 세척한다. 유기층은 Na₂SO₄에서 건조시키고 농축한다. 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(DCM-MeOH-NH₄OH: 1000:50:4)로 정제하여 표제 중간물질을 황색 고체(1.66 g, 71% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 272.2 [M+H⁺].

80.ii. (rac)-5,6-디히드록시-헥사논산(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드:

표제 디올은 방법 L에 따라서, 중간물질 80.i(1.61 g, 5.94 mmol)를 출발 물질로 하여 수득된다. 산물은 DCM으로부터 결정화시켜 원하는 중간물질을 무색 고체(1.45 g, 80% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 306.2 [M+H⁺].

80.iii. 톨루엔-4-설폰산(rac)-2-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일카르바모일)-펜틸 에스테르:

DCM(30 ㎖)와 Pyr(2.8 ㎖)에 녹인 중간물질 80.ii(1.40 , 4.59 mmol) 용액에 5℃에서, DCM(3 ㎖)에 녹인 p-TsCl(918 ㎎, 4.81 mmol) 용액을 방울방울 첨가한다. 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 1M HCl에 부어넣고, DCM으로 추출한다. 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(DCM-MeOH-NH₄OH: 1000:50:4)로 정제하여 표제 중간물질을 무색 거품(1.35 g, 64% 수율)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 459.8 [M+H⁺].

80.iv. N-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-4-(rac)-옥시라닐-부티르아미드:

THF(4 ㎖)에 녹인 중간물질 80.iii(1.32 g, 2.88 mmol) 용액에 2M NaOH(2 ㎖)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 활발하게 교반하고 물과 EA 사이에 분할한다. 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(DCM-MeOH-NH₄OH: 1000:50:4)로 정제하여 표제 중간물질을 무색 고체(514 ㎎, 62% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 288.3 [M+H⁺].

80.v. (rac)-5-히드록시-6-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일아 미노)-헥사논산(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드:

EtOH/물 9:1(10 ㎖)에 녹인 중간물질 80.iv(484 ㎎, 1.69 mmol)와 6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-원(304 ㎎, 1.69 mmol)의 용액은 80℃에서 하룻밤동안 가열한다. 혼합물은 농축하고 SiO₂에서 크로마토그래피(EA/MeOH 9:1)로 정제하여 표제 중간물질을 황색 거품(250 ㎎, 32% 수율)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 468.2 [M+H⁺].

80.vi. N-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-4-[(RS)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-부티르아미드:

무수성 THF(20 ㎖)에 녹인 중간물질 80.v(242 ㎎, 0.52 mmol)와 CDI(173 ㎎, 2 eq.)의 용액은 50℃에서 5 시간 동안 가열한다. 냉각한 이후, 혼합물은 진공에서 농축하고 DCM과 물 사이에 분할한다. 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 진공에서 농축한다. 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(DCMMeOH-NH₄OH: 1000:50:4)로 정제하여 표제 중간물질을 무색 고체(75 ㎎, 29% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 10.54(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.65(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.40(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.24(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31(m, 3H), 7.07(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.73(m, 1H), 4.11(m, 4H), 3.67(m, 1H), 3.42(s, 2H), 2.72(m, 2H), 1.80(m, 4H).

MS(ESI, m/z): 494.1 [M+H⁺].

실시예 81: ( S )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-에틸아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원:

81.i. N ¹ -(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에탄-1,2-디아민:

8-클로로-2-메톡시-1,5-나프티리딘(1.71 g, 8.81 mmol)과 에틸렌디아민(1.18 ㎖, 2 eq.)의 혼합물은 1 시간 동안 80℃로 천천히 가열하고, 이후 2 시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 이후, 황색 용액은 DCM에 집어넣고 NaHCO₃으로 연속적으로 세척한다. 수층은 DCM(3회)으로 역추출하고, 모아진 유기층은 농축하여 표제 중간물질을 연한 황색 오일(0.98 g, 51% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 219.4 [M+H⁺].

81.ii. (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-에틸아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원:

건성 DMSO(2.5 ㎖)에 녹인 중간물질 1.ii(80 ㎎, 0.243 mmol)와 중간물질 81.i(133 ㎎, 2.5 eq.)의 용액은 70℃에서 3일 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 이후, 물을 첨가하고, 혼합물은 EA로 추출한다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하고, 잔류물은 크로마토그래피(DCM-MeOH-NH₄OH 1000-50-4 - 1000-100-8)로 정제하여 표제 화합물을 무색 거품(57 ㎎, 52% 수율)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 452.1 [M+H⁺].

실시예 82: ( S )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-에틸]-아미드:

82.i. (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산:

0℃로 냉각된 1:1 물/MeCN(20 ㎖)에 녹인 (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-히드록시메틸-옥사졸리딘-2-원(985 ㎎, 3.92 mmol)의 용액에 디아세톡시요오드벤젠(2.83 g, 2.2 eq.)과 TEMPO(122 ㎎, 0.2 eq)를 첨가한다. 혼합물은 0℃ 30분 동안, 그리고 실온에서 하룻밤동안 교반한다. EA와 sat. Na₂CO₃을 첨가하고, 상을 분리한다. 수층은 EA로 1회 더 세척하고, 이후 1M HCl로 조심스럽게 산성화시킨다. 수상은 EA로 2회 추출한다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하여 표제 중간물질을 무색 고체(847 ㎎, 81% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 266.3 [M+H⁺].

82.ii. (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-에틸]-아미드:

DMF(2 ㎖)에 녹인 중간물질 81.i(52 ㎎, 0.24 mmol), 중간물질 82.i(64 ㎎, 0.24 mmol)와 DIPEA(0.159 ㎖, 4 eq.)의 용액에 HATU(183 ㎎, 2 eq.)를 첨가한다. 생성된 용액은 실온에서 48 시간 동안 교반한다. EA와 물을 첨가하고, 상을 분리한다. 수상은 EA로 추출하고, 모아진 유기 추출물은 염수/물(3회)로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH₄OH 1000/50/4)에서 정제하여 표제 화합물을 연한 베이지색 고체(41 ㎎, 37% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 466.1 [M+H⁺].

실시예 83: ( S )-2-{[( R )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}- N -(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드:

83.i. (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카브알데히드:

DCM(5 ㎖)에 녹인 옥살릴 염화물(0.229 ㎖, 2.71 mmol) 용액은 -78℃로 냉각하고, DMSO(0.395 ㎖, 5.572 mmol)를 방울방울 첨가한다. 혼합물은 상기 온도에서 10분 동안 교반하고, DCM(6 ㎖)에 녹인 (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-히드록시메틸-옥사졸리딘-2-원(400 ㎎, 1.59 mmol)의 현탁액을 1분 이내에 방울방울 첨가한다. 20분 동안 교반을 지속한다. TEA(0.665 ㎖, 4.78 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 5분 동안 교반하고, 이후 0℃로 데운다. 혼합물은 Celite를 통하여 여과하고, 30℃ 미만의 중탕 온도(bath temperature)로 농축한다. 잔류물은 물과 EA 사이에 분할하고, 유기층은 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 30℃ 미만 의 중탕 온도로 농축한다. 고도로 불안정한 중간물질은 다음 단계에 즉시 이용한다.

83.ii. [(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르:

디옥산(50 ㎖)에 녹인 N-벤질옥시카르보닐알라닌 아미드(800 ㎎, 3.60 mmol), Cs₂CO₃(1.44 g), rac-BINAP(162 ㎎)와 Pd₂(dba)₃(65 ㎎)의 혼합물은 10분 동안 초음파처리한다(리간드 교환(ligand exchange); 혼합물은 진홍색에서 오렌지색으로 변한다). 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(861 ㎎, 1 eq.; WO 2006/032466)을 첨가하고, 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 가열한다. 반응 혼합물은 이후, 물에 부어넣고 EA로 추출한다. 유기 추출물은 NH₄Cl로 세척하고 농축한다. 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(Hex/EA 1:1)로 정제하여 표제 중간물질을 황색 고체(1.27 g, 93% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 380.8 [M+H⁺].

83.iii. (S)-2-아미노-N-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드:

MeOH(25 ㎖)에 녹인 중간물질 83.ii(1.02 g, 2.68 mmol) 용액은 Pd(OH)₂(142 ㎎) 위에서 2 시간 동안 수소화시킨다. 상기 촉매는 여과하고, 여과액은 농축하고, 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(1000:50:4 DCM/MeOH/NH₄OH)로 정제하여 표제 중간물질을 무색 고체(0.564 g, 85% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 246.9 [M+H⁺].

83.iv. (S)-2-{[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-N-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드:

표제 화합물은 방법 K를 이용하고 중간물질 83.iii(80 ㎎)와 중간물질 83.i(81 ㎎)를 출발 물질로 하여, 무색 고체(9 ㎎, 6% 수율)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 480.0 [M+H⁺].

실시예 84: 2-{[( R )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}- N -(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아세트아미드:

84.i. 2-클로로-N-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아세트아미드:

THF(45 ㎖)에 녹인 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아민(553 ㎎, 3.16 mmol) 용액에 0℃에서, 칼륨 tert -부톡시드(390 ㎎, 1.1 eq.)를 첨가한다. 생성된 갈색 현탁액은 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이후 -5℃에서, THF(30 ㎖)에 녹인 에틸 클로로아세트산염(387 ㎎, 1 eq.) 용액에 방울방울 첨가한다. 혼합물은 실온으로 데우고 3 시간 동안 더욱 교반한다. 물을 첨가하고, 혼합물은 감압하에 농축한다. 생성된 침전물은 여과하고 HV에서 더욱 건조시켜 표제 중간물질을 베이지색 고체(357 ㎎, 45% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 252.1 [M+H⁺].

84.ii. 2-{[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-N-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아세트아미드:

THF(3 ㎖)에 녹인 중간물질 84.i(157 ㎎, 0.624 mmol)와 중간물질 3.i(312 ㎎, 2 eq.)의 용액은 50℃에서 16 시간 동안, 60℃에서 48 시간 동안, 이후 70℃에서 48 시간 동안 가열한다. 혼합물은 농축하고, 잔류물은 MeOH/Et₂O(3/1)로부터 결정화시켜 표제 화합물을 회백색 고체(220 ㎎, 76% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 466.2 [M+H⁺].

실시예 85: 2-[( R )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]- N -[2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-아세트아미드:

85.i. 3-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르:

EtOH/AcOH 9:1(50 ㎖)에 녹인 중간물질 2.i(1.0 g, 3.9 mmol) 용액은 1 bar의 H₂ 하에 4 시간 동안 Pd/C(10%, 0.1 eq.) 위에서 수소화시킨다. 상기 촉매는 Celite에서 여과하고, 여과액은 진공에서 농축한다. 잔류물은 1M NaOH와 EA 사이에 분할한다. 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고 농축하여 원하는 중간물질을 베이지색 고체(1.1 g, quant.)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.61(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35(m, 3H), 4.04(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 3.31(m, 2H), 2.77(t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.13(t, J = 7.0 Hz, 3H).

85.ii. 3-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-프로피온산:

중간물질 85.i(1.1 g, 3.9 mmol) 용액은 방법 F에 따라서 가수분해된다. 원 하는 산은 베이지색 고체(0.7 g, 72% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 12.28(s, 1H), 8.61(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.91(m, 1H), 7.35(m, 3H), 3.92(s, 3H), 3.28(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69(t, J = 7.6 Hz, 2H).

MS(ESI, m/z):232.3 [M+H⁺].

85.iii. 2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸아민:

벤젠(30 ㎖)에 녹인 중간물질 85.ii(0.7 g, 3 mmol)의 현탁액은 TEA(0.367 g, 3.6 mmol)와 DPPA(0.916 g, 3.3 mmol)로 순차적으로 처리한다. 생성된 용액은 1 시간 동안 환류에서 가열하고, 실온으로 냉각하고, EA로 희석한다. 유기상은 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 중간물질 이소시안산염은 THF(30 ㎖)와 1M NaOH(15 ㎖)에 용해시킨다. 혼합물은 실온에서 45분 동안 활발하게 교반하고, 물로 희석하고 EA(2회 20 ㎖)와 클로로포름(2회 20 ㎖)으로 추출한다. 모아진 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축하여 원하는 아민을 황색 오일(0.66 g, 100% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.60(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.90(dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 3.92(m, 4H), 7.35(m, 3H), 3.29(br, 2H), 3.10(t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.90(t, J = 7.0 Hz, 3H).

MS(ESI, m/z): 203.2 [M+H⁺].

85.iv. [(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5- 일]-아세트산 에틸 에스테르:

벤젠(150 ㎖)에 녹인 에틸(R)-4-클로로-3-히드록시부티르산염(5.0 g, 30 mmol)과 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일 이소시안산염(5.3 g, 30 mmol)의 용액은 80℃에서 48 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 진공에서 농축하고, EA에 집어넣고, 염수로 2회 세척한다. 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(hept/EA 9:1 내지 1:1)로 정제하여 원하는 카르바메이트(8.3 g, 81% 수율)를 황색 오일로서 수득한다. 상기 중간물질은 DMF(40 ㎖)에 용해시키고 K₂CO₃(3.3 g, 24 mmol)으로 처리한다. 이질성 혼합물은 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물은 EA로 추출한다. 유기층은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(Hept/EA 2:1, 1:1)로 정제하여 원하는 옥사졸리디논(0.96 g, 13% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.07(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.98(m, 1H), 6.84(m, 1H), 4.97(m, 1H), 4.18(m, 7H), 3.72(dd, J = 9.1, 6.4 Hz, 1H), 2.96(m, 1H), 2.76(dd, J = 16.4, 7.9 Hz, 1H), 1.27(m, 3H).

MS(ESI, m/z):308.3 [M+H⁺].

85.v. [(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-아세트산:

4N HCl(1.2 ㎖)에 녹인 중간물질 85.v(0.097 g, 0.3 mmol)의 현탁액은 50℃에서 1 시간 동안, 그리고 60℃에서 90분 동안 가열한다. 디옥산(0.4 ㎖)을 첨가하고, 혼합물은 70℃에서 90분 동안 가열한다. 물을 첨가하고, 수상은 DCM/MeOH 9:1로 추출한다. 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축하여 원하는 산(0.08 g, 89% 수율)을 갈색 거품으로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 7.08(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.92(m, 1H), 6.83(m, 1H), 4.89(m, 1H), 4.20(m, 4H), 4.10(t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.78(m, 2H).

MS(ESI, m/z):280.3 [M+H⁺].

85.vi. 2-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-N-[2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-아세트아미드:

중간물질 85.iii(0.036 g, 0.18 mmol)와 중간물질 85.v(0.05 g, 0.18 mmol)는 방법 I에 따라서 결합된다. 표제 화합물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA/MeOH 9:1) 이후에, 베이지색 거품(0.04 g, 48% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.61(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.28(m, 1H), 7.91(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35(m, 2H), 7.08(d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92(m, 1H), 6.84(m, 1H), 4.92(m, 1H), 4.21(m, 4H), 4.08(t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.72(m, 1H), 3.43(m, 2H), 3.17(m, 2H), 2.60(m, 2H).

MS(ESI, m/z):464.4 [M+H⁺].

실시예 86: ( S )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원:

86.i. (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-메틸아미노메틸-옥사졸리딘-2-원:

상기 화합물(0.34 g, 누르스름한 오일)은 (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-카르밤산 벤질 에스테르(0.383 g, 1.5 mmol)와 ((S)-3-클로로-2-히드록시-프로필)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(실시예 11, 단계 11.i에서와 유사하게 (S)-에피클로로히드린으로부터 제조됨; 0.336 g, 1.5 mmol)를 출발 물질로 하고 순차적으로, 방법 C, D와 E에 따라서 수득된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.26(s, 1H), 7.08(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.99(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.84(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.73(m, 1H), 4.24(m, 4H), 3.99(t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.78(dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H), 2.90(m, 2H), 2.50(s, 3H).

86.ii. (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원:

상기 화합물은 방법 I에 따라서, 중간물질 86.i(0.1 g, 0.38 mmol)와 중간물질 35.i(0.085 g, 0.38 mmol)를 출발 물질로 하여 수득된다. 산물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA/MeOH 9:1) 이후에, 누르스름한 오일(0.082 g, 46% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.66(d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.90(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.52(d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.45(m, 1 H), 7.33(m, 1 H), 7.05(d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.94(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1 H), 6.80(m, 1 H), 4.67(m, 1 H), 4.20(s, 4 H), 3.94(m, 5 H), 3.71(dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1 H), 3.02(m, 2 H), 2.71(m, 2 H), 2.55(t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.34(s, 3 H), 1.89(m, 2 H).

MS(ESI, m/z): 464.4 [M+H⁺].

실시예 87: N -[( R )-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)- N -메틸-프로피온아미드:

표제 화합물은 방법 H에 따라서, 중간물질 13.i(0.050 g, 0.2 mmol)와 중간물질 28.i(0.049 g, 0.2 mmol)를 출발 물질로 하여 수득된다. 산물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 19:1 + 1% NH₄OH)와 그 이후에 에테르/MeOH로부터 결정화로 무색 고체(0.072 g, 75% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 452.3 [M+H⁺].

실시예 88: 2-[( R )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]- N -[( R )-2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸]- N -메틸-아세트아미드:

88.i. (1RS)-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-2-메틸아미노-에탄올:

EtOH/H₂O(9:1, 5 ㎖)에 녹인 (rac)-2-메톡시-8-옥시라닐-퀴녹살린(WO 2006/021448; 0.505 g, 2.5 mmol)과 메틸아민(MeOH에서 33% 용액, 1 ㎖)의 용액은 80℃에서 5 시간 동안 가열한다. 혼합물은 진공에서 농축하고, SiO₂에서 크로마토그래피(EA/MeOH 9:1, 4:1 + 1% NH₄OH)로 정제하여 표제 아미노 알코올(0.24 g, 41%)을 베이지색 고체로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.58(s, 1H), 7.94(dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.79(m, 1H), 7.57(dd, J = 8.2, 7.6 Hz, 1H), 5.59(dd, J = 8.5, 4.1 Hz, 1H), 4.08(s, 3H), 3.09(dd, J = 12.3, 4.1 Hz, 1H), 2.94(dd, J = 12.3, 8.5 Hz, 1H), 2.52(s, 3H).

MS(ESI, m/z): 234.1 [M+H⁺].

88.ii. 2-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-N-[(R)-2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸]-N-메틸-아세트아미드:

중간물질 88.i(0.117 g, 0.5 mmol)와 중간물질 85.v(0.14 g, 0.5 mmol)는 방법 H에 따라서 결합된다. 표제 화합물은 SiO₂에서 크로마토그래피(EA, EA/MeOH 9:1) 이후에, 베이지색 거품(0.187 g, 76% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z):495.2 [M+H⁺].

실시예 89: 6-(( R )-5-{[(2 RS )-2-아미노-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

89.i. (1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-(2RS)-{[2-옥소-3-(3-옥소- 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

중간물질 70.i(0.2 g, 0.6 mmol)와 중간물질 5.v(0.17 g, 0.6 mmol)는 방법 K에 따라서 결합된다. 상기 화합물은 SiO₂에서 크로마토그래피(DCM/MeOH 19: 1, 9:1+ 0.5% NH₄OH) 이후에, 누르스름한 오일(0.1 g, 28% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 595.3 [M+H⁺].

89.ii. 6-((R)-5-{[(2RS)-아미노-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

중간물질 89.i(0.1 g, 0.17 mmol)의 Boc 기는 방법 E에 따라서 제거된다. 산물은 SiO₂에서 크로마토그래피(DCM/MeOH 19:1, 9:1 + 0.5% NH₄OH) 이후에, 누르스름한 거품(0.034 g, 41% 수율)으로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 10.55(br, 1H), 8.65(dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 8.22(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.53(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.26(m, 3H), 7.08(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.69(m, 1H), 4.00(m, 4H), 3.75(m, 1H), 3.41(s, 2H), 2.94(d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.80(m, 2H), 2.59(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 495.2 [M+H⁺].

실시예 90: 6-(( RS )-5-{3-[(6-플루오르-퀴놀린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

90.i. 6-플루오르-퀴놀린-5-카브알데히드:

-78℃로 냉각된 THF(820 ㎖)에 녹인 DIPA(1.1 ㎖, 7.75 mmol)) 용액에 n-BuLi(헥산에서 2.5N, 3 ㎖)를 첨가한다. 혼합물은 상기 온도에서 5분 동안 교반하고 얼음-중탕(ice-bath)에서 데운다. 10분후, 혼합물은 -78℃로 냉각하고 THF(8 + 2 ㎖ 린스)에 녹인 3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린(WO 2005/054232; 0.95 g, 6.46 mmol) 용액을 첨가한다. 반응은 4 시간 동안 진행시킨다. DMF(0.75 ㎖, 9.68 mmol)를 첨가한다. 혼합물은 -78℃에서 30분 동안 교반한다. 혼합물은 실온으로 데우고, 추가로 30분 동안 교반하고, 물(20 ㎖)을 첨가한다. 이들 두 층은 다른 용기에 옮긴다. 수층은 EA(2 x 50 ㎖)로 추출한다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시킨다. 잔류물은 크로마토그래피(Hept-EA 1-1)로 정제하여 먼저, 출발 물질과 이후, 위치이성질체(regioisomer)와의 2-1 혼합물로서 예상된 알데히드(0.17 g)를 수득한다.

¹H NMR(CDCl3) δ: 10.76(s, 2/3 H), 10.48(s, 1/3 H), 9.59(m, 2/3 H), 8.94(m, 1 H), 8.65(d, J = 6.7 Hz, 1/3 H), 8.37(ddd, J = 9.1, 5.3, 0.6 Hz, 2/3 H), 8.13(m, 2/3 H), 7.50(m, 5/3 H).

90.ii. 6-((RS)-5-{3-[(6-플루오르-퀴놀린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

상기 화합물은 방법 J에 따라서, 중간물질 90.i(18 ㎎, 0.089 mmol)와 중간물질 76.iii(25 ㎎, 0.081 mmol)를 결합시킴으로써 무색 고체(5 ㎎, 13% 수율)로서 수득된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.89(dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.52(dt, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 8.33(br. s, 1H), 8.05(dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1H), 7.47(m, 2H), 7.28(m, 2H), 6.91(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.62(m, 1H), 4.24(d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.96(t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.51(dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 3.40(s, 2H), 2.78(m, 2H), 1.70(m, 4H).

MS(ESI, m/z): 467.2 [M+H⁺].

실시예 91: N -(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-2-{[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-아세트아미드:

91.i. 2-클로로-N-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아세트아미드:

THF(45 ㎖)에 녹인 6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-아민(553 ㎎, 3.116 mmol) 용액에 0℃에서 t-BuOK(390 ㎎, 1.1 eq)를 첨가한다. 생성된 갈색 현탁액은 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고 이후 THF(30 ㎖)에 녹인 에틸 클로로아세트산염(0.337 ㎖, 1 eq) 용액에 -5℃에서 방울방울 첨가한다. 혼합물은 실온으로 데우고, 3 시간 동안 추가로 교반한다. 물을 첨가하고, 상기 용매를 감압하에 제거한다. 생성된 침전물은 여과하고 HV에서 더욱 건조시켜 표제 중간물질을 베이지색 고체(357 ㎎, 45% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 252.1 [M+H⁺].

91.ii. N-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-아세트아미드:

THF(1 ㎖)에 녹인 중간물질 91.i(54 ㎎, 0.215 mmol)와 중간물질 4 v.(1 eq.)의 용액은 70℃에서 4일 동안 가열한다. 더욱 많은 아민(1 eq.)과 MeCN(1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물은 70℃에서 5일 동안 추가로 교반한다. 혼합물은 농축하고, 잔류물은 SiO₂에서 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH : 1000/25/2 - 1000/100/8)로 정제하여 표제 화합물을 연한 핑크색 고체(33 ㎎, 31% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 495.2 [M+H⁺].

실시예 92: ( R* )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{2-[( R* )-2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원:

중간물질 72.vi(262 ㎎, 1 mmol)와 rac-2-메톡시-8-옥시라닐-퀴녹살린(WO 2004/002490; 200 ㎎, 1 mmol)의 용액은 방법 A에 따라 결합된다. 표제 화합물은 FC(EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH) 이후에, 누르스름한 오일(180 ㎎, 39% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 467.3 [M+H⁺].

실시예 93: N -[( R )-2-히드록시-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]- N- 메틸-2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘 -5-일]-아세트아미드:

93.i. (R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-2-메틸아미노-에탄올:

EtOH/H₂O(9:1, 3 ㎖)에 녹인 (R)-2-메톡시-8-옥시라닐-[1,5]나프티리딘(WO 02/08224, 0.1 g, 0.49 mmol) 용액은 메틸아민(EtOH에서 33% 용액, 0.5 ㎖)으로 처리하고 밀봉된 플라스크 내에서 80℃에서 3 시간 동안 가열한다. 휘발성 물질은 감압하에 제거하고, 잔류물은 FC(EA/MeOH 9:1, 4:1, 2:1, +1% NH₄OH)로 정제하여 원하는 아미노알코올을 황색 오일(0.077 g, 67% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.74(d, J = 4.7 Hz, 1H) 8.24(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.72(dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 2.93(dd, J = 12.6, 3.2 Hz, 1H), 2.63(dd, J = 12.3, 8.2 Hz, 1H), 2.37(s, 3H).

MS(ESI, m/z): 234.2 [M+H⁺].

93.ii. (3R)-히드록시-4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일아미노)-부티르산 tert-부틸 에스테르:

(R)-옥시라닐-아세트산 tert-부틸 에스테르(J. Am. Chem. Soc.(2000), 122, 11090; 0.5 g, 3.2 mmol)와 6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-원(0.577 g, 3.2 mmol)은 방법 A에 따라서 결합된다. 표제 중간물질은 FC(Hept/EA 1:2, EA) 이후에, 밝은 갈색 고체(0.6 g, 57% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 339.3 [M+H⁺].

93.iii. (R)-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르:

중간물질 93.ii(0.6 g, 1.8 mmol)를 출발 물질로 하고 방법 B에 따라서, 원하는 옥사졸리디논은 FC(Hept/EA 1:1, EA) 이후에 베이지색 고체(0.248 g, 38% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 10.54(s, 1H), 7.29(m, 2H), 7.11(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.92(m, 1H), 4.11(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.73(dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H), 2.80(m, 2H), 3.42(s, 2H), 1.39(s, 9H).

MS(ESI, m/z): 365.2 [M+H⁺].

93.iv. (R)-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-아세트산:

DCM(1.5 ㎖)에 녹인 중간물질 93.iii(0.248 g, 0.68 mmol) 용액은 Et₃SiH(0.12 ㎖, 0.75 mmol)와 TFA(1.5 ㎖)로 처리한다. 혼합물은 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, DCM와 물(각각 15 ㎖) 사이에 분할한다. 수상은 DCM으로 1회 더 추출하고, 모아진 유기층은 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하여 표제 산을 회백색 고체(0.178 g, 85% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 12.55(m, 1H), 10.53(s, 1H), 7.29(m, 2H), 7.11(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.93(m, 1H), 4.12(t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.74(m, 1H), 3.42(s, 2H), 2.82(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 309.2 [M+H⁺].

93.v. N-[(R)-2-히드록시-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-N-메틸-2[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-아세트아미드:

표제 화합물은 중간물질 93.iv(0.055 g, 0.178 mmol)와 중간물질 93.i(0.041 g, 0.178 mmol)를 출발 물질로 하고 방법 H에 따라서 수득된다. 상기 화합물은 FC(EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH) 이후에, 무색 고체(0.073 g, 79% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 524.1 [M+H⁺].

실시예 94: ( S )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로폭시메틸]-옥사졸리딘-2-원:

94.i. (3S)-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-프로프-2-이닐옥시메틸-옥사졸리딘-2-원:

DMF(10 ㎖)에 녹인 (3S)-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-히드록시메틸-옥사졸리딘-2-원(실시예 1, 단계 1.i에서와 유사하게 제조됨; 0.502 g, 2 mmol)과 프로파르길 브롬화물(톨루엔에서 80% 용액, 0.237 mmol, 1.1 eq.)의 용액은 0℃로 냉각하고 NaH 분산액(미네랄 오일에서 55%, 100 ㎎, 1.2 eq.)을 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 30분 동안, 그리고 실온에서 4 시간 동안 교반하고 에테르와 물 사이 에 분할한다. 유기상은 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 산물은 FC(Hept/EA 2:1, 1:1)로 정제하여 무색 오일(0.565 g, 97% 수율)을 수득하고, 이는 특성화 없이 다음 단계에 이용한다.

94.ii. (3S)-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로프-2-이닐옥시메틸]-옥사졸리딘-2-원:

DMF(10 ㎖)와 TEA(1.6 ㎖)에 녹인 중간물질 94.i(0.565 g, 1.95 mmol)와 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(0.454 g, 1.9 mmol)의 용액은 N₂로 15분 동안 정화한다. CuI(0.04 g)와 Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.066 g)를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 5 시간 동안, 그리고 50℃에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물은 물로 희석하고 EA로 수회 추출한다. 모아진 유기층은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 산물은 FC(Hept/EA 1:1, EA)로 정제하여 무색 고체(0.3 g, 35% 수율)로서 분리한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.74(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.28(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.75(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.30(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.09(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.94(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.81(m, 1H), 4.86(m, 1H), 4.65(s, 2H), 4.20(m, 5H), 4.08(t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.85(m, 3H).

MS(ESI, m/z): 448.5 [M+H⁺].

94.iii. (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-[1,5] 나프티리딘-4-일)-프로폭시메틸]-옥사졸리딘-2-원:

MeOH/THF(1:1, 20 ㎖)에 녹인 중간물질 94.ii(0.1 g, 0.223 mmol)의 용액은 1bar의 H₂ 하에 3 시간 동안 Pd/C(10%, 24 ㎎) 위에서 수소화시킨다. 상기 촉매는 Celite에서 여과하고, 여과액은 농축한다. 산물은 FC(EA, EA/MeOH 9:1)로 정제하여 무색 오일(0.075 g, 74% 수율)을 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.64(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.17(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.35(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.09(m, 2H), 7.00(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.84(m, 1H), 4.71(m, 1H), 4.23(m, 4H), 4.04(s, 3H), 3.98(t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.83(dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 3.67(d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.60(t, J = 6.2 Hz, 3H), 3.21(m, 2H), 2.09(m, 3H).

MS(ESI, m/z): 452.2 [M+H⁺].

실시예 95: rac -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[( E )-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-알릴옥시메틸]-옥사졸리딘-2-원:

95.i. 5-[3-(디부틸-펜틸-스탄나닐)-알릴옥시메틸]-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

DMF(20 ㎖)에 녹인 rac-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-히드록시메틸-옥사졸리딘-2-원(실시예 1, 단계 1.i에서와 유사하게 제조됨; 0.852 g, 3.4 mmol)과 트리부틸-(3클로로-프로페닐)-스탄난(J. Org. Chem.(2000), 65, 7070; 1.2 g, 3.4 mmol)의 용액은 0℃로 냉각하고 NaH 분산액(미네랄 오일에서 50%, 325 ㎎, 2 eq.)을 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 30분 동안, 그리고 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 휘발성 물질은 감압하에 제거하고, 잔류물은 EA와 물 사이에 분할한다. 유기상은 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 산물은 FC(Hept/EA 2:1)로 정제하여 황색 오일(1.06 g, 53% 수율)을 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.09(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.84(m, 1H), 6.22(m, 1H), 6.01(m, 1H), 4.72(m, 1H), 4.22(m, 6H), 4.03(m, 5H), 3.86(dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.66(m, 3H), 1.49(m, 6H), 1.30(m, 6H), 0.89(m, 15H).

95.ii. rac-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-알릴옥시메틸]-옥사졸리딘-2-원:

DMF(7 ㎖)에 녹인 중간물질 95.i(1 g, 1.68 mmol)와 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(403 ㎎, 1.68 mmol, 1 eq.)의 용액은 30분 동안 N₂를 발포함으로써 탈기한다. Pd(PPh₃)₂Cl₂(60 ㎎, 0.05 eq)를 첨가하고, 혼합물은 80℃에서 4.5 시간 동안 가열한다. 용액은 실온으로 냉각하고 EA(100 ㎖)와 물(100 ㎖) 사이에 분할한다. 수층은 EA(2 x 80 ㎖)로 2회 더 세척하고, 유기층은 물(4 x 80 ㎖)과 염수(80 ㎖)로 세척한다. 모아진 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 FC(Hept/EA 1:1, EA, EA/MeOH 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 황 색 거품(0.49 g, 65% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.70(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.23(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.82(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.59(m, 2H), 7.25(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.09(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.96(m, 2H), 6.81(m, 1H), 4.90(br., 1H), 4.35(dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 2H), 4.19(m, 4H), 4.07(m, 1H), 3.97(s, 3H), 3.78(m, 3H).

MS(ESI, m/z): 450.3 [M+H⁺].

실시예 96: N -[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-아세트아미드:

96.i. 3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르:

MeOH(250 ㎖)에 녹인 중간물질 1.v(2.58 g, 10 mmol) 용액은 Pd/C(10%, 1 g)로 처리하고 2.5 시간 동안 수소화시킨다(1 bar의 H₂). 상기 촉매는 여과하고, 여과액은 진공에서 농축하여 표제 중간물질을 갈색을 띤 오일(2.6 g, 100% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 261.2 [M+H⁺].

96.ii. 3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온산:

표제 화합물(1.8 g, 78% 수율)은 중간물질 96.i(2.6 g, 10 mmol)를 출발 물질로 하고 방법 F에 따라서 수득된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.66(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.23(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.53(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.34(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.74(t, J = 7.9 Hz, 2H).

96.iii. 2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아민:

벤젠(80 ㎖)에 녹인 중간물질 96.ii(1.8 g, 7.7 mmol)의 현탁액은 TEA(1.3 ㎖, 9.3 mmol)와 DPPA(1.85 ㎖, 8.5 mmol)로 순차적으로 처리한다. 생성된 용액은 환류에서 1.5 시간 동안 가열한다, 실온으로 냉각하고 EA로 희석하고. 유기상은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 THF(80 ㎖)에 용해시키고, NaOH(1M, 40 ㎖)를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 활발하게 교반한다. 혼합물은 물로 희석하고 EA(2 x 40 ㎖)와 클로로포름(2 x 40 ㎖)으로 추출한다. 모아진 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 잔류물은 FC(EA/MeOH 9:1, 4:1 + 1% NH₄OH)로 정제하여 표제 중간물질을 누르스름한 오일(0.8 g, 51% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.65(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.22(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.22(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.20(t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.98(m, 2H).

96.iv. N-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-아세트아미드:

중간물질 96.iii(0.07 g, 0.35 mmol)와 중간물질 93.iv(0.055 g, 0.178 mmol)은 방법 H에 따라서 결합된다. 표제 화합물은 누르스름한 고체(0.07 g, 79% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 10.54(s, 1H), 8.67(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.23(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13(m, 1H), 7.51(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.27(m, 3H), 7.08(dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.9(m, 1H), 4.09(t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.03(s, 3H), 3.71(dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.53(m, 2H), 3.42(s, 2H), 3.27(m, 2H), 2.59(dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 2H).

MS(ESI, m/z): 494.1 [M+H⁺].

실시예 97: ( R* )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{( R* )-1-히드록시-2-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원:

97.i. (4-브로모-부트-2-에닐)-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-카르밤산 벤질 에스테르:

건성 THF(85 ㎖)에 녹인 (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-카르밤산 벤질 에스테르(5 g, 17.5 mmol) 용액은 -78℃로 냉각한다. 상기 온도에서 n-BuLi(헥산에서 2.5M 용액, 14 ㎖)를 방울방울 첨가하고, 투명한 용액은 -78℃에서 20분 동안 교반한다. THF(42 ㎖)에 녹인 E-1,4-디브로모부트-2-엔(4.9 g, 23 mmol) 용액을 방울방울 첨가하고, 혼합물은 천천히 실온으로 데운다. 혼합물은 물에 부어넣고 EA로 추출한다. 모아진 유기 추출물은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 산물은 FC(Hept/EA 9:1, 4:1)로 정제하여 녹색을 띤 오일(2.88 g, 38% 수율)로서 수득하고, 이는 출발 물질로 일부 오염에도 불구하고, 다음 단계에 본래 그대로 이용한 다.

MS(ESI, m/z): 418.1 [M+H⁺].

97.ii. Rac-(4-브로모-2,3-디히드록시-부틸)-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-카르밤산 벤질 에스테르:

DCM(22 ㎖)와 물(6 ㎖)에 녹인 중간물질 97.i(2.88 g, 6.9 mmol) 용액은 NMO 수화물(917 ㎎, 1.1 eq.)과 K₂OsO₄ 이수화물(12 ㎎)로 처리한다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 활발하게 교반한다. 상은 분리하고, 수상은 DCM으로 추출한다. 모아진 유기 추출물은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 산물은 FC(Hept/EA 2:1, EA)로 정제하여 표제 디올을 갈색을 띤 오일(0.72 g, 23% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 454.1 [M+H⁺].

97.iii. 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-옥시라닐-옥사졸리딘-2-원:

MeOH(5.5 ㎖)에 녹인 중간물질 97.ii(0.72 g, 1.6 mmol) 용액은 NaOMe(86 ㎎, 1 eq.)로 처리한다. 혼합물은 실온에서 2일 동안 교반한다. 상기 용매는 감압하에 제거하고, 잔류물은 EA와 물에 집어넣는다. 유기상은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 산물은 EA와 에테르로부터 결정화시켜 표제 에폭시드를 갈색을 띤 고체(0.26 g, 63% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 7.10(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.96(dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.85(m, 1H), 4.51(m, 1H), 4.21(d, J = 2.1 Hz, 4H), 4.11(t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.88(dd, J = 9.1, 6.4 Hz, 1H), 3.32(m, 1H), 2.83(t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.73(dd, J = 5.0, 2.6 Hz, 1H).

MS(ESI, m/z): 264.5 [M+H⁺].

97.iv. (R*)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(R*)-1-히드록시-2-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원:

EtOH/H₂O(9:1, 3 ㎖)에 녹인 중간물질 97.iii(0.1 g, 0.38 mmol)와 중간물질 96.iii(0.077 g, 0.38 mmol)의 용액은 환류에서 하룻밤동안 가열한다. 휘발성 물질은 감압하에 제거하고, 잔류물은 FC(EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH)로 정제하여 표제 화합물을 검은색 오일(0.055 g, 31% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.67(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.19(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.10(m, 2H), 6.98(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.84(m, 1H), 4.57(m, 1H), 4.24(m, 4H), 4.08(s, 3H), 3.96(m, 2H), 3.72(m, 1H), 3.37(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.13(m, 2H), 2.93(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 476.2 [M+H⁺].

실시예 98: ( R* )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{( R* )-1-히드록 시-2-[2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원:

표제 화합물은 중간물질 97.iii(0.08 g, 0.3 mmol)와 2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸아민(J. Chem. Soc.(1947), 1684; 0.061 g, 0.3 mmol)을 출발 물질로 하고 실시예 97, 단계 97.iv의 절차에 따라서 수득된다. 산물은 갈색 고체(0.015 g, 10% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.61(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.90(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37(m, 3H), 7.11(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.94(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.83(m, 1H), 5.18(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.62(m, 1H), 4.21(m, 4H), 3.98(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.79(dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.59(m, 1H), 3.18(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.92(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.70(d, J = 6.4 Hz, 2H).

MS(ESI, m/z): 466.1 [M+H⁺].

실시예 99: ( R* )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-(( R* )-1-히드록시-2-{[2-(6메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-옥사졸리딘-2-원:

99.i. [2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-메틸-아민:

MeOH(6 ㎖)에 녹인 2-메톡시-8-비닐-[1,5]나프티리딘(WO 02/08224; 0.28 g, 1.5 mmol) 용액은 메틸 아민 염산염(0.1 g, 1 eq.)으로 처리하고 밀봉된 플라스크 내에서 환류에서 5 시간 동안 가열한다. AcOH(0.9 ㎖)를 첨가하고, 혼합물은 환류에서 하룻밤동안 가열한다. 혼합물은 진공에서 농축하고, aq. 암모니아에 집어넣 고, DCM/MeOH(9:1)으로 추출한다. 모아진 유기 추출물은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 잔류물은 FC(DCM/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH)로 정제하여 표제 아민을 갈색 오일(0.06 g, 19% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.58(d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.19(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.25(m, 2H), 2.84(m, 2H), 2.49 (s, 3H).

99.ii. (R*)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-((R*)-1-히드록시-2-{[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-옥사졸리딘-2-원:

표제 화합물은 중간물질 97.iii(0.074 g, 0.28 mmol)와 중간물질 99.i(0.061 g, 0.28 mmol)를 출발 물질로 하고 실시예 97, 단계 97.iv의 절차에 따라서 수득된다. 산물은 갈색 고체(0.023 g, 17% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.65(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.22(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.58(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.23(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.09(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92(m, 1H), 6.83(m, 1H), 5.03(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.52(m, 1H), 4.21(m, 4H), 4.03(s, 3H), 3.89(m, 1H), 3.75(dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.60(m, 1H), 3.28(m, 2H), 2.81(m, 2H), 2.64(m, 2H), 2.35(s, 3H).

MS(ESI, m/z): 481.3 [M+H⁺].

실시예 100: ( R* )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-( R* )-5-(1-히드록 시-2-{[( RS )-2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-옥사졸리딘-2-원:

표제 산물은 중간물질 97.iii(0.08 g, 0.3 mmol)와 중간물질 93.i(0.071 g, 0.3 mmol)를 출발 물질로 하고 실시예 97, 단계 97.iv의 절차에 따라서, 무색 거품(0.12 g, 80% 수율)으로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 497.4 [M+H⁺].

실시예 101: 6-(( S )-5-{( S )-1-히드록시-2-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

101.i. [(2S,3S)-2,3-디히드록시-4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일아미노)-부틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

((S)-2-히드록시-2-(S)-옥시라닐-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(Tetrahedron Lett.(1993), 34, 5545; 1.4 g, 6.9 mmol)와 6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-원(1.49 g, 1.2 eq.)은 방법 A에 따라서 결합된다. 표제 중간물질은 FC(Hept/EA 1:2, EA) 이후에, 베이지색 거품(1.59 g, 59% 수율)으로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 10.21(s, 1 H), 6.93(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.55(m, 1H), 6.24(m, 3H), 5.56(m, 1H), 4.51(m, 2H), 4.01(q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.49(m, 2H), 3.08(m, 2H), 2.92(m, 2H), 1.35(m, 10H).

MS(ESI, m/z): 264.4 [M+H⁺].

101.ii. {(4S,5S)-2-옥소-5-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일아미노)-메틸]-[1,3]디옥솔란-4-일메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

THF(100 ㎖)에 녹인 중간물질 101.i(1.57 g, 4.1 mmol) 용액은 CDI(0.797 g, 1.2 eq.)로 처리한다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반한다, EA와 물로 희석하고, 염수로 세척한다. 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 잔류물은 FC(EA)로 정제하여 표제 카보네이트를 베이지색 거품(1.26 g, 75% 수율)으로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.44(s, 1H), 7.10(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.22(d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.08(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.51(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.55(m, 4H), 3.37(s, 2H), 1.45(m, 9H).

MS(ESI, m/z): 410.1 [M+H⁺].

101.iii. {(S)-2-히드록시-2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

DCM(100 ㎖)에 녹인 중간물질 101.ii(1.26 g, 3 mmol) 용액은 DIPEA(2.6 ㎖, 5 eq.)와 메틸 클로로포름산염(0.6 ㎖, 2.5 eq.)으로 처리한다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반한다, 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 MeOH(50 ㎖)에 용해시키고 K₂CO₃(0.212 g, 0.5 eq.)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, EA로부터 결정화로 정제한다. 표제 옥사졸리디논은 무색 고체(0.69 g, 55% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 10.54(s, 1H), 7.31(m, 2H), 7.09(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.85(m, 1H), 5.35(d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.62(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.76(dd, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 3.57(dd, J = 5.9, 1.5 Hz, 1H), 3.41(s, 2H), 3.07(m, 2H), 1.37(s, 9H).

MS(ESI, m/z): 410.1 [M+H⁺].

101.iv. 6-[(S)-5-((S)-2-아미노-1-히드록시-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

중간물질 101.iii(0.69 g, 1.69 mmol)의 Boc 기는 방법 E에 따라서 제거된다. 원하는 중간물질은 무색 고체(0.13 g, 25% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 310.3 [M+H⁺].

101.v. 6-((S)-5-{(S)-1-히드록시-2-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

MeOH(3 ㎖)에 녹인 중간물질 101.iv(0.123 g, 0.4 mmol)와 2-메톡시-8-비닐-[1,5]나프티리딘(0.074 g, 0.4 mmol)의 용액에 AcOH(0.023 ㎕, 0.4 mmol)를 첨가한다. 혼합물은 70℃에서 하룻밤동안 교반하고, DCM으로 희석하고, NH₄OH로 세척한다. 유기상은 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 FC(DCM/MeOH 19:1 + 0.5% NH₄OH)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(0.035 g, 18% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 10.54(s, 1H), 8.66(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.22(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.28(m, 3H), 7.08(dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 5.20(m, 1H), 4.66(m, 1H), 4.00(m, 4H), 3.79(m, 1H), 3.61(m, 1H), 3.41(s, 2H), 2.98(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.72(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 496.4 [M+H⁺].

실시예 102: ( S )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{( S )-1-히드록시-2[( RS )-2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원:

102.i. (S)-5-((S)-2-아미노-1-히드록시-에틸)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

표제 화합물은 ((S)-2-히드록시-2-(S)-옥시라닐-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(Tetrahedron Lett.(1993), 34, 5545; 1.29 g, 6.3 mmol)와 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아민을 출발 물질로 하고 실시예 101, 단계 101.i 내지 101.iv의 절차에 따라서 제조된다. 원하는 아민은 무색 고체(0.28 g)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.09(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.00(dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.85(m, 1H), 4.62(m, 1H), 4.24(m, 4H), 3.97(m, 2H), 3.67(m, 2H), 2.98(dd, J = 3.5, 2.3 Hz, 2H).

102.ii. (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(S)-1-히드록시-2-[(RS)-2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원:

EtOH/H₂O(9:1, 3 ㎖)에 녹인 중간물질 102.i(0.14 g, 0.5 mmol)와 2-메톡시-8-옥시라닐-퀴녹살린(0.1 g, 0.5 mmol)의 용액은 환류에서 하룻밤동안 가열한다. 휘발성 물질은 감압하에 제거하고, 잔류물은 FC(EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH)로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 거품(0.02 g, 8% 수율)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 483.3 [M+H⁺].

실시예 103: 6-(( R* )-5-{( R* )-1-히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

103.i. ((E)-5-브로모-펜트-3-에닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

DCM(1 ℓ)에 녹인 (E)-5-히드록시-펜트-3-에닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(27.5 g, 137 mmol)와 PPh₃(39.4 g, 1.1 eq.)의 용액은 -40℃에서 NBS(27 g, 1.1 eq.)로 처리한다. 혼합물은 NBS의 완전한 용해 때까지 -40℃에서 30분 동안 교반한다. 혼합물은 sat. NaHCO₃ 용액(1 ℓ)의 첨가로 진정시키고 실온으로 데운다. 상은 분리하고, 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 잔류물은 FC(Hept/EA 2:1)로 정제하여 표제 브롬화물을 오렌지색 오일(15.4 g, 43% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 5.73(m, 1 H), 4.52(br., 1 H), 3.93(m, 1 H), 3.18(m, 1 H), 2.25(q, J = 6.2 Hz, 1 H), 1.46(m, 6 H).

103.ii. ((R*)-3-히드록시-3-(R*)-옥시라닐-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

중간물질 103.i(2.8 g, 10.6 mmol)는 방법 L에 따라서 디히드록실화된다. 표제 에폭시드(중간물질 디올의 고리화(cyclisation) 산물)는 FC(Hept/EA 4:1 → 1:2) 이후에, 무색 오일(1.17 g, 51% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 4.85(m, 1H), 3.48(m, 2H), 3.20(m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.88(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.71(dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 1.75(m, 2H), 1.42(s, 11H).

103.iii. [(3R*,4R*)-3,4-디히드록시-5-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일아미노)-펜틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

중간물질 103.ii(0.94 g, 4.3 mmol)와 6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-원(0.93 g, 1.2 eq.)은 방법 A에 따라서 결합된다. 표제 아미노 알코올은 FC(EA) 이후에, 베이지색 오일(0.95 g, 55% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 398.2 [M+H⁺].

103.iv. {(R*)-3-히드록시-3-[(R*)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

표제 중간물질은 중간물질 103.iii(0.95 g, 2.4 mmol)를 출발 물질로 하고 실시예 101, 단계 101.ii와 101.iii로부터 절차에 따라서 베이지색 고체(0.42 g, 48% 수율)로서 수득된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 10.54(s, 1H), 7.31(m, 2H), 7.10(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.75(td, J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 5.15(d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.55(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.77(dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 3.56(m, 1H), 3.41(s, 2H), 1.58(m, 2H), 1.37(m, 9H).

103.v. 6-[(R*)-5-((R*)-3-아미노-1-히드록시-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

중간물질 103.iv(0.43 g, 1 mmol)의 Boc 기는 방법 E를 이용하여 제거된다. 표제 아미노 알코올은 무색 고체(0.14 g, 43% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 10.55(s, 1H), 7.30(m, 2H), 7.10(dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 5.47(dd, J = 5.0, 0.6 Hz, 1H), 4.59(s, 1H), 4.02(m, 1H), 3.78(dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 3.67(d, J = 0.6 Hz, 1H), 3.41(s, 2H), 2.90(ddd, J = 7.3, 1.2, 0.6 Hz, 2H), 1.74(dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 2H).

MS(ESI, m/z): 324.2 [M+H⁺].

103.vi. 6-((R*)-5-{(R*)-1-히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

중간물질 103.v(40 ㎎, 0.124 mmol)와 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데 히드(23 ㎎, 0.124 mmol)는 방법 K에 따라서 결합된다. 표제 화합물은 FC(EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH) 이후에, 무색 고체(0.05 g, 82% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 10.53(s, 1H), 8.72(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.24(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.68(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.28(m, 3H), 7.09(m, 1H), 4.56(d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.24(s, 2H), 4.00(s, 4H), 3.75(m, 2H), 3.40(s, 2H), 2.74(m, 2H), 1.67(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 496.4 [M+H⁺].

실시예 104: 6-(( R* )-5-{( R* )-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

중간물질 103.v(100 ㎎, 0.31 mmol)와 3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(64 ㎎, 0.31 mmol)는 방법 K에 따라서 결합된다. 표제 화합물은 FC(EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH) 이후에, 무색 고체(0.073 g, 46% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 10.52(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.27(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.27(m, 3H), 7.07(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.51(m, 1H), 4.21(s, 2H), 3.98(m, 4H), 3.73(dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 3.62(m, 1H), 3.40(s, 2H), 2.64(m, 2H), 1.59(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 514.2 [M+H⁺].

실시예 105: ( R* )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{( R* )-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1-히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원:

105.i. (R*)-5-((R*)-3-아미노-1-히드록시-프로필)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

표제 아미노 알코올은 중간물질 103.ii(3.9 g, 18 mmol)와 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아민(3.3 g, 21.8 mmol)을 출발 물질로 하고 실시예 103, 단계 103.iii 내지 103.v의 절차에 따라서 수득된다. 상기 화합물은 베이지색 고체(0.93 g, 전체 단계에서 17% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 7.11(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.96(m, 1H), 6.83(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 4H), 3.97(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.76(dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 3.67(m, 1H), 3.50(m, 1H), 2.70(m, 2H), 1.51(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 295.5 [M+H⁺].

105.ii. (R*)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(R*)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1-히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원:

중간물질 105.i(923 ㎎, 3.1 mmol)와 3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(647 ㎎, 3.1 mmol)는 방법 K에 따라서 결합된다. 표제 화합물은 FC(EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH) 이후에, 회백색 고체(0.947 g, 62% 수율)로서 분리된 다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.79(s, 1H), 8.28(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.23(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.09(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.93(m, 1H), 6.82(m, 1H), 4.47(m, 1H), 4.19(m, 6H), 4.04(s, 3H), 3.95(m, 1H), 3.72(dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 3.61(m, 1H), 2.65(m, 2H), 1.59(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 485.0 [M+H⁺].

실시예 106: ( S* )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{( R* )-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1-히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원:

106.i. {(R*)-3-[(R*)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-3-히드록시-프로필}-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

DCM(15 ㎖)에 녹인 실시예 105의 화합물(0.923 g, 1.9 mmol) 용액은 TEA(0.32 ㎖, 1.2 eq.)와 Boc₂O(0.5 g, 1.2 eq.)로 처리한다. 혼합물은 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, FC(EA)로 정제한다. 원하는 중간물질은 누르스름한 거품(0.1 g, 100% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.79(s, 1H), 8.28(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.23(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.09(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.93(m, 1H), 6.83(m, 1H), 5.10(m, 1H), 5.01(s, 2H), 4.48(m, 1H), 4.20(m, 4H), 4.05(s, 3H), 3.94(t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.70(m, 1H), 3.38(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.29(m, 9H).

MS(ESI, m/z): 585.2 [M+H⁺].

106.ii. 4-니트로-벤조산(R*)-3-[tert-부톡시카르보닐-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1-[(S*)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-프로필 에스테르:

THF(2 ㎖)에 녹인 중간물질 106.i(0.205 g, 0.35 mmol), PPh₃(0.1 g, 1.1 eq.)과 4-니트로벤조산(0.072 g, 1.2 eq.)의 용액은 DIAD(0.09 ㎖, 1.2 eq.)로 방울방울 처리한다. 혼합물은 실온에서 하루 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, FC(Hept/EA 2:1, 1:1, 1:2)로 정제하여 표제 중간물질을 누르스름한 거품(0.24 g, 93% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 734.0 [M+H⁺].

106.iii. {(R*)-3-[(S*)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-3-히드록시-프로필}-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

THF/MeOH/H₂O(2:2:1, 2 ㎖)에 녹인 중간물질 106.ii(0.23 g, 0.3 mmol) 용액은 LiOH 수화물(0.018 g, 1.3 eq.)로 처리한다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하고 진공에서 농축한다. 잔류물은 EA와 물 사이에 분할하고, 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 잔류물은 FC(EA)로 정제하여 표제 중간물질을 무색 거품(0.2 g, 100% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 585.2 [M+H⁺].

106.iv. (S*)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(R*)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1-히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원:

중간물질 106.iii(0.2 g, 0.34 mmol)의 Boc 보호기는 방법 E에 따라서 제거된다. 표제 화합물은 FC(EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH) 이후에, 무색 거품(0.088 g, 53% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.81(s, 1H), 8.29(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.24(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.10(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.93(m, 1H), 6.82(m, 1H), 4.43(m, 1H), 4.26(s, 2H), 4.20(dd, J = 3.5, 1.2 Hz, 5H), 4.04(s, 3H), 3.92(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75(m, 2H), 2.71(m, 2H), 1.54(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 485.0 [M+H⁺].

실시예 107: ( S* )-5-{( R* )-1-아미노-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

THF(2 ㎖)에 녹인 중간물질 106.i(0.2 g, 0.35 mmol) 용액은 di-tert. 부틸 이미노디카르복실산염(0.114 g, 1.5 eq.), PPh₃(0.102 g, 1.1 eq.)과 DIAD(0.09 ㎖, 1.2 eq.)로 처리한다. 혼합물은 실온에서 하루 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, FC(Hept/EA 2:1, 1:1, 2:1)로 정제한다. 상기 중간물질은 DCM(1 ㎖)에 용해시키고 TFA(0.5 ㎖)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, DCM과 NH₄OH 사이에 분할한다. 수상은 DCM/MeOH 9:1로 수회 추출하고, 모아진 유기상은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 산물은 FC(EA/MeOH 9:1, 4:1 + 1% NH₄OH) 이후에, 무색 거품(0.038 g, 23% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.79(s, 1H), 8.28(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.23(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.08(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94(m, 1H), 6.82(m, 1H), 4.34(m, 1H), 4.19(m, 6H), 4.03(s, 3H), 3.86(m, 2H), 2.89(m, 1H), 2.64(m, 2 H), 1.59(s, 1H), 1.31(m, 1H).

MS(ESI, m/z): 484.1 [M+H⁺].

실시예 108: ( R )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[( E )-4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-부트-2-에닐]-옥사졸리딘-2-원:

108.i. 4-[4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-부트-2-에닐옥시]-6-메톡시-퀴놀린:

THF에 녹인 6-메톡시-퀴놀린-4-올(0.54 g, 3 mmol)과 (E)-4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-부트-2-엔-1-올(J. Am. Chem. Soc.(2001), 123, 9525; 0.53 g, 3 mmol)의 용액은 PPh₃(977 ㎎, 1.2 eq.)로 처리하고, 그리고 DIAD(0.77 ㎖, 1.2 eq.)로 방울방울 처리한다. 혼합물은 실온에서 3일 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, FC(EA)로 정제하여 산물을 누르스름한 오일(0.73 g, 72% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.54(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84(m, 1H), 7.57(m, 10H), 7.36(m, 2H), 6.97(d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.92(m, 2H), 4.79(d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.11(m, 1H), 3.99(m, 2H), 3.87(s, 4H), 3.48(dd, J = 7.9, 6.7 Hz, 1H), 3.28(m, 2 H), 2.33(m, 6H), 1.29(s, 3H), 1.24(s, 3H).

108.ii. (E)-(R)-6-(6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-헥스-4-엔-1,2-디올:

THF/MeOH/AcOH(1:1:1, 20 ㎖)에 녹인 중간물질 108.i(0.73 g, 2.2 mmol)의 혼합물은 70℃에서 2일 동안 가열한다. 혼합물은 실온으로 냉각하고, TFA(2 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반을 지속한다. 휘발성 물질은 감압하에 제거하고, 잔류물은 DCM와 NH₄OH 사이에 분할한다. 유기층은 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하여 표제 디올을 무색 고체(0.25 g, 38% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 290.2 [M+H⁺].

108.iii. 6-메톡시-4-((E)-(R)-4-옥시라닐-부트-2-에닐옥시)-퀴놀린:

Pyr(6 ㎖)에 녹인 중간물질 108.ii(0.25 g, 0.86 mmol) 용액에, DCM(2 ㎖)에 녹인 TsCl(0.171 g, 1.05 eq.) 용액을 방울방울 첨가한다. 혼합물은 실온에서 3 시 간 동안 교반하고, EA로 희석하고, 3M HCl(60 ㎖)로 세척한다. 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 THF에 용해시키고 0℃로 냉각한다. NaH 분산액(미네랄 오일에서 50%, 41 ㎎, 1 eq.)을 첨가하고, 혼합물은 4℃에서 하룻밤동안(fridge) 방치한다. 혼합물은 EA와 물 사이에 분할하고, 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 산물은 FC(Hex/EA 1:1, EA, EA/MeOH 9:1)로 정제하여 표제 에폭시드를 무색 오일(0.11 g, 50% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.60(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.93(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.34(dd, J = 9.4, 2.9 Hz, 1H), 6.71(d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.96(m, 2H), 4.75(dd, J = 2.9, 1.2 Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 3.04(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.54(dd, J = 4.7, 2.6 Hz, 1H), 2.42(m, 2H).

108.iv. (E)-(R)-1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-6-(6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-헥스-4-엔-2-올:

표제 아미노 알코올은 중간물질 108.iii(0.115 g, 0.424 mmol)와 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아민(0.064 g, 1 eq.)을 출발 물질로 하고 방법 A에 따라서 수득된다. 상기 화합물은 무색 오일(0.088 g, 49% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 423.3 [M+H⁺].

108.v. (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(E)-4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-부트-2-에닐]-옥사졸리딘-2-원:

표제 화합물은 중간물질 108.iv(0.088 g, 0.2 mmol)를 출발 물질로 하고 방법 B에 따라서 수득된다. 상기 화합물은 prep. TLC(EA/MeOH 19:1)에서 정제 이후에, 베이지색 거품(0.03 g, 32% 수율)으로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.59(m, 1 H), 7.93(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.45(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.34(dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.04(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.96(m, 1H), 6.82(m, 1H), 6.69(m, 1H), 5.99(m, 2H), 4.73(m, 3H), 4.23(s, 4H), 4.02(t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.93(m, 3H), 3.65(dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 2.64(t, J = 5.9 Hz, 2H).

MS(ESI, m/z): 449.2 [M+H⁺].

실시예 109: rac -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-부틸]-옥사졸리딘-2-원:

109.i. Rac-5-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부틸]-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

DMF(8 ㎖)에 녹인 (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-카르밤산 벤질 에스테르(0.75 g, 2.6 mmol)와 rac-tert-부틸-디메틸-(4-옥시라닐-부톡시)-실란(Angew. Chem.(2007), 46, 5896; 0.91 g, 1.5 eq.)의 용액은 0℃에서, THF에 녹인 2.2M의 t-BuOLi(3.6 ㎖, 3 eq.) 용액으로 처리한다. 혼합물은 실온에서 22 시간 동안 교반한다. HCl 1M(5.3 ㎖)을 첨가하고, 혼합물은 EA와 물 사이에 분할한다. 유기상은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 산물은 FC(Hex/EA 1:1, 1:2)로 정제하여 표제 중간물질을 누르스름한 오일(0.87 g, 81% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 408.7 [M+H⁺].

109.ii. rac-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-(4-히드록시-부틸)-옥사졸리딘-2-원:

THF(4 ㎖)에 녹인 중간물질 109.i(0.87 g, 2.1 mmol) 용액은 THF(2.1 ㎖)에 녹인 1M의 TBAF 용액으로 처리한다. 혼합물은 실온에서 5 시간 동안 교반하고 물과 EA 사이에 분할하고, 유기상은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 FC(Hex/EA 1:1, EA)로 정제하여 표제 알코올을 무색 오일(0.29g, 46%)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.06(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.99(m, 1H), 6.84(m, 1H), 4.61(m, 1H), 4.24(m, 4H), 4.01(t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.67(m, 2H), 3.59(dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H), 1.69(m, 6H).

109.iii. Rac-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-부틸]-옥사졸리딘-2-원:

THF(4 ㎖)에 녹인 중간물질 109.ii(0.29 g, 0.98 mmol)와 6-메톡시-퀴놀린-4-올(0.216 g, 1 eq.)의 용액은 PPh₃(313 ㎎, 1.2 eq.)으로 처리하고, 그리고 DIAD(0.25 ㎖, 1.2 eq.)로 방울방울 처리한다. 혼합물은 실온에서 3일 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, FC(EA, EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH)로 정제하여 산물을 누르스름한 거품(0.3 g, 70% 수율)으로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.61(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.94(d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.44(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 9.4, 2.9 Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 6.98(m, 1H), 6.84(m, 1H), 6.70(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.24(m, 6H), 4.04(t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.61(dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H), 2.05(m, 6H).

MS(ESI, m/z): 451.3 [M+H⁺].

실시예 110: rac -3-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]- N -(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)- N -메틸-프로피온아미드:

110.i. (3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-메틸-아민:

메틸아민(THF에서 2M, 5 ㎖)과 3-메톡시-퀴녹살린-5-카브알데히드(0.94 g, 5 mmol, WO 2006/021448)는 방법 K에 따라서 결합된다. 표제 아민은 누르스름한 고체(0.52g, 51% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.49(d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.93(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63(m, 1H), 7.51(m, 1H), 4.24(s, 2H), 4.10(s, 3H), 2.46(d, J = 0.9 Hz, 3H).

MS(ESI, m/z): 204.3 [M+H⁺].

110.ii. 펜트-4-에논산(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-메틸-아미드:

중간물질 110.i(0.867 g, 4.2 mmol)와 4-펜텐산(0.427 g, 1 eq.)은 방법 H에 따라서 결합된다. 표제 아미드는 오렌지색 오일(1.18 g, 97% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.51(d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.96(m, 1H), 7.56(m, 2H), 5.87(m, 1H), 5.03(m, 4H), 4.11(m, 3H), 3.04(s, 3H), 2.48(m, 4H)(로타머).

110.iii. Rac-4,5-디히드록시-펜탄산(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-메틸-아미드:

중간물질 110.ii(1.18 g, 4.1 mmol)는 방법 L에 따라서 디히드록실화된다. 표제 디올은 FC(EA/MeOH 9:1) 이후에, 무색 오일(1.17 g, 89% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.52(d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.97(m, 1H), 7.56(m, 2H), 7.42(dd, J = 7.0, 0.9 Hz, 1H), 5.15(m, 3H), 4.11(m, 3H), 3.59(m, 3H), 3.06(m, 3H), 2.65(m, 2H), 1.89(m, 2H)(로타머).

110.iv. Rac-톨루엔-4-설폰산 2-히드록시-4-[(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-메틸-카르바모일]-부틸 에스테르:

DCM(10 ㎖)에 녹인 중간물질 110.iii(1.17 g, 3.7 mmol) 용액은 0℃로 냉각하고 Pyr(0.59 ㎖, 2 eq.)를 첨가한다. DCM에 녹인 TsCl(0.733 g, 1.05 eq.) 용액을 방울방울 첨가하고, 혼합물은 0℃에서 1 시간 동안, 그리고 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 혼합물은 DCM으로 희석하고 물로 세척한다. 유기상은 MgSO₄에서 건 조시키고 농축한다. 산물은 FC(Hex/EA 1:1, EA, EA/MeOH 9:1) 이후에, 무색 오일(0.5 g, 29% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 474.0 [M+H⁺].

110.v. Rac-3-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-N-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-N-메틸-프로피온아미드:

DMF(3 ㎖)에 녹인 중간물질 110.iv(0.24 g, 0.5 mmol)와 (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-카르밤산 벤질 에스테르(0.143 g, 1 eq.)의 용액은 THF(0.68 ㎖, 3 eq.)에 녹인 2.2M 의 t-BuOLi 용액으로 처리한다. 혼합물은 실온에서 30 시간 동안 교반하고, 이후 EA와 물 사이에 분할한다. 유기상은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 FC(Hept/EA 1:1, EA)로 정제하여 표제 화합물을 무색 거품(0.1 g, 42% 수율)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 479.0 [M+H⁺].

실시예 111: ( R* )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[( R* )-1-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원:

111.i. 5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜타날:

상기 중간물질은 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(2 g, 8.3 mmol)과 4-펜틴-1-올(1 ㎖, 1.3 eq.)을 출발 물질로 하고 실시예 29 단계 29.i와 실시예 33, 단계 33.i와 33.ii의 절차에 따라서 제조된다. 표제 알데히드는 황색 오일(1.1 g, 3 단계에서 50% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 9.77(t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.66(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.18(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.36(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.07(s, 3H), 3.18(d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52(dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 2H), 1.8(m, 4H).

111.ii. Rac-7-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헵트-1-엔-3-올:

건성 THF(50 ㎖)에 녹인 중간물질 111.i(1.1 g, 4.5 mmol) 용액은 78℃로 냉각하고 비닐마그네슘 염화물 용액(1.7M in THF, 3.17 ㎖, 1.2 eq.)을 방울방울 첨가한다. 혼합물은 실온으로 데우고 상기 온도에서 하룻밤동안 교반한다. 물과 EA 첨가하고, 상을 분리한다. 유기상은 물과 NH₄Cl 용액으로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 FC(Hex/EA 1:1, EA)로 정제하여 표제 알릴릭 알코올을 무색 오일(0.22 g, 18% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.65(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.18(m, 1H), 7.36(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.86(m, 1H), 5.21(m, 1H), 5.10(dt, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H), 4.09(m, 4H), 3.18(m, 2H), 1.83(m, 3H), 1.57(m, 4H).

111.iii. (2S*,3R*)-7-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헵탄-1,2,3-트리올:

중간물질 111.ii(0.43 g, 1.58 mmol)는 방법 L에 따라서 디히드록실화되고, 원하는 트리올은 FC(Hept/EA 1:1, EA/MeOH 9:1) 이후에, 무색 오일(0.29 g, 60% 수율)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 307.4 [M+H⁺].

111.iv. 톨루엔-4-설폰산(2S*,3R*)-2,3-디히드록시-7-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헵틸 에스테르:

중간물질 111.iii(0.29 g, 0.95 mmol)는 실시예 110, 단계 110.iv의 절차에서와 유사한 절차를 이용하여 원하는 토실산염으로 변형된다. 산물은 무색 오일(0.24 g, 55% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 461.1 [M+H⁺].

111.v. (R*)-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-1-(S*)-옥시라닐-펜탄-1-올:

THF(5 ㎖)에 녹인 중간물질 111.iv(0.24 g, 0.52 mmol) 용액은 aq. NaOH 용액(2N, 0.5 ㎖)으로 처리한다. 혼합물은 실온에서 2.5 시간 동안 활발하게 교반하고, EA와 물로 희석하고, 상을 분리한다. 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 표제 에폭시드는 누르스름한 오일(0.08 g, 53% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.65(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.18(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 4.4, 0.6 Hz, 1H), 7.10(d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.07(s, 3H), 3.19(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.98(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.71(m, 1H), 1.82(m, 3H), 1.62(m, 3H).

111.vi. (R*)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(R*)-1-히드록시- 5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원:

DMF(1 ㎖)에 녹인 중간물질 111.v(0.08 g, 0.28 mmol)와 (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-카르밤산 벤질 에스테르(0.08 g, 1 eq.)의 용액은 THF에 녹인 2.2M의 t-BuOLi(0.47 ㎖, 3 eq.) 용액으로 처리한다. 혼합물은 실온에서 30 시간 동안 교반하고, EA와 물 사이에 분할한다. 유기상은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 FC(Hept/EA 1:1, EA/MeOH 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 거품(0.027 g, 21% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.66(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.20(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.37(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.11(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.07(m, 2H), 6.98(m, 1H), 6.84(m, 1H), 4.48(m, 1H), 4.23(m, 4H), 4.07(m, 3H), 3.96(m, 1H), 3.87(m, 1H), 3.20(t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.86(m, 2H), 1.61(m, 4H).

MS(ESI, m/z): 466.2 [M+H⁺].

실시예 112: ( R )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-부틸아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원:

중간물질 111.i(0.1 g, 0.434 mmol)와 중간물질 3.i(0.11 g, 1 eq.)는 방법 J에 따라서 결합된다. 표제 화합물은 FC(EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH) 이후에, 무색 거품(0.08 g, 40% 수율)으로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.65(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.18(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.35(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.09(m, 2H), 6.99(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.83(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.70(d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.23(m, 5H), 4.05(m, 4H), 3.77(dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H), 3.18(t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.90(m, 2H), 2.71(m, 2H), 1.84(m, 2H), 1.59(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 465.3 [M+H⁺].

실시예 113: 6-(( R )-5-{[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-부틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

중간물질 111.i(0.08 g, 0.35 mmol)와 중간물질 4.v(0.097 g, 1 eq.)는 방법 J에 따라서 결합된다. 표제 화합물은 FC(EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH)와 EA/에테르로부터 결정화 이후에, 무색 고체(0.022 g, 13% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 494.2 [M+H⁺].

실시예 114: ( RS )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[( RS )-3-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원:

114.i. 5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-펜탄-2-올:

Tert-부틸-디메틸-(3-옥시라닐-프로폭시)-실란(Org. Lett.(2005), 7, 4427; 1.6 g, 7.4 mmol)과 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아민(1.35 g, 8.87 mmol)은 방법 A에 따라서 결합된다. 표제 아미노 알코올은 FC(Hex/EA 4:1) 이후에, 황색 오일(2.1 g, 79% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 6.54(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.07(m, 2H), 4.95(m, 1H), 4.56(d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.10(m, 4H), 3.56(m, 3H), 2.83(m, 2H), 1.51(m, 4H), 1.26(m, 4H), 0.84(s, 9H), 0.00(s, 6H).

114.ii. Rac-5-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

중간물질 114.i(2.16 g, 5.87 mmol)를 출발 물질로 하고 방법 B에 따라서, 표제 중간물질은 FC(Hex/EA 2:1) 이후에, 누르스름한 고체(1.77 g, 77% 수율)로서 수득된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.07(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.99(m, 1H), 6.84(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.24(m, 4H), 4.02(t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.64(m, 3H), 1.77(m, 4H), 0.89(m, 9H), 0.06(m, 6H).

114.iii. Rac-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-(3-히드록시-프로필)-옥사졸리딘-2-원:

THF에 녹인 중간물질 114.ii(1.77 g, 4.5 mmol) 용액은 THF에 녹인 1M의 TBAF(5.4 ㎖, 1.2 eq.) 용액으로 처리한다. 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반하고, EA와 물로 희석하고, 염수로 세척한다. 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 표제 중간물질은 FC(Hex/EA 4:1, EA) 이후에, 무색 오일(0.98 g, 78% 수율)로서 수득된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.06(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.98(m, 1H), 6.84(m, 1H), 4.67(m, 1H), 4.24(m, 4H), 4.03(t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.74(m, 2H), 3.60(dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 1.82(m, 4H).

114.iv. Rac-3-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-프로피온알데히드:

DCM에 녹인 중간물질 114.iii(0.98 g, 3.5 mmol) 용액은 0℃에서, DIPEA(3.6 ㎖, 21 mmol)와 DMSO(4.2 ㎖)에 녹인 Pyr.SO₃ complex(1.1 g, 2 eq.) 용액으로 순차적으로 처리한다. 혼합물은 0℃에서 2 시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 혼합물은 DCM으로 추출한다. 모아진 유기상은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 표제 중간물질은 FC(Hex/EA 1:1) 이후에, 무색 오일(0.89 g, 92% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 9.84(s, 1 H), 7.06(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.97(m, 1H), 6.85(m, 1H), 4.66(m, 1H), 4.25(m, 4H), 4.06(m, 1H), 3.60(dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 2.77(m, 2H), 2.15(m, 1H), 2.02(m, 1H).

114.v. (RS)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-((RS)-3-히드록시-5-트리메틸실라닐-펜트-4-이닐)-옥사졸리딘-2-원:

불꽃-건조된 2-목형 플라스크(25 ㎖) 내에서, 건성 THF(10 ㎖)에 녹인 TMS 아세틸렌(0.56 ㎖, 3.8 mmol) 용액은 -78℃로 냉각한다. 상기 온도에서 n-BuLi(헥 산에서 2.5M, 1.4 ㎖)를 방울방울 첨가한다. 혼합물은 THF(5 ㎖)에 녹인 중간물질 114.iv(0.89 g, 3.2 mmol) 용액의 방울방울 첨가에 앞서 -78℃에서 15분 동안 교반한다. 혼합물은 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고, sat. NH₄Cl 용액의 첨가로 진정시키고, 물과 EA 사이에 분할한다. 유기상은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 표제 중간물질은 FC(Hept/EA 1:1, EA) 이후에, 무색 오일(0.76 g, 63% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.07(dd, J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 6.99(m, 1H), 6.85(m, 1H), 4.67(m, 1H), 4.47(m, 1H), 4.24(m, 4H), 4.04(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.61(ddd, J = 9.7, 7.0, 2.6 Hz, 1H), 1.93(m, 4H), 0.16(m, 9H).

114.vi. (RS)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-((RS)-3-히드록시-펜트-4-이닐)-옥사졸리딘-2-원:

MeOH(20 ㎖)에 녹인 중간물질 114.v(0.76 g, 2.02 mmol) 용액에 실온에서, K₂CO₃(0.28 g, 1 eq.)을 첨가한다. 혼합물은 30분 동안 교반하고, 이후 진공에서 농축한다. 잔류물은 EA에 집어넣고, 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 중간물질은 무색 오일(0.59 g, 97% 수율)로서 분리되는데, 이는 다음 단계에 본래 그대로 이용된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.06(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.99(m, 1H), 6.85(m, 1H), 4.67(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.24(m, 4H), 4.05(m, 1H), 3.62(m, 1H), 2.50(d, J = 1.2 Hz, 1H), 1.95(m, 4H).

114.vii. (RS)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(RS)-3-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜트-4-이닐]-옥사졸리딘-2-원:

중간물질 114.vi(0.59 g, 1.9 mmol)는 실시예 29, 단계 29.i의 절차에 따라서, 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(0.51 g, 2.1 mmol)과 결합된다. 표제 중간물질은 FC(Hept/EA 1:1, EA, EA/MeOH 9:1) 이후에, 베이지색 거품(0.67 g, 75% 수율)으로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.73(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.26(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.71(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.29(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.09(m, 1H), 6.96(m, 1H), 6.83(m, 1H), 5.73(m, 1H), 4.70(m, 2H), 4.20(m, 4H), 4.08(m, 1H), 4.00(s, 3H), 3.67(dd, J = 9.4, 7.3 Hz, 1H), 1.95(m, 4H).

MS(ESI, m/z): 462.0 [M+H⁺].

114.viii. (RS)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(RS)-3-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원:

표제 화합물은 중간물질 114.vii(0.65 g, 1.4 mmol)를 출발 물질로 하고 실시예 33, 단계 33.i의 절차에 따라서 수득되고, FC(EA, EA/MeOH 9:1) 이후에 무색 거품(0.54 g, 82% 수율)으로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.65(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.22(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.53(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.22(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.09(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.95(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.83(m, 1H), 4.62(dd, J = 5.3, 2.1 Hz, 2H), 4.21(m, 4H), 4.03(m, 5H), 3.58(m, 2H), 3.19(m, 2H), 1.65(m, 4H).

MS(ESI, m/z): 329.8 [M+H⁺].

실시예 115: rac -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-옥소-펜틸]-옥사졸리딘-2-원:

DCM(2 ㎖)에 녹인 실시예 114의 화합물(0.07 g, 0.15 mmol) 용액은 15%의 Dess Martin 페리오디난(0.4 ㎖, 1 eq.) 용액으로 처리한다. 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, sat. NaHCO₃ 용액으로 세척한다. 유기상은 농축하고 FC(EA, EA/MeOH 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 누르스름한 아교(0.061 g, 88% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.65(d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.23(m, 1H), 7.52(d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.23(m, 1H), 7.07(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94(m, 1H), 6.83(m, 1H), 4.59(m, 1H), 4.19(m, 4H), 4.02(m, 4H), 3.63(m, 1H), 3.31(m, 1H), 2.99(m, 2H), 2.64(m, 2H), 1.90(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 464.2 [M+H⁺].

실시예 116: ( RS )-5-[( RS )-3-아미노-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

116.i. (RS)-5-[(RS)-3-아지도-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

THF에 녹인 실시예 114의 화합물(0.5 g, 1.07 mmol)과 PPh₃(0.338 g, 1.2 eq.)의 용액은 10℃(10 ㎖)에서 DPPA(0.279 ㎖, 1.2 eq.)와 DIAD(0.277 ㎖, 1.3 eq)로 처리하고, 온도를 2 시간 동안 실온으로 서서히 올린다. 혼합물은 EA와 sat. NaHCO₃ 용액 사이에 분할한다. 유기상은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 FC(Hex/EA 1:1, EA, EA/MeOH)로 정제하여 원하는 아지드화물(0.628 g, PPh₃O로 오염됨)을 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 이용한다.

MS(ESI, m/z): 491.1 [M+H⁺].

116.ii. (RS)-5-[(RS)-3-아미노-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

THF/MeOH 1:1(20 ㎖)에 녹인 중간물질 116.i(0.62 g, 0.6 mmol) 용액은 1 bar의 H₂ 하에 2 시간 동안 Pd/C(10%, 0.1 g) 위에서 수소화시킨다. 상기 촉매는 Celite에서 여과하고, 여과액은 진공에서 농축한다. 잔류물은 FC(EA, EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH)로 정제하여 표제 화합물을 무색 거품(0.22 g, 75%)으로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.67(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.19(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.12(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.04(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.97(m, 1H), 6.84(m, 1H), 4.61(d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.24(m, 4H), 4.07(s, 3H), 4.00(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.58(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.78(d, J = 2.9 Hz, 1H), 1.86(m, 6H).

MS(ESI, m/z): 465.4 [M+H⁺].

실시예 117: ( RS )- N -[( RS )-1-{2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-메탄설폰아미드:

DCM(2 ㎖)에 녹인 실시예 116의 화합물(0.05 g, 0.1 mmol) 용액은 실온에서 TEA(0.03 ㎖, 2 eq.)와 MsCl(0.013 ㎖, 1.5 eq.)로 순차적으로 처리한다. 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물로 세척하고, FC(EA, EA/MeOH 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 거품(0.052 g, 89% 수율)으로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.66(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.22(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.23(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.16(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.96(m, 1H), 6.84(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.21(m, 4H), 4.03(m, 4H), 3.65(dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 1H), 3.39(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.92(s, 3H), 1.86(m, 6H).

MS(ESI, m/z): 543.3 [M+H⁺].

실시예 118: N -[( RS )-1-{2-[( RS )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2- 옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아세트아미드:

DCM(1 ㎖)에 녹인 실시예 116의 화합물(0.05 g, 0.1 mmol) 용액은 실온에서 TEA(0.03 ㎖, 2 eq.)와 AcCl(1.5 eq.)로 순차적으로 처리한다. 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물(2 ㎖)로 세척하고, FC(EA, EA/MeOH 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 거품(0.048 g, 88% 수율)으로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.64(dd, J = 4.4, 0.6 Hz, 1H), 8.22(dd, J = 9.1, 0.6 Hz, 1H), 7.72(m, 1H), 7.52(dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H), 7.22(dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 7.08(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.83(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.20(m, 4H), 4.02(m, 4H), 3.83(m, 1H), 3.61(m, 1H), 3.09(m, 2H), 1.81(s, 3H), 1.86(m, 6H).

MS(ESI, m/z): 507.2 [M+H⁺].

실시예 119: rac -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일메톡시)-프로필]-옥사졸리딘-2-원:

DMF(3 ㎖)에 녹인 중간물질 114.iii(0.135 g, 0.5 mmol)와 8-브로모메틸-7-플루오르-2메톡시-퀴놀린(WO 2007/081597; 0.14 g, 0.5 mmol)의 용액은 NaH 분산액(미네랄 오일에서 55%, 24 ㎎, 1.1 eq.)으로 처리한다. 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반하고 물과 EA 사이에 분할한다. 유기상은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 FC(hept/EA 2:1, 1:1)로 정제하여 표제 화합 물을 누르스름한 오일(0.115 g, 49% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.25(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.93(dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 1H), 7.33(t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.05(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.99(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90(m, 1H), 6.81(m, 1H), 5.01(d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.59(m, 1H), 4.19(m, 4H), 3.98(m, 4H), 3.57(m, 3H), 1.66(m, 4H).

MS(ESI, m/z): 468.9 [M+H⁺].

실시예 120: rac -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-퀴놀린-4-일메톡시)-프로필]-옥사졸리딘-2-원:

DMF(3 ㎖)에 녹인 중간물질 114.iii(0.135 g, 0.5 mmol)와 4-브로모메틸-6-메톡시퀴놀린(WO 2006/093253; 0.14 g, 0.5 mmol)의 용액은 NaH 분산액(55%, 24 ㎎, 1.1 eq.)으로 처리한다. 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물과 EA 사이에 분할한다. 유기상은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 FC(Hept/EA 2:1, 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 누르스름한 오일(0.051 g, 23% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.69(m, 1H), 7.93(d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.47(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 9.4, 2.9 Hz, 1H), 7.30(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.94(m, 1H), 6.83(m, 1H), 4.95(s, 2H), 4.66(m, 1H), 4.20(m, 4H), 4.02(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.63(m, 3H), 1.76(m, 4H).

MS(ESI, m/z): 451.2 [M+H⁺].

실시예 121: rac -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-프로필]-옥사졸리딘-2-원:

DMF(3 ㎖)에 녹인 중간물질 114.iii(0.135 g, 0.5 mmol)와 4-클로로-6-메톡시-퀴나졸린(0.097 g, 0.5 mmol)의 용액은 NaH 분산액(55%, 24 ㎎, 1.1 eq.)으로 처리한다. 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반하고 물과 EA 사이에 분할한다. 유기상은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 FC(Hept/EA 2:1, 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 누르스름한 오일(0.14 g, 64% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.65(s, 1H), 7.83(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.40(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.09(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.95(m, 1H), 6.83(m, 1H), 4.74(m, 1H), 4.60(m, 2H), 4.20(m, 4H), 4.09(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89(m, 3H), 3.69(dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 1H), 1.95(m, 4H).

MS(ESI, m/z): 438.2 [M+H⁺].

실시예 122: 6-{( RS )-5-[( RS )-3-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

122.i. Rac-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헵트-6-엔-3-올:

건성 THF(60 ㎖)에 녹인 중간물질 33.ii(1.55 g, 7.17 mmol) 용액은 75℃로 냉각하고 3-부테닐마그네슘 브롬화물(THF에서 0.5M, 14.3 ㎖, 1 eq.)의 용액을 방울방울 첨가한다. 혼합물은 -75℃에서 3 시간 동안 교반하고 물의 첨가로 진정시킨다. 혼합물은 EA로 추출하고, 유기 추출물은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 FC(Hex/EA 1:1, EA)로 정제하여, 출발 알데히드와의 혼합물 형태로 원하는 산물(1.3 g)을 수득한다.

122.ii. Rac-8-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-헵트-6-에닐]-2-메톡시-[1,5]나프티리딘:

THF(20 ㎖)에 녹인 중간물질 122.i(1 g, 3.67 mmol) 용액은 이미다졸(0.575 g, 2.3 eq.)과 TBDMSCl(1.1 g, 2 eq)로 처리한다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 더욱 많은 이미다졸(0.575 g)과 TBDMSCl(1.1 g)을 첨가하고 추가로 3 시간 동안 교반을 지속한다. 침전물은 여과하고, 여과액은 진공에서 농축한다. 잔류물은 EA와 물 사이에 분할한다. 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 잔류물은 FC(Hex/EA 1:1, EA)로 정제하여 원하는 산물을 누르스름한 오일(1.6 g, 100% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.65(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.18(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.37(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.11(d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.83(m, 1H), 4.99(m, 2H), 4.07(s, 3H), 3.83(t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.29(m, 1H), 3.12(m, 1H), 2.14(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.67(m, 2H), 0.90(s, 9H), 0.06(s, 6H).

122.iii. (2RS,5RS)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7-(6-메톡시-[1,5]나 프티리딘-4-일)-헵탄-1,2-디올(부분입체이성질체의 혼합물):

중간물질 122.ii는 방법 L에 따라서 디히드록실화된다. 표제 디올은 FC(Hex/EA 1:1, EA) 이후에, 무색 오일(0.93 g, 61% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.66(m, 1H), 8.19(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.11(d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.07(s, 3H), 3.89(m, 1H), 3.66(m, 2H), 3.45(m, 1H), 3.26(m, 1H), 3.11(m, 2H), 1.96(m, 2H), 1.75(m, 2H), 1.57(m, 6H), 0.91(m, 9H), 0.08(m, 6H).

122.iv. 톨루엔-4-설폰산(2RS,5RS)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-히드록시-7-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헵틸 에스테르:

중간물질 122.iii(0.93 g, 2.2 mmol) 용액은 실시예 110, 단계 110.iv의 절차에서와 유사하게, TsCl와 반응된다. 표제 토실산염은 FC(Hex/EA 2.1, 1:1) 이후에, 무색 오일(0.92 g, 72% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 575.3 [M+H⁺].

122.v. 8-[(RS)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-(RS)-옥시라닐-펜틸]-2-메톡시-[1,5]나프티리딘:

중간물질 122.iv(0.92 g, 2.46 mmol)는 실시예 111, 단계 111.v의 절차에 따라서, 표제 에폭시드로 변형된다. 원하는 중간물질은 FC(Hex/EA 2:1, 1:1) 이후에, 무색 오일(0.42 g, 42% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.66(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.18(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.36(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.11(d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.07(s, 3H), 3.86(m, 1H), 3.29(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.75(dd, J = 5.0, 4.1 Hz, 1H), 2.46(dd, J = 5.0, 2.6 Hz, 1H), 1.78(m, 6H), 0.91(m, 9H), 0.06(s, 6H).

122.vi. 6-{(RS)-5-[(RS)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

표제 옥사졸리디논(황색 오일; 0.1 g, 31% 수율)은 중간물질 122.v와 (3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-카르밤산 벤질 에스테르(방법 C에 따라 제조됨; 0.163 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 실시예 110, 단계 110.v의 절차에 따라서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 609.2 [M+H⁺].

122.vii. 6-{(RS)-5-[(RS)-3-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

THF(1 ㎖)에 녹인 중간물질 122.vi(0.1 g, 0.16 mmol) 용액은 THF에 녹인 1M의 TBAF(0.2 ㎖, 1.2 eq.) 용액으로 처리한다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 혼합물은 EA와 물 사이에 분할하고, 유기상은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 FC(DCM/MeOH 19:1)로 정제하여 표제 화합물을 누르스름한 거품(0.044 g, 57% 수율)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 495.3 [M+H⁺].

실시예 123: ( RS )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[( RS )-2-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원:

표제 화합물은 중간물질 111.i(0.54 g, 2.34 mmol)와 알릴 마그네슘 브롬화물을 출발 물질로 하고 실시예 122, 단계 122.i 내지 122.vii의 절차에 따라서, 갈색을 띤 오일(0.016 g)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 466.2 [M+H⁺].

실시예 124: rac -3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원:

124.i. 6-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사날:

표제 중간물질은 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(4 g, 16.7 mmol)과 헥스-5-인-1-올(2.7 g, 1.65 eq.)을 출발 물질로 하고 실시예 29, 단계 29.i와 실시예 33, 단계 33.i와 33.ii의 절차에 따라서 수득된다. 표제 알데히드는 누르스름한 액체(1.2 g, 3 단계에서 42% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 9.63(t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.65(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.21(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.51(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.22(d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 3.10(m, 2H), 2.41(td, J = 7.3, 1.8 Hz, 2H), 1.73(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.35(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 259.3 [M+H⁺].

124.ii. 8-헵트-6-에닐-2-메톡시-[1,5]나프티리딘:

메틸트리페닐포스포늄브롬화물(1.19 g, 3.3 mmol, 1.25 eq.)은 THF(8 ㎖)에 현탁시킨다. t-BuOK(373 ㎎, 3.3 mmol, 1.25 eq.)를 1회 분할량으로 첨가하고, 황색 현탁액은 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물은 0℃로 냉각하고 THF(8 ㎖)에 녹인 중간물질 124.i(685 ㎎, 2.6 mmol) 용액을 방울방울 첨가한다. 얼음 중탕은 떼어내고, 혼합물은 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 에테르(25 ㎖)를 첨가하고, 혼합물은 물(40 ㎖)과 sat. NH₄Cl(40 ㎖)로 세척한다. 수상은 에테르(30 ㎖)로 1회 더 세척한다. 유기상은 모으고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 FC(Hept/EA 4:1, 2:1, 1:1)로 정제하여 표제 중간물질을 누르스름한 액체(0.39 g, 57% 수율)로서 수득한다. 0.15 g(22%)의 출발 알데히드 역시 회수된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.65(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.18(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.36(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.10(d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.79(m, 1H), 4.96(m, 2H), 4.07(m, 3H), 3.16(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.47(m, 4H).

MS(ESI, m/z): 257.3 [M+H⁺].

124.iii. Rac-7-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헵탄-1,2-디올:

중간물질 124.ii(0.39 g, 1.5 mmol)는 방법 L에 따라서 디히드록실화된다. 표제 중간물질은 누르스름한 오일(0.46 g, 100% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.64(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.18(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.35(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.10(d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.06(m, 3H), 3.65(m, 2H), 3.44(m, 1H), 3.16(m, 2H), 2.05 (br., 1H), 1.80(s, 3H), 1.45(m, 6H).

MS(ESI, m/z): 291.5 [M+H⁺].

124.iv. Rac-2-메톡시-8-(5-옥시라닐-펜틸)-[1,5]나프티리딘:

표제 에폭시드는 중간물질 124.iii(0.47 g, 1.6 mmol)를 출발 물질로 하고 실시예 110, 단계 110.iv와 실시예 111, 단계 111.v의 절차에 따라서 수득된다. 상기 화합물은 누르스름한 오일(0.28 g, 2 단계에서 64% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 273.5 [M+H⁺].

124.v. Rac-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원:

표제 화합물은 중간물질 124.iv(0.14g, 0.5mmol)와 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아민(1.7 eq)을 출발 물질로 하고 방법 A와 B에 따라서 수득된다. 상기 화합물은 FC(hept/EA 1:1, 1:2)와 에테르로부터 결정화 이후에, 무색 고체(0.063g, 2 단계에서 25% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.65(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.22(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.53(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.22(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.08(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.94(m, 1H), 6.83(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.20(m, 4H), 4.03(m, 4H), 3.60(dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H), 3.12(m, 2H), 1.72(m, 4H), 1.42(m, 4H).

MS(ESI, m/z): 450.4 [M+H⁺].

실시예 125: 6-{( R )-5-[5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

표제 화합물은 중간물질 124.iv(0.14 g, 0.5 mmol)와 6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-원(1.7 eq.)을 출발 물질로 하고 방법 A와 B에 따라서 수득된다. 상기 화합물은 FC(Hept/EA 1:1)와 에테르로부터 결정화 이후에, 회백색 고체(0.015 g, 2 단계에서 12% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 10.54(s, 1H), 8.65(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.22(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.53(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.27(m, 3H), 7.06(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.64(m, 1H), 4.06(t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 3.61(dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H), 3.41(m, 2H), 3.35(m, 1H), 3.13(m, 2H), 1.74(m, 4H), 1.44(m, 4H).

MS(ESI, m/z): 479.2 [M+H⁺].

실시예 126: rac -6-(5-{2-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-원:

126.i. Rac-(2-옥시라닐-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

DCM(500 ㎖)에 녹인 부트-3-에닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르(23.97 g, 140 mmol) 용액은 MCPBA(75%, 32.2 g, 1 eq.)로 처리한다. 혼합물은 실온에서 7 시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, NaOH 1N으로 세척한다. 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 잔류물은 FC(Hex/EA 9:1, EA)로 정제하여 표제 에폭시드를 무색 오일(14 g, 53% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 4.77(br., 1H), 3.29(q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.97(m, 1H), 2.76(dd, J = 5.0, 4.1 Hz, 1H), 2.51(dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 1.88(m, 1H), 1.61(m, 1H), 1.44(s, 9H).

126.ii. Rac-6-[5-(2-아미노-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

표제 아민은 중간물질 126.i(3.7 g, 20 mmol)를 출발 물질로 하고 순차적으로, 방법 A, B와 E에 따라서 수득된다. 상기 화합물은 무색 고체(1.1 g, 3 단계에서 27% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 10.76(s, 1H), 7.31(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.92(m, 2H), 4.77(m, 1H), 4.51(s, 2H), 4.11(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.70(dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 2.90(m, 2H), 2.05(m, 2H).

126.iii. Rac-6-(5-{2-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

표제 화합물은 중간물질 126.ii(0.37 g, 2 mmol)와 2-메톡시-8-비닐-[1,5]나프티리딘을 출발 물질로 하여 실시예 72, 단계 72.vii의 절차에 따라서 수득된다. 상기 화합물은 FC(DCM/MeOH 9:1 + 0.5% NH₄OH) 이후에, 무색 거품(0.12 g, 13% 수율)으로서 수득된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.65(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.22(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.30(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.23(d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.93(m, 1 H), 6.86(m, 1H), 4.70(s, 1H), 4.51(s, 2H), 4.02(m, 4H), 3.65(dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H), 3.27(m, 2H), 2.98(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.74(m, 2H), 1.85(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 464.3 [M+H⁺].

실시예 127: 6-[( RS )-5-(2-{(( R )-2,3-디히드록시-프로필)-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-원 염산염:

THF/MeOH(1:1, 2 ㎖)에 녹인 실시예 126의 화합물(0.088 g, 0.19 mmol) 용액은 (S)-글리시돌(0.063 ㎖, 5 eq.)로 처리한다. 혼합물은 70℃에서 하룻밤동안 가열하고, 진공에서 농축하고, FC(DCM/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH)로 정제하여 65 ㎎의 갈색을 띤 거품(66% 수율)으로서 수득하는데, 이는 염산염(0.04 g, 37% 수율)으로 변형된다.

MS(ESI, m/z): 538.3 [M+H⁺].

실시예 128: rac -{{2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사 졸리딘-5-일]-에틸}-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-아미노}-아세트산 tert -부틸 에스테르:

THF(3 ㎖)에 녹인 실시예 72의 화합물(0.2 g, 0.44 mmol) 용액은 DIPEA(0.147 ㎖, 2 eq.), tert-부틸 브로모아세트산염(0.129 g, 1.5 eq.)과 NaI(0.067 g, 1 eq.)로 처리한다. 혼합물은 80℃에서 2 시간 동안 가열하고 EA와 물 사이에 분할한다. 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 잔류물은 FC(EA)로 정제하여 표제 화합물을 누르스름한 오일(0.17 g, 67% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 565.4 [M+H⁺].

실시예 129: rac -3-{{2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르:

THF(3 ㎖)에 녹인 실시예 72의 화합물(0.2 g, 0.44 mmol) 용액은 DIPEA(0.147 ㎖, 2 eq.), 메틸 3-브로모프로피온산염(0.074 g, 1 eq.)과 NaI(0.067 g, 1 eq.)로 처리한다. 혼합물은 80℃에서 2 시간 동안 가열하고, EA와 물 사이에 분할한다. 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 잔류물은 FC(EA)로 정제하여 표제 화합물을 누르스름한 오일(0.1 g, 42% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.64(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.22(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.57(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.23(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.07(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93(m, 1H), 6.83(m, 1H), 4.56(d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.21(m, 4H), 4.01(m, 4H), 3.95(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.29(m, 2H), 2.82(m, 4H), 2.63(m, 2H), 2.47(m, 2H), 1.80(m, 2H).

실시예 130: rac -4-{{2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-아미노}-부티르산 에틸 에스테르:

THF(3 ㎖)에 녹인 실시예 72의 화합물 72(0.2 g, 0.44 mmol) 용액은 DIPEA(0.147 ㎖, 2 eq.), 에틸 4-브로모부티르산염(0.087 g, 1 eq.)과 NaI(0.067 g, 1 eq.)로 처리한다. 혼합물은 80℃에서 2 시간 동안 가열하고 EA와 물 사이에 분할한다. 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 잔류물은 FC(EA)로 정제하여 표제 화합물을 누르스름한 오일(0.17 g, 68% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.64(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.21(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.57(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.22(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.07(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93(m, 1H), 6.83(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.20(m, 4H), 3.99(m, 7H), 3.64(m, 1H), 3.24(m, 2H), 2.81(m, 2H), 2.63(m, 2H), 2.22(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.81(m, 2H), 1.63(t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.15(m, 3H).

실시예 131: 6-(( R )-5-{[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-원:

131.i. (R)-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사 졸리딘-5-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

DMF(15 ㎖)에 녹인 (3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-카르밤산 벤질 에스테르(방법 C에 따라 제조됨, 1.4 g, 4.7 mmol)와 중간물질 4.i(0.984 g, 4.7 mmol)의 용액은 0℃에서 THF에 녹인 2.2M의 t-BuOLi(6.4 ㎖, 3 eq.) 용액으로 방울방울 처리한다. 혼합물은 0℃에서 1 시간 동안, 그리고 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 1M HCl(9.4 ㎖)을 첨가하고, 혼합물은 EA와 물 사이에 분할한다. 수상은 EA로 1회 더 추출하고, 모아진 유기상은 물과 염수로 수회 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 FC(Hept/EA 1:2, EA)로 정제하여 표제 중간물질을 무색 고체(0.5 g, 29% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 362.2 [M-H⁺].

131.ii. 6-((R)-5-아미노메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

중간물질 131.i(0.5 g, 1.3 mmol)는 방법 E에 따라서 탈보호된다. 표제 아민은 FC(DCM/MeOH 9:1+ 1% NH₄OH) 이후에, 무색 고체(0.2 g, 58% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 10.76(s, 1H), 7.27(m, 1H), 6.94(m, 2H), 4.85(m, 1H), 4.53(s, 2H), 4.11(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.25(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 264.5 [M+H⁺].

131.iii. 6-((R)-5-{[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메 틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

중간물질 131.ii(0.15 g, 0.57 mmol)와 중간물질 33.ii(0.123 g, 0.57 mmol)은 방법 K에 따라서 결합된다. 표제 화합물은 FC(EA, EA/MeOH 9:1) 이후에, 무색 거품(0.094 g, 36% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 464.3 [M+H⁺].

실시예 132: 6-(( R )-5-{[3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-원:

132.i. (E)-3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴 산 에틸 에스테르:

THF(10 ㎖)에 녹인 트리에틸포스포노아세트산염(0.62 g, 2.75 mmol)과 3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(WO 2006/032466; 0.51 g, 2.5 mmol)의 용액에 0℃에서, 미네랄 오일(55%, 0.13 g, 3 mmol)에 녹인 NaH 분산액을 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 1 시간 동안, 그리고 실온에서 추가로 1 시간 동안 교반한다. 혼합물은 EA와 물 사이에 분할한다. 유기상은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 표제 중간물질은 FC(Hept/EA 2:1) 이후에, 누르스름한 고체(0.59 g, 86% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.71(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50(d, J = 16.7 Hz, 1H), 8.20(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.12(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.32(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.14(s, 3H), 1.37(t, J = 7.0 Hz, 3H).

MS(ESI, m/z): 277.2 [M+H⁺].

132.ii. 3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르:

중간물질 132.i(0.59 g, 2.1 mmol)는 실시예 33, 단계 33.i의 절치에서와 유사하게 환원시켜 표제 중간물질을 무색 오일(0.53 g, 90% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.62(d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.17(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.07(d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.12(m, 5H), 3.50(td, J = 7.9, 1.5 Hz, 2H), 2.80(t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.20(m, 3H).

MS(ESI, m/z): 279.4 [M+H⁺].

132.iii. 3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로판-1-올:

EtOH(5 ㎖)에 녹인 중간물질 132.ii(0.53 g, 1.9 mmol) 용액은 NaBH₄(0.144 g, 2 eq.)로 처리한다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 과량의 NaBH₄는 1M HCl의 첨가로 진정시킨다. 혼합물은 EA와 sat. NaHCO₃ 용액 사이에 분할한다. 유기상은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 FC(Hept/EA 1:1, EA)로 정제하여 표제 중간물질을 누르스름한 고체(0.38 g, 85% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.64(s, 1H), 8.21(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.10(d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.50(m, 2H), 3.34(td, J = 7.0, 1.8 Hz, 2H), 2.91(m, 1H), 2.03(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 237.1 [M+H⁺].

132.iv. 3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온알데히드:

표제 알데히드는 중간물질 132.iii(0.38 g, 1.6 mmol)를 출발 물질로 하고 실시예 33, 단계 33.ii의 절차에 따라서 수득된다. 상기 화합물은 FC(EA) 이후에, 베이지색 고체(0.31 g, 81% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 9.87(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.18(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.08(d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.06(s, 3H), 3.50(td, J = 7.6, 1.5 Hz, 2H), 2.92(td, J = 7.9, 1.5 Hz, 2H).

MS(ESI, m/z): 235.2 [M+H⁺].

132.v. 6-((R)-5-{[3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

중간물질 132.iv(0.125g, 0.53 mmol)와 중간물질 131.ii(0.14 g, 0.53 mmol)는 방법 K에 따라서 결합된다. 표제 화합물은 FC(EA, EA/MeOH 9:1) 이후에, 무색 거품(0.09g, 36% 수율)으로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.60(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.17(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.06(d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.93(m, 1H), 6.80(dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.74(s, 1H), 4.57(s, 2H), 4.07(s, 3H), 3.97(t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.82(dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 3.25(td, J = 7.9, 1.8 Hz, 2H), 2.97(d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.92(d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.75(m, 2H), 1.97(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 482.2 [M+H⁺].

실시예 133: 6-(( R )-5-{[3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

중간물질 132.iv(0.046 g, 0.2 mmol)와 중간물질 4.v(0.065 g, 0.2 mmol)은 방법 K에 따라서 결합된다. 표제 화합물은 FC(EA, EA/MeOH 9:1) 이후에, 무색 거품(0.06 g, 60% 수율)으로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 10.53(s, 1H), 8.74(d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.25(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29(m, 2H), 7.21(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.08(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.67(m, 1H), 4.00(m, 4H), 3.74(dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 3.41(s, 2H), 3.15(m, 2H), 2.80(d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.63(t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.81(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 498.1 [M+H⁺].

실시예 134: ( R )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원:

중간물질 132.iv(0.117 g, 0.5 mmol)와 중간물질 3.i(0.138 g, 0.5 mmol)는 방법 K에 따라서 결합된다. 표제 화합물은 FC(EA, EA/MeOH 9:1) 이후에, 무색 거품(0.12 g, 51% 수율)으로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.74(s, 1H), 8.25(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.21(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.08(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.93(m, 1H), 6.82(m, 1H), 4.63(m, 1H), 4.18(m, 4H), 3.96(m, 4H), 3.75(m, 2H), 3.14(m, 2H), 2.77(m, 2H), 2.62(t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.80(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 469.0 [M+H⁺].

실시예 135: ( R )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-({(( S )-2,3-디히드록시-프로필)-[3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원:

THF/MeOH(1:1, 1 ㎖)에 녹인 실시예 134의 화합물(0.05 g, 0.1 mmol) 용액은 (R)-글리시돌(0.02 ㎖, 5 eq.)로 처리한다. 혼합물은 70℃에서 하룻밤동안 가열하고, 진공에서 농축하고, FC(DCM/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH)로 정제하여 표제 화합물을 무색 거품(20 ㎎, 35% 수율)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 543.3 [M+H⁺].

실시예 136: 6-[( R )-5-({(( S )-2,3-디히드록시-프로필)-[3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4 H - 벤조[1,4]티아진-3-원:

THF/MeOH(1:1, 0.5 ㎖)에 녹인 실시예 133의 화합물(0.03 g, 0.06 mmol) 용액은 (R)-글리시돌(0.02 ㎖, 5 eq.)로 처리한다. 혼합물은 70℃에서 하룻밤동안 가열하고, 진공에서 농축하고, FC(DCM/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH)로 정제하여 표제 화합물을 누르스름한 거품(14 ㎎, 40% 수율)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 572.1 [M+H⁺].

실시예 137: 6-[( R )-5-({(( R )-2,3-디히드록시-프로필)-[3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-원:

THF/MeOH(1:1, 0.5 ㎖)에 녹인 실시예 132의 화합물(0.086 g, 0.18 mmol) 용액은 (S)-글리시돌(0.06 ㎖, 5 eq.)로 처리한다. 혼합물은 70℃에서 3 시간 동안 가열하고, 진공에서 농축하고, FC(DCM/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(15 ㎎)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 556.2 [M+H⁺].

실시예 138: 6-[( R )-5-({(( R )-2,3-디히드록시-프로필)-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-원:

THF/MeOH(1:1, 0.5 ㎖)에 녹인 실시예 131의 화합물(0.088 g, 0.19 mmol) 용 액은 (S)-글리시돌(0.06 ㎖, 5 eq.)로 처리한다. 혼합물은 70℃에서 3 시간 동안 가열하고, 진공에서 농축하고, FC(DCM/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(20 ㎎)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 538.2 [M+H⁺].

실시예 139: {[( R )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-아세트산 tert -부틸 에스테르:

실시예 30의 화합물(0.2 g, 0.44 mmol)은 실시예 128의 절차에 따라서, tert-부틸 브로모아세트산염(0.065 ㎖, 1 eq.)과 반응된다. 상기 화합물은 FC(Hept/EA 2:1, EA) 이후에, 갈색을 띤 오일(0.08 g, 32% 수율)로서 분리된다다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.65(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.18(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.36(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.09(m, 2 H), 6.98(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.82(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.67(m, 1H), 4.23(m, 4H), 4.06(s, 3H), 3.96(t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.83(dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H), 3.38(s, 2H), 3.17(m, 2H), 3.01(qd, J = 14.1, 5.6 Hz, 2H), 2.84(td, J = 7.0, 1.5 Hz, 2H), 1.95(m, 2H), 1.45(m, 9H).

MS(ESI, m/z): 565.4 [M+H⁺].

실시예 140: 3-{[( R )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르:

실시예 30의 화합물(0.15 g, 0.33 mmol)은 실시예 129의 절차에 따라서, 메틸 3-브로모프로피온산염(0.055 ㎖, 1 eq.)과 반응된다. 상기 화합물은 FC(EA) 이후에, 누르스름한 오일(0.03 g, 17% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.64(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.17(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.10(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.05(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.97(m, 1H), 6.82(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.23(m, 4H), 4.05(s, 3H), 3.92(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.73(dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.64(s, 3H), 3.13(t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.80(m, 6H), 2.44(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.95(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 537.3 [M+H⁺].

실시예 141: 4-{[( R )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-부티르산 에틸 에스테르:

실시예 30의 화합물(0.2 g, 0.44 mmol)은 실시예 130의 절차에 따라서, 에틸 4-브로모부티르산염(0.123 ㎖, 1.5 eq.)과 반응된다. 표제 화합물은 FC(EA) 이후에, 무색 오일(0.09 g, 36% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.66(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.18(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.37(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.11(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.06(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.97(dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 6.82(m, 1H), 4.64(dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 4.24(s, 4H), 4.10(q, J = 7 Hz, 2H), 4.06(m, 3H), 3.95(t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.72(dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 3.16(t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.69(m, 6H), 2.33(t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.94(dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 2H), 1.76(m, 2H), 1.23(m, 3H).

MS(ESI, m/z): 565.4 [M+H⁺].

실시예 142: {[( R )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-아세트산 염산염:

실시예 139의 화합물(0.07 g, 0.124 mmol)은 디옥산(5 ㎖)에 용해시키고 conc. HCl(37%, 0.5 ㎖)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반한다, 진공에서 농축하고, MeOH/에테르로부터 결정화시켜 표제 염산염(베이지색 고체; 0.04 g, 59% 수율)을 수득한다.

MS(ESI, m/z): 509.1 [M+H⁺].

실시예 143: 3-{[( R )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-프로피온산염 리튬 염:

실시예 140의 화합물(0.009 g, 0.016 mmol)은 THF/H₂O(5:1, 1 ㎖)에 용해시킨다. LiOH 수화물(2 eq.)을 첨가하고, 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 혼합물은 진공에서 농축하고, MeOH/에테르로부터 결정화시켜 표제 리튬 염(8 ㎎, 100% 수율)을 수득한다.

MS(ESI, m/z): 523.2 [M+H⁺].

실시예 144: rac -6-(5-{3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-원:

144.i. Rac-6-[5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

표제 중간물질은 6-아미노-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원(3.6 g, 17.9 mmol)을 출발 물질로 하고 실시예 76, 단계 76.i 내지 76.iii의 절차에 따라서 수득된다. 상기 화합물은 베이지색 거품(1 g, 3 단계에서 19% 수율)으로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.43(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.93(m, 1H), 6.79(m, 1H), 4.75(m, 1H), 4.57(s, 2H), 4.05(s, 1H), 2.79(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.0-1.6(m, 4H).

144.ii. Rac-6-(5-{3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

표제 화합물은 중간물질 144.i(0.1 g, 0.34 mmol)와 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(0.064 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 방법 K에 따라서 수득된다. 상기 화합물은 FC(EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH) 이후에, 무색 고체(0.12 g, 74% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 10.70(m, 1H), 8.72(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.24(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.69(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.32(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23(d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.91(m, 2H), 4.66(m, 1H), 4.51(s, 2H), 4.23(s, 2H), 4.03(m, 4H), 3.62(dd, J = 9.1, 7.3 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.77(m, 2H), 1.58(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 464.4 [M+H⁺].

실시예 145: rac -6-(5-{3-[(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-원:

표제 화합물은 중간물질 144.i(0.1 g, 0.34 mmol)와 3-메톡시-퀴녹살린-5-카브알데히드(0.065 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 방법 K에 따라서 수득된다. 상기 화합물은 FC(EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH) 이후에, 무색 고체(0.127 g, 80% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 10.70(m, 1H), 8.58(s, 1H), 7.87(dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.76(dd, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.57(dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 7.31(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90(m, 3H), 4.64(m, 1H), 4.52(m, 3H), 4.18(m, 2H), 4.03(m, 4H), 3.61(dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 1H), 2.59(t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.76(m, 2H), 1.57(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 464.4 [M+H⁺].

실시예 146: rac -6-(5-{3-[(6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-원:

표제 화합물은 중간물질 144.i(0.1 g, 0.34 mmol)와 6-메톡시-퀴놀린-4-카브알데히드(0.064 g, 1 eq)를 출발 물질로 하고 방법 K에 따라서 수득된다. 상기 화합물은 FC(EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH) 이후에, 무색 거품(0.055 g, 35% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 463.1 [M+H⁺].

실시예 147: rac -2-메톡시-8-({3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-메틸)-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르:

표제 화합물은 중간물질 144.i(0.1 g, 0.34 mmol)와 8-포르밀-2-메톡시-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르(WO 2006/046552; 0.084 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 방법 K에 따라서 수득된다. 상기 화합물은 FC(EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH) 이후에, 무색 거품(0.055 g, 35% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 521.4 [M+H⁺].

실시예 148: rac -6-(5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)- 4H -벤조[1,4]옥사진-3-원:

표제 화합물은 중간물질 144.i(0.1 g, 0.34 mmol)와 3-플루오르-6-메톡시-퀴 놀린-4-카브알데히드(WO 2007/086016; 0.07 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 방법 K에 따라서 수득된다. 상기 화합물은 FC(EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH) 이후에, 무색 거품(0.021 g, 13% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 481.4 [M+H⁺].

실시예 149: rac -6-(5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-원:

표제 화합물은 중간물질 144.i(0.1 g, 0.34 mmol)와 3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(WO 2006/032466; 0.07 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 방법 K에 따라서 수득된다. 상기 화합물은 FC(EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH) 이후에, 무색 거품(0.13 g, 79% 수율)으로서 분리되다.

MS(ESI, m/z): 482.2 [M+H⁺].

실시예 150: rac -6-(5-{3-[(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-원:

150.i. (7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-메탄올:

아세톤(460 ㎖)과 물(585 ㎖)에 녹인 8-브로모메틸-7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린(32.03 g, 118.59 mmol)의 현탁액은 NaHCO₃(16.32 g, 194.28 mmol)으로 처리한다. 혼합물은 환류에서 6 시간 동안 가열한다. 휘발성 물질은 감압하에 제거하고, 수상은 EA(2 x 250 ㎖)로 추출한다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하여 표제 알코올을 황색 오일(24 g, 97% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88(dd, J = 9.1, 6.4 Hz, 1H), 7.31(m, 1H), 6.98(d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.01(dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 2H), 4.86(dd, J = 6.2, 5.3 Hz, 1H), 4.02(m, 3H).

150.ii. 7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-카브알데히드:

78℃로 냉각된 DCM(510 ㎖)에 녹인 옥살릴 염화물(29.42 ㎖, 347.63 mmol) 용액에, DCM(210 ㎖)에 녹인 DMSO(29.58 ㎖, 417.16 mmol, 3.6 eq.) 용액을 55분 동안 방울방울 첨가하고, 이때 내부 온도는 -70℃ 미만으로 유지된다. 혼합물은 DCM(550 ㎖)에 녹인 중간물질 150.i(24.01 g, 115.88 mmol) 용액을 1 h 45 동안 방울방울 첨가하기에 앞서 15분 동안 교반한다. 혼합물은 상기 온도에서 1 시간 동안 더욱 교반하고, 이후 DCM(140 ㎖)에 녹인 TEA(121.13 ㎖, 869.07 mmol, 7.5 eq.) 용액을 1 h 15 동안 방울방울 첨가한다. 혼합물은 실온으로 점진적으로 데우기에 앞서 40분 동안 교반한다. 반응은 sat. NaHCO₃ 용액(600 ㎖)을 첨가함으로써 진정시킨다. 2가지 층은 분리하고, 유기층은 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 표제 알데히드는 FC(EA) 이후에, 누르스름한 고체(24 g, 100% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 11.28(dd, J = 1.5, 0.6 Hz, 1H), 8.00(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.92(dd, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 7.20(ddd, J = 10.3, 9.1, 0.6 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).

150.iii. rac-6-(5-{3-[(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

표제 화합물은 중간물질 144.i(0.1 g, 0.34 mmol)와 중간물질 150.ii(0.07 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 방법 K에 따라서 수득된다. 상기 화합물은 FC(EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH) 이후에, 무색 거품(0.1 g, 61% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 479.1 [M+H⁺].

실시예 151: 6-(( RS )-5-{3-[(( R )-2,3-디히드록시-프로필)-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

THF/MeOH(1:1, 0.5 ㎖)에 녹인 실시예 78의 화합물(0.05 g, 0.1 mmol) 용액은 (S)-글리시돌(0.06 ㎖, 5 eq.)로 처리한다. 혼합물은 70℃에서 3 시간 동안 가열하고, 진공에서 농축하고, FC(EA/MeOH 19:1 + 1% NH₄OH)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(0.03 g, 52% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 572.1 [M+H⁺].

실시예 152: 6-(( RS )-5-{3-[(( R )-3-클로로-2-히드록시-프로필)-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

THF/MeOH(1:1, 2 ㎖)에 녹인 실시예 78의 화합물(0.135 g, 0.27 mmol) 용액 은 (R)-에피클로로히드린(0.032 ㎖, 1.5 eq.)으로 처리한다. 혼합물은 70℃에서 하룻밤동안 가열하고, 진공에서 농축하고, FC(EA/MeOH 19:1 + 1% NH₄OH)로 정제하여 표제 화합물을 무색 거품(0.1 g, 52% 수율)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 589.9 [M+H⁺].

실시예 153: 6-(( RS )-5-{3-[(( S )-3-디메틸아미노-2-히드록시-프로필)-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

EtOH(1 ㎖)에서 30%의 디메틸아민 용액에 녹인 실시예 152의 화합물(0.04 g, 0.07 mmol) 용액은 밀봉된 플라스크 내에서 70℃에서 하룻밤동안 가열한다. 혼합물은 DCM과 물 사이에 분할하고, 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 표제 화합물은 FC(EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH) 이후에, 누르스름한 거품(0.028 g, 69% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 599.4 [M+H⁺].

아래의 화합물은 중간물질 76.iii를 출발 물질로 하여 실시예 78에서와 유사하게 수득된다:

실시예	명칭	수율	ESI (M+H ⁺ )
154	rac-6-(2-옥소-5-{3-[(퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원	9	449.3
155	rac-6-(5-{3-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원	53	448.4

156	rac-2-메톡시-8-({3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-메틸)-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르	44	537.3
157	rac-6-[5-(3-{[3-메톡시-8-(2-메톡시-에톡시)-퀴녹살린-5-일메틸]-아미노}-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원	48	554.3
158	rac-6-(5-{3-[(6-플루오르-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원	56	467.03
159	rac-6-(5-{3-[(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원	22	480.17
160	rac-6-(5-{3-[(6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원	36	479.16
161	rac-6-(5-{3-[(이소퀴놀린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원	8	449.15
162	rac-6-(5-{3-[(4-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원	4	478.16
163	rac-6-(2-옥소-5-{3-[(퀴놀린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원	16	449.14
164	rac-6-(2-옥소-5-{3-[(퀴놀린-8-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원	39	449.14
165	rac-6-(5-{3-[(4-히드록시-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원	3	464.15
166	rac-6-(5-{3-[(2-히드록시-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원	47	464.4
167	rac-6-(5-{3-[(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원	59	497.4
168	rac-6-(5-{3-[(2,3-디메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원	69	508.1
169	rac-6-(5-{3-[(4,7-디메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원	62	508.1

실시예 170: rac -((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-아세트산 tert -부틸 에스테르:

표제 화합물은 실시예 77의 화합물(0.09 g, 0.19 mmol)과 tert-부틸 브로모아세트산염을 출발 물질로 하고 실시예 128의 절차에 따라서 수득된다. 상기 화합물은 FC(EA) 이후에, 무색 거품(0.064 g, 57% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 594.3 [M+H⁺].

실시예 171: rac -3-((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르:

표제 화합물은 실시예 77의 화합물(0.09 g, 0.19 mmol)과 메틸 3-브로모프로피온산염을 출발 물질로 하고 실시예 129의 절차에 따라서 수득된다. 상기 화합물은 FC(EA) 이후에, 무색 거품(0.027 g, 25% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 566.4 [M+H⁺].

실시예 172: rac -4-((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-부티르산 에틸 에스테르:

표제 화합물은 실시예 77의 화합물(0.09 g, 0.19 mmol)과 에틸 4-브로모부티르산염을 출발 물질로 하고 실시예 130의 절차에 따라서 수득된다. 상기 화합물은 FC(EA) 이후에, 무색 거품(0.079 g, 71% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 594.2 [M+H⁺].

실시예 173: rac -((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥 소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-아세트산 염산염:

실시예 170의 화합물(0.06 g, 0.1mmol)은 디옥산(4 ㎖)에 용해시키고 conc. HCl(37%, 0.4 ㎖)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, MeOH/에테르로부터 결정화시켜 염산염(베이지색 고체; 0.052 g, 90% 수율)을 수득한다.

MS(ESI, m/z): 538.2 [M+H⁺].

실시예 174: rac -3-((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-프로피온산 염산염:

실시예 171의 화합물(0.022 g, 0.04 mmol)은 디옥산(4 ㎖)에 용해시키고 conc. HCl(37%, 0.15 ㎖)을 첨가한다. 혼합물은 50℃에서 5일 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, MeOH/에테르로부터 결정화시켜 표제 염산염(베이지색 고체; 0.008 g, 35% 수율)을 수득한다.

MS(ESI, m/z): 552.5 [M+H⁺].

실시예 175: rac -4-((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-부티르산 염산염:

실시예 172의 화합물(0.075 g, 0.126 mmol)은 디옥산(5 ㎖)에 용해시키고 conc. HCl(37%, 0.5 ㎖)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, MeOH/에테르로부터 결정화시켜 표제 염산염(베이지색 고체; 0.068 g, 95% 수율)을 수득한다.

MS(ESI, m/z): 566.4 [M+H⁺].

실시예 176: 6-(( R )-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-원:

176.i. (R)-6-[5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

표제 중간물질은 (R)-(3-옥시라닐-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(WO 2007/069555; 1.0 g, 5 mmol)와 6-아미노-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원(0.815 g, 5 mmol)를 출발 물질로 하고 실시예 76, 단계 76.i 내지 76.iii의 절차에 따라서 수득된다. 상기 화합물은 베이지색 거품(0.5 g, 3 단계에서 35 % 수율)으로서 분리된다.

176.ii. 6-((R)-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

표제 화합물은 중간물질 176.i(0.25 g, 0.86 mmol)와 3-플루오르-6-메톡시- [1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(0.177 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 방법 K에 따라서 수득된다. 상기 화합물은 FC(EA/MeOH 19:1, 9:1 + 1% NH₄OH) 이후에, 무색 거품(0.29 g, 70% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 482.2 [M+H⁺].

실시예 177: 6-(( R )-5-{3-[(( S )-2,3-디히드록시-프로필)-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-원:

THF/MeOH(1:1, 1 ㎖)에 녹인 실시예 176의 화합물(0.07 g, 0.145 mmol) 용액은 (R)-글리시돌(0.046 ㎖, 5 eq.)로 처리한다. 혼합물은 70℃에서 6 시간 동안 가열하고, 진공에서 농축하고, FC(EA/MeOH 19:1 + 1% NH₄OH)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(0.08 g, 99% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 556.2 [M+H⁺].

실시예 178: 6-(( R )-5-{3-[(( R )-2,3-디히드록시-프로필)-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-원:

THF/MeOH(1:1, 1 ㎖)에 녹인 실시예 176의 화합물(0.07 g, 0.145 mmol) 용액은 (S)-글리시돌(0.046 ㎖, 5 eq.)로 처리한다. 혼합물은 70℃에서 6 시간 동안 가열하고, 진공에서 농축하고, FC(EA/MeOH 19:1 + 1% NH₄OH)로 정제하여 표제 화합물 을 무색 고체(0.07 g, 87 % 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 556.2 [M+H⁺].

실시예 179: 6-(( R )-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-(2-히드록시-에틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-원:

179.i. 6-((R)-5-{3-[[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

실시예 176의 화합물(0.11 g, 0.228 mmol)과 (tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-아세트알데히드(0.44 ㎖, 1 eq.)는 방법 K에 따라서 결합된다. 표제 중간물질은 FC(EA, EA/MeOH 9:1) 이후에, 누르스름한 오일(0.14 g, 96% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 640.4 [M+H⁺].

179.ii. 6-((R)-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-(2-히드록시-에틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

THF에 녹인 중간물질 179.i(0.14 g, 0.22 mmol) 용액은 TBAF(1M in THF, 1 eq.)로 처리한다. 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 물과 EA 사이에 분할한다. 유기상은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 FC(EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH)로 정제하여 표제 화합물을 무색 거품(0.09 g, 78% 수율)으로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 10.69(s, 1H), 8.80(d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.27(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.30(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22(d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.93(m, 1H), 6.88(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.53(m, 3H), 4.23(m, 3H), 4.02(m, 4H), 3.50(m, 3H), 2.58(m, 4H), 1.59(m, 4H).

MS(ESI, m/z): 526.1 [M+H⁺].

실시예 180: ( S )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{( 1R , 2S )-1,2-디히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-2-원:

180.i. (2R,3S,5R,6R)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-5,6-디메톡시-5,6디메틸-[1,4]디옥산-2-카브알데히드:

[(2S,3S,5R,6R)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일]-메탄올(J. Chem. Soc. Perkin 1(1999)에 따라서 디메틸 L-타르타르산염으로부터 제조됨; 1635; 9.2 g, 19.4 mmol)은 DCM(100 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각한다. DIPEA(19.9 ㎖, 6 eq.)를 첨가하고, DMSO(27.5 ㎖, 20 eq.)에 녹인 Pyr.SO₃ 복합체(6.17 g, 2 eq.) 용액을 20분 동안 방울방울 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 4 시간 동안 교반하고, DCM(200 ㎖)으로 희석하고, 물로 수회 세척한 다. 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 표제 알데히드는 FC(Hept/EA 2:1) 이후에, 무색 오일(8.6 g, 94% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 9.70(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70(m, 4H), 7.40(m, 6H), 4.30(m, 1H), 3.86(m, 3H), 3.27(s, 3H), 3.21(s, 3H), 1.58(s, 3H), 1.37(s, 3H), 1.27(m, 9H).

180.ii. Tert-부틸-((2S,3S,5R,6R)-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-3-비닐-[1,4]디옥산-2-일메톡시)-디페닐-실란:

THF(70 ㎖)에 녹인 메틸 트리페닐포스포늄 브롬화물(8.1 g, 22.8 mmol)의 현탁액은 t-BuOK(2.56 g, 22.8 mmol)로 처리한다. 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, THF(70 ㎖)에 녹인 중간물질 180.i(8.6 g, 18.2 mmol) 용액을 방울방울 첨가한다. 얼음 중탕은 떼어내고, 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 에테르를 첨가하고, 유기상은 물과 NH₄Cl 용액으로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 표제 화합물은 FC(Hept/EA 4:1) 이후에, 누르스름한 오일(7.5 g, 87% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.71(m, 4H), 7.37(m, 6H), 5.81(m, 1H), 5.37(m, 1H), 5.21(ddd, J = 10.3, 1.8, 0.6 Hz, 1H), 4.21(m, 1H), 3.69(m, 3H), 3.25(m, 6H), 1.33(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.04(m, 9H).

180.iii. Tert-부틸-((2S,3S,5R,6R)-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-3-(RS)-옥시라 닐-[1,4]디옥산-2-일메톡시)-디페닐-실란:

DCM(30 ㎖)에 녹인 중간물질 180.ii(1.37 g, 2.9 mmol) 용액은 MCPBA(70%; 0.858 g, 1.2 eq.)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 24 시간 동안 교반하고, DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 1M NaOH(20 ㎖)와 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 FC(Hept/EA 4:1)로 정제하여 표제 에폭시드(1.03 g, 73% 수율)를 부분입체이성질체의 불리불가능 3:2 혼합물(NMR에 따라서)로서 수득한다. 상기 혼합물은 다음 단계에서 본래 그대로 이용된다.

180.iv. (S)-1-[(2S,3S,5R,6R)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일]-2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-에탄올과 (R)-1-[(2S,3S,5R,6R)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일]-2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-에탄올:

중간물질 180.iii(2.3 g, 4.8 mmol)와 1,4-벤조디옥산-6-아민(0.91 g, 1.25 eq.)은 방법 A에 따라서 결합된다. 이들 두 부분입체이성질체는 FC(Hex/EA 3:1)에 의해 분리된다.

다수 이성질체(1.55 g, 50% 수율, 먼저 용리한다): (S)-1-[(2S,3S,5R,6R)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일]-2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-에탄올:

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.67(m, 4H), 7.40(m, 6H), 6.69(dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 6.21(m, 2H), 4.59(d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.20(m, 4H), 4.02(m, 2H), 3.93(m, 1H), 3.74(m, 4H), 3.46(m, 1H), 3.22(m, 5H), 3.01(s, 3H), 1.28(m, 3H), 1.17(s, 3H), 1.02(m, 9H).

소수 이성질체(0.95 g, 31% 수율, 더욱 강한 극성): (R)-1-[(2S,3S,5R,6R)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일]-2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-에탄올:

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.69(m, 4H), 7.38(m, 6H), 6.68(m, 1H), 6.21(m, 2H), 4.20(m, 4H), 3.99(m, 2H), 3.91(m, 1H), 3.78(m, 2H), 3.43(m, 2H), 3.23(s, 3H), 3.16(s, 3H), 1.30(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.02(m, 9H).

180.v. (S)-5-[(2S,3S,5R,6R)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-5,6-디메톡시-5,6디메틸-[1,4]디옥산-2-일]-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

중간물질 180.iv(다수 이성질체; 1.5 g, 2.4 mmol)는 방법 B에 따라서, 원하는 옥사졸리디논으로 변형된다. 표제 중간물질은 FC(Hept/EA 2:1) 이후에, 무색 거품(1.25 g, 77% 수율)으로서 분리된다.

180.vi. (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-((2S,3S,5R,6R)-3-히드록시메틸-5,6디메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일)-옥사졸리딘-2-원:

THF(20 ㎖)에 녹인 중간물질 180.v(1.2 g, 1.8 mmol) 용액은 THF(2 ㎖, 1.1 eq.)에 녹인 1M의 TBAF 용액으로 처리한다. 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반하 고 EA와 물 사이에 분할한다. 유기상은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 표제 중간물질은 FC(Hept/EA 1:1, EA) 이후에, 무색 고체(0.63 g, 82 % 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.03(m, 2H), 6.85(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.62(dt, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 4.25(m, 4H), 3.98(m, 3H), 3.77(m, 4H), 3.28(s, 3H), 3.26(s, 3H), 2.11(t, J = 0.6 Hz, 1H), 1.32(s, 3H), 1.29(s, 3H).

180.vii. 메탄설폰산 (2S,3S,5R,6R)-3-[(S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일메틸 에스테르:

DCM(12 ㎖)에 녹인 중간물질 180.vi(0.63 g, 1.49 mmol)와 TEA(0.62 ㎖, 3 eq.)의 용액에 0℃에서 MsCl(0.23 ㎖, 2 eq)를 방울방울 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 1 시간 동안 교반하고 DCM과 물 사이에 분할한다. 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축하여 표제 중간물질을 무색 거품(0.58 g, 77% 수율)으로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.02(m, 2H), 6.86(m, 1H), 4.56(m, 2H), 4.37(m, 1H), 4.25(m, 4H), 3.99(m, 2H), 3.91(m, 2H), 3.28(s, 3H), 3.25(s, 3H), 3.10(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.31(s, 3H).

180.viii. (S)-5-((2R,3S,5R,6R)-3-아지도메틸-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

DMF(5 ㎖)에 녹인 중간물질 180.vii(0.58 g, 1.15 mmol) 용액은 NaN₃(0.09 g, 1.2 eq.)으로 처리한다. 혼합물은 80℃에서 하룻밤동안 가열하고 EA와 물 사이에 분할한다. 유기상은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 표제 아지드화물은 FC(Hex/EA 2:1, 1:1) 이후에, 무색 오일(0.48 g, 93% 수율)로서 수득된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.02(m, 2H), 6.86(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53(m, 1H), 4.25(m, 4H), 3.99(m, 2H), 3.85(m, 2H), 3.50(d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.32(s, 3H), 3.27(s, 3H), 1.28(m, 6H).

180.ix. (S)-5-((2R,3S,5R,6R)-3-아미노메틸-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

중간물질 180.viii(0.48 g, 1 mmol)는 실시예 33, 단계 33.i에서와 유사하게 Pd/C 위에서 수소화된다. 표제 아민은 회색을 띤 거품(0.4 g, 88% 수율)으로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.01(m, 2H), 6.85(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.60(m, 1H), 4.24(m, 4H), 3.99(m, 2H), 3.86(dd, J = 9.7, 6.2 Hz, 1H), 3.74(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.28(s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.95(m, 2H), 1.31(s, 3H), 1.28(s, 3H).

180.x. (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(1R,2S)-1,2-디히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-2-원:

중간물질 180.ix(0.045 g, 0.1 mmol)와 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(0.02 g, 1 eq.)는 방법 K에 따라서 결합된다. 커플링 산물은 FC(EA/MeOH 9:1) 이후에 분리된다. 상기 중간물질은 TFA/H₂O 3:1에 용해시키고 80℃에서 3 시간 동안 가열한다. 휘발성 물질은 감압하에 제거하고, 잔류물은 DCM과 NH₄OH 사이에 분할한다. 유기상은 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 FC(EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH)로 정제하여 표제 화합물을 무색 거품(0.034 g, 66% 수율)으로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.70(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.20(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.46(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.12(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.05(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.92(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.81(m, 1H), 4.62(m, 1H), 4.37(s, 2H), 4.22(s, 4H), 4.02(m, 10H), 3.70(dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 3.05(m, 1H), 2.93(m, 1H).

MS(ESI, m/z): 483.3 [M+H⁺].

실시예 181: ( S )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{( 1R , 2S )-3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원:

표제 화합물은 중간물질 180.ix(0.13 g, 0.3 mmol)와 3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-카브알데히드(0.059 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 실시예 180, 단계 180.x의 절차에 따라서 베이지색 고체(0.03 g)로서 수득된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.63(s, 1H), 8.01(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.33(dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.27(m, 3H), 7.07(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.97(dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.83(m, 1H), 4.61(m, 1H), 4.25(m, 6H), 3.98(m, 7H), 3.68(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.92(dd, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H).

MS(ESI, m/z): 500.2 [M+H⁺].

실시예 182: ( S )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{( 1R , 2S )-1,2-디히드록시-3-[(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-2-원:

표제 화합물은 중간물질 180.ix(0.13 g, 0.3 mmol)와 3-메톡시-퀴녹살린-5-카브알데히드(0.059 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 실시예 180, 단계 180.x의 절차에 따라서 베이지색 고체(0.016 g)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 483.3 [M+H⁺].

실시예 183: ( R )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{( 1R , 2S )-1,2-디히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-2-원:

183.i. (R)-5-((2R,3S,5R,6R)-3-아미노메틸-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

표제 중간물질은 중간물질 180.iv(소수 이성질체, 0.95 g, 1.5 mmol)를 출발 물질로 하고 실시예 180, 단계 180.v 내지 180.ix의 절차에 따라서 회색을 띤 고 체(0.2 g, 0.44 mmol)로서 수득된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.02(m, 2H), 6.85(m, 1H), 4.77(s, 1H), 4.25(m, 4H), 4.04(m, 2H), 3.92(m, 1H), 3.82(dd, J = 9.7, 2.3 Hz, 1H), 3.24(m, 3H), 3.22(s, 3H), 2.97(d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.84(dd, J = 13.2, 6.7 Hz, 1H), 1.43(s, 3H), 1.29(s, 3H).

183.ii. (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(1R,2S)-1,2-디히드록시-3-[(6메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-2-원:

표제 화합물은 중간물질 183.i(0.1 g, 0.23 mmol)와 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(0.044 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 실시예 180, 단계 180.x의 절차에 따라서 베이지색 고체(0.032 g)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 483.3 [M+H⁺].

실시예 184: ( R )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{( 1R , 2S )-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원:

표제 화합물은 중간물질 183.i(0.1 g, 0.23 mmol)와 3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(0.049 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 실시예 180, 단계 180.x의 절차에 따라서 베이지색 고체(0.015 g)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 501.3 [M+H⁺].

실시예 185: 6-(( S )-5-{( 1R , 2S )-1,2-디히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

185.i. 6-{(S)-2-[(2S,3S,5R,6R)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일]-2-히드록시-에틸아미노}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

상기 중간물질은 중간물질 180.iii(5 g, 10.3 mmol)와 6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-원(2.3 g, 1.25 eq.)을 출발 물질로 하고 방법 A에 따라서 수득된다. 다수(극성이 덜함) 부분입체이성질체는 FC(Hex/EA 4:1, 2:1) 이후에, 무색 거품(1.37 g, 20% 수율)으로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.96(s, 1H), 7.66(m, 4H), 7.40(m, 6H), 7.07(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.35(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.12(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.42(m, 1H), 4.76(d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.03(m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.74(m, 3H), 3.49(m, 1H), 3.38(s, 2H), 3.28(m, 1H), 3.19(s, 3H), 3.00(s, 3H), 1.27(s, 3H), 1.17(s, 3H), 1.05(m, 9H).

185.ii. 6-[(S)-5-((2R,3S,5R,6R)-3-아미노메틸-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

표제 중간물질은 중간물질 185.i(1.35 g, 2.02 mmol)를 출발 물질로 하고 실시예 180, 단계 180.v 내지 180.ix의 절차에 따라서 무색 거품(0.4 g)으로서 수득된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.42(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.27(m, 1H), 6.93(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.65(m, 1H), 4.01(m, 2H), 3.89(dd, J = 10.0, 5.9 Hz, 1H), 3.63(m, 1H), 3.39(s, 2H), 3.27(s, 3H), 3.25(s, 3H), 2.94(m, 2H), 1.30(s, 3H), 1.26(m, 3H).

185.iii. 6-((S)-5-{(1R,2S)-1,2-디히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

표제 화합물은 중간물질 185.ii(0.132 g, 0.29 mmol)와 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(0.055 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 실시예 180, 단계 180.x의 절차에 따라서 베이지색 고체(0.052 g)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 512.4 [M+H⁺].

실시예 186: 6-(( S )-5-{( 1R , 2S )-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

표제 화합물은 중간물질 185.ii(0.133 g, 0.29 mmol)와 3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(0.06 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 실시예 180, 단계 180.x의 절차에 따라서 베이지색 고체(0.053 g)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 530.2 [M+H⁺].

실시예 187: 6-(( S )-5-{( 1R , 2S )-3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)- 아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

표제 화합물은 중간물질 185.ii(0.133 g, 0.29 mmol)와 3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-카브알데히드(0.06 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 실시예 180, 단계 180.x의 절차에 따라서 베이지색 고체(0.033 g)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 529.3 [M+H⁺].

실시예 188: ( R )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{( 1S , 2R )-1,2-디히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-2-원:

188.i. Tert-부틸-((2R,3R,5S,6S)-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-3-(RS)-옥시라닐-[1,4]디옥산-2-일메톡시)-디페닐-실란:

상기 중간물질은 [(2R,3R,5S,6S)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일]-메탄올(J. Chem. Soc. Perkin 1(1999), 1635에 따라서 디메틸 D-타르타르산염으로부터 제조됨; 11 g, 23 mmol)을 출발 물질로 하고 실시예 180, 단계 180.i 내지 180.iii의 절차에 따라서 제조된다. 상기 화합물은 무색 오일(4.7 g)로서 3:2 부분입체이성질체의 혼합물로서 분리된다.

188.ii. (R)-1-[(2R,3R,5S,6S)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-5,6-디메톡시-5,6디메틸-[1,4]디옥산-2-일]-2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-에탄올과 (S)-1-[(2R,3R,5S,6S)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-5,6-디 메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일]-2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-에탄올:

중간물질 188.i(3.0 g, 6.1 mmol)와 1,4-벤조디옥산-6-아민(1.02 g, 1 eq.)은 방법 A에 따라서 결합된다. 이들 두 부분입체이성질체는 FC(Hex/EA 3:1)에 의해 분리된다.

다수 이성질체(1.94 g, 49% 수율, 먼저 용리한다): (R)-1-[(2R,3R,5S,6S)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일]-2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-에탄올:

소수 이성질체(1.5 g, 39% 수율, 더욱 강한 극성): (S)-1-[(2R,3R,5S,6S)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일]-2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-에탄올:

188.iii. (R)-5-((2S,3R,5S,6S)-3-아미노메틸-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

표제 중간물질은 중간물질 188.ii(다수 이성질체; 1.94 g, 3.04 mmol)를 출발 물질로 하고 실시예 180, 단계 180.v 내지 180.ix의 절차에 따라서 무색 거품(0.37 g)으로서 수득된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.02(m, 2H), 6.85(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.24(m, 4H), 3.99(m, 2H), 3.85(dd, J = 10.0, 6.4 Hz, 1H), 3.63(m, 1H), 3.28(s, 3H), 3.25(s, 3H), 2.94(m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.28(s, 3H).

188.iv. (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(1S,2R)-1,2-디히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-2-원:

표제 화합물은 중간물질 188.iii(0.185 g, 0.43 mmol)와 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(0.082 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 실시예 180, 단계 180.x의 절차에 따라서 베이지색 고체(0.12 g)로서 수득된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.73(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.23(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.45(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.15(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.08(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.98(m, 1H), 6.84(m, 1H), 4.63(m, 1H), 4.33(s, 2H), 4.24(s, 4H), 4.08(m, 3H), 4.02(m, 3H), 3.69(dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 2.99(d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.87(m, 1H).

MS(ESI, m/z): 483.3 [M+H⁺].

실시예 189: ( R )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{( 1S , 2R )-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원:

표제 화합물은 중간물질 188.iii(0.185 g, 0.43 mmol)와 3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(0.09 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 실시예 180, 단계 x)의 절차에 따라서 베이지색 고체(0.07 g)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 501.3 [M+H⁺].

실시예 190: ( S )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{( 1S , 2R )-1,2-디히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-2-원:

190.i. (S)-5-((2S,3R,5S,6S)-3-아미노메틸-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

표제 중간물질은 중간물질 188.ii(소수 이성질체; 1.5 g, 2.4 mmol)를 출발 물질로 하고 실시예 180, 단계 180.v 내지 180.ix의 절차에 따라서 무색 거품(0.37 g)으로서 수득된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.03(m, 2H), 6.86(m, 1H), 4.76(m, 1H), 4.24(m, 4H), 4.04(m, 2H), 3.92(m, 1H), 3.82(dd, J = 9.7, 2.1 Hz, 1H), 3.24(s, 3H), 3.22(s, 3H), 2.99(m, 1H), 2.84(dd, J = 13.2, 6.7 Hz, 1H), 1.29(s, 3H), 1.27(m, 3H).

190.ii. (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(1S,2R)-1,2-디히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-2-원:

표제 화합물은 중간물질 190.i(0.21 g, 0.49 mmol)와 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(0.093 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 실시예 180, 단계 180.x의 절차에 따라서 베이지색 고체(0.12 g)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 483.3 [M+H⁺].

실시예 191: 6-(( R )-5-{( 1S , 2R )-1,2-디히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

191.i. 6-{(R)-2-[(2R,3R,5S,6S)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일]-2-히드록시-에틸아미노}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원과 6-{(S)-2-[(2R,3R,5S,6S)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일]-2-히드록시-에틸아미노}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

중간물질 188.i(3.1 g, 6.4 mmol)와 6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-원(1.15 g, 1 eq.)은 방법 A에 따라서 결합된다, 이들 두 부분입체이성질체는 FC(Hex/EA 4:1, 1:1)에 의해 분리된다.

다수 이성질체(1.49 g, 35% 수율, 먼저 용리한다): (R)-거울상이성질체:

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.72(s, 1H), 7.66(m, 4H), 7.40(m, 6H), 7.07(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.10(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.75(d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.02(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.73(m, 3H), 3.46(d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.37(s, 2H), 3.25(m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.00(s, 3H), 1.26(m, 6H), 1.05(s, 9H).

소수 이성질체(0.59 g, 14% 수율, 더욱 강한 극성): (S)-거울상이성질체:

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.66(m, 4H), 7.37(m, 6H), 7.06(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.30(dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.03(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.27(m, 1H), 3.98(m, 3H), 3.78(d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.35(s, 2H), 3.28(m, 2H), 3.24(s, 3H), 3.14(s, 3H), 2.81(d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.27(m, 6H), 1.03(s, 9H).

191.ii. 6-[(R)-5-((2S,3R,5S,6S)-3-아미노메틸-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

표제 중간물질은 중간물질 191.i(다수 이성질체; 3.29 g, 4.9 mmol)를 출발 물질로 하고 실시예 180, 단계 180.v 내지 180.ix의 절차에 따라서 무색 거품(1.36 g)으로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 454.2 [M+H⁺].

191.iii. 6-((R)-5-{(1S,2R)-1,2-디히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

표제 화합물은 중간물질 191.ii(0.15 g, 0.33 mmol)와 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(0.062 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 실시예 180, 단계 180.x 의 절차에 따라서 베이지색 고체(0.03 g)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 512.3 [M+H⁺].

실시예 192: 6-(( R )-5-{( 1S , 2R )-1,2-디히드록시-3-[(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

표제 화합물은 중간물질 191.ii(0.15 g, 0.33 mmol)와 3-메톡시-퀴녹살린-5-카브알데히드(0.062 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 실시예 180, 단계 180.x의 절차에 따라서 베이지색 고체(0.03 g)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 512.3 [M+H⁺].

실시예 193: 6-(( R )-5-{( 1S , 2R )-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

표제 화합물은 중간물질 191.ii(0.15 g, 0.33 mmol)와 3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(0.069 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 실시예 180, 단계 180.x의 절차에 따라서 베이지색 고체(0.045 g)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 530.2 [M+H⁺].

실시예 194: 6-(( R )-5-{( 1S , 2R )-3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

표제 화합물은 중간물질 191.ii(0.15 g, 0.33 mmol)와 3-플루오르-6-메톡시- 퀴놀린-4-카브알데히드(0.069 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 실시예 180, 단계 180.x의 절차에 따라서 베이지색 고체(0.01 g)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 529.2 [M+H⁺].

실시예 195: 6-(( S )-5-{( 1S , 2R )-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

195.i. 6-[(S)-5-((2S,3R,5S,6S)-3-아미노메틸-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

표제 중간물질은 중간물질 191.i(소수 이성질체; 0.91 g, 1.36 mmol)를 출발 물질로 하고 실시예 180, 단계 180.v 내지 180.ix의 절차에 따라서 무색 거품(0.23 g)으로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 454.2 [M+H⁺].

195.ii. 6-((S)-5-{(1S,2R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

표제 화합물은 중간물질 195.i(0.116 g, 0.26 mmol)와 3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(0.052 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 실시예 180, 단계 180.x의 절차에 따라서 베이지색 고체(0.01 g)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 530.2 [M+H⁺].

실시예 196: 6-(( R )-5-{( 1S , 2R )-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-원:

196.i. 6-{(R)-2-[(2R,3R,5S,6S)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일]-2-히드록시-에틸아미노}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원과 6{(S)-2-[(2R,3R,5S,6S)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일]-2-히드록시-에틸아미노}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

중간물질 188.i(5.1 g, 10.5 mmol)와 6-아미노-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원(1.72 g, 1 eq.)은 방법 A에 따라서 결합된다. 이들 두 부분입체이성질체는 FC(Hex/EA 4:1, 1:1)에 의해 분리된다.

다수 이성질체(2.2 g, 32% 수율, 먼저 용리한다): 6-{(R)-2-[(2R,3R,5S,6S)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일]-2-히드록시-에틸아미노}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

MS(ESI, m/z): 651.1 [M+H⁺].

소수 이성질체(0.72 g, 10% 수율, 더욱 강한 극성): 6-{(S)-2-[(2R,3R,5S,6S)-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일]-2-히드록시-에틸아미노}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

MS(ESI, m/z): 651.1 [M+H⁺].

196.ii. 6-[(R)-5-((2S,3R,5S,6S)-3-아미노메틸-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

표제 중간물질은 중간물질 196.i(다수 이성질체; 2.2 g, 3.4 mmol)를 출발 물질로 하고 실시예 180, 단계 180.v 내지 180.ix의 절차에 따라서 무색 거품(0.95 g)으로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 438.2 [M+H⁺].

196.iii. 6-((R)-5-{(1S,2R)-1,2-디히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

표제 화합물은 중간물질 196.ii(0.5 g, 1.14 mmol)와 3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(0.235 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 실시예 180, 단계 180.x의 절차에 따라서 베이지색 고체(0.015 g)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 514.2 [M+H⁺].

실시예 197: 6-(( R )-5-{( 1S , 2R )-3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-원:

표제 화합물은 중간물질 196.ii(0.225 g, 0.514 mmol)와 3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-카브알데히드(0.105 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 실시예 180, 단계 180.x의 절차에 따라서 베이지색 고체(0.011 g)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 512.17 [M+H⁺].

실시예 198: 6-(( S )-5-{( 1S , 2R )-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-원:

198.i. 6-[(S)-5-((2S,3R,5S,6S)-3-아미노메틸-5,6-디메톡시-5,6-디메틸-[1,4]디옥산-2-일)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

표제 중간물질은 중간물질 196.i(소수 이성질체; 0.72 g, 1.1 mmol)를 출발 물질로 하고 실시예 180, 단계 180.v 내지 180.ix의 절차에 따라서 무색 거품(0.27 g)으로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 438.3 [M+H⁺].

198.ii. 6-((S)-5-{(1S,2R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

표제 화합물은 중간물질 198.i(0.27 g, 0.62 mmol)와 3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(0.127 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 실시예 180, 단계 180.x의 절차에 따라서 베이지색 고체(0.032 g)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 514.28 [M+H⁺].

실시예 199: 2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일옥시)- N -[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아세트아미드:

199.i. (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일옥시)-아세트산:

DMSO(7 ㎖)에 녹인 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-올(1 g, 5.7 mmol, WO 02/08224)의 현탁액에 K₂CO₃(785 ㎎, 1 eq.)을 첨가한다. 혼합물은 2.5 시간 동안 활발하게 교반하고, 이후 에틸 브로모아세트산염을 방울방울 첨가한다. 생성된 혼합물은 50℃에서 4 시간 동안 가열한다. 이후, 2N NaOH(5 ㎖)를 50℃에서 첨가하고 실온에서 하룻밤동안 교반을 지속한다. 혼합물은 물로 진정시킨다. AcOH를 첨가하고, 혼합물은 DCM/MeOH 9:1로 추출한다. 유기층은 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하여 표제 중간물질을 연한 황색 고체(693 ㎎, 52% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 235.2 [M+H⁺].

199.ii. 2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일옥시)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아세트아미드:

중간물질 199.i(127 ㎎, 0.54 mmol)와 중간물질 4.v(227 ㎎, 1.5 eq.)를 출발 물질로 하고 방법 I를 이용하여, 표제 화합물은 황색 고체(21 ㎎, 8% 수율)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 496.1 [M+H⁺].

실시예 200: ( RS )-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-{2-[( RS )-2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원:

200.i. (RS)-(2-옥시라닐-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르:

클로로포름(380 ㎖)에 녹인 부트-3-에닐-카르밤산 벤질 에스테 르(Heterocycles (2006), 67(2), 549-554; 21.5 g, 105 mmol) 용액에, 클로로포름(270 ㎖)에 녹인 MCPBA(28.3 g, 1.1 eq.) 용액을 10℃에서 1 시간 동안 방울방울 첨가한다. 실온에서 20 시간 동안 교반을 지속한다. 반응 혼합물은 여과하고, 10% 아황산나트륨 용액을 여과액에 첨가한다(전분-요오드화물 페이퍼 검사가 음성일 때까지). 혼합물은 5% Na₂CO₃과 염수로 세척한다. 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고 농축하여 표제 중간물질을 무색 액체(21.6 g, 93% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 222.1 [M+H⁺].

200.ii. (RS)-[4-(3-플루오르-4-메틸-페닐아미노)-3-히드록시-부틸]-카르밤산 벤질 에스테르:

중간물질 200.i(8.84 g, 40.0 mmol)와 3-플루오르-4-메틸-페닐아민(상업용; 5.0 g, 1 eq.)을 출발 물질로 하고 방법 A를 이용하여, 표제 화합물은 갈색 오일(5.1 g, 37% 수율)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 347.1 [M+H⁺].

200.iii. (RS)-{2-[3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-카르밤산 벤질 에스테르:

중간물질 200.ii(3.0 g, 8.66 mmol)를 출발 물질로 하고 방법 B를 이용하여, 표제 화합물은 베이지색 고체(1.7 g, 53% 수율)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 373.2 [M+H⁺].

200.iv. (RS)-5-(2-아미노-에틸)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-원:

MeOH(30 ㎖)에 녹인 중간물질 200.iii(1.65 g, 4.43 mmol) 용액은 3 시간 동안 Pd(OH)₂(목탄에서 20%, 235 ㎎) 위에서 수소화시킨다. 상기 촉매는 여과하고, 여과액은 농축하여 표제 중간물질을 베이지색 고체(690 ㎎, 65% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 239.0 [M+H⁺].

200.v. (RS)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-{2-[(RS)-2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원:

중간물질 200.iv(118 ㎎, 0.50 mmol)와 rac-2-메톡시-8-옥시라닐-퀴녹살린(WO 2004/002490; 100 ㎎, 0.50 mmol)를 출발 물질로 하고 방법 A를 이용하여, 표제 화합물은 회백색 고체(2.2 ㎎, 1% 수율)로서 수득된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.50(s, 1H), 7.95(dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.76(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.33(dd, J = 12.0, 2.1 Hz, 1H), 7.13(m, 2H), 5.54(m, 1H), 5.54(m, 1H), 4.78(m, 1H), 4.06(s, 3H), 3.63(m, 2H), 3.13(m, 1H), 2.95(m, 3H), 2.24(d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.99(m, 2 H).

MS(ESI, m/z): 239.0 [M+H⁺].

실시예 201: 6-(( R )-5-{[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

201.i. N ¹ -(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에탄-1,2-디아민:

8-클로로-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(상업용; 1.7 g, 8.80 mmol)과 에탄-1,2-디아민(1.2 ㎖, 2 eq.)의 혼합물은 1 시간 동안 80℃로 서서히 가열하고, 이후 2 시간 동안 100℃로 가열한다. 실온으로 냉각한 이후, 황색 용액은 DCM에 집어넣고 sat. aq. NaHCO₃으로 연속적으로 세척한다. 유기층은 감압하에 농축하여 표제 중간물질을 연한 황색 오일(981 ㎎, 51% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 219.4 [M+H⁺].

201.ii. 6-[(S)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-히드록시-프로필아미노]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

아세토니트릴(220 ㎖)에 녹인 tert-부틸-디메틸-((S)-1-옥시라닐메톡시)-실란(13.0 g, 69 mmol) 용액에 LiClO₄(22 g, 207 mmol)를 첨가한다. 6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-원(11.4 g, 64 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 50℃에서 6 시간 동안 교반한다. 상기 용매는 진공에서 제거하고, 잔류물은 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH₄OH 1000:25:2 → 1000:100:2)로 정제하여 표제 화합물을 연한 갈색 거품(11.16 g, 44% 수율)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 369.3 [M+H⁺].

201.iii. 6-[(S)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

THF(130 ㎖)에 녹인 중간물질 201.ii(11.60 g, 30 mmol)와 CDI(5.57 g, 33 mmol) 용액은 50℃에서 2 시간 동안 가열하고, 혼합물은 진공에서 농축하고 EA와 물 사이에 분할한다. 일부 결정화된 산물은 여과하고 H₂O와 EA로 세척하여 5.21 g의 산물을 수득한다. 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 크로마토그래피(DCM/MeOH 1000:50:4)로 정제하여 추가의 2.28 g(전체 7.49 g의 회백색 고체, 63% 수율)을 수득한다.

MS(ESI, m/z): 395.1 [M+H⁺].

201.iv. 6-((S)-5-히드록시메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

THF(29 ㎖)에 녹인 중간물질 201.iii(11.49 g, 29.1 mmol)의 현탁액은 TBAF(THF에서 1M, 29.1 ㎖)로 처리한다. 황색 용액은 0℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이후 물과 EA 사이에 분할한다. 일부 결정화된 산물은 여과하고, H₂O와 EA로 세척하여 6.49 g의 산물을 수득한다. 수상은 EA(3 x)로 추출한다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 EA로 분쇄하여 추가의 1.23 g(전체 7.72 g의 회백색 고체, 95% 수율)을 수득한다.

MS(ESI, m/z): 281.3 [M+H⁺].

201.v. 메탄설폰산 (S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진- 6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르:

무수성 DCM(100 ㎖)와 DIPEA(4.7 ㎖, 28.2 mmol)에 녹인 중간물질 201.iv(2.77 g, 9.88 mmol) 용액은 0℃로 냉각하고 MsCl(1.07 ㎖, 13.8 mmol)을 방울방울 첨가한다. 생성된 혼합물은 0℃에서 1 시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 혼합물은 DCM으로 추출하고, 모아진 유기층은 물로 세척한다. 황색 잔류물은 EA/DCM/에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 무색 고체(2.45 g, 6.9 mmol)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 10.57(s, 1H), 7.31(m, 2H), 7.10(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.98(m, 1H), 4.48(m, 2H), 4.13(t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.75(dd, J = 9.4, 6.4 Hz, 1H), 3.43(s, 2H), 3.23(s, 3H).

MS(ESI, m/z): 359.3 [M+H⁺].

201.vi. 6-((R)-5-{[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

건성 DMSO(2 ㎖)에 녹인 중간물질 201.i(122 ㎎, 0.56 mmol)와 중간물질 201.v(80 ㎎, 0.22 mmol)의 용액은 70℃에서 3일 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 이후, 물을 첨가하고, 혼합물은 EA(3 x)로 추출한다. 모아진 유기층은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 크로마토그래피(EA-MeOH-NH₄OH 1000-100-8)로 정제하여 표제 화합물을 연한 황색 고체(30 ㎎, 28% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 9.29(s, 1H), 8.37(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.25(m, 1H), 7.16(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.00(d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.83(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.48(m, 2H), 4.70(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.82(m, 2H), 3.40(m, 4H), 3.06(m, 3H), 2.90(dd, J = 13.2, 5.3 Hz, 1H).

MS(ESI, m/z): 481.4 [M+H⁺].

실시예 202: 6-(( R )-5-{[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-원:

202.i. 6-[(S)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-히드록시-프로필아미노]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

6-아미노-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원과 tert-부틸-디메틸-((S)-1-옥시라닐메톡시)-실란을 출발 물질로 하고 실시예 201, 단계 201.ii의 절차와 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물은 연한 갈색 거품(5.2 g, 66% 수율)으로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 353.3 [M+H⁺].

202.ii. 6-[(S)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

중간물질 202.i를 출발 물질로 하고 실시예 201, 단계 201.iii의 절차와 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물은 무색 고체(5.15 g, 91% 수율)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 379.2 [M+H⁺].

202.iii. 6-((S)-5-히드록시메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

중간물질 202.ii를 출발 물질로 하고 실시예 201, 단계 201.iv의 절차와 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물은 무색 고체(3.14 g, 87% 수율)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 265.5 [M+H⁺].

202.iv. 메탄설폰산 (S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르:

중간물질 202.iii를 출발 물질로 하고 실시예 201, 단계 201.v의 절차와 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물은 회백색 고체(1.40 g, 44% 수율)로서 수득된다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 10.72(s, 1H), 7.29(dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 6.94(m, 2H), 4.95(m, 1H), 4.52(s, 2H), 4.49(m, 2H), 4.11(t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.73(m, 2H), 3.23 (s, 3H).

MS(ESI, m/z): 343.2 [M+H⁺].

202.v. 6-((R)-5-{[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

건성 DMSO(2 ㎖)에 녹인 중간물질 201.i(77 ㎎, 0.35 mmol)와 중간물질 202 iv(100 ㎎, 0.29 mmol)의 용액은 70℃에서 3일 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 이후, 물을 첨가하고, 혼합물은 EA(3 x)로 추출한다. 모아진 유기층은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 크로마토그래피(EA-MeOH-NH₄OH 1000:50:4)로 정제하여 표제 화합물을 연한 황색 고체(27 ㎎, 20% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 465.3 [M+H⁺].

실시예 203: 6-(( S )-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-원:

203.i. (S)-6-[5-(3-아미노-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

표제 중간물질은 (S)-(3-옥시라닐-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.0 g, 5 mmol, 50% ee; J. Am. Chem. Soc.(2000), 122, 11090-11097)와 6-아미노-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원(0.815 g, 5 mmol)을 출발 물질로 하고 실시예 76, 단계 76.i 내지 76.iii의 절차에 따라서 수득된다. 상기 화합물은 베이지색 거품(0.35 g, 3 단계에서 24 % 수율)으로서 분리된다.

203.ii. 6-((S)-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

표제 화합물은 중간물질 203.i(0.25 g, 0.86 mmol)와 3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(0.177 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 방법 K에 따라서 수득된다. 상기 화합물은 FC(EA/MeOH 19:1, 9:1 + 1% NH₄OH) 이후에, 무색 거품(0.16 g, 39% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 482.2 [M+H⁺].

실시예 204: 6-(( R )-5-{[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -피리도[3,2- b ][1,4]옥사진-3-원:

204.i. 6-브로모-4-(2,4-디메톡시-벤질)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-원:

DMF(5 ㎖)에 녹인 6-브로모-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-원(0.412 g, 1.8 mmol)과 2,4-디메톡시벤질 염화물(0.336 g, 1.8 mmol; US5817653)의 현탁액은 Cs₂CO₃(1.76 g, 3 eq.)으로 처리한다. 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반하고 EA와 물 사이에 분할한다. 수상은 EA로 추출하고, 모아진 유기층은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 FC(Hept/EA 1:1)로 정제하여 표제 중간물질을 무색 오일(0.61 g, 90% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 379.0 [M+H⁺].

204.ii. {(R)-3-[4-(2,4-디메톡시-벤질)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리 도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

바이알은 중간물질 204.i(0.237 g, 0.5 mmol), ((S)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.108 g, 0.5 mmol; Tetrahedron: Asymmetry(2006), 17, 2548-2557), 팔라듐 아세트산염(0.011 g, 0.1 eq), DPEphos(0.053 g, 0.2 eq.)와 K₃PO₄(0.212 g, 2 eq.)로 채운다. 상기 바이알은 Ar로 정화하고 디옥산(4 ㎖)을 첨가한다. 혼합물은 100℃ 하룻밤동안 가열하고, 냉각하고, EA와 물 사이에 분할한다. 유기상은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 FC(Hept/EA 1:1)로 정제하여 표제 중간물질을 무색 거품(0.11 g, 43% 수율)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 515.4 [M+H⁺].

204.iii. 6-((R)-5-아미노메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-원:

중간물질 204.ii(0.14 g, 0.27 mmol)는 TFA(2 ㎖)에 용해시키고, 진홍색 혼합물은 70℃에서 2 시간 동안 가열한다. 휘발성 물질은 감압하에 제거하고, 잔류물은 DCM(2 ㎖)과 NH₄OH(1 ㎖) 사이에 분할한다. 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 잔류물은 FC(DCM/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH)로 정제하여 표제 중간물질을 누르스름한 고체(0.055 g, 77% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 7.58(m, 1H), 7.39(m, 1H), 4.58(m, 3H), 4.08(d, J = 0.6 Hz, 1H), 2.79(m, 2H).

204.iv. 6-((R)-5-{[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-원:

표제 화합물은 중간물질 204.iii(0.05 g, 0.2 mmol)와 중간물질 33.ii(0.042 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 방법 K에 따라서 수득된다. 상기 화합물은 FC(DCM/MeOH 19:1 + 0.5% NH₄OH) 이후에, 무색 고체(0.045 g, 49% 수율)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 8.63(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.20(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.54(m, 2H), 7.38(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21(d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.67(m, 1H), 4.57(m, 2H), 4.10(m, 1H), 3.98(s, 3H), 3.84(m, 1H), 3.12(m, 2H), 2.81(m, 2H), 2.61(m, 2H), 1.85(m, 3H).

MS(ESI, m/z): 465.3 [M+H⁺].

실시예 205: ( 3RS )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{( 3RS )-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원:

205.i. rac-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-펜트-4-에닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

Rac-(2-히드록시-펜트-4-에닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(5 g, 24.8 mmol; Tetrahedron Lett.(2006), 47, 3295)는 THF(55 ㎖)에 녹인 TBDMSCl(3.7 g, 1 eq.)과 이미다졸(1.7 g, 1 eq.)의 혼합물에 방울방울 첨가한다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하고 여과하고, 여과액은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 FC(Hept/EA:1, EA)로 정제하여 표제 중간물질을 무색 오일(2.8 g, 36% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃)δ: 5.79(m, 1H), 5.07(m, 2H), 4.72(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.24(m, 1H), 3.01(m, 1H), 2.22(m, 2H), 1.46(m, 9H), 0.90(m, 9H), 0.11(m, 6H).

205.ii. [(2RS)-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-(3RS)-옥시라닐-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

DCM(50 ㎖)에 녹인 중간물질 205.i(2.8 g, 8.87 mmol) 용액은 MCPBA(4.4 g, 2 eq.)로 처리하고 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 혼합물은 sat. NaHSO₃ 용액, 5% NaHCO₃ 용액과 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 FC(Hept/EA 4:1)로 정제하여 원하는 중간물질을 무색 오일(2.3 g, 78% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 4.76(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.13(m, 3H), 2.78(m, 1H), 2.48(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.42(m, 9H), 0.88(m, 9H), 0.09(m, 6H).

205.iii. [(2RS)-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-(2,3-디히드로-벤조[1,4] 디옥신-6-일아미노)-(4RS)-히드록시-펜틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

EtOH/H₂O(9:1, 30 ㎖)에 녹인 중간물질 205.ii(2.3 g, 6.9 mmol)와 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아민(1.05 g, 1 eq.)의 용액은 환류에서 하룻밤동안 가열한다. 휘발성 물질은 감압하에 제거하고, 잔류물은 FC(Hept/EA 2:1)로 정제하여 표제 중간물질을 부분입체이성질체의 혼합물(누르스름한 오일; 2.07 g, 62% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 6.69(m, 1H), 6.19(m, 2H), 4.20(m, 4H), 4.05(m, 1H), 3.25(d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.96(m, 1H), 1.67(m, 2H), 1.46(m, 9H), 1.25(m, 2H), 0.89(m, 9H), 0.09(m, 6H).

205.iv. {(2RS)-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-(5RS)-일]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

THF(60 ㎖)에 녹인 중간물질 205.iii(1.6 g, 3.3 mmol) 용액은 CDI(0.8 g, 1.5 eq.)로 처리한다. 혼합물은 실온에서 72 시간 동안 교반하고, EA와 물로 희석하고, 염수로 세척한다. 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 잔류물은 FC(Hept/EA 1:1)로 정제하여 표제 중간물질을 황색 오일(1.3 g, 77% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.05(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.97(m, 1H), 6.84(m, 1H), 4.75(m, 2H), 4.24(m, 4H), 4.05(m, 3H), 3.59(m, 1H), 3.18(m, 3H), 1.85(m, 2H), 1.44(m, 9H), 0.89(m, 9H), 0.11(m, 6H).

205.v. (5RS)-(3-아미노-(2RS)-히드록시-프로필)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

DCM(3 ㎖)에 녹인 중간물질 205.iv(1.3 g, 2.6 mmol) 용액은 TFA(6 ㎖)로 처리한다. 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, DCM과 NH₄OH 사이에 분할한다. 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 잔류물은 THF(2.5 ㎖)에 용해시키고 TBAF(1M, 4.2 ㎖)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 5 시간 동안 교반하고, DCM과 NH₄OH 사이에 분할한다. 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 잔류물은 FC(DCM/MeOH 9:1 + 0.5% NH₄OH)로 정제하여 표제 중간물질을 누르스름한 거품(0.3 g, 46% 수율)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 295.5 [M+H⁺].

205.vi. (3RS)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(3RS)-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원:

중간물질 205.v(0.07 g, 0.23 mmol)와 3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(0.05 g, 1 eq.)는 방법 K에 따라서 결합된다. 상기 화합물은 FC(EA/MeOH 19:1, 9:1 + 1% NH₄OH) 이후에, 베이지색 거품(0.08 g, 69% 수율)으로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.66(s, 1H), 8.21(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.08(m, 2H), 6.97(m, 1H), 6.84(m, 1H), 4.85(m, 1H), 4.36(d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.24(m, 5H), 4.09(m, 3H), 3.89(m, 1H), 3.96(dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H), 2.71(m, 1H), 2.57(m, 1H), 1.93(m, 3H).

실시예 206: 6-(( R )-5-{3-[(3-아미노-프로필)-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-원:

206.i. [3-((3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

실시예 176의 화합물(0.08 g, 0.17 mmol)과 (3-옥소-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.029 g, 1 eq.)는 방법 K에 따라서 결합된다. 표제 중간물질은 누르스름한 오일(0.05 g, 47% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 639.3 [M+H⁺].

206.ii. 6-((R)-5-{3-[(3-아미노-프로필)-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

중간물질 206.i(0.05 g, 0.08 mmol)의 Boc 기는 방법 E에 따라서 제거된다. 표제 화합물은 FC(DCM/MeOH(9:1 + 1% NH₄OH) 이후에, 무색 거품(0.03 g, 71% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 539.2 [M+H⁺].

실시예 207: 6-(( R )-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-(3-히드록시-프로필)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-원:

207.i. 6-((R)-5-{3-[[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

실시예 176의 화합물(0.08 g, 0.17 mmol)과 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로피온알데히드(0.031 g, 1 eq.)는 방법 K에 따라서 결합된다. 표제 중간물질은 누르스름한 오일(0.08 g, 74% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 654.1 [M+H⁺].

207.ii. 6-((R)-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-(3 히드록시-프로필)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3 one:

중간물질 207.i(0.08 g, 0.122 mmol)의 TBS 기는 실시예 179, 단계 179.ii에서와 유사하게 제거된다. 표제 화합물은 FC(EA, EA/MeOH 9:1) 이후에, 무색 거품(0.05 g, 76% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 539.2 [M+H⁺].

실시예 208: 6-(( S* )-5-{( S* )-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-원:

표제 화합물은 중간물질 103.ii(3.4 g, 15.6 mmol)와 6-아미노-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원(3.08 g, 18.8 mmol)을 출발 물질로 하고 실시예 103, 단계 103.iii 내지 103.v와 104의 절차에 따라서 수득된다. 상기 화합물은 무색 고체(0.033 g)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 498.2 [M+H⁺].

실시예 209: ( S* )-5-{( S* )-1-아미노-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

표제 화합물은 중간물질 106.i.(0.32 g, 0.55 mmol)를 출발 물질로 하고 실시예 107의 절차에 따라서 수득된다. 원하는 화합물은 황색 거품(0.004 g, 1.5% 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 484.0 [M+H⁺].

실시예 210: 6-(( 5RS )-5-{( 2RS )-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)- 4H -벤조[1,4]티아진-3-원:

210.i. (2RS,5RS)-6-{5-[3-아미노-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

표제 중간물질은 중간물질 205.ii(3.5 g, 10.6 mmol)와 6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-원(1.9 g, 1 eq.)을 출발 물질로 하고 순차적으로, 방법 A, B와 E에 따라서 수득된다. 원하는 중간물질은 베이지색 거품(0.65 g, 3 단계에서 14% 수율)으로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 438.2 [M+H⁺].

210.ii. 6-((5RS)-5-{(2RS)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

중간물질 210.i(0.325 g, 0.74 mmol)와 3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(0.153 g, 1 eq)를 출발 물질로 하고 방법 K를 이용하며, 이후 실시예 109, 단계 109.ii에서와 유사하게 TBDMS 기를 제거함으로써, 표제 화합물은 베이지색 고체(0.2 g, 2 단계에서 52% 수율)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 514.2 [M+H⁺].

실시예 211: 6-(( 5RS )-5-{( 2RS )-3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-원:

중간물질 210.i(0.325 g, 0.74 mmol)와 3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-카브알데히드(0.153 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 방법 K를 이용하며, 이후 실시예 109, 단계 109.ii에서와 유사하게 TBDMS 기를 제거함으로써, 표제 화합물은 베이지색 거품(0.02 g, 2 단계에서 5% 수율)으로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 513.2 [M+H⁺].

실시예 212: 6-(( 5RS )-5-{( 2RS )-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-원:

212.i. (2RS,5RS)-6-{5-[3-아미노-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

표제 중간물질은 중간물질 205.ii(3.5 g, 10.6 mmol)와 6-아미노-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원(1.73 g, 1 eq.)을 출발 물질로 하고 순차적으로, 방법 A, B와 E에 따라서 수득된다. 원하는 중간물질은 베이지색 거품(0.88 g, 3 단계에서 19.7% 수율)으로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 422.2 [M+H⁺].

212.ii. 6-((5RS)-5-{(2RS)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원:

중간물질 212.i(0.290 g, 0.67 mmol)와 3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(0.14 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 방법 K를 이용하며, 이후 실시예 109, 단계 109.ii에서와 유사하게 TBDMS 기를 제거함으로써, 표제 화합물은 베이지색 고체(0.12 g, 2 단계에서 35% 수율)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 498.2 [M+H⁺].

실시예 213: 6-(( 5RS )-5-{( 2RS )-3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-원:

중간물질 212.i(0.290 g, 0.67 mmol)와 3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-카브알데히드(0.14 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 방법 K를 이용하며, 이후 실시예 109, 단계 109.ii에서와 유사하게 TBDMS 기를 제거함으로써, 표제 화합물은 베이지색 거품(0.018 g, 2 단계에서 5%)으로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 497.3 [M+H⁺].

실시예 214: 6-(( 5RS )-5-{( 2RS )-3-[(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-원:

실시예 109, 단계 109.ii에서와 유사하게, 중간물질 212.i(0.290 g, 0.67 mmol)와 7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-카브알데히드(0.14 g, 1 eq.)를 출발 물질로 하고 방법 K를 이용하며, 이후 TBDMS 기를 제거함으로써, 표제 화합물은 베이지색 고체(0.055 g, 2 단계에서 16% 수율)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 497.3 [M+H⁺].

본 발명의 화합물의 약리학적 특성

시험관내 분석

실험 방법:

이들 분석은 "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 4th ed.; Approved standard: NCCLS Document M7-A4; National Committee for Clinical Laboratory Standards: Villanova, PA, USA, 1997"에 제공된 명세에 따라서 수행되었다. 최소 저해 농도(minimal inhibitory concentration)(MIC; ㎎/ℓ)는 NCCLS 가이드라인(National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility)에 따라서 미량희석(microdilution) 방법으로, 카티온-조정된(cation-adjusted) Mueller-Hinton Broth(BBL)에서 결정하였다. 검사 매체(test medium)의 pH는 7.2-7.3이었다.

결과:

모든 실시예 화합물은 여러 그람 양성(Gram positive)과 그람 음성(Gram negative) 세균에 대하여 조사하였다. 아래에 언급된 평균값(mean value)의 산정을 위하여, 0.063 ㎎/ℓ 이하의 MIC는 0.063 ㎎/ℓ인 것으로 계산되었다.

균주 황색포도상구균(S. aureus) 29213에서 조사하는 경우에, 이들 실시예의 화합물은 0.015 ㎎/ℓ 내지 16 ㎎/ℓ 범위의 MIC를 나타내고, 평균값이 대략 0.4 ㎎/ℓ이었다. 균주 엔테로코커스 파이칼리스(E. faecalis) 29212에서 조사하는 경우에, 이들 실시예의 화합물은 0.031 ㎎/ℓ 내지 32 ㎎/ℓ 범위의 MIC를 나타내고, 평균값이 대략 2.1 ㎎/ℓ이었다. 균주 폐렴연쇄상구균(S. pneumoniae) 49619에서 조사하는 경우에, 이들 실시예의 화합물은 0.015 ㎎/ℓ 내지 32 ㎎/ℓ 범위의 MIC 를 나타내고, 평균값이 대략 2.2 ㎎/ℓ이었다. 균주 모락셀라 카타랄리스(M. catarrhalis) A894에서 조사하는 경우에, 이들 실시예의 화합물은 0.015 ㎎/ℓ 내지 32 ㎎/ℓ 범위의 MIC를 나타내고, 평균값이 대략 0.9 ㎎/ℓ이었다. 균주 대장균(E. coli) 25922에서 조사하는 경우에, 이들 실시예의 화합물은 0.031 ㎎/ℓ 내지 32 ㎎/ℓ 범위의 MIC를 나타내고, 평균값이 대략 15.9 ㎎/ℓ이었다.

전형적인 항균 검사 결과는 하기 표에 제공된다(MIC; ㎎/ℓ).

실시예 No.	*S. aureus29213*	실시예 No.	*S. aureus29213*	실시예 No.	*S. aureus29213*
5	≤ 0.063	91	≤ 0.063	125	≤ 0.063
14	≤ 0.063	92	0.125	135	≤ 0.063
16	0.125	97	≤ 0.063	152	≤ 0.063
22	≤ 0.063	99	≤ 0.063	153	≤ 0.063
28	≤ 0.063	100	≤ 0.063	155	≤ 0.063
29	≤ 0.063	107	≤ 0.063	156	≤ 0.063
35	≤ 0.063	110	≤ 0.063	157	0.125
38	≤ 0.063	111	≤ 0.063	168	≤ 0.063
43	≤ 0.063	113	≤ 0.063	169	≤ 0.063
52	0.25	116	≤ 0.063	171	≤ 0.063
62	≤ 0.063	120	0.125	179	≤ 0.063
63	≤ 0.063	122	≤ 0.063	181	≤ 0.063
72	≤ 0.063	123	≤ 0.063	201	≤ 0.063
89	0.125

Claims

화학식 I 화합물 또는 이런 화합물의 염:

화학식 I

I

R¹은 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시 또는 시아노이고;

Y¹과 Y²는 각각 CH이고, U, V, W와 X 중에서 1개 또는 2개는 N이고, 나머지는 각각 CH 또는, X의 경우에 CR^a, W의 경우에 CR^b이고, 또는

U, V, W, X, Y¹과 Y²는 각각 CH이고, 또는

U, V, W, X와 Y¹은 각각 CH이고 Y²는 N이고, 또는

U, V, W, X, Y¹과 Y² 중에서 1개 또는, R¹이 수소이면, 2개는 CR^c이고, 나머지는 각각 CH이고;

R^a는 할로겐이고;

R^b는 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 알콕시알콕시이고;

R^c는 각 경우에 독립적으로 히드록시 또는 알콕시이고;

A는 CH₂CH(OH), CH₂CH(NH₂), CH(OH)CH(NH₂) 또는 CH(NH₂)CH₂이고, B는 CH₂CH₂, CH₂NH 또는 CONH이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 CH(OH)CH₂이고, B는 CH₂CH₂, CH₂NH, N(R²)CO, CONH 또는 N(R²)CH₂이고 D는 CH₂이거나, 또는 B는 N(R^2a)CH₂이고 D는 CH(OH)이고, 또는

A는 CH(OH)CH(OH)이고, B는 CH₂NH 또는 CONH이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 CH₂CH₂이고, B는 CH₂CH₂, NR^4aCH₂, CH₂NR³, NHCO, CONR⁴, CH₂O, CH(OH)CH₂, CH₂CH(OH), CH(NHR^3a)CH₂, COCH₂ 또는 CH₂CH₂NH이고 D는 CH₂이거나, 또는 B는 CH₂NH이고 D는 CO이거나, 또는 A는 CH₂CH₂이고, B는 NR^4bCH₂ 또는 CH₂CH₂이고, D는 CH(OH)이고, 또는

A는 CH=CH이고, B는 CH₂NR⁵, CONR⁶ 또는 CH₂O이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 C≡C이고, B는 CH₂NH이고, D는 CO이고, 또는

A는 CH₂CO이고, B는 NHCH₂이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 COCH₂이고, B는 CH₂CH₂ 또는 CONH이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 CH₂N(R⁷)이고, B는 CH₂CH₂, COCH₂ 또는 CH₂CH(OH)이고 D는 CH₂이거나, 또는 B는 CH₂CH₂ 또는 CH₂CH(OH)이고 D는 CH(OH) 또는 CH(NH₂)이고, 또는

A는 CONH 또는 CH₂O이고, B는 CH₂CH₂이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 NHCH₂이고, B는 CH₂CH₂ 또는 CH₂NH이고 D는 CH₂이거나, 또는 B는 CH₂NH이고 D는 CO이고, 또는

A는 NHCO이고, B는 CH(R⁸)NH 또는 CH₂CH₂이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 OCH₂이고, B는 CH₂, CH₂CH₂, CH=CH 또는 CONH이고, D는 CH₂이고;

R²는 수소 또는 알킬이고;

R^2a는 수소 또는 알킬이고;

R³은 수소, 페닐알킬, CO-(CH₂)_p-COOR^3’, (CH₂)_p-COOR^3’, 아실 또는 아미노알킬이거나, 또는 R³은 히드록시 기에 의해 1회 또는 2회 치환되는 알킬이고, p는 정수 1 내지 4이고, R^3’은 수소 또는 알킬이고;

R^3a는 수소, 아실 또는 알킬설포닐이고;

R⁴는 수소 또는 알킬이고;

R^4a는 수소 또는 (CH₂)_q-COOR^4a’이거나, 또는 R^4a는 히드록시 기에 의해 1회 또는 2회 치환되는 알킬이고, q는 정수 1 내지 4이고, R^4a’는 수소 또는 알킬이고;

R^4b는 수소 또는 알킬이고;

R⁵는 수소 또는 아실이고;

R⁶은 수소, 알킬 또는 페닐알킬이고;

R⁷은 수소 또는 (CH₂)_r-COOR^7’이거나, 또는 R⁷은 히드록시, 할로겐, 아미노와 디메틸아미노에서 독립적으로 선택되는 기에 의해 1회 또는 2회 치환되는 알킬이고, r은 정수 1 내지 4이고, R^7’은 수소 또는 알킬이고;

R⁸은 수소 또는 알킬이고;

E는 아래의 기 중에서 하나이고:

Z는 CH 또는 N이고, Q는 O 또는 S이고, 또는

E는 메타 위치 또는 파라 위치, 또는 둘 모두에서, 할로겐, (C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 1회 또는 2회 치환된 페닐 기이다.
청구항 1에 있어서, 화학식 I_CE 화합물인 것을 특징으로 하는 화학식 I 화합물 또는 이런 화합물의 염:

화학식 I _CE

I _CE

R¹은 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시 또는 시아노이고;

Y¹, Y²와 V는 각각 CH이고, X는 CH 또는 CR^a이고, U와 W는 각각 N이고, 또는

Y¹, Y²와 X는 각각 CH이고, W는 CH 또는 CR^b이고, U와 V는 각각 N이고, 또는

Y¹, Y², U와 V는 각각 CH이고 W와 X는 각각 N이고, 또는

Y¹, Y², U와 V는 각각 CH이고, X는 CH 또는 CR^a이고, W는 N이고, 또는

Y¹, Y², U와 W는 각각 CH이고, X는 CH 또는 CR^a이고, V는 N이고, 또는

Y¹, Y², V와 W는 각각 CH이고, X는 CH 또는 CR^a이고, U는 N이고, 또는

Y¹, Y², X와 V는 각각 CH이고, W는 CR^b’이고, U는 N이고, 또는

U, V, W, X, Y¹과 Y²는 각각 CH이고, 또는

U, V, W, X와 Y¹은 각각 CH이고 Y²는 N이고, 또는

U, V, X, Y¹과 Y²는 각각 CH이고 W는 CR^c이고, 또는

U, V, W, Y¹과 Y²는 각각 CH이고 X는 CR^c이고, 또는

U, V, W와 Y²는 각각 CH이고 X와 Y¹은 각각 CR^c이고;

R^a는 할로겐이고;

R^b는 알콕시알콕시이고;

R^b’는 알콕시카르보닐이고;

R^c는 각 경우에 독립적으로 히드록시 또는 알콕시이고;

A는 CH₂CH(OH), CH₂CH(NH₂), CH(OH)CH(NH₂) 또는 CH(NH₂)CH₂이고, B는 CH₂CH₂, CH₂NH 또는 CONH이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 CH(OH)CH₂이고, B는 CH₂CH₂, CH₂NH, N(R²)CO, CONH 또는 N(R²)CH₂이고 D는 CH₂이거나, 또는 B는 N(R^2a)CH₂이고 D는 CH(OH)이고, 또는

A는 CH(OH)CH(OH)이고, B는 CH₂NH 또는 CONH이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 CH₂CH₂이고, B는 CH₂CH₂, NR^4aCH₂, CH₂NR³, NHCO, CONR⁴, CH₂O, CH(OH)CH₂, CH₂CH(OH), CH(NHR^3a)CH₂, COCH₂ 또는 CH₂CH₂NH이고 D는 CH₂이거나, 또는 B는 CH₂NH이고 D는 CO이고, 또는

A는 CH₂CH₂이고, B는 NR^4bCH₂ 또는 CH₂CH₂이고, D는 CH(OH)이고, 또는

A는 CH=CH이고, B는 CH₂NR⁵, CONR⁶ 또는 CH₂O이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 C≡C이고, B는 CH₂NH이고, D는 CO이고, 또는

A는 CH₂CO이고, B는 NHCH₂이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 COCH₂이고, B는 CH₂CH₂ 또는 CONH이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 CH₂N(R⁷)이고, B는 CH₂CH₂, COCH₂ 또는 CH₂CH(OH)이고 D는 CH₂이거나, 또 는 B는 CH₂CH₂ 또는 CH₂CH(OH)이고 D는 CH(OH) 또는 CH(NH₂)이고, 또는

A는 CONH 또는 CH₂O이고, B는 CH₂CH₂이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 NHCH₂이고, B는 CH₂CH₂ 또는 CH₂NH이고 D는 CH₂이거나, 또는 B는 CH₂NH이고 D는 CO이고, 또는

A는 NHCO이고, B는 CH(R⁸)NH 또는 CH₂CH₂이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 OCH₂이고, B는 CH₂, CH₂CH₂, CH=CH 또는 CONH이고, D는 CH₂이고;

R²는 수소 또는 알킬이고;

R^2a는 수소 또는 알킬이고;

R³은 수소, 페닐알킬, CO-(CH₂)_p-COOR^3’, (CH₂)_p-COOR^3’, 아실 또는 아미노알킬이거나, 또는 R³은 히드록시 기에 의해 1회 또는 2회 치환되는 알킬이고, p는 정수 1 내지 4이고, R^3’은 수소 또는 알킬이고;

R^3a는 수소, 아실 또는 알킬설포닐이고;

R⁴는 수소 또는 알킬이고;

R^4a는 수소 또는 (CH₂)_q-COOR^4a’이거나, 또는 R^4a는 히드록시 기에 의해 1회 또는 2회 치환되는 알킬이고, q는 정수 1 내지 4이고, R^4a’는 수소 또는 알킬이고;

R^4b는 수소 또는 알킬이고;

R⁵는 수소 또는 아실이고;

R⁶은 수소, 알킬 또는 페닐알킬이고;

R⁷은 수소 또는 (CH₂)_r-COOR^7’이거나, 또는 R⁷은 히드록시, 할로겐, 아미노와 디메틸아미노에서 독립적으로 선택되는 기에 의해 1회 또는 2회 치환되는 알킬이고, r은 정수 1 내지 4이고, R^7’은 수소 또는 알킬이고;

R⁸은 수소 또는 알킬이고;

E는 아래의 기 중에서 하나이고

Q는 O 또는 S이고, 또는

E는 메타 위치 또는 파라 위치, 또는 둘 모두에서, 할로겐, (C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 1회 또는 2회 치환된 페닐 기이다.
청구항 1에 있어서, A가 CH₂N(R⁷)이면, B가 CH₂CH₂ 또는 COCH₂이고 D가 CH₂이거나, 또는 B가 CH₂CH₂ 또는 CH₂CH(OH)이고 D가 CH(OH) 또는 CH(NH₂)이고, R⁷이 수소 또는 (CH₂)_r-COOR^7’이거나, 또는 R⁷이 히드록시, 할로겐과 디메틸아미노에서 독립적으로 선택되는 기에 의해 1회 또는 2회 치환되는 알킬이고, r이 정수 1 내지 4이고, R^7’이 수소 또는 알킬인 것을 특징으로 하는 화학식 I 화합물 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1에 있어서, 화학식 I_P1 화합물인 것을 특징으로 하는 화학식 I 화합물 또는 이런 화합물의 염:

화학식 IP1

I _P1

R¹은 수소, 할로겐, 알콕시 또는 시아노이고;

U, V, W와 X 중에서 1개 또는 2개는 N이고, 나머지는 각각 CH 또는, X의 경우에 CR^a이고;

R^a는 할로겐이고;

A는 CH₂CH(OH), CH₂CH(NH₂), CH(OH)CH(NH₂) 또는 CH(NH₂)CH₂이고, B는 CH₂CH₂, CH₂NH 또는 CONH이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 CH(OH)CH₂이고, B는 CH₂CH₂, CH₂NH, N(R²)CO 또는 CONH이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 CH(OH)CH(OH)이고, B는 CH₂NH 또는 CONH이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 CH₂CH₂이고, B는 NHCH₂, CH₂NR³, NHCO 또는 CONR⁴이고 D는 CH₂이거나, 또는 B는 CH₂NH이고 D는 CO이고, 또는

A는 CH=CH이고, B는 CH₂NR⁵ 또는 CONR⁶이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 C≡C이고, B는 CH₂NH이고, D는 CO이고, 또는

A는 CH₂CO이고, B는 NHCH₂이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 COCH₂이고, B는 CH₂CH₂ 또는 CONH이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 CH₂N(R⁷)이고, B는 CH₂CH₂ 또는 COCH₂이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 CONH이고, B는 CH₂CH₂이고, D는 CH₂이고, 또는

A는 NHCH₂이고, B는 CH₂CH₂ 또는 CH₂NH이고 D는 CH₂이거나, 또는 B는 CH₂NH이고 D는 CO이고, 또는

A는 NHCO이고, B는 CH(R⁸)NH 또는 CH₂CH₂이고, D는 CH₂이고;

R²는 수소 또는 알킬이고;

R³은 수소, 알킬, 페닐알킬, CO-(CH₂)_p-COOH, 아실 또는 아미노알킬이고;

p는 정수 1 내지 4이고;

R⁴는 수소 또는 알킬이고;

R⁵는 수소 또는 아실이고;

R⁶은 수소, 알킬 또는 페닐알킬이고;

R⁷은 수소 또는 알킬이고;

R⁸은 수소 또는 알킬이고;

E는 아래 화학식의 기이고:

P는 아래의 고리로 구성된 군에서 선택되는 고리이고:

Q는 O 또는 S이고, 또는

E는 메타 위치 또는 파라 위치, 또는 둘 모두에서, 할로겐, (C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 1회 또는 2회 치환된 페닐 기이다.
청구항 1에 있어서, R¹이 알콕시인 것을 특징으로 하는 화학식 I 화합물 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1에 있어서, E가 아래의 기 중에서 하나인 것을 특징으로 하는 화학식 I 화합물 또는 이런 화합물의 염:

Z는 CH 또는 N이고, Q는 O 또는 S이다.
청구항 6에 있어서, E가 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일 또는 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일인 것을 특징으로 하는 화학식 I 화합물 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1에 있어서, E가 메타 위치(meta position) 또는 파라 위치(para position), 또는 둘 모두에서, 할로겐, (C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 1회 또는 2회 치환된 페닐 기인 것을 특징으로 하는 화학식 I 화합물 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1에 있어서, 아래의 화합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 I 화합물 또는 이런 화합물의 염:

- (E)-[(S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴아미드;

- (E)-[(S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아크릴아미드;

- (E)-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일 메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴아미드;

- (E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드;

- (E)-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-아크릴아미드;

- (E)-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-아크릴아미드;

- (E)-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-N-에틸-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴아미드;

- (E)-N-벤질-N-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴아미드;

- (E)-3-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드;

- (E)-3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드;

- (E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드;

- (E)-N-[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴아미드;

- (E)-N-[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3- (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-아크릴아미드;

- (E)-N-[(R)-3-(4-에틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-아크릴아미드;

- (E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-N-[(R)-2-옥소-3-(4-프로필-페닐)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드;

- (E)-3-(2-시아노-퀴놀린-8-일)-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드;

- (E)-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-플루오르-퀴놀린-4-일)-아크릴아미드;

- (E)-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(2-메톡시-퀴놀린-8-일)-아크릴아미드;

- (E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-N-[(R)-3-(4-메틸-3-트리플루오르메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드;

- (E)-N-[(R)-3-(3-브로모-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-아크릴아미드;

- (E)-N-[(R)-3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-아크릴아미드;

- (E)-N-[(R)-3-(4-브로모-3-플루오르-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-아크릴아미드;

- (E)-N-[(S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3- (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-아크릴아미드;

- (E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-N-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아크릴아미드;

- (E)-N-[(S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-메틸-아크릴아미드;

- (E)-N-[(S)-3-(4-에틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-N-메틸-아크릴아미드;

- N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- 3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-프로피온아미드;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-알릴아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

- N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-N-[(E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-알릴]-아세트아미드;

- 6-((R)-5-{[(E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-알릴아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((R)-5-{[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥 소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((R)-5-{[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-N-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아세트아미드;

- N-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-숙시나믹산;

- N-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-프로피온아미드;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-({에틸-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

- 5-({벤질-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-메틸)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-5-({(2-아미노-에틸)-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-메틸)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- 6-[(R)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]- 메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-3-(4-메틸-3-트리플루오르메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(4-에틸-페닐)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-3-(4-프로필-페닐)-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(3-브로모-4-메틸-페닐)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(4-브로모-3-플루오르-페닐)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미드;

- 6-(5-{[2,3-디히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (2S,3R)-N-[(S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리 딘-5-일메틸]-2,3-디히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- (2R,3S)-2,3-디히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-프로피온아미드;

- (2S,3R)-2,3-디히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-프로피온아미드;

- N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- (R)-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- (S)-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- (Z)-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아크릴아미드;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[5-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[5-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5] 나프티리딘-4-일)-5-히드록시-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-5-옥소-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-5-옥소-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- 5-[(5-아미노-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일아미노)-부틸]-옥사졸리딘-2-원;

- N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-2-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- 2-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-프로피온아미드;

- 2-아미노-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-히드록시-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- 2-아미노-N-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- (5R)-5-{[2-아미노-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복 실산 [3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로프-2-이닐]-아미드;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{2-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원;

- 6-(5-{2-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{2-[2-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- N-{2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-아세트아미드;

- 6-메톡시-퀴놀린-4-카르복실산 {3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미드;

- 6-(5-{3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- N-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-4-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-부티르아미드;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[2-(6-메톡시-[1,5]나프티 리딘-4-일아미노)-에틸아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-에틸]-아미드;

- (S)-2-{[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-N-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로피온아미드;

- 2-{[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-N-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아세트아미드;

- 2-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-N-[2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-아세트아미드;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-({[3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-프로필]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

- N-[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-N-메틸-프로피온아미드;

- 2-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-N-[(R)-2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸]-N-메틸-아세트아미드;

- 6-((R)-5-{[2-아미노-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(6-플루오르-퀴놀린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- N-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-2-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드 로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-아세트아미드;

- (R*)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{2-[(R*)-2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원;

- N-[(R)-2-히드록시-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-N-메틸-2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-아세트아미드;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로폭시메틸]-옥사졸리딘-2-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(E)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-알릴옥시메틸]-옥사졸리딘-2-원;

- N-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-아세트아미드;

- (R*)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(R*)-1-히드록시-2-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원;

- (R*)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(R*)-1-히드록시-2-[2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원;

- (R*)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-((R*)-1-히드록시-2-{[2-(6메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-옥사졸리딘-2-원;

- (R*)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-(R*)-5-(1-히드록시-2-{[2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸]-메틸-아미노}-에틸)-옥사졸리딘-2-원;

- 6-((S)-5-{(S)-1-히드록시-2-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(S)-1-히드록시-2-[2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원;

- 6-((R*)-5-{(R*)-1-히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((R*)-5-{(R*)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R*)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(R*)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1-히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- (S*)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(R*)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1-히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- (S*)-5-{(R*)-1-아미노-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(E)-4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-부트-2-에닐]-옥사졸리딘-2-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-부틸]-옥사졸리딘-2-원;

- 3-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-N-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-N-메틸-프로피온아미드;

- (R*)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(R*)-1-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-부틸아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

- 6-((R)-5-{[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-부틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-옥소-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- 5-[3-아미노-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- N-[1-{2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-메탄설폰아미드;

- N-[1-{2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아세트아미드;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일메톡시)-프로필]-옥사졸리딘-2-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-퀴놀린-4-일메톡시)-프로필]-옥사졸리딘-2-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-프로필]-옥사졸리딘-2-원;

- 6-{5-[3-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[2-히드록시-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-옥사졸리딘-2-원;

- 6-{(R)-5-[5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-펜틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{2-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-[5-(2-{((R)-2,3-디히드록시-프로필)-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- {{2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-아미노}-아세트산 tert-부틸 에스테르;

- 3-{{2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;

- 4-{{2-[3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-아미노}-부티르산 에틸 에스테르;

- 6-((R)-5-{[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((R)-5-{[3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((R)-5-{[3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-({((S)-2,3-디히드록시-프로필)-[3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

- 6-[(R)-5-({((S)-2,3-디히드록시-프로필)-[3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-[(R)-5-({((R)-2,3-디히드록시-프로필)-[3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-[(R)-5-({((R)-2,3-디히드록시-프로필)-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- {[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-아세트산 tert-부틸 에스테르;

- 3-{[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;

- 4-{[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-부티르산 에틸 에스테르;

- {[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-아세트산;

- 3-{[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필]-아미노}-프로피온산;

- 6-(5-{3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-(5-{3-[(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-(5-{3-[(6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘 -3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 2-메톡시-8-({3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-메틸)-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르;

- 6-(5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-(5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-(5-{3-[(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-(5-{3-[((R)-2,3-디히드록시-프로필)-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[((R)-3-클로로-2-히드록시-프로필)-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[((S)-3-디메틸아미노-2-히드록시-프로필)-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(2-옥소-5-{3-[(퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 2-메톡시-8-({3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필아미노}-메틸)-퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르;

- 6-[5-(3-{[3-메톡시-8-(2-메톡시-에톡시)-퀴녹살린-5-일메틸]-아미노}-프로필)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(6-플루오르-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(이소퀴놀린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(4-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(2-옥소-5-{3-[(퀴놀린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(2-옥소-5-{3-[(퀴놀린-8-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(4-히드록시-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(2-히드록시-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(2,3-디메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(4,7-디메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- ((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-아세트산 tert-부틸 에스테르;

- 3-((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-프로피온산 메틸 에스테르;

- 4-((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-부티르산 에틸 에스테르;

- ((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드 로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-아세트산;

- 3-((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-프로피온산;

- 4-((6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-{3-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로필}-아미노)-부티르산;

- 6-((R)-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((R)-5-{3-[((S)-2,3-디히드록시-프로필)-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((R)-5-{3-[((R)-2,3-디히드록시-프로필)-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((R)-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-(2-히드록시-에틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(1R,2S)-1,2-디히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(1R,2S)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(1R,2S)-1,2-디히드록시- 3-[(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(1R,2S)-1,2-디히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(1R,2S)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- 6-((S)-5-{(1R,2S)-1,2-디히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((S)-5-{(1R,2S)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((S)-5-{(1R,2S)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(1S,2R)-1,2-디히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(1S,2R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{(1S,2R)-1,2-디히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- 6-((R)-5-{(1S,2R)-1,2-디히드록시-3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((R)-5-{(1S,2R)-1,2-디히드록시-3-[(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((R)-5-{(1S,2R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((R)-5-{(1S,2R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((S)-5-{(1S,2R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((R)-5-{(1S,2R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((R)-5-{(1S,2R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((S)-5-{(1S,2R)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1,2-디히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일옥시)-N-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아세트아미드;

- 3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-{2-[2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-에틸아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-원;

- 6-((R)-5-{[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-((R)-5-{[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-에틸아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((S)-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((R)-5-{[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-프로필아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-원;

- 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-옥사졸리딘-2-원;

- 6-((R)-5-{3-[(3-아미노-프로필)-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((R)-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-(3-히드록시-프로필)-아미노]-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-((S*)-5-{(S*)-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-1-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- (S*)-5-{(S*)-1-아미노-3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-프로필}-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원;

- 6-(5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

- 6-(5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

- 6-(5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원; 또는

- 6-(5-{3-[(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일메틸)-아미노]-2-히드록시-프로필}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원.
약제로서, 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
활성 성분으로서 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 및 최소한 하나의 치료 불활성 부형제를 함유하는 제약학적 조성물.
세균 감염(bacterial infection)의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
세균 감염(bacterial infection)의 예방 또는 치료에 이용되는 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.