PT2170861E - Derivados de 4-(n-azaciclo-alquil)anilidas como moduladores de canal de potássio - Google Patents

Derivados de 4-(n-azaciclo-alquil)anilidas como moduladores de canal de potássio Download PDF

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PT2170861E
PT2170861E PT08771077T PT08771077T PT2170861E PT 2170861 E PT2170861 E PT 2170861E PT 08771077 T PT08771077 T PT 08771077T PT 08771077 T PT08771077 T PT 08771077T PT 2170861 E PT2170861 E PT 2170861E
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cycloalkyl
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Jean-Michel Vernier
Samedy Ouk
Martha Alicia De La Rosa
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Valeant Pharmaceuticals Int
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Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE 4-(N-AZACICLO-ALQUIL)ANILIDAS COMO MODULADORES DE CANAL DE POTÁSSIO"
Campo da Invenção
Esta invenção refere-se a compostos novos que modulam canais de potássio. Os compostos são úteis para o tratamento e prevenção de doenças e distúrbios que são influenciados por actividades de canais de ião potássio. Exemplo desses estados são distúrbios epilépticos.
Antecedentes da Invenção A retigabina (éster etílico do ácido N-[2-amino-4-(4-fluorobenzilamino)fenil]carbâmico] (Patente dos Estados Unidos N° 5384330) verificou-se ser um tratamento eficaz de distúrbios epilépticos em crianças. Bialer, M. et al., Epilepsy Research 1999, 34, 1-41. A retigabina verificou-se também ser útil no tratamento de dor, incluindo dor neuropática. Blackburn-Munro e Jensen, Eur. J. Pharmacol. 2003, 460, 109-116.
Uma forma de epilepsia conhecida como "convulsões neonatais familiares benignas" tem sido associada com mutações nos canais KCNQ2/3. Biervert, C. et al., Science 1998, 27, 403-06; Singh, N. A. et al., Nat. Genet. 1998, 18, 25-29; Charlier, C. et al. ,
Nat. Genet. 1998, 18, 53-55, Rogawski, Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398. Investigações subsequentes estabeleceram que 1 o local primário de acção da retigabina é o canal KCNQ2/3. Wickenden, A. D. et al., Mol. Pharmacol. 2000, 58, 591-600;
Main, M. J. et al., Mol. Pharmcol. 2000, 58, 253-62. A retigabina demonstrou aumentar a condutância dos canais no potencial da membrana de repouso e ligar a porta de activação do canal KCNQ 2/3. Wuttke, T. V. et al., Mol. Pharmacol. 2005, 67, 1009-1017. O reconhecimento da retigabina como um modulador de canal de potássio levou a uma pesquisa para outros moduladores de canal de potássio entre compostos relacionados com retigabina. Várias dessas pesquisas são referidas na literatura de patentes, de um modo muito notável, as seguintes: WO 2004/058739; WO 2004/80950; WO 2004/82677; WO 2004/96767; WO 2005/087754; e WO 2006/029623.
Breve Descrição da Invenção
Numa forma de realização, esta invenção proporciona um composto de fórmula I ^4 u
I em que, pelo menos, um de W e Z é N; em que a porção 2
daqui em diante indicado "Anel Amina" é um dos Grupos A ou B abaixo
R 2 * em que Ar é um grupo de anel aromático de seis membros, 1,2-fundido, comportando substituintes Ri e R2 como definido abaixo e contendo zero ou um átomos de azoto de anel;
B
1 ^ R' 7S
N
Ri R, \ em que Ar é um grupo de anel aromático de seis membros, 1,2-fundido, comportando substituintes Ri e R2, como definidos abaixo, e contendo zero ou um átomo de azoto de anel; em que Ri e R2 OH, N02, C(=0)-alquilo C C(=0)N(CH3)2, C(=0)0-alquilo S-alquilo C1-C6, ciclo-alcenilo alcinilo C2-C6, sao, independentemente, H, CN, halogéneo, CH2CN CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, alquilo Ci-C6 1-C6, NH-alquilo C1-C6, NHC (=0)-alquilo C1-C6 C(=0)N(Et)2, C(=0)NH-alquilo Ci-C6 C1-C6, OC (=0)-alquilo C1-C6, 0-alquilo C1-C6 ciclo-alquilo 03-0ε, (CH2) m-ciclo-alquilo 03-0ε C3—Cg, (CH2) m-ciclo-alcenilo C3-Cg, alcenilo C2-C6
Ar3, (CH2)mAri, fenilo, piridilo, pirrolilo 3 (CH2) m-irnidazolilo, (CH2) m-pirazilo, furilo, tienilo, (CH2)m-oxazolilo, (CH2) m-isoxazolilo, (CH2)m-tiazolilo, (CH2)m- isotiazolilo, (CH2) m-fenilo, (CH2) m-pirrolilo, (CH2) m-piridilo ou (CH2) m-pirimidilo, cujos grupos ciclo-alquilo e o referido ciclo-alcenilo Contêm, de um modo opcional, um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados de 0, N e S, e cujos grupos alquilo, ciclo-alquilo, ciclo-alcenilo, alcenilo, alcinilo, imidazolilo, pirazilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenilo, pirrolilo, piridilo ou pirimidilo são, de um modo opcional, substituídos com um ou dois grupos independentemente seleccionados de OH, halogéneo, ciano, metilo, etilo ou trifluorometilo, em que m é zero, 1 ou 2; ou Ri e R2, em conjunto com os átomos de carbono do anel ao qual estão ligados, formam um anel fundido de 5 ou 6 membros, cujo anel pode ser saturado, insaturado ou aromático, que contém, de um modo opcional, um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados de 0, N e S, e que é, de um modo opcional, substituído com halogéneo, CF3 ou alquilo C1-C3; R' é H, halogéneo, CF3 ou alquilo C1-C3; R3 e R4 são, independentemente, H, CN, halogéneo, CF3, 0CF3, 0-alquilo C1-C3 ou alquilo Ci-C6, todos os referidos grupos alquilo C1-C3 e os referidos grupos alquilo Ci-C6, de um modo opcional, substituídos com um ou dois grupos independentemente seleccionados de OH, halogéneo, alquilo C1-C3, 0-alquilo C1-C3 ou trifluorometilo; X=0 ou S; Y é 0 ou S; q=l ou 0; R5 é alquilo Ci-C6, (CHR6) „-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) „CH2-ciclo-alquilo C3-C6, CH2 (CHR6) „-ciclo-alquilo C3-C6, CR6=CH-ciclo-alquilo C3-C6, CH=CR6-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, Arlf (CHR6)wAr!, CH2 (CHR6) wAr2 ou (CHR6) wCH2Ari, em que w=0-3, Ar2 é um grupo aromático mono ou bicíclico de 5 a 10 membros, contendo, de um modo opcional, 1-4 heteroátomos de anel independentemente seleccionados de N, 0 e 4 S; Rg é hidrogénio ou alquilo C1-C3; em que todos os grupos ciclo-alquilo e ciclo-alcenilo Contêm, de um modo opcional, um ou dois heteroátomos de anel independentemente seleccionados de N, 0 e S; em que todos os grupos alquilo, ciclo-alquilo, alcenilo, ciclo-alcenilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alcenilo, alcinilo, arilo e heteroarilo em Rlf R2, R3, R4, R5»· R6 ou Ari são, de um modo opcional, substituídos com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de alquilo C1-C3, halogéneo, OH, OMe, SMe, CN, CH2F e trifluorometilo; em que, além disso, todos os grupos ciclo-alquilo e heterociclo-alquilo são, de um modo opcional, substituídos com uma ligação dupla carbono-carbono exocíclica ou um grupo carbonilo; e em que, além disso, os grupos alcenilo e alcinilo são também, de um modo opcional, substituídos com fenilo ou ciclo-alquilo C3-C6 e todos os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Esses compostos são moduladores de canal de potássio.
Em formas de realização alternativas, esta invenção proporciona um composto de fórmula I,
em que, pelo menos, um de W e Z é N; em que a porção 5 R'
daqui em diante designado "Anel Amina" é um dos Grupos A ou B abaixo
A R'
R ΓΑη R2 aromático de Ri e R2 como de azoto de Í 2 em que Ar é um grupo de anel seis membros, 1,2-fundido, comportando substituintes definido abaixo e contendo zero, um, ou dois átomos anel;
B 1 R'
N de seis r2, como azoto de ^ em que Ar é um grupo de anel aromático membros, 1,2-fundido, comportando substituintes Ri e definidos abaixo, e contendo zero, um ou dois átomos de anel; em que Ri e R2 sao, OH, N02, CH2F, C(=0)-alquilo Ci-C6, C(=0)N(CH3)2, C(=0)0-alquilo C2-C6, S-alquilo C2-C6, cic independentemente, CHF 2, CF 3, NH-alquilo Ci-C6, C (=0) N (Et) 2, OC(=0)-alquilo ( lo-alquilo C3-C6, ( H, CN, halogéneo, CF 2CF 3, alquilo NHC(=0)-alquilo C(=0)NH-alquilo q-Ce, 0-alquilo 0H2)m-ciclo-alquilo CH 2CN, Ci 1 0 Ci “Cê, Ci 1 0 Ci 1 0 c3 1 0 6 ciclo-alcenilo C3-C6, alcinilo C2-C6, Ar2, (CH2) m-imidazolilo, (CH2) m-oxazolilo, (CH2) m-isotiazolilo, (CH2)m-ciclo-alcenilo C3-C6, alcenilo C2-C6, (CH2)mAr1, fenilo, piridilo, pirrolilo, (CH2) m-pirazilo, furilo, tienilo, (CH2) m-isoxazolilo, (CH2) m-tiazolilo, (CH2)m-fenilo, (CH2) m-pirrolilo, (CH2) m-piridilo ou (CH2) m-pirimidilo, cujos grupos ciclo-alquilo e o referido ciclo-alcenilo Contêm, de um modo opcional, um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados de 0, N e S, e cujos grupos alquilo, ciclo-alquilo, ciclo-alcenilo, alcenilo, alcinilo, imidazolilo, pirazilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenilo, pirrolilo, piridilo ou pirimidilo são, de um modo opcional, substituídos com um ou dois grupos independentemente seleccionados de OH, halogéneo, ciano, metilo, etilo ou trifluorometilo, em que m é zero, 1 ou 2; ou Ri e R2, em conjunto com os átomos de carbono do anel ao qual estão ligados, formam um anel fundido de 5 ou 6 membros, cujo anel pode ser saturado, insaturado ou aromático, que contém, de um modo opcional, um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados de 0, N e S, e que é, de um modo opcional, substituído com halogéneo, CF3 ou alquilo C1-C3; R' é H, halogéneo, CF3 ou alquilo Ci-C3; R3 e R4 são, independentemente, H, CN, halogéneo, CF3, 0CF3, 0-alquilo Ci-C3 ou alquilo Ci-C6, todos os referidos grupos alquilo C1-C3 e os referidos grupos alquilo Ci-C6, de um modo opcional, substituídos com um ou dois grupos independentemente seleccionados de OH, halogéneo, alquilo C1-C3, 0-alquilo C1-C3 ou trif luorometilo; X=0 ou S; Y é 0 ou S; q=l ou 0; R5 é alquilo 03-06, (CHR6) „-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-ciclo-alquilo C3-C6, CH2 (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6, CR6=CH-ciclo-alquilo C3-C6, CH=CR6-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, Arlf (CHR6)wAri, CH2 (CHR6) wAri ou (CHR6) wCH2Ari, em que w=0-3, Ar3 é um grupo aromático mono ou 7 bicíclico de 5 a 10 membros, contendo, de um modo opcional, 1-4 heteroátomos de anel independentemente seleccionados de N, O e S; R.6 é hidrogénio ou alquilo C1-C3; em que todos os grupos ciclo-alquilo e ciclo-alcenilo Contêm, de um modo opcional, um ou dois heteroátomos de anel independentemente seleccionados de N, O e S; em que todos os grupos alquilo, ciclo-alquilo, alcenilo, ciclo-alcenilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alcenilo, alcinilo, arilo e heteroarilo em Ri, R2, R3, FU, Rs, R6 ou Ari são, de um modo opcional, substituídos com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de alquilo C1-C3, halogéneo, OH, OMe, SMe, CN, CH2F e trifluorometilo; em que, além disso, todos os grupos ciclo-alquilo e heterociclo-alquilo são, de um modo opcional, substituídos com uma ligação dupla carbono-carbono exocíclica ou um grupo carbonilo; e em que, além disso, os grupos alcenilo e alcinilo são também, de um modo opcional, substituídos com fenilo ou ciclo-alquilo C3-C6 e todos os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Esses compostos são moduladores de canal de potássio.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona uma composição compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um dos seguintes: i) uma quantidade f armaceut icamente eficaz de um composto de fórmula I e ii) um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.
Esta invenção inclui todos os tautómeros e sais, assim como todas as formas estereoisoméricas de compostos desta invenção. Esta invenção também inclui todos os compostos desta invenção, em que um ou mais átomos são substituídos por um seu isótopo radioactivo. 8
Esta invenção proporciona ou contempla compostos da fórmula I acima, em que NH-C(=X)-(Y)q-Rs é cada dos seguintes: NHC(=0)R5, NHC(=0)0R5, NHC(=S)R5, NHC(=S)SR5, NHC(=S)ORs e NHC(=0)SR5.
Deste modo, numa forma de realização, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que NH-C(=X)-(Y)q-R5 é NHC(=0)R5.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que NH-C (=X) - (Y) q-R5 é NHC(=S)Rs.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que NH-C (=X) - (Y) q-Rs é NHC(=S)SRs·
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que NH-C(=X)-(Y) q-R5 é cada NHC(=0)0R5.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que NH-C(=X)-(Y)q-Rs é NHC(=S)OR5.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que NH-C(=X)-(Y) q-R5 é NHC(=0)SR5.
Numa forma de realização subgenérica, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que o Anel Amina é Grupo A e NH-C (=X) - (Y) q-R5 é NHC(=0)R5 ou NHC( = S)R5.
Noutra forma de realização subgenérica, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que Anel Amina é Grupo A e NH-C(=X)-(Y)q-R5 é NHC(=0)SR5 ou NHC(=S)OR5. 9
Noutra forma de realização subgenérica, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que Anel Amina é Grupo A e NH-C (=X) - (Y) q-R5 é NHC (=0) 0R5 ou NHC(=S)SR5.
Noutra forma de realização subgenérica, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que Anel Amina é Grupo B e NH-C(=X)-(Y)q-R5 é NHC(=0)R5 ou NHC(=S)R5.
Noutra forma de realização subgenérica, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que Anel Amina é Grupo B e NH-C(=X)- (Y)q-R5 é NHC(=0)SR5 ou NHC(=S)0R5.
Noutra forma de realização subgenérica, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que Anel Amina é Grupo B e NH-C(=X)-(Y)q-R5 é NHC(=0)0R5 ou NHC(=S)SR5.
Noutra forma de realização subgenérica, esta invenção proporciona um composto de fórmula IA1 abaixo.
Noutra forma de proporciona um composto realização subgenérica, de fórmula IA2 abaixo. esta invenção 10
Noutra proporciona
Noutra proporciona
Noutra proporciona
IA2 forma de realizaçao subgenérica, esta um composto de fórmula IA3 abaixo.
forma de realizaçao subgenérica, esta um composto de fórmula IA4 abaixo.
forma de realizaçao subgenérica, esta um composto de fórmula IA5 abaixo. invenção invenção invenção 11
Noutra proporciona forma de realização subgenérica, a invenção um composto de fórmula IBl abaixo.
IBI
Noutra proporciona forma de realizaçao subgenérica, a invenção um composto de fórmula IB2 abaixo.
IB2
Noutra proporciona forma de realização subgenérica, a invenção um composto de fórmula IB3 abaixo. 12
Noutra forma de realizaçao subgenérica, a invenção proporciona um composto de fórmula IB4 abaixo.
Noutra forma de realização subgenérica, a invenção proporciona um composto de fórmula IB5 abaixo.
IB5
Numa forma de realização subgenérica mais especifica, a invenção proporciona um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que W e Z são ambos N. 13
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que W é N e Z é C.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que W é C e Z é N.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que R' é H, halogéneo, CF3 ou metilo.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que W e Z são ambos N e R' é H, F ou metilo.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, a invenção proporciona um composto de qualquer das fórmulas IB1-IB5, em que W e Z são ambos N.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona um composto de qualquer das fórmulas IB1-IB5, em que W é N e Z é C.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona um composto de qualquer das fórmulas IB1-IB5, em que W é C e Z é N.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona um composto de qualquer das fórmulas IB1-IB5, em que R' é H, halogéneo, CF3 ou metilo. 14
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona um composto de qualquer das fórmulas IB1-IB5, em que W e Z são ambos N e R' é H, F ou metilo.
Numa forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que X é 0, q=l, Y é 0 e R5 é alquilo C1-C6, (CHRê)w-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) wCH2-ciclo-alquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6.
Numa forma de realização subgenérica ainda mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que X é 0; q=l; Y é 0; R5 é alquilo Ci-C6, (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) wCH2-ciclo- alquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6)w-ciclo-alquilo C3-C6; e Ri é H, CF3 ou halogéneo.
Numa forma de realização subgenérica ainda mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que X é 0; q=l; Y é 0; R5 é alquilo Ci-Cê, substituído com metoxilo, metiltio ou halogéneo; e Ri é H, CF3 ou halogéneo.
Noutra forma de realização subgenérica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que X é 0, q=l, Y é 0 e R5 é CR6=CH-ciclo- alquilo C3-C6, CH=CR6-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) w-ciclo- alcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-Cg.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer 15 das fórmulas IA1-IA5, em que X é 0, q=l, Y é 0 e R5 é Ar2, (CHR6)wArlf CH2 (CHRgJwAr! ou (CHR6) «CH2Ar2.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que X é 0, q=l, Y é S e R5 é alquilo Ci-C6, (CHR6) „-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) wCH2-ciclo- alquilo C3-C6 ou CH2 (CHRe) «-ciclo-alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que X é 0, q=l, Y é S e R5 é CR6=CH-ciclo-alquilo C3-C6, CH=CR6-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que X é 0, q=l, Y é S e R5 é Ar2, (CHR6)wAri, CH2 (CHR6) wAr2 ou (CHR6) wCH2Ar1.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que X é 0, q=zero e R5 é alquilo Ci-C6, (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) wCH2-ciclo-alquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que X é 0; q=zero; R5 é alquilo Ci-C6, (CHRg) w—ciclo—alquilo C3-C6, (CHR6) wCH2-ciclo-alquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) «-ciclo-alquilo C3-C6; e Ri é halogéneo. 16
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que X é 0; q=zero; R5 é alquilo Ci-C6, (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) wCH2-ciclo-alquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6; R' é halogéneo ou alquilo Ci-C3; e Ri é halogéneo.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que X é 0, q=zero e R5 é CR6=CH-ciclo-alquilo C3-C6, CH=CR6-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) «-ciclo- alcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que X é 0, q=zero e R5 é Ari, (CHR6)wAri, CH2 (CHReJwAr! ou (CHR6) wCH2Ari.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que X é S, q=l, Y é 0 e Rs é alquilo Ci-C6, (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) wCH2-ciclo- alquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que X é S, q=l, Y é 0 e Rs é CR6=CH-ciclo-alquilo C3-C6, CH=CR6-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6. 17
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que X é S, q=l, Y é 0 e R5 é Ari, (CHR6)wArlf CtMCHRgUAr! ou (CHR6) wCH2Ar1.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que X é S, q=zero e R5 é alquilo C1-C6, (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) „CH2-ciclo-alquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) w^ciclo-alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que X é S, q=zero e R5 é CR6=CH-ciclo-alquilo C3-C6, CH=CR6-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) w-ciclo- alcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) „-ciclo-alcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6·
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que X é S, q=zero e R5 é Arlf (CHR6)wAri, CH2 (CHR6)wAri ou (CHR6) wCH2Ar! .
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que X é S, q=l, Y é S e R5 é alquilo Ci-C6, (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) wCH2-ciclo- alquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que X é S, q=l, Y é S e R5 é 18 CR6=CH-ciclo-alquilo C3-C6, CH=CR6-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-Ce.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que X é S, q=l, Y é S e R5 é Ari, (CHR6)wAri, CH2 (CHR6) wAri ou (CHRS) wCH2Ari.
Numa forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA-1, em que X é 0, q=l, Y é 0 e R5 é alquilo Ci-C6, (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) wCH2-ciclo-alquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6.
Numa forma de realização subgenérica ainda mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer das fórmulas IA-1, em que X é 0; q=l; Y é 0; e R5 é alquilo Ci-Cô, substituído com metoxilo, metiltio ou halogéneo.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA-1, em que X é 0, q=l, Y é 0 e R5 é CR6=CH-ciclo-alquilo C3-C6, CH=CR6-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA-1, em que X é 0, q=l, Y é 0 e R5 é Arlf (CHR6)wAr!, CH2(CHR6)wAri ou (CHR6) wCH2Ar 1. 19
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA-1, em que X é 0, q=l, Y é S e R5 é alquilo Ci-C6, (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) wCH2-ciclo-alquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA-1, em que X é 0, q=l, Y é S e R5 é CR6=CH-ciclo-alquilo C3-C6, CH=CR6-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA-1, em que X é 0, q=l, Y é S e R5 é Ar2, (CHR6)„Ari, CH2 (CHR6)wAr! ou (CHR6) wCH2Ar2.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA-1, em que X é 0, q=zero e R5 é alquilo Ci-C6, (CHR6) w-ciclo- alquilo C3-C6, (CHR6) wCH2-ciclo-alquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA-1, em que X é 0, q=zero e R5 é CR6=CH-ciclo-alquilo C3-C6, CH=CR6-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) „-ciclo-alcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) „-ciclo-alcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula 20 IA-1, em que X é 0, q=zero e R5 é Arq, (CHR6)wAri, CH2 (CHR6) wAri ou (CHR6)wCH2Ar1.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA-1, em que X é S, q=l, Y é 0 e R5 é alquilo Ci-Cê, (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6, (CHRê) wCH2-ciclo-alquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6)w-ciclo-alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA-1, em que X é S, q=l, Y é 0 e R5 é CR6=CH-ciclo-alquilo C3-C6, CH=CR6-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA-1, em que X é S, q=l, Y é 0 e R5 é Ari, (CHR6)wAri, CH2 (CHR6)wAri OU (CHR6) wCH2Ari.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA-1, em que X é S, q=zero e R5 é alquilo Ci-C6, (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6)„CH2-ciclo-alquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA-1, em que X é S, q=zero e R5 é CR6=CH-ciclo-alquilo C3-C6, CH=CR6-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) „-ciclo-alcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) „-ciclo-alcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6. 21
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA-1, em que X é S, q=zero e R5 é Arlf (CHR6)wArlf CH2 (CHR6) wAr! ou (CHR6) wCH2Ar!.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA-1, em que X é S, q=l, Y é S e Rs é alquilo Ci-C6, (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) wCH2-ciclo-alquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA-1, em que X é S, q=l, Y é S e R5 é CR6=CH-ciclo-alquilo C3-C6, CH=CR6-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que X é S, q=l, Y é S e R5 é Arlf (CHR6) wAr3, CíMCHRfdwAr! ou (CHR6) «CH^r, .
Noutra forma de realização subgenérica mais especifica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IB, em que X é 0, q=l, Y é 0 e R5 é alquilo Ci-C6, (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6)„CH2-ciclo-alquÍlo C3-C6 ou CH2 (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-Cg.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IB, em que X é 0, q=l, Y é 0 e R5 é CR6=CH-ciclo-alquilo C3-C6, 22 CH=CR6-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IB, em que X é 0, q=l, Y é 0 e R5 é Ar3, (CHR6)wArlf CH2 (CHR6) wAr3 ou (CHR6) wCH2Ar i.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IB, em que X é 0, q=l, Y é S e R5 é alquilo Ci-C6, (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) „CH2-ciclo-alquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IB, em que X é 0, q=l, Y é S e R5 é CR6=CH-ciclo-alquilo C3-C6, CH=CR6-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IB, em que X é 0, q=l, Y é S e R5 é Ar3, (CHR6)wArlf CH2 (CHR6) wAr3 ou (CHReJwCH^ri.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IB, em que X é 0, q=zero e R5 é alquilo Cq-Ce, (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) wCH2-ciclo-alquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6. 23
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IB, em que X é 0, q=zero e R5 é CR6=CH-ciclo-alquilo C3-C6, CH=CR6-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IB, em que X é 0, q=zero e Rs é Ar3, (CHR6)wAr!, CH2 (CHR6) wAr2 ou (CHR6)wCH2Ar1.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IB, em que X é S, q=l, Y é 0 e R5 é alquilo Ci-C6, (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) wCH2-ciclo-alquilo C3-C6 ou CH2 (CHRS) w-ciclo-alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IB, em que X é S, q=l, Y é 0 e R5 é CR6=CH-ciclo-alquilo C3-C6, CH=CR6-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) w—ciclo—alcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IB, em que X é S, q=l, Y é 0 e R5 é Ar3, (CHR6)wAri, CH2 (CHR6) wAr3 ou (CHR6)wCH2Ar!.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IB, em que X é S, q=zero e R5 é alquilo C^-Cg, (CHR6) w-ciclo- 24 alquilo C3-C6, (CHR6) wCH2-ciclo-alquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6·
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IB, em que X é S, q=zero e R5 é CR6=CH-ciclo-alquilo C3-C6, CH=CR6-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) „-ciclo-alcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IB, em que X é S, q=zero e R5 é Arlf (CHR6)wAr!, CH2 (CHR6) wAn ou (CHR6) wCH2Ar ! .
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IB, em que X é S, q=l, Y é S e R5 é alquilo Ci-C6, (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) wCH2-ciclo-alquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IB, em que X é S, q=l, Y é S e R5 é CR6=CH-ciclo-alquilo C3-C6, CH=CR6-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IB, em que X é S, q=l, Y é S e R5 é Arlf (CHR6)wAri, CH2 (CHR6) wAr2 ou (CHR6)wCH2Ar1. 25
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ou IB5, em que X é 0, q=l, Y é 0 e R5 é alquilo Ci-C6 ou (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ou IB5, em que X é S, q=l, Y é S e R5 é alquilo Ci-C6 ou (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais especifica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ou IB5, em que X é S, q=l, Y é 0 e R5 é alquilo Ci-Cê ou (CHR6)w-ciclo-alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais especifica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ou IB5, em que X é 0, q=l, Y é S e R5 é alquilo Ci-C6 ou (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ou IB5, em que X é 0, q=zero e R5 é alquilo C1-C6 ou (CHRe) w~ciclo-alquilo C3-C6.
Numa forma de realização subgenérica ainda mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ou IB5, em que X é 0 > II :zero e R5 é alquilo C5-C6 , CH2-ciclo -alquilo C5-C6, CH2CH2-N- pirrolidinilo ou CtpCt^-ciclo-alquilo C5-C6. 26
Noutra forma de realização subgenérica ainda mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ou IB5, em que X é 0, q=l, Y é 0 e R5 é alquilo C5-C6, CH2-ciclo-alquilo C5-C6 ou CH2CH2-N-pirrolidinilo ou CH2CH2-ciclo-alquilo C5-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ou IB5, em que Ri é halogéneo; R2 é H, halogéneo ou alquilo Ci-C4; X é 0; e R5 é alquilo C1-C6, (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) wCH2-ciclo- alquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ou IB5, em que Rx é halogéneo ou halometilo; R2 é H, halogéneo ou alquilo C1-C4; X é 0; e R5 é alquilo Ci-C6, (CHRe) w-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) wCH2-ciclo-alquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ou IB5, em que Ri é halogéneo ou halometilo; R2 é H, halogéneo ou alquilo C1-C4; R' é halogéneo, metilo ou halometilo; X é 0; e R5 é alquilo Ci~Ce, (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6, (CHR6) „CH2-ciclo-alquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ou IB5, em que X é 27 0, q=zero e R5 é alquilo C3-C6, grupos abaixo: CH2CH2-Ciclopentilo ou ^ *3.0 g
ch2ch2— c h2c h2—l)CH2CH2—Nch2ch2—<^jH
ch2ch 2—^f CHzCHjt-^j ch2ch2
r\J ch2ch2—<^J
CH2CH2—N o H ch2ch2
.0 CH*CH*-\T CH2CH2-/d™
N^O
NH
Noutra forma de realização subgenérica mais especifiCa esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmul IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ou IB5, em que Ri é halogéneo ou halometilo; R2 é H, halogéneo ou alquilo Ci-c4; χ ^ 0; e Rs é um dos grupos acima.
Noutra forma de realização subgenérica mais especifica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ou IB5, em que X é S, q = zero e R5 é alquilo C1-C6 ou (CHRe) „-ciclo-alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização subgenérica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ou IB5, em que Ri é H, CN, halogéneo, CH2CN, OH, N02, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, alquilo Ci-C6 ou C(=0)-alquilo Ci-C6. 28
Noutra forma de realização subgenérica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ou IB5, em que Ri é C(=0) -alquilo C!-C6, NHC (=0)-alquilo Ci-C6, C (=0) N (CH3) 2, C(=0)N(Et)2, C(=0)NH-alquilo Ci-C6, C(=0)0-alquilo C1-C6 ou OC(=0)-alquilo C1-C6.
Noutra forma de realização subgenérica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ou IB5, em que Ri é 0-alquilo C1-C6, S-alquilo C1-C6, ciclo-alquilo C3-C6, (CH2) m-ciclo-alquilo C3-C6, ciclo-alcenilo C3-C6, (CH2) m-ciclo-alcenilo C3-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6.
Noutra forma de realização subgenérica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IAl, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ou IB5, em que Ri é fenilo, piridilo, pirrolilo, (CH2) m-pirazilo, (CH2) m-imidazolilo, (CH2)m-oxazolilo, (CH2) m-isoxazolilo, (CH2) m-tiazolilo, (CH2) m-piridilo, (CH2) m-isotiazolilo, (CH2)m-fenilo, (CH2)m-pirrolilo ou (CH2)m- pirimidilo.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IAl, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ou IB5, em que Ri é C(=0) -alquilo Ci-C6, NHC (=0)-alquilo Ci-C6, C (=0) N (CH3) 2, C(=0)N(Et)2, C(=0)NH-alquilo Ci-C6, C(=0)0-alquilo Ci-C6 ou OC(=0)-alquilo Ci-C6 e R5 é alquilo C5-C6 ou CH2-ciclo-alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula 29 ΙΑ1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ou IB5, em que Ri é O-alquilo Ci-C6, S-alquilo Ci-C6, ciclo-alquilo C3-C6, (CH2) m-ciclo-alquilo C3-C6, ciclo-alcenilo C3-C6, (CH2) m-ciclo- alcenilo C3-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-Ce e R5 é alquilo C5-C6 ou CH2-ciclo-alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais especifica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IAl, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ou IB5, em que Ri é fenilo, piridilo, pirrolilo, (CH2) m-irnidazolilo, (CH2) m-pirazilo, (CH2) m-oxazolilo, (CH2) m-isoxazolilo, (CH2) m-tiazolilo, (CH2)m- isotiazolilo, (CH2) m-fenilo, (CH2) m-pirrolilo, (CH2) m-piridilo ou (CH2) m-pirirnidilo e R5 é alquilo C5-C6 ou CH2-ciclo-alquilo C3-C6.
Numa forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que X é 0, q=l, Y é 0 e R5 é Ar3 ou CH2Ari, em que Ar3 é fenilo não substituído, fenilo mono substituído, piridilo não substituído ou pirrolilo não substituído.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer das fórmulas IA1-IA5, em que X é 0, q=zero e R5 é Ar2 ou CH2Ar3, em que Ar3 é fenilo não substituído, fenilo mono substituído, piridilo não substituído ou pirrolilo não substituído.
Noutra forma de realização subgenérica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA ou IB, em que R3 e R2 formam um grupo fenilo fundido, X é 0, q=l, Y é 0 e R5 é alquilo Ci-C6 ou (CHR6) «-ciclo-alquilo C3-C6. 30
Noutra forma de realização subgenérica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA ou IB, em que Ri e R2 formam um grupo piridilo fundido, X é 0, q=l, Y é 0 e R5 é alquilo Ci-C6 ou (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização subgenérica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ou IB5, em que Ri é halogéneo, alquilo Ci-C6, mono-halo-alquilo Ci-Cê, CN, di-halo-alquilo C1-C6, CF3, CN ou 0-alquilo Ci-Cê e R5 é alquilo C5-C6 ou CH2-ciclo-alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ou IB5, em que Ri é halogéneo, ciano, CF3 ou metoxilo, R2 é H ou metilo, R' é H, halogéneo ou metilo e R5 é alquilo C5-C6 ou CH2-ciclo- alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ou IB5, em que R' é halogéneo, CF3 ou alquilo C1-C3.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 OU IB5, em que R2 é halogéneo; R2 é H ou metilo, R' é H, halogéneo ou metilo; e R5 é alquilo C5-C6 ou CH2-ciclo-alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização subgenérica mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula 31 ΙΑ1, IA2, IA3, IA4, IA5, IB1, IB2, IB3, IB4 ou IB5, em que Ri é halogéneo; R2 é H ou metilo, R' é H, halogéneo ou metilo; e R5 é CH2-alquilo C4 ou CH2-alquilo C5.
Noutra forma de realização subgenérica, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que Ri ou R5 é CH2Ari ou CH2CH2Ari, em que Ari é fenilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo ou tiazolilo.
Noutra forma de realização subgenérica, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que Ri e R2 formam pirrolo, imidazolo, oxazolo ou tiazolo.
Noutra forma de realização subgenérica, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que Ri ou R5 é CH2Ari ou CH2CH2Ari, em que Ar2 é isoxazolilo ou isotiazolilo.
Noutra forma de realização subgenérica, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que Ri ou R5 é CH2Ari ou CH2CH2Ari, em que Ar2 é quinolilo ou isoquinolilo.
Noutra forma de realização subgenérica, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que R2 ou R5 é CH2Ari ou CH2CH2Ari, em que Ar2 é pirimidilo ou purinilo.
Noutra forma de realização subgenérica, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que Ri ou R5 é CH2Ari ou CH2CH2Ari, em que Ar4 é indolilo, isoindolilo ou benzimidazolilo.
Numa forma de realização mais especifica, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que Ri ou R5 é CH2Ar! ou CH2CH2Ari, em que Ari é halofenilo. 32
Noutra forma de realização mais específica, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que Ri ou R5 é CH2Ari ou CH2CH2Ar!, em que Ar2 é di-halofenilo ou di-halopiridilo.
Noutra forma de realização mais específica, a invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula I, em que Ar2 é mono- ou di-halotienilo, mono- ou di-halofurilo, mono- ou di-halobenzotienilo ou mono- ou di-halobenzofurilo.
Noutra forma de realização mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula I, em que Ri ou R5 é CH2Ari ou CH2CH2Ari, em que Ar2 é o-, m- ou p-xililo ou o-, m- ou p-anisilo.
Noutra forma de realização mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de fórmula I, em que Ri ou R5 é CH2Ari ou CH2CH2Ari, em que Ar2 é m- ou p-Cianofenilo ou m- ou p-Cianometilfenilo.
Noutra forma de realização mais específica, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que Ri ou R5 é CH2Ar! ou CH2CH2Ari, em que Ar2 é alquilfenilo C2-C5.
Noutra forma de realização mais específica, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que Ri ou R5 é CH2Ari ou CH2CH2Ari, em que Ar2 é 3,5-diclorof enilo ou 3,5-dif luorof enilo .
Numa forma de realização mais específica, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que Ri ou R5 é Ar2, (CHR6) wAri, CH2 (CHR6)wAri ou (CHR6) wCH2Ar!, em que Ar1 é f enilo ou piridilo, R3 e R4 são H ou alquilo C1-C6, não substituído ou 33 substituído com um ou dois grupos selecionados de OH, OMe; Ri é CN, CH2CN ou halogéneo; q é 1; e X e Y são ambos 0.
Noutra forma de realização subgenérica, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que R5 é An, (CHR6)wAn, CH2 (CHR6) wAn ou (CHR6) wCH2Ari, em que An é fenilo ou piridilo, Ri é F, CH2F, CHF2, CF3 ou CF2CF3, q é 1 e X e Y são ambos 0.
Numa forma de realização mais específica, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que Ri ou Rs é An, (CHR6)wAn, CH2 (CHRg) wAn ou (CHR6) wCH2An, em que An é fenilo ou piridilo, Ri é 0-alquilo Ci-Cê ou C (=0) -alquilo C1-C6, q é 1 e X e Y são ambos 0.
Numa forma de realização mais específica, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que Ri ou R5 é An, (CHR6) wAn, CH2 (CHR6)wAri ou (CHR6) «CH2An, em que An é fenilo ou piridilo, Ri é C (=0) 0-alquilo Ci-C6 ou OC (=0) -alquilo Ci-C6, q é 1 e X e Y são ambos 0.
Numa forma de realização mais específica, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que R5 é Ar2, (CHR6)wAn, CH2 (CHR6) wAr2 ou (CHR6) wCH2An, em que An é fenilo ou piridilo, R2 é alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6, q é 1 e X e Y são ambos 0.
Numa forma de realização mais específica, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que R5 é An, (CHR6)wAn, CH2 (CHR6) wAr2 ou (CHR6) wCH2An, em que Ar2 é fenilo ou piridilo, R3 é S-alquilo C1-C6, q é 1 e X e Y são ambos 0.
Numa forma de realização mais específica, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que R5 é An, (CHRg)wAn, 34 CH2 (CHR6)wAri ou (CHR6) wCH2Ari, em que Ari é fenilo ou piridilo, R3 e R4 são H ou alquilo C1-C3, Ri é alquilo Ci-Ce, q é zero e X é 0.
Numa forma de realização mais específica, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que R5 é Arx, (CHR6)wAri, CH2 (CHR6)wAr! ou (CHRg) wCH2Arlf em que Arx é fenilo ou piridilo; R3 e R4 são H ou alquilo Ci-C3; Ri é alquilo Ci-Cg; q é 1; e X é 0.
Numa forma de realização mais específica, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que R5 é Ari, (CHRg)wAri, CH2 (CHR6)wAr! ou (CHRg) wCH2Arlf em que Arx é fenilo ou piridilo, R3
e R4 são H ou alquilo Ci-C3, Ri é CN, CH2CN ou halogéneo, q é 1, Y é 0 e X é 0.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que R5 é Ari, (CHR6)wAri, CH2 (CHRg) wArx ou (CHRg) wCH2Ari, em que Arx é tienilo, furilo, benzotienilo ou benzofurilo; R3 e R4 são, independentemente, H, metilo ou etilo; e R5 é alquilo Ci-C6 ou (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-Cg.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que R5 é Arx, (CHR6)wArx, CH2 (CHR6) wArx ou (CHRg) wCH2Ari, em que Arx é pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo ou tiazolilo; R3 e R4 são, independentemente, H, metilo ou etilo; e R5 é alquilo C4-Cg ou (CHRg)w-ciclo-alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que R5 é Arx, (CHR6)wAri, CH2 (CHRg) wArx ou (CHRg) wCH2Ari, em que Arx é isoxazolilo ou isotiazolilo; R3 e R4 são, independentemente, H, metilo ou etilo; e R5 é alquilo Ci-C6 ou (CHRg) w-ciclo-alquilo C3-Cg. 35
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que R5 é alquilo Ci-C6, em que a porção alquilo é substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de OH, OMe, OEt, F, CF3, Cl ou CN.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que R5 é (CHR6) w-ciclo-alquilo C3-C6, em que w é 1 ou 2 e R6 é H ou metilo, e em que a porção ciclo-alquilo é substituído com Me, OH, OMe, OEt, F, CF3, Cl ou CN.
Numa forma de realização mais específica, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que R5 é (CH2) w-ciclo-alquilo C5-C6 ou (CH2) „-heterociclo-alquilo C5-C6.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que R5 é CH=CH-ciclo-alquilo C3-C6 ou heterociclo-alquilo, em que a ligação dupla carbono-carbono possui a configuração E.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que R5 é CH=CH-ciclo-alquilo C3-C6 ou heterociclo-alquilo, em que a ligação dupla carbono-carbono possui a configuração Z.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que R5 é ciclo-alquilo CH2-CH=CH-C3-C6 ou heterociclo-alquilo, em que a ligação dupla carbono-carbono possui a configuração E.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que R5 é CH2—CH=CH—ciclo—alquilo C3—Cê 36 ou heterociclo-alquilo, em que a ligação dupla carbono-carbono possui a configuração Z.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que R5 é CH=CHCH2-ciclo-alquilo C3-C6 ou heterociclo-alquilo, em que a ligação dupla carbono-carbono possui a configuração E.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que R5 é CH=CHCH2-ciclo-alquilo C3-C6 ou heterociclo-alquilo, em que a ligação dupla carbono-carbono possui a configuração Z.
Noutra forma de realização mais específica, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que R5 é (CHR6)„-ciclo-alquilo C3-C6 ou heterociclo-alquilo, em que a porção ciclo-alquilo ou heterociclo-alquilo é monossubstituído.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que R5 é CH=CH-CH2-ciclo-alquilo C3-C6 ou heterociclo-alquilo ou CH=CH-ciclo-alquilo C3-C6 ou heterociclo-alquilo, em que a porção ciclo-alquilo ou heterociclo-alquilo é monossubstituído.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que R5 é alquilo C5-C6.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que q é zero e R5 é CH2-alquilo C4 ou CH2-alquilo C5. 37
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que R5 é alcinilo C2-C6.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona um composto de fórmula I, em que R5 é alcenilo C2-C6.
Numa forma de realização mais especifica, esta invenção proporciona um composto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4 ou IA5, em que X é 0, R2, R' e R3 são H e q=zero.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona um composto de fórmula IB1, IB2, IB3, IB4 ou IB5, em que X é 0, R2, R' e R3 são H e q=zero.
Numa forma de realização mais especifica, esta invenção proporciona um composto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, ou IA5, em que X é 0, R2 e R' são H, R3 e R4 são metilo ou metoxilo e q=zero.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona um composto de fórmula IB1, IB2, IB3, IB4 ou IB5, em que X é 0, R2 e R' são H, R3 e R4 são metilo ou metoxilo e q=zero.
Numa forma de realização subgenérica mais especifica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer das fórmulas IB1-IB5, em que X é 0; q=l; Y é 0; e R5 é alquilo Ci-C6, CH2-ciclo-alquilo C3-C6, CH=CH-ciclo-alquilo C3-C6 ou CH=CH-CH2-ciclo-alquilo C3-Ce. 38
Numa forma de realização subgenérica ainda mais específica, esta invenção proporciona ou contempla um composto de qualquer das fórmulas IB1-IB5, em que X é 0; q=l; Y é 0; e R5 é alquilo C1-C6, substituído com metoxilo, metiltio ou halogéneo.
Numa forma de realização mais específica, esta invenção proporciona um composto de fórmula IA1, IA2, IA3, IA4, ou IA5, em que X é 0, R2 e R' são H, R3 e R4 são metilo ou metoxilo, R5 é alquilo C5-C6 e q=zero.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona um composto de fórmula IB1, IB2, IB3, IB4 ou IB5, em que X é 0, R2 e R' são H, R3 e R4 são metilo ou metoxilo, R5 é alquilo C5-C6 e q=zero.
Descrição Detalhada da Invenção
Como aqui utilizado, o termo heterociclo-alquilo designa uma porção carbocíclica saturada, em que um ou mais átomos de carbono de anel são substituídos por um átomo selecionado de 0, N e S. Como aqui utilizado, o termo heterociclo-alcenilo designa uma porção carbocíclica mono- ou poli -insaturada, em que um ou mais átomos de carbono de anel são substituídos por um átomo seleccionado 0. (D O > N e S. Como aqui utilizado, 0 termo heteroarilo designa um sistema de anel aromático mono- ou bicíclico com um ou mais átomos de anel iguais a 0, N e/ou S. 39
Exemplos Proféticos
Os exemplos abaixo pretendem ilustrar - mas nao limitar - a gama de compostos contemplada por esta invenção. ch3 ch3
οάΥ~° oc^V-0 CH3 N CHa
ch3i\!bú
v O N' N CH3
cf3 .ΛΛ o
o 'ch3 40
41
42
43
44
45
xz
46
H3CO 47
Cl
N. Λ N Cl'
48
Preparação de Compostos
Preparação de Compostos como potenciais abridores do canal
KCNQ
Secção resumida no I. A preparaçao Esquema 1. de compostos de
fórmula VIII está
Esquema I:
49 fórmula XI está
Secção II. A preparaçao de compostos de resumida no Esquema 2.
Esquema 2:
Secção III. A preparaçao de composto de fórmula XIV está resumida no Esquema 3.
Esquema 3:
50
Secção IV. A preparaçao de composto de fórmula XV está resumida no Esquema 4.
Esquema 4:
Secção V. A preparação de composto de fórmula XVI está resumida no Esquema 5.
Esquema 5:
51
Secção VI. A preparaçao de composto de fórmula XX está resumida no Esquema 6.
Esquema 6:
Exemplos
Exemplo 1: N-(6-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2, 4- dimetilpiridin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida:
Passo 1. Síntese de ácido 2,4-dimetilnicotínico, la
la 52
Agitou-se uma mistura de 2,4-dimetilnicotinato de etilo (3,58 g, 20 mmol) e uma solução aguosa de NaOH (10 M, 20 mL) em etanol (20 mL) à temperatura ambiente durante 24 horas. Arrefeceu-se a mistura até 0 °C e adicionou-se metanol (200 mL) seguido por HC1 aguoso (10 M) para ajustar o pH a 7. O precipitado resultante (NaCl) foi removido por filtração. 0 filtrado foi concentrado até restar, aproximadamente, 20 mL e adicionou-se, novamente, metanol (100 mL) para precipitar o restante cloreto de sódio. A precipitação (NaCl) foi repetida até todo o NaCl ser removido da solução metanólica da mistura reaccional. Concentrou-se a mistura até secagem para produzir la (3,01 g, 19,9 mmol, 99%).
Passo 2. Síntese de 2,4-dimetil-3-aminopiridina, lb
lb
Aqueceu-se uma mistura de la (0,98 g, 6,5 mmol) e cloreto de tionilo (5 mL) até 60 °C durante 1 hora. Concentrou-se a mistura até secagem. A mistura foi, em seguida, dissolvida em acetona (10 mL) antes da adição de NaN3 (0,65 g, 10 mmol) e água (5 mL). Aqueceu-se a solução até 70 °C durante 1 hora. Evaporou-se a acetona da mistura reaccional que foi lavada com solução salina e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, concentrada e cromatografada para produzir lb (0,585 g, 4,79 mmol, 74%). 53
Passo 3. Síntese de 6-bromo-2,4-dimetil-3-aminopiridina, lc
Adicionou-se uma solução de bromo em diclorometano (0,96 g em 5 mL) a uma solução de lb (0,585, 4,79 mmol) em diclorometano (25 mL) a 0 °C durante 5 minutos. Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. A mistura foi lavada com solução salina, extraída com acetato de etilo e cromatografada para produzir 3c (0,364 g, 1,81 mmol, 38%).
Passo 4. Síntese de N-(6-bromo-2,4-dimetilpiridin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida, ld
ld
Adicionou-se a uma mistura de lc (0,364 g, 1,81 mmol) e piridina (0,158 mL, 2 mmol) em diclorometano (5 mL) cloreto de terc-butilacetilo (0,242 g, 1,8 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi lavada com solução salina e extraída com acetato de etilo. A camada 54 orgânica foi seca sobre MgS04, concentrada e cromatografada para produzir ld (0,361 g, 1,64 mmol, 91%).
Passo 5. Síntese de N-(6-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,4-dimetilpiridin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida
Num tubo, desgaseificou-se uma mistura de ld (0,299 g, 1,0 mmol), 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,20 g, 1,5 mmol) em tolueno (10 mL) por fluxo de azoto durante 15 minutos. A esta mistura adicionou-se tris(diclorobenzilidenacetona)paládio (0) (0,046 g, 0,05 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (0,06 g, 0,15 mmol) e terc-butóxido de potássio (0,168 g, 1,5 mmol). O tubo foi aquecido sob irradiação de microondas (Biotage Initiator®) durante 2 horas a 100 °C. Arrefeceu-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, lavou-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre MgS04, concentrada e cromatografada para produzir o produto do título (0,278 g, 0,79 mmol , 79%) . RMN de (CDCls, 400 MHz ) δ 1,14 (s, 9H), 2,19 (s, 3H) , 2,27 (s, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 2, 93 (t, J= 6,2 Hz, 2H) , 3,84 (t, J= 6,2 Hz, 2H) , 4,66 (s, 2H) , 6, 39 (s, 1H), 6,49 (bs, 1H) , 7, 15 -7, 19 (m, 4H) . 55
Exemplo 2: N-(6-(6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-2,4-dimetilpiridin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida
Num tubo, desgaseificou-se uma mistura de ld (0,65 g, 2,15 mmol), 6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,348 g, 2,6 mmol) em tolueno (15 mL) por fluxo de azoto durante 15 minutos. A esta mistura adicionou-se tris (diclorobenzilidenacetona)paládio (0) (0,052 g, 0,055 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino-2(N,N-dimetilamino)bifenilo (0,08 g, 0,2 mmol) e terc-butóxido de potássio (0,437 g, 3,9 mmol). 0 tubo foi aquecido sob irradiação de microondas (Biotage Initiator®) durante 6 horas a 100 °C. Arrefeceu-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, lavou-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre MgS04, concentrada e cromatografada para produzir o produto do titulo (0, 584 g, i, 5 8 mmo1, 79 %) RMN de ΧΗ (CDC1 3, 400 MHz) δ 1,14 (S, 9 H) , 2, 19 (s( . 3H) , 2, 27 (s 2H) , 2,35 (s, 3H) , 2 ,91 (t, J= 6 ,2 : Hz, 2H) , 3,82 (t, J=6 ,2 Hz 2H) , 4,62 (s, 2H) , 6 ,38 (s, 1H) , 6 , 50 (bs, 1H) , 6,85-6, 92 (m 2H) , 7, 09- 7, 16 (rn, ih; ) . 56
Exemplo 3: N-(2,4-dimetil-6-(6-(trifluorometil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)piridin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida
F3C
Num tubo, desgaseificou-se uma mistura de ld (0,374 g, 1,25 mmol), 6-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,301 g, 1,5 mmol) em tolueno (15 mL) por fluxo de azoto durante 15 minutos. A esta mistura adicionou-se tris(diclorobenzilidenacetona)paládio (0) (0,037 g, 0,04 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino-2(N,N-dimetilamino)bifenilo (0,06 g, 0,15 mmol) e terc-butóxido de potássio (0,336 g, 3,0 mmol). O tubo foi aquecido sob irradiação de microondas (Biotage Initiator®) durante 6 horas a 100 °C. Arrefeceu-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, lavou-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre MgSC>4, concentrada e cromatograf ada para produzir o produto do titulo (0,326 g, 0,78 mmol, 63%). RMN de XH (CDCls, 400 MHz) δ 1,14 (s, 9H), 2,19 (s, 3H), 2,27 (s, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 2,91 (t, J= 6,2 Hz, 2H) , 3,82 (t, J= 6,2 Hz, 2H) , 4, 62 (s, 2H) , 6,39 (s, 1H) , 6,55 (bs, 1H), 6,98 (d, J=7, 2 Hz, 2H) , 7, 24 (s, 1H) . 57
Exemplo 4: N-(2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(lH)-il)-4,6- dimetoxipirimidin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Adicionou-se anidrido triflico (4,25 g, 15 mmol) a uma suspensão de nitrato de tetrametilamónio (2,04 g, 15 mmol) em diclorometano (40 mL) a 0 °C durante 15 minutos. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas e, em seguida, adicionou-se uma solução de 2-Cloro-4,6-dimetoxipirimidina (1,75 g em 10 mL, 10 mmol) à mistura durante 30 minutos. A mistura foi agitada durante 2 dias. A mistura reaccional foi vertida para um banho gelado, lavada com uma solução aquosa de NaHC03 e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina, concentrada até secagem para produzir 4a (2,13 g, 9,73 mmol, 97%). 58
Passo 2. Síntese de 2-(4,6-dimetoxi-5-nitropirimidin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, 4b
4b
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,304 g, 2 mmol) a uma mistura de 4a (0, 438 g, 2 mmol) e 1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina (0,293 g, 2,2 mmol) em DMF (3 mL) a 0 °C durante 5 minutos. A mistura foi agitada durante 5 minutos adicionais à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com solução salina, extraída com acetato de etilo e cromatografada para produzir 4b (0,592 g, 1,87 mmol, 94%).
Passo 3. Síntese de 2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-4,6-dimetoxipirimidin-5-amina, 4c
O 4c
Agitou-se uma suspensão de Raney®-Nickel numa solução metanólica de 4b (0,57 g em 50 mL, 1,8 mmol) sob 50 psi de 59 atmosfera de hidrogénio durante 12 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado e utilizado para o passo seguinte sem purificação adicional (0,51 g, 1,78 mmol, 99%).
Passo 4. Síntese de N-(2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida. 4d
4d
Adicionou-se a uma mistura de 4c (0,219 g, 0,76 mmol) e piridina (0,06 g, 0,76 mmol) em diclorometano (5 mL) cloreto de terc-butilacetilo (0,102 g, 0,76 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Lavou-se a mistura com solução salina e extraiu-se com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, concentrada e cromatografada para produzir o composto do título (0,262 g, 0,73 mmol, 96%). RMN de XH (CDCls, 400 MHz) δ 1,10 (s, 9H) , 2,20 (s, 2H) , 2,90 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 3,92 (s, 6H) , 4,01 (t, J=5, 8 Hz, 2H) , 4,87 (s, 2H), 6,14 (s, 1H), 7,15-7,19 (m, 4H). 60
Exemplo 5: N-(4,6-dimetoxi-2-(6-(trifluorometil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)pirimidin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida \
Passo 1. Refere-se ao exemplo 4
Passo 2. Síntese de 2-(4,6-dimetoxi-5-nitropirimidin-2-il)-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, 5b
5b
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,669 g, 4.4 mmol) a uma mistura de 4a (0,438 g, 2 mmol) e hidrocloreto de 6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,487 g, 2.05 mmol) de DMF (5 mL) a 0 °C durante 5 minutos. A mistura foi agitada durante 5 minutos adicionais à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com solução salina, extraída com acetato de etilo e cromatograf ada para produzir 5b (0,76 g, 1,98 mmol, 99%) . 61
Passo 3. Síntese de 4,6-dimetoxi-2-(6-(trifluorometil)-3, 4-di-hídroisoquinolin-2(1H)-il)pirimidin-5-amina, 5c
5c
Agitou-se uma suspensão de Raney®-Nickel numa solução metanólica de 5b (0,76 g em 50 mL, 1,98 mmol) sob 50 psi de atmosfera de hidrogénio durante 12 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado e utilizado para o passo seguinte sem purificação adicional (0,69 g, 1,96 mmol, 99%).
Passo 4. Síntese de N-(4,6-dimetoxi-2-(6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)pirimidin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida
Adicionou-se a uma mistura de 5c (0,69 g, 1,96 mmol) e piridina (0,156 g, 2,0 mmol) em diclorometano (20 mL) cloreto de terc-butilacetilo (0,269 g, 2,0 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Lavou-se a mistura com solução salina e extraiu-se com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, concentrada e cromatografada para produzir o composto do título (0,657 g, 1,45 mmol, 72% ) . RMN de λΕ (CDC13, 400 MHz) δ 1,10 (s, 9H), 2,20 (s, 2H), 2,95 (t, J=5, 8 Hz, 2H), 3,92 (s, 6H), 4,04 (t, J=5, 8 Hz, 2H), 4, 92 (s, 62 2Η) , 6,18 (s, 1H) , 7,29 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,44 (d, J=7,8 Hz, 1H).
Exemplo 6: N-(2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-4,6- dimetilpirimidin-5-il)-3,3-
Passo carboxilato 1 . Síntese de etilo. 6a de 2-hidroxi-4,6-dimetilpirimidina-5-
Aqueceu-se uma mistura de diacetoacetato de etilo (17,22 g, 100 mmol), ureia (9,61 g, 160 mmol) e HC1 (10 M, 4 mL) em etanol (400 mL) a 90 °C durante 12 horas. A mistura foi concentrada para restarem 200 mL e, em seguida, arrefecida até -20 °C para permitir precipitação. A mistura foi filtrada à temperatura ambiente para o 6a obtido como granulado sólido (5,32 g, 2,71 mmo1, 27%). 63
Passo 2. Síntese de 2-Cloro-4,6-dimetilpirimidina-5 carboxilato de etilo, 6b ci
6b
Adicionou-se oxicloreto fosforoso (2,8 mL, 30 mmol) a uma mistura de 6a (1,47 g, 7,5 mmol), cloreto de benziltrietilamónio (1,71 g, 7,5 mmol) e N, N-dimetilanilina (1,82 g, 15 mmol) em acetonitrilo (30 mL) . A mistura foi submetida a refluxo durante 5 horas. A mistura foi vertida para água gelada e neutralizada com NaHCCg. A solução foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre MgS04, concentrada e cromatografada para obter 6b, (1,02 g, 4,75 mmol, 63%) .
Passo 3. Síntese de 2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxilato de etilo, 6c
6c
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,086 g, 7,15 mmol) a uma mistura de 6b (1,02 g, 4,75 mmol) e 1,2,3,4- 64 tetra-hidroisoquinolina (0,95 g, 7,13 mmol) em DMSO (5 mL) a 0 °C durante 5 minutos. A mistura foi agitada durante 5 minutos adicionais à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com solução salina, extraída com acetato de etilo e cromatografada para produzir 6c (1,43 g, 4,5 mmol, 95%).
Passo 4. Síntese de ácido 2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilo)-4,6-dimetilpirimidina-5-carboxílico, 6d
Submeteu-se a refluxo uma mistura de 6c (1,43 g, 4,5 mmol) e uma solução aquosa de NaOH (10 M, 20 mL) em etanol (20 mL) durante 6 horas. Adicionaram-se à mistura 100 mL de água e, em seguida, a mistura foi lavada com diclorometano (100 mL). A fase aquosa foi neutralizada com ácido clorídrico a pH=6. O produto foi precipitado a pH=6. Após filtração, obteve-se 6d como pó branco (1,10 g, 3,88 mmol, 86%). 65
Passo 5. Síntese de 2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-4,6-dimetilpirimidin-5-amina, 6e
6e
Adicionou-se a um cloreto de tionilo (5 mL) frio (-20 °C) 9d (0,8 g, 2,82 mmol) . A mistura foi aquecida a 70 °C durante 1 hora. Evaporou-se o cloreto de tionilo em excesso. O resíduo foi dissolvido em THF (3 mL) e acetona (3 mL) e, em seguida, adicionou-se à mistura trimetilsililazida (0,55 mL, 4,25 mmol). A mistura foi aquecida a 70 °C durante 2 horas. O meio reaccional foi lavado com solução salina, extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre MgSCg, concentrada e cromatografada para produzir 6e (0,028 g, 0,11 mmol, 4%). 66
Passo 6. Síntese de N-(2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-4,6-dimetilpirimidin-5-il)-N-(3,3-dimetilbutanoí1)-3,3-dimetilbutanamida, 6£
Adicionou-se a uma mistura de 6e (0,028 g, 0,11 mmol) e piridina (0,03 g, 0,4 mmol) em diclorometano (2 mL) cloreto de terc-butilacetilo (0,053 g, 0,4 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura foi lavada com solução salina e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, concentrada e cromatografada para produzir 6f (0,031 g, 0,07 mmol, 63%).
Passo 7. Síntese de N-(2-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3,3-dimetilbutanamida.
Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de amónio (30%, 1 mL) a uma solução de 6f (0,031 g, 0,07 mmol) em metanol (1 mL) e agitou-se durante 20 horas. A mistura foi lavada com 67 solução salina e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, concentrada e cromatografada para produzir o composto do título (0,019 g, 0,054 mmol, 77%). RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 1, 11 (s, 9H) , 2,23 (s, 2H) 2,30 (s, 6H), 2,91 (t , <J=6,0 Hz, 2H) , 4, 04 (t, J=6,0 Hz, 2H) 4, 89 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,17 (dd, J=7, 8, 3,4 Hz, 4H) e
Exemplo 7: N-(6-(6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)-2,4-dimetilpiridin-3-il)-2-(2-metoxietoxi)acetamida
Passo 1. Síntese de IV-(6-bromo-2, 4-dimetilpiridin-3-il)-2-(2-metoxietoxi)acetamida
Adicionou-se a uma mistura de lc (0,5114 g, 2,54 mmol) e piridina (0,22 mL, 2,78 mmol) em diclorometano (5 mL) cloreto de 2-(2-metoxietoxi)acetilo (0,425 g, 2,78 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi lavada com solução salina e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, concentrada e cromatografada para produzir 7d (0,72 g, 2,27 mmol, 90%). 68
Passo 2. N-(6-(6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,4-dimetilpiridin-3-il)-2-(2-metoxietoxi)acetamida
H N ir°
F
Num tubo, desgaseificou-se uma mistura de 7d (0,245 g, 0,77 mmol), 6-fluoro-1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina (0,1876 g, 1,0 mmol) em tolueno (5 mL) por fluxo de azoto durante 15 minutos. A esta mistura adicionou-se tris(diclorobenzilidenacetona)paládio (0) (0,025 g, 0,027 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (0,04 g, 0,1 mmol) e terc-butóxido de potássio (0,336 g, 3,0 mmol). O tubo foi aquecido sob irradiação de microondas (Biotage
Initiator®) durante 6 horas a 100 °C. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente, lavada com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre MgS04, concentrada e cromatografada para produzir o composto do título (0,259 g, 0 ,668 mmol, 87%). RMN de (CDCls, 400 MHz) δ 2 ,19 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H), 2,92 (t , J= 5, 7 Hz, 2H) , 3,40 (s, 3 H), 3,62 (dd, J= = 4,3, 2,2 Hz, 2H), 3, 80-3 ,84 (m, 4H) , 4, 19 (s, 2H), 4,64 (; s, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,85-6 ,91 (m, 2H) , 7,14 (dd, <7=7, 9, 7 ,9 Hz, 1H), 8, .21 (bs, 1H). 69
Exemplo N- (2,4-dimetil-6-(6-(trifluorometil)-3, 4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)piridin-3-il)-2-(2-metoxietoxi)acetamida
Num tubo, desgaseificou-se uma mistura de 7d (0,2 g, 0,6 mmol), 6-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,209 g, 0,88 mmol) em tolueno (5 mL) por fluxo de azoto durante 15 minutos. A esta mistura adicionou-se tris(diclorobenzilidenacetona)paládio (0) (0,025 g, 0,027 mmol),
2-diciclo-hexilfosfino-2(N,N-dimetilamino)bifenilo (0,04 g, 0,1 mmol) e terc-butóxido de potássio (0,224 g, 2,0 mmol). O tubo foi aguecido sob irradiação de microondas (Biotage
Initiator®) durante 6 horas a 100 °C. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente, lavada com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre MgS04, concentrada e cromatografada para produzir o composto do título (0,262 g, 0,6 mmol, 95%). RMN de XH (CDCls, 400 MHz) δ 2,18 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 2,96 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H) , 3,62 (dd, J= 3,8, 1,6 Hz, 2H) , 3, 78-3, 84 (m, 4H) , 4,17 (s, 2H) , 4,71 (s, 2H) , 6,41 (s, 1H) , 7,27 (d, J=7, 7, 1H), 7,40 (s, 1H) 7,41 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,25 (bs, 1H). 70
Exemplo 9: N-(2,4-dimetil-6-(7-(trifluorometil)-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)piridin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida
Adicionaram-se bis(dibenzilidinacetona)paládio (4 mg, 0,069 mmol) e (2'-diciclo-hexilfosfanil-bifenil-2-il)- dimetilamina (6,5 mg, 0,014 mmol) a tolueno seco (1 mL purgado com árgon) e agitaram-se durante 15 minutos sob árgon. Em seguida, adicionaram-se terc-butóxido de potássio (34 mg, 0,3 mmol), ld (50 mg, 0,17 mmol) e 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,6-naftiridina (28 mg, 0,14 mmol) e agitou-se a mistura reaccional a 80 °C de um dia para o outro. A mistura reaccional foi, em seguida, arrefecida à temperatura ambiente, concentrada e purificada por biotage (acetato de etilo a 75%:hexanos) para obter o composto 9 como um sólido. RMN de ΤΗ (DMSO-d6r 400 MHz) δ 1,03 (s, 9H) , 2,09 (s, 3H) , 2,15 (s, 2H) , 3H), 3,03 (t, J=4 Hz, 2H) , 3,92 (t, J=4 Hz, 2H) , 4, 79 6,68 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,02 (s, 1H) . 71
Exemplo 10: N-(6-(7,8-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H) -il)-2,4-dimetilpiridin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida
Adicionaram-se bis(dibenzilidinacetona)paládio (5 mg, 0,009 mmol) e (2'-diciclo-hexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (9 mg, 0,018 mmol) a tolueno seco (1 mL purgado com árgon) e agitaram-se durante 15 minutos sob árgon. Em seguida, adicionaram-se terc-butóxido de potássio (46 mg, 0,41 mmol), ld (66 mg, 0,22 mmol) e 5,6, 7, 8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina (25 mg, 0,19 mmol) e agitou-se a mistura reaccional a 80 °C de um dia para o outro. A mistura reaccional foi, em seguida, arrefecida à temperatura ambiente, concentrada e purificada por biotage (Acetato de etilo a 75%:Hexanos) para obter o composto 9 como um sólido. RMN de XH (CDC1 3, 400 MHz) δ 1,15 (S, 9H) , 2,21 (s, 3H) , 2,28 (s, 2H), 2, 36 (s, 3H), 3,06 (t, J=4 Hz, 2H) , 3,92 (t, J=4 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H) , 6,48 (s, 1H), 6,55 (s, 1H) , 8,55 (S, 1H) , 9,01 (s, 1H). 72
Exemplo 11: N-(2,4-dimetil-6-(2-(trifluorometil)-7,8-di- hidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)piridin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida
Adicionaram-se bis (dibenzilidinacetona)paládio (4 mg, 0,07 mmol) e (2'-diciclo-hexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (6,5 mg, 0,014 mmol) a tolueno seco (1 mL purgado com árgon) e agitaram-se durante 15 minutos sob árgon. Em seguida, adicionaram-se terc-butóxido de potássio (34 mg, 0,31 mmol), ld (50 mg, 0,18 mmol) e 2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina (28 mg, 0,14 mmol) e agitou-se a mistura reaccional a 80 °C de um dia para o outro. A mistura reaccional foi, em seguida, arrefecida à temperatura ambiente, concentrada e purificada por biotage (Acetato de etilo a 75%:Hexanos) para obter o composto 9 como um sólido. RMN de 1H (CDC13, 400 MHz) δ 1,14 (s, 9H), 2,21 (s, 3H) , 2,28 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 3,17 (t, J=4 Hz, 2H), 3,92 (t, J=4 Hz, 2H), 4,83 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 8, 70 (s, 1H) .
Resultados Biológicos
Os compostos desta fórmula de invenção foram avaliados como moduladores de canal de potássio medindo a libertação de rubidio no ensaio seguinte. 73 Métodos: Cultivaram-se células PC-12 a 37 °C e CO2 a 5% em
Meio DMEM/F12 suplementado com soro de cavalo a 10%, soro bovino fetal a 5%, glutamina 2 mM, penicilina 100 U/mL, estreptomicina 100 U/mL. Colocaram-se em microplacas de cultura celular de 96 poços revestidas de poli-D-lisina a uma densidade de 40000 células/poço e diferenciaram-se com NGF-7s 100 ng/mL durante 2-5 dias. Para o ensaio, aspirou-se o meio e lavaram-se as células, uma vez, com 0,2 mL em tampão de lavagem (Hepes 25 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, MgCl2 1 mM, NaH2P04 0, 8 mM, CaCl2 2 mM) . As células foram depois carregadas com 0,2 mL de tampão de suporte para Rb+ (tampão de lavagem mais RbCl2 5,4 mM, glucose 5 mM) e incubadas a 37 °C durante 2 h. As células fixas foram rapidamente lavadas três vezes com tampão (o mesmo que tampão de suporte para Rb+, mas contendo KC1 5,4 mM em vez de RbCl) para remover Rb+ extracelular. Imediatamente a seguir à lavagem, adicionaram-se 0,2 mL de tampão de despolarização (tampão de lavagem mais KC1 15 mM) , com ou sem compostos, às células para activar o efluxo de canais de ião potássio. Após incubação durante 10 min à temperatura ambiente, o sobrenadante foi cuidadosamente removido e recolhido. As células foram lisadas pela adição de 0,2 mL de tampão de lise (tampão de despolarização mais Triton X-100 a 0,1%) e os lisados celulares foram também recolhidos. Se as amostras recolhidas não foram imediatamente analisadas para teores de Rb+ por espectroscopia de absorção atómica (ver abaixo), foram armazenadas a 4 °C sem quaisquer efeitos negativos na subsequente análise de Rb+. A concentração de Rb+ nos sobrenadantes (Rb+Sup) e lisados celulares (Rb+Lys) foi quantificada utilizando um espectrómetro de absorção atómica de chama ICR8000 (Aurora Biomed Inc., Vancouver, B.C.) sob condições definidas pelo fabricante. Umas amostras de 0,05 mL foram automaticamente processadas a partir 74 de placas de microtitulação por diluição com um volume igual de tampão de análise de amostra de Rb+ e injecção numa chama de ar-acetileno. A quantidade de Rb+ na amostra foi medida por absorção a 780 nm utilizando uma lâmpada catódica oca como fonte de luz e um detector PMT. Produziu-se uma curva de calibração abrangendo a gama de 0-5 mg/L de Rb+ no tampão de análise de amostra com cada conjunto de placas. A percentagem de efluxo (F) de Rb+ foi definida por F= [Rb+Sup/(Rb+Sup + Rb+Lys)] x 100%. O efeito (E) de um composto foi definido por: E= [ (Fc-Fb) / (Fs-Fb) ] x 100% em que o Fc é o efluxo na presença de composto em tampão de despolarização, Fb é o efluxo em tampão basal e Fs é o efluxo em tampão de despolarização e Fc é o efluxo na presença de composto em tampão de despolarização. A relação de efeito (E) e concentração de composto foi representada graficamente para calcular um valor de EC50, uma concentração do composto para 50% do máximo de efluxo de Rb+. Os resultados são mostrados abaixo. Legenda: A: EC50=1 nM-50 nM; B: EC50=50 nM-100 nM; C: EC50=100-200 nM. 75 TABELA 1
ACTIVIDADES DE COMPOSTOS EXEMPLIFICATIVOS
Lisboa, 29 de Agosto de 2012 76

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I
    em que, pelo menos, um de W e Z é N; em que a porção abaixo é um dos Grupos A ou B R’
    em que Ar é um grupo de anel aromático de seis membros, 1,2-fundido, comportando substituintes Ri e R2, como definidos abaixo, e contendo zero ou um átomo de azoto de anel; 1 Β
    seis membros, em que Ar é um grupo de anel aromático de 1,2-fundido, comportando substituintes Ri e R2, como definidos abaixo, e contendo zero ou um átomo de azoto de anel; em que Ri e R2 são, independentemente, H, CN, halogéneo, CH2CN, OH, N02, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, alquilo Ci-C6, C (=0)-alquilo C1-C6, NH-alquilo C1-C6, NHC (=0) -alquilo Ci-Cõ, C(=0)N(CH3)2, C (=0) N (Et) 2r C (=0) NH-alquilo Ci-C6, C (=0) 0-alquilo C1-C6, OC (=0)-alquilo C1-C6, 0-alquilo Ci-Cê, S-alquilo C1-C6, ciclo-alquilo C3-C6, (CH2)m-ciclo- alquilo C3-C6, ciclo-alcenilo C3-C6, (CH2)m-ciclo- alcenilo C3-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, Ar3, (CH2)mAri, fenilo, piridilo, pirrolilo, (CH2) m-irnidazolilo, (CH2) m-pirazilo, furilo, tienilo, (CH2) m-oxazolilo, (CH2) m-isoxazolilo, (CH2)m-tiazolilo, (CH2) m-isotiazolilo, (CH2) m-fenilo, (CH2) m-pirrolilo, (CH2) m-piridilo ou (CH2) m-pirimidilo, cujos grupos ciclo-alquilo e o referido ciclo-alcenilo Contêm, de um modo opcional, um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados de 0, N e S, e cujos grupos alquilo, ciclo-alquilo, ciclo-alcenilo, alcenilo, alcinilo, imidazolilo, pirazilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenilo, pirrolilo, piridilo ou pirimidilo são, de um modo opcional, substituídos com um ou dois grupos independentemente seleccionados de OH, halogéneo, ciano, metilo, etilo ou trifluorometilo, em que m é zero, 1 ou 2; ou R3 e R2, em 2 conjunto com os átomos de carbono do anel ao qual estão ligados, formam um anel fundido de 5 ou 6 membros, cujo anel pode ser saturado, insaturado ou aromático, que contém, de um modo opcional, um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados de 0, N e S, e que é, de um modo opcional, substituído com halogéneo, CF3 ou alquilo Ci-C3; R' é H, halogéneo, CF3 ou alquilo Ci-C3; R3 e R4 são, independentemente, H, CN, halogéneo, CF3, 0CF3, 0-alquilo Ci-C3 ou alquilo C1-C6, todos os referidos grupos alquilo Ci~C3 e os referidos grupos alquilo C1-C6, de um modo opcional, substituídos com um ou dois grupos independentemente seleccionados de OH, halogéneo, alquilo Ci-C3, 0-alquilo Ci-C3 ou trifluorometilo; X=0 ou S; Y é 0 ou S; q=l ou 0; R5 é alquilo Ci-Cê, (CHR6) w-ciclo-alquilo C3—Cê, (CHR6) „CH2-ciclo-alquilo C3-C6, CH2 (CHR6) „-ciclo-alquilo C3-C6, CR6=CH-ciclo-alquilo C3-C6, CH=CR6-ciclo-alquilo 03-0ε, (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) w-ciclo-alcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, Ar3, (CHR6)wAri, CH2 (CHR6) wAr3 ou (CHR6) wCH2Ari, em que w=0-3, Ar3 é um grupo aromático mono ou bicíclico de 5 a 10 membros, contendo, de um modo opcional, 1-4 heteroátomos de anel independentemente seleccionados de N, 0 e S; R6 é hidrogénio ou alquilo Ci-C3; em que todos os grupos ciclo-alquilo e ciclo-alcenilo Contêm, de um modo opcional, um ou dois heteroátomos de anel independentemente seleccionados de N, 0 e S; em que todos os grupos alquilo, ciclo-alquilo, alcenilo, ciclo-alcenilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alcenilo, alcinilo, arilo e heteroarilo em Rlr R2, r3, r4, r5, r6 ou Ar3 são, de um modo opcional, substituídos com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de alquilo Ci-C3, halogéneo, 3 OH, OMe, SMe, CN, CH2F e trif luoromet ilo; em que, além disso, todos os grupos ciclo-alquilo e heterociclo-alquilo são, de um modo opcional, substituídos com uma ligação dupla carbono-carbono exocíclica ou um grupo carbonilo; e em que, além disso, os grupos alcenilo e alcinilo são também, de um modo opcional, substituídos com fenilo ou ciclo-alquilo C3-C6; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Composto da reivindicação 1, em que a porção R’
    e
  3. 3. Composto da reivindicação 2, que é um composto de fórmula IA-1
    IA1 R2 4
  4. 4 . Composto da reivindicação 3, que é um composto fórmula IA-la ou IA-lb: de
    "r5 de
  5. 5. Composto da reivindicação 2, que é um composto fórmula IA2, IA3, IA4 ou IA5:
    IA2 IA3
    IA4
  6. 6. Composto da reivindicação 5, em que XéO, YéOeq ou 1. é 0 5
  7. 7. Composto da reivindicação 4 ou 6, em que R3 e R4 são, independentemente, H, halogéneo, metilo, metoxilo ou trifluorometilo.
  8. 8. Composto da reivindicação 7, em que R' e R2 são, independentemente, H, halogéneo, metilo ou trifluorometilo.
  9. 9. Composto da reivindicação 8, em que Rs é alquilo C3-C6 ou CH2-ciclo-alquilo C3-C6 e em que R5 é, de um modo opcional, substituído com halogéneo, hidroxilo ou metoxilo.
  10. 10. Composto da reivindicação 9, em que Ri é H, F, metilo ou trifluorometilo.
  11. 11. Composto da reivindicação 10, em que ambos W e Z são N.
  12. 12. Composto da reivindicação 10, em que um deWeZéNeo outro é C.
  13. 13. Composto da reivindicação 11 ou reivindicação 12, em que R3 e R4 são, independentemente, H, metilo ou metoxilo.
  14. 14. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, com um veículo farmaceuticamente aceitável.
  15. 15. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal ou éster para prevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio que é influenciado por actividades dos canais de potássio. 6
  16. 16. Composto de acordo com a reivindicação 1 possuindo a fórmula estrutural:
    XZ Lisboa, 29 de Agosto de 2012 7
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8563566B2 (en) * 2007-08-01 2013-10-22 Valeant Pharmaceuticals International Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators
US7786146B2 (en) * 2007-08-13 2010-08-31 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators
WO2010122064A1 (en) 2009-04-21 2010-10-28 Neurosearch A/S Substituted naphthyridine derivatives and their medical use
EP2590961A1 (en) * 2010-07-08 2013-05-15 Pfizer Inc Piperidinyl pyrimidine amides as kv7 potassium channel openers
US9309221B2 (en) 2012-04-10 2016-04-12 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 1-substituted indazole derivative
CN108250128A (zh) * 2012-09-27 2018-07-06 江苏先声药业有限公司 作为钾通道调节剂的化合物
AU2015401762B2 (en) 2015-07-07 2019-03-14 Colgate-Palmolive Company Oral care implement and monofilament bristle for use with the same
CN110511220B (zh) * 2018-05-22 2022-04-01 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的对二氨基苯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202333693A (zh) * 2021-12-31 2023-09-01 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 苯并哌啶衍生物調節劑、其製備方法和應用
CN116535353A (zh) * 2022-01-25 2023-08-04 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的酰胺类化合物及其制备和应用

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4181803A (en) * 1973-12-14 1980-01-01 Eisai Co., Ltd. Propiophenone derivatives and preparation thereof
DE3369315D1 (en) * 1982-10-27 1987-02-26 Degussa Derivatives of 2-amino-3-acylamino-6-benzylamino pyridine with an anti-epileptic activity
DE3337593A1 (de) 1982-10-27 1984-05-03 Degussa Ag, 6000 Frankfurt 2-amino-3-acylamino-6-benzylamino-pyridin-derivate mit antiepileptischer wirkung
DE3665538D1 (en) 1985-01-23 1989-10-19 Asta Pharma Ag Synergistic combination of flupirtin and non-steroidal anti-phlogistics
ATE43789T1 (de) * 1985-02-23 1989-06-15 Asta Pharma Ag Kombination von flupirtin und anticholinergisch wirkenden spasmolytika.
DE3604575A1 (de) 1985-02-23 1986-08-28 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Kombination von flupirtin und anticholinergisch wirkenden spasmolytika
JP2583067B2 (ja) * 1987-08-04 1997-02-19 住友化学工業株式会社 モノアゾ化合物およびそれを用いて疎水性繊維材料を染色または捺染する方法
GB8800199D0 (en) * 1988-01-06 1988-02-10 Beecham Group Plc Pharmaceutical preparation
MC2029A1 (fr) * 1988-05-16 1990-04-25 Asta Pharma Ag (n-heterocyclyl)-3 diamino-2,6 pyridines substituees et leurs n-oxydes,preparation de ces composes et leur application comme medicaments
US5629307A (en) * 1989-10-20 1997-05-13 Olney; John W. Use of ibogaine in reducing excitotoxic brain damage
US6004945A (en) * 1990-05-10 1999-12-21 Fukunaga; Atsuo F. Use of adenosine compounds to relieve pain
IN172468B (pt) * 1990-07-14 1993-08-14 Asta Medica Ag
US5643921A (en) * 1990-09-26 1997-07-01 E.R. Squibb & Sons, Inc. Cardiopulmonary bypass and organ transplant using a potassium channel activator
US5234947A (en) * 1991-11-07 1993-08-10 New York University Potassium channel activating compounds and methods of use thereof
DE4200259A1 (de) * 1992-01-08 1993-07-15 Asta Medica Ag Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung
US5262419A (en) * 1992-06-11 1993-11-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for the prophylaxis and/or treatment of ulcerative gastrointestinal conditions using a potassium channel activator
CA2115792C (en) * 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5428039A (en) * 1994-02-20 1995-06-27 The Center For Innovative Technology Method for electively achieving reversible hyperpolarized cardiac arrest
EP0775131A2 (de) * 1994-08-03 1997-05-28 ASTA Medica Aktiengesellschaft Indol-, indazol-, pyridopyrrol- und pyridopyrazol-derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender wirkung
EP1634597A1 (en) * 1994-09-22 2006-03-15 Richard Alan Smith Compositions comprising dextromethorphan and quinidine or quinine for the treatment of emotional lability
US5679706A (en) * 1994-09-30 1997-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Combination of a potassium channel activator and an antiarrhythmic agent
ATE300308T1 (de) * 1994-12-12 2005-08-15 Omeros Corp Bespüllungslösung und deren verwendung zur perioperativen hemmung von schmerzen, entzündungen und spasmen an einer wunde
DE19539861A1 (de) * 1995-10-26 1997-04-30 Asta Medica Ag Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen
DE19701694A1 (de) * 1997-01-20 1998-07-23 Asta Medica Ag Neue Modifikationen des 2-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-l-ethoxycarbonyl-aminobenzen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
IN188411B (pt) * 1997-03-27 2002-09-21 Yuhan Corp
US5760007A (en) * 1997-07-16 1998-06-02 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain
WO1999007411A1 (fr) * 1997-08-08 1999-02-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Remedes contre les complications du diabete
US6265417B1 (en) * 1997-12-18 2001-07-24 Abbott Laboratories Potassium channel openers
US6593335B1 (en) * 1997-12-18 2003-07-15 Abbott Laboratories Potassium channel openers
US6211171B1 (en) * 1998-05-19 2001-04-03 Dalhousie University Use of antidepressants for local analgesia
JP3441970B2 (ja) 1998-06-30 2003-09-02 株式会社サミー 豆腐の製造方法及び製造装置
JP2000143510A (ja) 1998-11-16 2000-05-23 Taisho Pharmaceut Co Ltd 外用組成物
HUP0104676A3 (en) * 1998-12-14 2005-12-28 Cellegy Pharmaceuticals Inc So Compositions for the treatment of anorectal disorders and their use
US6281211B1 (en) * 1999-02-04 2001-08-28 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
GB9903476D0 (en) * 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Therapeutic agents
WO2000053225A1 (en) * 1999-03-10 2000-09-14 Warner-Lambert Company Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same
EP1163225A1 (en) 1999-03-17 2001-12-19 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
AT409083B (de) 1999-04-01 2002-05-27 Sanochemia Pharmazeutika Ag Pharmazeutische, tolperison enthaltende zubereitung zur oralen verabreichung
US6610324B2 (en) 1999-04-07 2003-08-26 The Mclean Hospital Corporation Flupirtine in the treatment of fibromyalgia and related conditions
GB9915414D0 (en) 1999-07-01 1999-09-01 Glaxo Group Ltd Medical use
DK1200073T3 (da) 1999-07-06 2007-05-07 Lilly Co Eli Selektive iGluR5-receptorantagonister til behandling af migræne
US6472165B1 (en) * 1999-08-03 2002-10-29 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Modulatory binding site in potassium channels for screening and finding new active ingredients
JP2003506388A (ja) * 1999-08-04 2003-02-18 アイカゲン インコーポレイテッド 疼痛および不安症を処置または予防するための方法
US6495550B2 (en) * 1999-08-04 2002-12-17 Icagen, Inc. Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers
DE60037321D1 (de) * 1999-08-04 2008-01-17 Icagen Inc Benzanilide als öffner des kaliumkanals
US6117900A (en) 1999-09-27 2000-09-12 Asta Medica Aktiengesellschaft Use of retigabine for the treatment of neuropathic pain
US6383511B1 (en) * 1999-10-25 2002-05-07 Epicept Corporation Local prevention or amelioration of pain from surgically closed wounds
US6538004B2 (en) * 2000-03-03 2003-03-25 Abbott Laboratories Tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone potassium channel openers
US20020015730A1 (en) * 2000-03-09 2002-02-07 Torsten Hoffmann Pharmaceutical formulations and method for making
TWI287984B (en) * 2000-10-17 2007-10-11 Wyeth Corp Pharmaceutical composition for modulating bladder function
US6589986B2 (en) * 2000-12-20 2003-07-08 Wyeth Methods of treating anxiety disorders
WO2002064574A2 (en) * 2001-02-07 2002-08-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyridoarylphenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
US6469042B1 (en) * 2001-02-20 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Fluoro oxindole derivatives as modulators if KCNQ potassium channels
AU2002338333A1 (en) 2001-04-04 2002-10-21 Wyeth Methods for treating hyperactive gastric motility
GB0121214D0 (en) 2001-08-31 2001-10-24 Btg Int Ltd Synthetic method
US6831087B2 (en) * 2001-11-09 2004-12-14 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine substituted isoquinoline derivatives
PT1479397E (pt) * 2002-02-05 2011-09-01 Astellas Pharma Inc Derivados de 2,4,6-triamino-1,3,5-triazina
WO2003068769A1 (en) 2002-02-12 2003-08-21 Pfizer Inc. Non-peptide compounds affecting the action of gonadotropin-releasing hormone (gnrh)
AU2003241453A1 (en) 2002-05-17 2003-12-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid vr1 receptor
WO2003106454A1 (en) 2002-06-12 2003-12-24 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd 1h-isoquinoline-oxazolidinone derivaties and their use as antibacterial agents
AUPS312602A0 (en) * 2002-06-21 2002-07-18 James Cook University Organ arrest, protection, preservation and recovery
US7419981B2 (en) * 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
AU2003294441A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-18 Bristol-Myers Squibb Company 1-aryl-2-hydroxyethyl amides as potassium channel openers
CA2505195C (en) * 2002-12-23 2012-07-10 Icagen, Inc. Quinazolinones as potassium channel modulators
CA2511502A1 (en) 2002-12-27 2004-07-15 H. Lundbeck A/S 1,2,4-triaminobenzene derivatives,useful for treating disorders of the central nervous system
EP1606247A1 (en) 2003-03-14 2005-12-21 H. Lundbeck A/S Substituted aniline derivatives
CA2519582A1 (en) 2003-03-21 2004-09-30 H. Lundbeck A/S Substituted p-diaminobenzene derivatives
EP1631546A1 (en) 2003-04-25 2006-03-08 H. Lundbeck A/S Sustituted indoline and indole derivatives
WO2004105795A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Altana Pharma Ag Pharmaceutical combinations of a proton pump inhibitor and a compound which modifies gastrointestinal motility
WO2005007628A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators
WO2005025511A2 (en) * 2003-09-10 2005-03-24 Cedars-Sinai Medical Center Potassium channel mediated delivery of agents through the blood-brain barrier
US20050089559A1 (en) * 2003-10-23 2005-04-28 Istvan Szelenyi Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains
DE10359335A1 (de) 2003-10-23 2005-05-25 Viatris Gmbh & Co. Kg Kombinationen aus Kaliumkanalöffnern und Natriumkanalinhibitoren oder Natriumkanal beeinflussenden Wirkstoffen zur Behandlung von Schmerzzuständen
ES2235626B1 (es) 2003-11-10 2006-11-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Formas de administracion masticables, no comprimidas dosificadas individualmente.
TW200530235A (en) * 2003-12-24 2005-09-16 Renovis Inc Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
TWI349666B (en) 2004-03-12 2011-10-01 Lundbeck & Co As H Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives
WO2005100349A2 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Icagen, Inc. Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators
JP2007536229A (ja) * 2004-05-03 2007-12-13 デューク・ユニバーシティー 体重減少に作用するための組成物
BRPI0513286A (pt) * 2004-07-15 2008-05-06 Japan Tobacco Inc compostos de benzamida condensada e inibidores de atividade de receptor vanilóide subtipo (vr1), suas composições farmacêuticas, pacote comercial, fármaco e respectivos usos
UA89503C2 (uk) 2004-09-13 2010-02-10 Х. Луннбек А/С Заміщені похідні аніліну
MX2007003342A (es) * 2004-09-21 2007-06-05 Synta Pharmaceutical Corp Compuestos para inflamacion y usos relacionados con trastornos inmunitarios.
JPWO2006054513A1 (ja) 2004-11-19 2008-05-29 キッセイ薬品工業株式会社 神経因性疼痛の予防又は治療剤
EP1688141A1 (en) * 2005-01-31 2006-08-09 elbion AG The use of flupirtine for the treatment of overactive bladder and associated diseases, and for the treatment of irritable bowel syndrome
EP2298766B1 (en) 2005-03-03 2013-09-18 H. Lundbeck A/S Pharmaceutical formulations comrpising a substituted pyridine derivative
US7683058B2 (en) * 2005-09-09 2010-03-23 H. Lundbeck A/S Substituted pyrimidine derivatives
JP5140597B2 (ja) * 2005-10-21 2013-02-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション カリウムチャネル阻害剤
MX2009002002A (es) 2006-08-23 2009-07-22 Valeant Pharmaceuticals Int Derivados de 4-(n-azacicloalquil) anilidas como moduladores de canal de potasio.
MX2009005652A (es) 2006-11-28 2009-08-07 Valeant Pharmaceuticals Int Analogos 1,4 diamino biciclicos de retigabina como moduladores de canales de potasio.
US8563566B2 (en) * 2007-08-01 2013-10-22 Valeant Pharmaceuticals International Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators
JP5798115B2 (ja) * 2009-06-22 2015-10-21 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 置換ヒドロキサム酸およびその使用

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