IT201800004053A1 - Film polimerici contenenti nanoparticelle con effetto fototermico e loro applicazione come cerotti termici - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione verte sulla creazione di film polimerici con proprietà foto termiche modulabili e sulla possibilità di applicarli come nuove tipologie di dispositivi medicali (cerotti termici). Il principio base di questa invenzione sfrutta le proprietà ottiche di particolari nanopartìcelle capaci di convertire la luce (vicino infrarosso o visibile) in calore. Questo approccio permette di ottenere un innalzamento della temperatura locale rapido, controllabile e ripetibile. La tecnologia sviluppata, se usata per cerotti termici, può portare a vantaggi considerevoli se paragonati ai cerotti termici esistenti: la riusabilità, il profilo di innalzamento termico rapido, efficiente e controllabile, l’assenza di composti tossici ed aggressivi, l’assenza di effetti collaterali dei composti usati per la loro fabbricazione.
SFONDO DELL’INVENZIONE
L’infortunio muscolo-scheletrico con esito doloroso a mediolungo termine è un problema di salute comune in tutto il mondo. Stati di dolore acuto non trattati possono avere importanti conseguenze a lungo termine: un trattamento adeguato permette di prevenire la loro evoluzione in dolore /sofferenza cronica. Un’altra forma molto diffusa e invalidante di dolore muscolare è l’indolenzimento muscolare postattività fisica: questa è una manifestazione comune a chi inizia un nuovo programma di allenamento sportivo, ma può anche capitare ad atleti che hanno intensificato il loro livello di allenamento.
Le terapie usualmente praticate comprendono sia approcci farmacologici sia non-farmacologici. Fra gli approcci non-farmacologici, la terapia termica è largamente utilizzata. Per terapia termica si intende l’applicazione di calore al corpo in modo da innalzare localmente la temperatura del tessuto. Gli effetti fisiologici della terapia termica includono sollievo dello stato di sofferenza, aumento del flusso sanguigno e del metabolismo, e aumento dell’elasticità del tessuto connettivo. Questo stimola e promuove la guarigione, agendo principalmente sull’apporto di ossigeno e nutrienti. Inoltre, l’aumento di temperatura del tessuto ha una comprovata efficacia sul recupero di prestazione muscolare, probabilmente a causa della modifica delle proprietà viscoelastiche dei tessuti.
La terapia termica può essere eseguita ad es. con cuscinetti termici ed elettrici, o mediante trattamenti con calore in profondità (diatermia ad ultrasuoni e a microonde); questi trattamenti hanno lo svantaggio di richiedere una forzata immobilità del paziente e, a seconda delle tecniche utilizzate, l’intervento di complessi trattamenti da parte di personale specializzato. In alternativa ai suddetti metodi, , i cerotti riscaldanti (cerotti termici) sono largamente usati grazie al loro basso costo e facilità di applicazione. Tuttavia i cerotti termici esistenti hanno anche una serie di svantaggi: la velocità di riscaldamento è lenta e incontrollata, possono essere utilizzati una sola volta e possono avere spiacevoli effetti collaterali (irritazione cutanea e persino bruciature) .
Resta quindi sentita la necessità di nuovi dispositivi per la terapia termica che associno la praticità di applicazione ad un miglior controllo del profilo termico, a beneficio di un trattamento più sicuro e meglio adattabile alle condizioni del paziente. Resta inoltre sentita la necessità di migliorare la biocompatibilità cutanea dei dispositivi per il trattamento termico, specialmente in caso di trattamenti che richiedono applicazioni ripetute. Resta inoltre sentita la necessità di dispositivi riutilizzabili, tali da permettere un ciclo di trattamento meno costoso rispetto ad uno basato sull’applicazione di cerotti monouso. Resta infine sentita la necessità di dispositivi riutilizzabili, che presentino prestazioni riproducibili e costanti nel tempo, senza andare incontro ad un apprezzabile decadimento.
SOMMARIO
La presente invenzione riguarda nuovi film polimerici sottili che contengono nanoparticelle capaci di rilasciare calore in seguito al'irraggiamento (effetto fototermico) con luce visibile o nel vicino infrarosso (NIR), dotati di un profilo di riscaldamento efficiente, rapido, ripetibile e controllabile. Specificamente, oggetto dellinvenzione è un film polimerico contenente nanoparticelle, dette nanoparticelle essendo dotate di un effetto fototermico inducibile mediante irraggiamento con radiazione di lunghezza d’onda compresa tra 0.4 μm e 1.2 μm . I film qui descritti rendono disponibile una nuova classe di dispositivi medicali per termoterapia, in particolare cerotti termici, attivabili con radiazione luminosa visibile o poco meno energetica (NIR).
DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Figura 1. Effetto fototermico ottenuto dai film della presente invenzione. Quando è irraggiato con luce nel vicino infrarosso o nel visibile, il film inizia ad assorbire e a convertire lenergia elettromagnetica in calore. Appena la sorgente viene spenta il calore viene rapidamente dissipato e la temperatura torna al valore iniziale.
Figura 2 (a). Spettro di estinzione della luce da parte di una soluzione acquosa di GNS (soluzione stock diluita 35 volte); (b) Spettro di assorbimento della luce da parte di PBNP in soluzione acquosa (soluzione stock diluita 12 volte.
Figura 3. Fotografie dei film contenenti nanoparticelle. Fotografia di sinistra, pannello A, si riferisce ad un film contenente nanoparticelle PB. Nella fotografìa di destra, riportiamo il confronto visivo del film senza nanoparticelle (pannello B) e del film contenente GNS (pannello C).
Figura 4. Immagini dei film ottenute con microscopia confocale in riflessione. Le immagini sono proiezioni di 50 piani da 37pm x 37 μm spaziati di 0.5 μm. Pannello A: film di GNS con concentrazione 3% v/v (150 pL su 5000 μL); Pannello B film prodotto a concentrazione 6% v/v (300 pL su 5000 μL); Pannello C: Film di PBNP: un film prodotto a concentrazione 50% v/v (2500 pL su 5000 pL)
Figura 5. Incremento di temperatura di un film di nanoparticelle GNS al 3% v/v a partire dalla temperatura ambiente (20 gradi Celsius). Sono mostrati due cicli di irraggiamento con la sorgente NIR (film F1; potenza di irraggiamento 80 mW; Intensità di irraggiamento = 0.16 W/cm<2>) Nel pannello di destra riportiamo due immagini esemplificative della parte del film irraggiata con luce NIR subito dopo l'inizio dell’irraggiamento e dopo 20 s di irraggiamento continuo. La temperatura può essere ricavata dalla scala di temperature posta in verticale.
Figura 6. (a) Primo ciclo di una serie di 35 cicli di irraggiamento di un film F1 (intensità di irraggiamento = 0.16 W/cm<2>).
(b) Ultimo di una serie di 35 cicli di irraggiamento di un film F1 (intensità di irraggiamento = 0.16 W/cm<2>)
Figura 7. Controllo della stabilità della risposta foto termica di un film F1 per irraggiamento continuativo per lungo tempo (intensità di irraggiamento = 0.16 W/cm<2>). Il valore di saturazione della temperatura è di 28 2 °C, non mostra alcun sensibile decadimento nel tempo a partire da un tempo di irraggiamento pari a 10 s. La curva tratteggiata è un fit dei dati su una curva logistica del tipo f(t) = T∞ (T0 -T∞)/(1+(t/τ)P). I valori di best fit sono: T0 =20.4 ± 0.04; T∞=28.2 0.002; τ = 5.9 ± 0.04; p = 2.5 0.02.
Figure 8. Curve esemplificative dell'innalzamento di temperatura indotto da irraggiamento continuo con radiazione NIR su film GNS al 6% v/v (F2 e F4, si veda Tabelle 1,2,3): potenza di irraggiamento = 80 mW (I=0.16 W/cm<2>, curva inferiore) e 100 mW (1=0.2 W/cm<2>, curva superiore), I dati sono stati analizzati con curve di crescita (curve tratteggiate) bi-esponenziale. I tempi di crescita sono τ1 = 4.4 ± 0.03 s e T2 = 29.8 ± 0.2 s per 1=0. 16 W/cm<2 >e = 4.5 ± 0.04 s e X2 = 34.0 ± 0.5 s I=0.2 W/cm<2>.
Figura 9. Effetto foto termico (innalzamento globale di temperatura sotto irraggiamento continuo) su film prodotti con nanoparticelle GNS, in funzione della intensità di irraggiamento (quadrati, film ottenuti con una diluizione in volume pari al 3% v/v ; cerchi, film ottenuti con una diluizione in volume pari al 6% v/v). Le linee tratteggiate sono ottenute per best fit dei dati ad andamenti di proporzionalità diretta con pendenze di 66 ± 3 [°C cm<2>/W] e 104 ± 4 [°C cm<2>/W], rispettivamente per i due film. Il rapporto delle pendenze è 1,6 ± 0.07, in accordo ragionevole con il rapporto atteso di 2
Figura 10. Pannello A: cinetica foto termica su film contenente PBNP (formulazione F5) sotto effetto di irraggiamento pulsato con radiazione infrarossa (0.80 μm , intensità 0.16 W/cm<2>). Sono mostrati due cicli di attivazione e rilassamento. Nei pannelli B e C vengono riportati i dettagli della cinetica di attivazione (B) e rilassamento (C). Le curve continue sono i fìt esponenziali ai dati e corrispondono al tempo di attivazione di 5.8 ± 0.5 se di rilassamento di 8 ± 0.5 s.
Figura 11. Dipendenza dell’effetto fototermico in funzione della potenza di irraggiamento (cerchi, lunghezza d’onda = 0.80 μm; quadrati, lunghezza d’onda = 0.7 pm) su un film di PBNP (formulazione F5). Le curve tratteggiate sono i fit lineari ai dati e corrispondono alle pendenze ΔΤ/ΔΙ = 160 ± 4 [°C cm<2>/W] (per 0.7 pm) e ΔΤ/ΔΙ =136 ± 4 [°C cm<2>/W] (per 0.8 pm). Il campione è stato ottenuto diluendo al 50% V/V la soluzione madre.
Figura 12. Schema della valutazione di efficienza fototermica su pelle di maiale con una sorgente a lunghezza d’onda 0.80 μm e su un film di formulazione F2 con nanoparticelle GNS al 6% v/v.
Figura 13. Termoimmagine dell’innalzamento di temperature misurato sull’estremità di un dito di Un volontario sano. Il film (formulazione F2), è stato appoggiato alla pelle e avvolto in modo da permettere l’adesione al corpo. La temperatura misurata al centro della zona irraggiata è di 39°C, pari a un innalzamento di circa 4 gradi Celsius.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Il termine “film” qui utilizzato identifica una struttura laminare sottile, adatta ad essere applicata su una porzione di pelle di un paziente, adattandosi sostanzialmente alla curvatura della stessa. Il film può. essere di tipo monostrato o multistrato. Può avere proprietà adesive alla pelle; in alternativa esso non ha proprietà adesive ma è provvisto, totalmente o in parte, sul lato destinato a contattare la pelle del paziente, di opportune aree adesive ottenute mediante applicazione di uno strato ulteriore di materiale adesivo; ogni area adesiva è preferibilmente ricoperta da un opportuno strato protettivo rimovibile al momento dell’uso . In un’ulteriore variante, il film non ha proprietà adesive alla pelle e non è dotato di aree adesive: in questo caso esso svolge la sua funzione in semplice stato di appoggio sull’area di pelle interessata, eventualmente mantenuto in loco mediante strutture separate (fasce elastiche, bende, cerotti, ecc.).
Il termine “sottile” riferito al presente film è inteso ampiamente ad includere spessori del film compresi tra 30 e 200 μm, preferibilmente tra 80 e 120 μm, ad es. 100 o 110 μm. Il film con tali spessori può essere utilizzato come tale come cerotto termico, oppure può essere provvisto di un supporto ( backing ) per aumentarne la consistenza/ manipolabilità; l’eventuale supporto deve essere trasparente all’irraggiamento, almeno nella specifica lunghezza d’onda effettivamente applicata, così da permettere linstaurarsi dell'effetto fototermico all'interno del film. Il film e l’eventuale supporto possono avere forma e dimensioni variabili, in funzione di specifiche aree del corpo umano o animale da trattare: in alternativa alle comuni forme standard come quella rettangolare, circolare o ovoidale, è possibile ad esempio predisporlo in forma di guanto o calza (per l’applicazione a mani o piedi), o tubolare (per l’applicazione ad un arto), ecc.
Per quanto riguarda la natura del polimero presente nel film, ogni polimero compatibile con la pelle umana e/o animale può essere in principio utilizzato. Tra essi è possibile citare, a titolo di esempio: polisaccaridi (ad es. alginato, xantano, carragenano, ilauronano, pectina, chitosano), polilattidi, poliacrilati, polimetacrilati, polieolefine, polimeri polivinilici (ad es. alcool polivinilico o polivinilpirrolidone) , poliuretani, poliammidi, poliimmidi, polieteri, poliesteri, poliacetati, policarbonati, gomme, polisilossani, e loro derivati (ad es. derivati reticolati), e loro miscele. Polimeri preferiti ai sensi dell’invenzione sono l’alcool polivinilico, il polivinilpirrolidone e/o il chitosano, ed i corrispondenti derivati reticolati; la biocompatibilità dei suddetti polimeri è ben nota, come ad es. riportato in: http: / / www.inchem.org/documents/jecfa/iecmono/v52je09.htm, https: / /doi.org/10.1177/109158189801700408 e http: / / pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2015/tx/c4tx00102h#! divAbstract.
Il termine “nanoparticelle” qui utilizzato identifica particelle con dimensioni nanometriche, preferibilmente inferiori a 100 nm, ad.
es. comprese tra 5 e 50 nm o tra 5 e 30 nm, Sono adatte a questa invenzione tutti i tipi di nanoparticelle che mostrano un effetto fototermico in seguito a irraggiamento con luce nell’intervallo del visibile (0.4 μm - 0.7 μm) e/o del vicino infrarosso (0.7 μm -1.2 μm). Risultati particolarmente vantaggiosi si ottengono utilizzando nanoparticelle che abbiano, inoltre, una efficienza di conversione fra la radiazione assorbita e il calore emesso (qui anche misurata come Tasso di Assorbimento Specifico) maggiore di 50 kW/g, in particolare tra 50 e 300 kW/g, preferibilmente tra 150 e 300 kW/g. Il Tasso di Assorbimento Specifico (convenzionalmente indicato come SAR) è definito come:
dove C è la capacità termica della sospensione e MNP è la massa totale delle nanoparticelle. Infine, sono preferibili nanoparticelle con bassa tossicità e con proprietà superficiali adatte per la loro dispersione omogenea nella matrice polimerica.
Esempi di nanoparticelle che soddisfano ai suddetti requisiti sono le nanoparticelle d’oro, in particolare le Gold Nanostars (qui abbreviate GNS) e le nanoparticelle di Blu di Prussia (qui abbreviate PBNP) .
GNS sonò disponibili commercialmente ad es. da NanoSeedz e NanoimmunoTech (https: / /www.nanoimmunotech.eu/en/Shop/-/Gold-NanoStars e https://www.nanoseedz.com/Au_nanostar.html). GNS e PBNP sono biocompatibili e non-tossiche; PBNP sono anche approvate dalla U.S. Food and Drug Administration (FDA).
Le GNS sono ottenibili mediante procedure in sé note, che includono l’impiego del surfattante Triton X-100 (si veda ad es. Pallavicini et al. , Chem.Commun. , 2013, 49, 6265-6276, qui incorporata per riferimento). Tali procedure permettono di regolare con precisione la posizione del/dei picco/picchi di risonanza plasmonica nell'intervallo NIR (tipo di surfattante, concentrazione dei reagenti). In particolare, le GNS presentano due o più risonanze plasmoniche localizzate sulla superficie (LSPR, caratterizzate da due picchi intensi nell'intervallo 0.6-0.9 μm e 1.1 -1.6 μm), che inducono un rilassamento termico (= rilascio di calore) quando le GNS sono irraggiate.
Anche le PBNP sono ottenibili mediante procedure in sé note (si veda ad es. ad es. Supramolecular Chemistry, 2017, 19, 1-11, qui incorporata per riferimento): essa prevede la reazione di FeCl<3+ >con acido citrico e la successiva aggiunta, alla miscela di reazione, di una soluzione di K4[Fe(CN)6] e acido citrico. Le PBNP mostrano una banda di assorbimento intensa con un massimo a circa 0.7 μm, L’irraggiamento in questa banda porta ad un rilassamento termico corrispondente a rilascio di calore.
L’effetto fototermico dei presenti films è conseguente all'applicazione dell'irraggiamento. Per un dato film, tale effetto è ottenibile più volte, in funzione del numero di irraggiamenti applicati: è dunque possibile un esteso riutilizzo di uno stesso film, con chiaro vantaggio rispetto ai dispositivi per termoterapia basati su reazioni chimiche esotermiche, che si esauriscono definitivamente e devono essere smaltiti dopo un singolo uso.
Quale ulteriore vantaggio, l’impiego ripetuto dei film in accordo con l’invenzione non comporta apprezzabili modifiche di struttura/ funzionalità del film. Ad esempio, le nanoparticelle come le GNS e PBNP garantiscono un effetto foto termico costante (in intensità e tempistica di risposta) a seguito di utilizzo ripetuto, ovvero a seguito di 40 o più utilizzi. Tale stabilità/ riproducibilità di risposta è un requisito particolarmente importante, poiché garantisce una riutilizzabilità “effettiva” dei presenti films, ovvero con la necessaria precisione e sicurezza.
Inoltre, nanoparticelle come GNS o PBNP presentano il vantaggio ulteriore di un tempo di induzione (insorgenza della risposta fototermica)) particolarmente breve, tipicamente entro 5 s dall'inizio dell'irraggiamento. Tale aspetto è di sicuro interesse applicativo, considerando che i dispositivi tradizionali basati su reazioni chimiche esotermiche o i dispositivi elettro-riscaldati, presentano un tempo di induzione molto più lungo. Le stesse nanoparticelle GNS e PBNP presentano tempi brevi anche per la cessazione dell'effetto fototermico, tipicamente entro 10 secondi dal temine dell’irraggiamento: questa caratteristica permette un preciso controllo dell’effetto entro una determinata finestra di tempo, facilmente determinabile in base alla durata dell'irraggiamento.
Infine, le suddette GNS e PBNP presentano l'ulteriore vantaggio di raggiungere rapidamente un plateau di temperatura constante, che permane durante tutto il tempo dell’irraggiamento: ciò evita fenomeni indesiderati di surriscaldamento che potrebbero danneggiare il paziente e/o il dispositivo, e evita la necessità di monitorare /modulare l’intensità di irraggiamento in corso di trattamento.
Pertanto, in aggiunta al vantaggio generale fornito dal sistema nel suo insieme, l’impiego di GNS e/o PBNP o altre nanoparticelle garantisce una speciale versatilità/praticità applicativa del film nel campo termoterapeutico.
Le presenti nanoparticelle sono disperse nel film (o in parte di esso) ad una concentrazione tale da produrre, a seguito di irraggiamento, un apprezzabile effetto termico sulla pelle; preferibilmente a tale scopo si possono utilizzare concentrazioni di nanoparticelle comprese tra 0.005 e 0.1 particelle per μm<3>, più preferibilmente tra 0.01 e 0.1 particelle per μm<3>. Il termine “o parte di esso” qui utilizzato in riferimento al film identifica la parte fototermicamente attiva del film: essa può corrispondere all’intero film oppure ad una o più parti selezionate dello stesso ove si desidera che venga generato calore: in particolare, il film può contenere aree fototermicamente attive opportunamente posizionate tali che, dopo applicazione al paziente, sviluppino calore in corrispondenza di specifiche aree corporee che necessitano l’effetto termo terapeutico. I suddetti valori di concentrazioni sopra indicati si intendono dunque riferiti all’area fototermicamente attiva del film, sia essa l’intero film o una o più parti di esso.
Oltre alle nanoparticelle, il film può comprendere ulteriori ingredienti comunemente utilizzati in strutture adatte all’applicazione sulla pelle: tra essi si possono citare: plastificanti (ad es. polietilene glicol 200, dietilene glicol, propilene glicol, glicerolo, ecc.), conservanti, eventuali principi attivi utili per somministrazione topica (ad es. antinfiammatori, lenitivi, idratanti, ecc.), sostanze bioadesive, fragranze, ecc.
Ai fini della preparazione dei presenti film, qualsiasi procedimento che permetta una dispersione omogenea delle nanoparticelle (ed ulteriori ingredienti) allinterno del polimero scelto è in principio utilizzabile. E’ possibile ad esempio incorporare dette nanoparticelle ed eccipienti in fase di formazione del polimero, ovvero includendoli nella miscela composta dai relativi precursori (monomeri ed eventuali catalizzatori di polimerizzazione); oppure è possibile partire con un polimero già formato (ad esempio allo stato fluido) e disperdere in esso le nanoparticelle e detti eccipienti. E’ ulteriormente possibile rincorporazione delle particelle e detti altri ingredienti in una fase intermedia di formazione della matrice polimerica, ad esempio successivamente alla formazione del polimero, ma antecedentemente alla sua possibile reticolazione. Quando effettuata, la reticolazione è ottenibile aggiungendo al polimero un opportuno agente reticolante, ad es. acido citrico o altro reticolante scelto in funzione del particolare polimero scelto. L’incorporazione delle nanoparticelle al polimero o suo precursore avviene preferibilmente mediante aggiunta, a detto polimero o precursore, delle nanoparticelle in forma di sospensione in un opportuno solvente, ad es. acquoso. Nel caso in cui si utilizzino GNS o nanoparticelle ad esse simili, il suddetto procedimento può vantaggiosamente includere un’ulteriore fase di peghilazione (rivestimento delle nanoparticelle con un opportuno polietilene glicol, ad. es. PEG 5000 contenente un gruppo tiolico per il legame con loro: tale trattamento migliora ulteriormente la stabilità delle GNS in sospensioni acquose e la loro dispersibilità. Inoltre questa fase di peghilazione permette di eliminare la gran parte dei surfattanti usati per la sintesi, che possono dare problemi di biocompatibilità. Il procedimento preparativo del film comprende inoltre una fase di deposizione del prodotto finale in forma laminare, così da formare un film.
L’invenzione viene ora descritta a titolo non limitativo dai seguenti esempi sperimentali.
PARTE SPERIMENTALE
Esempio 1 Sintesi delle GNS
Le GNS sono state sintetizzate attraverso la tecnica “seedgrowth” in presenza del surfattante non ionico Triton X-100, come riportato in precedenza (Pallavicini, 2013 op.cit.).
Tutta la vetreria usata per la produzione e per la successiva copertura e’ stata sempre pre-trattata con aqua regia prima dell’uso.
5mL di HAuCl4 alla concentrazione di 5*10 <4>M in acqua vengono aggiunti a 5mL di una soluzione acquosa di TritonX-100. Quindi vengono aggiunti 0.6mL di una soluzione pre- raffreddata in ghiaccio di NaBH4 (0.01M) in acqua. La miscela viene gentilmente mescolata a mano e appare un colore rossastro-marrone. La soluzione madre viene quindi mantenuta in ghiaccio e utilizzata entro poche ore. La soluzione di crescita viene preparata in fiale da 20mL. Vengono aggiunti 250μL di AgNO3 (0.004M) in acqua e 5mL di HAuCl4 (0.001M) in acqua, in questa sequenza, a 5mL di soluzione acquosa di Triton X-100 (0.2M). Quindi vengono aggiunti 140-400 μL di una soluzione acquosa di acido ascorbico (0.0788M). La soluzione, dopo un mescolamento delicato, diventa incolore. Subito dopo, vengono aggiunti 12gL della soluzione madre. I campioni vengono lasciati equilibrare per
1 ora a temperatura ambiente.
Le GNS così ottenute vengono preferenzialmente ricoperte con polietilene glicole contenente un gruppo -SH, per esempio SH-PEG5000-OCH3 oppure SH-PEG5000-COOH. La peghilazione si ottiene aggiungendo simultaneamente 200 μL di una soluzione acquosa a 10<-3 >M di concentrazione in PEG-tioli a 10 mL di una soluzione di GNS preparata come descritto sopra, per una concentrazione finale di 20 μΜ di PEG-tioli. La soluzione ottenuta viene lasciata equilibrare per tre ore a temperatura ambiente sotto l'azione di un delicato mescolamento mediante shaker con successiva ultracentrifugazione (3 volte, 25 min, 13000 rpm).
Per ottenere un effetto fototermico pronunciato, sono state preparate soluzioni di GNS concentrate, utilizzando elevati volumi (100 mL) di GNS nel passaggio di peghilazione e ridissolvendo il sedimento di GNS dopo lultimo ciclo di ultracentrifugazione in 1 mL di acqua bidistillata. In questo modo si ottengono soluzioni concentrate 100-volte
(≈6 mg Au/mL). In caso di ricopertura con SH-PEG5000-COOH, il pH finale della soluzione viene aggiustato attorno a pH=8 con l’aggiunta di NaOH (soluzione a 0.05 M).
Esempio 2 Sintesi delle PBKS
Le PBNP sono state sintetizzate secondo il protocollo mostrato in Supramolecular Chemistry, 2017, 19, 1-11. 100 ml di una soluzione di 1.0 mM di FeCl<3+ >e di 0.025 M di acido citrico vengono scaldati a 60°C mescolando continuamente. Una seconda soluzione (1.0 mM di K4[Fe(CN)6] contenente la stessa concentrazione di acido citrico viene riscaldata a 60°C e aggiunta alla soluzione di Fe<3+>, raggiungendo un intenso colore blu. Dopo 1 minuto di mescolamento a 60 °C la soluzione viene lasciata raffreddare a temperatura ambiente. Il sedimento di nanoparticelle PB centrifugate viene risospeso in metà del volume originale. La concentrazione delle nanoparticelle nella soluzione finale può essere aumentata almeno di un fattore 10, aumentando la concentrazione dei reagenti iniziali.
Esempio 3 Preparazione dei film
Per formare i film polimerici sono stati utilizzati i seguenti polimeri: alcol polivinilico, PVA (con grado di saponificazione maggiore del 70%); pirrolidone polivinilico, PVP (PM 50000); chitosano (a medio e basso peso molecolare). Il PVA mostra una vasta gamma di utili proprietà, come la bassa tossicità, la bio compatibilità, l'idrofilicità, la stabilità chimica e eccellenti capacità di formare film. Il PVP e' largamente usato ed e’ stato approvato dalla FDA per diversi utilizzi come agente di ricopertura, membrane polimeriche e materiale per rilascio di farmaci controllato. Il chitosano è inodore, biocompatibile, biodegradabile e non tossico. In particolare il PVA permette la formazione di legami ad idrogeno fra i gruppi OH e NH2. Sono state qui utilizzate miscele dei suddetti polimeri, allo scopo di ottimizzare le proprietà dei film polimerici ottenute.
Il poli-etilene glicole PEG-200 (11 % in peso del peso totale del polimero) viene utilizzato in questa fase solo come plastificante.
Per aumentare la resistenza dei film e le loro proprietà meccaniche viene effettuato il cross-linking. Viene scelto come agente di cross-linking lacido citrico (11 % in peso rispetto al peso del PVA) noto come non tossico e approvato dalla FDA. Non si utilizza alcun altro acido nella procedura come catalizzatore, dato che il processo viene promosso da sinterizzazione termica dei film formati (130°C; tempo di sinterizzazione 10-20 min).
Le sei formulazioni (di seguito indicate con F#) di film sono state realizzate con differenti polimeri e differenti rapporti fra polimeri incorporando anche diversi tipi di nanoparticelle e in diversa quantità, come dettagliato nelle seguenti tabelle e procedure di preparazione.
Tabella 1. Formulazioni dei film F1-F4 (GNS)
N.B. volume totale della soluzione prima dellessicazione = 5000μL. Per la peghilazione è stato usato PEG-200.
Per realizzare le formulazioni F1-F4, quantità note di PVP e PVA sono state miscelate con acqua e mantenute 1 ora a 90°C fino a completa dissoluzione dei polimeri. Quindi si aggiungono l’agente plastificante (11 % in peso) e un dato volume della soluzione di GNS e si agita la miscela per 5 ore a 40°C. Si aggiunge l’acido citrico (11 % del peso del PVA) e si agita ulteriormente per 1 ora a 40°C. La miscela viene colata in una capsula di Petri. Una volta che il film si e’ formato, viene posto in stufa (130 °C 20 min) per completare il processo di crosslinking.
Tabella 2. Formulazione delfìlm F5 (PBNP)
N.B. volume totale della soluzione prima dell’essicazione = 5000μL. Per la peghilazione è stato usato PEG-200.
Per realizzare la formulazione F5, quantità note di PVP e PVA sono mescolate con acqua (2.5 ml) e mantenute 1.5 ore a 90°C fino alla completa dissoluzione dei polimeri. Si aggiungono l’agente plastificatore (PEG 200) e 2.5 ml della soluzione di PBNP e la miscela viene agitata 5 h a 40°C. Si aggiunge quindi acido citrico e e si agita ulteriormente per 1 ora a 40°C. La miscela viene colata in una capsula di Petri. Una volta che il film e’ formato, viene posto in stufa (130 °C 20 min) per completare il processo di cross-linking.
Tabella 3. Formulazione del fìlm F6 (GNS)
N.B. volume totale della soluzione prima dell'essicazione = 5000μL. Per la peghilazione è stato usato PEG-200.
Per realizzare la formulazione F6, Il PVA viene dissolto in 2.2 ml di acqua e mantenuto 1.5 ore a 90°C fino a completa dissoluzione del polimero. L’agente plastificatore (PEG 200) e 2.5 mi di soluzione di chitosano sono quindi aggiunti e la miscela viene agitata per 1 ora a 40°C. Si aggiunge la soluzione di GNS e la miscela viene agitata per 5 ore a 40°C. Quindi si aggiunge l’acido citrico e la miscela viene ulteriormente agitata per 1 ora a 40°C e colata in una capsula di Petri. Una volta che il film e’ formato, viene posto in stufa (130 °C 20 min) per completare il processo di cross-linking.
Esempio 4 Proprietà dei film prodotti
4.1 Trasparenza/colore
L’inclusione delle nanoparticelle nei fìlm influenza la loro trasparenza nel visibile: i film divengono semitrasparenti con colori che vanno dal blu (GNS) al blu scuro (PBNP). L’aspetto di questi film è riportato per riferimento nelle fotografie della Figura 3.
4.2 Distribuzione/concentrazione
I film sono stati studiati anche al microscopio ottico a scansione (confocale, in riflessione, Figura 4). Lo studio ha mostrato che la distribuzione di nano particelle è uniforme nella matrice polimerica. Le particelle appaiono come spot sotto-risolti nelle immagini. Acquisendo immagini a diverse quote (z-stack) si ottiene la loro distribuzione volumetrica da cui abbiamo potuto ricavare la misura della concentrazione effettiva delle nanoparticelle nei film prodotti.
L'analisi in microscopia confocale in riflessione permette la valutazione della concentrazione effettiva delle nanoparticelle nei film alla fine della produzione. Vengono acquisiti piani a diverse quote corrispondenti ad un dato volume calcolato come l’ampiezza del campo di visuale moltiplicato per il numero di piani e la loro spaziatura. Su ogni piano vengono valutati gli spot che hanno una dimensione pari alla risoluzione ottica del microscopio (le nanoparticelle sono infatti sotto-risolte con dimensione di circa 0.3 μm) . La persistenza dello spot lungo l'asse z (asse ottico del microscopio) è di circa 8 piani ± 1 (spaziati 0.5 μm). Otteniamo il valore del numero di nanoparticelle nel volume esaminato al microscopio contando tutti gli spot e dividendo questo numero per il numero di piani di persistenza. Da questa analisi verifichiamo che per i campioni al 3% v/v e 6% v/v della soluzione stock 100x GNS, la densità scala di un fattore due entro gli errori sperimentali.
I valori trovati per le due preparazioni in Figura 4A e 4B sono C = 0.015 ± 0.002 nρ/μm<3 >e 0.028±0.004 np/μm<3 >e C = 0.032 ± 0.002 np/μm<3 >per il campione con BPNP (Figura 4C). Avendo le nanoparticelle dimensioni dell’ordine di 20-30 nm, stimiamo anche che la frazione di volume del film occupata dalle nanoparticelle sia di solo 2 x 10<-5 >% - 5 x 10<-5 >%.
4.3 Resistenza al piegamento
Abbiamo tagliato una striscia quadrata di area 4 cm<2 >dei film composti come descritto (preparati con entrambi i tipi di nanoparticelle) e piegata a 90 gradi e ristesa per un numero di volte tale da raggiungere la rottura del film. Il numero di piegamenti necessario alla rottura viene considerato come una misura della resistenza al piegamento (si veda la Tabella 4) .
Tabella 4. Resistenza al piegamento dei film con nanoparticelle
4.4 Spessore del film.
Usando il metodo di “solvent casting”, abbiamo ottenuto uno spessore di film notevolmente riproducibile (15%) pari a: spessore = 110 (± 15) μm.
4.5 Proprietà fototermiche
Abbiamo studiato le proprietà fototermiche dei film di nanoparticelle attivate dall’irraggiamento con radiazioni con lunghezza d’onda di 0.80 μm e 0.71 μm (sorgente: laser Ti:Zaffiro, ripetizione di impulso 80 MHz, larghezza di impulso 200 fs. Modelli Tsunami e MaiTai, Spectra Physics, CA, USA). Le lunghezze d’onda vanno scelte in accordo con il massimo della risonanza di assorbimento dei plasmoni di superficie, LSPR. Le due lunghezze d’onda adottate qui corrispondono a questa richiesta per le nanoparticelle d’oro (GNS,) e di blu di Prussia (PBNP). Durante l’irraggiamento abbiamo registrato i cambiamenti di temperatura dei film tramite una termocamera (FLIR, E40, USA) e analizzato i filmati tramite il software di supporto della stessa casa costruttrice.
Effetto Fototermico dei film contenenti GNS.
L’effetto fototermico è stato valutato su due serie di campioni a concentrazioni di nanoparticelle di C = 0.015 ± 0.002 np/μm<3 >e 0.028±0.004 np/μm<3>, irradiati con radiazione NIR di lunghezza d’onda 0.8 μm. Per tutti i film preparati abbiamo misurato un incremento rapido di temperatura che raggiunge entro circa 20 s un livello costante che dipende dalla potenza di irraggiamento. Per controllo, l’irraggiamento identico di film di uguale composizione polimerica privi di nanoparticelle, ha fornito innalzamenti di temperatura insignificanti, che stanno entro l’incertezza di misura della termocamera (+/- 0.1 °C).
L’innalzamento di temperatura ottenuto dai film carichi di nanoparticelle è maggiore di quanto ottenuto da sospensioni di analoga concentrazione. Questo fatto può essere spiegato dalla ridotta conducibilità termica (prevalentemente con aria) che si ha nel caso dei film rispetto a quella {dell’acqua) che si ha nel caso delle sospensioni.
Nei films testati, la temperatura del film ritorna alla temperatura ambiente 3-4 s dopo che l’irraggiamento NIR viene interrotto. Il ciclo di riscaldamento e raffreddamento può essere ripetuto un numero molto grande di volte senza perdere sensibilmente efficienza fototermica del film (Figura 5). Questo è dimostrato in Fig.6 dove sono riportati il primo e il trentacinquesimo dei cicli di accensione e spegnimento termico di un film F1. Come si può notare non è misurabile alcuna degradazione dell’efficienza fototermica almeno per un numero di cicli pari a 35. Come ulteriore controllo della stabilità dell’effetto fototermico dei film preparati abbiamo sottoposto un film F1 a irraggiamento continuativo per 17 minuti, senza rilevare alcuna sensibile perdita di efficienza.
Quanto riportato in Figura 5 dimostra che i film possono essere utilizzati per indurre riscaldamento localizzato, attivati efficientemente dalla luce NIR o visibile, con risposta rapida e con elevata stabilità per utilizzo continuativo e ripetuto (Figure 6, 7).
Questo permette di immaginare applicazioni con profili di riscaldamento arbitrari e facilmente programmabili.
L’incremento di temperatura dipende in generale dalla concentrazione delle nanoparticelle (in modo lineare), dal tempo di irraggiamento (con una crescita inizialmente lineare e il raggiungimento di un livello di plateau per tempi > 10 s, Figura 8) e dall’intensità di irraggiamento (in modo lineare, Figura 9). La crescita della temperatura con il tempo, durante un irraggiamento continuo del film, è ben descritta da una curva id crescita bi-esponenziale (Figura 8). Il tempo più corto è legato all’assorbimento di radiazione NIR da parte delle nanoparticelle e alla diffusione del calore all’interno dello spot di irraggiamento. Il tempo più lento è legato allo scambio con l’ambiente (il laboratorio o il tessuto/ corpo con cui è messo a contatto). In ogni caso l'incremento di temperatura maggiore è stato osservato per i film preparati a concentrazioni di nanoparticelle C ≡ 0.03 nρ/μm<3 >, e tale innalzamento scala con la concentrazione in modo lineare almeno fino a concentrazioni pari a C ≡ 0.03 nρ/μm<3 >.
L’andamento dell’innalzamento di temperatura dipende linearmente dalla intensità di irraggiamento, come mostrato in Figura 9.
Effetto fototermico dei film contenenti PBNP.
Per confronto, riportiamo nelle Figure 10 e 11 le rese fototermiche dei film preparati con PBNP. Un film preparato secondo la formulazione F5 (Tabelle 1,2,3) è stato irraggiato in modo continuo con radiazione a lunghezza d’onda di 0.80 μm (1=0.16 W/cm<2>), misurando una risposta foto termica molto simile a quella rilevata per i film GNS (formulazioni F1-F4). L’aumento di temperatura può essere indotto in pochi secondi (tempo di salita medio 5.8 0.5 s) e, una volta spenta la sorgente di radiazione, la temperatura del film rilassa alla temperatura ambiente in pochi secondi (tempo medio di rilassamento pari a 8 ± 0.5 s, Figura 10), permettendo di ottenere cicli di attivazione e disattivazione dell’effetto foto termico un numero molto elevato di volte.
Anche per i film di PBNP, l’effetto fototermico dipende ampiamente dalla potenza di irraggiamento (Figura 11) ed è ben descritto da un andamento di proporzionalità diretta con una pendenza mediamente più alta di quanto trovato con i film di nanoparticelle GNS, a parità di concentrazione (confronto fra Figura 9 e Figura 11).
Il film di formulazione F5 ha un effetto fototermico elevato anche sotto irraggiamento NIR a lunghezza d’onda di 0.7 μm, (Figura 11), con una pendenza circa 17% più alta di quanto trovato per irraggiamento a lunghezza d’onda di 0.80 μm (in accordo con lo spettro di assorbimento di Fig. 2b).
Esempio 5 Test di efficienza fototermica in-situ.
5. a Test su cute di suino
Il film di formulazione F2, preparato con nanoparticelle GNS (C = 0.028 np/μm<3>) è stato posto in contatto con pelle di maiale e irraggiato con radiazione NIR a lunghezza d’onda di 0.80 μm.
Il film, di forma quadrata e dimensioni di 2x2 cm<2>, è stato adagiato su una porzione di pelle di suino ex-vivo (spessore totale» 5 mm, di cui almeno la metà composto di grasso sotto-cutaneo, massa totale = 50 g). Lo spot di irraggiamento era di 4 mm di raggio. Abbiamo misurato l'innalzamento di temperatura con una termocamera affacciata sul lato intradermico (dal lato opposto dell’irraggiamento e del film applicato). L’innalzamento raggiunto sotto irraggiamento continuo è stato di ΔΤ = 1.5°C per una potenza P=100 mW (I = 0.2 W/cm<2>) e di ΔΤ = 2.4 °C per una potenza P=200 mW (I = 0.4 W/cm<2>).
Il controllo effettuato con un film di uguale composizione polimerica ma privo di nanoparticelle, mostra invece un innalzamento di temperatura inferiore alla sensibilità della termocamera. L’esperimento è schematizzato in Figura 12.
L’incremento di temperatura richiesto per terapia termica muscolare è di circa 2 °C, rispetto alla temperatura del corpo umano: perciò le caratterizzazioni qui riportate dimostrano l’applicabilità dei film sviluppati per applicazioni di terapia termica.
5.b Test su corpo umano
Un film di formulazione F2 (nanoparticelle GNS, 2cm x 1 cm) è stato avvolto sulla estremità di un dito di un volontario sano. Il film è stato irraggiato con radiazione NIR di lunghezza d’onda di 0.80 μm e a potenza di 100 mW, in modo continuo (1-0.16 W/cm<2>). L’innalzamento di temperatura misurato dalla termo camera all'equilibrio (raggiunto dopo circa 5s), è riportato in Figura 13. La temperatura misurata al centro della zona irraggiata è di 39°C, pari a un innalzamento di circa 4 gradi Celsius
Claims (16)
- RIVENDICAZIONI 1. Film polimerico contenente nanoparticelle, dette nanoparticelle essendo dotate di un effetto fototermico inducibile mediante irraggiamento con radiazione di lunghezza d’onda compresa tra 0.4 pm e 1.2μm.
- 2. Film polimerico secondo la rivendicazione 1, dove dette nanoparticelle sono contenute nel film o in parte di esso, ad una concentrazione compresa tra 0.005 e 0.1 nanoparticelle per μm<3 >.
- 3. Film polimerico secondo le rivendicazioni 1-2, avente spessore compreso tra 30 e 200 μm.
- 4. Film polimerico secondo le rivendicazioni 1-2, dove dette nanoparticelle hanno dimensioni comprese tra 5 e 100 nm,
- 5. Film polimerico secondo le rivendicazioni 1-4, dove dette nanoparticelle sono scelte tra Gold Nanostars, pegylated Gold Nanostars e/o Prussian Blue nanoparticles.
- 6. Film polimerico secondo le rivendicazioni 1-5, avente tasso di assorbimento specifico compreso nell’intervallo 30 [kW/g] ≤ SAR ≤ 300 [kW/g].
- 7. Film polimerico secondo la rivendicazione 6, dove detto tasso di assorbimento specifico rimane sostanzialmente costante durante un ciclo di esercizio comprendente almeno 40 irraggiamenti.
- 8. Film polimerico secondo le rivendicazioni 1-7, dove l’effetto fototermico si ottiene entro 5 s dall’inizio di detto irraggiamento e termina entro 10s dalla fine di detto irraggiamento.
- 9. Film polimerico secondo le rivendicazioni 1-8, dove il polimero contenuto nel film è scelto tra polisaccaridi, polilattidi, poliacrilati, polimetacrilati, polieolefine, polimeri polivinilici, poliuretani, poliammidi, poliimmidi, polieteri, poliesteri, poliacetati, policarbonati, gomme, polisilossani, loro derivati reticolati, e loro miscele.
- 10. Film polimerico secondo le rivendicazioni 1-9, dove detto polimero è scelto tra polivinil alcool, polivinil pirrolidone e/o chitosano, eventualmente reticolati.
- 11. Procedimento per la preparazione di un film polimerico secondo le rivendicazioni 1-10, comprendente il passaggio di aggiungere una sospensione contenente dette nanoparticelle al polimero di detto film polimerico o ad un suo precursore.
- 12. Procedimento secondo la rivendicazione 11 comprendente ulteriormente un passaggio di peghilazione di dette particelle e/o un passaggio di reticolazione di detto polimero.
- 13. Procedimento secondo le rivendicazioni 11-12, dove il passaggio di peghilazione viene effettuato sulla miscela risultante dall’aggiunta della sospensione di nanoparticelle al polimero o suo precursore.
- 14. Procedimento secondo le rivendicazioni 12-13, dove detto passaggio di reticolazione viene effettuato sulla miscela risultante dall’aggiunta della sospensione, eventualmente peghilata.
- 15. Cerotto medico comprendente un film come descritto nelle rivendicazioni 1-10.
- 16. Cerotto termico secondo la rivendicazione 15, per uso nella terapia termica nell’uomo o nell’animale.
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