ES2526360T3 - 1-Aril-3-aminoalcoxi-pirazoles como ligandos sigma que potencian el efecto analgésico de opioides y atenúan la dependencia de los mismos - Google Patents

1-Aril-3-aminoalcoxi-pirazoles como ligandos sigma que potencian el efecto analgésico de opioides y atenúan la dependencia de los mismos Download PDF

Info

Publication number
ES2526360T3
ES2526360T3 ES09735235.5T ES09735235T ES2526360T3 ES 2526360 T3 ES2526360 T3 ES 2526360T3 ES 09735235 T ES09735235 T ES 09735235T ES 2526360 T3 ES2526360 T3 ES 2526360T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
dichlorophenyl
pyrazol
yloxy
methyl
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09735235.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Heinrich Buschmann
José Miguel Vela-Hernández
Daniel Zamanillo-Castanedo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Esteve Pharmaceuticals SA
Original Assignee
Laboratorios del Dr Esteve SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39768934&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2526360(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Laboratorios del Dr Esteve SA filed Critical Laboratorios del Dr Esteve SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2526360T3 publication Critical patent/ES2526360T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)

Abstract

Una combinación farmacéutica de al menos un ligando sigma y al menos un ligando del receptor opioide, en el que el ligando sigma tiene la fórmula general (I)**Fórmula** en la que R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilaquilo, heterociclilo no aromático, heterociclilo aromático, heterociclilalquilo, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, - NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N>=CR8R9 o halógeno; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilaquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, - N>=CR8R9 o halógeno; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilaquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, - NR8C(O)R9, -NO2, -N>=CR8R9 o halógeno, o ellos juntos forman un sistema de anillos condensados; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilaquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, - NR8C(O)R9, -NO2, -N>=CR8R9 o halógeno; o forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo; n se selecciona entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; t es 1, 2 o 3; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, heterociclilo, alcoxi, ariloxi o halógeno; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
1-Aril-3-aminoalcoxi-pirazoles como ligandos sigma que potencian el efecto analgésico de opioides y atenúan la dependencia de los mismos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la potenciación del efecto analgésico de opioides y opiáceos, así como a la 5 atenuación de la adicción a los mismos. Más específicamente, la presente invención se refiere a una combinación farmacéutica de un grupo de ligandos del receptor sigma y ligandos del receptor opioide para potenciar el efecto analgésico de los opioides y opiáceos y, al mismo tiempo, para reducir la dependencia inducida por los mismos.
Antecedentes de la invención
Los opioides y opiáceos son potentes analgésicos ampliamente usados en la práctica clínica. Los fármacos 10 opioides y opiáceos se clasifican por su selectividad de unión con los receptores celulares y tejidos diferenciados a los que se une un tipo de fármaco específico como ligando. Estos receptores incluyen los receptores mu (µ), delta (), kappa () y nociceptivos.
Los conocidos narcóticos opiáceos, tales como la morfina y sus análogos, son selectivos frente a los receptores mu de opioides. Los receptores mu median analgesia, depresión respiratoria e inhibición del tránsito gastrointestinal. 15 Los receptores kappa median analgesia y sedación. Sin embargo, a pesar de su buena actividad como analgésicos, los opioides y opiáceos presentan el inconveniente de causar dependencia.
Los receptores sigma son un tipo de receptores no opiáceos de gran interés farmacológico debido a su papel en procesos relacionados con la analgesia. Los sitios de unión sigma presentan una afinidad preferente por los isómeros dextrógiros de ciertos benzomorfanos opiáceos, tales como (+)SKF 10047, (+)ciclazocina y 20 (+)pentazocina, así como por algunos narcolépticos tales como haloperidol. El receptor sigma posee al menos dos subtipos, que se pueden distinguir mediante isómeros estereoselectivos de estos fármacos farmacoactivos. SKF 10047 presenta una afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (-1) y una afinidad micromolar por el sitio sigma 2 (-2). El haloperidol muestra afinidades similares para ambos subtipos.
Se ha descrito que algunos ligandos sigma, en combinación con opioides u opiáceos, son capaces de modular el 25 efecto analgésico de estos. Se sabe, por ejemplo, que el haloperidol potencia la actividad de diferentes opiáceos, tales como morfina, DADL o bremazocina [Chichenkov, O.N. et al.: Effect of haloperidol on the analgesic activity of intracisternally and intrathecally injected opiate agonists, Farmakologiya i Toksikologiya (Moscú) (1985), 48(4), 58-61]. Chien C. et al. también han mencionado el efecto sinérgico de la combinación de haloperidol y morfina [Selective antagonism of opioid analgesia by a sigma system, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994), 271, 1583-1590, y 30 Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats, Neurosci. Lett. (1995), 190, 137-139], y Marazzo A. et al. han mostrado la capacidad del ligando sigma (+)-MR200 para modular la analgesia mediada por el receptor de -opioide. Mei J. et al. han confirmado la importancia de los receptores sigma-1 como sistema modulador de la actividad analgésica de los fármacos opiáceos [Sigma1 receptor modulation of opioid analgesia in the mouse, J. Pharmacol. Exp. Ther. (2002), 300(3), 1070-1074]. No obstante, en todos estos casos persiste el problema de la 35 dependencia inducida por los opioides y opiáceos.
Uno de los planteamientos farmacológicos propuestos para resolver el problema de la dependencia de opioides y opiáceos ha consistido en la coadministración de opioides u opiáceos y ligandos sigma. Por ejemplo, se ha visto que el agonista del receptor sigma-1, SA4503, ejerce un efecto modulador sobre la adicción a morfina [Nomura, M. et al.: Studies on drug dependence (Rept. 322): Attenuation of morphine- and psychostimulants-induced place 40 preference by sigma1 receptor agonist SA4503, 72nd Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society (Sapporo, Japón, marzo de 1999)]. También el agonista sigma-1 DHEA ha mostrado cierta capacidad para atenuar el desarrollo de la dependencia a morfina [Noda, Y. et al.: A neuroactive steroid, dehydroepiandrosterone sulfate, attenuates the development of morphine dependence: an association with sigma1 receptors, 31st Annual Meeting of the Society of Neuroscience (San Diego, noviembre de 2001)]. El documento EP1130018 describe el uso de 45 ligandos sigma para el tratamiento de la adicción farmacológica a morfina, cocaína y metanfetamina. Sin embargo, ninguno de estos planteamientos muestra una potenciación del efecto analgésico de la morfina.
Por lo tanto, resulta deseable encontrar ligandos sigma que sean capaces de potenciar sinérgicamente el efecto analgésico de opioides u opiáceos mientras que se atenúa, al mismo tiempo, la dependencia de los mismos.
Sumario de la invención 50
Los inventores de la presente invención han descubierto sorprendentemente que ciertos ligandos sigma específicos muestran la capacidad de potenciar sinérgicamente los efectos analgésicos de opioides u opiáceos mientras que reducen al mismo tiempo la dependencia inducida por los mismos.
Un objetivo de la presente invención se refiere a una combinación farmacéutica de al menos un ligando sigma y al menos un ligando del receptor opioide, en la que el ligando sigma tiene la fórmula general (I):
NNR1R2On(CH2)NR5R6R3R4
(I)
en la que 5
R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilaquilo, heterociclilo no aromático, heterociclilo aromático, heterociclilalquilo, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 o halógeno;
R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilaquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -10 N=CR8R9 o halógeno;
R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilaquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 o halógeno, o ellos forman juntos un sistema de anillos condensados;
R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, 15 arilaquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 o halógeno, o forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo;
n se selecciona entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
t es 1, 2 o 3; 20
R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, heterociclilo, alcoxi, ariloxi o halógeno;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En el presente documento, también se describe la administración simultánea, separada o secuencial de una combinación tal como se define anteriormente para potenciar el efecto analgésico de un opioide u opiáceo y/o 25 reducir su dependencia.
Breve descripción de las figuras
Figura 1: Efectos de dosis/respuesta de la administración aguda del compuesto 63 (10, 20, 40 y 80 mg/kg, i.p.) en el ensayo de retirada de la cola en ratones CD-1 macho de tipo salvaje (A) y en ratones CD-1 deficientes en 1R (B). Los compuestos se inyectaron 30 min antes del ensayo. Los datos, obtenidos a partir de 12 animales (A) o 10 (B) 30 por grupo, se representan como media  ESM de la latencia de retirada de la cola (s). ***p < 0,001 frente al grupo tratado con vehículo (HPMC al 0,5 %) (ANOVA seguido de la prueba de comparaciones múltiples de Newman-Keuls).
Figura 2: Efectos de dosis/respuesta de la administración aguda de morfina (1,25, 2,5, 5 y 10 mg/kg, sc) en el ensayo de retirada de la cola en ratones CD-1 macho de tipo salvaje. Los compuestos se inyectaron 30 min antes 35 del ensayo. Los datos, obtenidos a partir de 8 animales por grupo, se representan como media  ESM de la latencia
de retirada de la cola (s). *p < 0,05, ***p < 0,001 frente al grupo tratado con vehículo (solución salina) (ANOVA seguido de la prueba de comparaciones múltiples de Newman-Keuls).
Figura 3: Efectos de dosis/respuesta de la administración aguda de morfina (1,25, 2,5, 5 y 10 mg/kg, sc) en el ensayo de retirada de la cola en ratones CD-1 macho deficientes en 1R. Los compuestos se inyectaron 30min antes del ensayo. Los datos, obtenidos a partir de 10 a 11 animales por grupo, se representan como media  ESM 5 de la latencia de retirada de la cola (s). ***p < 0,001 frente al grupo tratado con vehículo (solución salina) (ANOVA seguido de la prueba de comparaciones múltiples de Newman-Keuls).
Figura 4: Curvas sigmoidales de dosis/respuesta de morfina (1,25, 2,5, 5 y 10 mg/kg, sc) en el ensayo de retirada de la cola en ratones CD1 macho de tipo salvaje y deficientes en 1R. Los compuestos se inyectaron 30 min antes del ensayo. Los datos, obtenidos a partir de 8 a 11 animales por grupo, se representan como porcentajes medios  10 ESM de analgesia (%). Encarte: Latencia de retirada de la cola de ambos grupos (de tipo salvaje y deficiente en 1R) tratados con vehículo. *p < 0,05, ***p < 0,001 frente al grupo correspondiente tratado con vehículo (solución salina) (ANOVA seguido de la prueba de comparaciones múltiples de Newman-Keuls).
Figura 5A: Potenciación de las acciones antinociceptivas de morfina (2 mg/kg, sc) mediante el compuesto 63 (10, 20, 40 mg/kg, ip) en el ensayo de retirada de la cola en ratones CD-1 macho de tipo salvaje. Los compuestos se 15 inyectaron 30 min antes del ensayo. Los datos, obtenidos a partir de 11 a 12 animales por grupo, se representan como media  ESM de la latencia de retirada de la cola (s). ***p < 0,001 frente al grupo tratado con vehículo, ###p < 0,001 frente al grupo tratado con morfina (2 mg/kg) (ANOVA seguido de la prueba de comparaciones múltiples de Newman-Keuls). B) Representación de las curvas sigmoidales de dosis/respuesta.
Figura 6: Curvas sigmoidales de dosis/respuesta de morfina (1, 2, 4 y 10 mg/kg, sc) y de la combinación del 20 compuesto 63 (40 mg/kg, ip) con morfina (1, 2 y 4 mg/kg, sc) en el ensayo de retirada de la cola en ratones CD-1 macho de tipo salvaje. Los compuestos se inyectaron 30 min antes del ensayo. Los datos, obtenidos a partir de 10 a 11 animales por grupo, se representan como porcentajes medios  ESM de analgesia (%). **p < 0,01; ***p < 0,001 frente al grupo correspondiente tratado con vehículo (ANOVA seguido de la prueba de comparaciones múltiples de Newman-Keuls). #p < 0,05 frente al grupo correspondiente tratado con morfina (2 y 4 mg/kg) (test t no apareado). 25
Figura 7: Efecto antinociceptivo de morfina (MOR) y de la combinación de morfina + compuesto 63 en el ensayo de retirada de la cola en ratones CD-1 machos de tipo salvaje y deficientes en 1R. Los compuestos se inyectaron por vía intraperitoneal 30 min antes del ensayo. Las dosis de los fármacos se expresan en mg/kg (entre paréntesis en el gráfico). Los datos, obtenidos a partir de 6 a 14 animales por grupo, se representan como media  ESM de la latencia de retirada de la cola (s). ***p < 0,001 frente al grupo de tipo salvaje tratado con vehículo; ###p < 0,001 30 frente al grupo de tipo salvaje tratado con MOR + compuesto 63 (ANOVA seguido de la prueba de comparaciones múltiples de Newman-Keuls).
Figura 8: Efecto sinérgico potenciado de los compuestos 63 y 11 en la analgesia mediada por morfina en comparación con el bien conocido ligando sigma BD1063.
Figura 9: Efecto del compuesto 63 (25 mg/ml, s.c.) en los efectos gratificantes inducidos por morfina en el 35 paradigma de condicionamiento al lugar (valores de puntuación).
Figura 10: Efecto del compuesto 63 (25 mg/kg, s.c.) en los efectos gratificantes inducidos por morfina en el paradigma de condicionamiento al lugar. Tiempo que pasan en el compartimiento asociado al fármaco durante las fases de precondicionamiento y de ensayo.
Descripción detallada de la invención 40
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se da a conocer en la solicitud previa WO2006021462.
Por el término “sal” debe entenderse cualquier forma de un compuesto activo usado de acuerdo con esta invención en la que dicho compuesto se encuentra en forma iónica o está cargado y acoplado a un contraión (un catión o anión) o está en solución. Esta definición también incluye sales de amonio cuaternario y complejos de la molécula activa con otras moléculas e iones, en particular complejos formados por interacciones iónicas. La definición incluye en particular 45 sales fisiológicamente aceptables; debe entenderse que este tèrmino es equivalente al de “sales farmacéuticamente aceptables”.
El término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere, en el contexto de esta invención, a cualquier sal que se tolere fisiológicamente (lo que normalmente significa que no es tóxica, en particular, como resultado del contraión) cuando se usa de manera adecuada para un tratamiento, aplicado o usado, en particular, en seres humanos y/o 50 mamíferos. Estas sales fisiológicamente aceptables se pueden formar con cationes o bases, y en el contexto de esta invención se entienden como sales formadas por al menos un compuesto usado de acuerdo con la invención, normalmente un ácido (desprotonado), tal como un anión, y al menos un catión fisiológicamente tolerado, preferentemente inorgánico, especialmente cuando se usa en seres humanos y/o mamíferos. Se prefieren especialmente las sales con metales alcalinos y alcalinotérreos, así como las que se forman con cationes amonio 55
(NH4+). Las sales preferidas son aquéllas que se forman con (mono)- o (di)sodio, (mono)- o (di)potasio, magnesio o calcio. Estas sales fisiológicamente aceptables también se pueden formar con aniones o ácidos, y en el contexto de esta invención se entienden como sales formadas por al menos un compuesto usado de acuerdo con la invención, normalmente protonado, por ejemplo en nitrógeno, tal como un catión, y al menos un anión fisiológicamente tolerado, en particular cuando se usan en seres humanos y/o mamíferos. Esta definición incluye en el contexto de esta invención 5 específicamente una sal formada por un ácido fisiológicamente tolerado, es decir, sales de un compuesto activo específico con ácidos orgánicos o inorgánicos fisiológicamente tolerados, en particular cuando se usan en seres humanos y/o mamíferos. Ejemplos de este tipo de sales son las que se forman con: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido cítrico. 10
Por el térmico “solvato” de acuerdo con esta invención debe entenderse cualquier forma del compuesto activo de acuerdo con la invención en la que dicho compuesto se une mediante un enlace no covalente a otra molécula (normalmente un disolvente polar), incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos, como, por ejemplo, metanolato.
En una realización preferida, R1 en compuestos de fórmula I se selecciona entre H, -COR8 o alquilo. Más preferiblemente, R1 se selecciona entre H, metilo o acetilo. Una realización más preferida es cuando R1 es H. 15
En otra realización preferida, R2 representa H o alquilo, más preferiblemente metilo.
En todavía otra realización preferida de la invención, R3 y R4 se encuentran en las posiciones meta y para del grupo fenilo, y preferiblemente, se seleccionan independientemente entre halógeno o alquilo .
En una realización especialmente preferida de la invención, tanto R3 como R4 forman, junto con el grupo fenilo, un sistema de anillos condensados, más preferiblemente un sistema de anillo de naftilo. 20
Asimismo, en el contexto de la presente invención, se prefieren las realizaciones en las que n se selecciona entre 2, 3, 4.
Finalmente, en otra realización se prefiere que R5 y R6 formen juntos un grupo morfolin-4-ilo.
En variantes preferidas de la invención, se abarca la combinación de al menos un opioide u opiáceo con al menos un compuesto de fórmula I seleccionado entre: 25
[1] 4-{2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil}morfolina
[2] 2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietil-etanamina
[3] 1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol
[4] 1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-pirazol
[5] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina 30
[6] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1H-imidazol
[7] 3-{1-[2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil]piperidin-4-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[8] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-4-metilpiperazina
[9] 4-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperazina-carboxilato de etilo
[10] 1-(4-(2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil)-piperazin-1-il)etanona 35
[11] 4-{2-[1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina
[12] 1-(4-metoxifenil)-5-metil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol
[13] 1-(4-metoxifenil)-5-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-pirazol
[14] 1-[2-(1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil]piperidina
[15] 1-{2-[1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1H-imidazol 40
[16] 4-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina
[17] 1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol
[18] 1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-pirazol
[19] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina
[20] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1H-imidazol
[21] 2-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
[22] 4-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}morfolina
[23] 1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[4-(pirrolidin-1-il)butoxi]-1H-pirazol 5
[24] 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}piperidina
[25]1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-4-metilpiperazina
[26] 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-1H-imidazol
[27] 4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietilbutan-1-amina
[28] 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-4-fenilpiperidina 10
[29] 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-6,7-dihidro-1H-indol-4(5H)-ona
[30] 2-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
[31] 4-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina
[32] 2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietiletanamina
[33] 1-(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol 15
[34] 1-(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-pirazol
[35] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-piperidina
[36] 2-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
[37] 4-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina
[38] 2-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietiletanamina 20
[39] 1-(3,4-diclorofenil)-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol
[40] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina
[41] 1-(3,4-diclorofenil)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-pirazol
[42] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperazina
[43] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}pirrolidin-3-amina 25
[44] 4-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina
[45] 4-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina
[46] 2-[1-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietiletanamina
[47] 1-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol
[48] 1-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-pirazol 30
[49] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina
[50] 4-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]butil}morfolina
[51] (2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-2,6-dimetilmorfolina
[52] 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]butil}piperidina
[53] 1-(3,4-diclorofenil)-3-[4-(pirrolidin-1-il)butoxi]-1H-pirazol 35
[55] 4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietilbutan-1-amina
[56] N-bencil-4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]-N-metilbutan-1-amina
[57] 4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]-N-(2-metoxietil)-N-metilbutan-1-amina
[58] 4-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]butil}tiomorfolina
[59] 1-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-(2-morfolinoetoxi)-1H-pirazol-4-il]etanona
[60] 1-{1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol-4-il}etanona 5
[61] 1-{1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[2-(piperidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol-4-il}etanona
[62] 1-{1-(3,4-diclorofenil)-3-[2-(dietilamino)etoxi]-5-metil-1H-pirazol-4-il}etanona
[63] 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina
[64] N,N-dietil-2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etanamina
[65] 1-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina 10
[66] 5-metil-1-(naftalen-2-il)-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol
o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los opioides y opiáceos son compuestos que se unen a receptores opioides. Los compuestos que se unen al receptor opioide dentro del alcance de la presente invención incluyen opiáceos naturales, tales como morfina, codeína y tebaína; opiáceos semisintéticos, derivados de opioides naturales, tales como hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, 15 oximorfona, desomorfina, diacetilmorfina, nicomorfina, dipropanoilmorfina, bencilmorfina y etilmorfina; opioides completamente sintéticos, tales como fentanilo, petidina, metadona, tramadol y propoxifeno; y péptidos opioides endógenos, producidos de manera natural en el cuerpo, tales como endorfinas, encefalinas, dinorfinas y endomorfinas y sus análogos. Preferiblemente, el ligando de receptores opioides utilizado según esta invención es morfina o sus análogos. 20
El término “análogo” en el contexto de esta invención se refiere a cualquier entidad estructuralmente derivada u homóloga a un compuesto que se une a un receptor opioide y provoca un efecto analgésico. Los ejemplos de análogos según esta definición incluyen los análogos de morfina dados a conocer, por ejemplo, en el documento EP0975648 o EP0793364.
La combinación preferida de la invención comprende la combinación de 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-25 iloxi]etil}morfolina y morfina.
La combinación de la invención se puede formular para su administración simultánea, separada o secuencial con al menos un portador, aditivo, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En consecuencia, la combinación de los dos compuestos activos puede administrarse:
a) Como una combinación que es parte de la misma formulación farmacéutica, en cuyo caso los dos compuestos 30 activos se administrarían siempre simultáneamente.
b) Como combinación de dos unidades, cada una de las cuales con una de las sustancias activas, lo que da lugar a la posibilidad de administrarlas simultáneamente, secuencialmente o por separado. En una realización particular, el ligando sigma se administra independientemente del opioide u opiáceo (es decir, en dos unidades) pero al mismo tiempo. En otra realización particular, se administra primero el ligando sigma y después se administra el opioide u 35 opiáceo por separado o secuencialmente. En todavía otra realización particular se administra primero el opioide u opiáceo y después, por separado o secuencialmente, el ligando sigma, tal como se define.
Cada una de estas formas particulares y diferentes de administración produce el efecto deseado: potenciar sinérgicamente la analgesia del opioide u opiáceo y/o atenuar su dependencia.
Los coadyuvantes o aditivos se pueden seleccionar entre vehículos, excipientes, materiales de refuerzo, lubricantes, 40 cargas, disolventes, diluyentes, colorantes, saborizantes tales como azúcares, antioxidantes y/o aglutinantes. En el caso de supositorios pueden incluir ceras o ésteres de ácidos grasos o conservantes, emulsionantes y/o vehículos para la administración parenteral. La elección de estos coadyuvantes y/o aditivos y las cantidades que se han de usar dependerán de la forma de aplicación de la composición farmacéutica.
La combinación farmacéutica de acuerdo con la invención se puede adaptar a cualquier forma de administración, ya 45 sea la vía oral o la parenteral, por ejemplo pulmonar, nasal, rectal y/o intravenosa. Por lo tanto, la formulación de acuerdo con la invención puede adaptarse para la administración tópica o sistémica, en particular para la administración dérmica, subcutánea, intramuscular, intraarticular, intraperitoneal, pulmonar, bucal, sublingual, nasal, percutánea, vaginal, oral o parenteral.
Las preparaciones adecuadas para la aplicación oral son comprimidos, píldoras, gomas de mascar, cápsulas, gránulos, gotas o jarabes.
Las preparaciones adecuadas para la aplicación parenteral son soluciones, suspensiones, preparaciones secas reconstituibles o aerosoles.
La combinación de la invención se puede formular como depósitos en forma disuelta o en parches para la aplicación 5 percutánea.
Las aplicaciones cutáneas incluyen pomadas, geles, cremas, lociones, suspensiones o emulsiones.
La forma preferida de aplicación rectal es por medio de supositorios.
La combinación de al menos un opioide u opiáceo y al menos un compuesto de fórmula general I es adecuada para uso en la potenciación del efecto analgésico de los opioides u opiáceos y/o para reducir su dependencia. Estas 10 combinaciones podrían administrarse simultáneamente, por separado o secuencialmente.
La combinación de la invención muestra tanto el efecto de potenciar la analgesia producida por los opioides u opiáceos como el de reducir su dependencia, pero en cualquier caso podría usarse solo para lograr uno de estos objetivos.
Por ejemplo, para la coadministración de un compuesto de fórmula (I) y un opioide u opiáceo podría dirigirse solo a maximizar el efecto analgésico del opioide u opiáceo. En esta situación, será posible conseguir el beneficio añadido de 15 mantener el mismo nivel analgésico mientras que se reduce la dosificación del opioide u opiáceo.
En otra realización, la administración puede estar destinada únicamente a atenuar la dependencia o adicción inducida por los opioides u opiáceos.
En una realización preferida, la invención comprende el uso de una combinación tal como se define en el presente documento tanto para potenciar el efecto analgésico de los opioides u opiáceos como para reducir, al mismo tiempo, la 20 dependencia inducida por los mismos.
El régimen de dosificación que debe administrarse al paciente depende del peso del paciente, del tipo de aplicación y del estado y la gravedad de la enfermedad. Un régimen de dosificación preferido comprende una administración de un compuesto de fórmula (I) en un intervalo de 0,5 a 100 mg/kg y del opioide u opiáceo de 0,15 a 15 mg/kg y se administra diariamente en una o varias dosis. 25
Otro objeto de la invención se basa en el descubrimiento de que los ligandos sigma son capaces al mismo tiempo de potenciar sinérgicamente el efecto analgésico de los opioides y opiáceos y de reducir la dependencia inducida por los mismos. Este aspecto de la invención comprende una combinación de al menos un ligando sigma y al menos un compuesto opioide u opiáceo. La combinación se administra entonces de manera simultánea, separada o sucesiva para potenciar el efecto analgésico del opioide u opieáceo y reducir su dependencia. 30
En otra realización de la presente invención, el opiáceo usado es preferiblemente morfina o análogos de la misma.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención.
Ejemplo 1: efecto sinérgico del compuesto 63 en la analgesia mediada por morfina
a) Modulación de la analgesia mediada por morfina en el ensayo de retirada de la cola
La analgesia inducida por la combinación del compuesto 63, un ligando sigma-1, y morfina se valoró tras el ensayo de 35 retirada de la cola según el procedimiento descrito por Carlsson et al. [Neurosci. Lett., 21 de noviembre de 1986; 71(3):356-60] en ratones CD-1 de tipo salvaje (WT) y en ratones deficientes en sigma-1 (KO).
En primer lugar, se evaluó la eficacia del compuesto 63 solo en ratones WT y KO mediante su administración a diferentes dosis (10, 20, 40 y 80 mg/kg, i.p.). El compuesto 63 no tenía un efecto significativo sobre la latencia de respuesta, excepto a la concentración más alta ensayada. Como cabía esperar, este efecto no se presentaba siquiera 40 en los ratones KO (véase la figura 1).
Por el contrario, la morfina provocó un claro efecto analgésico dependiente de la dosis tanto en los ratones WT como KO, con una eficacia y potencia similares (DE50 3,5 y 3,7 mg/kg para WT y KO, respectivamente), lo que indica que los ratones KO perciben la analgesia de morfina de forma normal en estas condiciones del ensayo de retirada de la cola (véanse las figuras 2, 3 y 4). 45
A continuación, se evaluó la analgesia producida por la combinación del compuesto 63 y morfina en ratones WT. La figura 5 muestra la potenciación de la acción antinociceptiva de la morfina (2 mg/kg, s.c.) por el compuesto 63, representada mediante la latencia de retirada de la cola (A) y el porcentaje de analgesia (B).
Como se muestra en la figura 6, las curvas sigmoidales de dosis/respuesta en ratones CD1 WT obtenidas con la combinación de morfina (1, 2 y 4 mg/kg, s.c.) y el compuesto 63 (40 mg/kg, i.p.) muestran un aumento significativo en el porcentaje de analgesia de la combinación en comparación con la morfina sola (1, 2, 4 y 10 mg/kg, s.c.) y una disminución significativa en la DE50 de la combinación (DE50 = 1,33) frente a la morfina sola (DE50 = 3,21). La combinación de morfina con 40 mg/kg del compuesto 63 aumenta 2,4 veces la potencia analgésica de la morfina sola. 5
En los grupos de ratones que recibieron morfina solamente (1 mg/kg) y en combinación con el compuesto 63 (40 mg/kg) se encontró tan solo un 10 % de analgesia con morfina sola (no significativo) y un 55 % de analgesia con la combinación. Sin embargo, este efecto sinérgico desaparece cuando la combinación se administra a ratones deficientes en sigma-1 (KO), como se muestra en la figura 7.
b) Modulación de la analgesia mediada por morfina en el ensayo de placa caliente 10
Con el fin de estudiar adicionalmente el efecto del compuesto 63 en la analgesia mediada por morfina, los experimentos se realizaron en el ensayo de placa caliente (respuestas integradas a nivel supraespinal) descrito por Janicki et al. [Pharmacol. Biochem. Behave., abril de 1979; 10(4):623-6]. Se examinó el efecto del compuesto 63 en la analgesia mediada por morfina: Los grupos de ratones recibieron morfina sola (2,5 mg/kg) y en combinación con el compuesto 63 (40 mg/kg). Cuando se realizó el ensayo de placa caliente a 50 ºC, los autores encontraron un 45 % de 15 actividad analgésica con morfina sola y un 83 % con la combinación de morfina y el compuesto 63. Cuando se realizó a 55 ºC, la morfina produjo un 43 % de actividad analgésica y la combinación, un 94 %. Por lo tanto, el compuesto también es capaz de potenciar la analgesia mediada por morfina en el ensayo de placa caliente.
Ejemplo 2: efecto sinérgico potenciado de los compuestos 63 y 11 en la analgesia mediada por morfina en comparación con el bien conocido ligando sigma BD1063 20
Se evaluó el efecto analgésico de dos de los compuestos de la invención (compuesto 63 y compuesto 11) y del ligando sigma-1 conocido BD1063 en combinación con morfina en ratones CD-1 de tipo salvaje (WT) mediante el ensayo de retirada de la cola según el ejemplo 1. Los compuestos 63 y 11 y BD1063 se administraron por vía i.p. en dosis individuales de 40 mg/kg 30 minutos antes de la administración de morfina (1 mg/kg, s.c.).
Los resultados mostrados en la figura 8 demuestran que todas las combinaciones de ligando sigma con morfina 25 potencian el efecto analgésico de morfina, aunque este efecto es más pronunciado en el caso de la coadministración con los compuestos 63 y 11 de la presente invención.
Ejemplo 3: atenuación de la dependencia inducida por morfina mediante la coadministración con el compuesto 63
La atenuación del efecto adictivo de la morfina mediante el compuesto 63 se ensayó en el modelo del paradigma de 30 condicionamiento al lugar. El paradigma de condicionamiento al lugar es un modelo de conducta que se usa en ratones para evaluar las posibles propiedades gratificantes/aversivas de un fármaco. En este paradigma, los efectos gratificantes del fármaco se asocian con las características físicas de un entorno y, por lo tanto, los ratones preferirán pasar más tiempo en el entorno asociado con un fármaco que posee propiedades gratificantes. Este modelo también permite estudiar los efectos aversivos de un fármaco, y en este caso el ratón evitará quedarse en el compartimiento 35 asociado con el fármaco que posee propiedades aversivas.
El propósito era el de evaluar los efectos inducidos por la administración del compuesto 63 en el paradigma de condicionamiento al lugar en ratones y su capacidad para modificar las propiedades gratificantes de la morfina en este paradigma. Se ensayaron dos dosis diferentes de morfina, y el compuesto 63 se administró en una dosis individual calculada a partir de los datos obtenidos previamente en el modelo del dolor neuropático (datos no mostrados). 40
Se usaron ratones CD-1 macho (Charles River, Francia) que pesaban entre 20 y 22 g al comienzo del experimento. Los ratones se identificaron con una marca en la cola y se alojaron individualmente en condiciones de laboratorio controladas, manteniéndose la temperatura a 21 ± 1 ºC, la humedad a 55 ± 10 % y un ciclo de luz controlado (la luz se enciende a las 08:00 h y se apaga a las 20:00 h). Todos los experimentos se llevaron a cabo en una habitación insonorizada. Los ratones tenían acceso a comida y agua a voluntad, excepto durante el ensayo de comportamiento. 45 Todos los procedimientos experimentales y la cría de animales se efectuaron conforme a las directrices éticas normalizadas (Directrices de la Comunidad Europea para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio) y fueron aprobados por el comité ético local.
Se ensayaron los siguientes grupos experimentales:
Grupo 1 (n = 12): sol. salina + sol. salina 50
Grupo 2 (n = 14): morfina (1,5 mg/kg, s.c.) + sol. salina
Grupo 3 (n = 11): morfina (5 mg/kg, s.c.) + sol. salina
Grupo 4 (n = 12): sol. salina + compuesto 63 (25 mg/kg, s.c.)
Grupo 5 (n = 11): morfina (1,5 mg/kg, s.c.) + compuesto 63 (25 mg/kg, s.c.)
Grupo 6 (n = 12): morfina (5 mg/kg, s.c.) + compuesto 63 (25 mg/kg, s.c.)
Las propiedades gratificantes de la morfina y el posible efecto gratificante/aversivo del compuesto 63 se evaluaron usando un aparato adaptado al paradigma de preferencia condicionada al lugar. El aparato constaba de dos compartimientos cuadrados principales separados por una división central triangular. Durante la fase de 5 precondicionamiento se colocó cada ratón en el centro de la división central, desde la cual podía acceder libremente a ambos compartimientos del aparato de condicionamiento durante 18 min, y se registró el tiempo que pasaba en cada compartimiento. Los tratamientos se compensaron entre los compartimientos con el fin de usar un procedimiento imparcial. Para la fase de condicionamiento, los ratones se trataron durante 6 días con inyecciones alternantes de fármacos (morfina y/o compuesto 63) o solución salina. La solución salina y el compuesto 63 se administraron 30 min 10 antes que la morfina o la inyección de solución salina. Inmediatamente después de la administración de morfina o solución salina los ratones se encerraron durante 20 min en el compartimiento correspondiente usando paredes de tipo puerta de guillotina. Los fármacos se administraron en los días 1, 3 y 5 y la solución salina en los días 2, 4 y 6. Los animales control recibieron solución salina todos los días. La fase de ensayo se realizó igual que la fase de precondicionamiento, es decir, con acceso libre a ambos compartimientos durante 18 min, y se registró el tiempo que 15 pasaban en cada compartimiento. Para cada ratón se calculó una puntuación basada en la diferencia entre los tiempos que pasaba en el compartimiento asociado al fármaco durante el postcondicionamiento y el precondicionamento. Los datos se expresaron como valores de puntuación del tiempo bruto (segundos) (figura 9) y como el tiempo pasado en el compartimiento asociado al fármaco durante las fases de precondicionamiento y de ensayo (segundos) (figura 10). Los valores de puntuación del tiempo se compararon usando ANOVA de un solo factor (entre sujetos) seguido de una 20 comparación post hoc de Dunnet. Los valores del tiempo que pasó cada grupo de ratones en el compartimiento asociado al fármaco durante las mediciones de precondicionamiento y postcondicionamiento se compararon usando un Test T de Student de dos colas para datos apareados.
Los resultados mostrados en las figuras 9 y 10 permiten sacar las siguientes conclusiones:
- La morfina administrada a una dosis de 5 mg/kg inducía efectos gratificantes que se manifestaban en una preferencia 25 condicionada al lugar: No se observó ningún efecto cuando la morfina se administraba a una dosis de 1,5 mg/kg. Estas dosis eficaces y no eficaces de morfina se usaron para evaluar las posibles interacciones con el compuesto 63.
- El compuesto 63 (25 mg/kg) no producía ningún efecto de condicionamiento al lugar cuando se administraba solo. Este resultado sugiere que el compuesto 63 no produce efectos gratificantes ni aversivos cuando se administra a esta dosis. 30
- El compuesto 63 (25 mg/kg) atenuaba los efectos gratificantes inducidos por la morfina en el paradigma de condicionamiento al lugar. Por lo tanto, el compuesto 63 suprimía las respuestas gratificantes producidas por la dosis eficaz de morfina (5 mg/kg) y no producía ninguna respuesta condicionada cuando se asociaba con la dosis no eficaz de morfina (1,5 mg/kg).
35

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1.- Una combinación farmacéutica de al menos un ligando sigma y al menos un ligando del receptor opioide, en el que el ligando sigma tiene la fórmula general (I)
    (I) 5
    en la que
    R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilaquilo, heterociclilo no aromático, heterociclilo aromático, heterociclilalquilo, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 o halógeno;
    R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilaquilo, heterociclilo, 10 heterociclilalquilo, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 o halógeno;
    R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilaquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 o halógeno, o ellos juntos forman un sistema de anillos condensados; 15
    R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilaquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 o halógeno; o forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo;
    n se selecciona entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; 20
    t es 1, 2 o 3;
    R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, heterociclilo, alcoxi, ariloxi o halógeno;
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  2. 2.- Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R1 se selecciona entre H, -COR8 y alquilo. 25
  3. 3.- Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que R2 es H o alquilo.
  4. 4.- Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que R3 y R4 están situados en las posiciones meta y para del grupo fenilo.
  5. 5.- Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que R3 y R4 se seleccionan independientemente entre halógeno y alquilo. 30
  6. 6.- Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que R3 y R4 forman juntos un sistema de anillo de naftilo condensado.
  7. 7.- Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que n se selecciona entre 2, 3 y 4.
  8. 8.- Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que R5 y R6 forman juntos un grupo mofolin-4-ilo.
  9. 9.- Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula I se selecciona entre:
    [1] 4-{2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil}morfolina
    [2] 2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietiletanamina 5
    [3] 1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol
    [4] 1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-pirazol
    [5] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina
    [6] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1H-imidazol
    [7] 3-{1-[2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil]piperidin-4-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridina 10
    [8] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-4-metilpiperazina
    [9] 4-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperazina-carboxilato de etilo
    [10] 1-(4-(2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil)-piperazin-1-il)etanona
    [11] 4-{2-[1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina
    [12] 1-(4-metoxifenil)-5-metil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol 15
    [13] 1-(4-metoxifenil)-5-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-pirazol
    [14] 1-[2-(1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil]piperidina
    [15] 1-{2-[1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1H-imidazol
    [16] 4-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina
    [17] 1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol 20
    [18] 1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-pirazol
    [19] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina
    [20] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1H-imidazol
    [21] 2-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
    [22] 4-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}morfolina 25
    [23] 1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[4-(pirrolidin-1-il)butoxi]-1H-pirazol
    [24] 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}piperidina
    [25]1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-4-metil-piperazina
    [26] 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-1H-imidazol
    [27] 4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietilbutan-1-amina 30
    [28] 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-4-fenilpiperidina
    [29] 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-6,7-dihidro-1H-indol-4(5H)-ona
    [30] 2-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
    [31] 4-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina
    [32] 2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietil-etanamina 35
    [33] 1-(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol
    [34] 1-(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-pirazol
    [35] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina
    [36] 2-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
    [37] 4-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina
    [38] 2-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietiletanamina 5
    [39] 1-(3,4-diclorofenil)-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol
    [40] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina
    [41] 1-(3,4-diclorofenil)-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-pirazol
    [42] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperazina
    [43] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}pirrolidin-3-amina 10
    [44] 4-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina
    [45] 4-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina
    [46] 2-[1-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietiletanamina
    [47] 1-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol
    [48] 1-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-pirazol 15
    [49] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina
    [50] 4-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]butil}morfolina
    [51] (2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-2,6-dimetilmorfolina
    [52] 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]butil}piperidina
    [53] 1-(3,4-diclorofenil)-3-[4-(pirrolidin-1-il)butoxi]-1H-pirazol 20
    [55] 4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietilbutan-1-amina
    [56] N-bencil-4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]-N-metilbutan-1-amina
    [57] 4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]-N-(2-metoxietil)-N-metilbutan-1-amina
    [58] 4-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]butil}tiomorfolina
    [59] 1-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-(2-morfolinoetoxi)-1H-pirazol-4-il]etanona 25
    [60] 1-{1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol-4-il}etanona
    [61] 1-{1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[2-(piperidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol-4-il}etanona
    [62] 1-{1-(3,4-diclorofenil)-3-[2-(dietilamino)etoxi]-5-metil-1H-pirazol-4-il}etanona
    [63] 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina
    [64] N,N-dietil-2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etanamina 30
    [65] 1-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina
    [66] 5-metil-1-(naftalen-2-il)-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  10. 10.- Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el ligando del receptor opioide comprende morfina. 35
  11. 11.- Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la combinación comprende 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]-etil}morfolina y morfina.
  12. 12.- Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en la potenciación del efecto analgésico de opioides u opiáceos y/o para reducir la dependencia inducida por los mismos.
  13. 13.- Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en la potenciación del efecto analgésico de opioides u opiáceos.
  14. 14.- Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en la reducción de la 5 dependencia inducida por opioides u opiáceos.
  15. 15.- Una combinación de al menos un ligando sigma y al menos un compuesto opioide u opiáceo para la administración simultánea, separada o secuencial para su uso en la potenciación del efecto analgésico de opioides u opiáceos y para reducir la dependencia inducida por los mismos.
  16. 16.- Una combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el ligando del receptor opioide 10 comprende morfina.
ES09735235.5T 2008-04-25 2009-04-24 1-Aril-3-aminoalcoxi-pirazoles como ligandos sigma que potencian el efecto analgésico de opioides y atenúan la dependencia de los mismos Active ES2526360T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08380122 2008-04-25
EP08380122A EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2008-04-25 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
PCT/EP2009/054974 WO2009130310A1 (en) 2008-04-25 2009-04-24 1-aryl-3-aminoalkoxy pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effect of opioids and attenuating the dependency thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2526360T3 true ES2526360T3 (es) 2015-01-09

Family

ID=39768934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09735235.5T Active ES2526360T3 (es) 2008-04-25 2009-04-24 1-Aril-3-aminoalcoxi-pirazoles como ligandos sigma que potencian el efecto analgésico de opioides y atenúan la dependencia de los mismos

Country Status (28)

Country Link
US (3) US8877753B2 (es)
EP (3) EP2116539A1 (es)
JP (1) JP5753076B2 (es)
KR (1) KR101764817B1 (es)
CN (1) CN102066334B (es)
AU (1) AU2009239968B2 (es)
BR (1) BRPI0910677A2 (es)
CA (1) CA2722345C (es)
CO (1) CO6410301A2 (es)
CY (1) CY1115848T1 (es)
DK (1) DK2276744T3 (es)
EC (1) ECSP10010634A (es)
ES (1) ES2526360T3 (es)
HK (1) HK1155724A1 (es)
HR (1) HRP20141263T1 (es)
IL (1) IL208865B (es)
MA (1) MA32301B1 (es)
MX (1) MX2010011673A (es)
MY (1) MY160800A (es)
NZ (1) NZ588829A (es)
PL (1) PL2276744T3 (es)
PT (1) PT2276744E (es)
RS (1) RS53717B1 (es)
RU (1) RU2519060C2 (es)
SG (1) SG190578A1 (es)
SI (1) SI2276744T1 (es)
UA (1) UA105900C2 (es)
WO (1) WO2009130310A1 (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1781618T3 (da) * 2004-08-27 2012-10-29 Esteve Labor Dr Sigma-receptorinhibitorer
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
EP2335688A1 (en) 2009-11-25 2011-06-22 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical compositions comprising sigma receptor ligands
EP2353591A1 (en) * 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
EP2426112A1 (en) * 2010-08-09 2012-03-07 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride polymorphs and solvates
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2415471A1 (en) * 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2426111A1 (en) * 2010-08-09 2012-03-07 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride amorphous solid forms
EP2460519A1 (en) * 2010-12-03 2012-06-06 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in bone cancer pain
EP2524694A1 (en) * 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
EP2792352A1 (en) * 2013-04-16 2014-10-22 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Alpha-2 adrenoreceptor and sigma receptor ligand combinations
EP2818166A1 (en) * 2013-06-26 2014-12-31 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Use of sigma receptor ligands for the prevention and treatment of pain associated to interstitial cystitis/bladder pain syndrome (IC/BPS)
WO2015036470A1 (en) * 2013-09-12 2015-03-19 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Nsaid and sigma receptor ligand combinations
TN2016000228A1 (en) * 2013-12-17 2017-10-06 Esteve Labor Dr SEROTONIN-NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITORS (SNRIs) AND SIGMA RECEPTOR LIGANDS COMBINATIONS.
TN2016000229A1 (en) * 2013-12-17 2017-10-06 Esteve Labor Dr Gabapentinoids and sigma receptor ligands combinations.
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE
CN112341397B (zh) * 2019-08-09 2023-05-23 成都苑东生物制药股份有限公司 吡嗪类衍生物或盐、异构体、其制备方法及用途

Family Cites Families (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU11248A1 (ru) 1927-03-29 1929-09-30 В.С. Григорьев Способ очистки антрацена
US2908677A (en) 1955-03-30 1959-10-13 Eastman Kodak Co Nickel and cobalt complexes of pyrazolone monoazo compounds
US3428634A (en) 1965-03-13 1969-02-18 Acraf 3-tertiary amino alkoxy-1-hydrocarbon indazoles
CH471199A (de) 1965-07-06 1969-04-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung metallhaltiger Azofarbstoffe
DE2313722C3 (de) 1973-03-20 1987-04-16 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chromischkomplex-Farbstoff und dessen Verwendung zum Färben und Bedrucken von stickstoffhaltigen Fasermaterialien
IT1005472B (it) 1974-02-15 1976-08-20 Montedison Spa Procedimento per la preparazione del 2,5, dimetil 3,2h, furanone
DE2460891C2 (de) 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
FR2301250A1 (fr) 1975-02-21 1976-09-17 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux diaryl-1, 4o-aminoalcoxy-3 pyrazoles et leurs sels
CA1121651A (en) 1978-07-27 1982-04-13 Chi-Kuen Shu 2,5-dialkyl dihydrofuranones and 2,4,5-trialkyl dihydrofuranones, mixtures of same and organoleptic uses thereof
US4207392A (en) 1978-10-30 1980-06-10 Eastman Kodak Company Heat developable and stabilizable photographic materials and process
FR2460299A1 (fr) 1979-07-05 1981-01-23 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux derives du pyrazole et leur application therapeutique
US4234616A (en) 1979-08-03 1980-11-18 International Flavors & Fragrances Inc. Flavoring with mixtures of 2,5-dialkyl dihydrofuranones and 2,4,5-trialkyl dihydrofuranones
FR2472564A1 (fr) 1979-12-31 1981-07-03 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux aryl-1 arylsulfonyl-4 1h-pyrazolols-3, et procede pour les preparer
US4826868A (en) 1986-05-29 1989-05-02 Ortho Pharmaceutical Corporation 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
GB8917069D0 (en) 1989-07-26 1989-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL96507A0 (en) 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
WO1991009594A1 (en) 1989-12-28 1991-07-11 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
JPH03232817A (ja) 1990-02-07 1991-10-16 Showa Yakuhin Kako Kk 貼付剤
EP0445974A3 (en) 1990-03-05 1992-04-29 Merck Sharp & Dohme Ltd. Spirocyclic antipsychotic agents
JPH04364129A (ja) 1990-10-26 1992-12-16 Asahi Chem Ind Co Ltd ６−置換アルコキシキノキサリン誘導体含有医薬組成物およびその製造法
WO1992009560A1 (en) 1990-11-27 1992-06-11 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
NZ243065A (en) 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5240925A (en) 1991-08-26 1993-08-31 Rohm And Haas Company Fungicidal 2-aryl-2-cyano-2-(heterocyclylalkyl)ethyl-1,2,4-triazoles
JP3856816B2 (ja) 1992-05-20 2006-12-13 ノースウェスターン ユニヴァーシティ 抗発作治療用のｇａｂａ及びｌ−グルタミン酸類縁体
GB9423542D0 (en) 1994-11-22 1995-01-11 Marples Brian A Pharmaceutical compounds
SG65637A1 (en) 1996-02-27 1999-06-22 Thomson Consumer Electronics Oscillation network in a digital timing recovery system
JPH1036259A (ja) 1996-04-11 1998-02-10 Kikkoman Corp 白内障の予防または治療薬剤
JPH1055048A (ja) 1996-08-08 1998-02-24 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
JP2001508799A (ja) 1997-01-21 2001-07-03 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規カンナビノイド受容体モジュレータ
US5948777A (en) 1997-03-18 1999-09-07 Smithkline Beecham Corporation Cannabinoid receptor agonists
ES2201482T3 (es) 1997-04-14 2004-03-16 Ufc Limited Derivados de la morfina.
TR199903299T2 (xx) 1997-07-02 2000-07-21 Merck & Co., Inc. Ta�ikinin resept�r antagonisti 2-(R)-(1-(R)- (3,5-Bis(triflorometil) Fenil)Etoksi-3-(S)- (4-Floro)Fenil-4- (3-5(-okso-1H,4H-1,2,4-Triazolo) metilmorfolin'in polimorfik formu.
DE69834204T2 (de) 1997-10-27 2007-03-29 Warner-Lambert Co. Llc Zyklische aminosäuren und deren derivate als arzneimittel
CN1495160A (zh) 1997-12-16 2004-05-12 ��ʲ 1-取代-1-氨基甲基-环烷衍生物（＝加巴喷丁类似物）、其制备及其在治疗神经病方面的用途
IL135314A0 (en) 1997-12-16 2001-05-20 Warner Lambert Co Novel amines as pharmaceutical agents
KR20010033153A (ko) 1997-12-16 2001-04-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 4(3)-치환-4(3)-아미노메틸-(티오)피란 또는 -피페리딘유도체(=가바펜틴 동족체), 그의 제법 및 신경 질환 치료용도
TR200001828T2 (tr) * 1997-12-22 2000-11-21 Euro-Celtique, S.A. Opioid dozaj şekillerinin kötüye kullanımını önlemeye yönelik bir yöntem.
SI1685839T1 (sl) * 1997-12-22 2013-08-30 Euro-Celtique S.A. Farmacevtska oralna dozirna oblika, ki vsebuje kombinacijo opioidnega agonista in opioidnega antagonista
AU4198299A (en) * 1998-05-21 1999-12-06 Rae R. Matsumoto Compounds and uses thereof
BR9910697A (pt) 1998-05-26 2001-01-30 Warner Lambert Co Compostos aminoácidos comprimidos estruturalmente tendo afinidade à subunidade alfa2delta de um canal de cálcio
US6166072A (en) 1998-08-03 2000-12-26 Allelix Neuroscience, Inc. Amino acid derivatives
WO2000020005A1 (en) 1998-10-01 2000-04-13 EGIS Gyógyszergyár Rt. Pharmaceutical compositions containing an opiate analgesic and a synergizing substance
GB9824310D0 (en) 1998-11-05 1998-12-30 Univ London Activators of soluble guanylate cyclase
JP3752580B2 (ja) * 1998-11-09 2006-03-08 参天製薬株式会社 薬物依存症治療剤
ES2281196T3 (es) 1998-11-09 2007-09-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Remedio para drogodependencia.
AU1602100A (en) 1998-11-25 2000-06-13 Warner-Lambert Company Improved gamma amino butyric acid analogs
NO310544B1 (no) 1999-01-04 2001-07-23 Algeta As Opparbeidelse og anvendelse av radium-223 til fremstilling av preparat samt kit til behandling av kalsifisert vev for palliasjon, benkreft-terapi og/eller overflatebehandling av ben
US6451857B1 (en) 1999-03-10 2002-09-17 Warner-Lambert Company Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same
CA2373210A1 (en) 1999-05-26 2000-12-07 Warner-Lambert Company Fused polycyclic amino acids as pharmaceutical agents
DE60017730T2 (de) 1999-05-28 2005-06-23 Warner-Lambert Co. Llc 3-heteroarylalkyl-substituierte gaba-analoga
WO2000073300A1 (en) 1999-06-02 2000-12-07 Warner-Lambert Company Amino heterocycles useful as pharmaceutical agents
US7091257B2 (en) 1999-07-27 2006-08-15 Alcatel Radiation-curable composition with simultaneous color formation during cure
US6469030B2 (en) 1999-11-29 2002-10-22 Adolor Corporation Methods for the treatment and prevention of ileus
US6492529B1 (en) 2000-01-18 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis
CA2403328A1 (en) 2000-04-03 2001-10-11 Sun Chemical Corporation Mono- and bis-hydrazone pigments
PL366406A1 (en) 2001-04-19 2005-01-24 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic or tricyclic amino acids
JP4316893B2 (ja) 2001-05-16 2009-08-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｓｒｃおよび他のプロテインキナーゼのインヒビター
WO2002102387A1 (en) 2001-06-18 2002-12-27 H. Lundbeck A/S Treatment of neuropathic pain
US6509367B1 (en) 2001-09-22 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists
RU2218187C2 (ru) 2002-02-11 2003-12-10 Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Способ лечения болевого синдрома у онкологических больных
GB0206505D0 (en) 2002-03-19 2002-05-01 Euro Celtique Sa Pharmaceutical combination
US7166619B2 (en) 2002-08-14 2007-01-23 Ppd Discovery , Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
TW200413351A (en) 2002-08-21 2004-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003295491B2 (en) 2002-11-15 2009-10-08 E.I. Du Pont De Nemours And Company Novel anthranilamide insecticides
JP2004196678A (ja) 2002-12-17 2004-07-15 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピラゾール系誘導体
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
WO2004110388A2 (en) 2003-06-12 2004-12-23 Agy Therapeutics, Inc. Sigma ligands for neuronal regeneration and functional recovery
WO2005061462A2 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Neurogen Corporation Diaryl pyrazole derivatives and their use as neurokinin-3 receptor modulators
JP2008507489A (ja) 2004-07-24 2008-03-13 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ 機械誘発性異痛に対する治療用のシグマ受容体に活性な化合物の使用
CA2576144C (en) 2004-08-27 2012-12-11 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
BRPI0514736A (pt) 2004-08-27 2008-06-24 Esteve Labor Dr inibidores do receptor sigma
EP1634873A1 (en) 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
EP1634872A1 (en) 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors
DK1781618T3 (da) 2004-08-27 2012-10-29 Esteve Labor Dr Sigma-receptorinhibitorer
ES2251316B1 (es) 2004-10-14 2007-03-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Inhibidores del receptor sigma.
EP1632227A1 (en) 2004-09-07 2006-03-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols (in particular cizolirtin citrate) for the treatment of opioid addiction
US20080161604A1 (en) 2005-04-26 2008-07-03 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Acetyl L-Carnitine For Preventing Painful Peripheral Diabetic Neuropathy
JP2008179541A (ja) 2005-05-02 2008-08-07 Mochida Pharmaceut Co Ltd 神経因性疼痛治療薬
ITRM20050332A1 (it) * 2005-06-24 2006-12-25 Lay Line Genomics Spa Uso di molecole in grado di bloccare l'attivita' di trka per potenziare gli effetti di analgesici oppiacei sul dolore.
KR101363278B1 (ko) 2005-06-27 2014-02-21 엑셀리시스 페이턴트 컴퍼니 엘엘씨 이미다졸계 ｌｘｒ 변조제
US20090325975A1 (en) 2005-07-15 2009-12-31 Helmut H Buschmann Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of diabetes-associated pain
EP1787679A1 (en) 2005-07-29 2007-05-23 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of diabetes-associated pain
WO2007041593A2 (en) 2005-10-03 2007-04-12 Combinatorx, Incorporated Anti-scarring drug combinations and use thereof
EP1951678A1 (en) 2005-10-21 2008-08-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrazole compounds having cannabinoid receptor (cb1) antagonizing activity
WO2007079086A1 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazoloalkyl substituted imidazo ring compounds and methods
EP1820502A1 (en) 2006-02-10 2007-08-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds
EP1991211A1 (en) 2006-02-28 2008-11-19 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of metabolic syndrome
CA2641144A1 (en) * 2006-03-01 2007-09-07 Rosa Cuberes-Altisent Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors
EP1829875A1 (en) * 2006-03-01 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors
EP1829873A1 (en) 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrrazole derivatives as sigma receptors antagonists
EP1829866A1 (en) 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
JP5017256B2 (ja) 2006-03-22 2012-09-05 パナソニック株式会社 血液検査装置
EP1847542A1 (en) 2006-04-21 2007-10-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Spiro[benzopyran] or spiro[benzofuran] derivatives which inhibit the sigma receptor
KR20090018863A (ko) 2006-06-08 2009-02-23 쉬바르츠파르마에이지 통증성 의학적 상태를 위한 치료제 조합
RU2322977C1 (ru) 2006-08-01 2008-04-27 Закрытое акционерное общество "Физиофарм" Синтетическое анальгетическое средство и способ лечения на основе этого средства
CA2660028A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted dimethylcyclobutyl compounds, their preparation and use in medicaments
US7645767B2 (en) 2006-08-31 2010-01-12 Trinity Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for treating chronic pain and pain associated with neuropathy
EP1921073A1 (en) 2006-11-10 2008-05-14 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. 1,2,4-Triazole derivatives as sigma receptor inhibitors
EP1921071A1 (en) 2006-11-10 2008-05-14 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. 1,2,3- triazole derivatives as sigma receptor inhibitors
US20090018151A1 (en) 2007-02-23 2009-01-15 Ezekiel Fink Topical Treatment of Peripheral diabetic complications
KR100868353B1 (ko) 2007-03-08 2008-11-12 한국화학연구원 도파민 ｄ4 수용체 길항제인 신규 피페라지닐프로필피라졸유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
GB0710981D0 (en) 2007-06-07 2007-07-18 Acacia Pharma Ltd New Therapeutic use
JPWO2009038112A1 (ja) 2007-09-21 2011-01-06 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙｙ５受容体拮抗剤を含有する固形製剤
EP2070933A1 (en) 2007-12-07 2009-06-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Tricyclic triazolic compounds
EP2090311A1 (en) 2008-02-18 2009-08-19 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of compounds binding to the sigma receptor ligands for the treatment of neuropathic pain developing as a consequence of chemotherapy
BRPI0908217A2 (pt) 2008-02-18 2015-08-25 Esteve Labor Dr Uso de compostos de ligação aos ligantes do receptor sigma para o tratamento de dor neuropática desenvolvida como uma consequência de quimioterapia
EP2112139A1 (en) 2008-04-25 2009-10-28 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Process for the preparation of naphthalen-2-yl-pyrazol-3-one intermediates useful in the synthesis of sigma receptor inhibitors
EP2113501A1 (en) 2008-04-25 2009-11-04 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 5-Methyl-1-(naphthalen-2-YL)-1H-Pyrazoles useful as sigma receptor inhibitors
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
RU2382646C1 (ru) 2008-11-20 2010-02-27 Федеральное государственное учреждение "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" Способ профилактики и лечения послеоперационного болевого синдрома при обширных торакоабдоминальных операциях
US8192885B2 (en) 2009-01-26 2012-06-05 GM Global Technology Operations LLC Shutdown strategy for enhanced water management
EP2292236A1 (en) 2009-08-14 2011-03-09 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention or treatment of pain induced by chemotherapy
EP2335688A1 (en) 2009-11-25 2011-06-22 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical compositions comprising sigma receptor ligands
EP2361904A1 (en) 2010-02-04 2011-08-31 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride and crystalline forms thereof
MY160018A (en) 2009-11-25 2017-02-15 Esteve Labor Dr 4-[2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine salts
EP2426112A1 (en) 2010-08-09 2012-03-07 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride polymorphs and solvates
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
RU2560150C2 (ru) 2010-02-04 2015-08-20 Лабораторьос Дель Др. Эстеве, С.А. Полиморфы и сольваты гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина
US20110269727A1 (en) 2010-04-29 2011-11-03 Toledano Annette C Composition to reduce allodynic back pain and related method of use
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2395003A1 (en) 2010-05-27 2011-12-14 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pyrazole compounds as sigma receptor inhibitors
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2426111A1 (en) 2010-08-09 2012-03-07 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride amorphous solid forms
EP2460804A1 (en) 2010-12-03 2012-06-06 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 5-methyl-1-(naphthalen-2-yl)-1h-pyrazole derivatives and their use in potentiating the effect of opioid analgesics
EP2460519A1 (en) 2010-12-03 2012-06-06 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in bone cancer pain
NZ618795A (en) 2011-05-13 2015-07-31 Array Biopharma Inc Pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds as trka kinase inhibitors
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
EP2792352A1 (en) 2013-04-16 2014-10-22 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Alpha-2 adrenoreceptor and sigma receptor ligand combinations
EP2818166A1 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Use of sigma receptor ligands for the prevention and treatment of pain associated to interstitial cystitis/bladder pain syndrome (IC/BPS)
WO2015036470A1 (en) 2013-09-12 2015-03-19 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Nsaid and sigma receptor ligand combinations
TN2016000228A1 (en) 2013-12-17 2017-10-06 Esteve Labor Dr SEROTONIN-NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITORS (SNRIs) AND SIGMA RECEPTOR LIGANDS COMBINATIONS.
TN2016000229A1 (en) 2013-12-17 2017-10-06 Esteve Labor Dr Gabapentinoids and sigma receptor ligands combinations.

Also Published As

Publication number Publication date
IL208865B (en) 2018-04-30
CA2722345A1 (en) 2009-10-29
US20190010128A1 (en) 2019-01-10
CY1115848T1 (el) 2017-01-25
HK1155724A1 (en) 2012-05-25
MY160800A (en) 2017-03-31
EP2116539A1 (en) 2009-11-11
WO2009130310A1 (en) 2009-10-29
CO6410301A2 (es) 2012-03-30
UA105900C2 (uk) 2014-07-10
SG190578A1 (en) 2013-06-28
EP2276744A1 (en) 2011-01-26
EP2276744B1 (en) 2014-10-01
US9914705B2 (en) 2018-03-13
CN102066334B (zh) 2015-07-22
PT2276744E (pt) 2015-01-14
SI2276744T1 (sl) 2015-02-27
NZ588829A (en) 2013-10-25
HRP20141263T1 (hr) 2015-03-13
KR20110011640A (ko) 2011-02-08
MA32301B1 (fr) 2011-05-02
CN102066334A (zh) 2011-05-18
US20150018354A1 (en) 2015-01-15
US20110112095A1 (en) 2011-05-12
KR101764817B1 (ko) 2017-08-14
MX2010011673A (es) 2010-11-25
DK2276744T3 (en) 2015-01-12
ECSP10010634A (es) 2010-12-30
US8877753B2 (en) 2014-11-04
IL208865A0 (en) 2011-01-31
AU2009239968B2 (en) 2014-10-30
JP2011518807A (ja) 2011-06-30
RU2519060C2 (ru) 2014-06-10
EP2671875A1 (en) 2013-12-11
RU2010147925A (ru) 2012-05-27
BRPI0910677A2 (pt) 2020-08-25
AU2009239968A1 (en) 2009-10-29
RS53717B1 (en) 2015-04-30
JP5753076B2 (ja) 2015-07-22
CA2722345C (en) 2016-08-02
PL2276744T3 (pl) 2015-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2526360T3 (es) 1-Aril-3-aminoalcoxi-pirazoles como ligandos sigma que potencian el efecto analgésico de opioides y atenúan la dependencia de los mismos
AU2011287627B2 (en) Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
DK2646025T3 (en) Use of sigma ligands for pain in bone cancer
TW201605433A (zh) ＮＳＡＩＤ與西克馬（ｓｉｇｍａ）受體配位體之組合
WO2019123294A2 (en) Novel uses of pyrazolo piperidine derivatives
AU2014240337B2 (en) 1-aryl-3-aminoalkoxy pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effect of opioids and attenuating the dependency thereof