ES2347429T3 - Implante con una superficie biofuncionalizada y procedimiento para su produccion. - Google Patents
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Abstract
Un implante con una superficie destinada al contacto con tejido blando y/o hueso que comprende un material de base que tiene al menos en una parte de su superficie estructuras a nivel de sub-mm a sub-μm, mientras que la superficie es electroconductora, teniendo en su superficie un revestimiento que comprende una capa de apatita nanocristalina, mientras que al menos un péptido, en el que el péptido tiene un efecto promotor de la adhesión celular mimetizando una conformación necesaria para el reconocimiento y acoplamiento de moléculas de superficie celular, preferentemente integrinas, se incorpora parcialmente por codeposición electroquímicamente asistida en al menos una parte de la capa de apatita nanocristalina, dejando los restos del péptido que son importantes para el reconocimiento de moléculas de superficie celular accesibles a las células, en el que la capa de apatita nanocristalina está constituida por hidroxiapatita o hidroxiapatita y fluoroapatita, estando constituida por agujas muy finas que tienen una longitud de aproximadamente 200 nm a 500 nm y un diámetro de aproximadamente 20 a 40 nm.
Description
Implante con una superficie biofuncionalizada y
procedimiento para su producción.
La invención se refiere a un implante con una
superficie mejorada y a procedimientos para su producción. El
implante de acuerdo con la invención puede usarse en el campo de la
medicina, en particular para contacto con tejido blando y hueso o
como prótesis dental.
Los fosfatos cálcicos y especialmente las
apatitas son componentes naturales del hueso y de los dientes. Se
sabe que el revestimiento de implantes protésicos con fosfatos
cálcicos mejora la eficacia y la biocompatibilidad de los
dispositivos, por estimulación del crecimiento hacia el interior del
hueso o por formación de uniones con la estructura del hueso.
El fosfato cálcico (CP) se conoce en diferentes
fases, con propiedades y composiciones físicas y químicas
distintas. Las apatitas como hidroxiapatita (HAP) y fluoroapatita
(FAP) son extremadamente poco solubles en agua. El fosfato cálcico
amorfo (ACP), la brushita y la monetita tienen al contrario
solubilidades en agua que son varias magnitudes superiores.
Se conocen del estado la técnica varias
estrategias para revestir superficies de materiales de implante con
fosfato cálcico o hidroxiapatita:
El documento WO 02/05862 A1 se refiere a capas
compuestas de fosfato cálcico que se depositan electroquímicamente
sobre implantes óseos. Dichas capas compuestas altamente porosas en
implantes están hechas de al menos dos fases de fosfato cálcico de
diferente solubilidad. Las capas compuestas contienen aparte del
fosfato cálcico difícilmente soluble del hueso maduro, en
particular, las fases más fácilmente solubles del tejido óseo
joven.
Los documentos US 5.205.921 y CA 2.073.781 A
describen un procedimiento para la producción de un revestimiento
de fosfato cerámico adherente sobre implantes protésicos por
electrodeposición de óxido de aluminio o fosfato cálcico en forma
de la brushita relativamente soluble en agua. La temperatura del
procedimiento es de aproximadamente 65ºC.
El documento EP1264606 A1 se refiere a la
producción de un material metálico revestido con apatita mediante
un procedimiento electroquímico usando un electrodo de sustrato
metálico, un electrodo contador y un electrolito que comprende una
solución acuosa que contiene iones calcio e iones fosfato, que
comprende realizar varios ciclos de polarización catódica sucesivos
que comprenden la polarización en una o más fases a altas densidades
de corriente constantes iguales o diferentes. El revestimiento
producido contiene cristales de hidroxiapatita y/o esferas de
fosfato cálcico amorfo.
El documento DE 19504386 C2 se refiere a un
procedimiento electroquímico para producir un revestimiento graduado
de fases de fosfato cálcico y fases de óxido metálico sobre
implantes metálicos. Los electrodos de sustrato están
alternativamente polarizados catódica y anódicamente.
El documento EP 1166804 A2 describe un
revestimiento constituido por una matriz de colágeno mineralizada
con fosfato cálcico.
El documento WO 03/039609 A1 describe un
procedimiento de dos fases para la deposición electroforética de un
revestimiento de fosfato cálcico, tal como hidroxiapatita, sobre una
prótesis de reemplazo de hueso eléctricamente conductora. En la
primera fase el material se trata previamente por ataque
electroquímico para disolver una capa superficial delgada de la
superficie del sustrato.
El documento DE 100 069 92 A1 se refiere a un
procedimiento para revestimiento de un implante con fosfato cálcico
que es soluble en el cuerpo. El revestimiento se produce por
deposición electrolítica sobre el implante a partir de una solución
que comprende calcio y fosfato, se incorporan partículas en
dispersión en el revestimiento.
También se describen partículas en dispersión
para el revestimiento de implantes en el documento DE 101 131 08
A1. Las partículas tienen forma de nano- o microcápsulas o
liposomas, que contienen sustancias antibióticas en su interior y
están constituidas por polímeros orgánicos y fosfato cálcico. Estas
partículas permitirán la liberación controlada de las sustancias
antibióticas desde la superficie del implante.
Se conocen otras estrategias de administración
de fármacos para permitir una liberación lenta controlada de
sustancias desde la superficie del implante:
El documento WO 03/059407 A1, por ejemplo, se
refiere a un implante de titanio o una aleación de titanio con una
superficie al menos parcialmente revestida con factor de crecimiento
transformante o una hormona sistémica.
El documento DE 4121 043 A1 describe un material
sustituto de hueso con una matriz porosa que se impregna con un
polipéptido que tiene la actividad biológica de factores de
crecimiento de fibroblastos.
El documento DE 101 190 96 A1 se refiere a una
superficie de sustrato de poros abiertos con poros interconectados
abiertos, con un contenido de poros del 15-50%, que
comprende esencialmente un material inorgánico no mineral que está
constituido por fases de fosfato cálcico reabsorbibles controlables
producidas preferentemente por revestimiento electroquímico que se
combina con un revestimiento previo de los sustratos mediante los
procedimientos de sol-gel. Las moléculas de
adhesión y/o señal se unen covalentemente en un procedimiento
separado a grupos de anclaje como acrilato u oligómeros de ácido
glutámico o ácido
D,L-2-amino-5-fosfonopentanoico.
Los grupos de anclaje se adsorben por interacciones de fisisorción
al fosfato cálcico. La fase de fosfato cálcico está constituida
principalmente por la brushita y monetita, que son fases de fosfato
cálcico relativamente solubles en agua en comparación con la
apatita. La capa de fosfato cálcico se degrada muy rápidamente.
Después de 7 días desde la implantación, la capa se degradaba casi
completamente. Durante el procedimiento de degradación se libera el
péptido. Los péptidos solubles liberados tienen la desventaja de
bloquear receptores de la superficie celular que son necesarios
para la adhesión celular.
El documento US 6.268.348 B1 se refiere a
péptidos sintéticos que mimetizan la conformación necesaria para el
reconocimiento y el acoplamiento de especies de unión a colágeno
(tales como receptores de superficie celular para colágeno y
fibronectina). Los péptidos pueden adsorberse por interacciones
físicas débiles a partículas constituidas por hidroxiapatita
particulada que se aísla de hueso natural. Los péptidos que se
adsorben a las partículas por interacciones físicas débiles se
liberan de las partículas después de la implantación en el cuerpo.
Los péptidos solubles liberados tienen la desventaja de bloquear
receptores de superficie celular que son necesarios para la
adhesión celular.
Sin embargo, estas estrategias de administración
de fármacos, que permitirán una liberación controlada de sustancias
desde la superficie del implante, tienen la desventaja de que las
sustancias no están unidas de forma estable a la superficie. La
unión estable a la superficie, sin embargo, es un requisito previo
para la acción con éxito de moléculas de adhesión. Con frecuencia
se usan proteínas como factores de crecimiento que no son
resistentes a procedimientos de esterilización.
Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos
implantes con superficies bioactivas mejoradas que eviten las
desventajas mencionadas anteriormente.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un implante, en particular para el contacto con hueso o
como prótesis dental, con una superficie mejorada. Otro objeto de
la invención es proporcionar un procedimiento para la producción
del implante.
Mediante un aspecto de la presente invención se
proporciona un implante destinado al contacto con tejido blando y/o
hueso que comprende:
un material de base que tiene al menos una parte
de sus estructuras superficiales a nivel de mm a
sub-\mum, preferentemente a nivel de 100 \mum a
nm, mientras que la superficie es electroconductora, teniendo al
menos en una parte de su superficie un revestimiento que comprende
una capa de apatita nanocristalina, mientras que se incorpora
parcialmente al menos un péptido en la capa de apatita
nanocristalina.
El implante de la invención tiene una superficie
biofuncionalizada que promueve la adhesión de células. La adhesión
de células a la superficie se apoya particularmente en:
1. la morfología de la superficie con
estructuras a nivel de mm a sub-\mum,
2. un revestimiento de apatita nanocristalina
delgado que no bloquea la morfología,
3. la incorporación del péptido en el
revestimiento de apatita nanocristalina.
La expresión superficie biofuncionalizada en el
contexto de la presente invención tiene el significado de una
superficie con propiedades biológicas definidas que se obtiene como
resultado de la inmovilización de biomoléculas, por ejemplo,
péptidos o proteínas en la superficie.
El material de base usado para el implante, que
se reviste de acuerdo con la invención, puede ser cualquier
material que tenga una superficie electroconductora. Un material
preferido es titanio o una aleación de titanio.
El material de base tiene al menos en una parte
de su superficie, preferentemente en el área de contacto con el
hueso, estructuras a nivel de sub-mm a
sub-\mum, preferentemente a nivel de 100 \mum a
nm. Las estructuras forman una morfología relativamente compleja y
aumentan la rugosidad de la superficie del implante, que es
accesible a las células. Esta morfología mejora la adhesión celular
por sí misma y refuerza el contacto con el hueso.
Las estructuras a nivel de mm a
sub-\mum se generan preferentemente por chorreado
con corindón, metalizado por bombardeo de polvo de metal fundido en
la superficie, técnicas asistidas por láser, técnicas asistidas por
plasma, ataque químico o una combinación de estas técnicas.
En una realización referida, el material de base
se trata primero para generar estructuras a nivel
sub-mm, preferentemente por chorreado con corindón
o por aplicación de pulsos de láser a la superficie. Como
alternativa, se generan estructuras a nivel de
sub-\mum a mm por metalizado por bombardeo de
polvo de metal fundido en la superficie. En una segunda etapa se
generan estructuras a nivel de \mum a nm, preferentemente por
ataque químico, preferentemente por ataque químico con ácido.
La superficie para el contacto con tejido
blando, sin embargo, puede ser relativamente lisa, como metal
mecanizado o torneado.
La capa de apatita nanocristalina en esta
superficie con las estructuras a nivel de sub-\mum
a mm es homogénea y relativamente delgada, con un espesor preferido
inferior a 5 \mum, más preferido inferior a 1 \mum. Este
delgado revestimiento no enmascara las estructuras.
La capa está constituida principalmente por
hidroxiapatita o hidroxiapatita y fluoroapatita, preferentemente
formada por un revestimiento que está constituido por agujas muy
finas que tienen una longitud de aproximadamente 200 nm a 500 nm y
un diámetro de aproximadamente 20 a 40 nm. En lugar de enmascarar la
morfología del material de base, las agujas añaden incluso
microestructuras adicionales a nivel sub-\mum.
La capa de apatita nanocristalina es
difícilmente soluble en agua (producto de solubilidad de
aproximadamente 5,5 x 10^{-118} (mol/)^{18}) y permanece unida
estable sobre el implante después de su implantación en el
cuerpo.
La incorporación del péptido en la capa de
apatita nanocristalina se consigue por codeposición
electroquímicamente asistida del péptido junto con la apatita sobre
la superficie del implante. La codeposición electroquímicamente
asistida se realiza como polarización catódica, durante la que se
acumula una capa creciente de apatita nanocristalina y el péptido
se incorpora dentro de la capa creciente de apatita. Mediante esta
incorporación en la capa el péptido se une de forma estable a la
superficie por interacciones que son mucho más fuertes que la
adsorción por interacciones físicas. Sorprendentemente, no son
necesarios grupos de anclaje especiales en el péptido para
conseguir esta incor-
poración.
poración.
El péptido promueve ventajosamente la adhesión
celular de células específicas a la superficie del implante. Para
promover la adhesión celular el péptido se escoge de una familia de
péptidos sintéticos que mimetizan moléculas, que tienen una
conformación necesaria para el reconocimiento y el acoplamiento de
moléculas de superficie celular que están presentes en la
superficie de las células. En una realización preferida, el péptido
se une a un miembro de la familia de la integrina de receptores de
superficie celular.
Sorprendentemente, durante el procedimiento de
polarización catódica el péptido se integra sólo parcialmente en la
capa de apatita cristalina, dejando los restos del péptido, que son
importantes para el reconocimiento de moléculas de superficie
celular, accesibles para las células.
Los experimentos de células muestran que el
péptido unido estable aumenta mucho la acción estimulante de la
adhesión celular del implante. Los experimentos de control muestran
que el alto índice de adhesión celular que se consigue con el
material de implante de acuerdo con la invención no puede alcanzarse
por adsorción del péptido a la superficie.
El péptido tiene preferentemente una longitud de
5 a 100, más preferentemente de 10 a 50 aminoácidos. El péptido se
obtiene preferentemente por síntesis química usando química de
péptidos en fase sólida convencional. Al contrario que las
proteínas naturales, los péptidos cortos son resistentes a técnicas
de esterilización como irradiación gamma y pueden almacenarse en un
entorno seco a temperatura ambiente durante años.
Una realización de la invención es un implante
destinado al contacto con el hueso. En esta realización, el péptido
tiene preferentemente un efecto osteoconductor, mimetizando la
conformación necesaria para el reconocimiento y acoplamiento de
receptores de integrina u otras moléculas de superficie, que están
presentes en la superficie de células óseas, preferentemente
osteoblastos. Este revestimiento osteoconductor mejora el contacto
con el hueso del implante por adhesión de osteoblastos a la
superficie del implante y la formación consiguiente de tejido óseo
en la superficie del implante.
El término osteoconductor, en el sentido de la
presente invención, significa proporcionar una estructura que sirva
como estructura guía para que las células óseas, que están presentes
en el entorno cercano, se adhieran a la superficie. El término
osteoconductor es diferente del término osteoinductor, ya que el
término osteoinductor significa inducir la formación de hueso en un
tejido, en el que normalmente no están presentes células óseas.
En una realización más preferida el péptido
mimetiza el dominio de unión a células del colágeno, preferentemente
colágeno de tipo I, de modo que el péptido se une a receptores de
colágeno (por ejemplo, integrinas) en células y media la adhesión
de células al implante. El dominio de unión a células o unión a
integrina del péptido incluye una secuencia de núcleo que, en
condiciones fisiológicas, se pliega en un pliegue beta, estando el
pliegue beta formado en -Ille-Ala. Un péptido
preferido tiene la secuencia de aminoácidos de acuerdo con la SEC
ID Nº: 1:
| Gly-Thr-Pro-Gly-Pro-Gln-Gly-Ile-Ala-Gly-Gln-Arg-Gly-Val-Val | (SEC ID Nº: 1). |
Esta realización de quince aminoácidos tiene la
misma secuencia que una región pequeña particular en la cadena
\alpha1 del colágeno. Se escogen péptidos preferidos adicionales
del grupo de péptidos con secuencias de aminoácidos de acuerdo con
las secuencias siguientes:
| Gly-Pro-Gln-Gly-Ile-Ala-Gly-Gln-Arg | (SEC ID Nº: 2), |
| Gln-Gly-Ile-Ala-Gly-Gln | (SEC ID Nº: 3), |
| Gln-Gly-Ile-Ala-Gly-Gln-Arg | (SEC ID Nº: 4), |
| Phe-Gly-Ile-Ala-Gly-Phe | (SEC ID Nº: 5), |
| Gly-Ile-Ala-Gly-Gln | (SEC ID Nº: 6), |
| Gln-Gly-Ala-Ile-Ala-Gln | (SEC ID Nº: 7), |
| Cys-Gly-Ile-Ala-Gly-Cys | (SEC ID Nº: 8), |
| Glu-Gly-Ile-Ala-Gly-Lys | (SEC ID Nº: 9) o: |
| (X)_{0-15}-Gly-Ile-Ala-Gly-(X)_{0-15} |
representando
(X)_{0-15} de 0 a 15 aminoácidos de
cualquier clase.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización alternativa de la invención es
un implante destinado al contacto con tejido blando. En esta
realización, el péptido se escoge de un grupo de péptidos que
promueven la adhesión de células a tejido blando, preferentemente
queratinocitos o fibroblastos, mimetizando la conformación necesaria
para el reconocimiento y el acoplamiento de laminina u otras
moléculas superficiales que están presentes en la superficie de
queratinocitos o fibroblastos. El revestimiento así producido
mejora el contacto con tejido blando del implante por adhesión de
células de tejido blando, preferentemente queratinocitos o
fibroblastos, a la superficie del implante.
En esta realización, el péptido mimetiza el
dominio de unión a células de la laminina, de modo que el péptido
se une a receptores de laminina en las células y media la adhesión
celular al implante. El dominio de unión a células del péptido
incluye preferentemente el motivo
Arg-Gly-Asp (RGD) o
Ile-Lys-Val-Ala-Val.
Se escogen péptidos preferidos del grupo de péptidos con secuencias
de aminoácidos de acuerdo con las secuencias siguientes:
(X)_{0-15}-Arg-Gly-Asp-(X)_{0-15}
o
(X)_{0-15}
-Ile-Lys-Val-Ala-Val-(X)_{0-15}
representando
(X)_{0-15} de 0 a 15 aminoácidos de
cualquier clase.
\vskip1.000000\baselineskip
Se escogen péptidos más preferidos del grupo de
péptidos con secuencias de aminoácidos de acuerdo con las
secuencias siguientes SEC ID Nº: 10 a 13:
| Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Tyr-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly | (SEC ID Nº: 10) |
| Glu-Pro-Arg-Gly-Asp-Thr | (SEC ID Nº: 11) |
| Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro | (SEC ID Nº: 12) |
| Gly-Thr-Pro-Gly-Pro-Gln-Ile-Lys-Val-Ala-Val-Gln-Arg-Gly-Val | (SEC ID Nº: 13). |
\newpage
Una realización especial de la invención es un
implante destinado tanto a contacto con tejido blando como con
hueso, como una prótesis dental. En esta realización, el implante se
reviste en el área destinada al contacto con el hueso con una capa
de apatita nanocristalina en la que se incorpora un péptido
osteoconductor para promover la adhesión de células de tejido óseo,
preferentemente osteoblastos. El área del implante que está
destinada al contacto con el tejido blando se reviste con un segundo
péptido que promueve la adhesión de células de tejido blando,
preferentemente queratinocitos o fibroblastos.
Preferentemente, el implante para el contacto
con tejido blando y hueso se caracteriza por que el material de
base tiene en la parte de la superficie destinada al contacto con el
hueso estructuras a nivel de sub-mm a
sub-\mum, y mientras la parte de la superficie
para el contacto con tejido blando tiene una estructura superficial
diferente.
Mediante otro aspecto de la presente invención
se proporciona un procedimiento para producir un implante con una
superficie destinada al contacto con tejido blando y/o hueso. De
acuerdo con la invención, este objetivo se lleva a cabo mediante un
procedimiento que comprende las etapas de revestir la superficie con
una capa que comprende apatita nanocristalina, en el que al menos
un péptido que tiene un efecto promotor de la adhesión celular
mimetizando una conformación necesaria para el reconocimiento y
acoplamiento de moléculas de superficie celular, preferentemente
integrinas, se incorpora parcialmente en al menos una parte de la
capa de apatita nanocristalina, dejando los restos del péptido que
son importantes para el reconocimiento de moléculas de superficie
celular accesibles a las células, en el que la capa de apatita
nanocristalina está constituida por hidroxiapatita o hidroxiapatita
y fluoroapatita, estando constituida por agujas muy finas que tienen
una longitud de aproximadamente 200 nm a 500 nm y un diámetro de
aproximadamente 20 a 40 nm, que incluye proporcionar un material de
base con una superficie electroconductora que tiene al menos en una
parte de su superficie estructuras a nivel de
sub-mm a sub-\mum, que se generan
por chorreado con corindón, o metalizado por bombardeo de polvo de
metal fundido en la superficie, o técnicas asistidas por láser, o
técnicas asistidas por plasma, o ataque químico o una combinación
de estas técnicas, proporcionar una solución de electrolito que
contiene al menos iones calcio e iones fosfato y que tiene un pH
que es de 6,4 \pm 0,4, proporcionar un electrodo contador en la
solución de electrolito; poner el material de base al menos
parcialmente en la solución de electrolito; y aplicar una corriente
eléctrica entre el electrodo contador y el material de base, de modo
que el material de base actúe como cátodo.
Dicho procedimiento electroquímicamente asistido
proporciona el revestimiento de la superficie de un implante con
una capa que está constituida por apatita, en la que se incorpora
parcialmente un péptido.
En una realización de la invención el presente
procedimiento usa:
- 1.)
- un material de base (sustrato) que tiene al menos en una parte de su superficie estructuras a nivel de mm a sub-\mum, mientras que la superficie es electroconductora,
- 2.)
- un electrolito que contiene el péptido, y iones calcio e iones fosfato, y que tiene un pH que es ligeramente ácido o aproximadamente neutro,
- 3.)
- un electrodo contador en el electrolito.
\vskip1.000000\baselineskip
Estas estructuras a nivel de mm a
sub-\mum se generan preferentemente por chorreado
con corindón, o metalizado por bombardeo de polvo de metal fundido
en la superficie, o técnicas asistidas por láser, como aplicación
de pulsos de láser, o técnicas asistidas por plasma, o ataque
químico o una combinación de estas técnicas.
Mediante este pretratamiento la superficie del
implante obtiene una morfología relativamente compleja y aumenta la
rugosidad de la superficie, que está accesible a las células. Esta
morfología mejora la adhesión celular por sí misma y refuerza el
contacto con el hueso.
En una realización preferida el material de base
se trata primero para generar estructuras a nivel
sub-mm, preferentemente por chorreado con corindón
o por aplicación de pulsos de láser a la superficie. Como
alternativa, se generan estructuras a nivel de
sub-\mum a mm por metalizado por bombardeo de
polvo de metal fundido en la superficie. En una segunda etapa se
generan estructuras a nivel nm preferentemente por ataque químico,
preferentemente ataque químico con ácido. La etapa de ataque químico
con ácido se realizó preferentemente a una temperatura por encima
de 40ºC con una mezcla de ácido clorhídrico, ácido fluorhídrico,
ácido sulfúrico y ácido nítrico.
El procedimiento electroquímicamente asistido
conduce ventajosamente a una deposición controlada y muy homogénea
de apatita en la superficie. El espesor de la capa depositada puede
controlarse mediante la densidad de corriente usada para la
polarización y el tiempo de polarización.
La deposición controlada es importante para el
procedimiento de la invención para generar un revestimiento
homogéneo sobre la superficie, que sea relativamente delgado, con un
espesor preferido inferior a 5 \mum, y que no enmascare las
estructuras a nivel de sub-\mum a mm.
Esta deposición controlada de capas delgadas
homogéneas no puede conseguirse por técnicas no electroquímicamente
asistidas comúnmente usadas para la deposición de apatita en
superficies.
El procedimiento electroquímicamente asistido se
realiza preferentemente entre 10ºC y 45ºC, más preferentemente
entre temperatura ambiente y 42ºC, más preferentemente entre 30ºC y
38ºC. Este intervalo de temperatura preserva ventajosamente la
conformación biológicamente activa del péptido.
El implante se pone en el electrolito y se
aplica una corriente eléctrica entre el electrodo contador y el
implante, de modo que el material de base actúa como cátodo. Este
procedimiento de una etapa conduce a una deposición directa de
apatita nanocristalina. La polarización catódica se realiza
preferentemente galvanostáticamente. La densidad de corriente se
selecciona preferentemente para que sea de 0,1 mA/cm^{2} a 20
mA/cm^{2}, más preferentemente de entre 2 mA/cm^{2} a 15
mA/cm^{2}.
Para la ejecución del procedimiento de acuerdo
con la invención se prefiere una disposición de dos electrodos, en
la que un material inerte como una lámina de platino actúa como el
electrodo contador y el material de base como cátodo. Se usa una
celda termostáticamente controlada como celda de electrolito. En una
realización alternativa de la invención se usa una disposición de
tres electrodos, en la que un electrodo de calomel saturado actúa
como electrodo de referencia adicional.
Por preferencia se aplica la corriente eléctrica
en pulsos, con una longitud de pulso favorita de entre 2 y 10
segundos. Las pausas entre los pulsos se escogen preferentemente en
el mismo intervalo. En una realización, 5 segundos de corriente
vienen seguidos de 5 segundos sin corriente.
Durante el procedimiento electroquímico se
forman burbujas de hidrógeno. Para mejorar la homogeneidad de la
capa de apatita formada, las burbujas de gas se eliminan
preferentemente de la superficie del material de base por
movimiento del sustrato en el electrolito no agitado.
En una realización preferida del procedimiento,
la homogeneidad de la capa de apatita formada se mejora
adicionalmente por combinación de la aplicación de la corriente en
pulsos con el movimiento del sustrato. La aplicación de pulsos y el
movimiento pueden realizarse de forma subsiguiente o en paralelo,
preferentemente primero se aplica un pulso de corriente y
posteriormente la muestra se mueve.
El electrolito usado para la polarización
catódica es un medio polar, en el que se disuelven iones calcio e
iones fosfato.
El péptido está presente en el electrolito,
preferentemente en una concentración de 1 \mug/ml a 10 mg/10 ml,
más preferentemente de 100 \mug/ml a 500 \mug/ml. Para mantener
baja la cantidad de péptido usado, el material de base
preferentemente no se lava y no se seca entre la aplicación de los
pulsos de polarización individuales.
Durante el procedimiento de polarización
catódica, se construye una capa de apatita nanocristalina y el
péptido se incorpora dentro de la capa en crecimiento. Mediante
esta incorporación, el péptido se une de forma estable a la
superficie por interacciones que son mucho más fuertes que la
adsorción.
Sorprendentemente, durante el procedimiento de
polarización catódica el péptido se integra sólo parcialmente en la
capa, dejando el extremo beta, que es importante para reconocimiento
de receptores de colágeno, accesible para que se adhieran las
células al péptido.
Los experimentos de células muestran que el
péptido unido de forma estable aumenta mucho en la acción
estimulante de la adhesión celular del material de implante. A
partir de estos resultados, puede concluirse que el dominio del
péptido, que es importante para el reconocimiento de receptores de
colágeno, está todavía accesible después de la incorporación en la
capa de apatita.
En una realización alternativa de la invención
el péptido no se disuelve en el electrolito, sino que se deposita
en la superficie del material de base por aplicación de una solución
de péptido al material de base, seguida de una etapa de secado.
Mediante este pretratamiento la superficie del implante se reviste
previamente con el péptido, que se une débilmente a la superficie.
El material de base previamente revestido se pone ahora en el
electrolito y se realiza la polarización catódica como se describe.
Al poner el material de base en el electrolito el péptido se
disuelve lentamente, conduciendo a un gradiente de concentración del
péptido, con la mayor concentración de péptido en la superficie del
material de base. Para esta realización del procedimiento son
necesarias menores cantidades de péptido en comparación con la
realización en la que se disuelve en el electrolito.
En una realización particular del procedimiento
de la invención el material de base se reviste previamente con una
capa de apatita antes de que se realice la codeposición
electroquímicamente asistida de péptido y apatita. Este
revestimiento previo es especialmente preferido cuando el péptido no
se disuelve en el electrolito sino que se deposita en la superficie
antes de la polarización.
Preferentemente, la proporción de la
concentración de los iones calcio y fosfato en el electrolito usado
para la polarización catódica se selecciona de modo que sea
equivalente a sus concentraciones en la hidroxiapatita, dando como
resultado una proporción molar de Ca:PO_{4} de 1:1 a 2:1,
preferentemente de 1,67:1. En una realización preferida de la
invención, el electrolito es una solución acuosa de 1 mmol/litro a 2
mmol/litro de CaCl_{2} y de 0,5 a 1 mol de fosfato alcalino, como
KH_{2}PO_{4}, por mol de calcio. En realizaciones alternativas
de la invención se usan otras sales de calcio fácilmente solubles y
fosfatos, como fosfato de amonio.
Para la generación de una capa que contiene
fluoroapatita, una sal de fluoruro soluble en agua, preferentemente
fluoruro sódico, se disuelve en el electrolito, preferentemente a
una concentración del 5% al 30% de la concentración de fosfato.
El valor de pH se ajusta preferentemente entre
pH 4 y pH 7,5 por medio de una solución de NH_{4}OH diluida. En
una aplicación preferida de la invención, el pH durante la
polarización catódica es un pH de 6,4 \pm 0,4.
En una realización especial del procedimiento de
la invención se revisten distintas partes del implante con
diferentes péptidos. Esto se consigue preferentemente por inserción
del material de base en una primera etapa sólo parcialmente en el
electrolito que contiene el primer péptido y realización de un
primer procedimiento de polarización catódica. Después, el material
de base se gira y se inserta el otro lado en un segundo electrolito
que contiene el segundo péptido y se realiza un segundo
procedimiento de polarización catódica.
Como alternativa, ambos péptidos se depositan
primero en diferentes partes del material de base. En este caso, la
polarización catódica puede realizarse en un procedimiento.
La invención se explica en más detalle mediante
los ejemplos siguientes, que son simplemente ilustrativos de la
presente invención y no deben interpretarse como limitantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Un disco hecho de titanio puro al 99,7% y un
diámetro de 13 mm, un espesor de 2 mm se chorrea con corindón, se
somete a ataque químico con ácido, se limpia en alcohol, se aclara
en agua desionizada y se seca con un ventilador.
Se prepara un electrolito con una concentración
de calcio de 1,66 mmol/litro (de CaCl_{2} ⋅ 2 H_{2}O)
y una concentración de fosfato de 1 mmol/litro (de KH_{2}PO_{4})
dando como resultado una proporción de Ca:PO_{4} = 1,67:1. En
este electrolito el péptido con una secuencia de aminoácidos de
acuerdo con la SEC ID Nº: 1 se disuelve en una concentración de 200
\mug/ml.
El electrolito se pone en una celda de vidrio de
doble pared calentada a 36ºC y el pH se ajusta a pH = 6,4 por
adición de una solución de NH_{4}OH concentrado en gotas.
Se prepara una disposición de tres electrodos.
Se usa un electrodo de calomel saturado como electrodo de
referencia. El electrodo contador es una lámina de platino. El
disco de titanio forma el electrodo de trabajo. Después de que se
prepare esta disposición, se enchufa un galvanostato y se realiza la
polarización catódica de la muestra de titanio. Para la
polarización galvanostática se aplican pulsos con una densidad de
corriente I = 10 mA cm^{-2} durante 120 min. Cada pulso tiene una
longitud de 5 s y venía seguido de una pausa de 5 s. Durante este
procedimiento de deposición la muestra se mueve continuamente en el
electrolito.
La muestra se retira del electrolito, se aclara
con agua desionizada y se seca con un ventilador. La capa
depositada tiene un aspecto amarillo blanquecino, se desarrolla de
forma uniforme y tiene una buena unión de superficies de contacto.
Las investigaciones llevadas a cabo con un microscopio electrónico
de barrido pusieron de manifiesto un revestimiento denso
constituido por aglomerados de agujas muy finas que tenían una
longitud de aproximadamente 500 nm y un diámetro de aproximadamente
20 a 40 nm. El análisis de la composición elemental por medio de
espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier dio una
proporción de Ca/P de la fase en el revestimiento igual a la de la
hidroxiapatita comercial. El análisis de difracción de rayos X
verificó que la fase era de hidroxiapatita.
\vskip1.000000\baselineskip
La eficacia de la adhesión celular a la
superficie revestida de acuerdo con el Ejemplo 1 se ensayó en
experimentos de células y se comparó con superficies no revestidas
o superficie revestidas por otros procedimientos.
Se compararon los materiales siguientes:
- 1.
- no revestido
- 2.
- no revestido, esterilización por irradiación gamma
- 3.
- péptido (SEC ID Nº: 1) adsorbido desde una solución 200 \mug ml^{-1} a la superficie no revestida
- 4.
- como 3. + esterilización por irradiación gamma
- 5.
- revestido con HAP + péptido (SEC ID Nº: 1) adsorbido desde una solución 200 \mug ml^{-1}
- 6.
- como 5. + esterilización por irradiación gamma
- 7.
- revestido con HAP en electrolito que contiene 200 \mug ml^{-1} (SEC ID Nº: 1)
- 8.
- como 7. + esterilización por irradiación gamma.
\vskip1.000000\baselineskip
El material no revestido de acuerdo con los Nº 1
y 2 es similar al Ejemplo 1, un disco hecho de titanio puro al
99,7% y un diámetro de 13 mm, un espesor de 2 mm se chorrea con
corindón, se somete a ataque químico con ácido, se limpia en
alcohol, se aclara en agua desionizada y se seca con un
ventilador.
El material de acuerdo con los Nº 3 y 4 se trató
como se ha descrito en el Ejemplo 1, pero sin realizar la
polarización catódica, lo que da como resultado que el péptido se
adsorba simplemente desde la solución (200 \mug/ml) a la
superficie no revestida.
El material de acuerdo con los Nº 5 y 6 se
revistió primero con HAP tratado como se describe en el Ejemplo 1,
pero dejando el péptido fuera del electrolito.
Después de la polarización catódica, se
añadieron 200 \mug/ml de péptido al electrolito y la muestra se
incubó durante otros 60 min a 36ºC sin realizar la polarización
catódica.
La muestra incubada de esta forma se aclaró
posteriormente y se secó como se describe en el Ejemplo 1.
El material de acuerdo con los Nº 7 y 8 se trató
exactamente como se ha descrito en el Ejemplo 1.
Para el material de acuerdo con los Nº 2, 4, 6,
8 se realizó una esterilización por irradiación gamma como última
etapa (después de revestimiento, aclarado, secado) a temperatura
ambiente con una dosis de 25 kgrey.
Para los experimentos de células se cultivaron
osteoblastos primarios de bóveda craneana de rata durante 24 h en
medio MEM de Dulbecco (DMEM) sin suero
(Sigma-Aldrich, Munich, Alemania) complementado con
3H-Timidina en materiales con superficies tratadas
como se describe en los Nº 1 a 8.
Los materiales se retiraron del cultivo de
células y se aclararon con Solución Salina Tamponada con Fosfato
(PBS). El índice de adhesión celular se midió por recuento de
escintilación.
Estos resultados se interpretan de la forma
siguiente:
- 1.
- El revestimiento con HAP con incorporación del péptido en el electrolito durante el procedimiento de polarización catódica de acuerdo con el Ejemplo 1 (Nº 7 y 8) tiene el mayor índice de adhesión de osteoblastos (52% y 54%). Esto demuestra el excelente efecto promotor de la adhesión celular del revestimiento de la invención.
- 2.
- La esterilización por irradiación gamma no tiene un efecto negativo significativo sobre el revestimiento de la invención (Nº 7 en comparación con Nº 8).
- 3.
- La adsorción de péptido a la superficie no revestida (Nº 3 y 4) no mejora significativamente la adhesión celular en comparación con la superficie no revestida (Nº 1 y 2).
- 4.
- Una superficie revestida con HAP que tiene un péptido adsorbido (Nº 5) sólo muestra un efecto promotor de la adhesión celular muy reducido que se pierde después de la irradiación gamma (Nº 6). El índice de adhesión celular que se consigue mediante el revestimiento de la invención (Nº 7 y 8) es mucho mayor.
\vskip1.000000\baselineskip
Sorprendentemente, durante el procedimiento de
polarización catódica de la invención el péptido se integra sólo
parcialmente en la capa, dejando el extremo beta, que es importante
para el reconocimiento del péptido por receptores de colágeno,
accesible para que las células se adhieran al péptido.
La adsorción de péptido a la superficie
revestida con HAP empeora incluso el índice de adhesión celular en
comparación con un revestimiento con HAP sin adsorción de péptido
(no se muestran los datos).
\vskip1.000000\baselineskip
Un disco hecho de titanio puro al 99,7% se trató
como se describe en el Ejemplo 1 pero por incorporación de 500
\mug/ml del péptido que contiene el motivo
Ile-Lys-Val-Ala-Val
de acuerdo con la SEC ID Nº: 13 en lugar de un péptido con una
secuencia de acuerdo con la SEC ID Nº: 1 en el electrolito. Para la
polarización galvanostática se aplica una densidad de corriente I =
10 mA cm^{-2} a 36ºC durante 60 min sin pulsos.
Para los experimentos de células, se cultivaron
células HaCaT (queratinocitos humanos inmortalizados obtenidos del
DKFZ-German Cancer Research Center, Heidelberg,
Alemania) durante 24 h en medio MEM de Dulbecco (DMEM) sin suero
complementado con 3H-Timidina sobre el disco de
titanio revestido.
Se realizaron los experimentos de control
respectivos, como se describe en el Ejemplo 2, usando el péptido.
Los resultados son comparables al Ejemplo 2.
El revestimiento con HAP con incorporación del
péptido que contiene el motivo
Ile-Lys-Val-Ala-Val
de acuerdo con la SEC ID Nº: 13 en el electrolito durante el
procedimiento de polarización catódica tiene el mayor índice de
adhesión de queratinocitos. Esto demuestra el excelente efecto
promotor de la adhesión celular de revestimiento de la
invención.
Sorprendentemente, durante el procedimiento de
polarización catódica de la invención el péptido se integra sólo
parcialmente en la capa, dejando motivo
Ile-Lys-Val-Ala-Val,
que es importante para el reconocimiento por queratinocitos,
accesible para que las células se adhieran al péptido.
<110> Friadent GmbH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Implante con una superficie
biofuncionalizada y procedimiento para su producción
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> P12135EP
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
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<211> 6
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 8
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
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<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
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\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
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\hskip1cm
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<213> artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\hskip1cm
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<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\hskip1cm
Claims (13)
1. Un implante con una superficie destinada al
contacto con tejido blando y/o hueso que comprende un material de
base que tiene al menos en una parte de su superficie estructuras a
nivel de sub-mm a sub-\mum,
mientras que la superficie es electroconductora, teniendo en su
superficie un revestimiento que comprende una capa de apatita
nanocristalina, mientras que al menos un péptido, en el que el
péptido tiene un efecto promotor de la adhesión celular mimetizando
una conformación necesaria para el reconocimiento y acoplamiento de
moléculas de superficie celular, preferentemente integrinas, se
incorpora parcialmente por codeposición electroquímicamente
asistida en al menos una parte de la capa de apatita nanocristalina,
dejando los restos del péptido que son importantes para el
reconocimiento de moléculas de superficie celular accesibles a las
células, en el que la capa de apatita nanocristalina está
constituida por hidroxiapatita o hidroxiapatita y fluoroapatita,
estando constituida por agujas muy finas que tienen una longitud de
aproximadamente 200 nm a 500 nm y un diámetro de aproximadamente 20
a 40 nm.
2. Un implante de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el péptido tiene un efecto osteoconductor mimetizando
una conformación necesaria para el reconocimiento y acoplamiento de
moléculas de superficie, que están presentes en la superficie de
células de tejido óseo, preferentemente osteoblastos.
3. Un implante de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el péptido promueve la adhesión de células de tejido
blando, preferentemente queratinocitos o fibroblastos, mimetizando
una conformación necesaria para el reconocimiento y acoplamiento de
moléculas de superficie, que están presentes en la superficie de
células de tejido blando, preferentemente queratinocitos o
fibroblastos.
4. Un implante de acuerdo con la reivindicación
1, en el que una primera parte de la capa de apatita contiene un
primer péptido, que tiene un efecto osteoconductor mimetizando una
conformación necesaria para el reconocimiento y acoplamiento de
moléculas de superficie que están presentes en la superficie de
células de tejido óseo, preferentemente osteoblastos, y una segunda
parte de la capa de apatita contiene un segundo péptido que promueve
la adhesión de células de tejido blando, preferentemente
queratinocitos o fibroblastos, mimetizando una conformación
necesaria para el reconocimiento y acoplamiento de moléculas de
superficie que están presentes en la superficie de células de
tejido blando, preferentemente queratinocitos o fibroblastos.
5. Un implante de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el péptido mimetiza una conformación necesaria para el
reconocimiento y acoplamiento de receptores de unión a colágeno
I.
6. Un implante de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el péptido contiene un motivo
Gly-Ile-Ala-Gly o
Arg-Gly-Asp o
Ile-Lys-Val-Ala-Val,
o tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada de las secuencias
de acuerdo con las SEC ID Nº: 1 a SEC ID Nº: 13.
7. Un implante de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, destinado al contacto con tejido blando y
hueso, en el que el material de base tiene en la parte de la
superficie destinada al contacto con el hueso estructuras a nivel
de sub-mm a sub-\mum, y mientras
la parte de la superficie para el contacto con tejido blando tiene
una estructura de superficie diferente.
8. Un procedimiento para producir un implante
con una superficie destinada al contacto con tejido blando y/o
hueso, que comprende la etapa de: revestir la superficie con una
capa que comprende apatita nanocristalina, en la que al menos un
péptido, en la que el péptido tiene un efecto promotor de la
adhesión celular mimetizando una conformación necesaria para el
reconocimiento y acoplamiento de moléculas de superficie celular,
preferentemente integrinas, se incorpora parcialmente en al menos
una parte de la capa de apatita nanocristalina, dejando los restos
del péptido que son importantes para el reconocimiento de moléculas
de superficie celular accesibles a las células, en el que la capa
de apatita nanocristalina está constituida por hidroxiapatita o
hidroxiapatita y fluoroapatita, estando constituida por agujas muy
finas que tienen una longitud de aproximadamente 200 nm a 500 nm y
un diámetro de aproximadamente 20 a 40 nm, que incluye proporcionar
un material de base con una superficie electroconductora que tiene
al menos en una parte de su superficie estructuras a nivel de
sub-mm a sub-\mum, que se generan
por chorreado con corindón, o metalizado por bombardeo de polvo de
metal fundido en la superficie, o técnicas asistidas por láser, o
técnicas asistidas por plasma, o ataque químico o una combinación
de estas técnicas, proporcionar una solución de electrolito que
contiene al menos iones calcio e iones fosfato y que tiene un pH
que es de 6,4 \pm 0,4, incluyendo proporcionar un electrodo
contador en la solución de electrolito; poner el material de base
al menos parcialmente en la solución de electrolito; aplicar una
corriente eléctrica entre el electrodo contador y el material de
base, de modo que el material de base actúe como cátodo.
9. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que la solución de electrolito contiene
además el péptido.
10. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que se deposita al menos un péptido en la
superficie.
11. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 8 a 10, realizado a una temperatura de
entre 10ºC y 45ºC, preferentemente de 25ºC a 42ºC.
12. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 8 a 11, en el que el material de base se
reviste previamente con una capa de apatita.
13. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 8 a 12, en el que se aplican diferentes
péptidos a distintas partes del material de base.
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