ES2364691T5

ES2364691T5 - Modificación de la superficie de implantes para la cicatrización en hueso y tejido blando

Info

Publication number: ES2364691T5
Application number: ES01272430.8T
Authority: ES
Inventors: Hakan Nygren
Original assignee: TIOTEC AB
Current assignee: TIOTEC AB
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2001-12-21
Publication date: 2015-10-23
Anticipated expiration: 2021-12-21
Also published as: DK1345637T4; DK1345637T3; EP1345637B1; DK1345637T5; WO2002051465A1; SE0004854D0; DE60144158D1; EP1345637A1; ATE499957T1; EP1345637B2; ES2364691T3

Description

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DESCRIPCIÓN

Modificación de la superficie de implantes para la cicatrización en hueso y tejido blando

Campo técnico

La solicitud se refiere a un implante que se incorporará en hueso y en tejido blando y que comprende un metal o un semiconductor y una capa de un óxido metálico o un óxido semiconductor. La solicitud también se refiere a un procedimiento para tratar la superficie de dicho implante.

Técnica anterior

Durante la implantación de material extraño en los tejidos corporales, siempre se produce una reacción inflamatoria que puede formar parte del proceso de incorporación y, por lo tanto, ser completamente necesaria para un resultado exitoso, o parte de una reacción de rechazo o encapsulación fibrosa del material, que da como resultado un fallo clínico.

Se han realizado diversos estudios de los mecanismos que tienen lugar durante la implantación de material extraño en los tejidos corporales. La muerte celular y la regulación descendente de los macrófagos son descritas por Nygren y col. (J. Biomed. Mater. Res. 45, 117-124, 1999).

Ejemplos de materiales que se usan en implantes son silicio/cuarzo, aluminio/óxido de aluminio y titanio/óxido de titanio. De estos, titanio/óxido de titanio se ha usado anteriormente con gran éxito como material para implantación (Leventhal, G. S., Bone Joint Surg., 33A, 473-474, 1951).

Ya se ha descubierto que es positivo que el material que se implanta tenga poros. El efecto ventajoso de los poros en esa parte del material en contacto con el tejido ha sido descrito por una serie de investigadores, todos preocupados por el fenómeno de “tumores por cuerpo extraño”. Se sabe que las membranas tensas de celulosa o goma de silicona dan origen a tumores en ratas más de un año después de la implantación. Al proporcionar poros con un diámetro de al menos 0,65 m, era posible evitar este efecto inductor de tumores de la membrana (James y col., Biomaterials 18, 1997, 667-675).

Sin embargo, a pesar de la exhaustiva investigación en este campo, sigue habiendo problemas para mejorar la incorporación de implantes en hueso y en tejido blando.

Los documentos WO 00/72776 A1 y WO 00/72777 A1 desvelan implantes destinados a la incorporación en hueso y en tejido blando que comprenden titanio y una capa de superficie porosa de óxido de titanio. Los poros pueden contener una sustancia orgánica iniciadora del crecimiento óseo.

Divulgación de la invención

De acuerdo con la invención, los problemas anteriores se resuelven construyendo un implante que comprende un metal o un semiconductor y una capa superficial de óxido metálico u óxido semiconductor sobre la superficie del metal o del semiconductor. La capa de óxido es hidrófoba y tiene poros. Adicionalmente, la capa de óxido se recubre con una capa de magnesio. Se ha descubierto sorprendentemente que se consigue un efecto sinérgico combinando una capa de óxido con las dos primeras propiedades anteriormente mencionadas. De acuerdo con la invención, un procedimiento para tratar la superficie de un implante de acuerdo con lo anterior comprende las etapas de hacer al óxido poroso y de hacer al óxido hidrófobo y de recubrir la capa de óxido con una capa de magnesio.

Mediante estudios de la reacción inflamatoria temprana alrededor del implante, y por medio de trabajos posteriores sobre la invención, ha sido posible, de acuerdo con la invención, encontrar un modo de reducir la intensidad de la inflamación inicial, medida como muerte celular y regulación descendente de las funciones de los macrófagos.

Por medio de estos estudios, se ha descubierto que esta muerte celular y regulación descendente de las funciones de macrófagos refleja la capacidad de incorporación del material, de modo que una mayor muerte celular después del contacto con el material es una propiedad negativa. Por medio de estudios sistemáticos sobre que propiedades del material influyen en la incorporación, es posible distinguir tres parámetros importantes, de los cuales dos son esenciales para la invención, y de los cuales el tercero proporciona una ventaja adicional.

De acuerdo con una realización preferida, los poros en la capa de óxido tienen un tamaño de poro en el intervalo de 0,2 m -3,0 m, preferiblemente en el intervalo de 0,2 m -1,0 m. El tamaño de poro puede medirse, por ejemplo, con ayuda de un microscopio electrónico, estando el límite inferior del intervalo definido como la sección transversal diametral mínima de la anchura del poro, y estando el límite superior del intervalo definido como la sección transversal diametral máxima de la anchura del poro.

Una característica que determina qué tamaño de poro es más adecuado es el efecto de drenaje que tienen los poros sobre sustancias no deseadas del área de incorporación. El límite inferior de este efecto es de aproximadamente 0,2 m. El tamaño de poro también depende del tamaño de las células en el área de implantación. Las células no deben entrar en los poros.

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Existen diversas maneras de hacer poroso al óxido. De acuerdo con una realización, el óxido se hace poroso mediante anodización en un electrolito compuesto por del 0,1 al 1% en volumen de ácido fluorhídrico. De acuerdo con una realización alternativa, el óxido se hace poroso mediante anodización en un electrolito compuesto por del 0,1 al 1% en volumen de ácido fluorhídrico y el 10% en volumen de ácido nítrico.

De acuerdo con una realización, la capa de óxido se hace hidrófoba incubando la capa en una atmósfera de hexametildisilazano. Por supuesto, pueden usarse otras sustancias para la alquilación. Dentro del alcance de la invención, la capa de óxido puede hacerse hidrófoba de maneras diferentes a la alquilación.

De acuerdo con una realización preferida de la invención, la capa de óxido tiene una capa de una sustancia que neutraliza radicales oxígeno. Esta sustancia puede ser, por ejemplo, glutatión. Se ha descubierto anteriormente que se consigue un efecto favorable por medio de la unión mediante enlace covalente de glutatión con superficies de oro (Nygren y col., J. Biomed. Mater. Res. 45, 117-124, 1999). La disposición propuesta en este caso difiere de los datos publicados en que se usa un óxido poroso como sustrato y en que éste es hidrófobo. De acuerdo con otra realización preferida de la invención, es posible evitar el acoplamiento del glutatión de forma covalente al material, y en su lugar, de acuerdo con esta realización, una capa superficial de sustancias que neutralizan radicales oxígeno se adsorbe o absorbe y se evapora sobre la superficie del óxido.

El implante puede estar compuesto por un material o puede incluir diferentes materiales. Puede ser un metal tal como titanio, o un semiconductor tal como silicio. De acuerdo con una realización preferida, el implante está compuesto por titanio con una capa superficial de dióxido de titanio.

En el caso de la implantación en hueso, la fase tardía del desarrollo puede resultar influenciada favorablemente mediante el recubrimiento con una capa de magnesio. Estudios anteriores de implantes de magnesio puro mostraron una mayor formación de callos en relación con la disolución y la absorción del metal en el cuerpo (E. D. McBride, Southern Medical Journal 31: (5) 508,1938). Estudios posteriores con magnesio sometido a implantación iónica en óxidos metálicos muestran que pequeñas cantidades de magnesio estimulan la diferenciación de los osteoblastos en contacto con el material (Zreiqat y col., J. Biomed. Mater. Res. 44, 389, 1999). La capacidad de incorporación conseguida con una disposición de acuerdo con la invención incluye que la capa de óxido se recubra con una capa de magnesio. De acuerdo con una realización preferida, el magnesio se aplica de forma electrolítica, usando el implante como cátodo. Este procedimiento todavía no se conoce.

Por medio de la invención, se ha descubierto que la hidrofobización, tal como alquilación de superficies metálicas o superficies semiconductoras, tales como superficies de titanio, de modo que éstas obtengan una superficie hidrófoba, es favorable con respecto a la supervivencia de los macrófagos en contacto con el material. La conclusión es, por lo tanto, que debe producirse un implante que comprenda un óxido metálico u óxido semiconductor con poros, preferiblemente alquilado, para obtener una superficie hidrófoba y preferiblemente provisto de una capa de sustancia que neutraliza radicales oxígeno. En los ejemplos a continuación se describen maneras de conseguir cada una de estas propiedades. En resumen, la invención proporciona un efecto inesperado y ventajoso, y una disposición no descrita anteriormente para implantación en hueso y en tejido blando.

De acuerdo con la invención, la modificación de la superficie del implante puede realizarse usando las siguientes técnicas:

1.: Óxidos metálicos y óxidos semiconductores porosos.

Los óxidos metálicos u óxidos semiconductores porosos se producen generalmente mediante dos procedimientos que compiten, permitiéndose que el ataque químico del óxido y el crecimiento del óxido actúen simultáneamente. Por ejemplo, se conoce el ataque de dióxido de silicio con ácido fluorhídrico al mismo tiempo que nuevo óxido se anodiza sobre el material (Profesor Hans Arwin IFM, LiT H, comunicación personal). Una técnica correspondiente se ha descrito para óxido de aluminio que puede hacerse poroso mediante anodización en ácido sulfúrico (González y col., J. Electrochem. Soc. 147, 984, 2000). El dióxido de titanio es soluble en ácido fluorhídrico (Merck Index) y puede proporcionarse con una capa de óxido poroso de manera correspondiente.

2.: Alquilación de óxidos metálicos y óxidos semiconductores.

Una superficie hidrófoba puede obtenerse mediante alquilación de óxidos metálicos y óxidos semiconductores. El óxido de titanio puede hacerse hidrófobo mediante incubación en butanol (Nygren, H. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 6, 329, 1996) o mediante tratamiento con hexametildisilazano en fase gaseosa o disuelto en un disolvente adecuado. Este último procedimiento también puede usarse para alquilación de óxido de silicio y óxido de aluminio. El resultado es que la superficie está cubierta por grupos metilo (-CH3) y es hidrófoba. Se ha descubierto que el óxido de titanio con una superficie hidrófoba tiene un efecto de regulación descendente sobre las células en contacto con él menor que los materiales hidrófilos correspondientes (Figura 2). Hay también una mayor proporción de células que sobreviven en contacto con el material (Figura 1).

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3.: Adición de sustancias que neutralizan radicales oxígeno.

Sustancias que neutralizan radicales oxígeno pueden ser sustancias que tienen una acción de neutralización directa y son a su vez destruidas en la reacción con radicales oxígeno, por ejemplo tocoferol, glutatión y cisteína. Enzimas, tales como superóxido dismutasa y catalasa descomponen radicales oxígeno en peróxido de hidrógeno y agua y no son afectadas, a su vez, por la reacción. Todos estos tipos diferentes de sustancias que neutralizan radicales oxígeno se han usado en diferentes contextos para actuar sobre procesos de inflamación, y el uso de estas sustancias se conoce en la técnica. El glutatión se ha acoplado de forma covalente a superficies de oro (Lestelius y col. J. Biomed. Mater. Res. 28 871, 1994) y en tales casos ha demostrado tener un efecto inesperado y favorable sobre la supervivencia de células en contacto con implantes (Nygren y col. J. Biomed. Mater. Res. 45, 117124,1999).

4.: Inclusión de magnesio en óxidos metálicos

La implantación de magnesio en óxido de aluminio con el fin de estimular la formación de hueso se ha realizado anteriormente usando técnicas de implante iónico (Zreiqat y col., J. Biomed. Mater. Res. 44, 389, 1999). Ésta es una posible manera de aplicar magnesio de acuerdo con la invención.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra que la supervivencia celular (FDA+) es superior en una superficie de óxido de titanio alquilado.

La figura 2 muestra que la capacidad de estimulación para PMA (acetato de forbol miristato) es mayor en una superficie de óxido de titanio alquilado.

La figura 3 muestra una imagen de microscopio electrónico de barrido de óxido de titanio poroso que se ha producido mediante anodización en el 0,5% en volumen de HF, a 50 V durante 90 minutos.

La figura 4 muestra una imagen de microscopio electrónico de barrido de óxido de titanio poroso que se ha producido mediante anodización en el 0,5% en volumen de HF y el 10% en volumen de HNO3 a 25 V durante 30 minutos.

Realizaciones ilustrativas

Producción de una capa superficial porosa de TiO2 sobre titanio

Piezas (8 x 8 x 1 mm) de una placa de titanio disponible en el mercado se montaron en una sección de titanio y se acoplaron como ánodo en un aparato de electroforesis. El cátodo estaba hecho de alambre de platino, y el electrolito usado era ácido fluorhídrico (HF) a una concentración del 0,5% en volumen. Se aplicó un voltaje de 50 V entre los electrodos y se leyó una corriente de 2 mA en el sensor de voltaje. El resultado después de 90 minutos de anodización en el 0,5% en volumen de HF se muestra en la figura 3.

Puede obtenerse un mejor resultado aumentando la tasa de oxidación mediante la adición de un ácido adicional. La electrolisis se realizó con una mezcla de HF (al 0,5% en volumen) y HNO3 (al 10% en volumen) como electrolito. Después de 30 minutos a un voltaje de 25 V, se obtuvo el resultado mostrado en la figura 4.

Producción de una capa superficial porosa hidrófoba de TiO2 sobre titanio

Las piezas se hicieron hidrófobas colocándolas en una atmósfera saturada de hexametildisilazano, o lavándolas en una mezcla del 90% en volumen de butanol y el 10% en volumen de agua.

Producción de una capa superficial porosa hidrófoba, que neutraliza radicales oxígeno, de TiO2 sobre titanio

Las piezas hidrófobas se sumergieron en una solución acuosa de 100 m de glutatión o una solución alcohólica de 100 g/ml de tocoferol, o una mezcla de superóxido dismutasa (10 g/ml) y catalasa (90 g/ml) y se dejaron secar.

Inclusión de magnesio en la superficie del implante

Se colocó titanio poroso como cátodo en un baño de electrolisis con MgCl2 0,1 M y platino como ánodo. A un voltaje de 50 V, se forma una capa de magnesio en el fondo de los poros después de 10 minutos de electrolisis.

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REIVINDICACIONES

1.

Implante concebido para su implantación en hueso y en tejido blando y que comprende un metal o un semiconductor y una capa de un óxido metálico o un óxido semiconductor sobre la superficie del metal o el semiconductor, en el que la capa de óxido es hidrófoba y tiene poros, y en el que la capa de óxido se recubre con una capa de magnesio.
2.

Implante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los poros de la capa de óxido tienen un diámetro mínimo de 0,2 m.
3.

Implante de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que los poros de la capa de óxido tienen un diámetro máximo de 3,0 m.
4.

Implante de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que los poros de la capa de óxido tienen un diámetro máximo de 1,0 m.
5.

Implante de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la superficie de la capa de óxido tiene una capa de sustancia que neutraliza radicales oxígeno.
6.

Implante de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la sustancia que neutraliza radicales oxígeno es glutatión.
7.

Implante para su implantación en hueso o en tejido blando de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el metal es titanio y el óxido es dióxido de titanio.
8.

Procedimiento de tratamiento de la superficie de un implante concebido para su implantación en hueso o en tejido blando y fabricado de un metal o semiconductor que tiene sobre la superficie una capa de óxido metálico y/o de óxido semiconductor, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de: hacer porosa a la capa de óxido y hacer hidrófoba a la capa de óxido, y de recubrir la capa de óxido con una capa de magnesio.
9.

Procedimiento de tratamiento de la superficie de un implante para su implantación en hueso o en tejido blando de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende una etapa en la que la capa de óxido se trata con una sustancia que neutraliza radicales oxígeno.
10.

Procedimiento de tratamiento de la superficie de un implante para su implantación en hueso o en tejido blando de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende una etapa en la que la sustancia que neutraliza radicales oxígeno está unida a la capa de óxido mediante adsorción o absorción.
11.

Procedimiento de tratamiento de la superficie de un implante para su implantación en hueso o en tejido blando de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, en el que la sustancia que neutraliza radicales oxígeno es glutatión.
12.

Procedimiento de tratamiento de la superficie de un implante para hueso o tejido blando de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que el óxido se hace poroso mediante anodización en un electrolito que consiste en 0,5 -0,1% en volumen de ácido fluorhídrico.
13.

Procedimiento de tratamiento de la superficie de un implante para hueso o tejido blando de acuerdo con una de las reivindicaciones 8 a 11, en el que el óxido se hace poroso mediante anodización en un electrolito que consiste en 0,5 -0,1% en volumen de ácido fluorhídrico y el 10% en volumen de ácido nítrico.
14.

Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en el que la capa de óxido se hace hidrófoba incubando la capa en una atmósfera de hexametildisilazano.
15.

Procedimiento de tratamiento de la superficie de un implante para su implantación en hueso o en tejido blando de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, en el que el magnesio se aplica de forma electrolítica usando el implante como cátodo.

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