ES2535257T3 - Tratamiento de leucemia linfoblástica aguda pediátrica - Google Patents

Tratamiento de leucemia linfoblástica aguda pediátrica Download PDF

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Abstract

Una construcción de anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 para uso en un método para el tratamiento, alivio o eliminación de leucemia linfoblástica aguda (LLA) pediátrica en un paciente de LLA pediátrica.

Description

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presente documento significa que la infusión continua también se puede llevar a cabo durante un periodo de tiempo más largo de 4 semanas, por ejemplo, 5, 6, 7 u 8 semanas o incluso más largo, seguido por un intervalo sin tratamiento de 2 semanas. Puede ser el caso que tras determinar la fase de ERM del/de los paciente(s) pediátrico(s) tratado(s) después de una administración continua de (al menos) 4 semanas (o un ciclo de tratamiento), se pudiera alcanzar una respuesta mínima o parcial pero no negatividad para ERM. En tales circunstancias, la administración continua se puede extender durante uno, dos, tres, cuatro, cinco o incluso hasta diez ciclos de tratamiento adicionales para alcanzar un resultado terapéutico mejor, por ejemplo, una respuesta hematológica completa, o incluso molecular completa. Preferiblemente, dicha respuesta molecular completa es negatividad para ERM (como se define posteriormente en el presente documento) que disminuye el riesgo de recaída de la enfermedad LLA. Por ejemplo, se ha encontrado que la negatividad para ERM o bajos niveles de ERM en pacientes de LLA pediátrica antes e TCMH alogénico reduce el riesgo de una recaída (Bader P, et al., J Clin Oncol 27 (2009): 377-384). Como se muestra en los siguientes ejemplos, la negatividad para ERM se puede alcanzar por tratamiento de los pacientes de LLA pediátrica con el anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3.
Por tanto, en una forma de realización de los métodos farmacéuticos de la invención, el uno o más ciclo(s) de tratamiento, en que administra continuamente el anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 al paciente de LLA pediátrica, está(n) seguido(s) por TCMH alogénico. Puesto en otras palabras: en esta forma de realización preferida, el método de la invención es anterior al trasplante de células madre (TCMH) alogénico para convertir la LLA positiva para ERM a un estado negativo para ERM. De esta manera, el riesgo de una recaída disminuye significativamente.
En otra forma de realización del método de la invención, el método es después del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico.
El procedimiento de trasplante puede estar seguido por uno o más ciclo(s) de tratamiento con el anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3. Esta forma de realización es importante en casos de LLA pediátrica con recaída, donde los pacientes han recibido quimioterapia y TCMH. Debido al fallo de estas terapias convencionales, la enfermedad puede recaer y ser curada ahora por la administración de dicho anticuerpo. Además, el tratamiento mediante el anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 se puede usar como terapia de consolidación después de TCMH para evitar otra recaída de la enfermedad LLA.
Los siguientes ejemplos también proporcionan datos sobre el uso del anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 después de TCMH alogénico donde las células T involucradas derivan del donante. Se pudo observar una inducción poderosa de un efecto de injerto contra leucemia (ICL) en ausencia de enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) inducido por el tratamiento con el anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 en dos pacientes con recaída quimiorresistente de LLA CD19+ después de TCMH hematopoyético alogénico. Por tanto, en otra forma de realización preferida de los métodos farmacéuticos de la invención, el paciente de LLA pediátrico se puede tratar con el anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 después de haber recibido TCMH alogénico.
En el mejor de los casos se prevé que el tratamiento de pacientes de LLA pediátrica con el anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 sea capaz de sustituir la terapia de LLA pediátrica convencional, tal como quimioterapia y/o trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico.
Como se muestra en los siguientes ejemplos, el tratamiento del paciente de leucemia linfoblástica aguda (LLA) pediátrica con el anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 es capaz de eliminar las células de leucemia linfoblástica aguda del cuerpo de los pacientes por debajo del límite de detección. Preferiblemente, el principal fin terapéutico de la administración del anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3, bien solo o en combinación con TCMH alogénico, a un paciente pediátrico de LLA es la conversión de un estado positivo para ERM a un estado negativo para ERM produciendo supervivencia sin leucemia, como se define en el presente documento posteriormente. Como se demuestra en el presente documento, los pacientes de LLA pediátrica positivos para ERM se volvieron negativos para ERM después del primer ciclo de tratamiento en el que el anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 se ha administrado continuamente durante cinco semanas (paciente 1) o cuatro semanas (paciente 2). En el paciente 1, el ciclo de tratamiento ha sido seguido por un TCMH haploide. Desde noviembre de 2009, este paciente permanece en remisión completa negativo para ERM, es decir sin tumor.
Seguir la administración ininterrumpida del anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 de la manera de los métodos farmacéuticos según la invención durante periodos más largos de tiempo permite la ventajosa activación de células T mencionada en los ejemplos para ejercer su efecto durante lo suficiente para depurar ventajosamente todas las células de leucemia linfoblástica aguda del cuerpo. Puesto que la tasa de anticuerpo de cadena sencilla biespecífico administrado ininterrumpidamente se mantiene baja, la aplicación del agente terapéutico se puede seguir más tiempo sin riesgo de efectos secundarios perjudiciales para el paciente.
El anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 como se usa en el presente documento ventajosamente se va a preparar en forma de una composición farmacéutica para la administración a un paciente pediátrico humano diagnosticado con leucemia linfoblástica aguda (LLA). Dicha LLA puede ser LLA recién diagnosticada, una LLA
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de LLA resistentes a quimioterapia y/o TCMH alogénico. A la luz de esto, el término “resistente a quimioterapia y/o TCMH alogénico” como se usa en el presente documento indica resistencia de las células de leucemia linfoblástica aguda a quimioterapia y/o TCMH alogénico.
El término “trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico” como se usa en el presente documento significa trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico o trasplante de médula ósea que es un procedimiento médico en el campo de la hematología y oncología que implica trasplante de células madre hematopoyéticas (CMH). Se realiza con más frecuencia para pacientes con enfermedades de la sangre o médula ósea, o ciertos tipos de cáncer, tal como LLA. La mayoría de los receptores de TCMH son pacientes de leucemia (por ejemplo, LLA) que se beneficiarían del tratamiento con altas dosis de quimioterapia o irradiación total del cuerpo. El TCMH alogénico en niños con LLA se describe, por ejemplo, en Schrauder A, et al. (Bone Marrow Transplantation 41 (2008): Supl2 S71-74). Sin embargo, el trasplante de células madre alogénico permanece un procedimiento con riesgo, en particular para pacientes pediátricos.
El término “elegible para trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico” como se usa en el presente documento significa que el trasplante de células madre alogénico es la terapia requerida para el paciente de LLA pediátrica. En casos donde el paciente de LLA pediátrica es elegible para trasplante de células madre alogénico, se pueden prever los siguientes dos escenarios. Primero, en una forma de realización de los métodos farmacéuticos de la invención, la administración del anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 (solo o preferiblemente como una composición farmacéutica) se puede usar para sustituir el trasplante de células madre alogénico usado como la terapia convencional para pacientes de LLA pediátrica elegibles para trasplante. Así el método de la invención puede evitar los riesgos de salud para los pacientes de LLA pediátrica asociados con TCMH alogénico. Además, aproximadamente el 30% de los pacientes de LLA pediátrica trasplantados habitualmente recae después del trasplante. Así el método de la invención se puede usar para tratar a esos pacientes. En una forma de realización alternativa, la infusión continua del anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 al paciente de LLA pediátrica puede ir seguido por un trasplante de células madre alogénico. En esta forma de realización, la administración de una composición farmacéutica que comprende la construcción del anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 se puede usar para convertir pacientes de LLA pediátrica elegibles para trasplante a un estado negativo para ERM antes de que reciban el trasplante. De esta manera, el método de la invención se puede usar para eliminar la ERM, que produce un menor riesgo de recaída que el tratamiento de trasplante de pacientes positivos para ERM. Los siguientes ejemplos presentan un paciente pediátrico (paciente 1) que se ha convertido primero a un estado negativo para ERM tras el tratamiento con el anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3, seguido por un trasplante alogénico. Hasta ahora (noviembre de 2009), este paciente pediátrico es todavía negativo para ERM.
El término “no elegible para trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico” como se usa en el presente documento significa esos pacientes pediátricos para los que el trasplante de células madre alogénico no es el tratamiento de elección de LLA, por ejemplo, debido a razones médicas. También podría pasar que no esté disponible un donante adecuado para el trasplante de células madre alogénico.
Según esto, en una forma de realización, la leucemia linfoblástica aguda (LLA) es resistente a quimioterapia y/o TCMH alogénico en pacientes pediátricos no elegibles o ya no elegibles para TCMH alogénico. Por ejemplo, un paciente pediátrico puede estar en tal mal estado clínico que no se puede llevar a cabo un trasplante de células madre alogénico por razones médicas.
El paciente 1 mostrado en los siguientes ejemplos no ha sido elegible para trasplante de células madre alogénico antes del tratamiento con el anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3, debido a su mal estado de salud. En tal caso, el tratamiento con el anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 proporciona un nuevo planteamiento terapéutico para LLA pediátrica.
Hasta ahora, LLA significaba la sentencia de muerte para pacientes pediátricos resistentes a quimioterapia y no elegibles para TCMH alogénico. El método de la invención proporciona por primera vez una terapia para esta población de pacientes pediátricos en que elimina la enfermedad residual mínima (ERM) que de otra manera causaría una recaída y que por último mataría a dichos pacientes.
Está en el ámbito de los métodos farmacéuticos de la invención, que la construcción de anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 se administre a pacientes de LLA pediátrica que han recibido quimioterapia, sola o en combinación con trasplante de células madre alogénico, y han recaído después de ello.
En otra forma de realización preferida, el método de la invención es para el tratamiento, alivio o eliminación de enfermedad residual mínima (ERM) en un paciente pediátrico con leucemia linfoblástica aguda (LLA).
El término “enfermedad residual mínima (ERM)” como se define en el presente documento indica un término usado después del tratamiento, por ejemplo, con agentes quimioterapéuticos cuando las células leucémicas no se pueden encontrar en la médula ósea usando pruebas estándar, tal como métodos microscópicos. Más bien, se tienen que usar pruebas más sensibles tal como citometría de flujo (métodos basados en FACS) o reacción en cadena de la
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polimerasa (PCR) para encontrar evidencia de que las células leucémicas permanecen en la médula ósea del paciente de LLA pediátrico. Más específicamente, la presencia de células leucémicas por debajo del límite de detección citológica (5% de células leucémicas) se define como enfermedad residual mínima (ERM). Si la ERM no es detectable (<10-4, es decir menos de 1 célula leucémica por 104 células de médula ósea detectable), se alcanza una remisión molecular completa (negatividad para ERM o estado negativo de ERM). Un “estado positivo de ERM” como se define en el presente documento significa una señal medida por PCR o FACS por encima del límite de detección o un umbral cuantitativo. Un “estado negativo de ERM” como se define en el presente documento significa por debajo del límite de detección y/o por debajo de un umbral cualitativo medido por PCR o FACS. El valor pronóstico de la cuantificación de la enfermedad residual mínima en LLA infantil se ha descrito, por ejemplo, en Bader et al. (J. Clin. Oncol. 27 (2009): 377-384) o Eckert et al. (Lancet 358 (2001): 1239-41). El estado de ERM se puede medir por análisis de PCR o FACS en que las anomalías citogenéticas individuales mencionadas en el presente documento, y/o reorganizaciones de genes de inmunoglobulinas o reorganizaciones del receptor de células T (TCR) se detectan cuantitativamente. Por ejemplo, el análisis de PCR puede detectar transcritos fusión tal como bcr/abl o translocaciones t(4;11) así como reorganizaciones clonales individuales de genes de inmunoglobulinas (IgH) y/o receptor de células T (TCR).
Como se demuestra en los siguientes ejemplos, tras el tratamiento con el anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 descrito en el presente documento, todas las células de leucemia linfoblástica aguda se pudieron eliminar del cuerpo de los pacientes pediátricos de LLA de modo que se pudo alcanzar una remisión molecular completa (es decir, estado negativo de ERM).
Las anomalías cromosómicas recurrentes en las células malignas de pacientes pediátricos y adultos con leucemia linfoblástica aguda son una marca de la enfermedad (Harrison y Foroni, Rev. Clin. Exp. Hematol. 6 (2002), 91-113). Las aberraciones específicas que son frecuentemente indicativas de lesión molecular subyacente consistente pueden ayudar o incluso establecer el diagnóstico y determinar la terapia óptima. En LLA infantil, se han identificado numerosos subgrupos citogenéticos buenos y de alto riesgo que se usan regularmente para estratificar pacientes a terapias particulares (Pui y Evans, N. Engl. J. Med. 354 (2006), 166-178). En LLA adulta, el papel de la citogenética en el tratamiento de pacientes se ha centrado grandemente en la presencia del cromosoma Filadelfia (Ph) que habitualmente surge de t(9;22)(q34;q11.2) y produce la fusión BCR-ABL (Faderl et al., Blood 91 (1998), 3995-4019). Aunque la incidencia global de LLA Ph+ en adultos es aproximadamente el 25%, se correlaciona con la edad y aumenta a más del 50% entre pacientes mayores de la edad de 55 años (Appelbaum, Sociedad Americana de Oncología Clínica 2005 libro de educación. Alexandria: ASCO, 2005: 528-532). Otras translocaciones citogenéticas asociadas con anomalías genéticas moleculares específicas en leucemia linfoblástica aguda (LLA) se muestran en la tabla 1 y también se describen en Schultz et al. o Bader et al., loc. cit.
Tabla 1:
Translocación citogenética
Anormalidad genética molecular
t(9;22)(q34;q11)
Fusión BCR-ABL (P185)
t(12;21)CRYPTIC
Fusión TEL-AML1
t(1;19)(q23;p13)
Fusión E2A-PBX
t(4;11)(q21;q23)
Fusión MLL-AF4
t(8;14)(q24;q32)
Fusión IGH-MYC
t/11;14)(p13;q11)
Fusión TCR-RBTN2
La citogenética se ha reconocido crecientemente como un factor de predicción importante del desenlace en LLA (Moormann et al., Blood 109 (2007), 3189-97).
Algunos subtipos citogenéticos tienen un peor pronóstico que otros. Estos incluyen, por ejemplo:
(i)
Una translocación entre los cromosomas 9 y 22, el cromosoma Filadelfia (Ph+), se produce en aproximadamente el 20% de los adultos y el 5% en casos pediátricos de LLA.
(ii)
Una translocación entre los cromosomas 4 y 11 se produce en aproximadamente el 4% de los casos y es más común en lactantes menores de 12 meses.
Las reorganizaciones de genes de inmunoglobulinas o reorganizaciones del receptor de células T (TCR) y su papel en LLA se han descrito en la técnica (véase, por ejemplo, Szczepanski et al., Leukemia 12 (1998), 1081-1088).
En otra forma de realización preferida de los métodos farmacéuticos de la invención, dicho paciente de LLA pediátrica es positivo para ERM en remisión hematológica completa.
El término “remisión” o “remisión hematológica completa” como se usa en el presente documento se debe entender como que no tiene evidencia de enfermedad LLA después del tratamiento estándar, por ejemplo, después de quimioterapia y/o trasplante. Esto significa que la médula ósea contiene menos del 5% de blastocitos determinado por microscopía óptica y no ha signos o síntomas de enfermedad LLA. No obstante, puede suceder que no todas las
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El término “recaída molecular” como se usa en el presente documento significa que dicho paciente pediátrico muestra una señal para una anomalía citogenética por encima del límite de detección y/o al menos un marcador por reorganización con una sensibilidad de ≥10-4, por PCR y/o FACS, como se ha mostrado anteriormente.
En otra forma de realización preferida de los métodos farmacéuticos de la invención, las correspondientes regiones variables de la cadena pesada (VH) y las correspondientes regiones variables de la cadena ligera (VL) en dicha construcción de anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 están organizados, desde el extremo N al extremo C, en el orden, VL(CD19)-VH(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3).
Las correspondientes regiones variables de la cadena pesada (VH) y las correspondientes regiones variables de la cadena ligera (VL) de los dominios de unión a CD3 y CD19 del anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 se muestran en SEQ ID NO. 3 a 10, respectivamente. Las correspondientes regiones CDR de las respectivas regiones VH y VL del mencionado anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 se muestran en SEQ ID NO. 11 a 22.
En otra forma de realización preferida de los métodos farmacéuticos de la invención, dicha construcción de anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 comprende una secuencia de aminoácidos como se muestra en SEQ ID NO. 1, o una secuencia de aminoácidos al menos el 90%, preferiblemente al menos el 95% idéntica a SEQ ID NO. 1.
La invención describe una molécula de anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 que comprende una secuencia de aminoácidos como se indica en SEQ ID NO. 1, así como una secuencia de aminoácidos al menos el 90%, o preferiblemente el 95% idéntica, lo más preferido al menos el 96, 97, 98 o 99% idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 1. La invención también describe la correspondiente secuencia de ácido nucleico como se muestra en SEQ ID NO. 2 así como una secuencia de ácido nucleico al menos el 90%, preferiblemente el 95% idéntica, lo más preferido al menos el 96, 97, 98 o 99% idéntica a la secuencia de ácido nucleico mostrada en SEQ ID NO. 2. Se debe entender que la identidad de secuencia se determina sobre la secuencia de nucleótidos o aminoácidos entera. Además, se debe entender que una molécula de anticuerpo de cadena sencilla biespecífico que comprende una secuencia de aminoácidos al menos el 90%, o preferiblemente el 95% idéntica, lo más preferido al menos el 96, 97, 98 o 99% idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO. 1 contiene todas las secuencias CDR mostradas en SEQ ID NO. 11 a 22. Para alineamientos de secuencia, por ejemplo, se pueden usar los programas Gap o BestFit (Needleman y Wunsch J. Mol. Biol. 48 (1970), 443-453; Smith y Waterman, Adv. Appl. Math 2 (1981), 482-489), que están contenidos en el paquete de software GCG (Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wisconsin, EE UU 53711 (1991). Es un método rutinario para los expertos en la materia determinar e identificar una secuencia de nucleótidos o aminoácidos que tiene, por ejemplo, el 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad de secuencia del anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 descrito en el presente documento. Por ejemplo, según la hipótesis Wobble de Crick, la base 5’ en el anticodón no está tan espacialmente confinada como las otras dos bases, y por tanto podría tener apareamiento de bases no estándar. Puesto en otras palabras: la tercera posición en un triplete codón puede variar de modo que dos tripletes que se diferencian en esta tercera posición pueden codificar el mismo residuo de aminoácido. Dicha hipótesis la conocen bien los expertos en la materia (véase, por ejemplo, http://en.wikipedia.org/wiki/Wobble_Hypothesis; Crick, J Mol Biol 19 (1966): 548-55). Además es un procedimiento de rutina para los expertos en la materia determinar la actividad citotóxica de tal secuencia de aminoácidos que tiene, por ejemplo, el 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad de secuencia respecto al anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 descrito en el presente documento. La actividad citotóxica del anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 o una construcción de anticuerpo que tiene, por ejemplo, el 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad de secuencia del anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 se puede determinar por métodos como se ilustra, por ejemplo, en los documentos WO 99/54440, WO 2004/106381 o WO 2007/068354.
En otra forma de realización preferida de los métodos farmacéuticos de la invención, la composición farmacéutica que comprende una construcción de anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 se va a administrar por infusión continua durante al menos cuatro semanas seguido por un intervalo sin tratamiento de 2 semanas. Un ciclo de tratamiento se debe entender como la infusión continua de dicho anticuerpo durante al menos cuatro semanas, seguido por un intervalo sin tratamiento de 2 semanas. Este intervalo puede a su vez estar seguido por uno o más ciclos de tratamiento o por un TCMH alogénico. Preferiblemente, dicha administración por infusión continua del anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 (es decir, un ciclo de tratamiento) se va a repetir al menos dos, tres veces, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o incluso hasta diez veces, después de la determinación de un estado negativo de ERM, para consolidación.
En una forma de realización de los métodos farmacéuticos de la invención, el método es anterior al trasplante de células madre alogénico para convertir la LLA positiva para ERM a un estado negativo de ERM.
En otra forma de realización de los métodos farmacéuticos de la invención, el método es después de TCMH alogénico, por ejemplo, en casos donde la LLA pediátrica recayó después de terapia de LLA convencional usando quimioterapia y/o trasplante de células madre alogénico.
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farmacéutico como parte de una pauta de coterapia. Como tal, la administración intravenosa es especialmente preferida. En este caso, se puede elegir ventajosamente un dispositivo de medida adecuado tal como la bomba de infusión multiterapia modelo 6060 fabricada por Baxter. Cualquiera que sea el dispositivo de medida elegido, debe ser de tal diseño y construcción que minimice o, mejor, excluya una interrupción de la administración del agente terapéutico en el caso de intercambio de cartucho y/o sustitución o recarga de la batería. Esto se puede lograr, por ejemplo, eligiendo un dispositivo con un depósito secundario de solución de anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 aparte del cartucho que se va a intercambiar de modo que la infusión continua desde este segundo depósito en el paciente pediátrico continúe incluso mientras el cartucho vacío o casi vacío se elimina y sustituye con uno nuevo.
Un modo de administración intravenosa y, según pueda ser el caso, de coadministración como parte de una pauta de coterapia implica el implante de una bomba en el cuerpo del paciente pediátrico para medir tal administración. El experto en la materia conoce tales bombas de medida, por ejemplo el modelo 6060 fabricado por Baxter como se ha mostrado anteriormente.
Como ejemplo no limitante, puede ser que la administración ininterrumpida, es decir, continua se vaya a realizar por un sistema de bomba pequeño llevado por o implantado en el paciente pediátrico para medir la entrada del agente terapéutico en el cuerpo del paciente. Tales sistemas de bomba generalmente se conocen en la técnica, y comúnmente se basan en el intercambio periódico de cartuchos que contienen el agente terapéutico que se va a infundir. Cuando se intercambia el cartucho en tal sistema de bomba, se puede producir una interrupción temporal del flujo de otra manera ininterrumpido de agente terapéutico en el cuerpo del paciente pediátrico. En tal caso, la fase de administración antes de la sustitución del cartucho y la fase de administración después de la sustitución del cartucho todavía se considerarían dentro del significado de los métodos farmacéuticos de la invención para hacer juntos una “administración ininterrumpida” de tal agente terapéutico. Lo mismo se aplicaría para administraciones muy largas en las que el cartucho requeriría sustitución más de una vez, o en las que las baterías que mueven la bomba requerirían sustitución, produciendo una parada temporal del flujo de la solución terapéutica en el cuerpo del paciente.
También se deben tomar medidas apropiadas para minimizar el peligro de infección en el sitio de punción de administración en el cuerpo del paciente, ya que tales heridas a largo plazo son especialmente propensas a tal infección. Lo anterior también se aplica para la administración intramuscular a través de un sistema de administración similar.
La administración continua puede ser transdérmica por medio de un parche llevado en la piel y sustituido a intervalos. El experto en la materia conoce sistemas de parche para administración de fármacos adecuados para este fin. Es importante que la administración transdérmica es especialmente flexible para la administración ininterrumpida, ya que el intercambio de un primer parche gastado ventajosamente se puede lograr simultáneamente con la colocación de un nuevo, segundo parche, por ejemplo en la superficie de la piel inmediatamente adyacente al primer parche gastado e inmediatamente antes de la eliminación del primer parche gastado. No surgen problemas de interrupción de flujo o fallo de baterías.
Además, la invención se refiere a una construcción de anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 para uso en un método de tratamiento, alivio o eliminación de leucemia linfoblástica aguda (LLA) pediátrica, en donde dicho anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 se va a preparar para la administración a un paciente pediátrico.
La invención se refiere además al uso de una construcción de anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento, alivio o eliminación de leucemia linfoblástica aguda (LLA) pediátrica. Por tanto, la presente invención también se refiere a una construcción de anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 como se define en el presente documento para el tratamiento, alivio o eliminación de leucemia linfoblástica aguda (LLA) pediátrica. Las formas de realización divulgadas en el presente documento en el contexto de los métodos farmacéuticos se aplican aquí, mutatis mutandis, para la preparación de la correspondiente composición farmacéutica que comprende construcciones de cadena sencilla anti construcciones CD19xCD3 para la administración a un paciente pediátrico, en particular en el tratamiento, alivio o eliminación de leucemia linfoblástica aguda (LLA) pediátrica.
Preferiblemente, dicha leucemia linfoblástica aguda (LLA) pediátrica es leucemia linfoblástica aguda (LLA) de linaje B pediátrica, preferiblemente leucemia linfoblástica aguda LLA de precursores B pediátrica, más preferiblemente LLA pro-B pediátrica, LLA pre-B pediátrica o LLA común (LLAc). Incluso más preferido, la LLA es LLAc.
En una forma de realización preferida de los usos médicos mencionados, dicha LLA de precursores B pediátrica ha recaído y/o es resistente a tratamiento de LLA convencional, tal como quimioterapia y/o TCMH.
Preferiblemente, dicha leucemia linfoblástica aguda (LLA) recae aproximadamente a los tres años del diagnóstico.
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Figura 3: Tratamiento con éxito del paciente pediátrico por la administración del anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 (accsb CD19xCD3; SEQ ID NO. 1), como se demuestra por la ERM antes, durante y después del tratamiento con dicho anticuerpo. Después del fallo de la terapia de LLA convencional, el paciente se trató con una infusión continua de 15 μg/m2 de anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 (SEQ ID NO. 1) durante 5 semanas. Tras el tratamiento con el anticuerpo, se pudo alcanzar negatividad de ERM. En 10/2008, es decir, 2 semanas después del final del tratamiento con el anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 (día 0 en las figuras 3 a 5), se sometió a un segundo TCMH de su madre haploidéntica usando una pauta preparativa no mieloablativa consistente en clofarabina, tiotepa y melfalán (Lang) indicado por la barra de acondicionamiento. El eje y izquierdo indica % de ERM-FACS, el eje y derecho indica ERM-PCR (de 100 a <104), el eje x indica días desde el primer TCMH, día “0” indica el día del segundo TCMH (después del tratamiento con anticuerpo); véase el ejemplo 4.
Figura 4: Desarrollo temporal de recuentos de blastocitos antes y después del tratamiento con el anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 (accsb CD19xCD3; SEQ ID NO. 1). Un análisis de médula ósea el día 10 del tratamiento con el anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 reveló una eliminación completa de los blastocitos de médula ósea (ERM <10-4) por el anticuerpo. Otro análisis de MO al final del tratamiento con el anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 el día 35 confirmó la ausencia completa de blastocitos leucémicos de la médula ósea (ERM <10-4). El eje y izquierdo indica recuento de blastocitos por citometría de flujo en %, el eje y derecho indica recuento de blastocitos por microscopía en %, el eje x indica días desde el TCMH, con los días negativos que indican días desde el primer TCMH, día “0” indica el día del segundo TCMH (después del tratamiento con anticuerpo) y los días positivos indican los días después del segundo TCMH.
Figura 5: Disminución de los niveles de ERM tras el tratamiento con el anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 (accsb CD19xCD3; SEQ ID NO. 1). Tras el tratamiento con el anticuerpo, se pudo alcanzar la negatividad de ERM. Desde el 6/2009, el paciente permanece en remisión molecular completa negativa para ERM. El eje y izquierdo indica % de ERM-FACS, el eje y derecho indica ERM-PCR (de 100 a <104), el eje x indica días desde el TCMH, con los días negativos que indican días desde el primer TCMH y “0” que indica el día del segundo TCMH y los días positivos que indican los días después del segundo TCMH.
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos:
Ejemplos:
1.
Anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3
La generación, expresión y actividad citotóxica del anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 se ha descrito en el documento WO 99/54440. Las correspondientes secuencias de aminoácidos y ácido nucleico del anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 se muestran en las SEQ ID NO: 1 y 2, respectivamente. Las regiones VH y VL del dominio de unión a CD3 del anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 se muestran en SEQ ID NO. 7 a 10, respectivamente, mientras que las regiones VH y VL del dominio de unión a CD19 del anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 se muestran en SEQ ID NO. 3 a 6, respectivamente.
2.
Análisis fenotípico de linfocitos y análisis de quimerismo
Para el análisis fenotípico de linfocitos y análisis de quimerismo, se recogieron muestras de sangre del paciente antes, durante y después del tratamiento con el anticuerpo de cadena sencilla biespecífico CD19xCD3 usando tubos de recogida que contenían EDTA. El número absoluto de linfocitos en las muestras de sangre se determinó mediante análisis de sangre diferencial en Advia. Los linfocitos se tiñeron usando anticuerpos marcados con fluorescencia dirigidos contra CD3, CD4, CD8, CD19 y CD56 (todos obtenidos de Becton-Dickinson, Heidelberg, Alemania). El análisis de células marcadas y la recogida de datos se realizaron con un FACSCalibur (Becton-Dickinson).
3.
Detección de ERM
Para la detección de ERM, se usó bien un ensayo basado en la reacción cadena de la polimerasa (PCR) (Bader et al., loc. cit.) o análisis de FACS. Brevemente, se aisló el ADN mediante el kit DNeasy Blood&Tissue (Qiagen, GmbH, Hilden, Alemania). Se ha mostrado recientemente que la reorganización de genes de inmunoglobulina y receptor de células T como dianas basadas en PCR son marcadores estables para seguir ERM en leucemia linfoblástica agua después de trasplante de células madre (Kreyenberg, Leukemia, 2009).
4.
Casos clínicos
4.1. Caso clínico del paciente 1
Este paciente de 7 años de edad fue diagnosticado con LLA común CD10+ de alto riesgo (CD19, CD34 positivo; CD45 reducido; reorganización de TCR; SNC negativo) en 2004. Después del tratamiento, experimentó una recaída de médula ósea en junio de 2006 y se trató según el estudio ALL-REZ BFM en el brazo S3. Después de dos ciclos
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