ES2392774T3 - Derivados de 4-(N-azacicloalquil)anilidas como moduladores de los canales de potasio - Google Patents
Derivados de 4-(N-azacicloalquil)anilidas como moduladores de los canales de potasio Download PDFInfo
- Publication number
- ES2392774T3 ES2392774T3 ES08771077T ES08771077T ES2392774T3 ES 2392774 T3 ES2392774 T3 ES 2392774T3 ES 08771077 T ES08771077 T ES 08771077T ES 08771077 T ES08771077 T ES 08771077T ES 2392774 T3 ES2392774 T3 ES 2392774T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- chr6
- compound
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 title claims description 11
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 title claims description 11
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 title description 2
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 224
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 106
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 60
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 58
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 45
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- -1 m-pyridyl Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 28
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims abstract description 10
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 claims abstract description 5
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NBZLULAOPCARMB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-4-phenylbut-3-en-2-one Chemical compound ClCC(=O)C(Cl)=CC1=CC=CC=C1 NBZLULAOPCARMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 5
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 229960003312 retigabine Drugs 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M rubidium chloride Chemical compound [Cl-].[Rb+] FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- UKSZBOKPHAQOMP-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IGFFEMNFESMQQW-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2=CC(F)=CC=C21 IGFFEMNFESMQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 3
- BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)CC(Cl)=O BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006746 KCNQ2 Potassium Channel Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034354 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 2 Human genes 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- VURSUSFXXYBXGZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-4,6-dimethoxypyrimidin-5-yl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound COC1=C(NC(=O)CC(C)(C)C)C(OC)=NC(N2CC3=CC=CC=C3CC2)=N1 VURSUSFXXYBXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWQDNLQJTIZBLA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-4,6-dimethylpyrimidin-5-yl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC1=C(NC(=O)CC(C)(C)C)C(C)=NC(N2CC3=CC=CC=C3CC2)=N1 PWQDNLQJTIZBLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOPSBBUBVXOIL-UHFFFAOYSA-N n-[6-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-2,4-dimethylpyridin-3-yl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC1=C(NC(=O)CC(C)(C)C)C(C)=CC(N2CC3=CC=CC=C3CC2)=N1 XLOPSBBUBVXOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DERGYLGUNJHCEE-UHFFFAOYSA-N n-[6-(6-fluoro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-2,4-dimethylpyridin-3-yl]-2-(2-methoxyethoxy)acetamide Chemical compound N1=C(C)C(NC(=O)COCCOC)=C(C)C=C1N1CC2=CC=C(F)C=C2CC1 DERGYLGUNJHCEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium peroxide Inorganic materials [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARCSZHIPWBDSGJ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-1,6-naphthyridine Chemical compound C1=NC=C2CCCNC2=C1 ARCSZHIPWBDSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSYHJEBPLDNXAM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC=NC(C)=C1N FSYHJEBPLDNXAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSZKVKMGSAAAJZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=NC(C)=C1C(O)=O XSZKVKMGSAAAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZJZCCMIOZPPIT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)acetyl chloride Chemical compound COCCOCC(Cl)=O OZJZCCMIOZPPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHSLOHHVSPBIK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-4,6-dimethoxypyrimidin-5-amine Chemical compound COC1=C(N)C(OC)=NC(N2CC3=CC=CC=C3CC2)=N1 DGHSLOHHVSPBIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPCHRVAFINZGOY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-4,6-dimethylpyrimidin-5-amine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=NC(N2CC3=CC=CC=C3CC2)=N1 CPCHRVAFINZGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUEFAABHFWICOC-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-4,6-dimethylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(C)=NC(N2CC3=CC=CC=C3CC2)=N1 RUEFAABHFWICOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOGPJRCEIZZIAO-UHFFFAOYSA-N 2-(4,6-dimethoxy-5-nitropyrimidin-2-yl)-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound COC1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=NC(N2CC3=CC=C(C=C3CC2)C(F)(F)F)=N1 UOGPJRCEIZZIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUCWUAFNGCMZDB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-nitrophenol Chemical compound NC1=C(O)C=CC=C1[N+]([O-])=O KUCWUAFNGCMZDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FETZNGVNMWWJPO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-5-nitropyrimidine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=C1[N+]([O-])=O FETZNGVNMWWJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBEKEFWBLFBSGQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxypyrimidine Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(Cl)=N1 PBEKEFWBLFBSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- FLDDNTAAWZHAOT-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,4-dimethylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC(Br)=NC(C)=C1N FLDDNTAAWZHAOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- 201000003452 benign familial neonatal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 201000010295 benign neonatal seizures Diseases 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- DIZHKKYVLBSXAW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dimethylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)C=CN=C1C DIZHKKYVLBSXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYHAINZSDRJUNN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-4,6-dimethylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(C)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C1N1CC2=CC=CC=C2CC1 TYHAINZSDRJUNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMCDYRGMTRCAPZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)C(C)=O YMCDYRGMTRCAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWWCHVHQVYFMJU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-4,6-dimethylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C(Cl)N=C1C QWWCHVHQVYFMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJWOQDPSBKFTPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,6-dimethyl-2-oxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C(O)N=C1C KJWOQDPSBKFTPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- UCXZIVSAIVTKNT-UHFFFAOYSA-N n-(6-bromo-2,4-dimethylpyridin-3-yl)-2-(2-methoxyethoxy)acetamide Chemical compound COCCOCC(=O)NC1=C(C)C=C(Br)N=C1C UCXZIVSAIVTKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOAORXOYSFENG-UHFFFAOYSA-N n-(6-bromo-2,4-dimethylpyridin-3-yl)-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC1=CC(Br)=NC(C)=C1NC(=O)CC(C)(C)C ANOAORXOYSFENG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBFYNQFQYQWOSP-UHFFFAOYSA-N n-[2,4-dimethyl-6-[6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]pyridin-3-yl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC1=C(NC(=O)CC(C)(C)C)C(C)=CC(N2CC3=CC=C(C=C3CC2)C(F)(F)F)=N1 GBFYNQFQYQWOSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOLWEKXOJCPGBH-UHFFFAOYSA-N n-[2,4-dimethyl-6-[7-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]pyridin-3-yl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC1=C(NC(=O)CC(C)(C)C)C(C)=CC(N2CC3=CC(=CC=C3CC2)C(F)(F)F)=N1 OOLWEKXOJCPGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTSGCZJCWCJULH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-4,6-dimethylpyrimidin-5-yl]-n-(3,3-dimethylbutanoyl)-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC1=C(N(C(=O)CC(C)(C)C)C(=O)CC(C)(C)C)C(C)=NC(N2CC3=CC=CC=C3CC2)=N1 MTSGCZJCWCJULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWLAWFJNXCNHPL-UHFFFAOYSA-N n-[4,6-dimethoxy-2-[6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]pyrimidin-5-yl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound COC1=C(NC(=O)CC(C)(C)C)C(OC)=NC(N2CC3=CC=C(C=C3CC2)C(F)(F)F)=N1 MWLAWFJNXCNHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGPGROIZDQSSL-UHFFFAOYSA-N n-[6-(6-fluoro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-2,4-dimethylpyridin-3-yl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC1=C(NC(=O)CC(C)(C)C)C(C)=CC(N2CC3=CC=C(F)C=C3CC2)=N1 HPGPGROIZDQSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula I I en donde al menos uno de W y Z es N; en donde el resto mostrado a continuación es uno de los Grupos A ó B en donde Ar es un grupo aromático de anillo de seis miembros 1, 2-fusionado, que porta sustituyentes R1 y R2 como se definen más adelante, y que contiene cero o un átomos de nitrógeno en el anillo; B en donde Ar es un grupo aromático de anillo de seis miembros 1, 2-fusionado, que porta sustituyentes R1 y R2 como 15 se definen más adelante, y que contiene cero o un átomos de nitrógeno en el anillo; en donde R1 y R2 son, de forma independiente, H, CN, halógeno, CH2CH, OH, NO2, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, alquilo C1-C6, C (>=O) -alquilo C1-C6, NH-alquilo C1-C6, NHC (>=O) -alquilo C1-C6, C (>=O) N (CH3) 2, C (>=O) N (Et) 2, C (>=O) NHalquilo C1-C6, C (>=O) O-alquilo C1-C6, OC (>=O) -alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, S-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, (CH2) m-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, (CH2) m-cicloalquenilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar1, 20 (CH2) mAr1, fenilo, piridilo, pirrolilo, (CH2) m-imidazolilo, (CH2) m-piracilo, furilo, tienilo, (CH2) m-oxazolilo, (CH2) m isoxazolilo, (CH2) m-tiazolilo, (CH2) m-isotiazolilo, (CH2) m-fenilo, (CH2) m-pirrolilo, (CH2) m-piridilo o (CH2) m-pirimidilo, en donde dichos grupos cicloalquilo y cicloalquenilo contienen opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de forma independiente entre O, N y S, y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquenilo, alquinilo, imidazolilo, piracilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenilo, pirrolilo, piridilo o pirimidilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados, de forma independiente, entre OH, halógeno, ciano, metilo, etilo o trifluorometilo, en donde m es cero, 1 ó 2; ó R1 y R2 junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos forman un anillo fusionado de 5 ó 6 miembros, en donde el anillo puede ser saturado, insaturado o aromático, que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de forma independiente entre O, N y S, y que está sustituido opcionalmente con halógeno, CF3 o alquilo C1-C3; R’ es H, halógeno, CF3 o alquilo C1-C3; R3 y R4 son, de forma independiente, H, CN, halógeno, CF3, OCF3, O-alquilo C1-C3 o alquilo C1-C6, estando dichos grupos alquilo C1-C3 y dichos grupos alquilo C1-C6 sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados, de forma independiente, entre OH, halógeno, alquilo C1-C3, O-alquilo C1-C3 o trifluorometilo; X >= O ó S; Y es O ó S; q >=1 ó 0; R5 es alquilo C1-C6, (CHR6) w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6) w-CH2-cicloquilo C3-C6, CH2 (CHR6) w-cicloalquilo C3-C6, 5 CR6>=CH-cicloalquilo C3-C6, CH>=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6) w-cicloalquenilo C5-C6, CH2 (CHR6) w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar1, (CHR6) wAr1, CH2 (CHR6) wAr1 ó (CHR6) wCH2Ar1, en donde w >= 0 – 3, Ar1 es un grupo aromático mono o bicíclico de 5 a 10 miembros, que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados de forma independiente entre N, O y S; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; en donde todos los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo contienen opcionalmente uno o más heteroátomos de anillo seleccionados de 10 forma independiente entre N, O y S; en donde todos los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo en R1, R2, R3, R4, R5, R6 ó Ar1 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C3, halógeno, OH, OMe, SMe, CN, CH2F y trifluorometilo; en donde, adicionalmente, todos los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente con un doble enlace carbono-carbono exocíclico o un grupo carbonilo; y en donde, 15 adicionalmente, los grupos alquenilo y alquinilo también están sustituidos opcionalmente con fenilo o cicloalquilo C3-C6, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de 4-(N-azacicloalquil)anilidas como moduladores de los canales de potasio.
Campo de la Invención
Esta invención se refiere a compuestos nuevos que modulan los canales de potasio. Los compuestos son útiles para 5 el tratamiento y prevención de enfermedades y trastornos que se ven afectados por actividades de los canales de ion potasio. Una afección de este tipo son los trastornos con ataques.
Se ha descubierto que la retigabina (éster etílico de ácido N-[2-amino-4-(4-fluorobencilamino)fenil]-carbámico) (Patente de Estados Unidos Nº 5.384.330) es un tratamiento efectivo para los trastornos con ataques en niños.
10 Bialer, M. y col., Epilepsy Research 1999, 34, 1-41. También se ha descubierto que la retigabina es útil en el tratamiento del dolor, incluyendo el dolor neuropático. Blackburn-Munro y Jensen, Eur. J. Pharmacol. 2003, 460, 109-116.
Una forma de epilepsia conocida como “convulsiones neonatales familiares benignas” ha sido asociada a mutaciones en los canales KCNQ2/3. Biervert, C. y col., Science 1998, 27, 403-06; Singh, N.A. y col., Nat. Genet. 15 1998, 18, 25-29; Charlier, C. y col., Nat. Genet. 1998, 18, 53-55, Rogawski, Trends in Neurosciences 2000, 23, 393
398. Investigaciones posteriores han establecido que el sitio primario de acción de la retigabina es el canal KCNQ2/3. Wickenden, A.D. y col., Mol. Pharmacol. 2000, 58, 591-600; Main, M.J. y col., Mol. Pharmacol. 2000, 58, 253-62. Se ha demostrado que la retigabina aumenta la conductancia de los canales en el potencial de reposo de la membrana y se une a la puerta de activación del canal KCNQ2/3. Wuttke, T.V. y col., Mol. Pharmacol. 2005, 67,
El reconocimiento de la retigabina como modulador de canal de potasio ha despertado el interés por descubrir por otros moduladores de canal de potasio entre compuestos relacionados con la retigabina. En la bibliografía de patentes se han publicado varias investigaciones de este tipo, destacando las siguientes: WO 2004/058739; WO 2004/80950; WO 2004/82677; WO 2004/96767; WO 2005/087754 y WO 2006/029623.
25 Breve Descripción de la Invención
En una realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I
I en donde al menos uno de W y Z es N; 30 en donde el resto
Denominado a partir de aquí “Anillo de amina”, es uno de los grupos A ó B mostrados a continuación A
en donde Ar es un grupo aromático de anillo de seis miembros 1,2-fusionado, que porta sustituyentes R1 y R2 como se definen más adelante, y que contiene cero o un átomos de nitrógeno en el anillo;
5 B
en donde Ar es un grupo aromático de anillo de seis miembros 1,2-fusionado, que porta sustituyentes R1 y R2 como se definen más adelante, y que contiene cero o un átomos de nitrógeno en el anillo;
en donde R1 y R2 son, de forma independiente, H, CN, halógeno, CH2CH, OH, NO2, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3,
10 alquilo C1-C6, C(=O)-alquilo C1-C6, NH-alquilo C1-C6, NHC(=O)-alquilo C1-C6, C(=O)N(CH3)2, C(=O)N(Et)2, C(=O)NHalquilo C1-C6, C(=O)O-alquilo C1-C6, OC(=O)-alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, S-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, (CH2)m-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, (CH2)m-cicloalquenilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar1, (CH2)mAr1, fenilo, piridilo, pirrolilo, (CH2)m-imidazolilo, (CH2)m-piracilo, furilo, tienilo, (CH2)m-oxazolilo, (CH2)misoxazolilo, (CH2)m-tiazolilo, (CH2)m-isotiazolilo, (CH2)m-fenilo, (CH2)m-pirrolilo, (CH2)m-piridilo o (CH2)m-pirimidilo, en
15 donde dichos grupos cicloalquilo y cicloalquenilo contienen opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de forma independiente entre O, N y S, y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquenilo, alquinilo, imidazolilo, piracilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenilo, pirrolilo, piridilo o pirimidilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados, de forma independiente, entre OH, halógeno, ciano, metilo, etilo
o trifluorometilo, en donde m es cero, 1 ó 2; ó R1 y R2 junto con los átomos de carbono del anillo a los que están
20 unidos forman un anillo fusionado de 5 ó 6 miembros, en donde el anillo puede ser saturado, insaturado o aromático, que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos seleccionados de forma independiente entre O, N y S, y que está sustituido opcionalmente con halógeno, CF3 o alquilo C1-C3; R’ es H, halógeno, CF3 o alquilo C1-C3; R3 y R4 son, de forma independiente, H, CN, halógeno, CF3, OCF3, O-alquilo C1-C3 o alquilo C1-C6, estando dichos grupos alquilo C1-C3 y dichos grupos alquilo C1-C6 sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados, de
25 forma independiente, entre OH, halógeno, alquilo C1-C3, O-alquilo C1-C3 o trifluorometilo; X = O ó S; Y es O ó S; q =1 ó 0; R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-CH2-cicloquilo C3-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 ó (CHR6)wCH2Ar1, en donde w = 0 – 3, Ar1 es un grupo aromático mono o bicíclico de 5 a 10 miembros, que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos en el
30 anillo seleccionados de forma independiente entre N, O y S; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; en donde todos los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo contienen opcionalmente uno o más heteroátomos de anillo seleccionados de forma independiente entre N, O y S; en donde todos los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo en R1, R2, R3, R4, R5, R6 ó Ar1 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C3, halógeno, OH,
35 OMe, SMe, CN, CH2F y trifluorometilo; en donde, adicionalmente, todos los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente con un doble enlace carbono-carbono exocíclico o un grupo carbonilo; y en donde, adicionalmente, los grupos alquenilo y alquinilo también están sustituidos opcionalmente con fenilo o cicloalquilo C3-C6, y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Dichos compuestos son moduladores del canal de potasio.
40 En realizaciones alternativas, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I
I en donde al menos uno de W y Z es N; en donde el resto
Denominado a partir de aquí “Anillo de amina”, es uno de los grupos A ó B mostrados a continuación A
en donde Ar es un grupo aromático de anillo de seis miembros 1,2-fusionado, que porta sustituyentes R1 y R2 como 10 se definen más adelante, y que contiene cero o un átomos de nitrógeno en el anillo;
B
en donde Ar es un grupo aromático de anillo de seis miembros 1,2-fusionado, que porta sustituyentes R1 y R2 como se definen más adelante, y que contiene cero o un átomos de nitrógeno en el anillo;
15 en donde R1 y R2 son, de forma independiente, H, CN, halógeno, CH2CH, OH, NO2, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, alquilo C1-C6, C(=O)-alquilo C1-C6, NH-alquilo C1-C6, NHC(=O)-alquilo C1-C6, C(=O)N(CH3)2, C(=O)N(Et)2, C(=O)NHalquilo C1-C6, C(=O)O-alquilo C1-C6, OC(=O)-alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, S-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, (CH2)m-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, (CH2)m-cicloalquenilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar1, (CH2)mAr1, fenilo, piridilo, pirrolilo, (CH2)m-imidazolilo, (CH2)m-piracilo, furilo, tienilo, (CH2)m-oxazolilo, (CH2)m
20 isoxazolilo, (CH2)m-tiazolilo, (CH2)m-isotiazolilo, (CH2)m-fenilo, (CH2)m-pirrolilo, (CH2)m-piridilo o (CH2)m-pirimidilo, en donde dichos grupos cicloalquilo y cicloalquenilo contienen opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de forma independiente entre O, N y S, y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquenilo, alquinilo, imidazolilo, piracilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenilo, pirrolilo, piridilo o pirimidilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados, de forma independiente, entre OH, halógeno, ciano, metilo, etilo
25 o trifluorometilo, en donde m es cero, 1 ó 2; ó R1 y R2 junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos forman un anillo fusionado de 5 ó 6 miembros, en donde el anillo puede ser saturado, insaturado o aromático, que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos seleccionados de forma independiente entre O, N y S, y que está sustituido opcionalmente con halógeno, CF3 o alquilo C1-C3; R’ es H, halógeno, CF3 o alquilo C1-C3; R3 y R4 son, de forma independiente, H, CN, halógeno, CF3, OCF3, O-alquilo C1-C3 o alquilo C1-C6, estando dichos grupos alquilo C1-C3 y dichos grupos alquilo C1-C6 sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados, de forma independiente, entre OH, halógeno, alquilo C1-C3, O-alquilo C1-C3 o trifluorometilo; X = O ó S; Y es O ó S; q =1 ó 0; R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-CH2-cicloquilo C3-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 ó (CHR6)wCH2Ar1, en donde w = 0 – 3, Ar1 es un grupo aromático mono o bicíclico de 5 a 10 miembros, que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados de forma independiente entre N, O y S; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; en donde todos los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados de forma independiente entre N, O y S; en donde todos los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo en R1, R2, R3, R4, R5, R6 ó Ar1 están sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C3, halógeno, OH, OMe, SMe, CN, CH2F y trifluorometilo; en donde, adicionalmente, todos los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente con un doble enlace carbono-carbono exocíclico o con un grupo carbonilo; y en donde, adicionalmente, los grupos alquenilo y alquinilo también están sustituidos opcionalmente con fenilo o cicloalquilo C3-C6, y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Dichos compuestos son moduladores del canal de potasio.
En otra realización, esta invención proporciona una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los siguientes: i) una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I y ii) un sal o éster del mismo que sea farmacéuticamente aceptable.
Esta invención incluye todos los tautómeros y sales, así como todas las formas estereoisoméricas, de los compuestos de esta invención. Esta invención también incluye todos los compuestos de esta invención es los que uno o más átomos son reemplazados por un isótopo radiactivo de los mismos.
Esta invención proporciona o contempla compuestos de la fórmula I anterior en los que NH-C(=X)-(Y)q-R5 es cada uno de los siguientes: NHC(=O)R5, NHC(=O)OR5, NHC(=S)R5, NCH(=S)SR5, NHC(=S)OR5 y NHC(=O)SR5.
Por tanto, en una realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que NHC(=X)-(Y)q-R5 es NCH(=O)R5.
En otra realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que NHC(=X)-(Y)q-R5 es NCH(=S)R5.
En otra realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que NHC(=X)-(Y)q-R5 es NCH(=S)SR5.
En otra realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que NHC(=X)-(Y)q-R5 es NCH(=O)OR5.
En otra realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que NHC(=X)-(Y)q-R5 es NCH(=S)OR5.
En otra realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que NHC(=X)-(Y)q-R5 es NCH(=O)SR5.
En una realización subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que el Anillo de Amina es el Grupo A y NHC(=X)-(Y)q-R5 es NCH(=O)R5 ó NCH(=S)R5.
En otra realización subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que el Anillo de Amina es el Grupo A y NHC(=X)-(Y)q-R5 es NCH(=O)SR5 ó NCH(=S)OR5.
En otra realización subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que el Anillo de Amina es el Grupo A y NHC(=X)-(Y)q-R5 es NCH(=O)OR5 ó NCH(=S)SR5.
En otra realización subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que el Anillo de Amina es el Grupo B y NHC(=X)-(Y)q-R5 es NCH(=O)R5 ó NCH(=S)R5.
En otra realización subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que el Anillo de Amina es el Grupo B y NHC(=X)-(Y)q-R5 es NCH(=O)SR5 ó NCH(=S)OR5.
En otra realización subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que el Anillo de Amina es el Grupo B y NHC(=X)-(Y)q-R5 es NCH(=O)OR5 ó NCH(=S)SR5.
En otra realización subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula IA1 mostrada a continuación,
IA1
En otra realización subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula IA2 mostrada a continuación,
5 IA2
En otra realización subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula IA3 mostrada a continuación,
IA3
En otra realización subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula IA4 mostrada a continuación,
IA4
En otra realización subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula IA5 mostrada a continuación,
IA5 En otra realización subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula IB1 mostrada a continuación,
IB1
En otra realización subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula IB2 mostrada a continuación,
IB2
En otra realización subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula IB3 mostrada a continuación,
IB3
10 En otra realización subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula IB4 mostrada a continuación,
IB4
En otra realización subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula IB5 mostrada a continuación,
15 IB5
En una realización subgenérica más específica, la invención proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde W y Z son ambos N.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde W es N y Z es C.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde W es C y Z es N.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde R’ es H, halógeno, CF3 o metilo.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde W y Z son ambos N y R’ es H, F o metilo.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas IB1-IB5, en donde W y Z son ambos N.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas IB1-IB5, en donde W es N y Z es C.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas IB1-IB5, en donde W es C y Z es N.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas IB1-IB5, en donde R’ es H, halógeno, CF3 o metilo.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas IB1-IB5, en donde W y Z son ambos N y R’ es H, F o metilo.
En una realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde X es O, q = 1, Y es O, y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En una realización subgenérica aún más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde X es O, q = 1, Y es O, y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6; y R1 es H, CF3 o halógeno.
En una realización subgenérica aún más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde X es O, q = 1, Y es O, y R5 es alquilo C1-C6, sustituido con metoxi, metiltio o halógeno; y R1 es H, CF3 o halógeno.
En una realización subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde X es O, q = 1, Y es O, y R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde X es O, q = 1, Y es O, y R5 es Ar1, (CHR6)wAr1; CH2(CHR6)wAr1 o (CHR6)wCH2Ar1.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde X es O, q = 1, Y es S, y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde X es O, q = 1, Y es S, y R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde X es O, q = 1, Y es S, y R5 es Ar1, (CHR6)wAr1; CH2(CHR6)wAr1 o (CHR6)wCH2Ar1.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde X es O, q = cero, y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde X es O; q = cero; R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6; y R1 es halógeno.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde X es O, q = cero, y R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde X es O, q = cero y R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 o (CHR6)wCH2Ar1.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde X es S, q = 1, Y es O y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde X es S, q = 1, Y es O y R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde X es S, q = 1, Y es O y R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 o (CHR6)wCH2Ar1.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde X es S, q = cero y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde X es S, q = cero y R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde X es S, q = cero y R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 o (CHR6)wCH2Ar1.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde X es S, q = 1, Y es S y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde X es S, q = 1, Y es S y R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde X es S, q = 1, Y es S y R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 o (CHR6)wCH2Ar1.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, en donde X es O, q = 1, Y es O y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6
o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, en donde X es O, q = 1, Y es O y R5 es alquilo C1-C6, sustituido con metoxi, metiltio o halógeno.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, en donde X es O, q = 1, Y es O y R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wcicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, en donde X es O, q = 1, Y es O y R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 o (CHR6)wCH2Ar1.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, en donde X es O, q = 1, Y es S y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6
o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, en donde X es O, q = 1, Y es S y R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wcicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, en donde X es O, q = 1, Y es S y R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 o (CHR6)wCH2Ar1.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, en donde X es O, q = cero y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, en donde X es O, q = cero y R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wcicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, en donde X es O, q = cero y R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 o (CHR6)wCH2Ar1.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, en donde X es S, q = 1, Y es O y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6
o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, en donde X es S, q = 1, Y es O y R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wcicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, en donde X es S, q = 1, Y es O y R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 o (CHR6)wCH2Ar1.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, en donde X es S, q = cero y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, en donde X es S, q = cero y R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wcicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, en donde X es S, q = cero y R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 o (CHR6)wCH2Ar1.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, en donde X es S, q = 1, Y es S y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6
o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, en donde X es S, q = 1, Y es S y R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wcicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde X es S, q = 1, Y es S y R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 o (CHR6)wCH2Ar1.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IB, en donde X es O, q = 1, Y es O y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6
o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IB, en donde X es O, q = 1, Y es O y R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wcicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IB, en donde X es O, q = 1, Y es O y R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 o (CHR6)wCH2Ar1.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IB, en donde X es O, q = 1, Y es S y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IB, en donde X es O, q = 1, Y es S y R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wcicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IB, en donde X es O, q = 1, Y es S y R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 o (CHR6)wCH2Ar1.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IB, en donde X es O, q = cero y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IB, en donde X es O, q = cero y R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IB, en donde X es O, q = cero y R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 o (CHR6)wCH2Ar1.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IB, en donde X es S, q = 1, Y es O y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IB, en donde X es S, q = 1, Y es O y R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wcicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IB, en donde X es S, q = 1, Y es O y R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 o (CHR6)wCH2Ar1.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IB, en donde X es S, q = cero y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IB, en donde X es S, q = cero y R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IB, en donde X es S, q = cero y R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 o (CHR6)wCH2Ar1.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IB, en donde X es S, q = 1, Y es S y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IB, en donde X es S, q = 1, Y es S y R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wcicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IB, en donde X es S, q = 1, Y es S y R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 o (CHR6)wCH2Ar1.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB1, IB2, IB3, IB4 ó IB5, en donde X es O, q = 1, Y es O y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)wcicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB1, IB2, IB3, IB4 ó IB5, en donde X es S, q = 1, Y es S y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)wcicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB1, IB2, IB3, IB4 ó IB5, en donde X es S, q = 1, Y es O y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)wcicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB1, IB2, IB3, IB4 ó IB5, en donde X es O, q = 1, Y es S y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)wcicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB1, IB2, IB3, IB4 ó IB5, en donde X es O, q = cero y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)wcicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En una realización subgenérica aún más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB1, IB2, IB3, IB4 ó IB5, en donde X es O, q = cero y R5 es alquilo C5-C6, CH2cicloalquilo C5-C6, CH2CH2-N-pirrolidinilo ó CH2CH2-cicloalquilo C5-C6.
En una realización subgenérica aún más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB1, IB2, IB3, IB4 ó IB5, en donde X es O, q = 1, Y es O y R5 es alquilo C5-C6, CH2-cicloalquilo C5-C6, CH2CH2-N-pirrolidinilo ó CH2CH2-cicloalquilo C5-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB1, IB2, IB3, IB4 ó IB5, en donde R1 es halógeno; R2 es H, halógeno o alquilo C1-C4; X es O y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula
5 IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB1, IB2, IB3, IB4 ó IB5, en donde R1 es halógeno o halometilo; R2 es H, halógeno o alquilo C1-C4; X es O y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB1, IB2, IB3, IB4 ó IB5, en donde R1 es halógeno o halometilo; R2 es H, halógeno o
10 alquilo C1-C4; R’ es halógeno, metilo o halometilo; X es O y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB1, IB2, IB3, IB4 ó IB5, en donde X es O, q = cero y R5 es alquilo C3-C6, CH2CH2ciclopentilo o uno de los siguientes grupos:
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB1, IB2, IB3, IB4 ó IB5, en donde R1 es halógeno o halometilo; R2 es H, halógeno o alquilo C1-C4; X es O y R5 es uno de los grupos anteriores.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB1, IB2, IB3, IB4 ó IB5, en donde R1 es H, CN, halógeno, CH2CN, OH, NO2, CH2F, CF3, CF2CF3, alquilo C1-C6 o C(=O)-alquilo C1-C6.
25 En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB1, IB2, IB3, IB4 ó IB5, en donde R1 es C(=O)-alquilo C1-C6, NHC(=O)-alquilo C1-C6, C(=O=N(CH3)2, C(=O)N(Et)2, C(=O)NH-alquilo C1-C6, C(=O)O-alquilo C1-C6 u OC(=O)-alquilo C1-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB1, IB2, IB3, IB4 ó IB5, en donde R1 es O-alquilo C1-C6, S-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3
30 C6, (CH2)m-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, (CH2)m-cicloalquenilo C3-C6, alquenilo C2-C6 ó alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB1, IB2, IB3, IB4 ó IB5, en donde R1 es fenilo, piridilo, pirrolilo, (CH2)m-piracilo, (CH2)mimidazolilo, (CH2)m-oxazolilo, (CH2)m-isoxazolilo, (CH2)m-tiazolilo, (CH2)m-piridilo, (CH2)m-isotiazolilo, (CH2)m-fenilo, (CH2)m-pirrolilo ó (CH2)m-pirimidilo.
35 En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB1, IB2, IB3, IB4 ó IB5, en donde R1 es C(=O)-alquilo C1-C6, NHC(=O)-alquilo C1-C6, C(=O=N(CH3)2, C(=O)N(Et)2, C(=O)NH-alquilo C1-C6, C(=O)O-alquilo C1-C6 u OC(=O)-alquilo C1-C6, y R5 es alquilo C5-C6 ó CH2-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB1, IB2, IB3, IB4 ó IB5, en donde R1 O-alquilo C1-C6, S-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, (CH2)m-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, (CH2)m-cicloalquenilo C3-C6, alquenilo C2-C6 ó alquinilo C2-C6, y R5 es alquilo C5-C6 ó CH2-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB1, IB2, IB3, IB4 ó IB5, en donde R1 es fenilo, piridilo, pirrolilo, (CH2)m-imidazolilo, (CH2)m-piracilo, (CH2)m-oxazolilo, (CH2)m-isoxazolilo, (CH2)m-tiazolilo, (CH2)m-isotiazolilo, (CH2)m-fenilo, (CH2)mpirrolilo, (CH2)m-piridilo ó (CH2)m-pirimidilo, y R5 es alquilo C5-C6 ó CH2-cicloalquilo C3-C6.
En una realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de cualquiera de las fórmulas IA1-IA5, en donde X es O, q = 1, Y es O, y R5 es Ar1 ó CH2-Ar1, en donde Ar1 es fenilo no sustituido, fenilo monosustituido, piridilo no sustituido o pirrolilo no sustituido.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de cualquiera de las fórmula IA1-IA5, en donde X es O, q = cero, y R5 es Ar1 ó CH2-Ar1, en donde Ar1 es fenilo no sustituido, fenilo monosustituido, piridilo no sustituido o pirrolilo no sustituido.
En otra realización subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA o IB, en donde R1 y R2 forman un grupo fenilo fusionado, X es O, q = 1, Y es O, y R5 es alquilo C1-C6 ó (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA o IB, en donde R1 y R2 forman un grupo piridilo fusionado, X es O, q = 1, Y es O, y R5 es alquilo C1-C6 ó (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ó IB5, en donde R1 es halógeno, alquilo C1-C6, mono-halo-alquilo C1-C6, CN, di-haloalquilo C1-C6, CF3, CN u O-alquilo C1-C6, y R5 es alquilo C5-C6 o CH2-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ó IB5, en donde R1 es halógeno, ciano, CF3 o metoxi, R2 es H o metilo, R’ es H, halógeno o metilo, y R5 es alquilo C5-C6 o CH2-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ó IB5, en donde R’ es halógeno, CF3 o alquilo C1-C3.
En otra realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ó IB5, en donde R1 es halógeno; R2 es H o metilo, R’ es H, halógeno o metilo; y R5 es alquilo C5-C6 ó CH2-cicloalquilo C5-C6.
En otra realización subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en donde R1 ó R5 es CH2Ar1 ó CH2CH2-Ar1, en donde Ar1 es fenilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo o tiazolilo.
En otra realización subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en donde R1 y R2 forman pirrolo, imidazolo, oxazolo o tiazolo.
En otra realización subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en donde R1 ó R5 es CH2Ar1 ó CH2CH2-Ar1, en donde Ar1 es isoxazolilo o isotiazolilo.
En otra realización subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en donde R1 ó R5 es CH2Ar1 ó CH2CH2-Ar1, en donde Ar1 es quinolilo o isoquinolilo.
En otra realización subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en donde R1 ó R5 es CH2Ar1 ó CH2CH2-Ar1, en donde Ar1 es pirimidilo o purinilo.
En otra realización subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en donde R1 ó R5 es CH2Ar1 ó CH2CH2-Ar1, en donde Ar1 es indolilo, isoindolilo o bencimidazolilo.
En una realización más específica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en donde R1 ó R5 es CH2Ar1 ó CH2CH2-Ar1, en donde Ar1 es halo-fenilo.
En otra realización más específica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en donde R1 ó R5 es CH2Ar1 ó CH2CH2-Ar1, en donde Ar1 es dihalofenilo o dihalopiridilo.
En otra realización más específica, la invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula I, en donde Ar1 es mono- o di-halotienilo, mono- o di-halofurilo, mono- o di-halobenzotienilo, o mono- o di-halobenzofurilo.
En otra realización más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula I, en donde R1 ó R5 es CH2Ar1 ó CH2CH2-Ar1, en donde Ar1 es o-, m- o p-xililo u o-, m- o p-anisilo.
En otra realización más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula I, en donde R1 ó R5 es CH2Ar1 ó CH2CH2-Ar1, en donde Ar1 es m- o p-cianofenilo o m- o p-cianometil fenilo.
En otra realización más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula I, en donde R1 ó R5 es CH2Ar1 ó CH2CH2-Ar1, en donde Ar1 es fenilalquilo C2-C5.
En otra realización más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula I, en donde R1 ó R5 es CH2Ar1 ó CH2CH2-Ar1, en donde Ar1 es 3,5-diclorofenilo o 3,5-difluorofenilo.
En una realización más específica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en donde R1 ó R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 ó (CHR6)wCH2Ar1, en donde Ar1 es fenilo o piridilo, R3 y R4 son H o alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituidos con uno o dos grupos seleccionados entre OH, OMe; R1 es CN, CH2CN o halógeno; q es 1; y X e Y son ambos O.
En una realización más específica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en donde R1 ó R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 ó (CHR6)wCH2Ar1, en donde Ar1 es fenilo o piridilo, R3 y R4 son H o alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituidos con uno o dos grupos seleccionados entre OH, OMe; R1 es CN, CH2CN o halógeno; q es 1; y X e Y son ambos O.
En otra realización subgenérica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en donde R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 ó (CHR6)wCH2Ar1, en donde Ar1 es fenilo o piridilo, R1 es F, CH2F, CHF2, CF3 ó CF2CF3, q es 1 y X e Y son ambos O.
En una realización más específica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en donde R1 ó R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 ó (CHR6)wCH2Ar1, en donde Ar1 es fenilo o piridilo, R1 es O-alquilo C1-C6 ó C(=O)alquilo C1-C6, q es 1; y X e Y son ambos O.
En una realización más específica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en donde R1 ó R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 ó (CHR6)wCH2Ar1, en donde Ar1 es fenilo o piridilo, R1 es C(=O)O-alquilo C1-C6 ó OC(=O)-alquilo C1-C6, q es 1; y X e Y son ambos O.
En una realización más específica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en donde R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 ó (CHR6)wCH2Ar1, en donde Ar1 es fenilo o piridilo, R1 es alquenilo C2-C6 ó alquinilo C2-C6, q es 1; y X e Y son ambos O.
En una realización más específica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en donde R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 ó (CHR6)wCH2Ar1, en donde Ar1 es fenilo o piridilo, R1 es S-alquilo C1-C6, q es 1; y X e Y son ambos O.
En una realización más específica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en donde R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 ó (CHR6)wCH2Ar1, en donde Ar1 es fenilo o piridilo, R3 y R4 son H o alquilo C1-C3, R1 es alquilo C1-C6, q es cero y X es O.
En una realización más específica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en donde R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 ó (CHR6)wCH2Ar1, en donde Ar1 es fenilo o piridilo, R3 y R4 son H o alquilo C1-C3, R1 es alquilo C1-C6, q es 1; y X es O.
En una realización más específica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en donde R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 ó (CHR6)wCH2Ar1, en donde Ar1 es fenilo o piridilo, R3 y R4 son H o alquilo C1-C3, R1 es CN, CH2CN o halógeno, q es 1, Y es O y X es O.
En otra realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en donde R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 ó (CHR6)wCH2Ar1, en donde Ar1 es tienilo, furilo, benzotienilo o benzofurilo; R3 y R4 son, de forma independiente, H, metilo o etilo; y R5 es alquilo C1-C6, ó (CHR6)w-cicloalquilo-C3-C6.
En otra realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en donde R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 ó (CHR6)wCH2Ar1, en donde Ar1 es pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo o tiazolilo; R3 y R4 son, de forma independiente, H, metilo o etilo; y R5 es alquilo C1-C6, ó (CHR6)w-cicloalquilo-C3-C6.
En otra realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en donde R5 es Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 ó (CHR6)wCH2Ar1, en donde Ar1 es oxazolilo o isotiazolilo; R3 y R4 son, de forma independiente, H, metilo o etilo; y R5 es alquilo C1-C6, ó (CHR6)w-cicloalquilo-C3-C6.
En otra realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que R5 es alquilo C1-C6, en donde el grupo alquilo está sustituido con uno o dos grupos seleccionados, de manera independiente, entre OH, OMe, OEt, F, CF3, Cl o CN.
En otra realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que R5 es (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, en donde w es 1 ó 2 y R6 es H o metilo, y en donde el grupo cicloalquilo está sustituido con Me, OH, OMe, OEt, F, CF3, Cl o CN.
En una realización más específica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que R5 es (CH2)wcicloalquilo C5-C6 o (CH2)w-heterocicloalquilo C5-C6.
En otra realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que R5 es CH=CH-cicloalquilo C3-C6 o CH=CH-heterocicloalquilo C3-C6, en donde el doble enlace carbono-carbono tiene configuración E.
En otra realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que R5 es CH=CH-cicloalquilo C3-C6 o CH=CH-heterocicloalquilo C3-C6, en donde el doble enlace carbono-carbono tiene configuración Z.
En otra realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que R5 es CH2-CH=CH-cicloalquilo C3-C6 o CH2-CH=CH-heterocicloalquilo C3-C6, en donde el doble enlace carbono-carbono tiene configuración E.
En otra realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que R5 es CH2-CH=CH-cicloalquilo C3-C6 o CH2-CH=CH-heterocicloalquilo C3-C6, en donde el doble enlace carbono-carbono tiene configuración Z.
En otra realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que R5 es CH=CH-CH2-cicloalquilo C3-C6 o CH=CH-CH2-heterocicloalquilo C3-C6, en donde el doble enlace carbono-carbono tiene configuración E.
En otra realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que R5 es CH=CH-CH2-cicloalquilo C3-C6 o CH=CH-CH2-heterocicloalquilo C3-C6, en donde el doble enlace carbono-carbono tiene configuración Z.
En otra realización más específica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que R5 es (CHR6)wcicloalquilo-C3-C6 o (CHR6)w-heterocicloalquilo C3-C6, en donde el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo está monosustituido.
En otra realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que R5 es CH=CH-CH2-cicloalquilo-C3-C6 o CH=CH-CH2-heterocicloalquilo C3-C6, en donde el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo está monosustituido.
En otra realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que R5 es alquilo C5-C6.
En otra realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que q es cero y R5 es alquilo CH2-C4 ó alquilo CH2-C5.
En otra realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que R5 es alquinilo C2-C6.
En otra realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que R5 es alquenilo C2-C6.
En una realización más específica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4 o IA5, en donde X es O, R2, R’ y R3 son H, y q = cero.
En otra realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula IB1, IB2, IB3, IB4 o IB5, en donde X es O, R2, R’ y R3 son H, y q = cero.
En una realización más específica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4 o IA5, en donde X es O, R2 y R’ son H, R3 y R4 son metilo o metoxi, y q = cero.
En otra realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula IB1, IB2, IB3, IB4 o IB5, en donde X es O, R2 y R’ son H, R3 y R4 son metilo o metoxi, y q = cero.
En una realización subgenérica más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de cualquiera de las fórmulas IB1-IB5, en donde X es O; q = 1; Y es O y R5 es alquilo C1-C6, CH2-cicloalquilo C3-C6, CH=CH-cicloalquilo C3-C6 ó CH=CH-CH2-cicloalquilo C3-C6.
En una realización subgenérica aún más preferida, esta invención proporciona o contempla un compuesto de cualquiera de las fórmulas IB1-IB5, en donde X es O; q = 1; Y es O y R5 es alquilo C1-C6, sustituido con metoxi, metiltio o halógeno.
En una realización más específica, esta invención proporciona un compuesto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4 o IA5, en donde X es O, R2 y R’ son H, R3 y R4 son metilo o metoxi, R5 es alquilo C5-C6, y q = cero.
En otra realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula IB1, IB2, IB3, IB4 o IB5, en donde X es O, R2 y R’ son H, R3 y R4 son metilo o metoxi, R5 es alquilo C5-C6, y q = cero.
Descripción Detallada de la Invención
Tal como se emplea en la presente memoria, el término heterocicloalquilo denota un resto carbocíclico saturado en el que uno o más átomos de carbono del anillo es reemplazado por un átomo seleccionado entre O, N y S. Tal como se usa en la presente memoria, el término heterocicloalquenilo denota un resto carbocíclico mono- o poli-insaturado en el que uno o más átomos de carbono del anillo es reemplazado por un átomo seleccionado entre O, N y S. Tal como se usa en la presente memoria, el término heteroarilo denota un sistema de anillo aromático mono- o bi-cíclico en el que uno o más átomos de anillo son O, N y/o S.
Ejemplos Proféticos
Los ejemplos mostrados a continuación tienen el objetivo de ilustrar, sin limitar, el abanico de compuestos contemplados en esta invención.
Preparación de compuestos como potenciales abridores de canal KCNQ Sección I. La preparación de compuestos de fórmula VIII se describe en el Esquema 1. Esquema 1:
Sección II. La preparación de compuestos de fórmula XI se describe en el Esquema 2. Esquema 2:
Sección III. La preparación de compuestos de fórmula XIV se describe en el Esquema 3.
Esquema 3:
Sección IV. La preparación de compuestos de fórmula XV se describe en el Esquema 4. Esquema 4:
Sección V. La preparación de compuestos de fórmula XVI se describe en el Esquema 5. Esquema 5:
Sección VI. La preparación de compuestos de fórmula XX se describe en el Esquema 6.
Esquema 6:
Ejemplo 1: N-(6-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,4-dimetilpiridin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida:
Etapa 1. Síntesis de ácido 2,4-dimetilnicotínico, 1a
Se agitó una mezcla de 2,4-dimetilnicotinato de etilo (3,58 g, 20 mmol) y una disolución acuosa de NaOH (10M, 20 mL) en etanol (20 mL) a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió metanol (200 mL) seguido de HCl acuoso (10 M) para ajustar el pH a 7. El precipitado resultante (NaCl) se retiró mediante
10 filtración.
El filtrado se concentró hasta dejar aproximadamente 20 mL y se añadió de nuevo metanol (100 mL) para precipitar el resto de cloruro sódico. La precipitación (NaCl) se repitió hasta eliminar todo el NaCl de la disolución metanólica de la mezcla de reacción. La mezcla se concentró hasta sequedad para dar lugar a 1a (3,01 g, 19,9 mmol, 99%).
Etapa 2. Síntesis de 2,4-dimetil-3-aminopiridina, 1b Se calentó una mezcla de 1a (0,98 g, 6,5 mmol) y cloruro de tionilo (5 mL) a 60ºC durante 1 hora. La mezcla se concentró hasta sequedad. A continuación se disolvió la mezcla en acetona (10 mL) antes de la adición de NaN3 (0,65 g, 10 mmol) y agua (5 mL). La disolución se calentó a 70ºC durante 1 hora. Se evaporó la acetona de la mezcla de reacción que se lavó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se sometió a cromatografía para dar lugar a 1b (0,585 g, 4,79 mmol, 74%).
Etapa 3. Síntesis de 6-bromo-2,4-dimetil-3-aminopiridina, 1c
Se añadió una disolución de bromo en diclorometano (0,96 g en 5 mL) a una disolución de 1b (0,585 g, 4,79 mmol) en diclorometano (25 mL) a 0ºC a lo largo de 5 minutos. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó 10 durante 2 horas. La mezcla se lavó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo y se sometió a cromatografía para dar lugar a 3c (0,364 g, 1,81 mmol, 38%).
Etapa 4. Síntesis de N-(6-bromo-2,4-dimetilpiridin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida, 1d
A una mezcla de 1c (0,326 g, 1,81 mmol) y piridina (0,158 mL, 2 mmol) en diclorometano (5 mL) se añadió cloruro
15 de terc-butilacetilo (0,242 g, 1,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lavó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se sometió a cromatografía para dar lugar a 1d (0,361 g, 1,64 mmol, 91%).
Etapa 5. Síntesis de N-(6-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,4-dimetilpiridin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida
20 En un tubo se desgasificó una mezcla de 1d (0,299 g, 1,0 mmol), 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,20 g, 1,5 mmol) en tolueno (10 mL) con un flujo de nitrógeno durante 15 minutos. A esta mezcla se añadió tris(diclorobencilidenacetona)-paladio (0) (0,046 g, 0,05 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2’-(N,N’-dimetilamino)-bifenilo (0,06 g, 0,15 mmol) y terc-butóxido de potasio (0,168 g, 1,5 mmol). El tubo se calentó mediante radiación microondas (Biotage Initiator®) durante 2 horas a 100ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura
25 ambiente, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se concentró y se sometió a cromatografía para dar lugar al producto del título (0,278 g, 0,79 mmol, 79%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,14 (s, 9H); 2,19 (s, 3H); 2,27 (s, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,93 (t, J = 6,2 Hz, 2H); 3,84 (t, J = 6,2 Hz, 2H); 4,66 (s, 2H); 6,39 (s, 1H); 6,49 (bs, 1H); 7,15-7,19 (m, 4H).
Ejemplo 2: N-(6-(6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,4-dimetilpiridin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida
En un tubo se desgasificó una mezcla de 1d (0,65 g, 2,15 mmol), 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,348 g, 2,6 mmol) en tolueno (15 mL) con un flujo de nitrógeno durante 15 minutos. A esta mezcla se añadió tris(diclorobencilidenacetona)-paladio (0) (0,052 g, 0,055 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2’-(N,N’-dimetilamino)-bifenilo 5 (0,08 g, 0,2 mmol) y terc-butóxido de potasio (0,437 g, 3,9 mmol). El tubo se calentó mediante radiación microondas (Biotage Initiator®) durante 6 horas a 100ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se concentró y se sometió a cromatografía para dar lugar al producto del título (0,584 g, 1,58 mmol, 73%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,14 (s, 9H); 2,19 (s, 3H); 2,27 (s, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,91 (t, J = 6,2 Hz, 2H); 3,82 (t, J = 6,2 Hz, 2H); 4,62 (s, 2H); 6,38 (s, 1H); 6,50 (bs, 1H); 6,85-6,92 (m, 2H);
10 7,09-7,16 (m, 1H).
Ejemplo 3: N-(2,4-dimetil-6-(6-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-piridin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida
En un tubo se desgasificó una mezcla de 1d (0,374 g, 1,25 mmol), 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,301 g,
1,5 mmol) en tolueno (15 mL) con un flujo de nitrógeno durante 15 minutos. A esta mezcla se añadió 15 tris(diclorobencilidenacetona)-paladio (0) (0,037 g, 0,04 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2’-(N,N’-dimetilamino)-bifenilo
(0,06 g, 0,15 mmol) y terc-butóxido de potasio (0,336 g, 3,0 mmol). El tubo se calentó mediante radiación
microondas (Biotage Initiator®) durante 6 horas a 100ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura
ambiente, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO4, se concentró y se sometió a cromatografía para dar lugar al producto del título (0,326 g, 0,78 mmol, 63%). 20 RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,14 (s, 9H); 2,19 (s, 3H); 2,27 (s, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,91 (t, J = 6,2 Hz, 2H); 3,82 (t,
J = 6,2 Hz, 2H); 4,62 (s, 2H); 6,39 (s, 1H); 6,55 (bs, 1H); 6,98 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 7,24(s, 1H).
Ejemplo 4: N-(2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Etapa 1. Síntesis de 2-cloro-4,6-dimetoxi-5-nitropirimidina, 4a
Se añadió anhídrido tríflico (4,25 g, 15 mmol) a una suspensión de nitrato de tetrametilamonio (2,04 g, 15 mmol) en diclorometano (40 mL) a 0ºC a lo largo de 15 minutos. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas y a continuación se añadió a la mezcla una disolución de 2-cloro-4,6-dimetoxipirimidina (1,75 g en 10 mL, 10 mmol) a lo largo de 30 minutos. La mezcla se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se vertió en un baño de hielo, se lavó con una disolución acuosa de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. A continuación la capa orgánica se lavó con salmuera, se concentró hasta sequedad para dar lugar a 4a (2,13 g, 9,73 mmol, 97%).
Etapa 2. Síntesis de 2-(4,6-dimetoxi-5-nitropirimidin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroixoquinolina, 4b
Se añadió 1,8-diazabicilo[5.4.0]undec-7-eno (0,304 g, 2 mmol) a una mezcla de 4a (0,438 g, 2 mmol) y 1,2,3,4
10 tetrahidroisoquinolina (0,293 g, 2,2 mmol) en DMF (3 mL) a 0ºC a lo largo de 5 minutos. La mezcla se agitó durante otros 5 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo y se sometió a cromatografía para dar lugar a 4b (0,592 g, 1,87 mmol, 94%).
Etapa 3. Síntesis de 2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4,6-dimetoxipirimidin-5-amina, 4c
15 Se agitó una suspensión de Nickel Raney® en una disolución metanólica de 4b (0,57 g en 50 mL, 1,8 mmol) a una presión de 3,45 bar (50 psi) de atmósfera de hidrógeno durante 12 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró y se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional (0,51 g, 1,78 mmol, 99%).
Etapa 4. Síntesis de N-(2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida, 4d
20 A una mezcla de 4c (0,219 g, 0,76 mmol) y piridina (0,06 g, 0,76 mmol) en diclorometano (5 mL) se añadió cloruro de terc-butilacetilo (0,102 g, 0,76 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se lavó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se sometió a cromatografía para dar lugar al compuesto del título (0,262 g, 0,73 mmol, 96%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,10 (s, 9H); 2,20 (s, 2H); 2,90 (t, J = 5,8 Hz, 2H); 3,92 (s, 6H); 4,01 (t, J = 5,8 Hz, 2H); 4,87 (s, 2H); 6,14 (s,
25 1H); 7,15-7,19 (m, 4H).
Ejemplo 5: N-(4,6-dimetoxi-2-(6-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)pirimidin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Etapa 1. Ver ejemplo 4.
Etapa 2. Síntesis de 2-(4,6-dimetoxi-5-nitropirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 5b
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,669 g, 4,4 mmol) a una mezcla de 4a (0,438 g, 2 mmol) e hidrocloruro de 6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,487 g, 2,05 mmol) en DMF (5 mL) a 0ºC a lo largo de 5 minutos. La mezcla se agitó durante otros 5 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo y se sometió a cromatografía para dar lugar a 5b (0,76 g, 1,98 mmol, 99%).
Etapa 3. Síntesis de 4,6-dimetoxi-3-(6-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)pirimidin-5-amina, 5c
Se agitó una suspensión de Nickel Raney® en una disolución metanólica de 5b (0,76 g en 50 mL, 1,98 mmol) a una presión de 3,45 bar (50 psi) de atmósfera de hidrógeno durante 12 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró y se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional (0,69 g, 1,96 mmol, 99%).
Etapa 4. Síntesis de N-(4,6-dimetoxi-2-(6-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)pirimidin-5-il)-3,3-dimetil15 butanamida
A una mezcla de 5c (0,69 g, 1,96 mmol) y piridina (0,156 g, 2,0 mmol) en diclorometano (20 mL) se añadió cloruro de terc-butilacetilo (0,269 g, 2,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se lavó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se sometió a cromatografía para dar lugar al compuesto del título (0,657 g, 1,45 mmol, 72%). RMN de 1H (CDCl3, 400
20 MHz) 5 1,10 (s, 9H); 2,20 (s, “H); 2,95 (t, J = 5,8 Hz, 2H); 3,92 (s, 6H); 4,04 (t, J = 5,8 Hz, 2H); 4,92 (s, 2H); 6,18 (s, 1H); 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
Ejemplo 6: N-(2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Etapa 1. Síntesis de 2-hidroxi-4,6-dimetilpirimidin-5-carboxilato de etilo, 6a
Se calentó una mezcla de diacetoacetato de etilo (17,22 g, 100 mmol), urea (9,61 g, 160 mmol) y HCl (10 M, 4 mL) en etanol (400 mL) hasta 90ºC durante 12 horas. La mezcla se concentró hasta quedarse en 200 mL y a continuación se enfrió a -20ºC para permitir la precipitación. La mezcla se filtró a temperatura ambiente para obtener 6a en forma de granulado sólido (5,32 g, 2,71 mmol, 27%).
Etapa 2. Síntesis de 2-cloro-4,6-dimetilpirimidin-5-carboxilato de etilo, 6b
Se añadió oxicloruro de fósforo (2,8 mL, 30 mmol) a una mezcla de 6a (1,47 g, 7,5 mmol), cloruro de benciltrietilamonio (1,71 g, 7,5 mmol) y N,N-dimetilanilina (1,82 g, 15 mmol) en acetonitrilo (30 mL). La mezcla se
10 sometió a reflujo durante 5 horas. La mezcla se vertió en agua con hielo y se neutralizó con NaHCO3. La disolución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se concentró y se sometió a cromatografía para obtener 6b (1,02 g, 4,75 mmol, 63%).
Etapa 3. Síntesis de 2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4,6-dimetilpirimidin-5-carboxilato de etilo, 6c
15 Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,086 g, 7,15 mmol) a una mezcla de 6b (1,02 g, 4,75 mmol) y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,95 g, 7,13 mmol) en DMSO (5 mL) a 0ºC a lo largo de 5 minutos. La mezcla se agitó durante otros 5 minutos adicionales a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo y se sometió a cromatografía para dar lugar a 6c (1,43 g, 4,5 mmol, 95%).
Etapa 4. Síntesis de ácido 2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxílico, 6d
Se sometió una mezcla de 6c (1,43 g, 4,5 mmol) y una disolución acuosa de NaOH (10 M, 20 mL) en etanol (20 mL)
durante 6 horas. A la mezcla se añadieron 100 mL de agua y a continuación la mezcla se lavó con diclorometano (100 mL). La fase acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico a pH=6. El producto se precipitó a pH=6. Tras la filtración se obtuvo 6d en forma de polvo blanco (1,10 g, 3,88 mmol, 86%).
Etapa 5. Síntesis de 2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4,6-dimetilpirimidin-5-amina, 6e
Se añadió 9d (0,8 g, 2,82 mmol) a cloruro de tionilo frío (-20ºC) (5 mL). La mezcla se calentó hasta 70ºC durante 1 hora. El exceso de cloruro de tionilo fue evaporado. El residuo se disolvió en THF (3 mL) y acetona (3 mL) y a continuación se añadió a la mezcla azide de trimetilsililo (0,55 mL, 4,25 mmol). La mezcla se calentó hasta 70ºC durante 2 horas. El medio de reacción se lavó con salmuera, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
10 secó sobre MgSO4, se concentró y se sometió a cromatografía para dar lugar a 6e (0,028 g, 0,11 mmol, 4%).
Etapa 6. Síntesis de N-(2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4,6-dimetilpirimidin-5-il)-N-(3,3-dimetilbutanoil)-3,3-dimetilbutanamida, 6f
A una mezcla de 6e (0,028 g, 0,11 mmol) y piridina (0,03 g, 0,4 mmol) en diclorometano (2 mL) se le añadió cloruro
15 de terc-butilacetilo (0,053 g, 0,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se lavó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se sometió en cromatografía para producir 6f (0,031 g, 0,07 mmol, 63%).
Etapa 7. Síntesis de N-(2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida.
20 Se añadió una disolución de hidróxido de amonio (30%, 1 mL) a una disolución de 6f (0,031 g, 0,07 mmol) en metanol (1 mL) y se agitó durante 20 horas. La mezcla se lavó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se sometió a cromatografía para producir el compuesto del título (0,019 g, 0,054 mmol, 77%).
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,11 (s, 9H); 2,23 (s, 2H); 2,30 (s, 6H); 2,91 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 4,04 (t, J = 6,0 Hz, 25 2H); 4,89 (s, 2H); 6,68 (s, 1H); 7,17 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, 4H).
Ejemplo 7: N-(6-(6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,4-dimetilpiridin-3-il)-2-(2-metoxietoxi)-acetamida.
Etapa 1. Síntesis de N-(6-bromo-2,4-dimetilpiridin-3-il)-2-(2-metoxietoxi)-acetamida, 7d
A una mezcla de 1c (0,5114 g, 2,54 mmol) y piridina (0,22 mL, 2,78 mmol) en diclorometano (5 mL) se le añadió cloruro de 2-(2-metoxietoxi)-acetilo (0,425 g, 2,78 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se lavó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se sometió a cromatografía para producir 7d (0,72 g, 2,27 mmol, 90%).
Etapa 2. N-(6-(6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,4-dimetilpiridin-3-il)-2-(2-metoxietoxi)-acetamida
En un tubo se desgasificó una mezcla de 7d (0,245 g, 0,77 mmol), 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,1876 g,
10 1,0 mmol) en tolueno (5 mL) con un flujo de nitrógeno durante 15 minutos. A esta mezcla se añadió tris(diclorobencilidenacetona)paladio (0) (0,025 g, 0,027 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2’-(N,N-dimetilamino)-bifenilo (0,04 g, 0,1 mmol) y terc-butóxido de potasio (0,336 g, 3,0 mmol). El tubo se calentó con radiaciones microondas (Biotage Initiator®) durante 6 horas a 100ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se
15 concentró y se sometió a cromatografía para dar lugar al compuesto del título (0,259 g, 0,668 mmol, 87%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,19 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,92 (t, J = 5,7 Hz, 2H); 3,40 (s, 3H); 3,62 (dd, J = 4,3, 2,2 Hz, 2H); 3,80-3,84 (m, 4H); 4,19 (s, 2H); 4,64 (s, 2H); 6,40 (s, 1H); 6,85-6,91 (m, 2H); 7,14 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H); 8,21 (bs, 1H).
Ejemplo 8: N-(2,4-dimetil-6-(6-trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-piridin-3-il)-2-(2-metoxietoxi)-acetamida
En un tubo se desgasificó una mezcla de 7d (0,2 g, 0,6 mmol), 6-trifluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,209 g, 0,88 mmol) en tolueno (5 mL) con un flujo de nitrógeno durante 15 minutos. A esta mezcla se añadió tris(diclorobencilidenacetona)paladio (0) (0,025 g, 0,027 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2’-(N,N-dimetilamino)-bifenilo (0,04 g, 0,1 mmol) y terc-butóxido de potasio (0,224 g, 2,0 mmol). El tubo se calentó con radiaciones microondas 25 (Biotage Initiator®) durante 6 horas a 100ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se concentró y se sometió a cromatografía para dar lugar al compuesto del título (0,262 g, 0,6 mmol, 95%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,18 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,96 (t, J = 5,5 Hz, 2H); 3,37 (s, 3H); 3,62 (dd, J = 3,8, 1,6 Hz, 2H); 3,78-3,84 (m, 4H); 4,17 (s, 2H); 4,71 (s, 2H); 6,41 (s, 1H); 7,27 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,40 (s, 1h); 7,41 (d, J = 8,4 Hz,
30 1H); 8,25 (bs, 1H).
Ejemplo 9: N-(2,4-dimetil-6-(7-(trifluorometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-piridin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida
Se añadió bis(dibencilidenacetona)-paladio (4 mg, 0,069 mmol) y (2’-diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (6,5 mg, 0,014 mmol) a tolueno seco (1 mL purgado con argón) y se agitó durante 15 minutos en atmósfera de argón. Se añadió entonces terc-butóxido de potasio (34 mg, 0,3 mmol), 1d (50 mg, 0,17 mmol) y 3-(trifluorometil)-5,6,7,8
5 tetrahidro-1,6-naftiridina (28 mg, 0,14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante la noche. A continuación se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante biotage (75% de acetato de etilo:hexanos) para producir el compuesto del título en forma sólida. RMN de 1H (DMSOd6, 400 MHz) 5 1,03 (s, 9H); 2,09 (s, 3H); 2,15 (s, 2H); 2,21 (s, 3H); 3,03 (t, J = 4 Hz, 2H); 3,92 (t, J = 4 Hz, 2H); 4,79 (s, 2H); 6,68 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,02 (s, 1H).
10 Ejemplo 10: N-(6-(7,8-dihidropirido[4,3-d]-pirimidin-6(5H)-il)-2,4-dimetilpiridin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida
Se añadió bis(dibencilidenacetona)-paladio (5 mg, 0,09 mmol) y (2’-diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (9 mg, 0,018 mmol) a tolueno seco (1 mL purgado con argón) y se agitó durante 15 minutos en atmósfera de argón. Se añadió entonces terc-butóxido de potasio (46 mg, 0,41 mmol), 1d (66 mg, 0,22 mmol) y 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3
15 d]-pirimidina (25 mg, 0,19 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante la noche. A continuación se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante biotage (75% de acetato de etilo:hexanos) para producir el compuesto del título en forma sólida. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,15 (s, 9H); 2,21 (s, 3H); 2,28 (s, 2H); 2,36 (s, 3H); 3,06 (t, J = 4 Hz, 2H); 3,92 (t, J = 4 Hz, 2H); 4,73 (s, 2H); 6,48 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,01 (s, 1H).
20 Ejemplo 12: N-(2,4-dimetil-6-(2-trifluorometil)-7,8-dihidropirido[4,3-d]-pirimidin-6(5H)-il)-piridin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida
Se añadió bis(dibencilidenacetona)-paladio (4 mg, 0,07 mmol) y (2’-diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (6,5 mg, 0,014 mmol) a tolueno seco (1 mL purgado con argón) y se agitó durante 15 minutos en atmósfera de argón. Se 25 añadió entonces terc-butóxido de potasio (34 mg, 0,31 mmol), 1d (50 mg, 0,18 mmol) y 2-(trifluorometil)-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]-pirimidina (28 mg, 0,14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante la noche. A continuación se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante biotage (75% de acetato de etilo:hexanos) para producir el compuesto del título en forma sólida. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 1,14 (s, 9H); 2,21 (s, 3H); 2,28 (s, 2H); 2,36 (s, 3H); 3,17 (t, J = 4 Hz, 2H); 3,92 (t, J = 4 Hz, 2H); 4,83 (s,
30 2H); 6,51 (s, 1H); 8,70 (s, 1H).
Resultados Biológicos
Los compuestos de la formula de esta invención fueron evaluados como moduladores del canal de potasio a través de la medición de la liberación de rubidio en el siguiente ensayo.
Métodos: se cultivaron células PC-12 a 37ºC y con un 5% de CO2 en medio DMEM/F12 suplementado con un 10% 35 de suero de caballo, un 5% de suero bovino fetal, glutamina 2 mM, 100 U/mL de penicilina y 100 U/mL de estreptomicina. Se llevaron a placa en microplacas de cultivo de células de 96 pocillos recubiertas con poli-D-lisina con una densidad de 40.000 células/pocillo, y se diferenciaron con 100 ng/mL de NGF-7s durante 2-5 días. Para el ensayo, se aspiró el medio y las células fueron lavadas una vez con 0,2 mL de tampón de lavado (Hepes 25 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, MgCl2 1 mM, NaH2PO4 0,8 mM, CaCl2 2 mM). A continuación las células fueron cargadas con 0,2 mL de tampón de carga de Rb+ (tampón de lavado más RbCl 5,4 mM, glucosa 5 mM) y se incubaron a 37ºC durante 2 h. Las células unidas fueron lavadas rápidamente tres veces con tampón (el mismo que el tampón de carga de Rb+, pero que contiene KCl 5,4 mM en lugar de RbCl) pare eliminar el Rb+ extracelular. Inmediatamente después del lavado, se añadió a las células 0,2 mL de tampón de despolarización (tampón de lavado más KCl 15 mM) con o sin compuestos para activar el eflujo de canales de ión potasio. Tras una incubación de 10 minutos a temperatura ambiente, el sobrenadante fue retirado con cuidado y recolectado. Las células fueron lisadas mediante la adición de 0,2 mL de tampón de lisis (tampón de despolarización más 0,1% de Triton X-100) y los lisatos celulares también fueron recolectados. Si las muestras recolectadas no eran analizadas inmediatamente para determinar el contenido de Rb+ mediante espectroscopía de absorción atómica (ver más adelante), eran almacenadas a 4ºC sin que se produjera ningún efecto negativo en el análisis posterior de Rb+.
La concentración de Rb+ en los sobrenadantes (Rb+Sob) y en los lisatos celulares (Rb+Lis) se cuantificó usando un espectrómetro de absorción atómica de llama ICR8000 (Aurora Biomed Inc., Vancouver, B.C.) en las condiciones definidas por el fabricante. Las muestras de 0,05 mL fueron procesadas automáticamente a partir de placas de microtitulación mediante dilución con un volumen igual de tampón de análisis de muestra de Rb+ y de inyección en una llama de aire-acetileno. La cantidad de Rb+ en la muestra se midió mediante absorción a 780 nm usando una lámpara de cátodo hueco como fuente de luz y un detector PMT. Se generó una curva de calibrado que cubre el intervalo de 0-5 mg/L de Rb+ en el tampón de análisis de muestra para cada conjunto de placas. El porcentaje de eflujo de Rb+ (F) se definió a través de F = [Rb+Sob / (Rb+Sob + Rb+Lis)] X 100%.
El efecto (E) de un compuesto se definió mediante: E = [(Fc -Fb) / (Fs -Fb)] X 100%, en donde Fc es el eflujo en presencia del compuestos en el tampón de despolarización, Fb es el eflujo en el tampón basal, y Fs es el eflujo en el tampón de despolarización, y Fc es el eflujo en presencia de compuesto en el tampón de despolarización. Se representó la relación del efecto (E) y la concentración de compuesto para calcular un valor EC50, la concentración de un compuesto para obtener un 50% del eflujo de Rb+ máximo. Los resultados se muestran a continuación. Leyenda: A: EC50 = 1 nM – 50 nM; B: EC50 = 50 nM – 100 nM; C: EC50 = 100 – 200 nM.
TABLA 1
- ACTIVIDADES DE EJEMPLOS DE COMPUESTOS
- COMPUESTO
- ACTIVIDAD
- A
- A
- A
- A
- A
- B
Claims (10)
- REIVINDICACIONES1.-Un compuesto de fórmula II en donde al menos uno de W y Z es N; en donde el resto mostrado a continuación es uno de los Grupos A ó Ben donde Ar es un grupo aromático de anillo de seis miembros 1,2-fusionado, que porta sustituyentes R1 y R2 como se definen más adelante, y que contiene cero o un átomos de nitrógeno en el anillo;Ben donde Ar es un grupo aromático de anillo de seis miembros 1,2-fusionado, que porta sustituyentes R1 y R2 como 15 se definen más adelante, y que contiene cero o un átomos de nitrógeno en el anillo;en donde R1 y R2 son, de forma independiente, H, CN, halógeno, CH2CH, OH, NO2, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3,alquilo C1-C6, C(=O)-alquilo C1-C6, NH-alquilo C1-C6, NHC(=O)-alquilo C1-C6, C(=O)N(CH3)2, C(=O)N(Et)2, C(=O)NHalquilo C1-C6, C(=O)O-alquilo C1-C6, OC(=O)-alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, S-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6,(CH2)m-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, (CH2)m-cicloalquenilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar1, 20 (CH2)mAr1, fenilo, piridilo, pirrolilo, (CH2)m-imidazolilo, (CH2)m-piracilo, furilo, tienilo, (CH2)m-oxazolilo, (CH2)misoxazolilo, (CH2)m-tiazolilo, (CH2)m-isotiazolilo, (CH2)m-fenilo, (CH2)m-pirrolilo, (CH2)m-piridilo o (CH2)m-pirimidilo, endonde dichos grupos cicloalquilo y cicloalquenilo contienen opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionadosde forma independiente entre O, N y S, y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquenilo, alquinilo,imidazolilo, piracilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenilo, pirrolilo, piridilo o pirimidilo están sustituidos 25 opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados, de forma independiente, entre OH, halógeno, ciano, metilo, etiloo trifluorometilo, en donde m es cero, 1 ó 2; ó R1 y R2 junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos forman un anillo fusionado de 5 ó 6 miembros, en donde el anillo puede ser saturado, insaturado o aromático, que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de forma independiente entre O, N y S, y que está sustituido opcionalmente con halógeno, CF3 o alquilo C1-C3; R’ es H, halógeno, CF3 o alquilo C1-C3; R3 y R4son, de forma independiente, H, CN, halógeno, CF3, OCF3, O-alquilo C1-C3 o alquilo C1-C6, estando dichos grupos alquilo C1-C3 y dichos grupos alquilo C1-C6 sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados, de forma independiente, entre OH, halógeno, alquilo C1-C3, O-alquilo C1-C3 o trifluorometilo; X = O ó S; Y es O ó S; q =1 ó 0; R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-CH2-cicloquilo C3-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, 5 CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar1, (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 ó (CHR6)wCH2Ar1, en donde w = 0 – 3, Ar1 es un grupo aromático mono o bicíclico de 5 a 10 miembros, que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados de forma independiente entre N, O y S; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; en donde todos los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo contienen opcionalmente uno o más heteroátomos de anillo seleccionados de 10 forma independiente entre N, O y S; en donde todos los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo en R1, R2, R3, R4, R5, R6 ó Ar1 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C3, halógeno, OH, OMe, SMe, CN, CH2F y trifluorometilo; en donde, adicionalmente, todos los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente con un doble enlace carbono-carbono exocíclico o un grupo carbonilo; y en donde, 15 adicionalmente, los grupos alquenilo y alquinilo también están sustituidos opcionalmente con fenilo o cicloalquilo C3-C6, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- 2.-El compuesto de la reivindicación 1, en donde el grupoEs
- 3.-El compuesto de la reivindicación 2, que es un compuesto de fórmula IA-1
- 4.-El compuesto de la reivindicación 3, que es un compuesto de fórmula IA-1a ó IA-1b:25 5.-El compuesto de la reivindicación 2, que es un compuesto de fórmula IA2, IA3, IA4 ó IA5:
- 6.-El compuesto de la reivindicación 5, en donde X es O, Y es O y q es 0 ó 1.5 7.-El compuesto de la reivindicación 4 ó 6, en el que R3 y R4 son, de forma independiente, H, halógeno, metilo, metoxi o trifluorometilo. 8.-El compuesto de la reivindicación 7, en el que R’ y R2 son, de forma independiente, H, halógeno, metilo otrifluorometilo. 9.-El compuesto de la reivindicación 8, en el que R5 es alquilo C3-C6 o CH2-cicloalquilo C3-C6 y en donde R5 está10 sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi o metoxi.
- 10.-El compuesto de la reivindicación 9, en el que R1 es H, F, metilo o trifluorometilo.
- 11.-El compuesto de la reivindicación 10, en el que tanto W como Z son N.
- 12.-El compuesto de la reivindicación 10, en el que uno de W y Z es N y el otro es C.
- 13.-El compuesto de la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en el que R3 y R4 son, de forma independiente, H,15 metilo o metoxi.
- 14.-Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15.-Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o éster del mismo, para prevenir o trataruna enfermedad o trastorno que se ve afectado por las actividades de los canales de potasio. 20 16.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula estructural:
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US138251 | 1998-08-21 | ||
| US93439607P | 2007-06-13 | 2007-06-13 | |
| US934396P | 2007-06-13 | ||
| US12/138,251 US8367684B2 (en) | 2007-06-13 | 2008-06-12 | Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
| PCT/US2008/066984 WO2008157404A2 (en) | 2007-06-13 | 2008-06-13 | Derivatives of 4-(n-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2392774T3 true ES2392774T3 (es) | 2012-12-13 |
Family
ID=40137141
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES08771077T Active ES2392774T3 (es) | 2007-06-13 | 2008-06-13 | Derivados de 4-(N-azacicloalquil)anilidas como moduladores de los canales de potasio |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8367684B2 (es) |
| EP (1) | EP2170861B1 (es) |
| JP (1) | JP2010530002A (es) |
| KR (1) | KR20100018618A (es) |
| CN (1) | CN101868451A (es) |
| AU (1) | AU2008266009B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0812564A2 (es) |
| CA (1) | CA2689208A1 (es) |
| DK (1) | DK2170861T3 (es) |
| ES (1) | ES2392774T3 (es) |
| HR (1) | HRP20120857T1 (es) |
| MX (1) | MX2009013581A (es) |
| PL (1) | PL2170861T3 (es) |
| PT (1) | PT2170861E (es) |
| RU (1) | RU2010100893A (es) |
| SI (1) | SI2170861T1 (es) |
| TW (1) | TW200914452A (es) |
| WO (1) | WO2008157404A2 (es) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8563566B2 (en) * | 2007-08-01 | 2013-10-22 | Valeant Pharmaceuticals International | Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators |
| US7786146B2 (en) * | 2007-08-13 | 2010-08-31 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators |
| WO2010122064A1 (en) | 2009-04-21 | 2010-10-28 | Neurosearch A/S | Substituted naphthyridine derivatives and their medical use |
| EP2590961A1 (en) * | 2010-07-08 | 2013-05-15 | Pfizer Inc | Piperidinyl pyrimidine amides as kv7 potassium channel openers |
| US9309221B2 (en) | 2012-04-10 | 2016-04-12 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | 1-substituted indazole derivative |
| CN108250128A (zh) * | 2012-09-27 | 2018-07-06 | 江苏先声药业有限公司 | 作为钾通道调节剂的化合物 |
| AU2015401762B2 (en) | 2015-07-07 | 2019-03-14 | Colgate-Palmolive Company | Oral care implement and monofilament bristle for use with the same |
| CN110511220B (zh) * | 2018-05-22 | 2022-04-01 | 上海挚盟医药科技有限公司 | 作为钾通道调节剂的对二氨基苯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| TW202333693A (zh) * | 2021-12-31 | 2023-09-01 | 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 | 苯并哌啶衍生物調節劑、其製備方法和應用 |
| CN116535353A (zh) * | 2022-01-25 | 2023-08-04 | 上海挚盟医药科技有限公司 | 作为钾通道调节剂的酰胺类化合物及其制备和应用 |
Family Cites Families (90)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4181803A (en) * | 1973-12-14 | 1980-01-01 | Eisai Co., Ltd. | Propiophenone derivatives and preparation thereof |
| DE3369315D1 (en) * | 1982-10-27 | 1987-02-26 | Degussa | Derivatives of 2-amino-3-acylamino-6-benzylamino pyridine with an anti-epileptic activity |
| DE3337593A1 (de) | 1982-10-27 | 1984-05-03 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | 2-amino-3-acylamino-6-benzylamino-pyridin-derivate mit antiepileptischer wirkung |
| DE3665538D1 (en) | 1985-01-23 | 1989-10-19 | Asta Pharma Ag | Synergistic combination of flupirtin and non-steroidal anti-phlogistics |
| ATE43789T1 (de) * | 1985-02-23 | 1989-06-15 | Asta Pharma Ag | Kombination von flupirtin und anticholinergisch wirkenden spasmolytika. |
| DE3604575A1 (de) | 1985-02-23 | 1986-08-28 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Kombination von flupirtin und anticholinergisch wirkenden spasmolytika |
| JP2583067B2 (ja) * | 1987-08-04 | 1997-02-19 | 住友化学工業株式会社 | モノアゾ化合物およびそれを用いて疎水性繊維材料を染色または捺染する方法 |
| GB8800199D0 (en) * | 1988-01-06 | 1988-02-10 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical preparation |
| MC2029A1 (fr) * | 1988-05-16 | 1990-04-25 | Asta Pharma Ag | (n-heterocyclyl)-3 diamino-2,6 pyridines substituees et leurs n-oxydes,preparation de ces composes et leur application comme medicaments |
| US5629307A (en) * | 1989-10-20 | 1997-05-13 | Olney; John W. | Use of ibogaine in reducing excitotoxic brain damage |
| US6004945A (en) * | 1990-05-10 | 1999-12-21 | Fukunaga; Atsuo F. | Use of adenosine compounds to relieve pain |
| IN172468B (es) * | 1990-07-14 | 1993-08-14 | Asta Medica Ag | |
| US5643921A (en) * | 1990-09-26 | 1997-07-01 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Cardiopulmonary bypass and organ transplant using a potassium channel activator |
| US5234947A (en) * | 1991-11-07 | 1993-08-10 | New York University | Potassium channel activating compounds and methods of use thereof |
| DE4200259A1 (de) * | 1992-01-08 | 1993-07-15 | Asta Medica Ag | Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung |
| US5262419A (en) * | 1992-06-11 | 1993-11-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for the prophylaxis and/or treatment of ulcerative gastrointestinal conditions using a potassium channel activator |
| CA2115792C (en) * | 1993-03-05 | 2005-11-01 | David J. Mayer | Method for the treatment of pain |
| US5428039A (en) * | 1994-02-20 | 1995-06-27 | The Center For Innovative Technology | Method for electively achieving reversible hyperpolarized cardiac arrest |
| EP0775131A2 (de) * | 1994-08-03 | 1997-05-28 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Indol-, indazol-, pyridopyrrol- und pyridopyrazol-derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender wirkung |
| EP1634597A1 (en) * | 1994-09-22 | 2006-03-15 | Richard Alan Smith | Compositions comprising dextromethorphan and quinidine or quinine for the treatment of emotional lability |
| US5679706A (en) * | 1994-09-30 | 1997-10-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of a potassium channel activator and an antiarrhythmic agent |
| ATE300308T1 (de) * | 1994-12-12 | 2005-08-15 | Omeros Corp | Bespüllungslösung und deren verwendung zur perioperativen hemmung von schmerzen, entzündungen und spasmen an einer wunde |
| DE19539861A1 (de) * | 1995-10-26 | 1997-04-30 | Asta Medica Ag | Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen |
| DE19701694A1 (de) * | 1997-01-20 | 1998-07-23 | Asta Medica Ag | Neue Modifikationen des 2-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-l-ethoxycarbonyl-aminobenzen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| IN188411B (es) * | 1997-03-27 | 2002-09-21 | Yuhan Corp | |
| US5760007A (en) * | 1997-07-16 | 1998-06-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain |
| WO1999007411A1 (fr) * | 1997-08-08 | 1999-02-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Remedes contre les complications du diabete |
| US6265417B1 (en) * | 1997-12-18 | 2001-07-24 | Abbott Laboratories | Potassium channel openers |
| US6593335B1 (en) * | 1997-12-18 | 2003-07-15 | Abbott Laboratories | Potassium channel openers |
| US6211171B1 (en) * | 1998-05-19 | 2001-04-03 | Dalhousie University | Use of antidepressants for local analgesia |
| JP3441970B2 (ja) | 1998-06-30 | 2003-09-02 | 株式会社サミー | 豆腐の製造方法及び製造装置 |
| JP2000143510A (ja) | 1998-11-16 | 2000-05-23 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 外用組成物 |
| HUP0104676A3 (en) * | 1998-12-14 | 2005-12-28 | Cellegy Pharmaceuticals Inc So | Compositions for the treatment of anorectal disorders and their use |
| US6281211B1 (en) * | 1999-02-04 | 2001-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Substituted semicarbazides and the use thereof |
| GB9903476D0 (en) * | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Therapeutic agents |
| WO2000053225A1 (en) * | 1999-03-10 | 2000-09-14 | Warner-Lambert Company | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same |
| EP1163225A1 (en) | 1999-03-17 | 2001-12-19 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulation of estrogen receptors |
| AT409083B (de) | 1999-04-01 | 2002-05-27 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Pharmazeutische, tolperison enthaltende zubereitung zur oralen verabreichung |
| US6610324B2 (en) | 1999-04-07 | 2003-08-26 | The Mclean Hospital Corporation | Flupirtine in the treatment of fibromyalgia and related conditions |
| GB9915414D0 (en) | 1999-07-01 | 1999-09-01 | Glaxo Group Ltd | Medical use |
| DK1200073T3 (da) | 1999-07-06 | 2007-05-07 | Lilly Co Eli | Selektive iGluR5-receptorantagonister til behandling af migræne |
| US6472165B1 (en) * | 1999-08-03 | 2002-10-29 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Modulatory binding site in potassium channels for screening and finding new active ingredients |
| JP2003506388A (ja) * | 1999-08-04 | 2003-02-18 | アイカゲン インコーポレイテッド | 疼痛および不安症を処置または予防するための方法 |
| US6495550B2 (en) * | 1999-08-04 | 2002-12-17 | Icagen, Inc. | Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers |
| DE60037321D1 (de) * | 1999-08-04 | 2008-01-17 | Icagen Inc | Benzanilide als öffner des kaliumkanals |
| US6117900A (en) | 1999-09-27 | 2000-09-12 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Use of retigabine for the treatment of neuropathic pain |
| US6383511B1 (en) * | 1999-10-25 | 2002-05-07 | Epicept Corporation | Local prevention or amelioration of pain from surgically closed wounds |
| US6538004B2 (en) * | 2000-03-03 | 2003-03-25 | Abbott Laboratories | Tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone potassium channel openers |
| US20020015730A1 (en) * | 2000-03-09 | 2002-02-07 | Torsten Hoffmann | Pharmaceutical formulations and method for making |
| TWI287984B (en) * | 2000-10-17 | 2007-10-11 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition for modulating bladder function |
| US6589986B2 (en) * | 2000-12-20 | 2003-07-08 | Wyeth | Methods of treating anxiety disorders |
| WO2002064574A2 (en) * | 2001-02-07 | 2002-08-22 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Pyridoarylphenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
| US6469042B1 (en) * | 2001-02-20 | 2002-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro oxindole derivatives as modulators if KCNQ potassium channels |
| AU2002338333A1 (en) | 2001-04-04 | 2002-10-21 | Wyeth | Methods for treating hyperactive gastric motility |
| GB0121214D0 (en) | 2001-08-31 | 2001-10-24 | Btg Int Ltd | Synthetic method |
| US6831087B2 (en) * | 2001-11-09 | 2004-12-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridine substituted isoquinoline derivatives |
| PT1479397E (pt) * | 2002-02-05 | 2011-09-01 | Astellas Pharma Inc | Derivados de 2,4,6-triamino-1,3,5-triazina |
| WO2003068769A1 (en) | 2002-02-12 | 2003-08-21 | Pfizer Inc. | Non-peptide compounds affecting the action of gonadotropin-releasing hormone (gnrh) |
| AU2003241453A1 (en) | 2002-05-17 | 2003-12-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid vr1 receptor |
| WO2003106454A1 (en) | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | 1h-isoquinoline-oxazolidinone derivaties and their use as antibacterial agents |
| AUPS312602A0 (en) * | 2002-06-21 | 2002-07-18 | James Cook University | Organ arrest, protection, preservation and recovery |
| US7419981B2 (en) * | 2002-08-15 | 2008-09-02 | Pfizer Inc. | Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor |
| AU2003294441A1 (en) * | 2002-11-22 | 2004-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | 1-aryl-2-hydroxyethyl amides as potassium channel openers |
| CA2505195C (en) * | 2002-12-23 | 2012-07-10 | Icagen, Inc. | Quinazolinones as potassium channel modulators |
| CA2511502A1 (en) | 2002-12-27 | 2004-07-15 | H. Lundbeck A/S | 1,2,4-triaminobenzene derivatives,useful for treating disorders of the central nervous system |
| EP1606247A1 (en) | 2003-03-14 | 2005-12-21 | H. Lundbeck A/S | Substituted aniline derivatives |
| CA2519582A1 (en) | 2003-03-21 | 2004-09-30 | H. Lundbeck A/S | Substituted p-diaminobenzene derivatives |
| EP1631546A1 (en) | 2003-04-25 | 2006-03-08 | H. Lundbeck A/S | Sustituted indoline and indole derivatives |
| WO2004105795A1 (en) | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Altana Pharma Ag | Pharmaceutical combinations of a proton pump inhibitor and a compound which modifies gastrointestinal motility |
| WO2005007628A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators |
| WO2005025511A2 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Cedars-Sinai Medical Center | Potassium channel mediated delivery of agents through the blood-brain barrier |
| US20050089559A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Istvan Szelenyi | Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains |
| DE10359335A1 (de) | 2003-10-23 | 2005-05-25 | Viatris Gmbh & Co. Kg | Kombinationen aus Kaliumkanalöffnern und Natriumkanalinhibitoren oder Natriumkanal beeinflussenden Wirkstoffen zur Behandlung von Schmerzzuständen |
| ES2235626B1 (es) | 2003-11-10 | 2006-11-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Formas de administracion masticables, no comprimidas dosificadas individualmente. |
| TW200530235A (en) * | 2003-12-24 | 2005-09-16 | Renovis Inc | Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof |
| TWI349666B (en) | 2004-03-12 | 2011-10-01 | Lundbeck & Co As H | Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives |
| WO2005100349A2 (en) | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Icagen, Inc. | Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators |
| JP2007536229A (ja) * | 2004-05-03 | 2007-12-13 | デューク・ユニバーシティー | 体重減少に作用するための組成物 |
| BRPI0513286A (pt) * | 2004-07-15 | 2008-05-06 | Japan Tobacco Inc | compostos de benzamida condensada e inibidores de atividade de receptor vanilóide subtipo (vr1), suas composições farmacêuticas, pacote comercial, fármaco e respectivos usos |
| UA89503C2 (uk) | 2004-09-13 | 2010-02-10 | Х. Луннбек А/С | Заміщені похідні аніліну |
| MX2007003342A (es) * | 2004-09-21 | 2007-06-05 | Synta Pharmaceutical Corp | Compuestos para inflamacion y usos relacionados con trastornos inmunitarios. |
| JPWO2006054513A1 (ja) | 2004-11-19 | 2008-05-29 | キッセイ薬品工業株式会社 | 神経因性疼痛の予防又は治療剤 |
| EP1688141A1 (en) * | 2005-01-31 | 2006-08-09 | elbion AG | The use of flupirtine for the treatment of overactive bladder and associated diseases, and for the treatment of irritable bowel syndrome |
| EP2298766B1 (en) | 2005-03-03 | 2013-09-18 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutical formulations comrpising a substituted pyridine derivative |
| US7683058B2 (en) * | 2005-09-09 | 2010-03-23 | H. Lundbeck A/S | Substituted pyrimidine derivatives |
| JP5140597B2 (ja) * | 2005-10-21 | 2013-02-06 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | カリウムチャネル阻害剤 |
| MX2009002002A (es) | 2006-08-23 | 2009-07-22 | Valeant Pharmaceuticals Int | Derivados de 4-(n-azacicloalquil) anilidas como moduladores de canal de potasio. |
| MX2009005652A (es) | 2006-11-28 | 2009-08-07 | Valeant Pharmaceuticals Int | Analogos 1,4 diamino biciclicos de retigabina como moduladores de canales de potasio. |
| US8563566B2 (en) * | 2007-08-01 | 2013-10-22 | Valeant Pharmaceuticals International | Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators |
| JP5798115B2 (ja) * | 2009-06-22 | 2015-10-21 | ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | 置換ヒドロキサム酸およびその使用 |
-
2008
- 2008-06-12 US US12/138,251 patent/US8367684B2/en active Active
- 2008-06-13 EP EP08771077A patent/EP2170861B1/en not_active Not-in-force
- 2008-06-13 MX MX2009013581A patent/MX2009013581A/es active IP Right Grant
- 2008-06-13 CN CN200880102338A patent/CN101868451A/zh active Pending
- 2008-06-13 DK DK08771077.8T patent/DK2170861T3/da active
- 2008-06-13 WO PCT/US2008/066984 patent/WO2008157404A2/en active Application Filing
- 2008-06-13 BR BRPI0812564-3A2A patent/BRPI0812564A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-06-13 KR KR1020107000706A patent/KR20100018618A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-06-13 JP JP2010512399A patent/JP2010530002A/ja active Pending
- 2008-06-13 SI SI200830745T patent/SI2170861T1/sl unknown
- 2008-06-13 ES ES08771077T patent/ES2392774T3/es active Active
- 2008-06-13 AU AU2008266009A patent/AU2008266009B2/en not_active Ceased
- 2008-06-13 CA CA002689208A patent/CA2689208A1/en not_active Abandoned
- 2008-06-13 TW TW097122339A patent/TW200914452A/zh unknown
- 2008-06-13 PL PL08771077T patent/PL2170861T3/pl unknown
- 2008-06-13 RU RU2010100893/04A patent/RU2010100893A/ru not_active Application Discontinuation
- 2008-06-13 PT PT08771077T patent/PT2170861E/pt unknown
-
2012
- 2012-10-23 HR HRP20120857AT patent/HRP20120857T1/hr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2008157404A2 (en) | 2008-12-24 |
| EP2170861B1 (en) | 2012-08-29 |
| KR20100018618A (ko) | 2010-02-17 |
| RU2010100893A (ru) | 2011-07-20 |
| CN101868451A (zh) | 2010-10-20 |
| JP2010530002A (ja) | 2010-09-02 |
| US20080318979A1 (en) | 2008-12-25 |
| DK2170861T3 (da) | 2012-11-26 |
| TW200914452A (en) | 2009-04-01 |
| BRPI0812564A2 (pt) | 2015-02-10 |
| PT2170861E (pt) | 2012-09-06 |
| PL2170861T3 (pl) | 2013-01-31 |
| AU2008266009A1 (en) | 2008-12-24 |
| AU2008266009B2 (en) | 2013-06-06 |
| MX2009013581A (es) | 2010-01-26 |
| WO2008157404A3 (en) | 2009-02-19 |
| SI2170861T1 (sl) | 2012-12-31 |
| US8367684B2 (en) | 2013-02-05 |
| HRP20120857T1 (hr) | 2012-11-30 |
| CA2689208A1 (en) | 2008-12-24 |
| EP2170861A2 (en) | 2010-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2392774T3 (es) | Derivados de 4-(N-azacicloalquil)anilidas como moduladores de los canales de potasio | |
| ES2856248T3 (es) | Inhibidores de imidazopirazina de la tirosina quinasa de Bruton | |
| AU2010309832B2 (en) | Compounds | |
| ES2650814T3 (es) | Nuevos derivados de indolizina, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen | |
| EP3814347A1 (en) | Naphthyridinone compounds useful as t cell activators | |
| KR20220101083A (ko) | 항바이러스 헤테로사이클릭 화합물 | |
| RU2662713C2 (ru) | Пиридопиримидиновое соединение, способ получения, фармацевтическая композиция и применение указанных соединений | |
| AU2013370417A1 (en) | Inhibitors of the USP1/UAF1 deubiquitinase complex and uses thereof | |
| JP2020520379A (ja) | ヘテロアリール−ピラゾール誘導体ならびにその調製方法および医学的適用 | |
| CA2695196A1 (en) | Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators | |
| MX2015002270A (es) | Derivados aminopirimidinicos 4,6-disustituidos novedosos. | |
| ES2300775T3 (es) | Furazanobencimidazoles. | |
| ES2540962T3 (es) | Derivados de azaindoles como inhibidores de las proteína cinasas Abl y Src | |
| WO2010042489A2 (en) | Aminoquinoline derived heat shock protein 90 inhibitors, methods of preparing same, and methods for their use | |
| JP2008504362A (ja) | Ｐ２ｘ７阻害活性をもつ５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド誘導体を、トリアジンの４−位において置換されていない誘導体とオキシランをルイス酸の存在下で反応させることにより製造する方法 | |
| JP2020128426A (ja) | Ｃｒｅｂ結合タンパク質（ｃｂｐ）の阻害 | |
| AU2023251449A1 (en) | Amine-substituted heterocyclic compounds as EHMT2 inhibitors and derivatives thereof | |
| Iachettini et al. | On and off-target effects of telomere uncapping G-quadruplex selective ligands based on pentacyclic acridinium salts | |
| KR20060092297A (ko) | 유도성 일산화질소 합성효소 억제제인 이미다조피리딘유도체 | |
| WO2007000337A1 (en) | Bicyclic derivatives as p38 kinase inhibitors | |
| CA3069602C (en) | Formylpyridine derivative having fgfr4 inhibitory activity, preparation method therefor and use thereof | |
| JP2023520595A (ja) | ピラゾロピリダジノン化合物、その医薬組成物及びその用途 | |
| TWI821559B (zh) | 一種cd73抑制劑，其製備方法和應用 | |
| JP7187449B2 (ja) | Ｅｈｍｔ２阻害剤としての置換された融合二環式または三環式複素環化合物 | |
| ES2328626T3 (es) | Derivados de imidazopiridina utiles como inhibidores de inos. |