CN115177784B - 具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉 - Google Patents

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Abstract

本发明是一种具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉，这种骨钉由钛或钛合金为基体以及负载有普鲁士蓝纳米酶的微纳米多孔TiO2涂层组成。所述的负载有普鲁士蓝纳米酶的微纳米多孔TiO2涂层与金属基体表面结合，具有抗炎抗菌和促进受损骨组织恢复重建的作用。制备的方法为：首先选用钛或钛合金加工成具有一定形状的骨钉；然后采用微弧氧化技术在其表面构建微纳米多孔TiO2涂层；接着在TiO2涂层表面负载普鲁士蓝纳米酶，并利用月桂酸的热敏特性实现普鲁士蓝纳米酶的近红外光热触发释放，由此获得具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉。

Description

具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉
技术领域
本发明涉及一种具有抗菌消炎和促进骨组织恢复重建作用涂层的钛骨钉及其制备方法，特别是构建的负载的可近红外光热响应释放的普鲁士蓝纳米酶的微纳米结构涂层可赋予植入体抗炎抗菌功能，进而提高其骨整合能力，属于人体硬组织植入材料领域。
背景技术
骨折是日常生活中最常见的骨损伤疾病。针对这一疾病，临床上最常规的治疗方法是在患处植入起骨组织修复、矫正左右的骨钉。
钛及钛合金具有优异的机械强度、化学稳定性和生物相容性，是骨科临床治疗中使用最广泛的植入材料之一。然而，钛基植入体在临床应用中常面临着两大问题：无菌松动和细菌感染。引起无菌松动其中一个重要原因就是钛基植入体的表面生物惰性，使植入体不能与周围骨组织形成有效的骨整合。此外，植入体表面细菌黏附、增值会占据宿主细胞的生存空间，极易形成生物膜，加剧材料植入人体后的免疫排斥反应，导致植入失败。值得注意的是，骨整合的过程分为三个不可或缺的阶段：(1)组织炎症反应阶段；(2)成骨细胞增殖和新骨组织形成阶段；(3)骨的重塑和成熟阶段。在植入初期，植入体的植入会引起宿主的免疫反应，激发氧化应激并产生大量活性氧(ROS)，进而诱发炎症，诱导破骨细胞分化，抑制成骨，影响骨组织促再生能力。
基于近红外光（NIR）照射的抗菌光热治疗（APTT）可将光能转化为局部的高温可以破坏细菌膜的完整性、促使蛋白质/酶变性、细胞空化和细胞液体的蒸发，具有远程可控性，非侵入性，位点特异性，深层组织渗透性，组织相容性好等优势，已成为一种安全有效的广谱抗菌策略。因此，通过在钛植入体表面构建一层具有优异近红外光响应活性的涂层可赋予植入体优异的抗细菌感染功能。
微弧氧化技术可在钛基金属表面原位生成微纳米多孔TiO2涂层，构造的微纳米多孔结构可在表面产生“纳米陷阱”效应，增强对近红外光的吸收，有效提高了植入体的近红外光热响应活性，赋予了植入体良好的近红外光热抗菌性能。更令人注意的是，所构建的微纳米多孔涂层满足骨组织生长的三维结构要求，可有效的消除应力屏蔽现象，避免植入体发生无菌松动。
月桂酸作为一种安全、具有粘结特性的饱和脂肪酸，其熔点在44-46℃左右，可利用其热敏特性负载具有优异活性氧清除能力的材料并实现其在近红外光热响应释放。释放的活性氧清除物质可调控植入体周围的炎症微环境，减少植入体植入后早期周围组织的炎症反应，进而促进骨细胞增值、分化和矿化，加速受损骨组织的再生。
普鲁士蓝纳米颗粒拥有过氧化氢酶、过氧化物酶和超氧化物歧化酶等多酶活性，具有优异的活性氧清除能力，是一种优秀稳定的抗炎人造酶。利用月桂酸的粘结特性可在植入体表面实现普鲁士蓝纳米酶的负载，并通过其热敏特性实现普鲁士蓝纳米酶在近红外光照射下的热响应释放，清除植入体周围组织的活性氧，提高植入体的骨整合性能。此外，普鲁士蓝纳米酶还表现出优异的近红外光热转换活性，可利用多巴胺在碱性环境下自聚成膜特性负载普鲁士蓝纳米酶，进一步增强植入体的光热抗菌性能。
通过微弧氧化技术在钛植入体表面构建具有微纳米多孔结构的TiO2涂层，并在涂层表面负载普鲁士蓝纳米酶，表现出巨大的生物医学潜力。通过在微纳米多孔TiO2涂层表面负载普鲁士蓝纳米酶的微纳米多孔TiO2涂层不仅赋予了植入体优异近红外响应光热抗菌性能，还利用月桂酸的热敏特性实现了普鲁士蓝的近红外光热响应释放，表现出优异的抗炎活性，有效提高骨植入材料的骨组织整合性能，在生物材料相关技术领域尚未报道。鉴于此，因此发明。
发明内容
本发明的目的是针对上述人体骨钉不足，提出一种具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉，并提出了具有显著提高钛植入体表面抗菌活性、减轻植入初期周围组织炎症反应、促进骨细胞分化和矿化并帮助受损骨组织恢复重建等多种有益功能的涂层及制备方法。
通过微弧氧化技术在钛骨钉表面构建具有微纳米多孔结构的TiO2涂层，并在涂层表面负载普鲁士蓝纳米酶，获得了负载有普鲁士蓝纳米酶的微纳米多孔TiO2涂层。微弧氧化过程中，微纳米多孔TiO2涂层是在钛植入体表面原位生长构建，保证了涂层与基体的结合强度；同时，微纳米多孔结构提供了更多的普鲁士蓝附着位点，增强了植入体对近红外光的吸收，有效消除了钛植入体的应力屏蔽效应；通过在涂层表面负载的普鲁士蓝纳米酶进一步增强了植入体的近红外光热抗菌性能，并保证了抗菌作用的持久性。负载的普鲁士蓝纳米酶可利用月桂酸的热敏特性实现近红外光照射的热响应释放，释放的普鲁士蓝纳米酶可有效清除植入体周围组织的氧化应激产生的活性氧，减少植入体植入后早期周围组织的炎症反应，进而促进骨细胞增值、分化和矿化。所构建的负载有普鲁士蓝纳米酶的微纳米多孔TiO2涂层提高了植入体的抗菌和骨整合性能。
本发明通过以下技术方案加以实现：
具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉，其特征在于，所述的近红外光触发功能由月桂酸的热敏特性和负载有普鲁士蓝纳米酶的微纳米多孔TiO2涂层优异的近红外光热响应活性实现；所述的具抗菌抗炎功能的骨钉由钛或钛合金的骨钉基体和负载有普鲁士蓝纳米酶的微纳米多孔TiO2涂层组成；所述的微纳米多孔TiO2涂层与金属基体表面结合，由钛基体表面在特定的电解液体系中进行微弧氧化原位生成；所述的普鲁士蓝纳米酶的负载通过多巴胺在碱性环境下的自聚合特性和月桂酸的粘结特性实现；
所述的具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉的制备方法，包括如下步骤：
（1）选用一种钛或钛合金加工成骨钉；
（2）提供一种碱性特定电解质溶液；
（3）把骨钉表面打磨抛光，在上述特定电解液中以骨钉为阳极,不锈钢为阴极,采用双极脉冲微弧氧化设备对骨钉进行微弧氧化，在骨钉基体表面构建微纳米多孔TiO2涂层，得到表面具有微纳米多孔TiO2涂层的骨钉；
（4）将上述骨钉浸泡在含有多巴胺和普鲁士蓝纳米酶的碱性溶液中，得到具有优异的近红外光热响应活性的骨钉；
（5）将上述骨钉浸泡在含有月桂酸和普鲁士蓝纳米酶的无水乙醇溶液中，得到可近红外光热触发释放普鲁士蓝纳米酶的骨钉；
（6）将上述骨钉取出用去离子水淋洗后，真空干燥，消毒后无菌保存，备用，得到具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉。
进一步，所述的近红外光的光波长范围为650~1200 nm，近红外光的激发功率为0.3~1.5 W/cm2。
进一步，所述步骤（2）的碱性特定电解液溶液，包含如下成分：2~50g/L的Na2CO3/Na3PO4/Na2SiO3电解液体系，0.5~5g/L的KOH。
进一步，所述步骤（3）的微弧氧化的工作方式为恒压模式；所述步骤（3）的微弧氧化工艺参数为：工作电压调节范围为正向电压200~1000 V和负向电压0~300 V，脉冲频率调节范围为正向脉冲50 Hz~1000 Hz和负向脉冲频率50 Hz~1000 Hz，占空比为正向4%~50%和负向4%~50%，反应时间0.5~10 min。
进一步，所述步骤（4）的含有多巴胺和普鲁士蓝纳米酶的碱性溶液，溶液Ph范围为8.0-12.0，包含如下成分：0.1~5 g/L的普鲁士蓝纳米酶，0.1~5 g/L多巴胺，0.5~5 g/L的Tris-HCL；所述步骤（4）的浸泡时间为4-48 h。
进一步，所述步骤（5）含有月桂酸和普鲁士蓝纳米酶的无水乙醇溶液，包含如下成分：0.1~5 g/L的普鲁士蓝纳米酶，0.1~5 g/L月桂酸；所述步骤（5）的浸泡时间为4-48 h。
有益效果：
（1）本发明述及的骨钉满足骨科植入的力学性能要求，在其表面构建微纳米多孔TiO2涂层，通过在涂层表面负载普鲁士蓝纳米酶，增强了植入体对近红外光的吸收，进而使植入体具有优异的近红外光热响应活性，显著提高了植入体的光热抗菌性能，避免二次感染；
（2）本发明述及的骨钉表面为负载有普鲁士蓝纳米酶的微纳米多孔TiO2涂层。微纳米多孔TiO2涂层具有良好的生物相容性，植入人体后可有效消除应力屏蔽现象，涂层表面负载的可随近红外光热响应释放的普鲁士蓝纳米酶能清除植入体周围组织氧化应激产生的活性氧，减轻植入初期周围组织炎症反应，进而增强成骨细胞在植入体表面的黏附和表达，促进骨细胞分化、矿化，提高植入体骨整合能力的益用。
附图说明
图1为实施例1中所制备的具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉的表面涂层的扫描电镜照片；
图2为实施例1中所制备的具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉的表面涂层的FTIR谱图；
图3为实施例1中所制备的具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉在近红外光照射下（λ=808nm，0.6W/cm2）的时间-温度曲线；
图4为实施例1中所制备的具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉的抗菌（大肠杆菌）结果；
图5为实施例1中所制备的具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉的抗菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）结果；
图6为实施例2中所制备的具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉的总体抗氧化能力（FRAP法）结果；
图7为实施例2中所制备的具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉的MC3T3-E1细胞的细胞毒性结果；
图8为实施例3中所制备的具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉的MC3T3-E1细胞的矿化结果；
图9为实施例3中所制备的具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉表面黏附增殖的MC3T3-E1细胞的SEM照片。
具体实例方式
实施例1
（1）首先选用纯钛加工成骨钉；
（2）骨钉预处理：将骨钉使用标号依次为600#、800#、1000#的金相砂纸由粗砂到细砂逐级打磨抛光，然后用丙酮、无水乙醇、去离子水超声清洗，干燥待用；
（3）电解液的配置：采用碳酸钠溶液体系，配置4L含有浓度为20g/L的碳酸钠和1g/L的氢氧化钾的溶液，常温搅拌溶解，待用；
（4）骨钉的微弧氧化：将骨钉置于双极脉冲微弧氧化设备的电解槽中并加入配置好的电解液，以骨钉为阳极,不锈钢电解槽为阴极,调节工艺参数对其进行微弧氧化。工艺参数为：恒压模式，工作电压调节范围正向电压350V，负向电压50V，脉冲频率调节范围正向脉冲50Hz，负向脉冲频率0Hz，占空比正向12%，负向0%，反应时间1min；
（5）含有多巴胺和普鲁士蓝纳米酶的碱性溶液的配置：配置pH为8.0浓度为5mM的Tris-HCL溶液，再用该溶液配制含有浓度为1mg/mL的多巴胺和1mg/mL普鲁士蓝纳米酶的混合水溶液；
（6）普鲁士蓝纳米酶的第一次负载：将微弧氧化后的骨钉浸泡在上述混合溶液中，常温避光反应24小时后，去离子水淋洗，干燥，备用；
（7）含有月桂酸和普鲁士蓝纳米酶的无水乙醇溶液的配置：使用无水乙醇为溶剂配置含有浓度为1mg/mL的月桂酸和1mg/mL普鲁士蓝纳米酶的混合溶液；
（8）可近红外光热触发释放的普鲁士蓝纳米酶的负载：将第一次负载普鲁士蓝纳米酶的骨钉浸泡在上述混合溶液中，常温避光反应24小时；
（9）将上述骨钉取出用去离子水淋洗后，干燥，消毒后无菌保存，备用，即可得本发明具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉，命名为MAO-DA(PB)-LA(PB)。
图1为实施例1中所制备的具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉的表面涂层的扫描电镜照片；图2为实施例1中所制备的具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉的表面涂层的FTIR谱图；图3为实施例1中所制备的具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉在近红外光照射下（λ=808nm，0.6W/cm2）的时间-温度曲线；图4为实施例1中所制备的具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉的抗菌（大肠杆菌）结果，Ti无明显抗菌结果，MAO-DA(PB)-LA(PB)对大肠杆菌的抗菌率可达99.5%；图5为实施例1中所制备的具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉的抗菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）结果，Ti无明显抗菌结果，MAO-DA(PB)-LA(PB)对大肠杆菌的抗菌率可达95.0%。
实施例2
（1）首先选用纯钛加工成骨钉；
（2）骨钉预处理：将骨钉使用标号依次为600#、800#、1000#的金相砂纸由粗砂到细砂逐级打磨抛光，然后用丙酮、无水乙醇、去离子水超声清洗，干燥待用；
（3）电解液的配置：采用碳酸钠溶液体系，配置4L含有浓度为20g/L的碳酸钠和1g/L的氢氧化钾的溶液，常温搅拌溶解，待用；
（4）骨钉的微弧氧化：将骨钉置于双极脉冲微弧氧化设备的电解槽中并加入配置好的电解液，以骨钉为阳极,不锈钢电解槽为阴极,调节工艺参数对其进行微弧氧化。工艺参数为：恒压模式，工作电压调节范围正向电压300V，负向电压50V，脉冲频率调节范围正向脉冲800Hz，负向脉冲频率0Hz，占空比正向12%，负向0%，反应时间1min；
（5）含有多巴胺和普鲁士蓝纳米酶的碱性溶液的配置：配置pH为9.0浓度为15mM的Tris-HCL溶液，再用该溶液配制含有浓度为2mg/mL的多巴胺和3mg/mL普鲁士蓝纳米酶的混合水溶液；
（6）普鲁士蓝纳米酶的第一次负载：将微弧氧化后的骨钉浸泡在上述混合溶液中，常温避光反应12小时后，去离子水淋洗，干燥，备用；
（7）含有月桂酸和普鲁士蓝纳米酶的无水乙醇溶液的配置：使用无水乙醇为溶剂配置含有浓度为2mg/mL的月桂酸和2mg/mL普鲁士蓝纳米酶的混合溶液；
（8）可近红外光热触发释放的普鲁士蓝纳米酶的负载：将第一次负载普鲁士蓝纳米酶的骨钉浸泡在上述混合溶液中，常温避光反应12小时；
（9）将上述骨钉取出用去离子水淋洗后，干燥，消毒后无菌保存，备用，即可得本发明具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉，命名为MAO-DA(PB)-LA(PB)。
图6为实施例2中所制备的具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉的总体抗氧化能力（FRAP法）结果，Ti无明显抗氧化能力，MAO-DA(PB)-LA(PB)具有优异的抗氧化能力，且近红外光照射后可释放普鲁士蓝纳米酶，进一步增强了抗氧化能力；图7为实施例2中所制备的具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉的MC3T3-E1细胞的细胞毒性结果，Ti和MAO-DA(PB)-LA(PB)的细胞相对增殖率均大于100%，无细胞毒性。
实施例3
（1）首先选用纯钛加工成骨钉；
（2）骨钉预处理：将骨钉使用标号依次为600#、800#、1000#的金相砂纸由粗砂到细砂逐级打磨抛光，然后用丙酮、无水乙醇、去离子水超声清洗，干燥待用；
（3）电解液的配置：采用碳酸钠溶液体系，配置4L含有浓度为20g/L的碳酸钠和1g/L的氢氧化钾的溶液，常温搅拌溶解，待用；
（4）骨钉的微弧氧化：将骨钉置于双极脉冲微弧氧化设备的电解槽中并加入配置好的电解液，以骨钉为阳极,不锈钢电解槽为阴极,调节工艺参数对其进行微弧氧化。工艺参数为：恒压模式，工作电压调节范围正向电压400V，负向电压0V，脉冲频率调节范围正向脉冲50Hz，负向脉冲频率0Hz，占空比正向12%，负向0%，反应时间1min；
（5）含有多巴胺和普鲁士蓝纳米酶的碱性溶液的配置：配置pH为10.0浓度为20mM的Tris-HCL溶液，再用该溶液配制含有浓度为1mg/mL的多巴胺和0.5mg/mL普鲁士蓝纳米酶的混合水溶液；
（6）普鲁士蓝纳米酶的第一次负载：将微弧氧化后的骨钉浸泡在上述混合溶液中，常温避光反应48小时后，去离子水淋洗，干燥，备用；
（7）含有月桂酸和普鲁士蓝纳米酶的无水乙醇溶液的配置：使用无水乙醇为溶剂配置含有浓度为1mg/mL的月桂酸和0.5mg/mL普鲁士蓝纳米酶的混合溶液；
（8）可近红外光热触发释放的普鲁士蓝纳米酶的负载：将第一次负载普鲁士蓝纳米酶的骨钉浸泡在上述混合溶液中，常温避光反应48小时；
（9）将上述骨钉取出用去离子水淋洗后，干燥，消毒后无菌保存，备用，即可得本发明具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉，命名为MAO-DA(PB)-LA(PB)。
图8为实施例3中所制备的具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉的MC3T3-E1细胞的矿化结果，可以发现与Ti 相比，MAO-DA(PB)-LA(PB)具有更优良的促骨细胞分化、矿化能力；图9为实施例3中所制备的具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉表面黏附增殖的MC3T3-E1细胞的SEM照片，可以发现与Ti（左图）相比，MAO-DA(PB)-LA(PB)表面的细胞黏附、生长状态良好，呈现扩散的形态，伸展出更多的细胞伪足。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为了清楚说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，还可在上述说明的基础上做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有实施方式予以穷举，而这些属于本发明的精神所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围内。

Claims (6)

1.具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉，其特征在于，所述的近红外光触发功能由月桂酸的热敏特性和负载有普鲁士蓝纳米酶的微纳米多孔TiO2涂层优异的近红外光热响应活性实现；所述的具抗菌抗炎功能的骨钉由钛或钛合金的骨钉基体和负载有普鲁士蓝纳米酶的微纳米多孔TiO2涂层组成；所述的微纳米多孔TiO2涂层与金属基体表面结合，由钛基体表面在特定的电解液体系中进行微弧氧化原位生成；所述的普鲁士蓝纳米酶的负载通过多巴胺在碱性环境下的自聚合特性和月桂酸的粘结特性实现；
所述的具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉的制备方法，包括如下步骤：
（1）选用一种钛或钛合金加工成骨钉；
（2）提供一种碱性特定电解质溶液；
（3）把骨钉表面打磨抛光，在上述特定电解液中以骨钉为阳极,不锈钢为阴极,采用双极脉冲微弧氧化设备对骨钉进行微弧氧化，在骨钉基体表面构建微纳米多孔TiO2涂层，得到表面具有微纳米多孔TiO2涂层的骨钉；
（4）将上述骨钉浸泡在含有多巴胺和普鲁士蓝纳米酶的碱性溶液中，得到具有优异的近红外光热响应活性的骨钉；
（5）将上述骨钉浸泡在含有月桂酸和普鲁士蓝纳米酶的无水乙醇溶液中，得到可近红外光热触发释放普鲁士蓝纳米酶的骨钉；
（6）将上述骨钉取出用去离子水淋洗后，真空干燥，消毒后无菌保存，备用，得到具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉。
2.根据权利要求1所述的具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉，其特征在于，所述的近红外光的光波长范围为650~1200 nm，近红外光的激发功率为0.3~1.5 W/cm2。
3.根据权利要求1所述的具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉，其特征在于，所述步骤（2）的碱性特定电解液溶液，包含如下成分：2~50 g/L的Na2CO3/Na3PO4/Na2SiO3电解液体系，0.5~5 g/L的KOH。
4.根据权利要求1所述的具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉，其特征在于，所述步骤（3）的微弧氧化的工作方式为恒压模式；所述的微弧氧化的工艺参数为：工作电压调节范围为正向电压200~1000 V和负向电压0~300 V，脉冲频率调节范围为正向脉冲50 Hz~1000Hz和负向脉冲频率50 Hz~1000 Hz，占空比为正向4%~50%和负向4%~50%，反应时间0.5~10min。
5.根据权利要求1所述的具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉，其特征在于，所述步骤（4）的含有多巴胺和普鲁士蓝纳米酶的碱性溶液的pH范围为8.0-12.0，包含如下成分：0.1~5 g/L的普鲁士蓝纳米酶，0.1~5 g/L多巴胺，0.5~5 g/L的Tris-HCL；所述步骤（4）的浸泡时间为4-48 h。
6.根据权利要求1所述的具近红外光触发抗菌抗炎功能的钛骨钉，其特征在于，所述步骤（5）的含有月桂酸和普鲁士蓝纳米酶的无水乙醇溶液，包含如下成分：0.1~5 g/L的普鲁士蓝纳米酶，0.1~5 g/L月桂酸；所述步骤（5）的浸泡时间为4-48 h。
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