ES2675307T3

ES2675307T3 - Activación selectiva con plasma para implantes médicos y dispositivos de cicatrización de heridas

Info

Publication number: ES2675307T3
Application number: ES12826677.2T
Authority: ES
Inventors: Giorgio Pietramaggiori; Hicham Majd
Original assignee: Centre Hospitalier Universitaire Vaudois CHUV
Current assignee: Centre Hospitalier Universitaire Vaudois CHUV
Priority date: 2011-12-22
Filing date: 2012-12-21
Publication date: 2018-07-10
Anticipated expiration: 2032-12-21
Also published as: US20140377320A1; EP2793966A1; WO2013093868A1; EP2793966B1

Abstract

Superficie tratada de un dispositivo para su implantación o para su aplicación como apósito para heridas, superficie tratada que comprende una pluralidad de áreas oxidadas en superficie, en particular áreas con adhesión celular hidrófilas activadas por plasma que tienen la capacidad de reducir la reacción fibrosa, donde dicha pluralidad de áreas oxidadas en superficie, en particular áreas con adhesión celular hidrófilas activadas por plasma, es en forma de una matriz de islotes de activación, teniendo cada islote de activación una longitud que es inferior a 6 μm, una anchura inferior a 2 μm y en la que la distancia entre islotes es de 2 μm a 6 μm, estando los islotes de activación rodeados por áreas hidrófobas no activadas y no adhesivas.

Description

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DESCRIPCION

Activación selectiva con plasma para implantes médicos y dispositivos de cicatrización de heridas CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] Esta invención se refiere a dispositivos para su implantación o para su aplicación como apósito en heridas y se refiere particularmente al tratamiento de las superficies de tales dispositivos para aumentar la adhesión celular y disminuir la bioincrustación y la fibrosis (encapsulación). La invención se refiere a las superficies del dispositivo tratado, a los dispositivos con dichas superficies tratadas, y a métodos y aparatos para tratar las superficies del dispositivo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] Los dispositivos médicos implantables (DMI) están revolucionando rápidamente la medicina. Los materiales y dispositivos artificiales implantables, como los sistemas de administración de fármacos, los marcapasos, las articulaciones artificiales y los órganos artificiales desempeñan un papel importante en la asistencia sanitaria actual. Además de estos dispositivos, los dispositivos de monitorización implantables o "biosensores" tienen un gran potencial para mejorar la calidad de la atención y la calidad de vida.

[0003] Uno de los principales problemas asociados con todos los tipos de implantes es la biocompatibilidad del implante con el cuerpo, y en particular con el tejido adyacente al sitio del implante. La infección y la contractura capsular continúan siendo problemas clínicos importantes. Los DMI están limitados por su biocompatibilidad reducida: el cuerpo reconoce el implante como un material extraño y crea tejido cicatricial a su alrededor. La falta de biocompatibilidad lleva a un menor rendimiento de los dispositivos, dolor para los pacientes, altas tasas de reoperación y un aumento significativo de los costos y riesgos. Cuando sensores, electrodos o piezas de administración de fármacos se incrustan en el tejido cicatricial, la función de los dispositivos como marcapasos, desfibriladores implantables, bombas de insulina y neuroestimuladores se ve afectada con consecuencias potencialmente mortales.

[0004] Por ejemplo, a pesar de los intentos por diseñar biosensores implantables para la glucosa y otras funciones de monitorización, ninguno de los desarrollados hasta la fecha proporciona una monitorización sin dolor, fiable y continua. Un motivo es que los sensores implantables actuales sufren una pérdida progresiva de su función después de períodos de tiempo relativamente cortos in vivo. Esta pérdida de su función surge de múltiples factores, de entre los cuales algunos de los más importantes incluyen la adsorción de proteínas, la inflamación y la fibrosis (encapsulación) como resultado de un trauma tisular en el sitio del implante. La fibrosis tiene como resultado la pérdida de vasos sanguíneos en el sitio del implante y, por lo tanto, un acceso reducido a los niveles de glucosa en sangre. Estos factores también pueden interferir con la función de otros implantes y dispositivos implantables, como bombas de insulina, marcapasos, articulaciones artificiales y órganos artificiales.

[0005] Un enfoque para controlar la inflamación y la fibrosis resultante del trauma tisular en el sitio de la implantación ha sido el uso de materiales inertes tales como titanio o alúmina monocristalina, como se describe en la patente de EE. UU. N° 4,122,605 de Hirabayashi et al. Si bien es adecuado para implantes óseos o dentales, este enfoque no es útil en dispositivos protésicos más complejos o en biosensores, que requieren el uso de una variedad de materiales. Otro enfoque ha sido el uso de una capa exterior porosa de DACRON o TEFLON, como se describe en la patente de EE. UU. N° 4,648,880 de Brauman et al., o con politetrafluoretileno, como se describe en la patente de EE. UU. N° 5,779,734. Aunque son adecuados para prótesis tales como implantes mamarios, tales revestimientos no son prácticos para dispositivos protésicos o biosensores que tengan geometrías complejas. El enfoque más comúnmente utilizado para controlar las respuestas tisulares, particularmente la inflamación, ha sido la administración sistémica de fármacos tales como corticosteroides. Dicha administración sistémica puede provocar efectos secundarios tales como inmunosupresión generalizada, hinchazón y problemas psiquiátricos, especialmente a largo plazo. En consecuencia, sigue habiendo una necesidad en la técnica de aparatos y métodos para controlar las interacciones tejido/implante, particularmente para materiales implantables, prótesis y dispositivos tales como biosensores.

[0006] Los tratamientos con plasma pueden usarse para oxidar superficies hidrófobas, transformando la energía libre de la superficie en un estado hidrófilo, donde la adhesión y el crecimiento celular son posibles (J.-P. Frimat et al., Anal. Bioanal Chem (2009) 395: 601-609.). Previamente se ha usado plasma de oxígeno que opera bajo condiciones de vacío para aumentar la adhesión celular. Los métodos de estarcido en combinación con la activación con plasma de oxígeno implicaban depositar previamente moléculas de adhesión celular en sustratos no adherentes que generan patrones de diseño definido (J.L. Dewez et al., Biomaterials 19 (1998) página 1443, Selective cell adhesion on substrates with defined patterns), típicamente con una anchura en el rango de unas pocas decenas de pm.

[0007] Los métodos de estarcido también se pueden usar con plasma atmosférico a presión atmosférica, evitando la necesidad de sistemas de vacío y un suministro de gas (J.-P. Frimat et al., 2009, supra).

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[0008] Utilizando un generador Tesla, se convirtieron superficies de PDMS, vidrio metilado y BGPS en hidrófilas (J.-P. Frimat et al., 2009, supra). Esta referencia típicamente tiene una matriz de áreas tratadas con plasma de un diámetro de aproximadamente 200 pm.

Otros procesos previos in vitro e in vivo realizados en dispositivos de adhesión celular con patrones se describen en WO 2010/026557. En este trabajo se identificó un patrón específico de deposición de proteínas: islotes que guían la adhesión celular y reducen la fibrosis alrededor de los implantes médicos, independientemente de la proteína utilizada. El patrón adhesivo de la célula no permite que los fibroblastos ejerzan fuerzas sobre la superficie donde se unen a través de las adhesiones focales y evita que se conviertan en miofibroblastos (la célula principal responsable de la fibrosis y la contractura).

[0009] El proceso descrito en WO 2010/026557 involucraba la deposición de proteínas de adhesión celular, concretamente colágeno, fibronectina o vitronectina solas o en combinación. Este proceso reducía el tejido fibrótico alrededor del implante, pero el proceso es costoso e implica múltiples pasos que tardan horas en completarse. Además, la presencia de las proteínas de origen animal depositadas suscitó problemas para obtener la aceptación de las autoridades reguladoras.

[0010] Algunos estudios in vitro demostraron que la adhesión celular es inducida por la activación de un sustrato por oxígeno o por plasma atmosférico. Con la ayuda de una plantilla, se crearon grandes áreas de adhesión celular y grandes áreas sin adhesión celular para la adhesión celular múltiple en zonas específicas. En particular, se descubrió que la adhesión celular se promueve por la adsorción de proteínas (es decir, fibronectina) a partir de un medio de cultivo en las áreas específicamente activadas (con preferencia por las zonas no activadas) (J.- P. Frimat et al., 2009, supra) Los patrones de células en las zonas grandes permanecen estables durante 10 días en cultivo, lo que permite una adhesión celular estable en condiciones in vitro. Después de la activación selectiva con plasma, las células depositadas se agrupan dentro de vías activadas con límites claramente delimitados, lo que indica la estabilidad de la naturaleza altamente no adhesiva de las regiones no activadas.

[0011] Las áreas activadas en los dispositivos actuales están destinadas a la adhesión de agregados celulares y no son específicas para una sola célula. Tales superficies activadas generales que usan patrones de plantilla relativamente grandes no controlan las adhesiones focales. Por lo tanto, los dispositivos actuales no pueden evitar la encapsulación del dispositivo implantado por sobrecrecimiento fibrótico.

[0012] Un avance significativo en la técnica seguiría al descubrimiento de una superficie con patrón que controle la adhesión, el crecimiento y la diferenciación celular y que también sea de diseño simple y pueda producirse de forma rápida y económica. Si la superficie de un dispositivo inhibe, retarda o previene adicionalmente el sobrecrecimiento fibrótico del dispositivo implantado, la superficie tendrá aplicaciones de gran alcance. Sorprendentemente, la presente invención proporciona dicha superficie.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0013] A diferencia de las superficies de adhesión celular anteriores, en diversas formas de realización la presente invención proporciona una superficie con pequeñas (por ejemplo, a microescala) áreas activadas con el fin de controlar el tamaño de las adhesiones focales para cada célula, con un efecto sobre la diferenciación celular.

[0014] Es un objeto de la invención proporcionar un dispositivo médico con una superficie de adhesión celular y un método para producirlo. La superficie de la invención está diseñada para retardar, inhibir o prevenir el crecimiento fibrótico en el dispositivo y para inhibir, o prevenir, la encapsulación fibrótica del dispositivo. La superficie de la invención se prepara fácilmente mediante un proceso eficiente, que implica menos pasos que los métodos anteriores para preparar superficies biocompatibles.

[0015] En una forma de realización ejemplar, la invención proporciona un dispositivo configurado para la implantación o el vendaje de heridas en un sujeto. El dispositivo comprende una superficie del dispositivo. La superficie del dispositivo comprende una pluralidad de primeros elementos. Cada uno de los primeros elementos tiene una primera superficie. La superficie del dispositivo también incluye una pluralidad de segundos elementos. Cada segundo elemento comprende una segunda superficie. Cada primera superficie tiene una primera afinidad con el agua. En una forma de realización ejemplar, la primera superficie es hidrófila o es más hidrófila que la segunda superficie. Del mismo modo, cada segunda superficie tiene una afinidad con el agua. En diversas formas de realización, la segunda superficie es hidrófoba o es más hidrófoba que la primera superficie. En general, la primera afinidad y la segunda afinidad son afinidades diferentes.

[0016] Los resultados de los estudios in vitro e in vivo ilustran la importancia del tamaño de los islotes para reducir la fibrosis y los miofibroblastos alrededor de los implantes. Los primeros elementos de la pluralidad de una primera superficie representan áreas de adhesión (adhesiones focales, es decir, donde se unen las células). En una forma de realización ejemplar, los islotes tienen una longitud que es menor o igual a aproximadamente 6 pm, una anchura que es inferior o igual a aproximadamente 2 pm y una distancia entre los islotes que es

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inferior o igual a aproximadamente 6 pm. Una superficie del dispositivo que tiene una primera y una segunda superficie dispuestas de esta manera altera la formación de miofibroblastos.

[0017] Los elementos de la superficie del dispositivo están dimensionados para controlar la adhesión, el crecimiento y la diferenciación celular. Por lo tanto, en una forma de realización ejemplar, cada primer elemento tiene una longitud de menos de aproximadamente 6 pm y una anchura de menos de aproximadamente 2 pm.

[0018] Los segundos elementos sirven como espaciadores entre los elementos de la pluralidad de primeros elementos. De forma similar a los primeros elementos, los segundos elementos están dimensionados para controlar la adhesión, el crecimiento y la diferenciación celular. En una forma de realización ejemplar, un primer elemento de la pluralidad de primeros elementos está separado de un segundo elemento de la pluralidad de primeros elementos por un elemento de la pluralidad de segundos elementos en una distancia de aproximadamente 2 pm aproximadamente 6 pm. Véase la FIG. 1.

[0019] Estos y otros objetos, características, aspectos y ventajas de la presente invención serán más evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la presente invención

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0020]

Las FIG. 1 (a), (b), (c), (d) son diagramas que muestran cómo se activa selectivamente un implante a través de una máscara o plantilla;

La FIG. 2 es un gráfico que ilustra cómo se puede optimizar la activación con plasma, que muestra también en los detalles (a) y (b) la humectabilidad de una superficie no activada y activada;

La FIG. 3 es un gráfico que muestra el efecto de la activación selectiva de la superficie con plasma sobre la diferenciación de miofibroblastos;

Las FIG. 4 (a), (b), (c) y (d) son fotografías que muestran el efecto de la activación selectiva de la superficie con plasma sobre la diferenciación de miofibroblastos in vivo;

Las FIG. 5 (a), (b), (c) y (d) son fotografías que muestran el efecto de la activación selectiva de la superficie con plasma en la formación capsular de colágeno in vivo;

La FIG. 6 es un gráfico que muestra el efecto de la activación selectiva de la superficie con plasma in vivo en comparación con los controles clínicos; y

La FIG. 7 es un boceto del aparato para activar superficies con un patrón selectivo: el aparato consiste en una máquina de plasma para el tratamiento de corona, y una plantilla para activar selectivamente micro islotes en la superficie del implante, el apósito para heridas o el producto final deseado.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS FORMAS DE REALIZACIÓN

Introducción

[0021] La invención proporciona un nuevo método de activación microtopográfica de superficies mediante tecnología de plasma, donde las áreas hidrófilas activadas con adhesión celular se alternan con zonas no adhesivas repelentes de células. Es un objeto de la invención proporcionar un dispositivo médico con una superficie de adhesión celular y un método para producirlo. La superficie de la invención está diseñada para retardar, inhibir o prevenir el crecimiento fibrótico en el dispositivo y para inhibir, o prevenir, la encapsulación fibrótica del dispositivo. La superficie de la invención se prepara fácilmente mediante un proceso eficiente, que implica menos pasos que los métodos anteriores para preparar superficies biocompatibles.

[0022] Antes de que la invención se describa con mayor detalle, debe entenderse que la invención no está limitada a las formas de realización particulares descritas en la presente, ya que dichas formas de realización pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en este documento tiene el propósito de describir formas de realización particulares solamente, y la terminología no pretende ser limitativa. El alcance de la invención estará limitado solo por las reivindicaciones adjuntas. A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto habitual en la materia a la que pertenece esta invención. Cuando se proporciona un rango de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta la décima de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto indique claramente lo contrario, entre el límite superior e inferior de ese rango y cualquier otro valor mencionado o intermedio en ese rango indicado está abarcado dentro de la invención. Los límites superior e inferior de estos rangos más pequeños pueden incluirse independientemente en los rangos más pequeños y

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también están comprendidos dentro de la invención, sujetos a cualquier límite específicamente excluido en el rango establecido. Cuando el rango indicado incluye uno o ambos límites, los rangos que excluyen uno o ambos de los límites incluidos también se incluyen en la invención. Ciertos rangos se presentan aquí con valores numéricos precedidos por el término "aproximadamente". El término "aproximadamente" se usa en este documento para proporcionar soporte literal para el número exacto al que precede, así como también un número que se acerque o aproxime al número al que precede el término. Al determinar si un número se acerca o se aproxima a un número mencionado específicamente, el número no mencionado que se acerca o aproxima puede ser un número, que, en el contexto en el que se presenta, proporciona el equivalente sustancial del número específicamente mencionado.

[0023] Como será evidente para los expertos en la técnica tras leer esta descripción, cada una de las formas de realización individuales descritas e ilustradas en este documento tienen componentes y características distintos que pueden separarse o combinarse fácilmente con las características de cualquiera de las otras distintas formas de realización sin salir del alcance o espíritu de la invención. Cualquier método mencionado puede llevarse a cabo en el orden de eventos mencionado o en cualquier otro orden que sea lógicamente posible. Aunque cualquiera de los métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en este documento también se pueden usar en la práctica o al probar la invención, en este caso se describen métodos y materiales ilustrativos representativos.

[0024] Al describir la presente invención, se emplearán los siguientes términos, y se definen como se indica a continuación.

Definiciones

[0025] "Fibrosis", "cicatrización" o "respuesta fibrótica" se refiere a la formación de tejido fibroso o cualquier exceso de producción, acumulación o depósito de componentes de la matriz extracelular (incluyendo colágeno y otras biomoléculas) con o sin infiltración celular, en respuesta a una lesión o intervención médica que incluye la implantación de biomateriales, y se denomina en lo sucesivo "fibrosis". Un ejemplo de fibrosis es la inducida por una respuesta a un cuerpo extraño de un sujeto. Los agentes terapéuticos que promueven la fibrosis, que pueden denominarse "agentes inductores de la fibrosis", "agentes cicatrizantes", "agente inductor de la adhesión", "agente fibrosante" y similares, promueven la fibrosis a través de uno o más mecanismos que incluyen: inducir o promover la angiogénesis, estimular la migración o proliferación de células de tejidos blandos o conjuntivos (tales como fibroblastos, células de músculo liso y células de músculo liso vascular), inducir la producción de MEC y/o promover la remodelación tisular. Correspondientemente, los ejemplos de “agentes inhibidores de la fibrosis" actúan interfiriendo con uno o más de estos mecanismos.

[0026] La "respuesta a un cuerpo extraño" se define como la reacción del tejido biológico a cualquier material extraño en el tejido. La “fibrosis" es un tipo de respuesta a un cuerpo extraño. La "respuesta a un cuerpo extraño" en forma de fibrosis se considera tradicionalmente un "efecto secundario" indeseable porque se desencadena por una respuesta inflamatoria. Como resultado, los investigadores anteriores no han podido apreciar ningún aspecto positivo de la formación de colágeno infiltrado en células por la fibrosis.

[0027] El sustantivo “implante" se usa en este documento para incluir cualquier material colocado dentro del cuerpo por cualquier método que no sea la ingestión o inhalación, o colocado en la superficie de una herida abierta. El verbo “implantar” se refiere aquí al proceso de colocar el material dentro del cuerpo mediante cualquier método que no sea la ingestión o la inhalación. El implante puede colocarse en cualquier órgano o tejido adyacente a este.

[0028] "Tejido" u “órgano" se usa en este documento para referirse a cualquier tejido u órgano biológico natural o modificado, que incluye, entre otros, los tejidos vascularizados y los tejidos avasculares, incluyendo el tejido musculoesquelético, como el cartílago, los meniscos, los músculos, los ligamentos y los tendones, la piel, el tejido cardiovascular, el tejido neuronal, el tejido periodontal, el tejido glandular, el tejido orgánico, los islotes de Langerhans, la córnea, el uréter, la uretra, el tejido mamario y los órganos, como el páncreas, la vejiga, el riñón, las mamas, el hígado, el intestino, el corazón y secciones o partes de los mismos.

[0029] "Órgano interno" en este documento se refiere a cualquier órgano como se ha definido anteriormente, pero excluyendo la piel.

[0030] "Tejido blando" se refiere a los tejidos que conectan, sostienen o rodean otras estructuras y órganos del cuerpo. El tejido blando incluye los músculos, los tendones (bandas de fibra que conectan los músculos a los huesos), los tejidos fibrosos, la grasa, los vasos sanguíneos, los nervios, el estroma, los ligamentos y los tejidos sinoviales distintos del ligamento. Específicamente, como se usa en este documento, no incluye el cartílago o la piel.

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[0031] "Tejido membranoso" se usa en el presente documento para referirse a cualquier tejido de un animal que forme una lámina o funda; el tejido membranoso comúnmente encierra o delimita un tejido, o divide un órgano en compartimentos separados.

[0032] "Tejido cardiovascular" se refiere a cualquier tejido del sistema cardiovascular, y se ejemplifica de modo que incluye los vasos sanguíneos, los capilares, el corazón, el miocardio, las válvulas cardíacas, las válvulas de vasos sanguíneos y cualquier tejido membranoso o no membranoso del sistema cardiovascular.

[0033] "Factor de crecimiento" se refiere a una sustancia que es efectiva para promover el crecimiento de las células y que, a menos que se añada al medio de cultivo como suplemento, no es un componente del medio basal. Dicho de otra manera, un factor de crecimiento es una molécula que no es secretada por las células cultivadas (incluyendo las células alimentadoras, si están presentes) o, si es secretada por células en el medio de cultivo, no se secreta en una cantidad suficiente para lograr el resultado obtenido agregando el factor de crecimiento de manera exógena. Los factores de crecimiento incluyen, pero no se limitan a, factor de crecimiento para fibroblastos básico (FCFb), factor de crecimiento para fibroblastos ácido (FCFa), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento insulínico de tipo I (IGF-I), factor de crecimiento insulínico de tipo II (IGF- II), factor de crecimiento derivado de plaquetas-AB (PDGF), factor de crecimiento de las células endoteliales vasculares (VEGF), activina A, proteínas morfogénicas óseas (BMP), insulina, citocinas, quimiocinas, morfógenos, anticuerpos neutralizantes, otras proteínas y moléculas pequeñas.

[0034] Una "célula autóloga", de acuerdo con el presente documento, es una célula derivada de un sujeto al que se implantará un dispositivo de la invención. Las células autólogas ejemplares incluyen fibroblastos, células derivadas del tejido adiposo, osteocitos, condrocitos, miocitos, células madre o células derivadas de la sangre. En diversas formas de realización, antes de la implantación del dispositivo las células autólogas están unidas a la primera superficie (islotes). En diversas formas de realización, el cuerpo del propio sujeto deposita células autólogas en la primera superficie de la invención después del implante.

[0035] En términos generales, una superficie "hidrófoba" es una que carece de afinidad, o tiene baja afinidad, por los líquidos polares, tales como los que contienen agua; una superficie "hidrófila" es aquella que tiene afinidad por las soluciones polarizadas, como las que contienen agua. Según se usa en el contexto de la presente invención, una superficie "hidrófila" tiene una mayor afinidad por un líquido polar particular que una superficie "hidrófoba".

[0036] Como se usa en este documento, "fármacos" incluye cualquier tipo de agentes terapéuticos, ya sean moléculas pequeñas o moléculas grandes tales como proteínas, ácidos nucleicos y similares. Los fármacos incorporados en el dispositivo de la invención se pueden usar solos o en combinación.

[0037] "Dispositivo", como se usa en el presente documento, se refiere, sin limitación, a dispositivos médicos implantables o insertables, por ejemplo, stents (incluyendo stents vasculares coronarios, stents vasculares periféricos, stents cerebrales, uretrales, ureterales, biliares, traqueales, gastrointestinales y esofágicos), recubrimientos de stent, injertos de stent, injertos vasculares, dispositivos para aneurisma aórtico abdominal (AAA) (por ejemplo stents para AAA, injertos para AAA), puertos de acceso vascular, puertos de diálisis, catéteres (por ejemplo, catéteres urológicos o catéteres vasculares como catéteres con balón y varios catéteres venosos centrales), cables de guía, balones, filtros (p. ej., filtros de vena cava y filtros de malla para dispositivos de protección distales), dispositivos de embolización incluyendo bobinas de relleno de aneurisma cerebral (incluyendo bobinas metálicas y bobinas desprendibles de Guglielmi), dispositivos de cierre de defectos septales, tapones de miocardio, parches, marcapasos, electrodos de marcapasos, electrodos de desfibrilación y bobinas, estimuladores neuronales incluyendo electrodos de estimulación neuronal, dispositivos de asistencia ventricular, incluyendo bombas y corazones de asistencia ventricular izquierda, corazones artificiales totales, derivaciones, válvulas incluyendo válvulas cardíacas y válvulas vasculares, clips y anillos de anastomosis, dispositivos auditivos (por ejemplo, implantes cocleares), dispositivos de soporte de tejidos y andamiajes de ingeniería de tejidos para la regeneración in vivo de cartílago, hueso, piel y otros tejidos, suturas, anclajes de sutura, grapas tisulares y clips de ligadura en sitios quirúrgicos, cánulas, ligaduras de alambre metálico, cabestrillos uretrales, "mallas" para hernias, ligamentos artificiales, prótesis ortopédicas como injertos óseos, placas óseas, pilares de implante y dispositivos de fusión, prótesis de articulaciones, dispositivos de fijación ortopédica como tornillos de interferencia en las áreas del tobillo, la rodilla y la mano, anclajes para fijación de ligamentos y reparación de meniscos, varillas y pasadores para fijación de fracturas, tornillos y placas para reparación craneomaxilofacial, implantes dentales, implantes oculares, implantes mamarios u otros dispositivos que se implantan o insertan en el cuerpo.

[0038] Como se usa en el presente documento, "proteína de adhesión celular” incluye colágeno (por ejemplo, tde ipo II, etc.), fibronectina y RDG.

El dispositivo

[0039] La invención proporciona una superficie con propiedades antifibróticas. En los dispositivos de la

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invención, antifibrótico se define como capaz de retardar, inhibir o prevenir la unión de células responsables de la formación y contracción del tejido fibrótico. Por ejemplo, una superficie antifibrótica de la invención retarda, inhibe o impide la unión de miofibroblastos a la superficie o la transformación de fibroblastos unidos a la superficie en miofibroblastos. En diversas formas de realización, la superficie antifibrótica de la invención tiene propiedades biofísicas que permiten que los fibroblastos se unan pero alteran el desarrollo de miofibroblastos.

[0040] El desarrollo de miofibroblastos se determina fácilmente mediante ensayo in vitro en el cual se siembran fibroblastos en la superficie y se induce la diferenciación de miofibroblastos con TGF-p1. Los miofibroblastos se definen como células positivas para a-SMA. Por lo tanto, en una forma de realización a modo de ejemplo, la invención proporciona una superficie como se describe en la presente memoria, que, cuando se analiza para detectar a-SMA, proporciona una lectura sustancialmente negativa.

[0041] En una forma de realización ejemplar, la invención proporciona un dispositivo configurado para la implantación o el vendaje de heridas en un sujeto. El dispositivo comprende una superficie del dispositivo. La superficie del dispositivo comprende una pluralidad de primeros elementos. Cada uno de los primeros elementos tiene una primera superficie. La superficie del dispositivo también incluye una pluralidad de segundos elementos. Cada segundo elemento comprende una segunda superficie. Cada primera superficie tiene una primera afinidad con el agua. En una forma de realización ejemplar, la primera superficie es hidrófila o es más hidrófila que la segunda superficie. Del mismo modo, cada segunda superficie tiene una afinidad con el agua. En varias formas de realización, la segunda superficie es hidrófoba o es más hidrófoba que la primera superficie. En general, la primera afinidad y la segunda afinidad son afinidades diferentes.

[0042] En una forma de realización ejemplar, la superficie se prepara mediante tratamiento con plasma de una superficie de dispositivo precursora. Más específicamente, en varias formas de realización, la primera superficie se prepara por tratamiento con plasma de dicha superficie del dispositivo. La primera superficie es una superficie oxidada.

[0043] Los elementos de la superficie del dispositivo están dimensionados para controlar la adhesión, el crecimiento y la diferenciación celular. Por lo tanto, en una forma de realización ejemplar, cada primer elemento tiene una longitud de menos de aproximadamente 6 pm y una anchura de menos de aproximadamente 2 pm.

[0044] Los segundos elementos se pueden concebir como separadores entre los elementos de la pluralidad de primeros elementos. De forma similar a los primeros elementos, los segundos elementos están dimensionados para controlar la adhesión, el crecimiento y la diferenciación celular. En una forma de realización ejemplar, un primer elemento de la pluralidad de primeros elementos está separado de un segundo elemento de la pluralidad de primeros elementos por un elemento de la pluralidad de segundos elementos a una distancia de aproximadamente 2 pm a aproximadamente 6 pm. Véase la FIG. 1.

[0045] La invención proporciona una superficie tratada de un dispositivo para implantar o para aplicar como apósito para heridas. La superficie tratada comprende una pluralidad de áreas de adhesión celular hidrófilas activadas por plasma que tienen la capacidad de reducir la reacción fibrosa. Los elementos de la pluralidad de áreas de adhesión celular hidrófilas activadas por plasma están separados por una pluralidad de regiones hidrófobas sin adhesión celular. En diversas formas de realización, los islotes de activación son hidrófilos y están rodeados por áreas hidrófobas no adhesivas sin activar. En una forma de realización ejemplar, la geometría de los islotes activados que mejor reduce la fibrosis se caracteriza por una matriz de islotes individuales, en la que los islotes tienen una longitud que es menor o igual a aproximadamente 6 pm, una anchura que es menor o igual a aproximadamente 2 pm y una distancia entre ellos que es de aproximadamente 2 pm a aproximadamente 6 pm, por ejemplo, de aproximadamente 4 pm a aproximadamente 6 pm.

[0046] Un material es de adhesión celular si una célula forma un contacto adhesivo con una superficie del material. Una célula que se haya adherido a un material no se eliminará de esa superficie por una tensión mecánica como la asociada con el enjuague del material con agua o una solución tampón. En una forma de realización ejemplar, los primeros elementos (por ejemplo, islotes) de la superficie son suficientemente adhesivos a las células para proporcionar al dispositivo un carácter antifibrótico sin un aumento adicional con un factor de adhesión celular. En una forma de realización ejemplar, la segunda superficie no tiene adhesión celular por sí misma. En diversas formas de realización, el primer elemento comprende además un factor de adhesión celular para promover la adhesión celular.

[0047] En varias formas de realización, la primera pluralidad de primeros elementos y la pluralidad de segundos elementos están dispuestas en un patrón y el patrón es antifibrótico.

[0048] Un factor de adhesión celular es cualquier entidad química que promueva o medie la adhesión específica de una célula a otro material, por ejemplo, una superficie de la invención. Tales factores incluyen la fibronectina y el colágeno.

[0049] La adhesión específica es la adhesión que está mediada por enlaces reversibles o irreversibles entre

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moléculas específicas y complementarias de colágeno y fibronectina. En la presente invención, los mecanismos que se sabe que promueven la adhesión específica entre las células se pueden adaptar para promover la adhesión entre las células y la superficie de la invención uniendo las moléculas complementarias a la superficie de la invención. En una forma de realización ejemplar, la superficie del material proporciona un sustrato para la adhesión específica de fibroblastos a la superficie.

[0050] La adhesión específica se debe distinguir para los fines de la invención de la adhesión no específica. La adhesión no específica incluye mecanismos de adhesión tales como atracción electrostática, enlaces de hidrógeno, enlaces covalentes y otros mecanismos de adhesión que no dependen de la unión reversible entre moléculas complementarias. En una forma de realización ejemplar, la superficie de la invención proporciona un sustrato para la adhesión no específica de fibroblastos a la superficie.

[0051] En una forma de realización ejemplar, la primera superficie proporciona un sustrato para la adhesión específica de una célula, y la segunda superficie no proporciona un sustrato para la adhesión específica de una célula. En diversas formas de realización, la célula es un fibroblasto.

[0052] Una superficie adhesiva diferencialmente, con respecto a la adhesión celular, permite la adhesión de un tipo de célula a la superficie, a la vez que resiste la adhesión de un tipo diferente de célula. Por lo tanto, en una forma de realización ejemplar, la superficie de la invención proporciona un sustrato para la adhesión de fibroblastos a la superficie. Los miofibroblastos no se adhieren a la superficie o se adhieren a la superficie de una manera que permite que los fibroblastos predominen funcionalmente en la población celular adherente, inhibiendo, retardando o previniendo así la fibrosis con eficacia.

[0053] En formas de realización ejemplares, la superficie del dispositivo está hecha de cualquier material útil incluyendo, sin limitación, metal, metaloide, polímero, material orgánico, cerámica, óxido de metal, óxido de metaloide, o una combinación de los mismos. En una forma de realización ejemplar, la superficie no comprende vidrio.

[0054] En una forma de realización ejemplar, el dispositivo de la invención está formado al menos parcialmente a partir de un polímero sintético. Los polímeros sintéticos ejemplares incluyen poliuretanos, siliconas y poliésteres. En diversas formas de realización, el polímero sintético se selecciona de polihidroxivalerato, ácido poli(L)láctico, policaprolactona, ácido poliláctico-co-glicólico, polihidroxibutirato, polihidroxibutirato-co-valerato, polidioxanona, poliortoésteres, polianhídridos, ácido poliacético, poliglicólico, ácido poli(D,L)láctico, ácido poliglicólico-co-carbonato de trimetileno, ácido polisebácico, ácido poliláctico-co-sebácico, ácido poliglicólico-co- sebáoioo, polifosfoésteres, uretanos de polifosfoéster, poliaminoácidos, resinas de intercambio iónico, cianoacrilatos, carbonato de politrimetileno, poliiminocarbonato, copoliéter-esteres, oxalatos de polialquileno y polifosfazenos. Otros polímeros sintéticos de uso incluyen poliolefina, poliisobutileno, copolímeros de etileno- alfaolefina, polímeros y copolímeros acrílicos, polímeros y copolímeros de haluro de vinilo, éteres de polivinilo, haluros de polivinilideno, poliacrilonitrilo, polivinilcetonas, polivinil-aromáticos, ésteres de polivinilo, copolímeros de monómeros de vinilo entre sí y olefinas, poliamidas, resinas alquídicas, policarbonatos, polioximetilenos, poliimidas, poliéteres, resinas epoxi, rayón y rayón-triacetato.

[0055] En diversas formas de realización, la superficie es una superficie activada con un ángulo de contacto con el agua de aproximadamente 40° a aproximadamente 60°. En diversas formas de realización, la superficie es una superficie de silicona activada con un ángulo de contacto con el agua de aproximadamente 40° a aproximadamente 60°.

[0056] Los dispositivos ejemplares de la invención incluyen implantes y apósitos para heridas, que incluyen, pero sin limitarse a ellos, prótesis tales como recambios articulares, tendones y ligamentos artificiales, implantes dentales, prótesis de vasos sanguíneos, válvulas cardíacas, recambios cocleares, lentes intraoculares, implantes del cerebro y del sistema nervioso central y periférico, prótesis mamarias, prótesis de pene y testículos, y dispositivos de recambio traqueales, laríngeos, esofágicos; expansores de tejido; órganos artificiales tales como corazón, hígado, páncreas, riñón y paratiroides; y materiales y dispositivos de reparación tales como implantes de hueso y cartílago y ortopédicos, cemento óseo, reparaciones de defectos óseos, placas de hueso para la fijación de fracturas, válvulas cardiacas, catéteres, canales de regeneración nerviosa, lentillas corneales terapéuticas, apósitos de reparación de la piel y andamiajes para la reparación y la regeneración de tejidos, apósitos para heridas, incluyendo apósitos y elementos de interfaz para heridas conectados a un vacío (apósitos de presión negativa); y dispositivos tales como marcapasos, sistemas implantables de administración de fármacos (por ejemplo, para fármacos, hormona de crecimiento humana, insulina, factores de crecimiento óseo y otras hormonas) y biosensores. En las patentes de EE. UU. n° 3,773,919, 4,155,992, 4,379,138, 4,130,639, 4,900,556, 4,186,189, 5,593,697 y 5,342,622 se describen sistemas implantables de administración de medicamentos. Se conocen biosensores para monitorizar estados tales como el pH de la sangre, la concentración de iones, los niveles de metabolitos, los análisis de química clínica, la concentración de oxígeno, la concentración de dióxido de carbono, la presión y los niveles de glucosa. Los niveles de glucosa en sangre, por ejemplo, pueden controlarse usando sensores ópticos y sensores electroquímicos. Se conocen o se pueden modificar diversas pruebas de UV, HPLC y actividad proteica para proporcionar la cuantificación de las

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velocidades de liberación, la concentración y la actividad de los modificadores de la respuesta tisular in vitro e in vivo.

[0057] La microgeometría de activación de islotes 18 de acuerdo con la invención para reducir mejor la fibrosis incluye una matriz de islotes, en la que los islotes 18 tienen una longitud que es menor o igual a aproximadamente 6 pm, una anchura que es menor o igual a aproximadamente 2 pm y distancia entre ellos que es de aproximadamente 2 pm a aproximadamente 6 pm, por ejemplo, de aproximadamente 4 pm a aproximadamente 6 pm. Los islotes activados 18 puede tener cualquier forma geométrica, siempre que conserven el tamaño y la distribución especificados.

[0058] La FIG. 3 es un gráfico que muestra el efecto de la activación selectiva de superficies con plasma sobre la diferenciación de miofibroblastos e ilustra que los islotes activados selectivamente son eficientes para la reducción del % de SMA en las muestras, mientras que las muestras activadas en toda su superficie muestran un porcentaje mucho mayor de SMA. Particularmente, in vitro, en silicona, la activación selectiva de un tamaño de islote específico (longitud de 4pm y anchura de 2pm) y la distribución con una distancia regular entre los islotes de 5pm redujo 4 veces la diferenciación de fibroblastos dérmicos humanos en miofibroblastos en comparación con superficies de silicona totalmente activadas o sustratos activados selectivamentebcon islotes de mayor tamaño. La activación de islotes de mayor tamaño permitió la diferenciación de fibroblastos en miofibroblastos de manera similar a las superficies totalmente activadas. Estas células contráctiles se observaron en alto porcentaje (hasta 24%) cuando la superficie se revistió globalmente en comparación con los islotes específicos proporcionados por esta invención donde las células contráctiles eran aproximadamente 5-7% (FIG. 3). El efecto fue independiente de la presencia de TGF-beta (FIG. 3).

[0059] In vivo, los sustratos de PDMS se implantaron por vía subcutánea en la espalda a ratas. Dos no activados, uno totalmente (no selectivamente) activado (50W, 30s) y uno activado (50W, 30s) con una microtopografía de islotes con una longitud de 5pm, una anchura de 2pm y una distancia entre ellos de 5pm (activado con una plantilla metálica) se implantaron en 20 animales y se observaron durante un mes.

[0060] Los resultados muestran una presencia similar de miofibroblastos en la interfaz de las superficies de PDMS no activadas o totalmente activadas, medida por positividad de alfa-SMA. Los implantes no activados y completamente activados indujeron el 56% y el 46% de positividad de la alfa-SMA, respectivamente, mientras que los implantes selectivamente activados con islotes de una longitud de 5 pm, una anchura de 2 pm y una distancia entre ellos de 5 pm alcanzaron el 20% (FIG. 3) Las superficies activadas selectivamente indujeron una disminución de 2,8 y 2,3 en la positividad de la alfa-SMA (p <0,01) en comparación con los implantes no activados y totalmente activados (FIG. 3).

[0061] La FIG. 4 muestra fotografías donde la interfaz con el implante está en la parte superior y donde la parte estriada oscura es miofibroblastos. La interfaz más baja es la interfaz con el animal. Como se puede ver en la FIG. 4 (d), la activación selectiva de la invención conduce a miofibroblastos menos densos que para la activación global con plasma (FIG. 4 (c)) o los controles clínicos, FIG. 4 (a), y FIG. 4(b).

[0062] La organización de las fibras de alfa-SMA en la interfaz de implantes totalmente activados y no activados se caracterizó por fibras de alfa-SMA paralelas, densamente compactas y con baja celularidad (FIG. 3). Los implantes selectivamente activados con islotes de una longitud de 4 pm, una anchura de 2 pm y una distancia entre ellos de 5 pm no mostraron este patrón de distribución de alfa-SMA que exhibe fibras de alfa-SMA dispersas y desorganizadas y menos densas (FIG. 3).

[0063] La FIG. 5 muestra fotografías en las que la parte oscura estriada es colágeno. Como se muestra en las fotografías (a), (b), (c) y (d) de la FIG. 5, el depósito de colágeno (formador de cicatrices) también se vio influido por el revestimiento: se depositaron densas fibras paralelas de colágeno alrededor de implantes no activados (FIG. 5 (a) y (b)) y totalmente activados (FIG. 5 (c)). Los implantes con islotes de activación con una longitud de 4 pm, una anchura de 2 pm y una distancia entre ellos de 5 pm redujeron significativamente el depósito de colágeno (FIG. 5 (d)).

[0064] En resumen, el patrón de activación selectiva (islotes de longitud de activación 5pm, anchura 2pm y distancia entre ellos de 5pm) indujo una disminución significativa en los miofibroblastos y el depósito de cápsulas en comparación con los controles clínicos - véase la FIG. 6 (d) en comparación con la FIG. 6 (a) y (b), no activados, y la FIG. 5 (c), en general, activados no selectivamente.

[0065] La microgeometría de los islotes activados, por ejemplo, con una longitud de 4 pm, una anchura de 2 pm y una distancia entre ellos de 5 pm se puede aplicar a cualquier dispositivo médico.

Sustancia bioactiva

[0066] En una forma de realización ejemplar, la superficie del primer elemento (islote) del dispositivo está funcionalizada con una sustancia bioactiva. En varias formas de realización, la sustancia bioactiva se selecciona

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de agentes que promueven la adhesión celular, células y agentes terapéuticos. En varias formas de realización, la sustancia bioactiva retarda o impide el desarrollo de tejido fibrótico en dicha primera superficie. En una forma de realización ejemplar, la segunda superficie no comprende una sustancia bioactiva ligada a la misma. Cualquier sustancia bioactiva (por ejemplo, fármaco, agente biológico) compatible con el proceso de preparación del dispositivo de la invención puede incorporarse al dispositivo. Las cantidades de sustancia bioactiva requeridas para proporcionar un efecto deseado son conocidas en la técnica. Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente la cantidad de una sustancia bioactiva particular para incorporarla en un dispositivo de la invención.

[0067] Los ejemplos de sustancias bioactivas adecuadas para su uso con la presente invención incluyen una proteína, por ejemplo, colágeno, fibronectina y RDG, y un polipéptido, por ejemplo, poli-N-acetilglucosamina, agentes antiinflamatorios, anestésicos, antibióticos (antimicrobianos), agentes inhibidores de la fibrosis, agentes anticicatrización, inhibidores/antagonistas de leucotrienos, factores de crecimiento celular, inhibidores del crecimiento celular y similares.

[0068] Los ejemplos de antiinflamatorios no esteroideos incluyen, pero sin limitarse a ellos, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno y diclofenaco; celecoxib; sulindaco; diflunisal; piroxicam; indometacina; etodolaco; meloxicam; r-flurbiprofeno; ácido mefenámico; nabumetona; tolmetina y sales de sodio de cada uno de los anteriores; ketorolaco brometamina; ketorolaco brometamina trometamina; trisalicilato de colina y magnesio; rofecoxib; valdecoxib; lumiracoxib; etoricoxib; aspirina; ácido salicílico y su sal sódica; ésteres de salicilatos de alfa, beta, gamma-tocoferoles y tocotrienoles (y todos sus isómeros D-, L- y racémicos); y los ésteres metílico, etílico, propílico, isopropílico, n-butílico, sec-butílico, t-butílico del ácido acetilsalicílico.

[0069] Los ejemplos de anestésicos incluyen, pero sin limitarse a ellos, lidocaína, bupivacaína y mepivacaína. Otros ejemplos de analgésicos, anestésicos y narcóticos incluyen, pero sin limitarse a ellos, acetaminofeno, clonidina, benzodiazepina, el antagonista de benzodiazepina flumazenil, lidocaína, tramadol, carbamazepina, meperidina, zaleplon, maleato de trimipramina, buprenorfina, nalbufina, pentazocaína, fentanilo, propoxifeno, hidromorfona, metadona, morfina, levorfanol e hidrocodona. Los anestésicos locales tienen propiedades antibacterianas débiles y pueden desempeñar una doble función en la prevención del dolor agudo y la infección.

[0070] Los ejemplos de antimicrobianos incluyen, pero sin limitarse a ellos, triclosán, clorhexidina, rifampina, minociclina (u otros derivados de la tetraciclina), vancomicina, daptomicina, gentamicina, cefalosporinas y similares. En formas de realización ejemplares, los revestimientos contienen rifampicina y otro agente antimicrobiano, preferiblemente ese agente es un derivado de tetraciclina. En otra forma de realización ejemplar, el dispositivo contiene una cefalosporina y otro agente antimicrobiano. Las combinaciones ejemplares incluyen rifampina y minociclina, rifampina y gentamicina, y rifampicina y minociclina. Tal como se usa en el presente documento, el término antibiótico y antibacteriano se puede usar de manera intercambiable con el término antimicrobiano.

[0071] Otros antimicrobianos incluyen aztreonam; cefotetan y su sal disódica; loracarbef; cefoxitina y su sal sódica; cefazolina y su sal sódica; cefaclor; ceftibuteno y su sal sódica; ceftizoxima; sal sódica de ceftizoxima; cefoperazona y su sal sódica; cefuroxima y su sal sódica; cefuroxima axetilo; cefprozil; ceftazidima; cefotaxima y su sal sódica; cefadroxilo; ceftazidima y su sal sódica; cefalexina; cefamandol nafato; cefepima y su hidrocloruro, sulfato y sal de fosfato; cefdinir y su sal sódica; ceftriaxona y su sal sódica; cefixima y su sal sódica; cefpodoxima proxetil; meropenem y su sal sódica; imipenem y su sal sódica; cilastatina y su sal sódica; azitromicina; claritromicina; diritromicina; etilsuccinato de eritromicina y sales de hidrocloruro, sulfato o fosfato, y formas de los mismos; clindamicina; clorhidrato de clindamicina, sulfato o sal de fosfato; lincomicina y su hidrocloruro, sulfato o sal de fosfato; tobramicina y su hidrocloruro, sulfato o sal de fosfato; estreptomicina y su hidrocloruro, sulfato o sal de fosfato; vancomicina y su hidrocloruro, sulfato o sal de fosfato; neomicina y su hidrocloruro, sulfato o sal de fosfato; acetilsulfisoxazol; colistimetato y su sal sódica; quinupristina; dalfopristina; amoxicilina; ampicilina y su sal sódica; ácido clavulánico y su sal sódica o potásica; penicilina G; penicilina G benzatina, o sal de procaína; sal sódica o potásica de penicilina G; carbenicilina y su sal disódica o sal indanil disódica; piperacilina y su sal sódica; ticarcilina y su sal disódica; sulbactam y su sal sódica; moxifloxacina; ciprofloxacina; ofloxacina; levofloxacinas; norfloxacina; gatifloxacina; mesilato de trovafloxacina; mesilato de alatrofloxacina; trimetoprima; sulfametoxazol; demeclociclina y su hidrocloruro, sulfato o sal de fosfato; doxiciclina y su hidrocloruro, sulfato o sal de fosfato; minociclina y su hidrocloruro, sulfato o sal de fosfato; tetraciclina y su hidrocloruro, sulfato o sal de fosfato; oxitetraciclina y su hidrocloruro, sulfato o sal de fosfato; clortetraciclina y su hidrocloruro, sulfato o sal de fosfato; metronidazol; dapsona; atovacuona; rifabutina; linezolida; polimixina B y su hidrocloruro, sulfato o sal de fosfato; sulfacetamida y su sal sódica; y claritromicina.

[0072] Los ejemplos de antifúngicos incluyen anfotericina B; pirimetamina; flucitosina; acetato de caspofungina; fluconazol; griseofulvina; terbinafina y su hidrocloruro, sulfato o sal de fosfato; ketoconazol; micronazol; clotrimazol; econazol; ciclopirox; naftifina; e itraconazol.

[0073] Otros fármacos que pueden incorporarse en los dispositivos de la invención incluyen, pero sin limitación, keflex, aciclovir, cefradina, malfaleno, procaína, efedrina, adriamicina, daunomicina, plumbagina, atropina,

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quinina, digoxina, quinidina, péptidos biológicamente activos, cefradina, cefalotina, cis-hidroxi-L-prolina, melfalán, penicilina V, aspirina, ácido nicotínico, ácido quenodesoxicólico, clorambucilo, paclitaxel, sirolimus, ciclosporinas, 5-fluorouracilo y similares.

[0074] Los ejemplos de compuestos antiinflamatorios incluyen, pero no se limitan a, acetato anecortivo; tetrahidrocortisol, 4,9(11)-pregnadien-17.alfa., 21-diol-3,20-diona y su sal de -21-acetato; 11-epicortisol; 17a- hidroxiprogesterona; tetrahidrocortexolona; cortisona; acetato de cortisona; hidrocortisona; acetato de hidrocortisona; fludrocortisona; acetato de fludrocortisona; fosfato de fludrocortisona; prednisona; prednisolona; fosfato de sodio de prednisolona; metilprednisolona; acetato de metilprednisolona; metilprednisolona, succinato de sodio; triamcinolona; triamcinolona-16,21-diacetato; acetónido de triamcinolona y sus formas -21-acetato, -21- fosfato disódico, y -21-hemisuccinato; triamcinolona benetonido; hexacetonida de triamcinolona; fluocinolona y acetato de fluocinolona; dexametasona y sus formas de -21-acetato, -21-(3,3-dimetilbutirato), -21-fosfato sal disódica, -21-dietilaminoacetato, -21-isonicotinato, -21-dipropionato y -21-palmitato; betametasona y sus sales disódicas de -21-acetato, -21-adamantoato, -17-benzoato, -17,21-dipropionato, -17-valerato y -21-fosfato; beclometasona; dipropionato de beclometasona; diflorasona; diacetato de diflorasona; furoato de mometasona; y acetazolamida.

[0075] Los ejemplos de inhibidores/antagonistas de leucotrienos incluyen, pero no se limitan a, antagonistas de los receptores de leucotrieno tales como acitazanolast, iralucast, montelukast, pranlukast, verlukast, zafirlukast y zileuton.

[0076] Otro fármaco útil que puede incorporarse en los revestimientos de la invención es el 2-mercaptoetano sulfonato de sodio (Mesna). Se ha demostrado que el Mesna disminuye la formación de miofibroblastos en estudios en animales con contractura capsular con implantes mamarios (Ajmal et al. (2003) Plast. Reconstr. Surg. 112: 1455-1461).

[0077] Cualquier forma farmacéuticamente aceptable de los fármacos usados en el dispositivo de la presente invención se puede emplear en la presente invención, por ejemplo, la base libre o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma. Las sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, incluyen sulfato, lactato, acetato, estearato, hidrocloruro, tartrato, maleato, citrato, fosfato y similares.

[0078] En varias formas de realización, la primera superficie comprende células unidas a la misma, y las células son células autólogas de dicho sujeto. Las células autólogas ejemplares incluyen fibroblastos, células derivadas de tejido adiposo, osteocitos, criodocitos, miocitos, células madre, células derivadas de la sangre y una combinación de las mismas.

[0079] En varias formas de realización, la segunda superficie no comprende células unidas a la misma.

[0080] Los expertos en la materia apreciarán que cualquiera de los fármacos descritos anteriormente puede usarse en combinación o en mezcla en revestimientos de la presente invención.

Métodos de fabricación

[0081] En formas de realización ejemplares, la invención proporciona un método para tratar una superficie de un dispositivo (o un material que se incorporará en un dispositivo como su superficie) para su implantación o aplicación como apósito para heridas. El método incluye transformar zonas de una superficie hidrófoba en "elementos" o "islotes" hidrófilos. El método para convertir zonas de la superficie hidrófoba en regiones hidrófilas incluye oxidar aquellas zonas que se van a convertir en zonas hidrófilas. Sin embargo, un método ejemplar para oxidar las zonas deseadas es exponerlas a un plasma aunque, como apreciarán los expertos en la materia, existen otros métodos disponibles y aplicables.

[0082] La invención también proporciona un método para tratar la superficie de un dispositivo para su implantación o para su aplicación como apósito para heridas, método que comprende tratar la superficie mediante activación con plasma localizado para producir una pluralidad de áreas hidrófilas con adhesión celular activadas por plasma que tienen la capacidad de reducir la reacción fibrosa, donde dicha pluralidad de áreas hidrófilas con adhesión celular activadas por plasma se producen en forma de una matriz de islotes de activación, donde cada islote de activación tiene una longitud que es inferior o igual a aproximadamente 6 pm, una anchura que es inferior o igual a aproximadamente 2 pm y donde la distancia entre islotes es de aproximadamente 2 pm a aproximadamente 6 pm, por ejemplo, de aproximadamente 4 pm a aproximadamente 6 pm, estando los islotes de activación rodeados por áreas hidrófobas no activadas, no adhesivas.

[0083] De acuerdo con una forma de realización de la invención, la activación selectiva con plasma se aplica a la superficie del dispositivo médico mediante una plantilla o máscara, es decir, una plantilla con orificios del tamaño y la distribución de los islotes.

[0084] Para activar selectivamente la superficie de acuerdo con otra forma de realización, la microplantilla o

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máscara puede ponerse en contacto con la superficie del dispositivo médico y la activación de la superficie se realiza a través de los orificios de la plantilla.

[0085] De acuerdo con otra forma de realización, la plantilla o máscara puede fijarse a la máquina de plasma y ponerse en contacto con el implante médico para activar selectivamente los islotes.

[0086] La FIG. 1(a) muestra esquemáticamente un dispositivo médico que podría ser un implante 10, por ejemplo, una masa de silicona. Como se muestra en la FIG. 1(b) una plantilla o máscara 12 que tiene una serie de aberturas pasantes 14 se aplica a una superficie del implante 10. Estas aberturas 14 están en una matriz que corresponde con las ubicaciones donde se activará la superficie del implante. La activación con plasma de oxígeno o plasma de aire se aplica luego como se indica en 16 en la FIG. 1(c), y esto crea una matriz de islotes de activación 18 en la superficie del implante, como se muestra en la FIG. 1(d). Estos islotes de activación 18 tienen un grosor nanométrico o molecular en la superficie activada, en comparación con un grosor del orden de un micrómetro para las proteínas depositadas según WO 2010/026557. La activación implica pocos pasos y el procesamiento completo de un implante con el proceso de la invención puede llevar menos de 2 minutos, en comparación con las horas del conocido proceso de depósito en varios pasos de WO 2010/026557.

[0087] La FIG. 7 muestra esquemáticamente un aparato para llevar a cabo la invención. Como se muestra en este ejemplo, un generador de plasma 20 como se ha descrito anteriormente está conectado por un tubo flexible 22 a un aplicador o cabezal móvil 24 configurado para aplicar el plasma a través de las aberturas 14 en una plantilla 12 aplicada en un implante 10 cuya superficie se desea tratar. El tubo 22 y el cabezal 24 forman un sistema de administración de plasma para aplicaciones locales y específicas. La plantilla 12 se puede ajustar al cabezal 24 y los dos se ponen en contacto contra el implante. Alternativamente, se puede aplicar la plantilla 12 en el implante 10 y colocar el cabezal 24 encima.

[0088] La activación selectiva microgeométrica guía la adhesión celular en dispositivos médicos con el objetivo de reducir la reacción fibrótica de las células y tejidos en contacto con el dispositivo.

[0089] La máscara o una plantilla 12 para activar los islotes se microfabrica utilizando tecnología conocida, por ejemplo, fotolitografía, grabado en seco y en húmedo, LIGA y corte por láser. Los ejemplos de una máscara o plantilla 12 útil incluyen plantillas flexibles hechas de silicona, polímeros fotorresistentes y flexibles y plantillas duras de silicio, polímeros duros y metal.

[0090] Para activar microgeométricamente la superficie de un dispositivo médico 10, la plantilla 12 primero se pone en contacto ajustado con la superficie y luego se comienza el tratamiento con plasma. Después de la activación con plasma, la plantilla 12 se retira y la microgeometría antifibrótica permanece en la superficie del implante (FIG. 1 (d)).

[0091] La presente invención proporciona una superficie modificada, que sigue un patrón, que en formas de realización ejemplares es antifibrótica. Los métodos ejemplares para preparar las superficies de la invención son ampliamente conocidos en la técnica e incluyen grabado con haz de electrones, plasma, rayos X, UV, láser y haz de iones, o descarga de corona, que implica bombardear la superficie con especies atómicas, moleculares, iónicas, electrónicas de radicales libres altamente excitadas para formar grupos reactivos sobre una superficie inerte.

[0092] En una forma de realización de la presente invención, se usa una técnica de tratamiento con plasma para activar (por ejemplo, oxidar, hacer hidrófila) la superficie del primer elemento. A modo de ejemplo no limitativo, un tipo de técnica de tratamiento con plasma que se puede emplear en la práctica de la presente invención es la resonancia de ciclotrón de electrones (ECR), que permite modificar una superficie por exposición a un plasma gaseoso localizado espacialmente.

[0093] En general, se puede generar un plasma de ECR proporcionando un campo magnético estático que tiene una intensidad seleccionada, es decir, amplitud, dentro de una zona de espacio en la que está contenida una cantidad de gas, o a través de la cual fluye el gas. El gas se irradia a continuación con radiación electromagnética que tiene una frecuencia que es sustancialmente igual a la frecuencia de la ECR a la intensidad del campo magnético aplicado, y hace que el gas se ionice, produciendo así un plasma. La superficie que se desea tratar se expone a un plasma durante un período de tiempo que varía de aproximadamente un segundo a aproximadamente un minuto. Aunque se pueden seleccionar diferentes tiempos de exposición para diferentes modificaciones de la superficie, por ejemplo, tiempos de exposición más cortos, tales como un segundo, pueden ser suficientes para activar la superficie del primer elemento.

[0094] Se puede utilizar cualquier combinación de la frecuencia de radiación y la amplitud del campo magnético. Sin embargo, aunque se pueden utilizar varias frecuencias de radiación e intensidades de campo magnético para crear un plasma generado por ECR, en una forma de realización ejemplar, la frecuencia de radiación se selecciona de modo que esté en un rango de aproximadamente 1 GHz a aproximadamente 15 GHz, y el campo magnético estático aplicado se selecciona de modo que tenga una amplitud en un rango de aproximadamente

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300 Gauss a aproximadamente 5500 Gauss.

[0095] Además, se puede usar una variedad de gases y presiones de gas junto con el campo magnético cuando se forma un plasma de ECR. Estos gases incluyen, pero no se limitan a, gases nobles, tales como argón, gases diatómicos, tales como oxígeno y nitrógeno, hidrocarburos, tales como metano y butano, e hidrocarburos fluorados, tales como tetrafluorometano. Además, se pueden utilizar diversas mezclas de gases diferentes para crear un plasma de ECR de acuerdo con las enseñanzas de la invención. Por ejemplo, se puede usar aire, una mezcla de argón y oxígeno (por ejemplo, una mezcla que tiene una concentración molar del 50% de argón y una concentración molar del 50% de oxígeno) o una mezcla de argón y amoníaco. Adicionalmente, la presión del gas puede estar en un rango de aproximadamente 0,1 Pa a aproximadamente 1000 Pa, por ejemplo, de aproximadamente 1 Pa a aproximadamente 10 Pa, por ejemplo, de aproximadamente 2 Pa a aproximadamente 8 Pa.

[0096] En una forma de realización ejemplar de la presente invención, puede usarse un tratamiento iónico para activar la superficie del primer elemento. El término "tratamiento iónico” y expresiones similares tal como se usan en el presente documento pretenden incluir implantaciones de iones, depósitos de iones, depósitos asistidos por haz de iones y bombardeo iónico potenciado por iones. Como se usa en la presente invención, el tratamiento iónico se refiere a cualquier tratamiento de una superficie de un primer elemento (denominada un "área localizada") mediante la utilización de iones energizados. Por ejemplo, puede emplearse un proceso de depósito asistido por haz de iones (IBAD) en el que una fuente de iones puede acelerar iones en porciones seleccionadas de un sustrato para su implantación en el mismo. Véase por ejemplo, la patente de EE. UU. 5,520,664, para más detalles sobre el proceso de IBAD y los aparatos que requiere.

[0097] Los iones implantados pueden modificar una o más propiedades superficiales del primer elemento para modular, por ejemplo, mejorar su afinidad por funcionalización con respecto a la superficie de un elemento (por ejemplo, un segundo elemento) no tratado con iones. Alternativamente, la activación del primer elemento puede ocurrir mediante una técnica de implantación iónica en la que se forma un número seleccionado de áreas localizadas (por ejemplo, primer elemento) en la superficie de un sustrato implantando un tipo de iones en ciertas zonas discretas del sustrato, mientras que otras áreas localizadas (por ejemplo, segundo elemento) se forman en la superficie del sustrato mediante la implantación de otro tipo de iones en otras regiones discretas. Esto da como resultado una superficie del dispositivo que tiene dos tipos de elementos localizados, de manera que diversos elementos localizados tienen diferentes propiedades de superficie entre sí y/o respecto al resto de la superficie del dispositivo.

[0098] La superficie del dispositivo se puede activar por oxidación. Aunque se puede usar una variedad de técnicas de oxidación, la técnica de oxidación preferiblemente debería activar la superficie de los primeros elementos. A modo de ejemplo no limitativo, la técnica de oxidación puede incluir exponer las nanoestructuras semiconductoras a una atmósfera oxidante a una temperatura elevada. Aunque la atmósfera oxidante puede tener una variedad de composiciones, en una forma de realización ejemplar, contiene al menos aproximadamente 1% de O2. Alternativamente, la técnica de oxidación puede incluir poner en contacto la superficie del dispositivo con una solución oxidante durante un período de tiempo tal que se produce la oxidación. Aunque la solución oxidante puede tener una variedad de composiciones, una solución oxidante ejemplar contiene al menos un porcentaje de peróxido de sodio, ácido nítrico o ácido sulfuroso. Además, la duración del tiempo de contacto puede variar de acuerdo con las propiedades de la solución oxidante, por ejemplo, y como se muestra en la patente de EE. UU. n°. 6,649,138, aproximadamente de 45 minutos a 1 hora es un marco de tiempo adecuado para la inmersión en una solución oxidante de H2O2 para que la superficie se oxide a una monocapa de grosor.

[0099] En general, la activación de la superficie da como resultado una modificación deseada de las propiedades superficiales del primer elemento y, por lo tanto, del dispositivo. Una de tales modificaciones puede ser un cambio en la hidrofilicidad o hidrofobicidad, por ejemplo, hacer que el primer elemento sea hidrófilo. El término "hidrófilo" y sus derivados se usan en la presente memoria para describir materiales que tienen una afinidad por el agua y/o que son capaces de disolverse o dispersarse en agua. Una medida de un material hidrófilo es su capacidad para transferirse de una fase no acuosa a una fase acuosa en un sistema de doble fase. Por ejemplo, un compuesto "hidrófilo” se transferirá típicamente de una fase orgánica a una fase acuosa, específicamente de un disolvente no polar orgánico, inmiscible en agua (por ejemplo, con una constante dieléctrica menor de aproximadamente 5) al agua, con un coeficiente de reparto mayor de aproximadamente el 50%.

[0100] En varias formas de realización, la superficie del dispositivo se divide en primeros elementos activados y segundos elementos inactivos en un patrón deseado mediante el uso de una máscara dispuesta en la superficie del dispositivo. La máscara permite el tratamiento selectivo de la superficie del sustrato, por ejemplo, mediante un haz de iones. Se puede utilizar una variedad de máscaras para exponer selectivamente diferentes porciones de la superficie de un dispositivo a plasma o a iones. Por ejemplo, la máscara puede estar formada por dióxido de silicio (SiO2) La máscara se puede depositar sobre un sustrato de silicio, por ejemplo, utilizando deposición química de vapor (CVD) para depositar una capa de enmascaramiento a la que se puede conferir un patrón

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empleando una serie de métodos conocidos, tales como fotolitografía. La máscara con un patrón puede proporcionar una pluralidad de partes expuestas y no expuestas. La superficie del dispositivo puede entonces exponerse a un plasma o haz de iones, tales como iones de nitrógeno, que tienen una energía seleccionada basada en una aplicación particular (por ejemplo, una energía iónica en un rango de aproximadamente 0,1 keV a aproximadamente 1000 keV) para impartir un grado deseado de activación a las partes expuestas (por ejemplo, primer elemento). Una persona experta en la técnica apreciará la variedad de sistemas de implantación de iones que pueden emplearse para activar la superficie del dispositivo.

[0101] Las plantillas de la matriz se pueden microfabricar a partir de parileno C, oblea de silicio o metal (níquel) con las técnicas de fotolitografía, grabado en seco y metalización, lo que permite la resolución requerida y una buena reproducibilidad de la distribución de agujeros en las plantillas.

[0102] Para la generación de la matriz microgeométrica de islotes activados 18, la plantilla se usó durante la activación con plasma durante un período típicamente de 30 segundos.

[0103] La hidrofilicidad de las superficies activadas se puede caracterizar por técnicas reconocidas en la técnica tales como las mediciones del ángulo de contacto. Por ejemplo, el ángulo de contacto de una superficie de la invención se determinó con 1 microlitro de gota de agua sésil. Se midió un ángulo de contacto entre 40-60 ° en la superficie de la superficie de silicona activada por oxígeno en plasma (50 w, 30 s). Una superficie de silicona con este ángulo de contacto promovió la adhesión celular. En una forma de realización ejemplar, la superficie de la invención tiene un ángulo de contacto con el agua de aproximadamente 40° a aproximadamente 60°. En diversas formas de realización, la superficie es una superficie de silicona activada con un ángulo de contacto con el agua de aproximadamente 40° a aproximadamente 60°.

[0104] Por el contrario, una superficie de silicona no tratada tenía un ángulo de contacto entre 90 y 110°. Los resultados de estas mediciones se muestran en la FIG. 2, usando una placa de Petri como control. La placa de Petri tenía un ángulo de contacto de aproximadamente 60 grados, mientras que un control de PDMS tenía un ángulo de contacto de aproximadamente 100 grados. Las mediciones para PDMS activadas a 25 W y 50 W durante períodos de 10 segundos, 30 segundos y 1 minuto muestran que la muestra de PDMS activada a 25 W durante 30 segundos muestra un ángulo de contacto de 60 grados, idéntico a la muestra de la placa de Petri, y que se toma como ideal. Las FIG. 2 (a) y (b) muestran respectivamente la gota de agua en el control de silicona con un ángulo de contacto de 100 grados, y la gota de agua en la muestra de PDMS activada a 25 W durante 30 segundos, con su ángulo de contacto de aproximadamente 60 grados.

[0105] La eficiencia de formación de un patrón (es decir, en función de la unión celular, o cuántas células se unen al sustrato), medida por la densidad celular después de 3 a 5 días de cultivo, fue de hasta 4-5 veces la densidad en la silicona no recubierta, mientras que es 2,5 veces más baja en comparación con las superficies totalmente activadas, es decir, superficies completamente activadas por el plasma, no selectivamente con islotes.

[0106] En varias formas de realización, la invención proporciona un aparato para modelar una superficie de la invención (FIG. 7) En varias formas de realización, el aparato es un aparato portátil, que consiste en una máquina de plasma de aire para tratamiento corona. Según la invención, dicho aparato comprende una fuente de plasma de aire u oxígeno, y una plantilla o máscara que tiene una serie de aberturas en correspondencia con dichos islotes de activación a través de los cuales la activación con plasma se aplicará a la superficie tratada, la plantilla o máscara siendo móvil en contacto con una superficie del dispositivo que se desea tratar para la activación selectiva de la superficie por la fuente de plasma. El dispositivo puede tener la forma de o ser similar al sistema de corona o plasma estándar o en forma de un dispositivo portátil similar a un bolígrafo, similar a una pistola, que se puede aplicar directamente en la superficie del implante o apósito de la herida. El tratamiento de la superficie de corona utiliza un electrodo que genera alta tensión de descarga en el aire a altas frecuencias, entre 10-30 kHz. Los electrones en el aire ionizan el gas bajo este alto voltaje y atacan la superficie con suficiente fuerza y energía para romper los enlaces moleculares en la superficie del implante, lo que resulta en radicales libres reactivos. La activación selectiva de áreas en el rango de microescala es posible, por ejemplo, a través de una plantilla, que se aplica en el implante o en el dispositivo.

[0107] Los siguientes ejemplos no limitativos se ofrecen para ilustrar la invención.

EJEMPLOS

[0108] La invención describe una superficie con propiedades antifibróticas. Antifibrótico se define como poseedor de características que reducen la presencia y el desarrollo de miofibroblastos, células responsables de la formación y contracción del tejido fibrótico. Las propiedades biofísicas de la superficie son suficientes para permitir que los fibroblastos se unan, pero alteran el desarrollo de los miofibroblastos.

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[0109] El desarrollo de los miofibroblastos se define mediante un ensayo in vitro en el que los fibroblastos se siembran en la superficie y la diferenciación de miofibroblastos se induce con TGF-p1. Los miofibroblastos se definen como células positivas para a-SMA.

[0110] Para identificar las propiedades ideales de las propiedades antifibróticas, se probaron varios patrones de activación superficial mediante el ensayo mencionado anteriormente. En silicona, la activación selectiva del tamaño de islote específico (longitud de 4pm y anchura de 2pm) y la distribución con una distancia regular entre los islotes de 5pm redujeron 4 veces la diferenciación de fibroblastos dérmicos humanos en miofibroblastos en comparación con superficies de silicona totalmente activadas (6% en comparación con 24% respectivamente) o sustratos selectivamente activados con islotes de mayor tamaño.

[0111] Para lograr la activación antifibrótica de la superficie modificamos sus propiedades bioquímicas haciéndola hidrófila. La hidrofilicidad ideal se define por un ángulo de contacto de aproximadamente entre 60 [40° y 80°] y especialmente 60° que se obtuvo con tratamiento con plasma de oxígeno a 25 W durante 30 segundos en una superficie de silicona PDMS, obteniendo un ángulo de contacto de 60 grados, idéntico a las muestras de las placas de Petri, y que se toma como ideal. Para otros sustratos (a saber, titanio) el objetivo también es obtener zonas hidrófilas seleccionadas con un ángulo de contacto aproximado al de las placas de Petri, lo que se puede lograr con diferentes tratamientos de energía de plasma o ácidos fuertes (u oxígeno o Gas o aire o plasma corona, o por ácidos fuertes, o agregando moléculas hidrófilas) y ajustes de longitud.

[0112] La activación selectiva de la superficie se puede lograr con una máscara o plantilla con la resolución requerida, que se pone en contacto ajustado con la superficie. La plantilla se puede obtener por fotolitografía, grabado en seco y en húmedo, LIGA y corte por láser, a partir de elastómero de silicona, parileno C, oblea de silicio o material de metal (níquel) y muchos otros.

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REIVINDICACIONES

1. Superficie tratada de un dispositivo para su implantación o para su aplicación como apósito para heridas, superficie tratada que comprende una pluralidad de áreas oxidadas en superficie, en particular áreas con adhesión celular hidrófilas activadas por plasma que tienen la capacidad de reducir la reacción fibrosa, donde dicha pluralidad de áreas oxidadas en superficie, en particular áreas con adhesión celular hidrófilas activadas por plasma, es en forma de una matriz de islotes de activación, teniendo cada islote de activación una longitud que es inferior a 6 pm, una anchura inferior a 2 pm y en la que la distancia entre islotes es de 2 pm a 6 pm, estando los islotes de activación rodeados por áreas hidrófobas no activadas y no adhesivas.
2. Superficie tratada según la reivindicación 1, en la que la distancia entre islotes es de 4 pm a 6 pm.
3. Superficie tratada según la reivindicación 1 o 2, en la que las áreas oxidadas en superficie, en particular áreas con adhesión celular hidrófilas activadas por plasma, están cubiertas con proteínas con adhesión celular.
4. Superficie tratada según la reivindicación 3, en la que las proteínas con adhesión celular se seleccionan de colágeno, fibronectina y RDG.
5. Superficie tratada según la reivindicación 1 o 2, en la que las áreas oxidadas en superficie, en particular áreas con adhesión celular hidrófilas activadas por plasma, están cubiertas con polímeros que incluyen, por ejemplo, poli-N-acetilglucosamina.
6. Superficie tratada según cualquier reivindicación precedente, en la que las áreas oxidadas en superficie, en particular áreas con adhesión celular hidrófilas activadas por plasma de la superficie tratada, pero no las áreas no activadas, están cubiertas con células autólogas de un sujeto al que se va a implantar o aplicar la superficie tratada como un apósito para heridas.
7. Superficie tratada según la reivindicación 6, en la que las células autólogas incluyen fibroblastos, células derivadas de tejido adiposo, osteocitos, condrocitos, miocitos, células madre o células derivadas de la sangre.
8. Dispositivo para su implantación o para su aplicación como apósito para heridas que comprende una superficie tratada según cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
9. Método para tratar la superficie de un dispositivo para su implantación o aplicación como apósito para heridas, comprendiendo el método tratar la superficie mediante tratamiento de oxidación localizado, en particular activación por plasma, para producir una pluralidad de áreas oxidadas en superficie, en particular áreas con adhesión celular hidrófilas activadas por plasma que tienen la capacidad de reducir la reacción fibrosa, donde cada pluralidad de áreas oxidadas en superficie, en particular áreas con adhesión celular hidrófilas activadas por plasma, se produce en forma de una matriz de islotes de activación, donde cada islote de activación tiene una longitud que es inferior a 6 pm, una anchura que es inferior a 2 pm y donde la distancia entre islotes es de 2 pm a 6 pm, estando los islotes de activación rodeados por áreas hidrófobas no activadas y no adhesivas.
10. Método según la reivindicación 9, en el que la distancia entre islotes es de 4 pm a 6 pm.
11. Método según la reivindicación 9 o 10, en el que una activación con plasma localizada para producir una pluralidad de áreas oxidadas en superficie, en particular áreas con adhesión celular hidrófilas activadas por plasma que tienen la capacidad de reducir la reacción fibrosa, se lleva a cabo usando una plantilla o máscara que tiene una serie de aberturas en correspondencia con dichos islotes de activación a través de los cuales se aplica la activación con plasma a la superficie tratada.
12. Método según la reivindicación 11, en el que la plantilla o máscara se pone en contacto con la superficie del dispositivo que se desea tratar para la activación.
13. Método según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que antes de la implantación del dispositivo las áreas oxidadas en superficie, en particular áreas con adhesión celular hidrófilas activadas por plasma, pero no las áreas no activadas, están cubiertas con células autólogas de un sujeto al que se va a implantar la superficie tratada.
14. Método según la reivindicación 13, en el que las células autólogas aplicadas incluyen fibroblastos, células derivadas de tejido adiposo, osteocitos, condrocitos, miocitos, células madre o células derivadas de la sangre.