ES2206407T3 - Revestimiento proteico. - Google Patents
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Abstract
Un método que proporciona un recubrimiento proteináceo sobre un implante médico, que consiste en los pasos de: - sumergir el implante en una primera solución acuosa que contiene una proteína e iones magnesio, calcio y fosfato a través de la cual se hace pasar un ácido débil gaseoso; - desgasificar la solución; - permitir que el recubrimiento precipite sobre el implante; - sumergir el implante recubierto en una segunda solución para redisolver los iones magnesio, calcio y fosfato y obtener el recubrimiento proteináceo.
Description
Revestimiento protéico.
La invención se refiere al campo de implantes
médicos. Más en particular, la invención se refiere a un
recubrimiento que mejora la biocompatibilidad y propiedades de
unión al hueso de los implantes médicos, como prótesis ortopédicas y
dentales.
Recientemente, se ha desarrollado un
recubrimiento biomimético para el recubrimiento de implantes médicos
con materiales cerámicos, como hidroxiapatita similar a la ósea.
Esta tecnología se ha descrito en la solicitud de patente europea
98203085.0 y consiste en sumergir el material del implante, por
ejemplo, un soporte para la reconstrucción de tejidos óseos, en una
solución supersaturada de fosfato cálcico que simula un fluido
fisiológico. Se precipita uniformemente una capa de fosfato cálcico
sobre la superficie del implante bajo condiciones para una
nucleación y crecimiento del cristal modulados. Este método imita
la forma en que se forman los cristales óseos de hidroxiapatita en
el cuerpo. Teniendo en cuenta las condiciones fisiológicas en las
que el recubrimiento biomimético crece desde un fluido a temperatura
corporal, se pueden precipitar simultáneamente otros agentes
biológicamente activos como antibióticos.
La patente EP 0 806 212 describe un dispositivo
recubierto implantable que contiene una capa de fosfato cálcico en
la que se puede incorporar una sustancia biológicamente activa. El
recubrimiento que contiene fosfato cálcico y un factor de
crecimiento puede mejorar la formación ósea. Para la preparación del
recubrimiento, es necesario que la superficie del dispositivo tenga
un aspecto rugoso (valor Ra) de 10-1000 nm.
En la patente WO 97/41273 se describe un proceso
para recubrir un sustrato metálico o cerámico por calentamiento de
una determinada solución mineral, en la que se sumerge el sustrato a
una temperatura elevada hasta que el pH es al menos de 8, después de
lo cual se induce el depósito de hidroxiapatita carbonatada
cristalina sobre el sustrato. Tal recubrimiento se describe como
osteoinductor pero no se revela la incorporación de agentes
bioactivos. Es improbable que el proceso pudiera ser adecuado para
tal fin, ya que la combinación de una temperatura elevada y un pH
alto tendría un efecto perjudicial sobre los agentes bioactivos
termosensibles.
Muchos tejidos mineralizados de los seres vivos
están compuestos por cristales formados en condiciones bien
controladas. Las proteínas son las participantes clave en el
proceso de control. Algunas proteínas recubren los cristales
individuales, mientras que otras quedan ocluidas en el interior de
los cristales. Aún no se conoce claramente cómo estas proteínas
quedan ocluidas en el interior de un cristal y cuál es su papel en
el proceso de cristalización y en la determinación de las
propiedades del cristal.
La presente invención intenta encontrar una forma
de utilizar la función de control esperada de las proteínas en los
procesos de mineralización. En particular, es un objetivo de la
invención encontrar una forma de usar una proteína para inducir la
mineralización, calcificación o la formación de tejido óseo en un
implante médico.
Estos objetivos, así como los demás objetivos de
la invención que serán evidentes a partir de la presente
descripción, se han alcanzado en virtud de un recubrimiento
proteináceo sobre el implante que se aplica en él de una forma
específica.
En consecuencia, la invención se refiere
específicamente a un método que proporciona un recubrimiento
proteináceo sobre un implante médico, que consiste en los pasos
de:
- sumergir el implante en una primera solución
acuosa que contiene una proteína e iones magnesio, calcio y fosfato
a través de la cual se hace pasar un ácido débil gaseoso;
- desgasificar la solución;
- permitir que el recubrimiento precipite sobre
el implante;
- sumergir el implante recubierto en una segunda
solución para redisolver los iones magnesio, calcio y fosfato y
obtener el recubrimiento proteináceo.
Sorprendentemente, se ha encontrado que se puede
proporcionar un recubrimiento proteináceo sobre un implante médico,
cuyo recubrimiento induce la nucleación y crecimiento de los
cristales de fosfato cálcico tanto in vitro como in
vivo. Aunque el recubrimiento por sí mismo no contendrá
habitualmente ningún material de fosfato cálcico, se ha encontrado
que actúa a modo de plantilla o matriz para la mineralización. Esta
propiedad ventajosa permite la aplicación del implante médico para
servir como un soporte para la reconstrucción de tejido óseo.
Por otro lado, dicha propiedad aumenta también la
idoneidad del implante para el fin que tenía originalmente, es
decir, ser implantado en un paciente que necesita un sustituto
óseo. El recubrimiento proteináceo que se describe en este documento
puede inducir el depósito de varios compuestos de fosfato cálcico
que contienen carbonato y otros iones en la superficie de un
dispositivo implantable. La composición y cristalinidad de las capas
serán similares a las del mineral de los huesos y dientes y tendrán
las propiedades de unión al hueso y capacidad de reabsorción
biológica deseadas para mejorar la fijación biológica de los
dispositivos médicos en el tejido calcificado vivo.
El recubrimiento proteináceo puede formar
posteriormente una mezcla con los cristales de fosfato cálcico, por
ejemplo in vivo, produciendo un recubrimiento biomimético
con propiedades mecánicas superiores a las de los recubrimientos
cerámicos convencionales. Se cree que la proteína puede funcionar
como un refuerzo para el recubrimiento biomimético al unir entre sí
los cristales de fosfato cálcico.
Además, el recubrimiento proteináceo mejora la
unión entre las células y mejora la biocompatibilidad y propiedades
de unión al hueso de los implantes médicos.
El implante médico sobre el que se aplica un
recubrimiento de acuerdo con la invención puede ser de cualquier
material inorgánico, metálico, polimérico u orgánico. El implante
puede ser plano, denso o de una forma compleja y puede tener una
superficie porosa, arrosariada o mallada.
Los metales como el acero inoxidable, titanio,
níquel, cobalto, cromo, niobio, molibdeno, zirconio, tantalio y sus
combinaciones, se pueden recubrir para aplicaciones ortopédicas y
odontológicas. Por ejemplo, se pueden recubrir los dispositivos que
se usan en la artroplastia total de cadera, como los cotilos
acetabulares porosos o no porosos y la región proximal de los
vástagos de cadera.
Asimismo, se pueden recubrir materiales
cerámicos, como alúmina y zirconia, cristales como los cristales
bioactivos elaborados con
CaO-SiO_{2}-P_{2}O_{5}, y
fosfatos cálcicos, como hidroxiapatita y trifosfato cálcico.
Dichos recubrimientos pueden aplicarse a varios
polímeros y plásticos, más preferiblemente biocompatibles o
biorresorbibles como Polyactive^{TM}, un copolimero de
polietileno glicol y polibutilén tereftalato.
Antes de aplicar el recubrimiento, los sustratos
preferentemente se limpian o se tratan para eliminar cualquier
contaminante de la superficie y para promover una buena adhesión
del recubrimiento. Se pueden emplear varios métodos para limpiar.
Los implantes metálicos pueden aclararse con un desengrasante, como
por ejemplo acetona, alcoholes alquilo, etc. y después aclararse
cuidadosamente con agua pura.
Para mejorar la adhesión del recubrimiento,
pueden aplicarse varios tratamientos de superficie a los implantes
metálicos. Los tratamientos mecánicos de superficie como aspersión
de arena, incisión, pulido y molido puede aumentar la rugosidad de
la superficie de los implantes y mejorar la fuerza de unión entre
los recubrimientos y el sustrato. Con fines similares, también
pueden aplicarse tratamientos químicos de superficie a los
sustratos metálicos antes del recubrimiento. Entre otros
tratamientos químicos disponibles para los metales, se preferirá el
grabado por ácido para el tratamiento de dispositivos implantables
con ácidos minerales fuertes, como ácidos fluorhídrico,
clorhídrico, sulfúrico, nítrico y perclórico. También puede
resultar útil tratar los dispositivos metálicos con agentes
oxidantes como ácido nítrico, ácidos peroxihalógenos,
hidroxiperóxidos o peróxido de hidrógeno para formar una capa de
óxido metálico fresca. Después del tratamiento mecánico o químico,
es necesario aclarar los implantes con agua pura bajo ultrasonidos
para eliminar los contaminantes de la superficie.
El método para recubrir implantes médicos
consiste en empapar los implantes médicos en una solución de
calcificación que comprende una proteína a baja temperatura. Este
método sencillo está basado en el descubrimiento de que los
fosfatos cálcicos son más solubles en un medio ligeramente ácido que
en pH neutro o incluso básico. Esto también se aplica a condiciones
que esencialmente no afectan a la estabilidad y a la actividad de la
proteína de una forma dañina. Así, las soluciones acuosas de iones
calcio y fosfato y una proteína pueden estar más concentradas en un
pH ligeramente ácido que en uno neutro. Dicho de otro modo, los
fosfatos cálcicos precipitan en pH neutro o básico mientras que
permanecen solubles en un pH ligeramente suave a partir de una
solución con las mismas concentraciones de sales.
Un aumento del pH en la solución puede inducir
las siguientes fases: subsaturación, sobresaturación o la formación
de un estado metaestable, nucleación y crecimiento del cristal. Se
pueden formar núcleos de fosfato cálcico sobre una nucleación
heterogénea de sustrato cuando una solución ha alcanzado el límite
de sobresaturación o el estado metaestable. En el estado de
sobresaturación, los cristales pueden crecer a partir de fluidos
metaestables. Con una mayor saturación, la nucleación homogénea o
la precipitación en la solución es el proceso predominante. Esta
invención hace uso de cambios de pH para controlar los estados
mencionados más arriba y para inducir el depósito de capas de
fosfato cálcico carbonato sobre la superficie de los implantes
médicos.
El objetivo anterior puede conseguirse haciendo
burbujear un ácido débil gaseoso, preferiblemente gas dióxido de
carbono, en una solución de calcificación para reducir el pH y de
esta forma aumentar la solubilidad de las sales de fosfato cálcico.
Es bien conocido que el agua mineral natural con gas tiene un pH
ligeramente ácido derivado del gas dióxido de carbono disuelto.
También es una característica importante que el pH del agua mineral
aumenta lentamente a pH neutro o ligeramente básico durante la
liberación natural o el intercambio de gas dióxido de carbono
disuelto con el aire.
En algunas realizaciones preferidas, se requiere
el burbujeo del gas dióxido de carbono en la solución de
calcificación. El gas dióxido de carbono se disolverá en la
solución de calcificación y formará iones hidrógeno carbonato en
agua. Dichos implantes médicos se colocan en una solución de
calcificación acuosa a través de la cual se pasa un ácido débil
gaseoso, como por ejemplo gas dióxido de carbono, para producir un
medio débilmente ácido. El pH inicial de dicha solución de
calcificación se mantiene en el intervalo 3-7;
preferiblemente en torno a 5,5 a 6,5 burbujeando gas CO_{2}. El
gas dióxido de carbono se introduce en la solución a una presión
suficiente para generar burbujas de forma continua. La presión de
gas CO_{2} estará en el intervalo 0,1-10 bar,
preferiblemente de 0,5 a 1,5 bar, más preferiblemente
aproximadamente 1 bar.
En un método de acuerdo a la invención, la
presencia de iones magnesio, calcio y fosfato en la solución de
calcificación es esencial. Particularmente, se ha observado que la
presencia de magnesio es importante para controlar el crecimiento de
cristales del recubrimiento durante el depósito a partir de la
solución de calcificación. Un control óptimo del crecimiento de
cristales conduce a un recubrimiento uniforme, fuerte y resistente
al desgaste. Particularmente, la fijación del recubrimiento al
sustrato se ve positivamente influida por la presencia de iones
magnesio en la solución de calcificación. Un recubrimiento preparado
de acuerdo con la invención, preferiblemente tiene cristales con un
tamaño dentro del rango submicrométrico. En una realización
preferida, se pueden incorporar en la solución de calcificación
inhibidores adicionales del crecimiento de cristales, como iones
carbonato. Si se requiere; también pueden estar presentes
contra-iones, como sodio y cloro, para proporcionar
una fuerza iónica constante.
Preferiblemente, la solución de calcificación se
prepara mientras se hacen pasar las burbujas del ácido débil
gaseoso, para evitar la precipitación. La introducción del gas
reduce el pH de la solución y permite la disolución completa del
magnesio, calcio y fosfato, y otras posibles sales.
Preferiblemente, el burbujeo se inicia al menos 5 minutos antes, y
durante el añadido de las sales. De esta forma, el pH se reduce a
aproximadamente 3-8, más preferiblemente a
5.5-6.
Por supuesto, también es posible iniciar el
burbujeo con el ácido débil gaseoso después del añadido de las
cantidades deseadas de sales a la solución. Una vez que se ha
iniciado el burbujeo, de acuerdo con esta realización, es importante
asegurar que las sales se disuelven completamente.
La solución de calcificación se prepara
preferiblemente agua ultra pura y productos químicos de grado puro.
La solución de calcificación se esteriliza preferiblemente con
filtro a través de una membrana de filtro de 0,2 micras antes de
su uso. La proporción molar calcio fósforo en la solución de
calcificación se sitúa generalmente dentro del intervalo
1-3, más preferiblemente entre 1,5 y 2,5. Las
concentraciones de iones en la solución de calcificación se eligen
de manera que en ausencia del ácido débil gaseoso, la solución está
supersaturada o sobresaturada. La molaridad de la fuente de calcio
estará generalmente en el intervalo 0,5-50 mM,
preferiblemente en torno a 2,5 a 25 mM. La fuente de fosfato estará
generalmente aproximadamente entre 0,5 y 20 mM, más preferiblemente
aproximadamente 1 a 10 mM. La concentración de magnesio en la
solución de calcificación estará normalmente dentro del intervalo
0,1-20 mM, más preferiblemente aproximadamente 1,5 a
10 mM. La concentración de carbonate estará en el intervalo de 0 a
50 mM, más preferiblemente 0 a 42 mM. La fuerza iónica estará
dentro del intervalo 0,10-2 M, más preferiblemente
entre 0,15 y 1,5 M. La solución de calcificación se agita
preferiblemente a aproximadamente 10-1000 rpm, más
usualmente 50 a 200 rpm. La temperatura se mantiene a
aproximadamente 5-80ºC, preferiblemente en el
intervalo de aproximadamente 5-50ºC.
La proteína está preferiblemente presente en la
solución de calcificación descrita más arriba. Puede añadirse ante,
durante o después de la disolución de los diversos iones que se
desean en el recubrimiento. La concentración en la que la proteína
está preferiblemente presente en la solución de calcificación
preferiblemente se entre 0,001 y 10 g/l, más preferiblemente entre
0,01 y 1 g/l.
En principio, el presente método puede llevarse a
cabo utilizando cualquier tipo de proteína. Las proteínas
preferidas y altamente adecuadas están cargadas negativamente en el
pH al que se produce la precipitación. Se prefiere además que la
solubilidad de la proteína sea al menos de 1 gramo por litro de agua
con pH neutro. Además, se considera ventajoso si la proteína posee
puentes disulfido en su estructura. Ejemplos de proteínas altamente
adecuadas incluyen albúmina, caseína, gelatina, lisosima,
fibronectina, fibrina y chitosan. En principio, se puede cualquier
proteína basada en amino ácidos que tenga un punto isoeléctrico por
debajo de 7 y que tenga carga negativa. Ejemplos de tales
aminoácidos son alanina, ácido aspártico, cisteína, glutamina,
glicina, isoleucina, leucina, metionina, prolina, fosforina, serina
y valina. Entre las proteínas, son particularmente preferidas las
proteínas sintéticas como polilisina, polialanina, y policisteína.
Las proteínas biológicamente activas, como los factores de
crecimiento (por ejemplo, BMP, FGF o TGF) también se pueden usar con
ciertas ventajas.
Opcionalmente, el recubrimiento proteináceo puede
unirse al implante de forma covalente haciendo uso de un agente de
unión o enlace. Este agente debería ser capaz de reaccionar con
grupos OH sobre la superficie del implante y con grupos amino
proteína. La unión covalente asegurará una buena fijación mecánica
del recubrimiento proteináceo al implante. El agente de unión se
elige preferiblemente dentro del grupo de isocianatos, ácido
cianúrico, alcóxidos de titanio (Ti(OR)4), y ésteres
de silicona, como Si(OR)2C'2, en el que R representa
un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono. Para
obtener el enlace covalente, el agente de unión se añade simplemente
a la solución de calcificación en una cantidad apropiada que
típicamente estará entre 1 y 20% del peso basado en el peso de la
solución.
El dióxido de carbono tiene una solubilidad
limitada en soluciones acuosas. En contacto con el aire, una
solución acuosa carbonada está libre de CO_{2} o se desgasifica
completamente al cabo de unas pocas horas dependiendo de la
superficie de la solución en contacto con el aire. El intercambio
completo de gas CO_{2} disuelto en la atmósfera pude realizarse
en aproximadamente 8 a 48 horas, más preferiblemente entre 12 y 24
horas. La liberación natural de gas CO_{2} hace que el pH de la
solución remanente aumente. Dicho de otro modo, la saturación en la
solución de calcificación puede aumentar hasta que se produce la
precipitación de las capas bioactivas, incluyendo fosfato cálcico y
proteína, sobre la superficie. Opcionalmente, se pueden hacer pasar
burbujas de aire a través de la solución para desgasificar o airear
la solución y acelerar el escape, liberación o intercambio del
ácido débil gaseoso. Los valores pH inicial y final así como los
cambios en el pH con el tiempo dependen de la cantidad de carbonato
y sales de fosfato añadidas a la solución de calcificación. La
capacidad tamponadora puede ajustarse a un valor pH deseado
añadiendo más o menos sales de fosfato y carbonato. El pH se puede
mantener dentro del rango deseado introduciendo gas dióxido de
carbono. Esencialmente, el flujo de dióxido de carbono pude
ajustarse usando una electroválvula o una válvula solenoide pilotada
por el controlador. Durante la liberación natural de gas CO_{2}
fuera de la solución de calcificación, el pH aumentará hasta
aproximadamente 6-10, más preferiblemente
aproximadamente 7,5 a 8,5 después de estar empapada durante 24
horas. La capa de fosfato cálcico carbonato que comprende la
proteína se precipitará sobre la superficie del dispositivo
implantable con un valor de pH en el intervalo de aproximadamente
5-7.5. Dicha precipitación sobre la superficie de
los implantes médicos está relacionada con un paso de nucleación
heterogénea. Los cristales de fosfato cálcico carbonato pueden
posteriormente precipitarse en la solución de calcificación mediante
un proceso de crecimiento de cristales. De acuerdo con la
invención, la nucleación heterogénea se ve favorecida por la
estabilización energética del núcleo sobre el sustrato. La alta
densidad de nucleación asegura un depósito uniforme de los
cristales de fosfato cálcico carbonato sobre la superficie de los
implantes médicos.
En un método de acuerdo con la invención, puede
ser deseable control el pH y de esta forma la fase de nucleación
introduciendo burbujas de gas CO_{2} gas en diversos tiempos. El
tiempo de burbujeo es normalmente de entre unos pocos segundos y
unos minutos, preferiblemente aproximadamente de 1 a 600 segundos.
La introducción de dióxido de carbono provoca una disminución del
pH, mientras que el pH de la solución de calcificación tiende a
aumentar naturalmente sin burbujeo de gas CO_{2} gas. El aumento
del pH pude deberse al intercambio natural del gas CO_{2} gas con
la atmósfera y a la capacidad de amortiguación de la solución de
calcificación. Ajustando el tiempo y el flujo del gas CO_{2} gas
introducido en la solución de calcificación, el pH puede oscilar en
torno a un valor situado en el rango de 6 a 9, más preferiblemente
el pH de la solución de calcificación se puede mantener entre 6,5 y
7,5. Esta oscilación del pH está relacionada con la fase de
nucleación de los cristales de fosfato cálcico carbonato sobre la
superficie de los implantes médicos. Por lo tanto, se proporciona
una alta densidad de nucleación y los cristales de fosfato cálcico
carbonato pueden nuclear y crecer sobre la superficie de los
implantes médicos. Capas homogéneas que comprenden material cerámico
y proteína pueden depositarse uniformemente sobre el sustrato del
implante. El espesor total de las capas estará preferiblemente
dentro del intervalo de 0,5-100 micras, más
probablemente entre 0,5 y 50 micras. Mientras las capas son finas,
normalmente por debajo de 5 micras, los recubrimientos pueden
difractar la luz natural formando franjas de colores que van del
azul al rojo. Esta difracción de la luz es similar al fenómeno que
puede observarse cuando una gota de aceite está presente en el
agua. Cuando el espesor es mayor, las capas adquieren una coloración
gris brillante o blanca.
El recubrimiento así obtenido contiene tanto el
material cerámico como la proteína. De acuerdo con la invención, el
material cerámico se elimina mediante disolución en una segunda
solución para proporcionar el recubrimiento proteináceo objetivo.
Las condiciones en las que se lleva a cabo la disolución se eligen
de manera que el material cerámico se disuelve sustancialmente de
forma completa y la proteína permanece sustancialmente de forma
completa recubierta sobre la superficie del implante médico. Dicho
de otro modo, deberá tenerse cuidado de evitar, en la medida de lo
posible, la hidrolización de la proteína. Aunque cabría esperar que
se produjera una desnaturalización (parcial) de la proteína durante
esta fase, no se considera que esto perjudique las propiedades
inductivas del recubrimiento y puede de hecho ser positivo.
La disolución puede conseguirse utilizando una
solución ácida, como una solución acuosa de la que el pH se elige
preferiblemente entre 2 y 5, más preferiblemente ente 3 y 4. El
ácido utilizado para obtener el pH objetivo puede en principio ser
cualquier ácido adecuado para alcanzar el grado deseado de acidez.
Los ácidos adecuados no afectan de forma negativa a la proteína.
Ejemplos son el ftalato hidrógeno y el ácido hidroclórico que se
usan preferiblemente en una solución acuosa de
30-70 mM.
En otra realización la disolución del material
cerámico se consigue en una solución que comprende un agente
acomplejante o secuestrante para redisolver los iones magnesio,
calcio y fosfato y obtener el recubrimiento proteináceo. La solución
que comprende el agente secuestrante es preferiblemente una
solución acuosa en la que el pH puede ser alcalino; neutro o ácido.
El pH está preferiblemente en el intervalo de 2-9,
más preferiblemente en el intervalo de 2-7. De forma
todavía más preferiblemente, el pH está en el intervalo de
4-6, debido a la mejor solubilidad del calcio libre
y del magnesio con un pH ácido, en combinación con un grado
relativamente alto de complejación.
En principio puede usarse cualquier agente
secuestrante para calcio y magnesio para disolver la parte mineral
del recubrimiento. Un agente secuestrante adecuado no afecta
negativamente a la proteína. El agente secuestrante pude usarse por
sí sólo o junto con un agente secuestrante más o más agentes
secuestrantes, por ejemplo, para optimizar la complejación de los
diferentes cationes en los materiales cerámicos.
Se han conseguido muy Buenos resultados con
acetato tetra diamina etileno (EDTA, por ejemplo, la sal sódica)
como agente secuestrante. Un pH altamente preferido para esta
realización en particular es el intervalo de
4-6.
Se ha observado que el material cerámico pude
disolverse del recubrimiento utilizando el agente secuestrante en un
rango amplio de concentración. El agente secuestrante puede
utilizarse en cualquier concentración, hasta llegar a concentración
saturada. Preferiblemente la concentración es entre 0,1 y 20% en
peso, más preferiblemente entre 1 y 10%.
La disolución del material cerámico utilizando un
agente secuestrante o acomplejante puede llevarse a cabo de manera
que la proteína no se desnaturalice significativamente, lo que puede
ser ventajoso para aplicaciones particulares.
Una vez que el material cerámico se ha eliminado
esencialmente de forma completa, el implante médico con el
recubrimiento proteináceo puede sacarse de la solución en la que se
ha disuelto el material cerámico y aclararse opcionalmente con agua
o con agua desmineralizada para eliminar trazas de ácido o de
material cerámico. Se ha observado que el implante médico así
obtenido induce la mineralización, la calcificación o la formación
de tejido óseo en vitro y en vivo. Por lo tanto, el
implante tiene un rendimiento mejorado como sustituto del hueso en
comparación con el implante sin el recubrimiento proteináceo.
También se ha observado que al exponerlo a una
solución de calcificación, puede producirse una recalcificación de
la capa proteinácea de manera que la morfología de la capa después
de la remineralización se parece mucho a la del recubrimiento
intermedio, incluyendo proteína y fosfato cálcico, antes de la
descalcificación. Se espera que este proceso de recalcificación se
produzca en vivo, dependiendo del lugar la implantación. Como la
capa puede reabsorber totalmente los minerales, se minimiza el
riesgo de crear zonas quebradizas que pudieran causar fractura en
los recubrimientos.
Además, la propiedad inductora del recubrimiento
hace que el implante recubierto sea altamente adecuado para su uso
como soporte para hueso para la reconstrucción de tejidos. En esta
aplicación, se pueden plantar células en el implante y hacer
cultivos para formar o empezar a formar tejido óseo.
La invención se ilustrará ahora mediante los
siguientes ejemplo no limitativos.
Ejemplo
Se usaron placas de aleación de titanio de alto
grado (Ti6AI4V) de 20 x 20 x 1 mm. Las soluciones de calcificación
se prepararon con reactivos químicos puros (Merck) y agua
desmineralizada. La proteína usada en este estudio fue la albúmina
sérica bovina (BSA) en forma de polvo (fracción V, >98%, Sigma).
La BSA es una cadena polipeptídica sencilla que contiene
aproximadamente 583 residuos de aminoácidos (PM 66,4303). En un pH
de 5-7 contiene 17 puentes disulfuro
intracatenáricos y 1 grupo sulfhidrilo (Sigma
A-8806).
Las placas de Ti6AI4V se limpiaron por
ultrasonidos durante 15 min en acetona y después etanol (70%) y, por
último, en agua desmineralizada. Todas las muestras se grabaron con
una mezcla de ácido fluorhídrico (HF, 40% del peso), ácido nítrico
(HNO_{3}, 65% del peso) y agua desmineralizada durante 10 min bajo
ultrasonidos. Después del grabado, se aclararon abundantemente con
agua desmineralizada.
Se aplicaron posteriormente dos capas de fosfato
cálcico sobre las muestras de Ti6AI4V utilizando un método
biomimético. La primera capa se preparó con unas condiciones altas
de nucleación en presencia de inhibidores de crecimiento de
cristales en un líquido corporal simulado concentrado (SBF x 5)
(Tabla 1). Se elaboró una solución de calcificación disolviendo
sales NaCl: CaCl_{2}, 2 H_{2}O, MgCl_{2}, 6 H_{2}O,
NaHCO_{3} y Na_{2}HPO_{4}, 2 H_{2}O en 1000 ml de agua
desmineralizada y haciendo pasar gas dióxido de carbono a su
través. Después de la inmersión durante 24 horas a 37ºC, el pH de
esta solución había aumentado desde 5-6 a 8. Las
placas se aclararon cuidadosamente con agua desmineralizada durante
10 minutos y por último se secaron a temperatura ambiente toda la
noche. Sobre la superficie de aleación de titanio se depositó
uniformemente una capa fina, densa y amorfa de fosfato cálcico. Esta
fina capa producía la difracción de la luz natural formando ondas
coloreadas, por lo que se denominó recubrimiento en arco iris. Las
placas de Ti6AI4V con recubrimiento en arco iris se usaron a
continuación como superficie de siembra para el crecimiento de una
capa de apatita cristalina posterior.
HBP = Un preparado habitual de plasma sanguíneo
humano
La segunda capa se preparó en condiciones
conductivas para el crecimiento del cristal, es decir, por
inmersión de los implantes de Ti6AI4V en una solución supersaturada
de fosfato cálcico (CPS, Tabla 1) durante 48 horas a temperatura
ambiente. Estas soluciones también contenían albúmina sérica bovina
[(BSA) en forma de polvo, fracción V, >98%, de Sigma] en
concentraciones de 0, 0,01, 0,1 y 1 mg/ml de BSA.
Las muestras se lavaron a continuación en agua
desmineralizada y se secaron al aire a temperatura ambiente. El
microscópico electrónico de barrido (SEM, Philips, Modelo 525, 15
kV, muestras de carbono potenciado) reveló que las películas de
proteína tenían estructura foliácea, repitiendo los cristales
lamelares originales de hidroxiapatita (Figura 1a). Durante este
proceso de recubrimiento, se depositó uniformemente una película
gruesa (30 - 50 \mum) y densa de apatita cristalizada sobre la
superficie del sustrato. La capa arco iris actúa como una estructura
de base y se reabsorbe durante este paso.
El tratamiento de estos implantes recubiertos con
soluciones ácidas (SPS, Tabla 1) a 37ºC produjo la disolución
completa de los componentes del mineral cristalizado (calcio y
fosfato) (13), dejando atrás una matriz de proteínas fina (7 - 10
\mum), blanda y porosa (Figura 1b).
La microscopia electrónica por escáner reveló que
el proceso de remineralización había convertido al capa de proteína
a la morfología de película laminar original. También se observó
sobre las películas cierto sobrecrecimiento de agrupamientos
cristalinos de tipo rosa (Figura 1c). Los implantes desprovistos de
la película de proteína film no se recubrieron con una capa
mineralizada.
La espectometría Fourier Transform InfraRed
(FT-IR, Perkin-Elmer, Spectrum 1000)
utilizando bolas transparente KBr ) de la película original
mineralizada muestra claramente la característica de doblete de
fosfato 563 y 602 cm^{-1} (figura 2a). Este doblete está ausente
después de la desmineralización (figura 2b). El doblete fosfato
reaparece después de la remineralización (figura 2c). El BSA muestra
un gran pico debido a OH, >NH y agua absorbida en torno a 3500
cm^{-1} y bandas características de >C=O y -COO- a 1640
cm^{-1} y 1550 cm^{-1}.
Las películas de proteína eran insolubles en la
solución tanto de pH ácido como neutro. Tras la liberación del
recubrimiento, el espesor de la película BSA se midió utilizando
una sonta de inducción magnética (Electrophysik Minitest 2100). El
rango de medición de este aparato es entre 0 y 100 micras. Estas
mediciones se repitieron 10 veces y se obtuvieron medias en cada
muestra. Su espesor aumentaba a medida que la concentración de BSA
en el baño de solución SCP aumentaba (Tabla 2).
Los poros entre los cristales se mantienen como
poros en la película de proteína desmineralizada (Tabla 2). El
tamaño de cristal -y por lo tanto el tamaño de poro- disminuyó a
medida que la concentración de BSA en la solución SCP se aumentaba.
El espesor de la película de proteína desmineralizada aumentó en
aproximadamente un 20% a 27% de película de precursor mineralizado
con una concentración mayor de BSA. No se observaron cristales de
apatita residuales en estas películas de proteína.
Análisis por rayos X de dispersión de energía
(EDS, Voyager) mostraron evidencia de que el calcio residual y el
fosfato en las películas de proteína estaban por debajo de 1,14%
(Tabla 3).
Cuando implantes que estaban cubiertos con estas
películas de proteína se sumergen de nuevo en soluciones SCP (sin
BSA) en las mismas condiciones, se recubrieron con una capa espesa
(30\mum), densa de apatita (deducido de los resultados que se
muestran en la Figura 3).
Otras realización de la invención se definen en
las reivindicaciones.
Claims (21)
1. Un método que proporciona un recubrimiento
proteináceo sobre un implante médico, que consiste en los pasos
de:
- sumergir el implante en una primera solución
acuosa que contiene una proteína e iones magnesio, calcio y fosfato
a través de la cual se hace pasar un ácido débil gaseoso;
- desgasificar la solución;
- permitir que el recubrimiento precipite sobre
el implante;
- sumergir el implante recubierto en una segunda
solución para redisolver los iones magnesio, calcio y fosfato y
obtener el recubrimiento proteináceo.
2. Un método de acuerdo a la reivindicación 1, en
el que el ácido débil gaseoso es dióxido de carbono.
3. Un método de acuerdo a la reivindicación 1 ó
2, en el que el implante es un implante metálico, orgánico,
polimérico o cerámico.
4. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que los iones calcio y fosfato
se encuentran en la primera solución en una relación molar entre 1
y 3, preferiblemente entre 1,5 y 2,5.
5. Un método de acuerdo a la reivindicación 4, en
el que la primera solución contiene iones calcio en una
concentración de 0,5-50 mM, preferiblemente
2,5-25 mM, e iones fosfato en una concentración de
0,5-20 mM, preferiblemente 1-10
mM.
6. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la primera solución
contiene iones magnesio en una concentración de
0,1-20 mM, preferiblemente 1,5-10
mM.
7. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la primera solución
contiene además iones carbonato en una concentración de
0-50 mM, preferiblemente 0-42
mM.
8. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la fuerza iónica de la
primera solución se encuentra en el intervalo de
0,1-2 M, preferiblemente de 0,15-1,5
M.
9. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la presión del ácido débil
gaseoso se encuentra en el intervalo de 0,1-10 bar,
preferiblemente de 0,5-1,5 bar.
10. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la temperatura de la
primera y segunda soluciones se elige independientemente en el
intervalo de 5 a 80ºC, preferiblemente de 5 a 50ºC.
11. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la proteína se elige entre
el grupo de albúmina, caseína, gelatina: lisozima, fibronectina,
fibrina, chitosan, polilisina, polialanina, policisteína, factores
de crecimiento, y sus combinaciones.
12. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la proteína se encuentra en
la primera solución en una concentración de entre 0,001 y 10
g/l.
13. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la segunda solución es una
solución acuosa ácida.
14. Un método de acuerdo a la reivindicación 13,
en el que la segunda solución tiene un pH de entre 2 y 5.
15. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la segunda solución
contiene un agente secuestrante o acomplejante.
16. Un método de acuerdo a la reivindicación 15,
en el que el agente secuestrante o acomplejante es
etilendiaminotetraacetato.
17. Un método de acuerdo a la reivindicación 15 ó
16, en el que el agente secuestrante se encuentra en una
concentración entre un 0,1 y un 20% del peso.
18. Un implante médico que consiste en un
recubrimiento proteináceo que se puede obtener con un método de
acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
\newpage
19. Un implante médico de acuerdo a la
reivindicación 18, en el que el recubrimiento proteináceo tiene un
grosor en el intervalo de 0,5 a 100 micras.
20. El uso de un recubrimiento proteináceo que se
puede obtener con un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 1-17 para la fabricación de un
implante médico útil como un soporte para la reconstrucción de
tejidos óseos.
21. El uso de un recubrimiento proteináceo que se
puede obtener con un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 1-17 para la fabricación de un
implante médico para inducir la mineralización o formación de
tejido óseo.
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