KR20160126513A - 약물이 로딩된 치과용 임플란트의 제조방법 - Google Patents

약물이 로딩된 치과용 임플란트의 제조방법 Download PDF

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최원열
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강릉원주대학교산학협력단
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Abstract

본 발명은, 불소(F)를 포함하는 전해액을 사용하여 티타늄 금속 또는 티타늄 합금을 제1 양극산화하여 TiO2 나노튜브 어레이를 형성하는 단계와, 상기 티타늄 금속 또는 티타늄 합금의 표면에 형성된 상기 TiO2 나노튜브 어레이를 초음파 처리하여 제거하는 단계와, 상기 TiO2 나노튜브 어레이가 제거된 표면의 티타늄 금속 또는 티타늄 합금에 대하여 불소(F)를 포함하는 전해액을 사용하여 제2 양극산화하여 TiO2 나노튜브 어레이를 형성하는 단계 및 상기 제2 양극산화에 의해 형성된 TiO2 나노튜브 어레이 내부에 약물을 로딩하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물이 로딩된 치과용 임플란트의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 의하면, BIC(bone to implant contact ratio)와 뼈 부피율(bone volume ratio)이 높은 치과용 임플란트를 제조할 수 있다.

Description

약물이 로딩된 치과용 임플란트의 제조방법{Manufacturing method of the drug loaded dental implant}
본 발명은 약물이 로딩된 치과용 임플란트의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 BIC(bone to implant contact ratio)와 뼈 부피율(bone volume ratio)이 높은 치과용 임플란트의 제조방법에 관한 것이다.
기존에 사용된 임플란트(Implant)는 순수한 티타늄(Ti)이나, Ti-6Al-4V와 같은 합금을 사용하여 왔다.
최근에는 골조식에 골접합 특성을 향상시키고자 샌드블래스터(sand blaster), 습식식각(wet etching), 아노다이징(anodizing)과 같은 제조 공정을 이용하여 임플란트에 마이크로미터(㎛) 크기의 기공을 형성하고자 하는 시도가 있다. 그러나, 티타늄(Ti) 아노다이징 관련한 메카니즘(mechanism)이 아직 정확히 규명되지는 않았으며, 최근에 여러 연구팀에서 그 메카니즘(mechanism)을 연구하고 있다.
마이크로미터 크기의 기공은 생체에 이식된 임플란트가 탈리되지 않도록 하는 기계적 접착 성능을 강화하고, 조골세포와 친화적인 표면을 형성하기 때문에 골 접합강도를 향상시킨다고 보고되고 있다.
수십에서 수백 마이크로미터 수준의 표면 거칠기는 임플란트가 탈리되지 않도록 하는 기계적 접착 성능을 강화하며, 수십 마이크로미터 이하의 거칠기는 조골세포와 친화적인 표면을 만들 수 있기 때문에 골 접합강도를 향상시킨다고 보고되고 있다.
그러나, 이렇게 골조직과 임플란트와의 상호작용이 이루어지기에는 상당히 긴 반응시간이 요구되며, 일례로 치아용 임플란트의 경우 12주 이상의 기간이 소요된다고 보고되고 있다.
대한민국 등록특허공보 제10-0856031호
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 BIC(bone to implant contact ratio)와 뼈 부피율(bone volume ratio)이 높은 치과용 임플란트의 제조방법을 제공함에 있다.
본 발명은, 불소(F)를 포함하는 전해액을 사용하여 티타늄 금속 또는 티타늄 합금을 제1 양극산화하여 TiO2 나노튜브 어레이를 형성하는 단계와, 상기 티타늄 금속 또는 티타늄 합금의 표면에 형성된 상기 TiO2 나노튜브 어레이를 초음파 처리하여 제거하는 단계와, 상기 TiO2 나노튜브 어레이가 제거된 표면의 티타늄 금속 또는 티타늄 합금에 대하여 불소(F)를 포함하는 전해액을 사용하여 제2 양극산화하여 TiO2 나노튜브 어레이를 형성하는 단계 및 상기 제2 양극산화에 의해 형성된 TiO2 나노튜브 어레이 내부에 약물을 로딩하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물이 로딩된 치과용 임플란트의 제조방법을 제공한다.
상기 제2 양극산화에 의해 형성된 TiO2 나노튜브 어레이는 상부는 개방되고 하부는 밀폐되어 있는 튜브형 구조를 가지며, 내부 직경의 크기가 10~300nm를 갖도록 형성하는 것이 바람직하다.
상기 약물은 재조합 인간 골 성장 인자(Recombinant human bone morphogenetic protein-2; rhBMP-2) 및 소염제 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함할 수 있다.
상기 전해액은 황산(H2SO4), 인산(H3PO4), 구연산(citric acid), 옥살산(oxalic acid), 에틸렌 글리콜(Ethylene Glycol), 글리세롤(Glycerol), 디메틸설프옥사이드(Dimethyl Sulfoxide; DMSO) 중에서 선택된 1종 이상의 용액에 NH4F가 혼합된 용액일 수 있다.
상기 제1 양극산화 또는 상기 제2 양극산화는 티타늄 금속 또는 티타늄 합금이 배치된 양극과 음극을 서로 이격 배치하고, 전해액이 담긴 전해조 내에서 상기 전해액에 상기 양극과 음극이 담겨지도록 하고, 상기 양극과 음극에 전압을 인가하여 수행하며, 상기 제1 양극산화 또는 제2 양극산화에 의해 형성되는 TiO2 나노튜브 어레이를 형성하기 위하여 인가하는 전압은 상기 양극과 음극의 전압차가 80V 보다 작거나 같도록 인가하는 것이 바람직하다.
본 발명에 의하면, 임플란트에 TiO2 나노튜브 어레이가 형성되어 있어 재조합 인간 골 성장 인자(Recombinant human bone morphogenetic protein-2; rhBMP-2), 소염제 등과 같은 약물을 삽입할 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 약물이 로딩된 임플란트는, BIC(bone to implant contact ratio)와 뼈 부피율(bone volume ratio)이 높다.
도 1은 양극산화 공정을 위한 수행하기 위한 장비의 개략적인 구성도이다.
도 2는 TiO2 나노튜브 어레이에 대하여 간섭측정 바이오센싱법으로 관찰하기 장치의 구성을 보여주는 모식도이다.
도 3a 및 도 3b는 가공 임플란트로서 티타늄 임플란트의 전형적인 이미지와 미세구조를 보여주는 도면이다.
도 4a 및 도 4b는 SLA(sandblasted large-grit and acid-etched) 임플란트의 거친 표면 이미지와 미세구조를 보여주는 도면이다.
도 5a 및 도 5b는 양극산화에 의해 제조된 TiO2 나노튜브 어레이의 거친 표면을 보여주는 도면이다.
도 6a 내지 도 6d는 TiO2 나노튜브 어레이의 FESEM 이미지와 표면에 rhBMP-2가 로딩된 TiO2 나노튜브 어레이를 보여주는 도면이다.
도 7은 rhBMP-2 로딩에 따라 10일 동안의 광학두께 변화를 보여주는 그래프이다.
도 8은 조직계측학적 분석(histomorphometric analysis)의 결과를 보여준다.
도 9 내지 도 12는 광학현미경으로 관찰된 4개 그룹의 형광(fluorescence) 및 조직학적 염색(histologic staining) 이미지를 보여주는 도면이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명에 따른 바람직한 실시예를 상세하게 설명한다. 그러나, 이하의 실시예는 이 기술분야에서 통상적인 지식을 가진 자에게 본 발명이 충분히 이해되도록 제공되는 것으로서 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 다음에 기술되는 실시예에 한정되는 것은 아니다. 도면상에서 동일 부호는 동일한 요소를 지칭한다.
이하에서, 나노라 함은 나노미터 단위의 크기로서 1㎚∼1㎛ 범위의 크기를 의미하는 것으로 사용하며, 나노튜브는 튜브형 구조를 가지면서 내부 직경의 크기가 나노인 것을 의미하는 것으로 사용한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따른 약물이 로딩된 치과용 임플란트의 제조방법은, 불소(F)를 포함하는 전해액을 사용하여 티타늄 금속 또는 티타늄 합금을 제1 양극산화하여 TiO2 나노튜브 어레이를 형성하는 단계와, 상기 티타늄 금속 또는 티타늄 합금의 표면에 형성된 상기 TiO2 나노튜브 어레이를 초음파 처리하여 제거하는 단계와, 상기 TiO2 나노튜브 어레이가 제거된 표면의 티타늄 금속 또는 티타늄 합금에 대하여 불소(F)를 포함하는 전해액을 사용하여 제2 양극산화하여 TiO2 나노튜브 어레이를 형성하는 단계 및 상기 제2 양극산화에 의해 형성된 TiO2 나노튜브 어레이 내부에 약물을 로딩하는 단계를 포함한다.
상기 제2 양극산화에 의해 형성된 TiO2 나노튜브 어레이는 상부는 개방되고 하부는 밀폐되어 있는 튜브형 구조를 가지며, 내부 직경의 크기가 10~300nm를 갖도록 형성하는 것이 바람직하다.
상기 약물은 재조합 인간 골 성장 인자(Recombinant human bone morphogenetic protein-2; rhBMP-2) 및 소염제 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함할 수 있다.
상기 전해액은 황산(H2SO4), 인산(H3PO4), 구연산(citric acid), 옥살산(oxalic acid), 에틸렌 글리콜(Ethylene Glycol), 글리세롤(Glycerol), 디메틸설프옥사이드(Dimethyl Sulfoxide; DMSO) 중에서 선택된 1종 이상의 용액에 NH4F가 혼합된 용액일 수 있다.
상기 제1 양극산화 또는 상기 제2 양극산화는 티타늄 금속 또는 티타늄 합금이 배치된 양극과 음극을 서로 이격 배치하고, 전해액이 담긴 전해조 내에서 상기 전해액에 상기 양극과 음극이 담겨지도록 하고, 상기 양극과 음극에 전압을 인가하여 수행하며, 상기 제1 양극산화 또는 제2 양극산화에 의해 형성되는 TiO2 나노튜브 어레이를 형성하기 위하여 인가하는 전압은 상기 양극과 음극의 전압차가 80V 보다 작거나 같도록 인가하는 것이 바람직하다.
이하에서, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 약물이 로딩된 치과용 임플란트의 제조방법을 더욱 구체적으로 설명한다.
불소(F)를 포함하는 전해액을 사용하여 티타늄 금속 또는 티타늄 합금을 제1 양극산화하여 TiO2 나노튜브 어레이를 형성한다.
상기 제1 양극산화는 티타늄 금속 또는 티타늄 합금이 배치된 양극과 음극을 서로 이격 배치하고, 전해액이 담긴 전해조 내에서 상기 전해액에 상기 양극과 음극이 담겨지도록 하고, 상기 양극과 음극에 전압을 인가하여 수행한다.
상기 제1 양극산화를 위한 재질은 티타늄(Ti) 또는 티타늄(Ti) 합금일 수 있다. 상기 티타늄(Ti) 합금은 Ti-6Al-4V 합금과 같이 티타늄(Ti) 성분을 적어도 포함하는 합금이다.
티타늄과 티타늄 합금은 기계적 특성과 생체적합성이 우수하여 치아용 임플란트(dental implants) 분야에서 광범위하게 사용되고 있다. 그러나, 티타늄의 자연산화층(native oxide layer)은 골유착(osseointegration)의 초기 단계에서 뼈와 직접적으로 결합할 수 있다. 블래스팅(blasting), 하이드록시아파타이트(hydroxyapatite)의 플라즈마 스프레이(plasma spraying), 샌드블래스팅(sandblasting), 에칭(etching), 양극산화(anodic oxidation)와 같은 방법으로 임플랜트 계면화학(implant surface chemistry)이나 표면 형상을 변화시킴으로써 치과 또는 정형외과용 임플란트를 최적화하려는 연구가 있다.
양극산화를 하기 위해 중요한 인자로는 전해액, 인가전압, 양극산화 시간, 온도 등을 들을 수 있다. 상기 양극산화 장비는 도 1에 도시된 바와 같이, 전해조(electrochemical bath)(10), 전해액(20), 양극(30), 음극(40), 전원 공급수단(power supply)(50), 자석 교반기(80), 교반용 자석 막대(90), 냉각장치(chiller)(85), 온도계(thermometer)(95) 등을 구비한다.
양극(30)과 음극(40)은 소정 거리를 두고 서로 이격 배치된다. 양극(30)은 얻고자 하는 TiO2 나노튜브 어레이의 금속성분과 동일한 성분인 티타늄(Ti) 또는 티타늄합금을 사용한다.
상기 제1 양극산화를 위한 전해액은 황산(H2SO4), 인산(H3PO4), 구연산(citric acid), 옥살산(oxalic acid), 에틸렌 글리콜(Ethylene Glycol), 글리세롤(Glycerol), 디메틸설프옥사이드(Dimethyl Sulfoxide; DMSO) 중에서 선택된 1종 이상의 용액에 NH4F가 혼합된 용액일 수 있다.
TiO2 나노튜브 어레이를 형성하기 위하여 티타늄 또는 티타늄합금을 준비하고, 이를 양극(30)에 장착한다. 음극(40)으로는 백금(Pt), 탄탈륨(Ta), 은(Ag), 금(Au)과 같은 내산성 금속 전극을 사용한다. 양극(30)은 음극(40)과 일정한 간격을 유지하여 전해액(20) 속에 잠길 수 있도록 설치한다. 양극(30)과 음극(40)은 전압 또는 전류를 인가하기 위한 전원 공급 수단(power supply)(50)에 연결되어 있다. 양극(30)과 음극(40)의 전압차는 형성되는 TiO2 나노튜브의 직경 크기, TiO2 나노튜브의 길이 등을 고려하여 적절하게 조절한다. 상기 제1 양극산화에 의해 형성되는 TiO2 나노튜브 어레이를 형성하기 위하여 인가하는 전압은 상기 양극과 음극의 전압차가 80V 보다 작거나 같도록 인가하는 것이 바람직하다. 상기 제1 양극산화에 의해 형성된 TiO2 나노튜브 어레이는 상부는 개방되고 하부는 밀폐되어 있는 튜브형 구조를 가지며, 내부 직경의 크기가 10~300nm를 갖도록 형성하는 것이 바람직하다.
전해조(10)에는 양극산화 공정 중 발열 반응에 의한 급격한 온도 상승을 방지하고, 금속막 전체에 전기 분해 또는 화학 반응의 균일성을 높이기 위해 냉각장치(Chiller)(85)가 구비되고, 또한 전해액을 교반하여 양극산화 공정이 용이하게 일어나도록 하기 위하여 자석 교반기(Magnetic Stirrer)(80)와 교반용 자석 막대(Stirring Magnetic Bar)(90)가 구비되어 있을 수 있다. 또한, 도시되어 있지는 않지만 전해조 내의 온도을 일정하게 유지하기 위한 핫플레이트(Hot Plate)와 같은 온도 조절 장치가 설치되어 있을 수도 있다.
전해조(10)의 온도는 0∼50℃ 정도 범위로 설정하는 것이 바람직하다.
전해액(20)은 전하를 띤 전자나 이온의 이동을 원활히 해주어 티타늄(Ti) 또는 티타늄합금 표면에 티타늄산화막(TiO2)을 형성하게 한다. 티타늄 금속 이온(Ti4 +)은 전해액(20)과 산화막 계면에서 전해액(20)에 용해되며, 전해액(20)은 산화막과 금속 계면에서 산화막을 형성시킬 수 있도록 O2 -, OH- 이온과 결합한다.
양극산화 공정을 살펴보면, 전해액(20) 속의 물분자(H2O)는 전기분해에 의하여 아래의 반응식 1과 같이 수소 이온(H+)과 하이드록실기 이온(OH-)으로 전해된다.
[반응식 1]
H2O→H＋＋OH－
수소 이온(H＋)은 음극(40)쪽으로 이동하고, 전해액(20)과 음극(40) 표면 사이에서 전자와 결합하여 수소 가스(H2)로 방출된다.
하이드록실기 이온(OH-)은 양극(30)쪽으로 이동하고, 양극(30) 표면에 형성된 자연산화막에서 산소 이온(O2 －)과 수소 이온(H＋)으로 분리되어진다. 이때 분리되어진 산소 이온(O2 －)은 자연산화막을 침투하여 자연산화막과 티타늄(또는 티타늄합금) 사이에서 티타늄 이온(Ti4 ＋)과 반응하여 아래의 반응식 2와 같이 티타늄산화막(TiO2)을 형성하게 된다.
[반응식 2]
Ti4 ＋＋2O2 －→TiO2
또한, 수소 이온(H＋)은 티타늄산화막(TiO2)과 반응하여 티타늄(Ti)과 산소의 결합을 부분적으로 끊고 수산화물을 형성하게 되며, 이것은 전해액(20)에 용해된다. 즉, 티타늄산화막(TiO2)과 전해액(20) 사이의 표면에서 산화물 에칭(etching)이 발생한다. 이렇게 자연산화막과 티타늄(또는 티타늄합금) 사이의 계면에서는 티타늄산화막(TiO2)이 형성되게 된다.
이를 종합하여 반응식으로 나타내면, 다음의 반응식 3과 같다.
[반응식 3]
Ti + 2H2O → TiO2 + 4H+ + 4e-
전해질 용액속의 물분자는 양극에서 티타늄과 만나 티타늄산화막(TiO2)을 반응식 3과 같이 형성한다.
이렇게 형성된 티타늄산화막(TiO2)은 전해질 용액에 포함되어 있는 소량의 불소이온 (fluorine ion, F-)에 의해 반응식 4와 같이 해리된다.
[반응식 4]
TiO2 + 6F- + 4H+ → [TiF6]2- + 2H2O
이러한 해리 작용은 전체 티타늄산화막(TiO2)에 걸쳐 발생하며 나노튜브 어레이를 형성하게 된다. 또한 양극산화 시간이 증가될수록 반응식 3의 산화 반응과 반응식 4의 해리 반응이 동시에 발생하게 되고, 이로부터 나노튜브 어레이를 얻을 수 있다.
상기 티타늄 금속 또는 티타늄 합금의 표면에 형성된 상기 TiO2 나노튜브 어레이를 초음파 처리하여 제거한다. 일반적으로 초음파라 함은 20kHz 이상의 주파수를 갖는 음파를 말하며, TiO2 나노튜브 어레이를 제거하기 위한 초음파의 주파수는 28 ~ 40kHz 정도일 수 있다. 초음파 처리를 수행하게 되면, 티타늄 금속 또는 티타늄 합금의 표면에 형성된 TiO2 나노튜브 어레이는 티타늄 금속 또는 티타늄 합금의 표면으로부터 떨어져 나가면서 제거되게 된다. 제1 양극산화에서 생성된 TiO2 나노튜브 어레이는 표면이 지저분해서 나노튜브의 기공이 막혀 있는 부분이 많이 있기 때문에 약물 탑재가 용이하지 않으며, 따라서 제1 양극산화에 의해 형성된 TiO2 나노튜브 어레이를 제거하고, TiO2 나노튜브 어레이가 제거된 표면의 티타늄 금속 또는 티타늄 합금에 대하여 제2 양극산화를 통해서 깨끗한 표면을 갖는 TiO2 나노튜브 어레이를 형성하는 것이며, 제2 양극산화에 의해 형성된 TiO2 나노튜브 어레이의 기공은 대부분 열려 있어 약물 탑재가 용이한 구조를 만들 수가 있다.
상기 TiO2 나노튜브 어레이가 제거된 표면의 티타늄 금속 또는 티타늄 합금에 대하여 불소(F)를 포함하는 전해액을 사용하여 제2 양극산화하여 TiO2 나노튜브 어레이를 형성한다.
상기 제2 양극산화는 티타늄 금속 또는 티타늄 합금이 배치된 양극과 음극을 서로 이격 배치하고, 전해액이 담긴 전해조 내에서 상기 전해액에 상기 양극과 음극이 담겨지도록 하고, 상기 양극과 음극에 전압을 인가하여 수행한다.
상기 제2 양극산화에 의해 형성되는 TiO2 나노튜브 어레이를 형성하기 위하여 인가하는 전압은 상기 양극과 음극의 전압차가 80V 보다 작거나 같도록 인가하는 것이 바람직하다.
상기 제2 양극산화를 위한 전해액은 황산(H2SO4), 인산(H3PO4), 구연산(citric acid), 옥살산(oxalic acid), 에틸렌 글리콜(Ethylene Glycol), 글리세롤(Glycerol), 디메틸설프옥사이드(Dimethyl Sulfoxide; DMSO) 중에서 선택된 1종 이상의 용액에 NH4F가 혼합된 용액일 수 있다.
상기 제2 양극산화에 의해 형성된 TiO2 나노튜브 어레이는 상부는 개방되고 하부는 밀폐되어 있는 튜브형 구조를 가지며, 내부 직경의 크기가 10~300nm를 갖도록 형성하는 것이 바람직하다.
상기 제2 양극산화에 의해 형성된 TiO2 나노튜브 어레이 내부에 약물을 로딩한다. 상기 약물은 재조합 인간 골 성장 인자(Recombinant human bone morphogenetic protein-2; rhBMP-2) 및 소염제 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함할 수 있다.
상술한 바와 같이, 원주형의 다공성 티타니아인 TiO2 나노튜브 어레이는 순수 티타늄 또는 티타늄 합금 표면에 2-스텝 양극산화(제1 양극산화와 제2 양극산화)를 수행하여 형성될 수 있고, 정렬된 나노구조(nanostructure)로 인하여 커다란 장점이 있다. 표면적이 상당히 증가하고 표면 형상이 원래의 뼈조직(bone tissue)과 유사하게 변화될 수 있기 때문에, 임플란트 표면의 형성이 골유착을 강화시킬 수 있다.
전압, 전류밀도, 전해액과 같은 공정 요소의 제어를 통해 빈 공간의 조절된 직경을 갖는 정렬된 TiO2 나노튜브 어레이를 제조할 수 있다. 세포 접착(cell adhesion) 및 분화(differentiation)를 위한 최적의 길이를 갖는 TiO2 나노튜브 표면은 조골세포(osteoblasts)의 이동과 간엽세포(mesenchymal) 줄기세포(stem cells)를 유도할 수 있고, 따라서 임플란트 표면과 세포 사이의 상호작용을 강화한다.
TiO2 나노튜브의 빈 공간은 약물 저장소로서 작용할 수 있다. 항생제, 항염증제, 성장인자와 같은 약물은 구강, 정맥, 근육으로 주입되게 처방된다. 그러나, 어떤 약물들은 이러한 루트를 통해 전달될 때에 효과적이지 못하다. 이러한 약물들의 시스템적 전달은 고농도에 따른 역효과와 장기 독성(organ toxicity)을 유발할 수 있다. 따라서, 국부적 약물 요법이 치료의 허용된 타입이 되고 있다.
한편, 재조합 인간 골 성장 인자(Recombinant human bone morphogenetic protein-2; rhBMP-2)는 조골세포 분화와 뼈 형성 및 리모델링(remodeling)을 개선하는 것으로 알려져 있다.
rhBMP-2의 적절한 양은 뼈 형성을 유도하지만 너무 많은 양은 원치않는 영향과 관련될 수 있다. rhBMP-2의 시스템적 전달은 원치않는 이소성 뼈 형성(ectopic bone formation)과 같은 제어되지 않는 역 효과를 가지기 때문에 원치않는 영향을 끼칠 수 있다. 따라서, rhBMP-2가 임플란트 표면에 고정되어야 골유착을 촉진하기 위한 충분한 시간을 가질 수가 있다.
이하에서, 본 발명에 따른 실험예들을 구체적으로 제시하며, 다음에 제시하는 실험예들에 의하여 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 실험예에서는 2-스텝 양극산화에 의해 치과용 임플란트의 표면에 TiO2 나노튜브 어레이를 형성하였다. TiO2 나노튜브 어레이는 약물 로딩을 위한 빈 공간을 제공하며, 생체적합성을 보여준다. 항생제, 소염제, 성장인자와 같은 약물을 삽입하기에 적합한 구조인 TiO2 나노튜브 어레이를 갖는 치과용 임플란트를 디자인하였다. 임플란트-뼈 유착을 개선하기 위하여, rhBMP-2는 TiO2 나노튜브 어레이의 저장 공간에 로딩된다. 토끼에 대한 생체내 실험과 시험관 시험에 의해 치과용 임플란트에서 임플란트-뼈 유착과 리모델링에 대한 TiO2 나노튜브 어레이와 rhBMP-2의 영향을 연구하였다.
에틸렌 글리콜과 0.5중량%의 NH4F를 포함하는 전해액을 사용하여 2-스텝 양극산화에 의해 임플란트의 표면에 TiO2 나노튜브 어레이를 제조하였다. 적절한 미세구조의 TiO2 나노튜브 어레이를 얻기 위하여, DC 파워 서플라이에 의해 양극산화 전압과 시간이 LabVIEW 프로그램에 의해 컴퓨터적으로 제어되었다. TiO2 나노튜브 어레이의 깨끗한 표면과 열린 윈도우(open windows)를 얻기 위하여 2-스텝 양극산화가 수행되었다. 임플란트는 60V의 전압과 60분의 시간으로 첫번째로 산화되었다. 제1 양극산화에 의해 제조된 TiO2 나노튜브 어레이는 초음파 처리에 의해 제거되었다. 그 다음에, 깨끗하고 열린 윈도우를 갖는 TiO2 나노튜브 어레이가 제2 양극산화에 의해 최종적으로 제조되었다. 제2 양극산화의 전압과 시간은 15V와 15분 이었다. TiO2 나노튜브 어레이의 두께와 열린 윈도우 크기는 전계 주사전자현미경(field emission scanning electron microscopy; FESEM)으로 관찰하였다. rhBMP-2(Cowellme Co., Busan, Korea)는 진공 챔버에서 딥 코팅(dip coating) 공정에 의해 TiO2 나노튜브 어레이의 내부 공간으로 로딩되었다. rhBMP-2의 농도는 1.5mg/ml 이었다. 각 임플란트는 rhBMP-2 용액에 5초 동안 3번을 담그었으며, 20℃의 온도에서 건조하였다.
rhBMP-2의 용출은 간섭측정 바이오센싱법(interferometric biosensing method)에 의해 관찰되었다.
도 2는 TiO2 나노튜브 어레이에 대하여 간섭측정 바이오센싱법으로 관찰하기 장치의 구성을 보여주는 모식도이다.
도 2를 참조하면, 입사 백색광 공급원(100)은 텅스텐 램프를 사용한다. 백색광이 광섬유 및 렌즈를 이용하여 TiO2 나노튜브 어레이 위에 입사된 면은 직경이 0.1~1mm인 원 안에 포함되도록 초점을 맞추는 것이 바람직하다.
이때 TiO2 나노튜브 어레이(15)로부터 간섭되어 나오는 반사광을 CCD 스펙트로미터(110)를 이용하여 수집할 수 있다. 도 2에서 참조부호 '5'는 티타늄(Ti)이다.
이하에서, TiO2 나노튜브 어레이에 대한 간섭 반사광을 측정하는 방법을 설명한다. TiO2 나노튜브 어레이에 약물을 투여하지 않은 상태에서 CCD 스펙트로미터(110)를 이용하여 반사광 스펙트럼의 파장에 따라 강도(intensity)가 변하는 것을 측정할 수 있으며, TiO2 나노튜브 어레이에 약물을 투여한 상태에서 반사광 스펙트럼의 파장에 따라 강도(intensity)가 변하는 것을 측정할 수 있다.
먼저 패브리-패로 간섭 현상에 대하여 설명한다. 반사율이 높은 거울을 서로 평행하게 놓고 거울에 빛을 입사시켰을 때 거울을 투과한 빛은 평행한 거울의 표면에서 일부의 빛을 투과하지만, 대부분은 투과와 반사를 반복한다. 입사한 방향의 반대쪽에서는 두 거울 사이를 반사한 수만큼 아래 거울을 투과하여 나오는데, 각각의 빛이 경로 차이 만큼 간섭 현상을 보인다.
나노 크기의 기공을 갖는 TiO2 나노튜브 어레이에 백색광을 입사시키면, TiO2 나노튜브 어레이에 형성된 기공의 상단부와 기공의 하단부의 광 경로 차이에 의해서 광학두께에 관계된 간섭 패턴이 나타난다.
광학두께라고 하는 것은 상술한 바와 같이, 기공의 상단부에서 TiO2 나노튜브 어레이의 길이 방향으로 반대편에 있는 기공의 하단부 사이의 간격, 즉 TiO2 나노튜브 어레이 내에 약물이 탑재되는 공간의 길이를 나타낸다. 이때 기공의 상단부와 기공의 하단부 사이에 약물이 들어 있으면 약물의 두께가 광학두께가 된다.
수학식 1은 굴절률(n)과 광학두께(L)의 관계를 보여준다.
[수학식 1]
mλ=2nL
여기서 m은 간섭 차수이고, λ는 m 차수에서 얻어지는 최대 간섭 파장이고, n은 TiO2 나노튜브 어레이와 TiO2 나노튜브 어레이에 포함된 약물에 따른 굴절률이고, L은 TiO2 나노튜브 어레이의 광학두께(optical thickness)이다.
전해액의 농도, 전압, 양극산화 시간 등에 따라 광학두께 L을 변화시킬 수 있다. 광학두께의 길이가 길어질수록 프린지(fringe)의 수가 증가하며, 간섭파장의 특성을 변화시킨다.
TiO2 나노튜브 어레이 위에 백색광을 조사하면, TiO2 나노튜브 어레이의 상단부와 기공의 하단부의 광 경로 차에 의해서 패브리-패로 프린지 형태의 반사파형이 나타난다.
약물을 투여함에 따라 패브리-패로 프린지 형태의 반사 파형이 백색광의 세기 변화와 반사 파장의 이동을 확인할 수 있다.
백색광에 대한 패브리-패로 프린지 형태의 반사파장에 대한 스펙트럼을 고속 푸리에 변환(fast fourier transformation; FFT)을 시도한다. 고속 푸리에 변환은 푸리에 변환에 근거하여 근사공식을 이용한 이산 푸리에 변환(discrete fourier transform)을 계산할 때 연산회수를 줄일 수 있도록 고안된 알고리즘이다.
고속 푸리에 변환은 시간적 흐름의 소리 정보를 주파수의 흐름으로 변환시켜 주는 함수 계산 방식이다.
TiO2 나노튜브 어레이로부터 얻어진 반사광 스펙트럼을 고속 푸리에 변환(FFT)시킨다.
특정한 광학두께를 갖는 피크(peak)를 얻을 수 있고, 이런 광학두께를 유효 광학두께라고 한다. 이런 유효 광학두께는 TiO2 나노튜브 어레이 안에 들어있는 약물의 크기와 굴절률에 따른 스펙트럼의 변화에 따라 이동하게 된다.
이런 유효 광학두께는 TiO2 나노튜브 내부 표면에 적당한 포획 전극(capture probe)을 부착하여 특정 바인딩(specific binding)을 사용하는 방법으로 특정한 약물을 장전(loading)하고 용출(elution)하는 것에 대한 센싱이 가능하다.
도 3a 및 도 3b에 나타낸 가공 임플란트(machined implant)는 티타늄 임플란트의 전형적인 이미지와 미세구조를 보여주는 도면이다. 가공 임플란트는 일방향 가공된 그루브(grooves)를 가지고 있다. CNC 기구를 이용하여 가공함으로써 도 3b에 나타낸 바와 같이 표면이 매끄럽다.
도 4a 및 도 4b는 SLA(sandblasted large-grit and acid-etched) 임플란트의 거친 표면 이미지와 미세구조를 보여주는 도면이다.
도 5a 및 도 5b는 2-스텝 양극산화에 의해 제조된 TiO2 나노튜브 어레이의 거친 표면을 보여준다. TiO2 나노튜브 어레이의 표면은 SLA 임플란트 표면보다 덜 거친 것을 볼 수 있다. 그러나, TiO2 나노튜브 어레이는 BMP-2, PEP7, 이브프로펜(ibuprofen)과 같은 약물을 로딩하기 위한 나노 사이즈(nano-sized)의 홀들(holes)을 가지고 있다.
도 6a 내지 도 6d는 TiO2 나노튜브 어레이의 FESEM 이미지와 표면에 rhBMP-2가 로딩된 TiO2 나노튜브 어레이를 보여주는 도면이다. 도 6a는 TiO2 나노튜브 어레이의 FESEM 이미지이고, 도 6b는 도 6a의 확대 이미지이며, 도 6c는 rhBMP-2가 로딩된 TiO2 나노튜브 어레이의 FESEM 이미지이고, 도 6d는 도 6c의 확대 이미지이다. TiO2 나노튜브 어레이는 2-스텝 양극산화(two-step anodic oxidation)에 의해 제조되었다. TiO2 나노튜브 윈도우와 TiO2 나노튜브의 직경은 각각 ∼70nm와 ∼110nm 였다. TiO2 나노튜브의 윈도우는 깨끗하고 열려 있으며, 이러한 미세구조는 약물을 로딩하기에 적합하다. TiO2 나노튜브의 두께는 도 6a에 도시된 바와 같이 ∼17㎛ 정도 였다. 도 6d에 도시된 바와 같이, TiO2 나노튜브의 윈도우는 rhBMP-2 로딩으로 약간 막혀있다. rhBMP-2 로딩에 의해 TiO2 나노튜브 윈도우의 직경은 ∼50nm 정도로 감소하였다. 표면에 로딩된 rhBMP-2는 골유착을 개선할 것으로 기대된다.
TiO2 나노튜브 어레이로부터 rhBMP-2의 용출을 관찰하기 위하여, 플로우 셀(flow cell)을 갖는 간섭측정 바이오센싱법(interferometric biosensing method)이 사용되었다. 상기 방법에서, rhBMP-2가 로딩된 TiO2 나노튜브를 갖는 치과용 임플란트로 탈이온수(deionized water; DI water)가 흐른다. rhBMP-2의 광학두께 변화는 실시간으로 모니터링 되었다. 도 7은 rhBMP-2 로딩에 따라 10일 동안의 광학두께 변화를 보여주는 그래프이다. 베이스라인(baseline)은 20시간 동안 탈이온수(DI water)의 광학두께를 가지고 설립되었다. rhBMP-2를 포함하는 용액은 rhBMP-2가 로딩된 TiO2 나노튜브 어레이를 갖는 치과용 임플란트를 통과하는 탈이온수에 의해 유도되었다. 광학두께는 TiO2 나노튜브 어레이로부터 rhBMP-2의 용출에 의해 증가되었으며, 9일 동안 서서히 증가되었다.
임플란트 표면 주위에 새로운 뼈 형성과 골유착 유도를 개선하기 위한 약물로 rhBMP-2를 선정하고, 약물 저장소로서 TiO2 나노튜브 어레이의 사용 가능성을 평가하였다. 치과용 임플란트는 4개의 그룹으로 분류하였다. 가공된 표면 임플란트, SLA 임플란트, TiO2 나노튜브 어레이 표면 임플란트, 그리고 rhBMP-2를 포함하는 TiO2 나노튜브 어레이 표면 임플란트를 각각 I1 그룹, I2 그룹, I3 그룹, I4 그룹이라고 명명하였다. 4개 그룹의 임플란트는 8주 동안 토끼의 근위경골(proximal tibia)에 식립되었다. 8주 후에, 모든 임플란트들이 조직학적으로 줄기를 따라 뼈를 둘러싸면서 직접 접촉하고 있었다.
도 8과 표 1은 조직계측학적 분석(histomorphometric analysis)의 결과를 보여준다.
I1 그룹 I2 그룹 I3 그룹 I4 그룹
Bone to implant contact(%) 11.1±17.0 14.7±9.5 16.3±11.9 29.5±3.8
Bone volume ratio(%) 66.9±6.7 53.7±11.5 67.2±7.6 77.3±8.8
표 1과 도 8을 참조하면, I4 그룹의 BIC(bone to implant contact ratio)는 최대값이 29.5% 였고, I3 그룹, I2 그룹, 그리고 I1 그룹은 각각 16.3%, 14.7%, 11.1% 였다. 뼈 부피율(bone volume ratio)는 임플란트 줄기(implant threads) 주위에서 측정되었다. 77.3%의 가장 높은 뼈 부피율은 I4 그룹에서 나타났다. I3 그룹, I2 그룹, 그리고 I1 그룹의 뼈 부피율은 각각 67.2%, 53.7%, 66.9% 이었다. 이러한 결과는 TiO2 나노튜브 어레이 표면 임플란트가 가공된 표면 임플란트나 SLA 임플란트에 비하여 골유착 효과가 크고, rhBMP-2를 포함하는 TiO2 나노튜브 어레이 표면 임플란트는 뼈 유도(bone induction)의 생화학적 효과를 가짐을 보여주는 것이다. TiO2 나노튜브 어레이는 뼈 형성과 세포 유착 효과(cell adhesion effect)를 강화하는 것으로 판단된다. TiO2 나노튜브 어레이는 새로운 뼈 성장을 위한 우수한 산화물 미세구조를 가지며, 단백질 상호작용, 빠르고 영구적인 뼈 접착을 위한 뼈의 성분에 영향을 끼칠 수 있다.
rhBMP-2가 코팅된 임플란트의 골유착 효과가 보고되었으나, rhBMP-2를 단순히 코팅하거나 적시는 방법은 rhBMP-2에 의한 장기로 지속적인 골유착을 제공할 수 없다. TiO2 나노튜브 어레이는 습윤성을 강화하고, 약물 저장소로서 기능할 수 있다. rhBMP-2가 결합된 TiO2 나노튜브 임플란트는 골 형성을 높일 수 있다. rhBMP-2가TiO2 나노튜브 어레이에 로딩된 I4 그룹은 작용 후 8주 동안에 BIC(bone to implant contact ratio)와 뼈 부피율(bone volume ratio)이 높게 나타났다. 이것은 rhBMP-2의 오래 지속되는 효과를 입증하는 것이고, 뼈 리모델링, 뼈 형성 및 뼈 환원(bone reduction)이 천천히 일어난다. rhBMP-2가 서서히 용출되는 것을 보여주는 도 7은 rhBMP-2의 오래 지속되는 효과를 뒷받침하는 것이다.
도 9 내지 도 12는 광학현미경으로 관찰된 4개 그룹의 형광(fluorescence) 및 조직학적 염색(histologic staining) 이미지를 보여준다. 도 9 내지 도 12에 나타낸 형광 및 조직학적 염색 이미지들은 우측과 좌측을 각각 보여준다. 형광 이미지들은 알리자린 레드(alizarin red)와 칼세인 그린(calcein green)으로 형광색소 라벨링(fluorochrome labeling) 함에 의해 형성된다. 뼈 형성과 뼈 리모델링의 다른 패턴들은 4개 그룹에서 관찰되었다. 레드(red)와 그린(green)은 임플랜트 식립 후에 각각 3주와 6주 동안 형성된 새로운 뼈 형성을 나타낸다. 흰색 화살표로 표시되는 뼈 형성과 뼈 리모델링은 I1 그룹, I2 그룹 및 I3 그룹에서 골막(periosteum) 부근에서 주로 관찰되었다. 그러나, I4 그룹에서 뼈 형성과 뼈 리모델링은 골막 부근뿐만 아니라 모든 임플란트 줄기(implant threads) 부근에서도 관찰되었다.
I1 그룹, I2 그룹 및 I3 그룹에서 뼈 형성과 뼈 리모델링은 조골세포가 풍부한 골막(osteoblast-rich periosteum)에 의해 설명될 수 있다. I4 그룹에서, 임플란트 줄기에서의 풍부한 뼈 형성과 뼈 리모델링은 TiO2 나노튜브 어레이로부터 용출된 rhBMP-2의 골 형성 효과(osteogenesis effect)에 기인한다. 또한, I4 그룹은 더 강한 형광색소 라벨링을 보여주었다. 골막 주위의 형광색소 라벨링은 뼈 형성을 반영하는 것이고, 임플란트 줄기 주위의 형광색소 라벨링은 뼈 리모델링이 되고 골유착을 개선하는 것으로 판단된다. rhBMP-2를 포함하는 TiO2 나노튜브 어레이는 임플란트 부근의 뼈 형성과 뼈 리모델링을 증대시킬 수 있고, 따라서 치과용 임플란트의 표면에 골유착을 강화시킬 수 있다.
이상, 본 발명의 바람직한 실시예를 들어 상세하게 설명하였으나, 본 발명은 상기 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 기술적 사상의 범위 내에서 당 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 여러 가지 변형이 가능하다.
10: 전해조 20: 전해액
30: 양극 40: 음극
50: 전원 공급 수단 80: 자석 교반기
85: 냉각 장치 90: 교반용 자석 막대

Claims (5)

  1. 불소(F)를 포함하는 전해액을 사용하여 티타늄 금속 또는 티타늄 합금을 제1 양극산화하여 TiO2 나노튜브 어레이를 형성하는 단계;
    상기 티타늄 금속 또는 티타늄 합금의 표면에 형성된 상기 TiO2 나노튜브 어레이를 초음파 처리하여 제거하는 단계;
    상기 TiO2 나노튜브 어레이가 제거된 표면의 티타늄 금속 또는 티타늄 합금에 대하여 불소(F)를 포함하는 전해액을 사용하여 제2 양극산화하여 TiO2 나노튜브 어레이를 형성하는 단계; 및
    상기 제2 양극산화에 의해 형성된 TiO2 나노튜브 어레이 내부에 약물을 로딩하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물이 로딩된 치과용 임플란트의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제2 양극산화에 의해 형성된 TiO2 나노튜브 어레이는 상부는 개방되고 하부는 밀폐되어 있는 튜브형 구조를 가지며, 내부 직경의 크기가 10~300nm를 갖도록 형성하는 것을 특징으로 하는 약물이 로딩된 치과용 임플란트의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약물은 재조합 인간 골 성장 인자(Recombinant human bone morphogenetic protein-2; rhBMP-2) 및 소염제 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물이 로딩된 치과용 임플란트의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 전해액은 황산(H2SO4), 인산(H3PO4), 구연산(citric acid), 옥살산(oxalic acid), 에틸렌 글리콜(Ethylene Glycol), 글리세롤(Glycerol), 디메틸설프옥사이드(Dimethyl Sulfoxide; DMSO) 중에서 선택된 1종 이상의 용액에 NH4F가 혼합된 용액인 것을 특징으로 하는 약물이 로딩된 치과용 임플란트의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제1 양극산화 또는 상기 제2 양극산화는 티타늄 금속 또는 티타늄 합금이 배치된 양극과 음극을 서로 이격 배치하고, 전해액이 담긴 전해조 내에서 상기 전해액에 상기 양극과 음극이 담겨지도록 하고, 상기 양극과 음극에 전압을 인가하여 수행하며,
    상기 제1 양극산화 또는 제2 양극산화에 의해 형성되는 TiO2 나노튜브 어레이를 형성하기 위하여 인가하는 전압은 상기 양극과 음극의 전압차가 80V 보다 작거나 같도록 인가하는 것을 특징으로 하는 약물이 로딩된 치과용 임플란트의 제조방법.
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