DE60100433T2 - Proteinbeschichtung - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft das Gebiet medizinischer Implantate. Genauer betrifft die Erfindung eine Beschichtung, die die Biokompatibilität und die Knochenbindungseigenschaften medizinischer Implantate wie orhopädischer und dentaler Protesen verbessert.
- In jüngerer Zeit ist eine biomimetische Beschichtung entwickelt worden zur Beschichtung von medizinischen Implantaten mit keramischen Materialien wie knochenähnlichem Hydroxylapatit. Die Technologie ist in der europäischen Patentanmeldung 98 203 085.0 offenbart und umfasst das Einweichen eines Implantatmaterials beispielsweise eines Gerüsts zum Gewebsaufbau für Knochen in eine übersättigte Calciumphosphatlösung, die einem physiologischen Fluid ähnelt. Eine Calciumphosphatschicht scheidet sich auf der Implantatoberfläche unter geänderten Keimbildungsund Kristallwachstumsbedingungen homogen ab. Dieses Verfahren ahmt die Weise nach, auf die Hydroxylapatitknochenkristalle im Körper gebildet werden. Im Hinblick auf die physiologischen Bedingungen, unter denen die biomimetische Beschichtung aus einem Fluid bei Körpertemperatur gezogen werden, können biologisch aktive Mittel wie Antibiotika co-präzipitiert werden.
- In der
EP 0 806 212 ist eine implantierbare beschichtete Vorrichtung offenbart, die eine Calciumphosphatschicht umfasst, in der eine biologisch aktive Substanz inkorporiert sein kann. Die Beschichtung, umfassend Calciumphosphat und einen Wachstumsfaktor, kann zu einer gesteigerten Knochenbildung führen. Für die Herstellung der Beschichtung muss die Oberfläche der Vorrichtung eine Rauheit (Ra-Wert) von 10–1.000 nm aufweisen. - Die WO 97/41273 beschreibt ein Verfahren zur Beschichtung eines metallischen oder keramischen Substrats durch Erwärmen einer bestimmten Minerallösung, in die das Substrat eingetaucht ist, auf eine hohe Temperatur, bis der pH-Wert mindestens 8 beträgt, wonach die Abscheidung von kristallinem, carbonisierten Hydroxylapatit auf der Oberfläche induziert wird. Eine solche Beschichtung soll osteoinduktiv sein, der Einbau eines bioaktiven Mittels ist jedoch nicht offenbart. Es ist unwahrscheinlich, dass der Prozess für einen solchen Zweck geeignet wäre, da die Kombination aus hoher Temperatur und hohem pH-Wert nachteilige Auswirkung auf die wärmeempfindlichen bioaktiven Mittel hätte.
- Viele mineralisierten Gewebe in lebenden Organismen setzen sich aus Kristallen zusammen, die unter wohlgesteuerten Bedingungen gebildet werden. Proteine sind Schlüsselteilnehmer in den Steuerungsprozessen. Einige Proteine umhüllen die einzelnen Kristalle, wogegen andere in den Kristallen eingeschlossen sind. Wie diese Proteine in einem Kristall eingeschlossen werden und was ihre Rolle im Kristallisationsprozess und bei der Bestimmung der Eigenschaften des Kristalle ist, bleibt noch immer unklar.
- Die vorliegende Erfindung strebt danach, einen Weg der Anwendung der erwarteten Steuerungsfunktion von Proteinen in Mineralisierungprozessen zu finden. Insbesondere ist es eine Aufgabe der Erfindung, einen Weg der Anwendung eines Proteins zur Induktion der Mineralisierung, Calcifizierung und/oder der Bildung von Knochengewebe auf einem medizinischen Implantat zu finden.
- Diese Aufgaben, wie auch andere Aufgaben der Erfindung, die aus der folgenden Beschreibung ersichtlich werden, sind erreicht worden mit Hilfe einer proteinösen bzw. proteinhaltigen Beschichtung auf einem medizinischen Implantat, die auf dieses auf spezifische Weise aufgebracht wird. Dementsprechend richtet sich die Erfindung spezifisch auf ein Verfahren zur Bereitstellung einer proteinhaltigen Beschichtung auf einem medizinischen Implantat, das Verfahren umfassend die Schritte:
- – Eintauchen des Implantats in eine erste wässrige Lösung, die ein Protein und Magnesium-, Calcium- und Phosphationen umfasst und durch die eine gasförmige schwache Säure -geleitet wird;
- – Entgase der Lösung;
- – Ausfallenlassen einer Beschichtung auf dem Implantat;
- – Eintauchen des beschichteten Implantats in eine zweite Lösung, um die Magnesium-, Calcium- und Phosphationen erneut zu lösen und die proteinhaltige Beschichtung zu erhalten.
- Überraschenderweise wurde gefunden, dass eine proteinhaltige Beschichtung auf einem medizinischen Implantat bereitgestellt werden kann, welche Beschichtung die Keimbildung und das Wachstum von Calciumphosphatkristallen sowohl in vitro als auch in vivo induziert. Obwohl die Beschichtung selbst typischerweise kein Calciumphosphatmaterial enthalten wird, wurde gefunden, dass sie als eine Art Template oder Matrix für die Mineralisierung wirkt. Diese vorteilhafte Eigenschaft gestattet die Anwendung des medizinischen Implantats als Gerüst für den Gewebsaufbau von Knochengewebe.
- Andererseits könnte die Eigenschaft selbstverständlich auch die Eignung des Implantats für seine ursprünglichen Zwecke erhöhen, d. h. die Implantation in einen Patienten, der einen Knochenersatz benötigt. Die proteinhaltige Beschichtung, die hierin beschrieben ist, kann die Abscheidung einer Vielzahl von Calciumphosphatverbindungen, enthaltend Carbonat- und andere Ionen, auf der Oberfläche einer implantierbaren Vorrichtung induzieren. Die Schichten werden Knochen- und Zahnmineralien sowohl hinsichtlich der Zusammensetzung als auch der Kristallinität ähneln und weisen die gewünschte Bioresorbierbarkeit, Knochenbindungseigenschaften auf, um die biologische Fixierung der medizinischen Vorrichtungen an lebendes calcificiertes Gewebe zu verbessern.
- Die proteinhaltige Beschichtung kann weiterhin ein Verbundmaterial mit Calciumphosphatkristallen bilden, was beispielsweise in vivo zu einer biomimetischen Beschichtung mit mechanischen Eigenschaften führt, die denjenigen herkömmlicher Keramikbeschichtungen überlegen sind. Es wird angenommen, dass das Protein als eine Verstärkung einer biomimetischen Beschichtung fungiert, indem es Calciumphosphatkristalle aneinander bindet.
- Darüber hinaus fördert die proteinhaltige Beschichtung die Anhaftung von Zellen und verbessert die Biokompatibilität und Knochenbindungseigenschaften der medizinischen Implantate. Das medizinische Implantat, auf das eine Beschichtung gemäß der Erfindung aufgebracht wird, kann ein beliebiges anorganisches, metallisches, polymerisches oder organisches Material sein. Das Implantat kann flach, dicht oder von komplexer Form sein. Es kann eine poröse, kugelige oder netzförmige Oberfläche für das Hineinwachsen aufweisen.
- Metalle wie rostfreier Stahl, Titan, Nickel, Kobalt, Chrom, Niob, Molybdän, Zirkonium, Tantal und Kombinationen derselben können für orthopädische und dentale Anwendungen aufgeschichtet sein. Beispielsweise können Vorrichtungen, die in der Arthroplastie der gesamten Hüfte, wie poröse oder nicht poröse acetabuläre Pfannen und der proximale Bereich des Hüftstamms, beschichtet sein.
- Keramische Materialien wie Aluminiumoxid und Zirkoniumoxid, Gläser wie bioaktive Gläser aus CaO-SiO2-P2O5, und Calciumphosphate wie Hydroxylapatit und Tricalciumphosphat, können beschichtet werden.
- Die jeweiligen Beschichtungen können auf verschiedene Polymere und Plastikmaterialien aufgetragen werden, stärker bevorzugt biokompatible oder biologisch abbaubare wie PolyactiveTM, einem Copolymer aus Polyethylenglycol und Polybutylenterephthalat.
- Vor dem Aufbringen der Beschichtung werden die Substrate vorzugsweise gereinigt oder behandelt, um jede Oberflächenverunreinigung zu entfernen und eine gute Haftung der Beschichtung zu fördern. Verschiedene Verfahren zum Reinigen können angewandt werden. Die metallischen Implantate können mit einem Entfetter, d. h. Aceton, Alkylalkoholen usw. gespült und anschließend sorgfältig mit reinem Wasser gespült werden.
- Um die Haftung der Beschichtung zu verbessern, können verschiedene Oberflächenbehandlungen auf metallische Implantate angewandt werden. Mechanische Oberflächenbehandlungen wie das Sandstrahlen, Einkerben, Polieren und Schleifen können die Oberflächenrauheit der Implantate erhöhen und die Bindungsfestigkeit zwischen den Beschichtungen und dem Substrat verbessern. Für ähnliche Zwecke können auch chemische Oberflächenbehandlungen auf Metallsubstrate vor der Beschichtung angewandt werden. Unter anderen chemischen Behandlungen, die für Metalle verfügbar sind, werden Säureätzungen bevorzugt, indem man implantierbare Vorrichtungen mit starken Mineralsäuren wie Fluorwasserstoff Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Perchlorsäuren behandelt. Es kann auch nützlich sein, die metallischen Vorrichtungen mit oxidierenden Mitteln wie Salpetersäure, Peroxyhalogensäuren, Hydroxyperoxiden oder Wasserstoffperoxid zu behandeln, um eine frische Metalloxidschicht zu bilden. Nach der mechanischen oder chemischen Behandlung ist es erforderlich, die Implantate mit reinem Wasser unter Ultraschall zur Entfernung von Oberflächenkontaminationen zu spülen.
- Das Verfahren zur Beschichtung von metallischen Implantaten besteht aus dem Einweichen von metallischen Implantaten in einer Calcifizierungslösung, umfassend ein Protein, bei niedriger Temperatur. Dieses einfache Verfahren beruht auf der Entdeckung, dass Calciumphosphate in leicht saurem Medium löslicher als bei neutralem oder sogar basischem pH-Wert sind. Dies trifft auch auf Bedingungen zu, die im Wesentlichen die Stabilität und Aktivität des Proteins nicht in schädlicher Weise beeinträchtigen. Somit können wässrige Lösungen von Calcium- und Phospationen und einem Protein bei leicht saurem pH-Wert konzentrierter sein als bei neutralem pH. In anderen Worten präzipitieren Calciumphosphate bei neutralem oder basischem pH, während sie bei leicht saurem pH-Wert in einer Lösung mit derselben Konzentration an Salzen löslich bleiben.
- Eine Erhöhung des pH-Werts in der Lösung kann die folgenden Stufen induzieren: Untersättigung, Übersättigung oder die Bildung eines metastabilen Zustands, die Keimbildung und das Kristallwachstum. Calciumphosphatkeime können sich auf einem Substrat bilden – heterogene Keimbildung – wenn eine Lösung die Übersättigungsgrenze oder den metastabilen Zustand erreicht hat. Im Zustand der Übersättigung können Kristalle anschließend aus metastabilen Fluiden wachsen. Bei höherer Sättigung ist die homogene Keimbildung oder Ausfällung in der Lösung der überwiegende Prozess. Diese Erfindung nutzt pH-Änderungen, um die obigen Stufen zu steuern und die Abscheidung von kohlensäurehaltigen Calciumphosphatschichten auf der Oberfläche medizinischer Implantate zu induzieren.
- Die obige Aufgabe lässt sich erzielen, indem man eine gasförmige schwache Säure, vorzugsweise Kohlendioxidgas, in eine Calcifizierungslösung einleitet oder einperlt, um den pH-Wert zu senken und dadurch die Löslichkeit von Calciumphosphatsalzen zu erhöhen. Es ist wohl bekannt, dass natürlich prickelnde Wässer (kohlensäurehaltige Wässer) einen leicht sauren pH aufweisen, resultierend aus dem gelösten Kohlendioxidgas. Es ist ebenfalls ein wesentliches Merkmal, dass der pH von Mineralwasser aufgrund der natürlichen Freisetzung oder des Austausches von gelöstem Kohlendioxidgas gegen Luft langsam auf neutrale oder leicht basische pH-Werte ansteigt.
- In einer Anzahl bevorzugter Ausführungsformen ist das Einperlen von Kohlendioxidgas in die Calcifizierungslösung erforderlich. Kohlendioxidgas wird sich in der Calcifizierungslösung lösen und Hydrogencarbonationen im Wasser bilden. Die besagten medizinischen Implantate wer den in einer wässrigen Calcifizierungslösung angeordnet, in der eine gasförmige schwache Säure wie Kohlendioxidgas durchgeleitet wird, um ein schwach saures Medium zu erzeugen. Der anfängliche pH-Wert der Calcifizierungslösung wird im Bereich von 3–7, vorzugsweise etwa 5,5–6,5 gehalten, indem man CO2-Gas durchperlt. Das Kohlendioxidgas wird in die Lösung bei einem ausreichenden Druck eingeleitet, um kontinuierlich Blasen zu erzeugen. Der Druck des CO2-Gases wird im Bereich von 0,1–10 bar, vorzugsweise zwischen 0,5 und 1,5 bar, stärker bevorzugt bei etwa 1 bar liegen.
- In einem Verfahren gemäß der Erfindung ist die Anwesenheit von Magnesium-, Calcium- und Phosphationen in der Calcifizierungslösung wesentlich. Spezieller hat sich die Anwesenheit von Magnesium als wesentlich für die Steuerung des Kristallwachstums der Beschichtung während der Abscheidung aus der Calcifizierungslösung erwiesen. Eine optimale Kontrolle des Kristallwachstums führt zu einer uniformen, starken und verschleißbeständigen Beschichtung. Insbesondere wird die Anheftung der Beschichtung an das Substrat vorteilhaft durch die Anwesenheit von Magnesiumionen in der Calcifizierungslösung beeinflusst. Eine gemäß der Erfindung hergestellte Beschichtung weist vorzugsweise Kristalle mit einer Größe im Submikrometerbereich auf. In einer bevorzugten Ausführungsform können zusätzlich Inhibitoren des Kristallwachstums wie Carbonationen in die Calcifzierungslösung inkorporiert werden. Falls erforderlich können auch Gegenionen wie Natrium und Chlorid vorhanden sein, um eine konstante Ionenstärke bereitzustellen.
- Vorzugsweise wird die Calcifzierungslösung hergestellt, während die gasförmige schwache Säure durch diese hindurchgeperlt wird, um die Präzipitation bzw. Ausfällung zu vermeiden. Die Einführung des Gases senkt den pH der Lösung und gestattet die vollständige Lösung des Magnesiums, Calciums und Phosphats und möglicher anderer Salze. Vorzugsweise beginnt das Durchperlen mindestens 5 Minuten vor und während der Zugabe der Salze. Somit wird der pH-Wert auf etwa 3–8, stärker bevorzugt auf 5,5–6 gesenkt.
- Selbstverständlich ist es auch möglich, das Durchperlen mit der gasförmigen schwachen Säure nach der Zugabe der gewünschten Mengen der Salze zur Lösung zu beginnen. Sobald das Durchperlen beginnt, ist es gemäß dieser Ausführungsform wesentlich sicherzustellen, dass die Salze sich vollständig lösen.
- Die Calcifizierungslösung wird vorzugsweise mit ultrareinem Wasser von Chemikalien reiner Qualität hergestellt. Die Calcifizierungslösung wird vorzugsweise durch eine 0,2 μm Filtermembran vor der Anwendung filtersterilisiert. Das molare Calcium-zu-Phosphat-Verhältnis in der Calcifizierungslösung liegt im Allgemeinen im Bereich von 1–3, stärker bevorzugt zwischen 1,5 bis 2,5. Die Konzentrationen der Ionen in der Calcifizierungslösung werden so gewählt, dass in Abwesenheit der gasförmigen schwachen Säure die Lösung übersättigt oder übersaturiert ist. Die Molarität der Calciumquelle wird im Allgemeinen im Bereich von 0,5–50 mM, vorzugsweise etwa 2,5 bis 25 mM liegen. Die Phosphatquelle wird im Allgemeinen von etwa 0,5 bis 20 mM, stärker bevorzugt von 1 bis 10 mM liegen. Die Konzentration von Magnesium in den Calciflzierungslösungen wird üblicherweise im Bereich von 0,1 bis 20 mM, vorzugsweise von etwa 1,5 bis 10 mM betragen. Die Carbonatkonzentration wird im Bereich von 0 bis 50 mM, stärker bevorzugt 0 bis 42 mM liegen. Die Ionenstärke wird im Bereich von 0,10–2 M, stärker bevorzugt zwischen 0,15 bis 1,5 M liegen. Die Calcifizierungslösung wird vorzugsweise mit etwa 10–1000 UpM, üblicher 50–200 UpM gerührt. Die Temperatur wird auf etwa 5–80°C, vorzugsweise im Bereich von etwa 5–50 °C gehalten.
- Das Protein liegt vorzugsweise in der oben beschriebenen Calcifizierungslösung vor. Es kann vor, während oder nach der Lösung der verschiedenen Ionen, die in der Beschichtung erwünscht sind, zugesetzt werden. Die Konzentration, in der das Protein vorzugsweise in der Calcifizierungslösung vorhanden ist, liegt zwischen 0,001 und 10 g/l, stärker bevorzugt zwischen 0,01 und 1 g/l.
- Prinzipiell kann das vorliegende Verfahren unter Anwendung jedes Typs an Protein durchgeführt werden. Vorzugsweise sind hoch geeignete Proteine elektronegativ geladen bei dem pH-Wert, bei dem die Fällung auftritt. Es ist weiterhin bevorzugt, dass die Löslichkeit des Proteins mindestens 1 g pro Liter Wasser bei neutralem pH-Wert beträgt. Zusätzlich wird es als vorteilhaft betrachtet, wenn das Protein Disulfidbrücken in seiner Struktur aufweist. Beispiele hoch geeigneter Proteine schließen ein Albumin, Casein, Gelatine, Lysosim (Lysozym), Fibronectin, Fibrin und Chitosan. Prinzipiell kann jedes Protein auf Basis von Aminosäuren, die einen isoelektrischen Punkt unterhalb von 7 aufweisen und negativ geladen sind, genutzt werden. Beispiele solcher Aminosäuren schließen ein Alanin, Asparaginsäure, Cystein, Glutamin, Glycin, Isoleucin, Leucin, Methionin, Prolin, Phosphorin, Serin und Valin. Insbesonders bevorzugte Proteine sind synthetische Proteine wie Polylysin, Polyalanin und Polycystein. Biologisch aktive Proteine wie Wachstumsfaktoren (beispielsweise BMP, FGF, TGF) können ebenfalls vorteilhaft verwendet werden.
- Wahlweise kann die proteinhaltige Beschichtung covalent an das Implantat gebunden werden, indem man ein Kupplungsmittel oder Verknüpfungsmittel anwendet. Dieses Mittel sollte zur Reaktion mit OH-Gruppen auf der Implantatoberfläche und mit Aminogruppen des Proteins befähigt sein. Die covalente Bindung wird eine gute mechanische Anheftung der proteinhaltigen Beschichtung an das Implantat sicherstellen. Das Kupplungsmittel ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von Isocyanaten, Cyanursäure, Titanalkoxiden (Ti(OR)4) und Silikonestern wie Si(OR)2Cl2, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt. Um die covalente Bindung zu erhalten, wird das Kupplungsmittel einfach der Calcifizierungslösung in einer geeigneten Menge zugesetzt, die typischerweise zwischen 1 und 20 Gew.-% liegen wird, basierend auf dem Gewicht der Lösung.
- Das Kohlendioxid weist eine begrenzte Löslichkeit in wässrigen Lösungen auf. In Kontakt mit Luft ist eine kohlensäurehaltige wässrige Lösung frei von CO2 oder vollständig entgast innerhalb weniger Stunden, in Abhängigkeit von der Oberfläche der Lösung in Kontakt mit Luft. Der vollständige Austausch von gelöstem CO2-Gas mit der Atmosphäre kann in etwa 8 bis 48 Stunden erfolgen, stärker bevorzugt zwischen 12 bis 24 Stunden. Die natürliche Freisetzung des CO2-Gases verursacht einen Anstieg des pH-Wertes der verbleibenden Lösung. In anderen Worten kann die Sättigung der Calcifizierungslösung ansteigen, bis die Ausfällung der bioaktiven Schichten, enthaltend Calciumphosphat und Protein, auf der Oberfläche der implantierbaren Materialien auftritt. Wahlweise kann man Luft durch die Lösung durchperlen lassen, um die Lösung zu entgasen oder zu belüften und das Flüchten, die Freisetzung oder den Austausch der gasförmigen schwachen Säure zu beschleunigen. Der anfängliche und der End-pH-Wert wie auch die pH-Änderungen mit der Zeit hängen von der Menge an Carbonat und Phosphatsalzen ab, die der Calcifizierungslösung zugesetzt sind. Die Pufferfähigkeit kann auf einen gewünschten pH-Wert eingestellt werden, indem man mehr oder weniger Phosphat und Carbonat als Salze zusetzt. Der pH kann im gewünschten Bereich gehalten werden, indem man Kohlendioxidgas einführt. Im Kern kann der Durchfluss von Kohlendioxid eingestellt werden, indem man ein von der Steuervorrichtung geführtes Elektroventil oder Magnetventil nutzt. Während der natürlichen Freisetzung von CO2-Gas aus der Calcifizierungslösung wird der pH-Wert auf etwa 6–10, stärker bevorzugt etwa 7,5 bis 8,5 nach Einweichen für etwa 24 Stunden steigen. Die kohlensäurehaltige Calciumphosphatschicht, umfassend das Protein, wird auf der Oberfläche implantierbarer Vorrichtungen bei einem pH-Wert im Bereich von etwa 6,5–7,5 präzipitieren. Die Präzipitation auf der Oberfläche medizinischer Implantate ist mit einem heterogenen Keimbildungsschritt verwandt. Die kohlensäurehaltigen bzw. carbonatenthaltenden Calciumphosphatkristalle können anschließend in die Calcifizierungslösung über ein Kristallwachstumsverfahren präzipitieren. Gemäß der Erfindung wird die heterogene Keimbildung durch die energetische Stabilisierung des Keims auf dem Substrat favorisiert. Die hohe Dichte der Keimbildung sichert eine uniforme Abscheidung von carbonathaltigen Calciumphosphatkristallen auf der Oberfläche medizinischer Implantate.
- In einem Verfahren gemäß der Erfindung kann es erwünscht sein, den pH-Wert und dadurch den Keimbildungsstatus zu steuern, indem man CO2-Gas für verschiedene Zeit durchperlen lässt. Die Durchperlungszeit liegt üblicherweise zwischen wenigen Sekunden bis Minuten, vorzugsweise etwa 1 bis 600 Sekunden. Die Einführung von Kohlendioxid verursacht eine Abnahme des pH, während der pH-Wert der Calcifizierungslösung natürlicherweise ohne Durchperlen mit CO2-Gas zum Ansteigen neigt. Dieser Anstieg des pH-Werts kann auf dem natürlichen Austausch von CO2-Gas mit der Atmosphäre und der Pufferfähigkeit der Calcifizierungslösung beruhen. Durch Einstellen der Zeit und des Durchstroms von CO2-Gas, das in die Calcifizierungslösung eingeführt wird, kann der pH-Wert um einen Wert im Bereich von 6 bis 9 oszillieren, stärker bevorzugt kann der pH-Wert der Calcifizierungslösung zwischen 6,5 bis 7,5 gehalten werden. Diese pH-Oszillation korreliert mit dem Keimbildungsstatus der carbonathaltigen Calciumphosphatkristalle auf der Oberfläche der medizinischen Implantate. Eine hohe Keimbildungsdichte wird dadurch bereitgestellt und kohlensäurehaltige Calciumphosphatkristalle können Keime bilden und auf der Oberfläche medizinischer Implantate wachsen. Homogene Schichten, umfassend keramisches Material und Protein, können uniform auf dem Implantat als Substrat abgeschieden werden. Die Gesamtdicke der Schichten wird vorzugsweise im Bereich von 0,5–100 μm liegen, wahrscheinlicher 0,5 bis 50 μm. Während die Schichten dünn sind, üblicherweise unterhalb von 5 μm, können die Beschichtungen natürliches Licht beugen, wodurch gefärbte Interferenzringe im Bereich von blauen bis roten Farben gebildet werden. Diese Lichtbrechung ist dem Phänomen ähnlich, das beobachtet werden kann, wenn ein Öltropfen auf Wasser vorhanden ist. Für höhere Dicken ergeben die Schichten eine glänzend graue oder weiße Färbung.
- Die so erhaltene Beschichtung umfasst sowohl Keramikmaterial als auch das Protein. Gemäß der Erfindung wird das Keramikmaterial durch Auflösen in einer zweiten Lösung entfernt, um die angestrebte proteinhaltige Beschichtung bereitzustellen. Die Bedingungen, unter denen die Auflösung erfolgt, werden so gewählt, dass das keramische Material sich im Wesentlichen vollständig löst und das Protein im Wesentlichen vollständig auf der Oberfläche des medizinischen Implantats beschichtet bleibt. In anderen Worten muss dafür Sorge getragen werden, dass die Hydrolysierung des Proteins soweit wie möglich vermieden wird. Obwohl zu erwarten ist, dass eine (teilweise) Denaturierung des Proteins während dieses Schrittes abläuft, nimmt man an, dass dieses die induzierenden Eigenschaften der Beschichtung nicht beeinträchtigt und tatsächlich von Vorteil sein kann.
- Die Auflösung kann unter Anwendung einer sauren Lösung wie einer wässrigen Lösung erzielt werden, deren pH-Wert vorzugsweise im Bereich von 2 bis 5, stärker bevorzugt von 3 bis 4 gewählt wird. Die zum Erhalt dieses angestrebten pH-Werts verwendete Säure kann prinzipiell jede Säure sein, geeignet zum Erhalt des gewünschten Säuregrades. Geeignete Säuren beeinträchtigen das Protein nicht. Beispiele sind Phthalsäure und Salzsäure, die vorzugsweise in wässrigen Lösungen mit 30–70 mM genutzt werden.
- In einer anderen Ausführungsform wird die Auflösung des Keramikmaterials in einer Lösung erzielt, umfassend ein komplexbildendes Mittel oder ein Sequestriermittel, um die Magnesium-, Calcium- und Phosphationen wieder zu lösen und die proteinhaltige Beschichtung zu erhalten. Die das Sequestriermittel enthaltende Lösung stellt vorzugsweise eine wässrige Lösung dar, deren pH-Wert alkalisch, neutral oder sauer sein kann. Der pH liegt vorzugsweise im Bereich von 2–9, stärker bevorzugt im Bereich von 2–7. Am meisten bevorzugt liegt der pH im Bereich von 4–6, aufgrund der besseren Löslichkeit von freiem Calcium und Magnesium bei einem sauren pH in Kombination mit einem relativ hohen Komplexierungsgrad.
- Prinzipiell kann jedes Sequestriermittel für Calcium und Magnesium genutzt werden, um den mineralischen Teil der Beschichtung zu lösen. Ein geeignetes Sequestriermittel beeinträchtigt das Protein nicht. Das Sequestriermittel kann alleine oder zusammen mit einem oder mehreren anderen Sequestriermitteln genutzt werden, beispielsweise um die Komplexbildung der verschiedenen Kationen in dem keramischen Material zu optimieren.
- Sehr gute Ergebnisse sind mit Ethylendiamintetraacetat (EDTA, beispielsweise dem Natriumsalz) als Sequestriermittel erzielt worden. Ein hoch bevorzugter pH-Wert für diese spezielle Ausführungsform liegt im Bereich von 4–6.
- Es wurde gefunden, dass keramisches Material durch Anwendung eines Sequestriermittels in einem weiten Konzentrationsbereich aus der Beschichtung gelöst werden kann. Ein Sequestriermittel kann in jeder Konzentration bis zu seiner Sättigungskonzentration genutzt werden. Vorzugsweise liegt die Konzentration zwischen 0,1 und 20 Gew.-%, stärker bevorzugt zwischen 1 und 10%.
- Die Lösung des keramischen Materials durch Anwendung eines Sequestriermittels oder komplexbildenden Mittels kann so durchgeführt werden, dass das Protein nicht signifikant denaturiert, was für spezielle Anwendungen von Vorteil sein kann.
- Sobald das Keramikmaterial im Wesentlichen vollständig entfernt worden ist, kann das medizinische Implantat mit der proteinhaltigen Beschichtung aus der Lösung entnommen werden, in der das Keramikmaterial gelöst worden ist, und kann wahlweise mit Wasser oder entmineralisiertem Wasser gespült werden, um Spurenmengen von Säure und/oder Keramikmaterial zu entfernen. Es wurde gefunden, dass das so erhaltene medizinische Implantat die Mineralisierung, Calcifizierungen und/oder Bildung von Knochengewebe in vitro und in vivo induziert. Dementsprechend weist das Implantat eine bessere Leistung als Knochenersatz im Vergleich mit dem Implantat ohne die proteinhaltige Beschichtung auf.
- Es wurde auch gefunden, dass bei Exposition an eine Calcifizierungslösung die Recalcifizierung der proteinhaltigen Schicht so ablaufen kann, dass die Morphologie der Schicht nach der Remineralisierung derjenigen der intermediären Beschichtung, umfassend Protein und Calciumphosphat vor der Decalcifizierung, sehr ähnelt. Von diesem Recalcifizierungsprozess wird angenommen, dass er in vivo abläuft, in Abhängigkeit von dem Implantationsort. Da die Schicht die Mineralien vollständig resorbieren kann, ist das Risiko der Erzeugung brüchiger Zonen in den Beschichtungen, die Brüche verursachen können, minimiert.
- Darüber hinaus macht die induzierende Eigenschaft der Beschichtung das beschichtete Implantat für die Verwendung als Gerüst zum Gewebsaufbau von Knochen hoch geeignet. In die ser Anwendung können Zellen auf dem Implantat ausgesät und kultiviert werden, um Knochengewebe zu bilden oder hiermit zu beginnen.
- Die Erfindung soll nun durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele veranschaulicht werden.
- Beispiel
- Material und Methoden
- Materialien
- Platten von 20 × 20 × 1 mm aus einer Titanlegierung hoher Qualität (Ti6A14V) wurden verwendet. Die Calcifizierungslösungen wurden mit Chemikalien vom Reagenzgrad (Merck) und entmineralisiertem Wasser hergestellt. Bei dem für diese Untersuchung verwendeten Protein handelt es sich um Rinderserumalbumin (BSA) in Pulverform (Fraktion V, > 98%, Sigma). BSA ist eine einzelne Polypeptidkette, bestehend aus etwa 583 Aminosäureresten (Molekulargewicht 66,4303). Bei einem pH von 5–7 enthält es 17 Disulfidbrücken innerhalb der Kette und eine Sulfhydrylgruppe (Sigma A-8806).
- Methoden
- Herstellung biomimetischer Calciumphosphatbeschichtungen
- Die Ti6A14V-Platten wurden mit Ultraschall für 15 Minuten in Aceton, dann Ethanol (70%) und schließlich entmineralisiertem Wasser gereinigt. Alle Proben wurden mit einer Mischung aus Fluorwasserstoffsäure (HF, 40 Gew.-%), Salpetersäure (HNO3, 65 Gew.-%) und entmineralisiertem Wasser für 10 Minuten unter Ultraschall geätzt. Nach dem Ätzen wurden sie sorgfältig mit entmineralisiertem Wasser gespült.
- Zwei Schichten aus Calciumphosphat wurden anschließend auf die Ti6A14V-Proben unter Anwendung eines biomimetischen Verfahrens aufgetragen. Die erste Schicht wurde bei Bedingungen hoher Keimbildung in Anwesenheit von Inhibitoren des Kristallwachstums unter einem konzentrierten simulierten Körperfluid (SBF × 5 = Simulated Body Fluid × 5) (Tabelle 1) hergestellt. Eine Calcifizierungslösung wurde durch Auflösen von NaCl, CaCl2.2H2O, MgCL2.6H2O, NaHCO3 und Na2HPO4.2H2O als Salzen in 1000 ml entmineralisiertem Wasser und Durchleiten von Kohlendioxidgas hergestellt. Nach Eintauchen für 24 Stunden bei 37°C war der pH-Wert dieser Lösung von 5–6 auf 8 gestiegen. Die Platten wurden sorgfältig mit entmineralisiertem Wasser für 10 Minuten gespült und schließlich bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet. Eine dünne, dichte und amorphe Calciumphosphatschicht war uniform auf der Oberfläche der die Titanlegierung abgeschieden. Diese dünne Schicht brach natürliches Licht unter Ausbildung farbenfroher Interferenzringe und stellte eine sog. Regenbogenbeschichtung dar. Die regenbogenbeschichteten Ti6A14V-Platten wurden als Saatoberfläche zum Züchten einer folgenden kristallinen Apatitschicht genutzt.
- Die zweite Schicht wurde unter Bedingungen hergestellt, die zu Kristallwachstum führen, nämlich durch Eintauchen der Ti6A14V-Implantate in eine übersättigte Calciumphosphatlösung (CPS, Tabelle 1) und zwar für 48 Stunden bei Raumtemperatur. Diese Lösungen enthielten auch Rinderserumalbumin (Bovine serum albumin (BSA) in Pulverform, Fraktion V, Größe 98%, Sigma) in Konzentrationen von 0; 0,01; 0,1 und 1 mg/ml BSA.
- Die Proben wurden dann in entmineralisiertem Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur luftgetrocknet. Die Rasterelektronenmikroskopie (SEM = Scanning Electonic Microscope, Philips, Model 525, 15 kV, mit Kohlenstoff gesputterte Proben) zeigte, dass die Proteinfilme blattähnliche Strukturen aufwiesen, welche die ursprünglichen lamellären Hydroxylapatitkristalle wiederholten (
1a ). Während dieses Beschichtungsprozesses wurde ein dicker (30–50 μm) und dichter kristalliner Apatitfilm uniform auf der Oberfläche des Substrats abgeschieden. Die „Regenbogen"-Schicht wirkt als Saatstruktur und wird während dieses Schrittes resorbiert. - Die Behandlung dieser beschichteten Implantate mit sauren Lösungen (SPS, Tabelle 1) bei 37°C führte zur vollständigen Auflösung der kristallisierten Mineralkomponenten (Calcium und Phosphat) (13), wobei eine feine (7–10 μm), weiche und poröse (
1b ) Proteinmatrix zurückgelassen wurde. - Die Rasterelektronenmikroskopie zeigte, dass der Remineralisierungsprozess die Proteinschicht zurück in die ursprüngliche lamelläre Filmmorphologie umwandelte. Einiges Überwachstum von rosenähnlichen Kristallclustern war ebenfalls oben auf den Filmen zu sehen (
1c ). Implantate ohne Proteinfilm wurden nicht mit einer mineralisierten Schicht beschichtet. - Die FT-IR-Spektrometrie ( = Fourier Transform InfraRed spectrometry, Perkin-Elmer, Spectrum 1000) unter Anwendung transparenter KBr-Pellets) des ursprünglichen mineralisierten Films zeigen eindeutig das charakteristische Phosphatdoublet bei 563 und 602 cm–1 (
2a ). Dieses Doublet fehlt nach Demineralisierung (2b ). Das Phosphatdoublet erscheint nach der Remineralisierung wieder (2c ). Das BSA zeigt einen großen Peak aufgrund von OH, > NH und absorbiertem Wasser um 3500 cm–1 herum und charakteristische Banden von >C=O und -COO– bei 1640 cm–1 und 1550 cm–1. - Die Proteinfilme waren in Lösungen sowohl von saurem als auch neutralem pH unlöslich. Nach Freisetzung der Beschichtung wurde die Dicke des BSA-Films gemessen unter Anwendung einer Magnetinduktionssonde (Electrophysik Minitest 2100). Der Meßbereich dieser Vorrichtung liegt zwischen 0 und 100 μm. Die Messungen wurden 10 mal wiederholt und Durchschnittswerte von jeder Probe erhalten. Ihre Dicke stieg mit dem Anstieg der BSA-Konzentration in den SCP-Badlösungen an (Tabelle 2).
- Die Poren zwischen den Kristallen verbleiben als Poren in dem entmineralisierten Proteinfilm (Tabelle 2). Die Kristallgröße und somit die Porengröße nahm mit steigender BSA-Konzentration in der SCP-Lösung ab. Die Dicke des entmineralisierten Proteinfilms stieg von etwa 20% auf etwa 27% des mineralisierten Vorläuferfilms mit steigender BSA-Konzentration an. Keine rückständigen Apatitkristalle waren in diesen Proteinfilmen zu sehen.
- Die energieverwischende Röntgenbeugungsanalyse (EDS, Voyager) ergab Beweise für rückständiges Calcium und Phosphat in den Proteinfilmen unterhalb von 1,14% (Tabelle 3).
- Wenn die Implantate, die mit diesen Proteinfilmen bedeckt waren, wiederum in SCP-Lösungen (ohne BSA) unter denselben Bedingungen eingetaucht wurden, wurden sie wieder mit einer dicken (30 μm), dichten Schicht aus Apatit beschichtet (abgeleitet aus den in
3 gezeigten Ergebnissen). - Andere Ausführungsformen der Erfindung sind in den Ansprüchen definiert.
Claims (21)
- Verfahren zur Bereitstellung einer proteinhaltigen Beschichtung auf einem medizinischen Implantat, das folgende Schritte umfasst: – Eintauchen des Implantats in eine erste wässrige Lösung, die ein Protein und Magnesium-, Calcium- und Phosphationen umfasst und durch die eine gasförmige schwache Säure geleitet wird; – Entgasen der Lösung; – Ausfallenlassen einer Beschichtung auf dem Implantat; – Eintauchen des beschichteten Implantats in eine zweite Lösung, um die Magnesium-, Calcium- und Phosphationen erneut zu lösen und die proteinhaltige Beschichtung zu erhalten.
- Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die gasförmige schwache Säure Kohlendioxid ist.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem das Implantat ein metallisches, organisches, polymeres oder keramisches Implantat ist.
- Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die Calcium- und Phosphationen in der ersten Lösung in einem Molverhältnis zwischen 1 und 3, vorzugsweise zwischen 1,5 und 2,5 vorliegen.
- Verfahren nach Anspruch 4, bei dem die erste Lösung 0,5 bis 50 mM, vorzugsweise 2,5 bis 25 mM Calciumionen und 0,5 bis 20 mM, vorzugsweise 1 bis 10 mM Phosphationen umfasst.
- Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die erste Lösung 0,1 bis 20, vorzugsweise 1,5 bis 10 mM Magnesiumionen umfasst.
- Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die erste Lösung außerdem 0 bis 50 mM, vorzugsweise 0 bis 42 mM Carbonationen umfasst.
- Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die Innenstärke der ersten Lösung im Bereich von 0,1 bis 2 M, vorzugsweise 0,15 bis 1,5 M liegt.
- Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem der Druck der gasförmigen schwachen Säure im Bereich von 0,1 bis 10 bar, vorzugsweise 0,5 bis 1,5 bar liegt.
- Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die Temperatur der ersten und zweiten Lösung jeweils unabhängig im Bereich von 5 bis 80°C, vorzugsweise 5 bis 50°C gewählt wird.
- Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem das Protein aus der Gruppe Albumin, Casein, Gelatine, Lysosim (Lysozym), Fibronectin, Fibrin, Chitosan, Polylysin, Polyalanin, Polycystein, Wachstumsfaktoren und Kombinationen davon ausgewählt wird.
- Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem das Protein in der ersten Lösung in einer Konzentration zwischen 0,001 und 10 g/l vorliegt.
- Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die zweite Lösung eine wässrige saure Lösung ist.
- Verfahren nach Anspruch 13, bei dem die zweite Lösung einen pH-Wert zwischen 2 und 5 hat.
- Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die zweite Lösung ein Sequestrier- oder Komplexbildungsmittel umfasst.
- Verfahren nach Anspruch 15, bei dem das Sequestrier- oder Komplexbildungsmittel Ethylendiamintetraacetat ist.
- Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, bei dem das Sequestriermittel in einer Konzentration zwischen 0,1 und 20 Gew.-% vorliegt.
- Medizinisches Implantat, das eine durch ein Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche erhältliche proteinhaltige Beschichtung umfasst.
- Medizinisches Implantat nach Anspruch 18, bei dem die proteinhaltige Beschichtung eine Dicke im Bereich von 0,5 bis 100 μm aufweist.
- Verwendung einer durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17 erhältlichen proteinhaltigen Beschichtung zur Herstellung eines medizinischen Implantats, das sich als Gerüst für einen Gewebeaufbau von Knochen eignet.
- Verwendung einer durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17 erhältlichen proteinhaltigen Beschichtung zur Herstellung eines medizinischen Implantats, das die Mineralisierung und/oder Bildung von Knochengewebe induziert.
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