JP2003521351A - 蛋白質性コーティング - Google Patents

蛋白質性コーティング

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ions
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ユエリアン リユ，
グルート， クラース デ
ピエール， ジャン， フランソワ レイロール，
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イソティス エヌ．ブイ．
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、医用インプラント上に蛋白質性コーティングを備える方法において、蛋白質、及びマグネシウム、カルシウムならびに燐酸イオンを含む水性溶液であって、それを通して気体状弱酸が通過されている第１の溶液にインプラントを浸すこと、該溶液を脱気すること、該インプラント上にコーティングを沈積させること、該コーティングされたインプラントを、マグネシウム、カルシウムならびに燐酸イオンを再溶解させる第２の溶液に浸して、蛋白質性コーティングを得ること、の工程を含む方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医用インプラントの分野に関する。特に、本発明は、医用インプラ
ント、例えば整形外科および歯科のプロテーゼ、の生物適合性および骨結合特性
を改善するコーティングに関する。
【０００２】
【従来の技術】
最近、医用インプラントをセラミック物質、例えば骨様ヒドロキシアパタイト
、でコーティングするための、生体類似の（biomimetic）コーティングが開発さ
れている。この技術は、欧州特許出願第９８２０３０８５．０号に開示されてお
り、生理的液体に似た過飽和燐酸カルシウム溶液に、インプラント物質、例えば
組織エンジニアリング骨のための足場、を浸すことを含む。燐酸カルシウム層は
、調整された核形性および結晶成長条件下で、インプラント表面に均一に沈積す
る。この方法は、ヒドロキシアパタイト骨結晶が体内で形成される方法を模倣し
ている。生体類似のコーティングを体温の液体から成長させる生理的条件を考慮
すると、生物活性剤、例えば抗生物質、が共沈し得る。
【０００３】 欧州特許ＥＰ０８０６２１２には、移植可能な、コーティングされたデバイス
が開示されている。このデバイスは、生物活性物質が組み入れられ得るところの
燐酸カルシウム層を含む。燐酸カルシウムおよび成長因子を含むコーティングは
、骨形成を高め得る。そのコーティングの製造のために、デバイスの表面は、１
０〜１，０００ｎｍの粗さ（Ｒａ値）を有する必要がある。
【０００４】 国際特許出願公開ＷＯ９７／４１２７３は、金属またはセラミックの基材をコ
ーティングする方法を記載している。該方法は、基材が浸されるところのある種
の鉱物溶液を、ｐＨが少なくとも８になるまで高温に加熱することによって行な
われ、その後、結晶性の炭酸塩化されたヒドロキシアパタイトの基材上での沈着
が誘発される。そのようなコーティングは、骨誘発性であると報告されているが
、生物活性剤の組み入れは開示されていない。おそらく、その方法は、そのよう
な目的に適しないであろう。なぜならば、高温と高ｐＨの組み合わせは、熱感受
性生物活性剤に好ましくない影響を及ぼすであろうからである。
【０００５】 生きている生物における多くの鉱物質化組織は、十分制御された条件下で形成
された結晶で構成されている。タンパク質は、制御プロセスにおける主要な関係
物質である。いくつかのタンパク質は、個々の結晶を包むが、他のタンパク質は
、結晶内に吸蔵される。これらのタンパク質が結晶内にどのように吸蔵されるの
か、そして結晶化プロセスおよび結晶の特性の決定におけるそれらの役割が何で
あるのかについては依然としてはっきりしないままである。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、鉱物質化プロセスにおけるタンパク質の予期された制御機能
を使用する方法を見出すことである。特に、本発明の目的は、医用インプラント
上での鉱物質化、石灰化および／または骨組織の形成を誘発するためにタンパク
質を使用する方法を見出すことである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
これらの目的は、本明細書から明らかになるであろう本発明の他の目的ととも
に、特定の方法でインプラントに施与される蛋白質性コーティングによって達成
された。従って、本発明は特に、医用インプラント上に蛋白質性コーティングを
備える方法に関し、該方法は、下記工程を含む。 蛋白質、及びマグネシウム、カルシウムならびに燐酸イオンを含む水性溶液で
あって、それを通して気体状弱酸が通過されている第１の溶液にインプラントを
浸すこと、 該溶液を脱気すること、 該インプラント上にコーティングを沈積させること、 該コーティングされたインプラントを、マグネシウム、カルシウムならびに燐酸
イオンを再溶解させる第２の溶液に浸して、蛋白質性コーティングを得ること。
【０００８】
【発明の実施の形態】
驚いたことに、蛋白質性コーティングが、医用インプラント上に備えられ得、
該コーティングが、燐酸カルシウム結晶の核形成および成長を、インビトロ（ｉ
ｎ ｖｉｔｒｏ）およびインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）の両方で誘発することが分
かった。コーティング自体は典型的には燐酸カルシウム物質を何ら含まないが、
鉱物質化のための一種のテンプレートまたはマトリックスとして作用することが
分かった。この有利な特性は、医用インプラントを組織エンジニアリング骨組織
のための足場として使用することを可能にする。
【０００９】 他方、上記特性はもちろん、それが最初に有していた目的、すなわち骨代替物
を必要とする患者に移植されること、のためのインプラントの適合性をも高める
。本明細書に記載された蛋白質性コーティングは、炭酸イオンおよび他のイオン
を含む種々の燐酸カルシウム化合物が移植可能なデバイスの表面上に沈着するこ
とを誘発し得る。層は、組成および結晶化度が骨および歯の鉱物と同じであり、
そして、生きている、石灰化された組織への医用デバイスの生物的固定を改善す
るための所望の生物再吸収性、骨結合特性を有するであろう。
【００１０】 蛋白質性コーティングは、例えばインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）で、慣用のセラ
ミックコーティングよりも優れた機械的特性を有する生体類似のコーティングを
もたらす、燐酸カルシウム結晶を有する複合体をさらに形成し得る。タンパク質
は、燐酸カルシウム結晶を互いに結合することにより、生体類似のコーティング
の強化材として機能し得ると考えられる。
【００１１】 さらに、蛋白質性コーティングは、細胞の付着を高め、医用インプラントの生
物適合性および骨結合特性を改善する。
【００１２】 本発明に従ってコーティングが施与されるところの医用インプラントは、無機
、金属、ポリマーまたは有機の物質であり得る。インプラントは、平らな、密度
の高い、または複雑な形状であり得る。多孔性の、数珠になった（beaded）、ま
たはメッシュの内部成長表面を有していてもよい。
【００１３】 金属、例えばステンレス鋼、チタン、ニッケル、コバルト、クロム、ニオブ、
モリブデン、ジルコニウム、チタンおよびそれらの組み合わせが、整形外科およ
び歯科の適用のためにコーティングされ得る。例えば、股関節部全体の関節形成
、例えば多孔性または非多孔性の寛骨臼杯および股関節幹の近位領域において使
用されるデバイスがコーティングされ得る。
【００１４】 セラミック物質、例えばアルミナおよびジルコニア、ガラス、例えばＣａＯ−
ＳｉＯ2−Ｐ2Ｏ3から作られた生物活性ガラス、および燐酸カルシウム、例えば
ヒドロキシアパタイトおよび燐酸三カルシウムがコーティングされ得る。
【００１５】 本発明のコーティングは、種々のポリマーおよびプラスチック、より好ましく
は、生物適合性または生物再吸収性のもの、例えばｐｏｌｙａｃｔｉｖｅ（商標
）（ポリエチレングリコールおよびポリブチレンテレフタレートのコポリマー）
に施与され得る。
【００１６】 コーティングを施与する前に、基材は好ましくは、洗浄されまたは処理されて、
表面の汚染物を除去し、コーティングの良好な付着性を促進する。洗浄のための
種々の方法が使用され得る。金属製インプラントは、脱脂剤、すなわちアセトン
、アルキルアルコールなどによって洗浄され、次いで、純水によって十分洗浄さ
れ得る。
【００１７】 コーティングの付着性を改善するために、金属製インプラントに種々の表面処理
が適用され得る。機械的表面処理、例えばサンドブラスト、刻み、磨きおよび研
削は、インプラントの表面粗さを増大させ、コーティングと基材との間の結合強
度を改善し得る。同様の目的で、化学的表面処理も、コーティングの前に金属基
材に適用され得る。金属に利用され得る化学的処理の中でも、移植可能なデバイ
スを強鉱酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸および過塩素酸で処理する
ことによる酸エッチングが好ましい。また、新鮮な金属酸化物層を形成するため
に、金属製デバイスを酸化剤、例えば硝酸、パーオキシハロゲン酸、ヒドロキシ
パーオキシドまたは過酸化水素で処理することも有用であり得る。機械的または
化学的処理の後、表面の汚染物を除去するために、超音波下で純水を用いてイン
プラントを洗浄することが必要である。
【００１８】 医用インプラントをコーティングする方法は、低温で、タンパク質を含む石灰化
溶液に医用インプラントを浸すことから成る。この簡単な方法は、燐酸カルシウ
ムが、穏和な酸性媒体中では、中性およびさらに塩基性のｐＨにおけるよりも可
溶性であるという発見に基づく。このことは、タンパク質の安定性および活性に
害を与えるような影響が本質的にない条件においても当てはまる。すなわち、カ
ルシウムおよび燐酸イオンならびタンパク質の水性溶液は、穏和な酸性では、中
性ｐＨにおけるよりも濃厚であり得る。言い換えると、燐酸カルシウムは、塩の
同じ濃度を有する溶液から、中性または塩基性ｐＨでは沈積するが、穏和な酸性
ｐＨでは、可溶のままである。
【００１９】 溶液におけるｐＨの増加は、次の段階を誘発し得る。すなわち、飽和以下、過飽
和またはメタ安定状態の形成、核形成および結晶の成長である。溶液が過飽和限
界またはメタ安定状態に達すると、燐酸カルシウムの核が基材の上に生じ得る（
不均質な核形成）。過飽和状態では、結晶が次いで、メタ安定な液体から成長し
得る。より高い飽和では、溶液における均質な核形成または沈積が主たるプロセ
スである。本発明は、上記段階を制御しかつ医用インプラントの表面上への炭酸
塩された燐酸カルシウム層の沈着を誘発するために、ｐＨの変化を使用する。
【００２０】 上記目的は、ｐＨを低下させ、それによって燐酸カルシウム塩の溶解度を高める
ために、気体状弱酸、好ましくは二酸化炭素ガスを石灰化溶液中に発泡させるこ
と（bubbling）により達成され得る。天然のソーダ水は、溶解された二酸化炭素
ガスから得られる穏和な酸性ｐＨを有することが周知である。また、鉱水のｐＨ
は、溶解された二酸化炭素ガスの自然の放出または空気との交換の間にゆっくり
上昇して中性またはわずかに塩基性のｐＨになることも重要な特徴である。
【００２１】 多数の好ましい実施態様では、二酸化炭素ガスの石灰化溶液への発泡が必要であ
る。二酸化炭素ガスは、石灰化溶液に溶解し、水中に炭酸水素イオンを生じる。
上記医用インプラントは、気体状弱酸、例えば二酸化炭素ガスが通されて弱酸媒
体を生じるところの水性石灰化溶液中に置かれる。上記石灰化溶液の最初のｐＨ
は、ＣＯ2ガスを発泡させることにより、３〜７、好ましくは５．５〜６．５の
範囲に維持される。二酸化炭素ガスは、泡を連続的に生じるのに十分な圧力で溶
液に導入される。ＣＯ2ガスの圧力は、０．１〜１０バールの範囲、好ましくは
０．５〜１．５バール、より好ましくは約１バールである。
【００２２】 本発明に従う方法では、石灰化溶液中のマグネシウム、カルシウムおよび燐酸イ
オンの存在が必須である。特に、マグネシウムの存在は、石灰化溶液からの沈着
の間にコーティングの結晶成長を制御するために重要であることが分かった。結
晶成長の最適な制御は、均一で強力かつ耐磨耗性のコーティングをもたらす。特
に、基材へのコーティングの付着は、石灰化溶液中のマグネシウムイオンの存在
によって有利に影響される。本発明に従って製造されるコーティングは好ましく
は、サブミクロンの範囲の大きさを有する結晶を有する。好ましい実施態様では
、結晶成長の更なる阻害剤、例えば炭酸イオンが、石灰化溶液に組み入れられ得
る。必要であれば、ナトリウムおよびクロライドなどの対イオンも、一定のイオ
ン強度を付与するために存在し得る。
【００２３】 好ましくは、石灰化溶液は、沈積を避けるために、気体状弱酸が発泡されながら
調製される。気体の導入は、溶液のｐＨを低下させ、マグネシウム、カルシウム
および燐酸塩ならびにありうる他の塩の完全な溶解を可能にする。好ましくは、
発泡は、塩の添加の少なくとも５分前、および添加中に開始される。こうして、
ｐＨは約３〜８に、より好ましくは５．５〜６に低下される。
【００２４】 もちろん、所望量の塩を溶液に添加した後に気体状弱酸の発泡を開始することも
可能である。いったん発泡が開始されると、この実施態様によれば、塩が完全に
溶解することを確実にすることが重要である。
【００２５】 石灰化溶液は、好ましくは、超純水および純粋等級の化学薬品を用いて調製され
る。石灰化溶液は、好ましくは、使用前に０．２ミクロンのフィルター膜によっ
てフィルター滅菌される。石灰化溶液中のカルシウムと燐とのモル比は、一般に
１〜３、より好ましくは１．５〜２．５の範囲である。石灰化溶液中のイオンの
濃度は、気体状弱酸の不存在下で溶液が過飽和であるように選択される。カルシ
ウム源のモル濃度は一般に、０．５〜５０ｍＭ、好ましくは約２．５〜２５ｍＭ
である。燐酸塩源は一般に、約０．５〜２０ｍＭ、より好ましくは約１〜１０ｍ
Ｍである。石灰化溶液中のマグネシウムの濃度は通常、０．１〜２０ｍＭ、より
好ましくは約１．５〜１０ｍＭの範囲である。炭酸塩濃度は、０〜５０ｍＭ、よ
り好ましくは０〜４２ｍＭの範囲である。イオン強度は、０．１０〜２Ｍ、より
好ましくは０．１５〜１．５Ｍの範囲である。石灰化溶液は、好ましくは、約１
０〜１０００ｒｐｍ、より通常は５０〜２００ｒｐｍまで攪拌される。温度は約
５〜８０℃、好ましくは約５〜５０℃の範囲に維持される。
【００２６】 蛋白質は好ましくは、上記した石灰化溶液中に存在する。それは、コーティング
において望ましい種々のイオンの溶解の前、間、または後に添加され得る。蛋白
質が好ましくは石灰化溶液中に存在するところの濃度は、好ましくは、０．００
１〜１０ｇ／リットル、より好ましくは０．０１〜１ｇ／リットルである。
【００２７】 原則として、本発明方法は、任意の種類の蛋白質を使用して行なわれ得る。好ま
しい、非常に適する蛋白質は、沈積が生じるときのｐＨにおいて電気陰性的に帯
電している。蛋白質の溶解度が、中性ｐＨで１リットルの水につき少なくとも１
ｇであるとさらに好ましい。さらに、蛋白質がその構造においてジスルフィド架
橋を有するならば有利であると考えられる。非常に適する蛋白質の例は、アルブ
ミン、カゼイン、ゼラチン、リゾシーム（lysosime）、フィブロネクチン、フィ
ブリンおよびキトサンを包含する。原則として、７より下の等電点を有し、負に
帯電したアミノ酸に基づく任意の蛋白質が使用され得る。そのようなアミノ酸の
例は、アラニン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グリシン、イソル
イシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、ホスホリン、セリンおよびバリンを
包含する。特に好ましい蛋白質は、合成蛋白質、例えばポリリシン、ポリアラニ
ンおよびポリシステインである。生物活性蛋白質、例えば成長因子（例えば、Ｂ
ＭＰ、ＦＧＦ、ＴＧＦ）も有利に使用され得る。
【００２８】 所望により、蛋白質性コーティングは、カップリング剤または結合剤を使用する
ことにより、インプラントに共有的に結合され得る。この剤は、インプラント表
面上のＯＨ基および蛋白質のアミノ基と反応し得るべきである。共有結合は、イ
ンプラントへの蛋白質性コーティングの良好な機械的付着を確実にする。カップ
リング剤は好ましくは、イソシアネート、シアヌル酸、チタンアルコキシド（Ｔ
ｉ（ＯＲ）4）、およびケイ素エステル、例えばＳｉ（ＯＲ）2Ｃｌ2（ここで、
Ｒは１〜４個の炭素原子のアルキル基を表す）の群から選択される。共有結合を
得るために、カップリング剤は、溶液の重量に基づいて典型的には１〜２０重量
％である適切な量で、石灰化溶液に簡単に添加される。
【００２９】 二酸化炭素は、水性溶液中では、限られた溶解度を有する。空気との接触では、
炭酸塩化された水性溶液はＣＯ2を含まず、あるいは、空気と接触した溶液の表
面に依存して、２、３時間以内で完全に脱気される。溶解されたＣＯ2ガスの大
気との完全な交換は、約８〜４８時間で、より好ましくは１２〜２４時間で行な
われ得る。ＣＯ2ガスの自然の放出は、残りの溶液のｐＨを増加させる。言い換
えると、石灰化溶液における飽和は、移植可能な物質の表面上での生物活性層（
燐酸カルシウムおよび蛋白質を包含する）の沈積が生じるまで増加し得る。溶液
を脱気しまたはエアレーションし、そして気体状弱酸の逃散、放出または交換を
促進するために、所望により、溶液に空気が発泡され得る。最初および最終のｐ
Ｈ値ならびにｐＨの経時変化は、石灰化溶液に添加された炭酸塩および燐酸塩の
量に依存する。緩衝能は、燐酸塩および炭酸塩を多かれ少なかれ添加することに
より、所望のｐＨ値に調整され得る。ｐＨは、二酸化炭素ガスを導入することに
より所望の範囲内に維持され得る。本質的に、二酸化炭素の流れは、コントロー
ラーによって表示される電気またはセレノイドの値を使用して調整され得る。石
灰化溶液からのＣＯ2ガスの自然の放出の間、ｐＨは、２４時間浸した後、約６
〜１０、より好ましくは約７．５〜８．５に増加する。蛋白質を含む炭酸塩化さ
れた燐酸カルシウム層は、約６．５〜７．５のｐＨ値で、移植可能なデバイスの
表面上に沈積する。医用インプラントの表面上での上記沈積は、不均質な核形成
工程に関係する。炭酸塩化された燐酸カルシウム結晶は次いで、結晶成長プロセ
スによって石灰化溶液中に沈積し得る。本発明によれば、基材上の核の強力な安
定化により、不均質な核形成が好まれる。高い密度の核形成は、医用インプラン
トの表面上への炭酸塩化された燐酸カルシウム結晶の均一な沈着を確実にする。
【００３０】 本発明に従う方法では、種々の時間、ＣＯ2ガスを発泡させることにより、ｐＨ
およびそれによって核形成段階を制御することが望ましくあり得る。発泡時間は
、通常、２、３秒〜数十分、好ましくは約１〜６００秒である。二酸化炭素の導
入は、ｐＨの低下を引き起こし、一方、石灰化溶液のｐＨは、ＣＯ2ガスを発泡
させることなく自然に増加する傾向にある。ｐＨの増加は、ＣＯ2ガスの大気と
の自然の交換および石灰化溶液の緩衝能によると考えられる。石灰化溶液に導入
されるＣＯ2ガスの時間および流動を調整することにより、ｐＨは５〜９の範囲
の値の周囲で変動し得る。より好ましくは、石灰化溶液のｐＨは６．５〜７．５
に維持され得る。このｐＨの変動は、医用インプラントの表面上の炭酸塩化され
た燐酸カルシウム結晶の核形成段階と相関する。それによって、高密度の核形成
が付与され、炭酸塩化された燐酸カルシウム結晶が核形成し、医用インプラント
の表面上で成長し得る。セラミック物質および蛋白質を含む均質層は、インプラ
ント基材上に均一に沈着し得る。層の総厚さは好ましくは、０．５〜１００ミク
ロンの範囲であり、より好ましくは０．５〜５０ミクロンである。層が薄いと（
通常５ミクロンより下）、コーティングは、自然光を回折して青〜赤色の着色し
た房を形成し得る。この光の回折は、油滴が水の上に存在するときに観察され得
る現象に似ている。厚さが比較的厚い場合、層は、光沢のある灰色または白色の
色調を付与する。
【００３１】 このようにして得られたコーティングは、セラミック物質および蛋白質の両方を
含む。本発明によれば、セラミック物質は、第２の溶液に溶解することにより除
去され、目的の蛋白質性コーティングが備えられる。溶解が行なわれる条件は、
セラミック物質が実質的に完全に溶解し、蛋白質が医用インプラントの表面上に
実質的に完全にコーティングされたままであるように選択されることである。言
い換えると、蛋白質の加水分解ができるだけ回避されるよう注意すべきである。
この工程の間に蛋白質の（部分的）変性が起こることが予想され得るが、これは
、コーティングの誘発特性に害を及ぼさないと考えられ、事実、有益ですらあり
得る。
【００３２】 ｐＨが好ましくは２〜５、より好ましくは３〜４の範囲で選ばれる水性溶液の
ような酸性溶液を使用することにより分解がおこなわれてもよい。目的のｐＨを
得るために使用される酸は、望ましい酸性度を達成するために適切な任意の酸で
基本的にありうる。適切な酸は蛋白質に悪影響を及ぼさない。例は、フタル酸水
素塩及び塩酸であり、該酸は３０−７０ｍＭの水性溶液で好ましくは使用される
。
【００３３】 他の実施態様では、セラミック物質の分解は、マグネシウム、カルシウム及び
燐酸イオンを再溶解させるために、そして蛋白質性コーティングを得るために、
錯体形成剤すなわち金属封鎖剤を含む溶液中で達成される。金属封鎖剤を含む溶
液は好ましくは水性溶液であって、そのｐＨはアルカリ性、中性又は酸性であっ
てもよい。該ｐＨは、好ましくは２−９の範囲、より好ましくは２−７の範囲で
ある。酸性ｐＨで遊離のカルシウム及びマグネシウムのよい溶解性の理由で、最
も好ましいｐＨは、比較的高い錯化度と組み合わせて、４−６の範囲である。
【００３４】 基本的に、カルシウム及びマグネシウムのための任意の金属封鎖剤が、コーテ
ィングのミネラル部分を溶解するために使用されうる。適切な金属封鎖剤は、蛋
白質に悪影響を及ぼさない。金属封鎖剤は、単独で若しくは１又はそれ以上の他
の金属封鎖剤（例えば、セラミック物質中の種々のカチオンの錯化を最適化する
ための）とともに使用されてもよい。
【００３５】 非常に良い結果は、金属封鎖剤としてエチレンジアミン四酢酸塩（ＥＤＴＡ、
例えばナトリウム塩）で達成されていた。この特定の実施態様のために極めて好
ましいｐＨは、４−６の範囲である。
【００３６】 セラミック物質は、幅広い濃度範囲の金属封鎖剤を使用することによりコーテ
ィングから溶解されうる。金属封鎖剤は、その飽和濃度まで任意の濃度で使用さ
れてもよい。好ましくは、濃度は０．１〜２０重量％、より好ましくは１〜１０
％である。
【００３７】 金属封鎖剤すなわち錯体形成剤を使用することによるセラミック物質の分解は
、蛋白質があまり変性しないように行われることができ、このことは特定の適用
のために有利でありうる。
【００３８】 いったんセラミック物質が本質的に完全に除去されると、蛋白質性コーティン
グを有する医用インプラントは、セラミック物質がその中に溶解されているとこ
ろ溶液中から取り出されることができ、そして任意的に微量の酸及び／又はセラ
ミック物質を除くために水又は脱塩水で洗われる。このようにして得られた医用
インプラントは、イン・ビトロ及びイン・ビボで鉱物質化、石灰化及／又は骨組
織の形成を誘発することがわかっていた。従って、該インプラントは、蛋白質性
コーティングのないインプラントと比較して、骨代替物として改善された性能を
有する。
【００３９】 石灰化溶液に暴露されると、蛋白質性層の再石灰化は、再鉱物質化後の層の形
態が、脱石灰前の蛋白質及びリン酸カルシウムを含む中間コーティングのそれと
よく似ている様な方法でおこりうることがまたわかった。この石灰化工程は、移
植の部位に依存して、イン・ビボで起こることが期待される。該層はミネラルを
完全に吸収しうる故に、骨折を起こしうるコーティング中の脆い域を生じる危険
が最小化される。
【００４０】 その上、コーティングの誘発特性は、コーティングされたインプラントを組織
エンジニアリング骨の足場としての使用に非常に適切にする。本明細書では、細
胞がインプラント上に接種され、そして骨組織を形成又は形成を開始するために
培養されてもよい。
【００４１】 本発明は、以下の非限定的な実施例によっていま説明される。
【００４２】 実施例 物質及び方法
【００４３】 物質 ２０×２０×１ｍｍの高品質チタニウム合金（Ti6Al4V）プレートが使用され
た。石灰化溶液が、試薬用純粋薬品（メルク製）及び脱塩水で調製された。本試
験のために使用された蛋白質は、粉末状のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（フラ
クション Ｖ、＞９８％、シグマ製）であった。ＢＳＡは、約５８３アミノ酸残
基（分子量 66,4303）からなるポリペプチド一本鎖である。ｐＨ５〜７で、そ
れは１７個の鎖内ジスルフィド架橋及び１個のスルフヒドリル基（シグマ A-88
06）を含む。
【００４４】 方法 生体類似の（バイオミメチック）リン酸カルシウム・コーティングの調製 Ti6Al4Vプレートが、アセトン中で、その後エタノール（７０％）中で、そし
て最終的に脱塩水中で１５分間、超音波で洗浄された。すべてのサンプルは、超
音波下で１０分間、フッ化水素酸（ＨＦ、４０重量％）、硝酸（ＨＮＯ3、６５
重量％）及び脱塩水の混合物でエッチングされた。エッチング後、それらは脱塩
水で完全に洗浄された。
【００４５】 リン酸カルシウムの２つの層が、バイオミメチック方法を使用することにより
Ti6Al4Vサンプル上に順次施与された。第１層は、濃縮された模擬体液（Simulat
ed Body Fluid、ＳＢＦ５倍）下で、結晶成長の阻害剤の存在下、高い核生成条
件で調製された（表１）。石灰化溶液は、脱塩水1000ｍｌに塩化ナトリウム、塩
化カルシウム２水和物、塩化マグネシウム６水和物、炭酸水素ナトリウム、及び
リン酸一水素ナトリウム二水和物塩を溶解し、そして二酸化炭素ガスを通過する
ことにより作られた。２４時間、３７℃で浸した後、この溶液のｐＨは、５−６
から８まで増加していた。プレートは、１０分間脱塩水で注意深くすすがれ、そ
して最終的に一晩室温で乾燥した。薄い、緻密な及びアモルファスのリン酸カル
シウム層が、チタン合金表面上に一様に付着された。この薄い層は自然光を回折
して、色彩豊かな縁を形成し、いわゆるレインボー・コーティングである。レイ
ンボー・コーティングされたTi6Al4Vプレートは、後の結晶性アパタイト層を育
てるためのシード表面として使用された。
【００４６】
【表１】
【００４７】 第２層は、結晶成長を導く条件下で、すなわち周囲温度で４８時間、過飽和さ
れたリン酸カルシウム（ＣＰＳ、表１）溶液にTi6Al4Vインプラントを浸すこと
により調製された。これらの溶液は、０、０．０１、０．１及び１ｍｇ／ｍｌ
ＢＳＡの濃度でウシ血清アルブミン（粉末状のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、
フラクション Ｖ、＞９８％、シグマ製）をまた含んだ。
【００４８】 サンプルはその後、脱塩水で洗浄され、そして周囲温度で空気乾燥された。走
査型電子顕微鏡（ＳＥＭ、フィリップス製、モデル ５２５、１５ｋＶ、炭素ス
パッタされたサンプル）は、元の層状のハイドロキシアパタイト結晶を繰り返し
ながら、葉状の構造である蛋白質フィルムを明らかにした（図１ａ）。このコー
ティング工程の間、厚く（３０−５０μｍ）及び緻密な結晶化されたアパタイト
フィルムが基質の表面上に一様に付着された。“レインボー”層は、シード構造
として作用し、そしてこの工程の間吸収される。
【００４９】 ３７℃、酸性溶液（ＳＰＳ、表１）でのこれらのコーティングされたインプラ
ントの処置は、結晶化されたミネラル成分（カルシウム及び燐酸塩）（１３）の
完全な溶解をもたらし、微細な（７−１０μｍ）、柔らかくかつポーラスな（図
１ｂ）蛋白質基質が残された。
【００５０】 走査型電子顕微鏡は、元の層状のフィルム形態に蛋白質層を戻した再鉱物質化
工程を明らかにした。バラ様の結晶クラスタのいくつかの過度の成長もが、フィ
ルムの最上層で見られた（図１ｃ）。蛋白質フィルムの欠けているインプラント
は、石灰化層でコーティングされるようにはならなかった。
【００５１】 元の鉱物質化されたフィルムのフーリエ変換赤外分光分析（ＦＴ−ＩＲ、パー
キン−エルマー、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ １０００、透明なＫＢｒペレットを使用）
は、５６３及び６０２ｃｍ-1で特徴的なフォスフェィト・ダブレット（doublet
）を明らかに示す（図２ａ）。このダブレットは脱鉱物質化後になくなる（図２
ｂ）。フォスフェィト・ダブレットは、再鉱物質化後に再び現れる（図２ｃ）。
ＢＳＡは、約３５００ｃｍ-1にＯＨ、＞ＮＨ及び吸収された水による大きいピー
クを、及び１６４０ｃｍ-1及び１５５０ｃｍ-1に、＞Ｃ＝Ｏ及び−ＣＯＯ-の特
徴的なバンドを示す。
【００５２】 蛋白質フィルムは、酸性及び中性ｐＨの両方の溶液で不溶性であった。コーテ
ィングの剥離後に、ＢＳＡフィルムの厚さが磁気誘導プローブ（Electrophysik
Minitest 2100）を使用することにより測定された。この装置の測定範囲は０〜
１００ミクロンである。測定は１０回繰り返され、そして平均は各サンプルに対
して得られた。それらの厚さは、浸すＳＣＰ溶液中のＢＳＡの濃度が上昇される
と共に増加した（表２）。
【００５３】
【表２】
【００５４】 結晶間のポアは、脱鉱物質化された蛋白質フィルム中でポアとして残る（表２
）。結晶サイズ−及び従ってポア・サイズは、ＳＣＰ溶液中のＢＳＡの濃度が上
昇すると共に減少した。脱鉱物質化された蛋白質フィルムの厚さは、ＢＳＡ濃度
の増加と共に前駆体鉱物質化フィルムの約２０％から２７％に増加した。残るア
パタイト結晶は、これらの蛋白質フィルム中で見られなかった。
【００５５】 エネルギー分散Ｘ線分析（ＥＤＳ、ボイジャー製）は、蛋白質フィルム中の残
留カルシウムおよび燐酸塩が１．１４％未満である証拠を与えた。
【００５６】
【表３】
【００５７】 これらの蛋白質フィルムでカバーされたインプラントが、同じ条件下で、ＳＣ
Ｐ溶液（ＢＳＡなし）に再び浸されたときに、それらは、アパタイトの厚い（３
０μｍ）、緻密な層で再コーティングされた（図３に示された結果から推論され
た）。
【００５８】
【図面の簡単な説明】
【図１】図１aは、Ｃａ−Ｐ／ＢＳＡコーティングを示す。 図１ｂは、“脱鉱物質化”を示す。 図１ｃは、“再鉱物質化”を示す。
【図２】図２aは、フーリエ変換赤外分光分析の５６３及び６０２ｃｍ-1で特徴
的なフォスフェィト・ダブレットを示す。 図２ｂは、図２ａのダブレットが脱鉱物質化後になくなることを示す。 図２ｃは、図２ｂのなくなったダブレットが再鉱物質化後に再び現れる
ことを示す。
【図３】図３は、再鉱物質化された蛋白質基質のＥＤＳを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 レイロール， ピエール， ジャン， フ ランソワ オランダ国 3513， シーティー ユトレ ヒト， クルイスヴェグ 20 ビス（番地 なし) Ｆターム(参考） 4C081 AB01 BA12 CD112 CD152 CD172 CD27 EA06

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】医用インプラント上に蛋白質性コーティングを備える方法にお
    いて、 蛋白質、及びマグネシウム、カルシウムならびに燐酸イオンを含む水性溶液で
    あって、それを通して気体状弱酸が通過されている第１の溶液にインプラントを
    浸すこと、 該溶液を脱気すること、 該インプラント上にコーティングを沈積させること、 該コーティングされたインプラントを、マグネシウム、カルシウムならびに燐酸
    イオンを再溶解させる第２の溶液に浸して、蛋白質性コーティングを得ること、
    の工程を含む方法。
  2. 【請求項２】気体状弱酸が二酸化炭素である特許請求の範囲第１項記載の方
    法。
  3. 【請求項３】インプラントが金属、有機物、ポリマー、またはセラミック製
    インプラントである特許請求の範囲第１または２項記載の方法。
  4. 【請求項４】カルシウムと燐酸イオンが１〜３のモル比で第１の溶液中に存
    在する特許請求の範囲第１項〜３項のいずれか1項に記載の方法。
  5. 【請求項５】第１の溶液が、0.5〜５０ｍMのカルシウムイオン、及び0.5〜
    ２０ｍMの燐酸イオンを含む特許請求の範囲第４項記載の方法。
  6. 【請求項６】第１の溶液が0.1〜２０ｍMのマグネシウムイオンを含む特許請
    求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の方法。
  7. 【請求項７】第１の溶液が更に、０〜５０ｍM の炭酸イオンを含む特許請求
    の範囲第１〜６項のいずれか１項に記載の方法。
  8. 【請求項８】第１の溶液のイオン強度が0.1〜2Mの範囲にある特許請求の範
    囲第１〜７項のいずれか１項に記載の方法。
  9. 【請求項９】気体状弱酸の圧力が0.1〜１０バールの範囲にある特許請求の
    範囲第１〜８項のいずれか１項に記載の方法。
  10. 【請求項１０】第１及び第２の溶液の温度が独立に、５〜８０℃の範囲で選
    択される特許請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】蛋白質が、アルブミン、カゼイン、ゼラチン、リゾシーム、
    フィブロネクチン、フィブリン、キトサン、ポリリシン、ポリアラニン、ポリシ
    ステイン、成長因子、及びこれらの組み合わせの群から選ばれる特許請求の範囲
    第１〜10項のいずれか１項に記載の方法。
  12. 【請求項１２】蛋白質が、0．001〜10ｇ／ｌの濃度で第1の溶液中に存在す
    る特許請求の範囲第１〜11項のいずれか１項に記載の方法。
  13. 【請求項１３】第2の溶液が水性酸性溶液である特許請求の範囲第１〜１２
    項のいずれか1項に記載の方法。
  14. 【請求項１４】第2の溶液が2〜5のｐHを有する特許請求の範囲第１３に記載
    の方法。
  15. 【請求項１５】第2の溶液が金属封鎖剤すなわち錯体形成剤を含む特許請求
    の範囲第１〜１４項のいずれか1項に記載の方法。
  16. 【請求項１６】金属封鎖剤すなわち錯体形成剤がエチレンジアミン四酢酸塩
    である特許請求の範囲第１５項記載の方法。
  17. 【請求項１７】金属封鎖剤が0.1〜20重量％の濃度で存在する特許請求の範
    囲第１５または１６項に記載の方法。
  18. 【請求項１８】特許請求の範囲第１〜17項のいずれか1項に記載の方法によ
    り得られる蛋白質性コーティングを含む医用インプラント。
  19. 【請求項１９】蛋白質性コーティングが0.5〜100ミクロンの範囲の厚みを有
    する特許請求の範囲第18項に記載の医用インプラント。
  20. 【請求項２０】特許請求の範囲第18または19項に記載の医用インプラントを
    組織エンジニアリング骨のための足場として使用する方法。
  21. 【請求項２１】骨組織の鉱物質化および形成の一方または双方を誘発するた
    めに特許請求の範囲第1〜17項のいずれか1項に記載の方法により得られる蛋白質
    性コーティングを使用する方法。
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