CN101156964A - 可缓释生物活性因子的类骨生物医用材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的可缓释生物活性因子的类骨生物医用材料，由医用金属移植体和涂覆在医用金属移植体表面的可缓释生物活性因子的类骨生物活性涂层组成。采用电解沉积的方法制备，电解质溶液中含钙、磷化合物、骨基质胶原蛋白和生物活性因子，以医用金属移植体为工作电极，铂为参考电极，通过电极反应在医用金属移植体表面沉积可缓释生物活性因子的类骨生物活性涂层。采用本发明方法在金属移植体表面获得的生物活性涂层与单纯的无机相涂层相比，在成分和结构上与自然骨更相似，而且能可控的缓释生物活性因子，调控并促进骨生长。解决了商业用等离子喷涂羟基磷灰石涂层生物活性有限，不能促进骨生长，所需治愈时间长等缺点。本发明制备工艺简单、高效、易于产业化。
Description
技术领域
本发明涉及一种用作硬组织修复或替代的一种可缓释生物活性因子的类骨生物医用材料及其制备方法。
背景技术
羟基磷灰石涂层具有优良的生物相容性，骨传导性。利用等离子喷涂工艺在医用金属移植体表面制备羟基磷灰石涂层治疗骨疾病，恢复患者生理机能在临床获得了广泛的应用。如中国专利CN1064610采用等离子喷涂工艺在齿科金属表面制备羟基磷灰石涂层，中国专利CN1316274采用电解沉积法制备羟基磷灰石涂层等。但是，等离子喷涂工艺过程温度达到一千度以上，无法实现在涂层中引入稳定性有限的生物活性因子。而单纯的羟基磷灰石涂层生物活性有限，并不能刺激成骨细胞的增殖和分化，进而促进成骨作用。这使得植入体在体内与骨组织结合缓慢，治愈期长，效果不佳。模仿自然骨成分和形成过程，利用电化学反应为胶原分子自组装和矿化提供反应动力和微环境，获得成分和结构与骨组织相似的生物活性涂层，同时可控的释放生物活性因子调控促进骨生长，是增强医用移植体材料生物活性，加快早期治愈速度的理想方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可缓释生物活性因子的类骨生物医用材料及其制备方法。
本发明的可缓释生物活性因子的类骨生物医用材料，由医用金属移植体和涂覆在医用金属移植体表面的可缓释生物活性因子的类骨生物活性涂层组成，所说的生物活性因子为骨形态发生蛋白-2，骨形态发生蛋白-4，骨形态发生蛋白-7，骨形态发生蛋白-2基因中的一种或几种，所说的类骨生物活性涂层为胶原纤维和钙磷酸盐复合物。
上述的医用金属移植体可以是钛、钛合金、钴铬钼合金、钴铬合金、医用不锈钢或具有羟基磷灰石涂层、含氟羟基磷灰石涂层或二氧化钛涂层的医用金属移植体。
可缓释生物活性因子的类骨生物医用材料的制备方法，包括以下步骤：
1)将含钙和磷的化合物溶于水中，配制成Ca浓度为2.0mM～42mM，P浓度为1 mM～25 mM的A溶液；
2)将溶解有胶原的酸性溶液与A溶液混合，搅拌形成B溶液，使B溶液中胶原浓度为0.1g/L～3.0g/L；然后加入生物活性因子，使溶液中生物活性因子的浓度为0.01～5g/L，调节溶液的pH值为3.5～5.0，作为电解质溶液；
3)在电化学沉积装置中，将医用金属移植体用作阴极，铂为阳极，饱和甘汞电极或氯化银电极为参比电极浸入电解质溶液，电解质溶液温度为18℃～50℃，阴极与阳极间工作距离为1cm～20cm。
4)采用恒电流或恒电压模式在医用基体表面电沉积，恒电流模式的电流大小为0.5mA～～100mA，恒电压模式的电压为1V～30V，沉积时间为0.05h～24h。反应结束后取出医用金属移植体清洗，干燥后获得可缓释生物活性因子的类骨生物医用材料。
上述的含钙化合物可以是硝酸钙或氯化钙，所说的含磷化合物可以是磷酸二氢铵、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾。所说的酸性溶液为盐酸或醋酸溶液。所说的生物活性因子可以是骨形态发生蛋白-2，骨形态发生蛋白-4，骨形态发生蛋白-7，骨形态发生蛋白-2基因中的一种或几种。
本发明制备的可缓释生物活性因子的类骨生物活性涂层医用材料是模仿了自然骨形成过程，在低温水溶液的环境中，采用电化学沉积的方法为钙磷酸盐的沉积和胶原分子的自组装提供了动力学支持，能有效地在医用移植体表面获得类骨的生物活性涂层。而且在本发明中，通过钙磷酸盐和生物活性因子的共沉积将生物活性因子结合到类骨生物活性涂层中，能实现可控的缓释生物活性因子，调控并诱导骨形成。本发明中引入的生物活性因子中，骨形态发生蛋白在体内可诱导新骨形成，加快骨修复。骨形态发生蛋白基因通过调控细胞内源性的合成骨形态发生蛋白，从而促进骨组织的修复和生长。
本发明具有以下优点：
(1)本发明制备过程从分子水平上模仿自然骨形成过程，在低温水溶液中通过钙磷酸盐的沉积和胶原分子自组装成胶原纤维合成化学成分和微观结构与自然骨类似的生物活性涂层。
(2)本发明采用电解沉积的方法在医用基体周围的电解质溶液形成pH梯度，为沉积钙磷酸盐在医用基体表面的沉积和胶原纤维的吸附和矿化提供了良好的环境。
(3)本发明采用电解沉积的方法有利于在涂层中引入生物活性因子。
(4)本发明制备的可缓释生物活性因子的类骨生物活性涂层医用材料可降解并且缓释生物活性因子。
(5)本发明制备的可缓释生物活性因子的类骨生物活性涂层医用材料生物活性良好，通过缓释生物活性因子诱导骨生长，加快治愈过程。
(6)本发明采用的制备工艺条件简单易行，高效，易于产业化。
具体实施方式
以下结合实施例进一步说明本发明。
实施例1
将Ca(NO3)2·6H2O和NH4H2PO4溶于蒸馏水中，配制成钙浓度为4.5mM，磷浓度为9mM的A溶液。将胶原溶于盐酸溶液后与A溶液混合，形成B溶液，使得B溶液中胶原浓度为0.2g/L。将骨形态蛋白-2加入B溶液，使溶液中骨形态蛋白-2浓度为0.01g/L，并用氨水将溶液的pH值调节到5.0，作为电解质溶液。将医用钛合金移植体用作阴极，铂为阳极，饱和甘汞电极为参比电极浸入电解质溶液，电解质溶液的温度为37℃，阴阳两电极工作距离为2cm，采用恒电流的模式保持电流为15mA，沉积1h后取出医用金属移植体清洗，干燥后获得可缓释生物活性因子的类骨生物活性涂层医用材料。
实施例2
将Ca(NO3)2·6H2O和KH2PO4溶于蒸馏水中，配制成钙浓度为42mM，磷浓度为25mM的A溶液。将胶原溶于醋酸溶液后与A溶液混合，形成B溶液，使得B溶液中胶原浓度为0.5g/L。将骨形态蛋白-4加入B溶液，使得溶液中骨形态蛋白-4浓度为0.2g/L，并用Tris缓冲溶液将溶液的pH值调节到3.5，作为电解质溶液。将医用不锈钢移植体用作阴极，铂为阳极，氯化银电极为参比电极浸入电解质溶液，电解质溶液的温度为18℃，阴阳两电极工作距离为20cm，采用恒电压的模式保持电压为30V，沉积0.5h后取出医用不锈钢移植体清洗，干燥后获得可缓释生物活性因子的类骨生物活性涂层医用材料。
实施例3
将CaCl2和NaH2PO4溶于蒸馏水中，配制成钙浓度为2mM，磷浓度为1mM的A溶液。将胶原溶于盐酸溶液后与A溶液混合，形成B溶液，使得B溶液中胶原浓度为5g/L。将骨形态蛋白-7加入B溶液，使得溶液中骨形态蛋白-7浓度为5g/L，并用氨水将溶液的pH值调节到5.0，作为电解质溶液。将医用钴铬钼合金移植体用作阴极，铂为阳极，饱和甘汞电极为参比电极浸入电解质溶液，电解质溶液的温度为50℃，阴阳两电极工作距离为2cm，采用恒电流的模式保持电流为10mA，沉积24h后取出医用钴铬钼合金移植体清洗，干燥后获得可缓释生物活性因子的类骨生物活性涂层医用材料。
实施例4
将Ca(NO3)2·6H2O和NH4H2PO4溶于蒸馏水中，配置成钙浓度为21mM，磷浓度为15mM的A溶液。将胶原溶于醋酸溶液后与A溶液混合，形成B溶液，使得B溶液中胶原浓度为1g/L。将骨形态蛋白-2基因加入B溶液，使得溶液中骨形态蛋白-2基因浓度为0.2g/L，并用氨水将溶液的pH值调节到4.5，作为电解质溶液。将医用具有含氟羟基磷灰石涂层的金属移植体用作阴极，铂为阳极，饱和甘汞电极为参比电极浸入电解质溶液，电解质溶液的温度为33℃，阴阳两电极工作距离为3cm，采用恒电流的模式保持电流为10mA，沉积0.5h后取出医用金属移植体清洗，干燥后获得可缓释生物活性因子的类骨生物活性涂层医用材料。
实施例5
将Ca(NO3)2·6H2O和NH4H2PO4溶于蒸馏水中，配置成钙浓度为5mM，磷浓度为10mM的A溶液。将胶原溶于醋酸溶液后与A溶液混合，形成B溶液，使得B溶液中胶原浓度为0.5g/L。将骨形态蛋白-2加入B溶液，使得溶液中骨形态蛋白-2浓度为0.05g/L，并用氨水将溶液的pH值调节到5.0，作为电解质溶液。将医用具有二氧化钛涂层的金属移植体用作阴极，铂为阳极，饱和甘汞电极为参比电极浸入电解质溶液，电解质溶液的温度为25℃，阴阳两电极工作距离为3cm，采用恒电压的模式保持电压为3V，沉积2h后取出医用移植体清洗，干燥后获得可缓释生物活性因子的类骨生物活性涂层医用材料。
实施例6
将Ca(NO3)2·6H2O和NH4H2PO4溶于蒸馏水中，配置成钙浓度为4.5mM，磷浓度为9mM的A溶液。将胶原溶于醋酸溶液后与A溶液混合，形成B溶液，使得B溶液中胶原浓度为0.5g/L。将骨形态蛋白-2基因加入B溶液，使得溶液中骨形态蛋白-2基因生物活性因子浓度为0.02g/L，并用Tris缓冲溶液将溶液的pH值调节到4.8，作为电解质溶液。将医用金属移植体用作阴极，铂为阳极，氯化银电极为参比电极浸入电解质溶液，电解质溶液的温度为37℃，阴阳两电极工作距离为2cm，采用恒电压的模式保持电流为3V，沉积1.5h后取出医用移植体清洗，干燥后获得可缓释生物活性因子的类骨生物活性涂层医用材料。
Claims (8)
1.可缓释生物活性因子的类骨生物医用材料，其特征是由医用金属移植体和涂覆在医用金属移植体表面的可缓释生物活性因子的类骨生物活性涂层组成，所说的生物活性因子为骨形态发生蛋白-2，骨形态发生蛋白-4，骨形态发生蛋白-7，骨形态发生蛋白-2基因中的一种或几种，所说的类骨生物活性涂层为胶原纤维和钙磷酸盐复合物。
2.根据权利要求1所述的可缓释生物活性因子的类骨生物医用材料，其特征是所说的医用金属移植体为钛、钛合金、钴铬钼合金、钴铬合金、医用不锈钢或具有羟基磷灰石涂层、含氟羟基磷灰石涂层或二氧化钛涂层的医用金属移植体。
3.根据权利要求1所述的可缓释生物活性因子的类骨生物医用材料的制备方法，其特征是包括以下步骤：
1)将含钙和磷的化合物溶于水中，配制成Ca浓度为2.0mM～42mM，P浓度为1mM～25mM的A溶液；
2)将溶解有胶原的酸性溶液与A溶液混合，搅拌形成B溶液，使B溶液中胶原浓度为0.1g/L～3.0g/L；然后加入生物活性因子，使溶液中生物活性因子的浓度为0.01～5g/L，调节溶液的pH值为3.5～5.0，作为电解质溶液；
3)在电化学沉积装置中，将医用金属移植体用作阴极，铂为阳极，饱和甘汞电极或氯化银电极为参比电极浸入电解质溶液，电解质溶液温度为18℃～50℃，阴极与阳极间工作距离为1cm～20cm。
4.)采用恒电流或恒电压模式在医用基体表面电沉积，恒电流模式的电流大小为0.5mA～100mA，恒电压模式的电压为1V～30V，沉积时间为0.05h～24h。反应结束后取出医用金属移植体清洗，干燥后获得可缓释生物活性因子的类骨生物医用材料。
5.按权利要求3所述的可缓释生物活性因子的类骨生物医用材料的制备方法，其特征是所说的含钙化合物为硝酸钙或氯化钙。
6.按权利要求3所述的可缓释生物活性因子的类骨生物医用材料的制备方法，其特征是所说的含磷化合物是磷酸二氢铵、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾。
7.按权利要求3所述的可缓释生物活性因子的类骨生物医用材料的制备方法，其特征是所说的酸性溶液为盐酸或醋酸溶液。
8.按权利要求3所述的可缓释生物活性因子的类骨生物医用材料的制备方法，其特征是所说的生物活性因子为骨形态发生蛋白-2，骨形态发生蛋白-4，骨形态发生蛋白-7，骨形态发生蛋白-2基因中的一种或几种。
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