ES2388924T3 - Método para preparar partículas submicrónicas de paclitaxel o docetaxel - Google Patents

Método para preparar partículas submicrónicas de paclitaxel o docetaxel Download PDF

Info

Publication number
ES2388924T3
ES2388924T3 ES04810266T ES04810266T ES2388924T3 ES 2388924 T3 ES2388924 T3 ES 2388924T3 ES 04810266 T ES04810266 T ES 04810266T ES 04810266 T ES04810266 T ES 04810266T ES 2388924 T3 ES2388924 T3 ES 2388924T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
solvent
particles
paclitaxel
suspension
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04810266T
Other languages
English (en)
Inventor
Mahesh Chaubal
Jane Werling
Barrett E. Rabinow
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Baxter International Inc
Original Assignee
Baxter International Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Baxter International Inc filed Critical Baxter International Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2388924T3 publication Critical patent/ES2388924T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/0241—Containing particulates characterized by their shape and/or structure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A61K8/65—Collagen; Gelatin; Keratin; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/41—Particular ingredients further characterized by their size
    • A61K2800/412—Microsized, i.e. having sizes between 0.1 and 100 microns
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/82—Preparation or application process involves sonication or ultrasonication
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Método para preparar una composición farmacéutica de partículas submicrónicas de paclitaxel o docetaxel,siendo la solubilidad del paclitaxel o docetaxel mayor en un primer disolvente miscible en agua que en unsegundo disolvente que es acuoso, incluyendo el método los pasos de:i) mezclar un primer modificador superficial que comprende un fosfolípido conjugado con un polímerosoluble en agua o hidrófilo en el primer disolvente miscible en agua o en el segundo disolvente o enambos, el primer disolvente miscible en agua y el segundo disolvente;ii) mezclar un segundo modificador superficial seleccionado de entre el grupo consistente en agentestensioactivos aniónicos, catiónicos, no iónicos y modificadores biológicos con actividad superficial, en elprimer disolvente miscible en agua o en el segundo disolvente o en ambos, el primer disolvente misciblecon agua y el segundo disolvente;iii) disolver el paclitaxel o el docetaxel en el primer disolvente miscible en agua para formar una solución;iv) mezclar la solución con el segundo disolvente para definir una pre-suspensión de partículas; yv) homogeneizar la pre-suspensión para formar una suspensión de partículas pequeñas con un tamaño departícula efectivo medio inferior a aproximadamente 1.000 nm.

Description

Método para preparar partículas submicrónicas de paclitaxel o docetaxel
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Campo técnico
La presente invención se refiere a la formación de partículas submicrónicas de paclitaxel o docetaxel por precipitación de paclitaxel o docetaxel en un medio acuoso para formar una pre-suspensión, seguida de homogeneización. Como revestimiento para las partículas se emplean agentes tensioactivos con fosfolípidos conjugados con polímeros solubles en agua o hidrófilos, tales como polietilenglicol (PEG). En general, las partículas producidas tienen un tamaño de partícula medio inferior a aproximadamente 1.000 nm y no se solubilizan de forma rápida.
Antecedentes de la técnica
Cada vez existe mayor cantidad de compuestos orgánicos formulados con el fin de un efecto terapéutico o diagnóstico que son insolubles o poco solubles en solución acuosa. Estos fármacos plantean problemas en cuanto a su administración por las vías de administración descritas. Los compuestos insolubles en agua pueden tener ventajas significativas cuando se formulan en forma de suspensión estable de partículas submicrónicas. Un control preciso del tamaño de partícula es esencial para el uso seguro y eficaz de estas formulaciones. Las partículas deben tener un diámetro inferior a siete micras para atravesar de forma segura los capilares sin provocar embolias (Allen y col., 1987; Davis y Taube, 1978; Schroeder y col., 1978; Yokel y col., 1981). Una solución a este problema es la producción de partículas pequeñas del fármaco candidato insoluble generando una suspensión de micropartículas o nanopartículas. De este modo, fármacos que previamente no se podían formular en un sistema de base acuosa se pueden adecuar para la administración intravenosa. La idoneidad para la administración intravenosa implica un pequeño tamaño de partícula (< 7 µm), baja toxicidad (de los componentes de la formulación o de disolventes residuales tóxicos) y biodisponibilidad de las partículas del fármaco después de la administración.
Las preparaciones de partículas pequeñas de fármacos insolubles en agua también pueden ser adecuadas para la administración oral, pulmonar, tópica, oftálmica, nasal, bucal, rectal, vaginal, transdérmica u otras vías de administración. El pequeño tamaño de las partículas mejora la tasa de disolución del fármaco, mejorando con ello su biodisponibilidad y potencialmente sus perfiles de toxicidad. En caso de administración por estas vías, puede ser deseable disponer de partículas con un tamaño entre 5 y 100 µm, dependiendo de la vía de administración, la formulación, la solubilidad y la biodisponibilidad del fármaco. Por ejemplo, para la administración oral es deseable disponer de un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 7 µm. Para la administración pulmonar, preferentemente las partículas tienen un tamaño inferior a aproximadamente 10 µm.
El documento WO 99/59550 describe una composición particulada donde las partículas consisten en un núcleo de un compuesto poco hidrófilo/poco lipófilo, por ejemplo un derivado de paclitaxel, rodeado por un conjugado hidrófilo/hidrófobo. Las partículas se pueden preparar disolviendo el compuesto núcleo y el conjugado en un disolvente orgánico, tal como etanol, para formar una solución que posteriormente se añade a una solución acuosa adecuada.
El documento WO 2004/082659 describe un procedimiento para preparar partículas pequeñas de un compuesto orgánico, tal como un fármaco. El procedimiento consiste en disolver el compuesto orgánico en un primer disolvente miscible en agua para formar una solución, que después se mezcla con un segundo disolvente para formar una presuspensión de partículas. Entonces, la pre-suspensión se trata mediante aportación de energía.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona un método para preparar una composición farmacéutica de partículas submicrónicas de paclitaxel o docetaxel de acuerdo con la reivindicación 1 y una composición farmacéutica obtenible mediante dicho método según la reivindicación 33.
Preferentemente, las partículas tienen un tamaño de partícula efectivo medio inferior a aproximadamente 400 nm, de forma especialmente preferente inferior a 200 nm y de forma totalmente preferente inferior a aproximadamente 150 nm.
En una realización preferente, el polímero soluble en agua o hidrófilo que se conjuga con el fosfolípido es polietilenglicol (PEG). Opcionalmente, se puede mezclar un segundo modificador superficial en el primer disolvente miscible en agua, o en el segundo disolvente, o en ambos el primer disolvente miscible en agua y el segundo disolvente. Un segundo modificador superficial preferente es un poloxámero.
En una realización, la homogeneización se realiza a aproximadamente 30ºC o a mayor temperatura.
Los métodos pueden incluir además la retirada del primer disolvente miscible en agua o de toda la fase líquida de la suspensión. En una realización preferente, el primer disolvente miscible en agua se retira simultáneamente con la homogeneización.
El método también puede incluir la esterilización de la composición.
En una realización preferente, las partículas son insolubles.
En otra realización preferente, las partículas no forman agregados bajo condiciones de solicitación ni durante el almacenamiento.
Estos y otros aspectos y características de la presente invención se describen posteriormente con referencia a las siguientes figuras y la descripción adjunta.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
FIG. 1: representación esquemática de un método de la presente invención.
FIG. 2: representación esquemática de otro método de la presente invención.
FIG. 3: muestra la disolución de dos formulaciones de partículas submicrónicas de paclitaxel.
FIG. 4: muestra el efecto de diversas condiciones de obtención en el tamaño de las partículas submicrónicas de paclitaxel.
FIG. 5: muestra el efecto del almacenamiento sobre el tamaño de partículas submicrónicas de paclitaxel.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se puede llevar a cabo de muy diversas formas diferentes. Posteriormente se describen realizaciones preferentes de la invención, entendiéndose que la presente descripción se ha de considerar como ilustrativa de los principios de la invención y que no están concebidas para limitar los amplios aspectos de la invención a las realizaciones ilustradas.
Preferentemente, el compuesto orgánico o el compuesto farmacéuticamente activo es poco soluble en agua. La expresión “poco soluble en agua” se refiere a una solubilidad en agua para el compuesto inferior a aproximadamente 10 mg/ml, preferentemente inferior a 1 mg/ml. Estos agentes poco solubles en agua son más adecuados para preparaciones en suspensión acuosa, dado que existen alternativas limitadas para formular estos agentes en medio acuoso.
La presente invención también se puede poner en práctica con compuestos farmacéuticamente activos solubles en agua encerrándolos en una matriz soporte sólida (por ejemplo de un copolímero de polilactida-poliglicolida, albúmina, almidón) o encapsulándolos en una vesícula circundante impermeable al compuesto farmacéutico. Esta vesícula de encapsulado puede consistir en un revestimiento polimérico, por ejemplo de poliacrilato. Además, las partículas pequeñas preparadas a partir de estos agentes farmacéuticos solubles en agua se pueden modificar para mejorar su estabilidad química y para controlar las propiedades farmacocinéticas de los agentes gracias al control de la liberación de los mismos desde las partículas.
Las partículas de la presente invención tienen un tamaño de partícula efectivo medio generalmente inferior a aproximadamente 100 µm, medido por métodos de dispersión de luz dinámicos, por ejemplo espectroscopía de fotocorrelación, difracción láser, dispersión de luz láser de ángulo bajo (low-angle laser light scattering -LALLS), dispersión de luz láser de ángulo medio (medium-angle laser light scattering -MALLS), métodos de oscurecimiento de luz (por ejemplo el método de Coulter), reología o microscopía (óptica o electrónica). No obstante, las partículas se pueden preparar en un amplio rango de tamaño, por ejemplo entre aproximadamente 20 µm y aproximadamente 10 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 10 nm, entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 10 nm, entre aproximadamente 1 µm y aproximadamente 10 nm, entre aproximadamente 400 nm y aproximadamente 50 nm, entre aproximadamente 200 nm y aproximadamente 50 nm, o cualquier intervalo o combinaciones de intervalos dentro de éstos. El tamaño de partícula efectivo medio preferente depende de factores tales como la vía de administración prevista, la formulación, la solubilidad, la toxicidad y la biodisponibilidad del compuesto.
Para que su adecuación a la administración parenteral, preferentemente las partículas tienen un tamaño efectivo medio inferior a aproximadamente 7 µm y de forma especialmente preferente inferior a aproximadamente 2 µm, o cualquier intervalo o combinaciones de intervalos dentro de éstos. La administración parenteral incluye la inyección intravenosa, intraarterial, intratecal, intraperitoneal, intraocular, intraarticular, intradural, intraventricular, intrapericárdica, intramuscular, intradérmica o subcutánea.
Los tamaños de partícula para las formas de dosificación oral pueden ser superiores a 2 µm. Las partículas pueden tener tamaños de hasta aproximadamente 100 µm, siempre que tengan suficiente biodisponibilidad y cumplan otras características de las formas de dosificación oral. Las formas de dosificación oral incluyen pastillas, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas de gelatina blanda y dura, u otro vehículo de suministro para suministrar un fármaco mediante administración oral.
Los tamaños de partícula para las formas de dosificación pulmonar pueden ser superiores a 500 nm y típicamente inferiores a aproximadamente 10 µm. Las partículas en suspensión se pueden atomizar y administrar mediante un nebulizador para la administración pulmonar. Alternativamente, las partículas se pueden administrar en forma de un inhalador de polvo seco después de retirar la fase líquida de la suspensión, o el polvo seco se puede resuspender en un propelente no acuoso para su administración mediante un inhalador dosificador. Un ejemplo de un propelente adecuado es un hidrofluorocarburo (HFC), tal como HFC-134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) y HFC-227ea (1,1,1,2,3,3,3heptafluoropropano). A diferencia de los clorofluorocarbonos (CFC), los HFC tienen muy poco o ningún potencial de agotamiento de la capa de ozono.
A partir de las partículas producidas mediante la presente invención también se pueden formular formas de dosificación para otras vías de administración, por ejemplo nasal, tópica, oftálmica, bucal, rectal, vaginal, transdérmica y similares.
Los procesos para preparar las partículas se pueden dividir en cuatro categorías generales. Cada una de las categorías de proceso comparten los pasos de: (1) disolver el paclitaxel o docetaxel en un primer disolvente miscible en agua para generar una primera solución, (2) mezclar la primera solución con un segundo disolvente o agua para precipitar el paclitaxel o docetaxel y generar una pre-suspensión y (3) homogeneizar la pre-suspensión para obtener una forma estable del paclitaxel o docetaxel con los tamaños deseados dentro de los intervalos arriba definidos. Los pasos de mezclado y de homogeneización se pueden llevar a cabo en etapas consecutivas o de forma simultánea.
Las categorías de los procesos se distinguen en base a las propiedades físicas del paclitaxel o del docetaxel determinadas mediante estudios de difracción de rayos X, estudios de calorimetría diferencial de barrido (differential scanning calorimetry -DSC) u otros estudios adecuados realizados antes y después del paso de homogeneización. En la primera categoría de procesos, antes del paso de homogeneización, el paclitaxel o el docetaxel en presuspensión adoptan una forma amorfa, semicristalina o una forma líquida superenfriada con un cierto tamaño de partícula efectivo medio. Después del paso de homogeneización, el paclitaxel o el docetaxel está en forma cristalina con un tamaño de partícula efectivo medio esencialmente igual o inferior al de la pre-suspensión.
En la segunda categoría de procesos, antes del paso de homogeneización, el paclitaxel o el docetaxel están en forma cristalina y tienen un cierto tamaño de partícula efectivo medio. Después del paso de homogeneización, el paclitaxel o el docetaxel está en forma cristalina y con un tamaño de partícula efectivo medio esencialmente igual al de antes del paso de homogeneización, pero después del paso de homogeneización los cristales son menos propensos a formar agregados.
La menor tendencia del paclitaxel o docetaxel a formar agregados se observa mediante dispersión luminosa dinámica láser y microscopía óptica.
En la tercera categoría de procesos, antes del paso de homogeneización, el paclitaxel o el docetaxel están en forma cristalina friable y tienen un cierto tamaño de partícula efectivo medio. El término “friable” quiere decir que las partículas son frágiles y se descomponen muy fácilmente en partículas más pequeñas. Después del paso de homogeneización, el paclitaxel o el docetaxel está en forma cristalina con un tamaño de partícula efectivo medio inferior al de los cristales de la pre-suspensión. Si se dan los pasos necesarios para poner el paclitaxel o el docetaxel en forma cristalina friable, el paso de homogeneización posterior se puede llevar a cabo de forma más rápida y eficaz que en caso de un compuesto de paclitaxel o docetaxel con una morfología cristalina menos friable.
En la cuarta categoría de procesos, la primera solución y el segundo disolvente se someten simultáneamente al paso de homogeneización. Por consiguiente, no se miden las propiedades físicas del paclitaxel o del docetaxel antes y después del paso de homogeneización.
Estas cuatro categorías de proceso se describirán por separado posteriormente. No obstante, se ha de entender que las condiciones de proceso, tales como la selección de agentes tensioactivos o de combinaciones de agentes tensioactivos, la cantidad de tensioactivo utilizado, la temperatura de reacción, la velocidad de mezcla de las soluciones, la velocidad de precipitación y similares se pueden seleccionar para posibilitar el procesamiento de cualquier fármaco bajo una cualquiera de las categorías descritas a continuación.
La primera categoría de procesos, al igual que la segunda, la tercera y la cuarta categoría de procesos se pueden dividir además en dos subcategorías, los Métodos A y B, mostrados esquemáticamente en las FIG. 1 y 2.
El primer disolvente de acuerdo con la presente invención es un disolvente o una mezcla de disolventes en que el compuesto orgánico de interés es relativamente soluble y que es miscible en el segundo disolvente. Estos disolventes incluyen, de forma no limitativa, compuestos próticos miscibles en agua en los cuales un átomo de hidrógeno de la molécula está unido a un átomo electronegativo tal como oxígeno, nitrógeno u otro elemento de los Grupos VA, VIA y VIIA de la Tabla Periódica de los Elementos. Ejemplos de estos disolventes incluyen, de forma no limitativa, alcoholes, aminas (primarias o secundarias), oximas, ácidos hidroxámicos, ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfóricos, amidas y ureas.
Otros ejemplos de primer disolvente también incluyen disolventes orgánicos apróticos. Algunos de estos disolventes apróticos pueden formar enlaces de hidrógeno con el agua, pero sólo pueden actuar como aceptores de protones porque carecen de grupos donadores de protones efectivos. Una clase de disolventes apróticos es aquella de los disolventes apróticos dipolares, de acuerdo con la definición de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC Compendium of Chemical Terminology, 2ª edición, 1997): disolventes con una permitividad relativa (o constante dieléctrica) comparativamente alta, superior a aproximadamente 15, y un momento dipolar permanente considerable, que no puede donar átomos de hidrógeno adecuadamente lábiles para formar enlaces de hidrógeno fuertes, por ejemplo sulfóxido de dimetilo.
Los disolventes apróticos dipolares se pueden seleccionar de entre el grupo consistente en: amidas (totalmente sustituidas, con nitrógeno sin átomos de hidrógeno unidos), ureas (totalmente sustituidas, sin ningún átomo de hidrógeno unido a nitrógeno), éteres, éteres cíclicos, nitrilos, cetonas, sulfonas, sulfóxidos, fosfatos totalmente sustituidos, ésteres fosfonato, fosforamidas, nitrocompuestos y similares. Como miembros de esta clase se pueden mencionar: sulfóxido de dimetilo (DMSO), N-metil-2-pirrolidinona (NMP), 2-pirrolidinona, 1,3-dimetilimidazolidinona (DMI), dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF), dioxano, acetona, tetrahidrofurano (THF), tetrametilensulfona (sulfolano), acetonitrilo y hexametilfosforamida (HMPA), nitrometano, entre otros.
También se pueden seleccionar disolventes que sean generalmente no miscibles en agua, pero con solubilidad en agua suficiente a volúmenes pequeños (menos del 10%) para actuar como un primer disolvente miscible en agua a estos pequeños volúmenes. Como ejemplos se incluyen hidrocarburos aromáticos, alquenos, alcanos y aromáticos halogenados, haloalquenos y haloalcanos. Los compuestos aromáticos incluyen, de forma no limitativa, benceno (sustituido o no sustituido) y arenos mono-o poli-cíclicos. Ejemplos de bencenos sustituidos incluyen, de forma no limitativa, xilenos (orto, meta o para) y tolueno. Ejemplos de alcanos incluyen, de forma no limitativa, hexano, neopentano, heptano, isooctano y ciclohexano. Ejemplos de aromáticos halogenados incluyen, de forma no limitativa, clorobenceno, bromobenceno y clorotolueno. Ejemplos de haloalcanos y haloalquenos incluyen, de forma no limitativa, tricloroetano, cloruro de metileno, dicloruro de etileno (EDC) y similares.
Ejemplos de todas las clases de disolventes arriba indicadas incluyen, de forma no limitativa: N-metil-2-pirrolidinona (también llamada N-metil-2-pirrolidona), 2-pirrolidinona (también llamada 2-pirrolidona), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida, ácido acético, ácido láctico, metanol, etanol, isopropanol, 3-pentanol, n-propanol, alcohol bencílico; glicerol, butilenglicol (butanodiol), etilenglicol, propilenglicol, monoglicéridos mono-y diacilados (como caprilato de glicerilo), dimetil isosorbida, acetona, dimetilsulfona, dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrametilensulfona (sulfolano), acetonitrilo, nitrometano, tetrametilurea, hexametilfosforamida (HMPA), tetrahidrofurano (THF), dioxano, dietil éter, terc-butil metil éter (TBME), hidrocarburos aromáticos, alquenos, alcanos, aromáticos halogenados, haloalquenos, haloalcanos, xileno, tolueno, benceno, benceno sustituido, acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, clorobenceno, bromobenceno, clorotolueno, tricloroetano, cloruro de metileno, dicloruro de etileno (EDC), hexano, neopentano, heptano, isooctano, ciclohexano, polietilenglicol (PEG, por ejemplo, PEG-4, PEG-8, PEG-9, PEG-12, PEG-14, PEG-16, PEG-120, PEG-75, PEG-150), ésteres de polietilenglicol (por ejemplo dilaurato de PEG-4, dilaurato de PEG-20, isoestearato de PEG-6, palmitoestearato de PEG-8, palmitoestearato de PEG-150), sorbitanos de polietilenglicol (tal como sorbitano isoestearato de PEG-20), monoalquil éteres de polietilenglicol (por ejemplo dimetil PEG-3 éter, dimetil PEG-4 éter), polipropilenglicol (PPG), alginato de polipropileno, PPG-10 butanodiol, PPG-10 metilglucosa éter, PPG-20 metilglucosa éter, PPG-15 estearil éter, dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, laurato de propilenglicol y glicofurol (polietilenglicol tetrahidrofurfuril alcohol éter). Un primer disolvente preferente es N-metil-2-pirrolidinona. Otro primer disolvente preferente es ácido láctico.
El segundo disolvente es un disolvente acuoso. Este disolvente acuoso puede ser directamente agua. Este disolvente también puede contener tampones, sales, agente(s) tensioactivo(s), polímeros solubles en agua y combinaciones de estos excipientes.
Método A
En el Método A (véase la FIG. 1), primero se disuelve el fármaco en el primer disolvente para crear una primera solución. El fármaco se puede añadir en una cantidad de entre aproximadamente el 0,1% (p/v) y aproximadamente el 50% (p/v), dependiendo de la solubilidad del fármaco en el primer disolvente. Puede ser necesario calentar el concentrado a aproximadamente 30ºC-aproximadamente 100ºC para asegurar la disolución total del fármaco en el primer disolvente.
Se proporciona un segundo disolvente acuoso con uno o más modificadores superficiales opcionales, tales como agentes tensioactivos aniónicos, catiónicos, no iónicos o una molécula con actividad superficial biológica, que se añade al mismo. Agentes tensioactivos aniónicos adecuados incluyen, de forma no limitativa, alquil sulfonatos, alquil fosfatos, alquil fosfonatos, laurato de potasio, estearato de trietanolamina, lauril-sulfato de sodio, dodecilsulfato de sodio, alquil polioxietilen sulfatos, alginato de sodio, sulfosuccinato de dioctil-sodio, fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinosina, fosfatidilserina, ácido fosfatídico y sus sales, gliceril ésteres, carboximetilcelulosa de sodio, ácido cólico y otros ácidos biliares (por ejemplo ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido glicocólico, ácido taurocólico, ácido glicodesoxicólico) y sales de los mismos (por ejemplo desoxicolato de sodio, etc.). Agentes tensioactivos catiónicos adecuados incluyen, de forma no limitativa, compuestos de amonio cuaternarios, como cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, quitosanos, cloruro de laurildimetilbencilamonio, clorhidratos de acilcarnitina o haluros de alquilpiridinio. Como agentes tensioactivos aniónicos se pueden utilizar fosfolípidos. Los fosfolípidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, diacil-glicero-fosfoetanolamina (tal como dimiristoil-glicero-fosfoetanolamina (DMPE), dipalmitoil-glicero-fosfoetanolamina (DPPE), diestearoil-glicerofosfoetanolamina (DSPE) y dioleolil-glicero-fosfoetanolamina (DOPE)), fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, lisofosfolípidos, fosfolípidos de huevo o de semillas de soja, o combinaciones de los mismos. El fosfolípido puede estar o no en forma de sal, estar hidrogenado o parcialmente hidrogenado, o ser natural, semisintético o sintético. El fosfolípido también puede estar conjugado con un polímero soluble en agua o hidrófilo. Un polímero preferente es polietilenglicol (PEG), también conocido como monometoxipolietilenglicol (mPEG). Los pesos moleculares del PEG pueden variar, por ejemplo, de 200 a 50.000. Algunos PEG utilizados comúnmente comerciales incluyen PEG 350, PEG 550, PEG 750, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000 y PEG 5000. El fosfolípido o el conjugado PEG-fosfolípido también puede incorporar un grupo funcional que se puede unir de forma covalente a un ligando, incluyendo, de forma no limitativa, proteínas, péptidos, carbohidratos, glicoproteínas, anticuerpos o agentes farmacéuticamente activos. Estos grupos funcionales se pueden conjugar con los ligandos, por ejemplo mediante formación de enlaces amida, disulfuro o tioéter, o por unión biotina/ estreptavidina. Ejemplos de los grupos funcionales de unión de ligando incluyen, de forma no limitativa, hexanoilamina, dodecanilamina, 1,12dodecanodicarboxilato, tioetanol, 4-(p-paleimidofenil)butiramida (MPB), 4-(p-maleimidometil)ciclohexanocarboxamida (MCC), 3-(2-piridilditio)propionato (PDP), succinato, glutarato, dodecanoato y biotina.
Como agentes tensioactivos no iónicos adecuados se incluyen: polioxietilen éteres de alcoholes grasos (Macrogol y Brij), polioxietilen-sorbitano ésteres de ácidos grasos (polisorbatos), polioxietilen ésteres de ácidos grasos (MYrj), sorbitan ésteres (Span), monoestearato de glicerol, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, alcohol estearílico, arilalquil poliéter alcoholes, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno (poloxámeros), polioxaminas, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, polisacáridos, incluyendo almidón y derivados de almidón como hidroxietilalmidón (HES), alcohol polivinílico y polivinilpirrolidona. En una forma preferente de la invención, el agente tensioactivo no iónico es un copolímero de polioxietileno y polioxipropileno, preferentemente un copolímero en bloques de propilenglicol y etilenglicol. Estos polímeros se venden bajo el nombre comercial POLOXAMER, a veces también denominados PLUROMC®, por diversos proveedores, incluyendo Spectrum Chemical y Rugger. Entre los polioxietilen ésteres de ácidos grasos están incluidos aquellos con cadenas alquilo cortas. Un ejemplo de agente tensioactivo de este tipo es SOLUTOL® HS 15, polietileno-660-hidroxiestearato, producido por BASF Aktiengesellschaft.
Las moléculas biológicas de actividad superficial incluyen moléculas tales como albúmina, caseína, hirudina u otras proteínas apropiadas. También se incluyen moléculas biológicas polisacáridas, que consisten, de forma no limitativa, en almidones, heparina y quitosanos.
También puede ser deseable añadir un agente de ajuste del pH al segundo disolvente, tal como hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, tampón tris o citrato, acetato, lactato, meglumina o similares. El segundo disolvente debe tener un pH de entre aproximadamente 3 y aproximadamente 11.
Para las formas de dosificación orales se pueden utilizar uno o más de los siguientes excipientes: gelatina, caseína; lecitina (fosfatidas), goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monestearato de glicerilo, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, sorbitan ésteres, alquil polioxietilen éteres, por ejemplo macrogol éteres tales como cetomacrogol 1000, derivados de aceite de ricinopolioxietileno, sorbitan-polioxietilen ésteres de ácidos grasos, por ejemplo TweensTM comercialmente disponibles, polietilenglicoles, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio-aluminio, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA) y polivinilpirrolidona (PVP). La mayor parte de estos excipientes se describe detalladamente en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Association y The Pharmaceutical Society of Great Britain, Pharmaceutical Press, 1986. Los modificadores superficiales son comerciales y/o se pueden preparar mediante técnicas conocidas. También se pueden utilizar combinaciones de dos
o más modificadores superficiales.
En una forma preferente de la invención, el método para preparar partículas pequeñas de paclitaxel o docetaxel incluye los pasos de añadir la primera solución al segundo disolvente. La velocidad de adición depende del tamaño del lote y de la cinética de precipitación del paclitaxel o docetaxel. Típicamente, para un proceso de laboratorio a pequeña escala (preparación de 1 litro), la velocidad de adición oscila entre aproximadamente 0,05 cc por minuto y aproximadamente 10 cc por minuto. Durante la adición, las soluciones deben estar bajo agitación constante. Mediante microscopía óptica se observa que se forman partículas amorfas, sólidos semicristalinos o un líquido superenfriado para crear una pre-suspensión. El método también incluye el paso de someter la pre-suspensión a una homogeneización para convertir las partículas amorfas, el líquido superenfriado o el sólido semicristalino a un estado sólido cristalino más estable. Las partículas resultantes tendrán un tamaño de partícula efectivo medio, medido por métodos de dispersión de luz dinámicos (por ejemplo espectroscopía de fotocorrelación, difracción láser, dispersión de luz láser de ángulo bajo (LALLS), dispersión de luz láser de ángulo medio (MALLS), métodos de oscurecimiento de luz (por ejemplo el método de Coulter), reología, o microscopía (óptica o electrónica) dentro de los márgenes arriba indicados). En la cuarta categoría de procesos, la primera solución y el segundo disolvente se combinan realizando simultáneamente el paso de homogeneización.
El paso de homogeneización puede incluir homogeneización por flujo en contracorriente. La muestra se puede enfriar o calentar durante esta etapa. En una forma preferente de la invención, el paso de homogeneización se realiza en un homogeneizador de ranura de pistón tal como el vendido por Avestin Inc. bajo la denominación EmulsiFlex-C160.
Dependiendo de la velocidad de homogeneización, puede ser deseable ajustar la temperatura de la muestra de proceso en un intervalo de aproximadamente -30ºC a +30ºC. Alternativamente, para conseguir el cambio de fase deseado en el sólido procesado, también puede ser necesario calentar la pre-suspensión a una temperatura entre aproximadamente 30ºC y aproximadamente 100ºC durante el paso de homogeneización.
Método B
El Método B difiere del Método A en los aspectos indicados a continuación. La primera diferencia es que se añade un agente tensioactivo o una combinación de agentes tensioactivos a la primera solución. Los agentes tensioactivos se pueden seleccionar de entre los grupos de agentes tensioactivos aniónicos, no iónicos y catiónicos, así como los modificadores biológicos de actividad superficial arriba indicados.
Ejemplo Comparativo entre el Método A y el Método B y USPN 5.780.062
La Patente de Estados Unidos nº 5.780.062 da a conocer un proceso para preparar partículas pequeñas de un compuesto orgánico disolviendo primero el compuesto en un primer disolvente adecuado miscible en agua. Se prepara una segunda solución disolviendo un polímero y un anfífilo en un disolvente acuoso. La primera solución se añade después a la segunda para formar un precipitado que consiste en el compuesto orgánico y un complejo polímero-anfífilo. La Patente 5.780.062 no describe la utilización del paso de aportación de energía de esta invención en los Métodos A y B. La falta de estabilidad se evidencia típicamente por una rápida formación de agregados y el crecimiento de las partículas. En algunos casos, las partículas amorfas se recristalizan en grandes cristales. La aportación de energía a la pre-suspensión del modo arriba descrito produce típicamente partículas con menores tasas de formación de agregados y crecimiento y una ausencia de recristalización durante el almacenamiento del producto.
Los Métodos A y B se distinguen además del proceso de la Patente 5.780.062 por la ausencia de un paso de formación de un complejo polímero-anfífilo antes de la precipitación. En el Método A no se puede formar ningún complejo de este tipo, ya que no se añade ningún polímero a la fase diluyente (acuosa). En el método B, el agente tensioactivo, que también puede actuar como anfífilo, o el polímero, se disuelve con el compuesto orgánico en el primer disolvente. Esto impide la formación de complejos anfífilo-polímero antes de la precipitación. En la Patente 5.780.062, la precipitación con éxito de partículas pequeñas se basa en la formación de un complejo anfífilopolímero antes de la precipitación. La Patente 5.780.062 explica que el compuesto orgánico hidrófobo interacciona con el complejo anfífilo-polímero, reduciendo así la solubilidad de estos agregados y provocando la precipitación. En la presente invención se ha demostrado que la inclusión del agente tensioactivo o polímero en el primer disolvente (Método B) conduce, tras adición subsiguiente al segundo disolvente, a la formación de un material particulado más uniforme y fino que el producido mediante el proceso resumido de la Patente 5.780.062.
La suspensión de fármaco resultante de la aplicación de los procesos descritos en esta invención se puede administrar directamente como solución inyectable, siempre que en la formulación se utilice agua para inyección y se aplique un medio apropiado para su esterilización. La esterilización se puede llevar a cabo por métodos conocidos en la técnica, como esterilización por vapor o térmica, radiación gamma y similares. Otros métodos de esterilización, en especial para partículas en las que más del 99% de las partículas tiene un tamaño inferior a 200 nm, también incluirían primero una prefiltración a través de un filtro de 3,0 micras, seguida de una filtración por un filtro de partículas de 0,45 micras, seguida a su vez por una esterilización por vapor o térmica o por una filtración estéril a través de dos filtros de membrana de 0,2 micras redundantes. Otro medio de esterilización es la filtración estéril del concentrado preparado a partir del primer disolvente que contiene el fármaco y opcionalmente uno o más agentes tensioactivos y la filtración estéril del diluyente acuoso. Ambos se combinan después en un recipiente de mezcla estéril, preferentemente en un entorno estéril y aislado. Después se lleva a cabo la mezcla, la homogeneización y el procesamiento adicional de la suspensión bajo condiciones asépticas.
Otro procedimiento de esterilización consistiría en la esterilización térmica o en autoclave dentro del propio homogeneizador, antes, durante o después del paso de homogeneización. El procesamiento después de este tratamiento térmico se llevaría a cabo bajo condiciones asépticas.
Opcionalmente se puede producir una suspensión libre de disolventes eliminando el disolvente después de la precipitación. Esto se puede llevar a cabo por centrifugación, diálisis, diafiltración, fraccionamiento por campo de fuerza, filtración a alta presión, ósmosis inversa u otras técnicas de separación conocidas. La eliminación completa de la N-metil-2-pirrolidinona se llevó a cabo típicamente mediante uno a tres procesos de centrifugación sucesivos; después de cada centrifugación (18.000 rpm durante 30 minutos) se decantó y descartó el sobrenadante. Después se añadió un volumen fresco del vehículo de suspensión sin el disolvente orgánico a los sólidos restantes y la mezcla se dispersó por homogeneización. Alternativamente, las partículas libres de disolventes se pueden formular en diferentes formas de dosificación según se desee para las diversas vías de administración, como oral, pulmonar, nasal, tópica, intramuscular y similares.
Además, cualquier excipiente no deseado, tal como los agentes tensioactivos, puede sustituirse por un excipiente más deseable mediante el uso de los métodos de separación descritos en el párrafo anterior. El disolvente y el primer excipiente se pueden descartar con el sobrenadante después de la centrifugación o filtración. Después se puede añadir un volumen fresco del vehículo de suspensión sin el disolvente y sin el primer excipiente. Alternativamente se puede añadir un nuevo agente tensioactivo. Por ejemplo, una suspensión consistente en un fármaco, N-metil-2-pirrolidona (disolvente), poloxámero 188 (primer excipiente), desoxicolato de sodio, glicerol y agua se puede sustituir por fosfolípidos (nuevo agente tensioactivo), glicerol y agua después de la centrifugación y la retirada del sobrenadante.
I. Primera categoría de procesos
En general, los métodos de la primera categoría de procesos incluyen el paso de disolver el paclitaxel o el docetaxel en un primer disolvente miscible en agua, seguido del paso de mezclar esta solución con un disolvente acuoso para formar una pre-suspensión en la que el paclitaxel o el docetaxel está en forma amorfa, semicristalina o como líquido superenfriado, determinada mediante estudios de difracción de rayos X, DSC, microscopía óptica u otras técnicas analíticas, y con un tamaño de partícula efectivo medio dentro de uno de los intervalos de tamaño de partícula efectivo arriba indicados. El paso de mezclado va seguido de un paso de homogeneización.
II. Segunda categoría de procesos
Los métodos de la segunda categoría de procesos incluyen esencialmente los mismos pasos que los métodos de la primera categoría de procesos, pero difieren en los siguientes aspectos. Una difracción de rayos X, DSC u otras técnicas analíticas adecuadas de la pre-suspensión el paclitaxel o docetaxel en una forma cristalina que tiene un tamaño de partícula efectivo medio. Después del paso de homogeneización, el paclitaxel o el docetaxel tienen esencialmente el mismo tamaño de partícula efectivo medio que antes del paso de homogeneización, pero muestran menor tendencia a formar agregados de partículas más grandes en comparación con los de las partículas de la presuspensión. Sin vincularse a ninguna teoría en concreto, se cree que las diferencias en la estabilidad de las partículas se puede deber a un reordenamiento de las moléculas del agente tensioactivo en la interfaz sólido-líquido.
III. Tercera categoría de procesos
Los métodos de la tercera categoría modifican los dos primeros pasos de los métodos de la primera y la segunda categoría de procesos para asegurar que el paclitaxel o el docetaxel en la pre-suspensión se encuentra en una forma friable con un tamaño de partícula efectivo medio determinado (por ejemplo como agujas finas y placas delgadas). Las partículas friables se pueden formar por la selección de disolventes adecuados, agentes tensioactivos o combinaciones de agentes tensioactivos, según la temperatura de las soluciones individuales, la velocidad de mezcla y la velocidad de precipitación y similares. La friabilidad también se puede aumentar mediante la introducción de defectos en la red (por ejemplo planos de disociación) durante los pasos de mezcla de la primerasolución con el disolvente acuoso. Éstos surgirían por cristalización rápida, tal como la que se produce en el paso de precipitación. En el paso de homogeneización, estos cristales friables se convierten en cristales estabilizados cinéticamente y con un tamaño de partícula efectivo medio inferior que el de la pre-suspensión. El concepto, “estabilizado cinéticamente” significa que las partículas tienen una escasa tendencia a la formación de agregados en comparación con aquellas que no están estabilizadas cinéticamente. En este caso, el paso de homogeneización conduce a la descomposición de las partículas friables. Asegurando que las partículas de la pre-suspensión están en estado friable, el paclitaxel o el docetaxel se pueden preparar más fácil y rápidamente en una partícula con el intervalo de tamaño deseado en comparación con el procesamiento de un compuesto orgánico donde no se han dado los pasos necesarios para su transformación en una forma friable.
IV. Cuarta categoría de procesos
Los métodos de la cuarta categoría de procesos incluyen los pasos de la primera categoría de procesos, excepto que el paso de mezcla se lleva a cabo simultáneamente con el paso de homogeneización.
Control del polimorfismo
La presente invención también proporciona pasos adicionales para controlar la estructura cristalina del paclitaxel o docetaxel con el fin de producir finalmente una suspensión del compuesto en el intervalo de tamaño deseado y con una estructura cristalina deseada. El concepto “estructura cristalina” se refiere a la disposición de los átomos dentro de la celdilla unitaria del cristal. Los compuestos que pueden cristalizar en diferentes estructuras cristalinas se denominan polimorfos. La identificación de formas polimórficas es un paso importante en la formulación de fármacos, ya que diferentes formas polimórficas del mismo fármaco pueden mostrar diferencias de solubilidad, actividad terapéutica, biodisponibilidad y estabilidad en suspensión. Por consiguiente, es importante controlar la forma polimórfica del compuesto para asegurar la pureza del producto y la reproducibilidad de un lote a otro.
Los pasos para controlar la forma polimórfica del compuesto incluyen la siembra de la primera solución, del segundo disolvente o de la pre-suspensión para asegurar la producción de la forma polimórfica deseada. La siembra incluye utilizar un compuesto semilla o aportar energía. En una forma preferente de la invención, el compuesto semilla es un compuesto farmacéuticamente activo con la forma polimórfica deseada. Alternativamente, el compuesto semilla también puede ser una impureza inerte, un compuesto con una estructura no relacionada con la forma polimórfica deseada pero con características que pueden hacer que dicho compuesto sirva como patrón de un núcleo cristalino
o un compuesto orgánico de estructura similar a la de la forma polimórfica deseada.
El compuesto semilla puede precipitar a partir de la primera solución. Este método incluye el paso de añadir el compuesto orgánico en una cantidad suficiente para superar la solubilidad del compuesto orgánico en el primer disolvente con el fin de crear una solución supersaturada. Se trata la solución supersaturada para precipitar el compuesto orgánico en la forma polimórfica deseada. El tratamiento de la solución supersaturada incluye envejecer la solución durante un período de tiempo, hasta que se observa la formación de uno o más cristales para crear una mezcla de siembra. También es posible aportar energía a la solución supersaturada para que el compuesto orgánico precipite en la solución con la forma polimórfica deseada. La energía se puede aportar de diferentes modos, incluyendo los pasos de aportación de energía arriba descritos. Además se puede aportar energía por calentamiento
o exponiendo la pre-suspensión a fuentes de energía electromagnética, haz de partículas o haz electrónico. La energía electromagnética incluye energía luminosa (ultravioleta, visible o infrarroja) o radiación coherente tal como la proporcionada por un láser, energía microondas tal como la proporcionada por un máser (amplificación de microondas mediante la emisión estimulada de radiación), energía electromagnética dinámica u otras fuentes de radiación. También está prevista la utilización de ultrasonidos, campos eléctricos estáticos o campos magnéticos estáticos o combinaciones de éstos, como fuente de aportación de energía.
En una forma preferente de la invención, el método para producir cristales semilla a partir de una solución supersaturada envejecida incluye los pasos de (i) añadir cierta cantidad de un compuesto orgánico al primer disolvente orgánico para crear una solución supersaturada; (ii) envejecer la solución supersaturada para formar cristales detectables con el fin de crear una mezcla de siembra; y (iii) mezclar la mezcla de siembra con el segundo disolvente para precipitar el compuesto orgánico con el fin de crear una pre-suspensión. La pre-suspensión se puede procesar después tal como se describe detalladamente más arriba para obtener una suspensión acuosa del compuesto orgánico con la forma polimórfica deseada y en el intervalo de tamaño deseado.
La siembra también se puede llevar a cabo aportando energía a la primera solución, al segundo disolvente o a la pre-suspensión, siempre que el líquido o los líquidos expuestos contengan el compuesto orgánico o un material de siembra. La energía se puede añadir del modo arriba descrito en relación con la solución supersaturada.
Suspensiones submicrónicas de agentes antineoplásicos
Los métodos arriba descritos en esta solicitud se pueden utilizar para preparar formulaciones que contengan suspensiones de partículas submicrónicas de paclitaxel o docetaxel, insoluble en agua. En general, estas formulaciones permiten una alta carga del fármaco, con un contenido de un 1-20% p/v del mismo. Con estas formulaciones también se pueden obtener cargas del fármaco superiores al 20% p/v. La misma formulación se puede administrar por diversas vías, por ejemplo oral, parenteral y pulmonar.
Las partículas de paclitaxel o docetaxel se pueden formular tanto para eliminar cromóforos como excipientes como para lograr una forma de dosificación con las características de largo tiempo en circulación. Las partículas formuladas con modificadores superficiales polietilenglicol (PEG) funcionales se pueden utilizar para evitar la opsonización de las partículas y absorción consiguiente por el sistema reticuloendotelial (SER). Además, también se pueden utilizar partículas con un tamaño inferior a 200 nm, y en particular inferior a 150 nm, para aumentar el tiempo en circulación y para focalizar tumores mediante permeabilidad a través de vasculatura tumoral fenestrada.
Un primer disolvente miscible en agua preferente es N-metil-2-pirrolidinona. Preferentemente, las partículas tienen un tamaño efectivo medio inferior a aproximadamente 400 nm, de forma especialmente preferente inferior a 200 nm y de forma totalmente preferente inferior a aproximadamente 150 nm.
El fosfolípido utilizado puede ser natural o sintético. Ejemplos de fosfolípidos adecuados incluyen, de forma no limitativa, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, diacil-glicero-fosfoetanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, lisofosfolípidos, fosfolípido de huevo o de semillas de soja o combinaciones de los mismos. La diacil-glicero-fosfoetanolamina se puede seleccionar de entre: dimiristoil-glicero-fosfoetanolamina (DMPE), dipalmitoil-glicero-fosfoetanolamina (DPPE), diestearoil-glicero-fosfoetanolamina (DSPE), dioleolil-glicerofosfoetanolamina (DOPE) o similares.
En una realización preferente, el polímero soluble en agua o hidrófilo que se conjuga con el fosfolípido es polietilenglicol (PEG), por ejemplo, de forma no limitativa, PEG 350, PEG 550, PEG 750, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000 y PEG 5000. También se pueden utilizar otros conjugados de polímeros hidrófilos, por ejemplo dextrano, metacrilato de hidroxipropilo (HPMA), poliglutamato y similares.
Un segundo modificador superficial se mezcla en el primer disolvente miscible en agua o en el segundo disolvente, o en ambos el primer disolvente miscible con agua y el segundo disolvente. El segundo modificador superficial puede ser necesario para estabilizar adicionalmente las partículas. El segundo modificador superficial se puede seleccionar de entre agentes tensioactivos aniónicos, catiónicos, no iónicos y modificadores biológicos con actividad superficial, tal como se describen detalladamente más arriba en esta solicitud. Un segundo modificador superficial preferente es un poloxámero, por ejemplo poloxámero 188.
El tamaño de las partículas producidas se puede controlar mediante la temperatura a la que se realiza la homogeneización, tal como se muestra en el Ejemplo 1. En una realización, la homogeneización se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 30ºC o superior, por ejemplo a aproximadamente 40ºC o aproximadamente 70ºC.
Los métodos también pueden incluir la retirada del primer disolvente miscible en agua de la suspensión para formar una suspensión acuosa de partículas esencialmente libre de disolventes. En una realización preferente, el primer disolvente miscible en agua se retira simultáneamente con la homogeneización.
El método también puede incluir la eliminación de toda la fase líquida de la suspensión para formar un polvo seco particulado. El polvo seco se puede administrar a un sujeto vía pulmonar o se puede resuspender en un diluyente apropiado, por ejemplo un diluyente adecuado para la administración parenteral u oral. Las partículas también se pueden formular para su administración oral. Las formulaciones para las administraciones parenteral y oral son bien conocidas por los expertos en la técnica. La misma formulación se puede utilizar para su administración a un sujeto por diversas vías, por ejemplo, de forma no limitativa, parenteral, oral, pulmonar, tópica, oftálmica, nasal, bucal, rectal, vaginal y transdérmica.
El método también puede incluir la esterilización de la composición tal como se describe más arriba en esta solicitud. Métodos para esterilizar composiciones farmacéuticas incluyen, de forma no limitativa, filtración, esterilización térmica e irradiación gamma. La esterilización térmica se puede por calor dentro del homogeneizador, sirviendo éste como fuente de calentamiento, y presión para la esterilización.
En una realización preferente, las partículas son insolubles. La solubilidad de las partículas se puede analizar mediante cinética de disolución utilizando el % de transmisión a 400 nm como medida de disolución. Las partículas no son solubles cuando el % de transmisión no vuelve al 95% o más del valor inicial.
En otras realizaciones preferentes, las partículas no forman agregados bajo condiciones de solicitación ni durante el almacenamiento. Los ejemplos de condiciones de solicitación incluyen, de forma no limitativa, oscilación térmica, ciclos reiterados de congelación-descongelación, agitación y centrifugación. Los métodos de prueba de solicitación para partículas son bien conocidos en la técnica. En Novel Injectable Formulations of Insoluble Drugs, Pace y col., Pharm Tech, March 1999, pp 116-134, se describen detalladamente métodos de prueba de solicitación típicos. La agregación se puede estimar midiendo el tamaño de partícula antes y después de 1 minuto de sonicación y comparando la diferencia mediante la siguiente ecuación:
(P99 -P99S) X100% agregación =
P99S
donde P99 representa el percentil 99 de la distribución de tamaño de las partículas antes de la sonicación y P99S representa el percentil 99 de la distribución de tamaño de las partículas después de la sonicación.
Ejemplos
Ejemplo 1: Proceso de microprecipitación y homogeneización para producir partículas de paclitaxel
Ejemplo A:
Una solución de paclitaxel en NMP se precipitó en una solución de agente tensioactivo que contenía un 0,5% de poloxámero 188 y un 0,05% de mPEG-DSPE (con un 2% de glicerina como agente de tonicidad), a baja temperatura (< 10ºC). La suspensión tenía un volumen total de 10 ml, con una concentración de fármaco del 1% (p/v). La homogeneización a alta presión se llevó a cabo inmediatamente después de la precipitación, a una presión de
�25.000 psi y una temperatura de 40ºC. Después de la homogeneización (20 minutos), se examinó el tamaño de partícula de la suspensión utilizando dispersión de luz. El tamaño medio de las partículas era de 186 nm.
Ejemplo B:
Una solución de paclitaxel en NMP se precipitó en una solución de agente tensioactivo que contenía un 0,5% p/v de poloxámero 188 y un 0,05% p/v de mPEG-DSPE (con un 2% de glicerina como agente de tonicidad), a baja temperatura (< 10ºC). La suspensión tenía un volumen total de 20 ml, con una concentración de fármaco del 1% (p/v). La homogeneización a alta presión se llevó a cabo inmediatamente después de la precipitación, a una presión de 25.000 psi y una temperatura de 40ºC. Después de 30 minutos de homogeneización, se examinó el tamaño de partícula de la suspensión utilizando dispersión de luz. El tamaño medio de las partículas era de 204 nm.
Ejemplo C:
Una solución de paclitaxel en NMP se precipitó en una solución de agente tensioactivo que contenía un 0,5% de poloxámero 188 y un 0,05% de mPEG-DSPE (con un 2% de glicerina como agente de tonicidad), a baja temperatura (< 10ºC). La suspensión tenía un volumen total de 10 ml, con una concentración de fármaco del 1% (p/v). La homogeneización a alta presión se llevó a cabo inmediatamente después de la precipitación, a una presión de
25.000 psi y una temperatura de 70ºC. Después de la homogeneización, se examinó el tamaño de partícula de la suspensión utilizando dispersión de luz. El tamaño medio de las partículas era de 158 nm. Aproximadamente un 45% de las partículas tenían un tamaño inferior a 150 nm.
Ejemplo 2: Características de la disolución de partículas submicrónicas de paclitaxel
Una de las características deseables de formulaciones submicrónicas de fármacos antineoplásicos consiste en que no se disuelvan con el fin de facilitar un largo tiempo de circulación cuando se administran a un sujeto. Dos formulaciones de partículas de paclitaxel preparadas según los métodos descritos en el Ejemplo 1 se analizaron en cuanto a su solubilidad mediante cinética de disolución utilizando el % de transmisión a 400 nm como medida de la disolución. Las partículas no son solubles si el % de transmisión no vuelve al 100% después de la adición de la suspensión. Una formulación contiene los modificadores superficiales poloxámero 188 (P188) y mPGB-DSPE. La otra formulación contiene únicamente el modificador superficial mPGB-DSPE. Los resultados se muestran en la FIG.
3. En ambos casos, el % de transmisión no aumentó después de la caída inicial a aproximadamente el 60%, lo que indica que las partículas no se disuelven.
Ejemplo 3: Estabilidad de partículas submicrónicas de paclitaxel bajo condiciones de solicitación y durante el almacenamiento
La estabilidad de las partículas submicrónicas de paclitaxel preparadas en el Ejemplo A del Ejemplo 1 se analizó utilizando pruebas de solicitación acelerada y almacenamiento a 5ºC durante un mes. Como se muestra en las FIG. 4 y 5, tanto el tamaño de partícula medio como el percentil 99 permanecieron virtualmente inalterados. Tampoco se observó agregación alguna de la formulación, incluso después de todas las pruebas de solicitación. La agregación se estimó midiendo el tamaño de partícula antes y después de 1 minuto de sonicación y comparando la diferencia mediante la siguiente ecuación:
(P99 -P99S) X100% agregación =
P99S
donde P99 representa el percentil 99 de la distribución del tamaño de partícula antes de la sonicación y P99S representa el percentil 99 de la distribución del tamaño de partícula después de la sonicación.

Claims (34)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Método para preparar una composición farmacéutica de partículas submicrónicas de paclitaxel o docetaxel, siendo la solubilidad del paclitaxel o docetaxel mayor en un primer disolvente miscible en agua que en un segundo disolvente que es acuoso, incluyendo el método los pasos de:
    i) mezclar un primer modificador superficial que comprende un fosfolípido conjugado con un polímero soluble en agua o hidrófilo en el primer disolvente miscible en agua o en el segundo disolvente o en ambos, el primer disolvente miscible en agua y el segundo disolvente;
    ii) mezclar un segundo modificador superficial seleccionado de entre el grupo consistente en agentes tensioactivos aniónicos, catiónicos, no iónicos y modificadores biológicos con actividad superficial, en el primer disolvente miscible en agua o en el segundo disolvente o en ambos, el primer disolvente miscible con agua y el segundo disolvente;
    iii) disolver el paclitaxel o el docetaxel en el primer disolvente miscible en agua para formar una solución;
    iv) mezclar la solución con el segundo disolvente para definir una pre-suspensión de partículas; y
    v) homogeneizar la pre-suspensión para formar una suspensión de partículas pequeñas con un tamaño de partícula efectivo medio inferior a aproximadamente 1.000 nm.
  2. 2.
    Método según la reivindicación 1, caracterizado porque el fosfolípido es natural o sintético.
  3. 3.
    Método según la reivindicación 1, caracterizado porque el fosfolípido es fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, diacil-glicero-fosfoetanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, lisofosfolípidos, fosfolípido de huevo o de semillas de soja o combinaciones de los mismos.
  4. 4.
    Método según la reivindicación 3, caracterizado porque la diacil-glicero-fosfoetanolamina se selecciona de entre el grupo consistente en dimiristoil-glicero-fosfoetanolamina (DMPE), dipalmitoil-glicerofosfoetanolamina (DPPE), diestearoil-glicero-fosfoetanolamina (DSPE) y dioleolil-glicero-fosfoetanolamina (DOPE).
  5. 5.
    Método según la reivindicación 1, caracterizado porque el polímero soluble o hidrófilo que se conjuga con el fosfolípido es polietilenglicol (PEG).
  6. 6.
    Método según la reivindicación 5, caracterizado porque el PEG se selecciona de entre el grupo consistente en PEG 350, PEG 550, PEG 750, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000 y PEG 5000.
  7. 7.
    Método según la reivindicación 1, caracterizado porque el polímero soluble en agua o hidrófilo que se conjuga con el fosfolípido se selecciona de entre el grupo consistente en dextrano, metacrilato de hidroxipropilo (HPMA) y poliglutamato.
  8. 8.
    Método según la reivindicación 1, caracterizado porque el segundo modificador superficial es un copolímero de oxietileno y oxipropileno.
  9. 9.
    Método según la reivindicación 8, caracterizado porque el copolímero de oxietileno y oxipropileno es un copolímero en bloques.
  10. 10.
    Método según la reivindicación 1, caracterizado porque el modificador superficial es poloxámero.
  11. 11.
    Método según la reivindicación 1, caracterizado porque el primer disolvente miscible en agua es N-metil-2pirrolidinona.
  12. 12.
    Método según la reivindicación 1, caracterizado porque la homogeneización se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 30ºC o superior.
  13. 13.
    Método según la reivindicación 1, caracterizado porque las partículas pequeñas tienen un tamaño de partícula efectivo medio inferior a aproximadamente 400 nm.
  14. 14.
    Método según la reivindicación 1, caracterizado porque las partículas pequeñas tienen un tamaño de partícula efectivo medio inferior a aproximadamente 200 nm.
  15. 15.
    Método según la reivindicación 1, caracterizado porque las partículas pequeñas tienen un tamaño de partícula efectivo medio inferior a 150 nm.
  16. 16.
    Método según la reivindicación 1, caracterizado porque adicionalmente comprende la esterilización de la composición.
  17. 17.
    Método según la reivindicación 16, caracterizado porque la esterilización de la composición incluye el filtrado estéril de la solución y el segundo disolvente antes de la mezcla y la realización de los pasos posteriores bajo condiciones asépticas.
  18. 18.
    Método según la reivindicación 16, caracterizado porque la esterilización de la composición incluye el filtrado estéril de las partículas.
  19. 19.
    Método según la reivindicación 16, caracterizado porque la esterilización incluye esterilización térmica.
  20. 20.
    Método según la reivindicación 19, caracterizado porque la esterilización térmica se realiza con calor dentro del homogeneizador, sirviendo el homogeneizador como fuente de calentamiento y presión para la esterilización.
  21. 21.
    Método según la reivindicación 16, caracterizado porque la esterilización incluye irradiación gamma.
  22. 22.
    Método según la reivindicación 1, caracterizado porque adicionalmente comprende la retirada del primer disolvente miscible en agua de la suspensión.
  23. 23.
    Método según la reivindicación 22, caracterizado porque la retirada del primer disolvente miscible en agua se realiza por filtración.
  24. 24.
    Método según la reivindicación 23, caracterizado porque la filtración se lleva a cabo por ultrafiltración de corriente transversal.
  25. 25.
    Método según la reivindicación 22, caracterizado porque la retirada del primer disolvente miscible en agua se realiza se realiza simultáneamente con la homogeneización.
  26. 26.
    Método según la reivindicación 1, caracterizado porque adicionalmente comprende la eliminación de la fase líquida de la suspensión para formar un polvo seco de partículas.
  27. 27.
    Método según la reivindicación 26, caracterizado porque la eliminación de la fase líquida se realiza mediante un método seleccionado de entre el grupo consistente en evaporación, evaporación rotatoria, liofilización, criodesecación, diafiltración, centrifugación, fraccionamiento por campo de fuerza, filtración a alta presión y ósmosis inversa.
  28. 28.
    Método según la reivindicación 26, caracterizado porque adicionalmente comprende la adición de un diluyente al polvo seco.
  29. 29.
    Método según la reivindicación 28, caracterizado porque el diluyente es adecuado para la administración parenteral de las partículas.
  30. 30.
    Método según la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se formula para la administración por una vía seleccionada de entre el grupo consistente en: parenteral, oral, pulmonar, tópica, oftálmica, nasal, bucal, rectal, vaginal y transdérmica.
  31. 31.
    Método según la reivindicación 1, caracterizado porque las partículas son insolubles.
  32. 32.
    Método según la reivindicación 1, caracterizado porque las partículas no forman agregados bajo condiciones de solicitación ni durante el almacenamiento.
  33. 33.
    Composición farmacéutica de partículas submicrónicas de paclitaxel o de docetaxel obtenida mediante el método según la reivindicación 1.
  34. 34.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 33, caracterizada porque las partículas submicrónicas son de paclitaxel.
    FIG. 1: Método A
    Fármaco + disolvente miscible
    Producto cristalino estable
    líquido superenfriado
    Separación de
    PASOS OPCIONALES
    sobrenadante
    (por ejp. por
    centrifugación) Recarga de diluyente
    Residuo sólido
    Fármaco + disolvente + agente(s) tensioactivo(s)
    Producto cristalino estable
    Separación de sobrenadante (por ejp. por centrifugación)
    Agua+agente(s) Solución tensioactivo(s)+tampón/ concentrada tampones opcionales Suspensión de partículas amorfas,
    homogeneización
    partículas semicristalinas y/o
    Recarga de diluyente
    Residuo sólido Solución conc.
    Mezclado con alta cizalladura (por ejp. homogeneización)
    Suspensión estabilizada
    FIG. 2: Método B
    Agua + agente(s) de fármaco tensioactivo(s)
    homogeneización
    Suspensión amorfa o semicristalina PASOS OPCIONALES
    Mezclado con
    alta cizalladura
    (por ejp. homogeneización)
    Suspensión
    estabilizada
    14
    FIG. 3: Disolución de dos formulaciones de paclitaxel submicrónico
    FIG. 4: Efecto de diversas condiciones de solicitación en el tamaño de partículas submicrónicas de paclitaxel
    FIG. 5: Efecto del almacenamiento en el tamaño de partículas submicrónicas de paclitaxel
    15
ES04810266T 2003-11-07 2004-11-03 Método para preparar partículas submicrónicas de paclitaxel o docetaxel Expired - Lifetime ES2388924T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/703,395 US8067032B2 (en) 2000-12-22 2003-11-07 Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US703395 2003-11-07
PCT/US2004/036604 WO2005046671A1 (en) 2003-11-07 2004-11-03 Method for preparing submicron particles of paclitaxel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2388924T3 true ES2388924T3 (es) 2012-10-19

Family

ID=34590725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04810266T Expired - Lifetime ES2388924T3 (es) 2003-11-07 2004-11-03 Método para preparar partículas submicrónicas de paclitaxel o docetaxel

Country Status (17)

Country Link
US (2) US8067032B2 (es)
EP (1) EP1682116B1 (es)
JP (1) JP2007510657A (es)
KR (1) KR101152458B1 (es)
CN (1) CN100551365C (es)
AU (1) AU2004289233B2 (es)
BR (1) BRPI0416239A (es)
CA (1) CA2540383A1 (es)
DK (1) DK1682116T3 (es)
ES (1) ES2388924T3 (es)
IL (1) IL174031A (es)
NO (1) NO20062552L (es)
NZ (1) NZ546439A (es)
PL (1) PL1682116T3 (es)
RU (1) RU2402313C2 (es)
WO (1) WO2005046671A1 (es)
ZA (1) ZA200603547B (es)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US20050048126A1 (en) 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
JP2004534811A (ja) * 2001-06-22 2004-11-18 ファイザー・プロダクツ・インク ポリマーと薬剤の集合体を含む医薬組成物
CN1558755A (zh) 2001-09-26 2004-12-29 ���ع��ʹ�˾ 通过分散和除去溶剂或液相制备亚微米大小的纳米颗粒
EP1652515A1 (en) * 2003-08-06 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Process for producing drug ultramicroparticle and apparatus therefor
CA2603987A1 (en) 2005-04-12 2006-10-19 Wisconsin Alumni Research Foundation Micelle composition of polymer and passenger drug
BRPI0600285C1 (pt) * 2006-01-13 2011-10-11 Brz Biotecnologia Ltda compostos farmacêuticos contendo nanopartìculas úteis para tratamento de lesões reestenóticas
GB0613925D0 (en) * 2006-07-13 2006-08-23 Unilever Plc Improvements relating to nanodispersions
WO2008135855A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer
WO2008135828A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
EP2164518B1 (en) * 2007-05-25 2019-04-24 The University Of British Columbia Formulations for the oral administration of therapeutic agents and related methods
WO2008149230A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate
WO2008149192A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
CA2702664A1 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 Alphapharm Pty Ltd Controlled-release pharmaceutical formulation
US9724362B2 (en) 2007-12-06 2017-08-08 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
EP2240162A4 (en) 2007-12-06 2013-10-09 Bend Res Inc NANOTE PARTICLES WITH A NON-IONIZABLE POLYMER AND AN AMIN-FUNCTIONALIZED METHACRYLATE COPOLYMER
KR20110056516A (ko) 2008-09-12 2011-05-30 크리티컬 파머수티컬스 리미티드 점막 또는 피부를 통한 치료제의 흡수 개선
FR2959133A1 (fr) * 2010-04-22 2011-10-28 Sanofi Aventis Formulation pharmaceutique anticancereuse
WO2011050457A1 (en) 2009-10-26 2011-05-05 The University Of British Columbia Stabilized formulation for oral administration of therapeutic agents and related methods
US8951996B2 (en) * 2011-07-28 2015-02-10 Lipocine Inc. 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods
US9512277B2 (en) 2011-10-28 2016-12-06 Baxter International, Inc. Aqueous compositions and methods for bone hemostasis
KR102140989B1 (ko) * 2012-05-03 2020-08-04 칼라 파마슈티컬스, 인크. 개선된 점막 수송을 나타내는 제약 나노입자
ES3055223T3 (en) 2012-05-03 2026-02-10 Alcon Inc Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US11596599B2 (en) 2012-05-03 2023-03-07 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
DE102012221219B4 (de) 2012-11-20 2014-05-28 Jesalis Pharma Gmbh Verfahren zur Vergrößerung der Partikelgröße kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel
US20170050337A1 (en) * 2013-05-02 2017-02-23 Melior Innovations, Inc. Formation apparatus, systems and methods for manufacturing polymer derived ceramic structures
CN116999410A (zh) * 2015-08-11 2023-11-07 Eyesiu医疗股份有限公司 具有生物活性亲脂性化合物的聚乙二醇化脂质纳米粒
CN105233768B (zh) * 2015-09-29 2017-07-21 浙江理工大学 一种制备聚多巴胺‑硅基复合微球的方法及产品
KR102086316B1 (ko) * 2019-09-09 2020-03-09 한국콜마주식회사 경피흡수성이 우수한 화장료 조성물

Family Cites Families (229)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2745785A (en) * 1952-10-29 1956-05-15 American Home Prod Therapeutic composition comprising tabular nu, nu'-dibenzylethylenediamine di-penicillin, and process for preparing same
GB1472793A (en) * 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US4798846A (en) * 1974-03-28 1989-01-17 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions
US4073943A (en) * 1974-09-11 1978-02-14 Apoteksvarucentralen Vitrum Ab Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents
DE3013839A1 (de) * 1979-04-13 1980-10-30 Freunt Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung
US4725442A (en) * 1983-06-17 1988-02-16 Haynes Duncan H Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same
US4622219A (en) * 1983-06-17 1986-11-11 Haynes Duncan H Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic
US4608278A (en) * 1983-06-22 1986-08-26 The Ohio State University Research Foundation Small particule formation and encapsulation
CA1282405C (en) 1984-05-21 1991-04-02 Michael R. Violante Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4606940A (en) 1984-12-21 1986-08-19 The Ohio State University Research Foundation Small particle formation and encapsulation
US5354563A (en) * 1985-07-15 1994-10-11 Research Development Corp. Of Japan Water dispersion containing ultrafine particles of organic compounds
US5023271A (en) * 1985-08-13 1991-06-11 California Biotechnology Inc. Pharmaceutical microemulsions
CA1338736C (fr) * 1986-12-05 1996-11-26 Roger Baurain Microcristaux comportant une substance active presentant une affinite pour les phospholipides, et au moins un phospholipide, procede de preparation
FR2608942B1 (fr) * 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules
US5174930A (en) * 1986-12-31 1992-12-29 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Process for the preparation of dispersible colloidal systems of amphiphilic lipids in the form of oligolamellar liposomes of submicron dimensions
FR2608988B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules
FR2634397B2 (fr) * 1986-12-31 1991-04-19 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une proteine sous forme de nanoparticules
IL86211A (en) * 1987-05-04 1992-03-29 Ciba Geigy Ag Oral forms of administration for carbamazepine in the forms of stable aqueous suspension with delayed release and their preparation
GB8901254D0 (en) 1989-01-20 1989-03-15 Allied Colloids Ltd Particulate materials and their production
FR2631826B1 (fr) * 1988-05-27 1992-06-19 Centre Nat Rech Scient Vecteur particulaire utile notamment pour le transport de molecules a activite biologique et procede pour sa preparation
US5269979A (en) * 1988-06-08 1993-12-14 Fountain Pharmaceuticals, Inc. Method for making solvent dilution microcarriers
IL90561A (en) 1988-06-08 1993-08-18 Fountain Pharm Inc Method for making solvent dilution microcarriers
ATE84710T1 (de) 1988-06-30 1993-02-15 Centre Nat Rech Scient Verfahren zur herstellung von kolloidalen dispergierbaren proteinsystemen, wie nanopartikeln.
EP0437451B1 (en) 1988-10-05 1993-06-09 The Upjohn Company Finely divided solid crystalline powders via precipitation into an anti-solvent
US5707634A (en) 1988-10-05 1998-01-13 Pharmacia & Upjohn Company Finely divided solid crystalline powders via precipitation into an anti-solvent
US5474989A (en) * 1988-11-11 1995-12-12 Kurita Water Industries, Ltd. Drug composition
IL92344A0 (en) 1989-01-04 1990-07-26 Gist Brocades Nv Microencapsulation of bioactive substances in biocompatible polymers,microcapsules obtained and pharmaceutical preparation comprising said microcapsules
SE464743B (sv) 1989-06-21 1991-06-10 Ytkemiska Inst Foerfarande foer framstaellning av laekemedelspartiklar
CH677886A5 (es) * 1989-06-26 1991-07-15 Hans Georg Prof Dr Weder
FR2651680B1 (fr) * 1989-09-14 1991-12-27 Medgenix Group Sa Nouveau procede de preparation de microparticules lipidiques.
DK546289D0 (da) 1989-11-02 1989-11-02 Danochemo As Carotenoidpulvere
US5188837A (en) * 1989-11-13 1993-02-23 Nova Pharmaceutical Corporation Lipsopheres for controlled delivery of substances
DE4005711C1 (es) 1990-02-23 1991-06-13 A. Nattermann & Cie Gmbh, 5000 Koeln, De
US5078994A (en) * 1990-04-12 1992-01-07 Eastman Kodak Company Microgel drug delivery system
US5091187A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5091188A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5246707A (en) * 1990-04-26 1993-09-21 Haynes Duncan H Sustained release delivery of water-soluble bio-molecules and drugs using phospholipid-coated microcrystals, microdroplets and high-concentration liposomes
US5407683A (en) * 1990-06-01 1995-04-18 Research Corporation Technologies, Inc. Pharmaceutical solutions and emulsions containing taxol
CA2044706C (en) * 1990-06-15 2003-02-25 Michael Midler Jr. Crystallization method to improve crystal structure and size
IT1246350B (it) 1990-07-11 1994-11-17 Eurand Int Metodo per ottenere una rapida sospensione in acqua di farmaci insolubili
CA2046830C (en) 1990-07-19 1999-12-14 Patrick P. Deluca Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer
US5552160A (en) * 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
AU642066B2 (en) 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
IT1247472B (it) 1991-05-31 1994-12-17 Fidia Spa Processo per la preparazione di microsfere contenenti componenti biologicamente attivi.
US5766635A (en) 1991-06-28 1998-06-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Process for preparing nanoparticles
US5250236A (en) * 1991-08-05 1993-10-05 Gasco Maria R Method for producing solid lipid microspheres having a narrow size distribution
CA2078388A1 (en) 1991-10-02 1993-04-03 Mridula Nair Biocompatible emulsion particles
US6063910A (en) 1991-11-14 2000-05-16 The Trustees Of Princeton University Preparation of protein microparticles by supercritical fluid precipitation
IL101007A (en) * 1992-02-18 1997-08-14 Pharmos Ltd Dry stable compositions prepared by lyophilization
US5298483A (en) 1992-03-30 1994-03-29 Tropicana Products, Inc. New matter of composition and method for using the same as plant bioregulators
US5389263A (en) * 1992-05-20 1995-02-14 Phasex Corporation Gas anti-solvent recrystallization and application for the separation and subsequent processing of RDX and HMX
ES2101323T3 (es) 1992-06-10 1997-07-01 Nanosystems Llc Nanoparticulas de farmacos antiinflamatorios no esteroideos (nsaid) con superficie modificada.
SE9202128D0 (sv) 1992-07-09 1992-07-09 Astra Ab Precipitation of one or more active compounds in situ
US5417956A (en) * 1992-08-18 1995-05-23 Worcester Polytechnic Institute Preparation of nanophase solid state materials
US5466646A (en) * 1992-08-18 1995-11-14 Worcester Polytechnic Institute Process for the preparation of solid state materials and said materials
AU660852B2 (en) * 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
US5346702A (en) * 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5302401A (en) * 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) * 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) * 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) * 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5326552A (en) 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
DE4305003A1 (de) * 1993-02-18 1994-08-25 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung kolloidaler wäßriger Lösungen schwer löslicher Wirkstoffe
US5665383A (en) 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of immunostimulating agents for in vivo delivery
US5439686A (en) * 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US5916596A (en) 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5885486A (en) * 1993-03-05 1999-03-23 Pharmaciaand Upjohn Ab Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
CA2091152C (en) 1993-03-05 2005-05-03 Kirsten Westesen Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
FR2703927B1 (fr) * 1993-04-13 1995-07-13 Coletica Utilisation d'une réaction de transacylation entre un polysaccharide estérifié et une polyamine pour former en milieu aqueux une membrane au moins en surface de particules gélifiées.
US5576016A (en) 1993-05-18 1996-11-19 Pharmos Corporation Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles
US5565215A (en) * 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
DE4327063A1 (de) 1993-08-12 1995-02-16 Kirsten Dr Westesen Ubidecarenon-Partikel mit modifizierten physikochemischen Eigenschaften
US5500161A (en) 1993-09-21 1996-03-19 Massachusetts Institute Of Technology And Virus Research Institute Method for making hydrophobic polymeric microparticles
SE9303574D0 (sv) 1993-11-01 1993-11-01 Kabi Pharmacia Ab Composition for drug delivery and method the manufacturing thereof
US5415869A (en) * 1993-11-12 1995-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York Taxol formulation
EP0730406B1 (en) 1993-11-15 1998-07-08 Zeneca Limited Microcapsules containing suspensions of biologically active compounds
JP2699839B2 (ja) * 1993-12-03 1998-01-19 日本電気株式会社 半導体装置の製造方法
IE940292A1 (en) 1994-04-06 1995-10-18 Elan Corp Plc Biodegradable microcapsules and method for their manufacture
TW384224B (en) 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
FR2721510B1 (fr) 1994-06-22 1996-07-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Nanoparticules filtrables dans des conditions stériles.
US5587143A (en) * 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
GB9413202D0 (en) * 1994-06-30 1994-08-24 Univ Bradford Method and apparatus for the formation of particles
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
DE69421943T2 (de) 1994-09-27 2000-05-18 Nycomed Imaging As, Oslo Kontrastmittel
US5720551A (en) 1994-10-28 1998-02-24 Shechter; Tal Forming emulsions
SE9403846D0 (sv) 1994-11-09 1994-11-09 Univ Ohio State Res Found Small particle formation
DE4440337A1 (de) 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
CA2207961A1 (en) 1995-01-05 1996-07-11 Robert J. Levy Surface-modified nanoparticles and method of making and using same
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5560932A (en) * 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5662883A (en) * 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5716642A (en) 1995-01-10 1998-02-10 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents using surface active material derived from similar pharmaceutical agents
US5569448A (en) * 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
EP0808154B1 (en) 1995-02-06 2000-12-20 Elan Pharma International Limited Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5518738A (en) * 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5534270A (en) * 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5591456A (en) * 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5573783A (en) * 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5543133A (en) * 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) * 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
EP0810853B1 (en) 1995-02-24 2004-08-25 Elan Pharma International Limited Aerosols containing nanoparticle dispersions
WO1996029998A1 (en) 1995-03-28 1996-10-03 Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. Nanospheres comprising a biocompatible polysaccharide
US5605785A (en) * 1995-03-28 1997-02-25 Eastman Kodak Company Annealing processes for nanocrystallization of amorphous dispersions
IE75744B1 (en) * 1995-04-03 1997-09-24 Elan Corp Plc Controlled release biodegradable micro- and nanospheres containing cyclosporin
IE80468B1 (en) 1995-04-04 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release biodegradable nanoparticles containing insulin
SE9501384D0 (sv) 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
GB9511220D0 (en) 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
US5667809A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Alliance Pharmaceutical Corp. Continuous fluorochemical microdispersions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
DK0752245T3 (da) 1995-07-05 2002-09-09 Europ Economic Community Biokompatible og bionedbrydelige nanopartikler udviklet til absorption og afgivelse af proteinholdige lægemidler
GB9514878D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 Danbiosyst Uk Vitamin E as a solubilizer for drugs contained in lipid vehicles
US6143211A (en) 1995-07-21 2000-11-07 Brown University Foundation Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
TW487582B (en) 1995-08-11 2002-05-21 Nissan Chemical Ind Ltd Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state
CA2234957C (en) 1995-10-17 2006-12-19 Inge B. Henriksen Insoluble drug delivery
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
FR2742357B1 (fr) 1995-12-19 1998-01-09 Rhone Poulenc Rorer Sa Nanoparticules stabilisees et filtrables dans des conditions steriles
US6245349B1 (en) 1996-02-23 2001-06-12 éLAN CORPORATION PLC Drug delivery compositions suitable for intravenous injection
US5833891A (en) 1996-10-09 1998-11-10 The University Of Kansas Methods for a particle precipitation and coating using near-critical and supercritical antisolvents
IL117773A (en) 1996-04-02 2000-10-31 Pharmos Ltd Solid lipid compositions of coenzyme Q10 for enhanced oral bioavailability
US5660858A (en) * 1996-04-03 1997-08-26 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporin emulsions
AU717764B2 (en) 1996-05-02 2000-03-30 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Suspension of sparingly water-soluble acidic drug
US5792477A (en) 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
SI0904063T1 (en) 1996-05-07 2003-02-28 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Process for the preparation of microparticles
EA001219B1 (ru) 1996-05-20 2000-12-25 Жансен Фармасетика Н.В. Антигрибковые композиции с улучшенной биологической доступностью
CA2263765C (en) 1996-08-19 2010-03-30 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the production of protein particles useful for delivery of pharmacological agents
WO1998007414A1 (en) * 1996-08-22 1998-02-26 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances and method for preparing same
US6344271B1 (en) 1998-11-06 2002-02-05 Nanoenergy Corporation Materials and products using nanostructured non-stoichiometric substances
DE19637517A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Basf Ag Herstellung von pulverförmigen, kaltwasserdispergierbaren Carotinoid-Zubereitungen und die Verwendung der neuen Carotinoid-Zubereitungen
DE69727244T2 (de) 1996-10-03 2004-11-25 Hermes Biosciences Inc., San Francisco Hydrophile Mikroteilchen und Verfahren zu deren Herstellung
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US5874111A (en) 1997-01-07 1999-02-23 Maitra; Amarnath Process for the preparation of highly monodispersed polymeric hydrophilic nanoparticles
US6045829A (en) 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
WO1998035666A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
IT1292142B1 (it) 1997-06-12 1999-01-25 Maria Rosa Gasco Composizione farmaceutica in forma di microparticelle lipidiche solide atte alla somministrazione parenterale
KR19990001564A (ko) 1997-06-16 1999-01-15 유충식 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제
KR100904931B1 (ko) 1997-06-27 2009-06-29 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 나노 입자 및 그의 제조 방법
US20020115609A1 (en) 1997-07-14 2002-08-22 Hayat Onyuksel Materials and methods for making improved micelle compositions
US6217886B1 (en) 1997-07-14 2001-04-17 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Materials and methods for making improved micelle compositions
DE69814826T2 (de) 1997-07-15 2004-02-05 Coletica Partikeln,insbesondere mikro- oder nanopartikeln aus quervernetzten pflanzlichen proteinen,verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel oder kosmetika oder nahrungsmittelzubereitungen
DE19737481A1 (de) 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Ag Sphärische lineare Polysaccharide enthaltende Mikropartikel
FI973804A7 (fi) 1997-09-26 1999-03-27 Orion Yhtymae Oy Levosimendaanin oraalisia koostumuksia
US6221322B1 (en) 1997-11-27 2001-04-24 Dowa Mining Co., Ltd Strontium nitrate and method for manufacturing same
KR100587551B1 (ko) 1997-12-10 2006-06-08 싸이클로스포린 테라퓨틱스 리미티드 오메가-3 지방산 오일을 함유하는 약학 조성물
EP1293259A3 (en) 1997-12-17 2004-01-07 Universidad De Sevilla Device and method for creating aerosols for drug delivery
US6066292A (en) 1997-12-19 2000-05-23 Bayer Corporation Sterilization process for pharmaceutical suspensions
DE69808670T2 (de) 1997-12-31 2003-07-03 Choongwae Pharma Corp., Seoul/Soul Herstellungsverfahren und zusammensetzung einer oralen zubereitung von itraconazol
US6086376A (en) 1998-01-30 2000-07-11 Rtp Pharma Inc. Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant
WO1999049846A2 (en) 1998-03-30 1999-10-07 Rtp Pharma Inc. Compositions containing microparticles of water-insoluble substances and method for their preparation
US6337092B1 (en) 1998-03-30 2002-01-08 Rtp Pharma Inc. Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
CN100341485C (zh) 1998-04-01 2007-10-10 斯凯伊药品加拿大公司 抗癌组合物
US6979456B1 (en) * 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
WO1999052504A1 (en) 1998-04-09 1999-10-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the manufacture of (sub)micron sized particles by dissolving in compressed gas and surfactants
FR2777193B1 (fr) 1998-04-14 2001-06-08 Coletica Particule a groupement hydroxamique chelatante d'ions metalliques et leur utilisation en cosmetique ou en pharmacie
BR9911031A (pt) * 1998-05-20 2002-01-29 Liposome Co Inc Novas formulações em partìculas
ES2216517T3 (es) 1998-05-29 2004-10-16 Skyepharma Canada Inc. Composiciones de microcapsulas termoprotegidas y procedimiento para su esterilizacion terminal con vapor.
EP1089714B1 (en) 1998-06-19 2003-03-05 Skyepharma Canada Inc. Processes to generate particles of water-insoluble compounds of up to 2000 nm in size
FR2780901B1 (fr) 1998-07-09 2000-09-29 Coletica Particules, en particulier micro- ou nanoparticules de monosaccharides et oligosaccharides reticules, leurs procedes de preparation et compositions cosmetiques, pharmaceutiques ou alimentaires en contenant
US6153225A (en) 1998-08-13 2000-11-28 Elan Pharma International Limited Injectable formulations of nanoparticulate naproxen
US6238677B1 (en) 1998-08-18 2001-05-29 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Starch microcapsules for delivery of active agents
DE69930753D1 (de) 1998-09-01 2006-05-18 Elan Corp Plc Dublin Verfahren zur induktion der zellulären immunantwort und parenterale impfstoff-zusammensetzungen dazu
AU5441199A (en) 1998-09-01 2000-03-21 Elan Corporation, Plc Oral vaccine compositions
US6165506A (en) 1998-09-04 2000-12-26 Elan Pharma International Ltd. Solid dose form of nanoparticulate naproxen
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US8293277B2 (en) 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
EP2266542A3 (en) 1998-10-01 2013-07-31 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
US6428814B1 (en) 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6375986B1 (en) 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
WO2000030615A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 Rtp Pharma Inc. Method of preparing stable suspensions of insoluble microparticles
IL143197A0 (en) 1998-11-20 2002-04-21 Rtp Pharma Inc Dispersible phospholipid stabilized microparticles
EP1140017B9 (en) 1998-12-22 2005-05-04 THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Water-insoluble drug delivery system
EP1058539A1 (en) 1999-01-06 2000-12-13 Korea Research Institute Of Chemical Technology Method of preparing pharmaceutical active ingredient comprising water-insoluble drug and pharmaceutical composition for oral administration comprising the same
US6365191B1 (en) 1999-02-17 2002-04-02 Dabur Research Foundation Formulations of paclitaxel, its derivatives or its analogs entrapped into nanoparticles of polymeric micelles, process for preparing same and the use thereof
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6270806B1 (en) 1999-03-03 2001-08-07 Elan Pharma International Limited Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions
US6267989B1 (en) 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
US6045826A (en) 1999-04-02 2000-04-04 National Research Council Of Canada Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
US6632443B2 (en) 2000-02-23 2003-10-14 National Research Council Of Canada Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
HK1045646A1 (zh) 1999-05-21 2002-12-06 Abraxis Bioscience, Llc 蛋白質穩定化的藥理學活性劑，其製備方法及其使用方法
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6610317B2 (en) 1999-05-27 2003-08-26 Acusphere, Inc. Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof
KR100331529B1 (ko) 1999-06-16 2002-04-06 민경윤 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US6656504B1 (en) 1999-09-09 2003-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions
SE0100823D0 (sv) 2001-03-09 2001-03-09 Astrazeneca Ab Method I to obtain microparticles
DE60020382T2 (de) 1999-09-21 2006-01-26 Skyepharma Canada Inc., Verdun Oberflächenmodifizierte teilchenförmige zusammensetzungen biologisch aktiver stoffe
NZ519984A (en) * 2000-01-07 2004-03-26 Transform Pharmaceuticals Inc High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
DE10007816A1 (de) 2000-02-21 2001-09-06 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Nanosuspensionen
CN1406140A (zh) 2000-02-28 2003-03-26 吉倪塞思公司 纳米胶囊包封系统与方法
NZ522239A (en) 2000-04-20 2004-03-26 Skyepharma Canada Inc Improved water-insoluble drug particle process
AU5967101A (en) 2000-05-10 2001-11-20 Rtp Pharma Inc Media milling
US6316029B1 (en) 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
KR100867392B1 (ko) 2000-08-15 2008-11-06 더 보드 오브 트러스티즈 오브 더 유니버시티 오브 일리노이 마이크로입자
AU8847101A (en) 2000-08-31 2002-03-13 Rtp Pharma Inc Milled particles
US6696084B2 (en) 2000-09-20 2004-02-24 Rtp Pharma Inc. Spray drying process and compositions of fenofibrate
US7678415B2 (en) * 2000-10-04 2010-03-16 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method of coating fine particles with lipid film
US7105176B2 (en) 2000-11-29 2006-09-12 Basf Aktiengesellschaft Production of solid preparations of water-soluble, sparingly water-soluble or water-insoluble active compounds
JP4380988B2 (ja) 2000-11-30 2009-12-09 ヴェクトゥラ リミテッド 医薬組成物に用いられる粒子の製造方法
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US20030072807A1 (en) 2000-12-22 2003-04-17 Wong Joseph Chung-Tak Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US7193084B2 (en) 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US7037528B2 (en) 2000-12-22 2006-05-02 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
WO2002055059A2 (en) * 2000-12-22 2002-07-18 Baxter Int Method for preparing submicron particle suspensions
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US9700866B2 (en) * 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20040022862A1 (en) 2000-12-22 2004-02-05 Kipp James E. Method for preparing small particles
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
WO2002051386A2 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Ares Trading S.A. Lipid microparticles by cryogenic micronization
AU2002243760A1 (en) 2001-01-30 2002-08-12 Board Of Regents University Of Texas System Process for production of nanoparticles and microparticles by spray freezing into liquid
SE0100822D0 (sv) 2001-03-09 2001-03-09 Astrazeneca Ab Method II to obtain microparticles
SE0100901D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab New composition
ES2332584T3 (es) 2001-03-27 2010-02-09 Phares Pharmaceutical Research N.V. Metodo y composicion para solubilizar un compuesto biologicamente activo con baja solubilidad en agua.
BR0208626A (pt) 2001-04-03 2004-03-09 Schering Corp Composição antifúngica com biodisponibilidade intensificada
AR033711A1 (es) 2001-05-09 2004-01-07 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas
CN1558755A (zh) * 2001-09-26 2004-12-29 ���ع��ʹ�˾ 通过分散和除去溶剂或液相制备亚微米大小的纳米颗粒
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
US7112340B2 (en) 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
EP1628641A2 (en) 2003-05-19 2006-03-01 Baxter International Inc. Solid particles comprising an anticonvulsant or an immunosuppressive coated with one or more surface modifiers

Also Published As

Publication number Publication date
US20120070498A1 (en) 2012-03-22
DK1682116T3 (da) 2012-09-03
CA2540383A1 (en) 2005-05-26
WO2005046671A1 (en) 2005-05-26
NZ546439A (en) 2010-04-30
BRPI0416239A (pt) 2007-01-09
RU2402313C2 (ru) 2010-10-27
JP2007510657A (ja) 2007-04-26
US8067032B2 (en) 2011-11-29
CN1870987A (zh) 2006-11-29
EP1682116B1 (en) 2012-05-30
AU2004289233A1 (en) 2005-05-26
IL174031A0 (en) 2006-08-01
CN100551365C (zh) 2009-10-21
AU2004289233B2 (en) 2010-10-21
EP1682116A1 (en) 2006-07-26
NO20062552L (no) 2006-06-02
PL1682116T3 (pl) 2012-10-31
ZA200603547B (en) 2007-04-25
IL174031A (en) 2012-04-30
US20040245662A1 (en) 2004-12-09
RU2006119916A (ru) 2007-12-20
KR101152458B1 (ko) 2012-06-01
KR20060118455A (ko) 2006-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2388924T3 (es) Método para preparar partículas submicrónicas de paclitaxel o docetaxel
ES2340261T3 (es) Composicion estable que comprende particulas en una matriz acuosa congelada.
US9044381B2 (en) Method for delivering drugs to the brain
KR20060002829A (ko) 소립자의 제조 방법
JP2007512241A (ja) 本質的に溶媒を含まない小粒子の製造のためのプロセス
WO2007124224A2 (en) Method for delivering particulate drugs to tissues
US20050202094A1 (en) Nanosuspensions of anti-retroviral agents for increased central nervous system delivery
US7776360B2 (en) (Polyalkoxy)sulfonate surface modifiers
MXPA06008533A (es) Nanosuspensiones de agentes anti-retrovirales para su suministro elevado en el sistema nervioso central
MXPA06005044A (es) Metodo para preparar particulas de submicron de paclitaxe