TWI480026B - 具螺紋構造生醫植體及其選擇性表面處理的方法 - Google Patents

Description

具螺紋構造生醫植體及其選擇性表面處理的方法

本發明係關於一種生醫植體結構，特別是一種表面具有生物活性物質及奈米級孔洞之生醫植體結構，以及對生醫植體結構做表面處理的方法。

一般而言，植體在植入人體後，必須避免引起組織周圍發生病變，也就是植體不可釋放或解離出有毒物質，亦不能造成凝血(blood coagulation)或溶血(hamolysis)反應，因此在材料選擇上首重生物相容性(biocompatibility)。

目前常應用於生醫的金屬材料為不鏽鋼、鈦合金、鉻-鈷合金等，其中又以鈦金屬最常使用，除金屬原有的機械性質佳外，當鈦金屬曝露於空氣、水中或生物體內，會自發性生成高穩定性之氧化層而具有極佳的生物相容性，根據研究指出，銳鈦礦(anatase)結構的二氧化鈦薄膜可有效的提高蛋白質的吸附，而減少纖維組織的生成；但又因二氧化鈦為生物惰性之性質，若要將此植入物固定於骨頭健康較差之生物體內，相對其與周圍組織及本身骨頭復原情況及效果將不如預期的好。

以牙根植體為例，若牙根植體選擇具化學安定性及表面平滑度的材料，則較不會產生毒性及刺激性，但此種材料表面光滑，幾乎不會與周圍組織產生反應及鍵結，因此會在牙根植體周圍形成約0.1~10μm纖維包膜(fibrous capsule)。

由於此包膜並非與牙根植體相連接，在包膜繼續增厚的情況下，會阻斷周圍組織血流的供應，造成牙根周圍組織廢物的堆積導致發炎形成囊腫；另外，包膜鈣化及硬化壓迫到 牙根植體周圍組織，也會造成局部疼痛；此外，由於受應力不均勻，而造成牙根植體或周圍組織受損、疼痛或人工牙根鬆脫的現象。

為了避免上述包膜的問題，傳統製程上會針對牙根植體表面進行表面處理。而對牙根植體表面進行處理的方式，包括針對牙根植體表面做蝕刻或內蝕孔洞化的噴砂處理、對牙根植體表面做被覆塗層處理，或是燒結顆粒於植體表面形成孔洞的燒結法。

針對傳統的噴砂處理而言，由於噴砂處理是利用動能撞擊，因此噴砂處理過後的牙根植體表面孔洞間的距離甚大，大小尺寸不一，機械強度較弱；而且，孔洞深度在微米範圍，對於細胞增生、貼附、分化並無太大的幫助；另外，表面處理完後，若無經過仔細清潔及消毒，容易在植入人體後會造成過敏現象；此外，噴砂處理之孔洞生成之方式，因為沒有選擇性，因此在受力較大的部份會產生反應，牙根植體會因受力超過本身的楊氏係數而產生崩毀或形變。

而針對牙根植體表面做被覆塗層處理的方式，由於牙根植體表面與塗層彼此無任何化學鍵結，容易在植入人體後，經長時間下造成脫落現象而失去原有能力。

至於燒結法則是多採用高溫下達到表面改質效果，但在高溫過程中往往會造成牙根植體晶相產生變化而使得物理及化學性質改變，因此牙根植體材料之選擇有所限制。

另外，針對牙根植體本身，為了促進牙周組織的骨質增生，也會加入各種生長材料。有關將活性材料披覆於金屬材料上的方法有很多方式，其中最廣泛接受的方式為電漿噴射法。電漿噴射法固定方式的問題在於，因為電漿噴塗是在 1000℃高溫下進行，除了生長因子沉積於載體上外，高溫下會使生長因子不穩定而產生許多非結晶相，進而影響牙根植體與生長因子的純度和結合度，加上牙根植體與生長因子的熱膨脤係數不同，會造成介面間極大的應力，容易在植入人體經長時間與體液接觸後，造成脫落現象而失去與組織間的結合力，而此方法也無法將生長材料穩定固定於多孔性質之牙根植體中。

在中華民國專利申請案(TW 093117549)中，提供一種具有吸盤式奈米孔洞的生醫植入物及其製法，並揭露利用電化學方式在骨科植入物表面形成孔洞。利用該方法雖然可形成多個奈米孔洞，但其表面孔洞的特徵為，在孔壁與孔壁之間是分開沒有相連，植入物在整體機械強度上可能會過於薄弱，在植入物受力時，可能因獨立孔洞結構，造成植體變形或崩塌。且其並未揭露如何將活性物質披覆於孔洞內的方法。

因此，如何克服上述牙根植體表面處理的缺陷，又能提供牙周組織骨質增生，同時兼顧植體結構的機械強度。是本發明所欲解決的問題。

有鑑於此，本發明之主要目的係提供一種孔洞選擇性地在螺距生成的生醫植體結構，其中生醫植體結構表面具有螺紋及多個奈米級孔洞，該些孔洞僅分佈在該些螺紋與螺紋之間的區域，生醫植體結構可以因應用需求而再增加生物活性物質，加強與生物體相容性及骨整合性，因此，在所述的生醫植體結構更包括一生物活性物質，分佈於植體結構表層及該些孔洞中

本發明之另一目的係提供一種對植體結構做表面處理的方法，包括：提供一植體結構，植體結構的材料為金屬；對植體結構進行表面清潔；施以一熱處理，可在真空、惰性、鈍性氣體等氣氛下進行；接著，以陽極處理方式形成金屬氧化層薄膜於植體結構表面，並於植體結構表面形成多個奈米級孔洞，其中，利用陽極處理方式所使用的電解液含有氟離子，例如氟化銨；最後，可以因應用需求而再增加生物活性物質加強與生物體相容性及骨整合性，固定一生物活性物質分佈於植體結構表層及該些孔洞中。

關於本發明所述的選擇性表面處理具螺紋構造生醫植體的方法以及其生醫植體，可以藉由以下發明詳述及所附圖式，得到進一步的瞭解。

為了能更清楚描述本發明所提出之生醫植體的特徵，以下將配合圖式詳細說明之。本發明所提出之生醫植體具有螺紋，可應用於牙根植體、骨釘、骨板等等。在本發明中，以一牙根植體結構做為一實施例，配合圖示作詳細的敘述。

請參照圖1A~1D，圖1A顯示本發明實施例示意圖，為本發明的牙根植體結構1實際植入牙床的情況。圖1B為本發明實施例的牙根植體結構。

由於植體結構在植入人體後，需考慮不會引起植體結構周圍組織發生病變，因此其材質須選用具生物相容性的材料，任一習知的生物相容性金屬或金屬合金材料皆可選用，在本發明中是選用鈦金屬作為牙根植體結構1材料。

這是因為鈦金屬除了金屬原有的機械性質佳外，其表面 容易形成二氧化鈦，屬於惰性的陶瓷材料，不容易與其他物質產生反應；二氧化鈦具有比氧化鋁及氧化鋯有更好的生物相容性，因此，當二氧化鈦轉換成金紅石結構時，能提高生物相容性；此外，二氧化鈦構成的表面耐酸鹼，有效防止鈦離子的釋出。

圖1C為本發明實施例的牙根植體結構局部放大圖，圖1D為圖1C中沿著AA截線之剖面圖。其中植體結構1表面具有多個奈米級孔洞10及一生物活性物質11。

為了讓骨細胞能夠貼附植體結構1成長，增加其生物結合力，植體結構1表面會具有多個奈米級孔洞10，孔洞開口平均直徑大小約10至500nm。由於植體結構1在植入人體後，也需考慮植體結構的機械強度不能太弱，因此，孔洞開口平均直徑大小約10至80nm為最佳。在本發明實施例中，相鄰兩孔洞的間距需至少大於5nm。而間距的大小則依照使用者的狀況來做調整。

生物活性物質11，分佈於牙根植體結構1表層及孔洞10中，以增加牙根植體結構1與生物體的相容性及骨整合性，如圖1D。生物活性物質11可促進骨質增生，並達到骨引導(Osteoconductive)、骨誘導(Osteoinductive)之功能，有效縮短骨整合(Osseointegration)時間。此生物活性物質11選用包含鈣、磷元素及氫氧基的材料。在一較佳實施例中，生物活性物質11選用磷酸鈣材料，以氫氧基磷灰石作為骨接合之用，因為氫氧基磷灰石之Ca/P莫耳比為1.67與人體骨骼之Ca/Pb值1.6非常接近，具有誘導骨化的效果，利於骨細胞貼附和成長，增加其生物結合力，使新生骨頭與骨頭形成較強的化學鍵結。

要注意的是，在本發明實施例中，如圖1B所示，植體結構1表面還具有螺紋12，以便於將植體結構1固定於牙床中。因為螺紋12的機械強度相較於螺紋與螺紋之間的區域120而言較弱，因此，前述的奈米級孔洞10僅分佈在螺紋與螺紋之間的區域120。

本發明並提供一種選擇性表面處理具螺紋構造生醫植體的方法。參照圖2，為本發明實施例之流程圖。對植體結構做表面處理的目的，即在於讓植體結構表面形成多個奈米級孔洞，讓骨細胞易於生長。本發明所提供的方法及精神不限於本發明實施例所使用的植體結構，其他如關節用植入物，或者是骨科手術植入物等等，亦可使用本發明之方法在表面形成孔洞，以及生物活性物質。本發明實施例所提供的對植體結構做表面處理的方法，包括：

S10：首先提供一具有螺紋的生醫植體結構。如前所述，生醫植體結構在本發明實施例中為一牙根植體結構1。而植體結構的材料為任一具生物相容性的金屬，本發明實施例係選用鈦金屬或鈦合金作為牙根植體結構1的材料；

S15：對生醫植體結構進行表面清潔。由於具表面缺陷或雜質之鈦試片，在奈米孔洞生成中有很大的影響，因此在製備前需要盡可能的清潔表面對生醫植體結構進行表面清潔。本發明實施例中，利用丙酮、乙醇、去離子水分別於超音波振盪以去除表面油漬與髒污。

S20：對生醫植體結構做熱處理，使生醫植體結構原有之應力效應消失並增加其氧化層緻密度。做熱處理時，可選擇在真空，惰性或鈍性氣氛下進行。此步驟的目的是使孔洞僅於螺紋12和螺紋12之間的區域120形成，而儘量不形成 於螺紋12突起部分。因為在螺紋突起處受力較大，若是在此部分也形成孔洞，當植體結構1受力時，易使強度相對較弱的螺紋所在處更加脆弱。

由於一般金屬於尖端處氧化力強，在熱處理時受熱也較多，因此在熱處理後使原有的氧化層13更加的緻密，類似保護層的做用，使得在陽極處理時，減少螺紋突起部分孔洞的產生。而在真空，惰性或鈍性氣氛下的環境中做熱處理，是為了避免空氣中的氧在高溫下於生醫植體結構1表面形成太厚的氧化層13，造成在後續做陽極處理時，難以生成孔洞。另一方面，在熱處理過程中，也消除生醫植體結構1本身原有之應力效應並使生醫植體結構表面原本所含有之氧化層13更加緻密及堅固。本發明實施例是在真空度約10^-1 至10^-8 torr的環境下，熱處理溫度約200至900℃。最佳實施例是將生醫植體結構在真空度約10^-2 至10^-4 torr的環境下，將植體結構升溫至約600至700℃。

S25：施以電化學法拋光植體結構。電化學拋光則利用乙二醇丁醚(Ethylene Glycol Butyl ether，EG)、甲醇(Methanol)和過氯酸(Perchloric Acid)混合之電拋光液。以生醫植體結構1為陽極，鉑(99.9% Platinum，Pt)為陰極，在適當反應參數下進行電化學拋光處理，於拋光結束後，將試片浸泡於無水甲醇並以超音波震盪，以將拋光處理時產生的反應物去除。

S30：以陽極處理方式形成金屬氧化層13薄膜於生醫植體結構1表面，並於生醫植體結構1表面形成多個奈米級孔洞10。在生醫植體結構表面形成孔洞，除能使其機械強度 變化具有連續性，並能增加植體和骨組織的接觸面積，以及增加骨細胞或骨組織機械性的嵌合(interlocking)作用。

陽極處理的電解液含有氟離子，在本發明實施例是使用氟化銨(NH4F)搭配乙二醇(Ethylene Glycol，EG)及去離子水做為電解液，並分別以鉑(99.9% Platinum，Pt)為陰極，植體結構(材料為純鈦，99.5% Titanium)為陽極，兩極分別接上電源供應器之負、正極，放入電解液中進行陽極處理。改變實驗參數，如反應施加電位、電流、反應時間、反應溫度、電解液含水量、氟離子濃度，可控制孔洞開口的大小。比如在本發明實施例中，控制孔洞開口平均直徑約10至500nm，優選為10至80nm，而相鄰兩孔洞的間距至少需大於約5nm，以保證植體結構1的整體機械強度。因此，控制氟化銨的濃度約0.1至20wt%，但在本發明實驗測試時，氟化銨濃度約0.1至0.4wt%，可得到最佳結果。而施加電壓範圍約10至90伏，最佳參數約40伏。反應時間約5分鐘至1200分鐘。

在陽極處理後，再次進行清洗步驟S301，將試片浸泡於無水甲醇中，並以超音波震盪機震盪20分鐘，以去除表面殘留電解液。

其中，在陽極處理過程形成金屬氧化膜13的機制，請參照圖3，為本發明的方法進行陽極處理時，生醫植體結構表面孔洞生成過程的示意圖。以本發明實施例之鈦金屬而言，是因為陽極處理過程中，施加電位於生醫植體結構1(鈦)，使之發生氧化反應，產生鈦離子(Ti4+)，造成陽極部分化學溶解，如反應式(1)，並同時發生水的電解，使水分子解離成氧離子(O2-)及氫離子(H+)，如反應式(2)。鈦離子與氧 離子結合，於表面形成鈦的氧化物薄膜13，如反應式(3)，造成電阻極化現象，稱之為阻障層(barrier layer)，如圖3A所示；Ti+4e^- → Ti⁴⁺ (1)

H₂ O → 2H⁺ +O^2- (2)

Ti⁴⁺ +2O^2- → TiO₂ (3)

接著，形成奈米級孔洞10，是由於氟離子(F-)將取代氧離子的位置，與Ti⁴⁺ 形成[TiF₆ ]^2- 的離子錯合物，如式(4)所示，對鈦氧化物薄膜13產生局部的化學溶解(chemical dissolution)，使障壁膜發生離子化而呈多孔性的多孔層(porous layer)，如圖3B所示，：TiO₂ +6F^- +4H⁺ → [TiF₆ ]^2- +2H₂ O (4)

隨著時間繼續增長，電場與氟離子對鈦與氧化鈦薄膜13所造成的局部化學溶解程度繼續加重，孔洞的深度及寬度會逐漸加大，轉變為奈米管狀結構。由於奈米管壁結構較鬆散，而管口與管底為結構較緻密的結構，因此反應時間越久，奈米級孔洞的深度越深，孔徑越大，但兩相鄰孔洞間的間距越小，如圖3C及3D所示。

值得注意的是，以本發明之對生醫植體結構表面處理的方法，形成奈米級孔洞10時，其生成方向具有很強的方向性，如圖3所示。由於生醫植體結構內部孔洞之間不相連通，不會造成整體結構的崩塌，並可維持一定的機械強度。

由表面缺陷的理論可知，缺陷即由表面較不平整之處、差排、孔洞、晶界、表面析出物......等所構成；由於所施加電位是針對單一方向、單一平面的直流電壓，且缺陷處自由能(Free Energy)較低，因此當電場施加時，電荷先聚集於表 面的缺陷處，造成電荷累積與電場集中的極化現象，而產生部分化學溶解；加上由於電解液中含有氟離子(F^- )，因此氟離子將取代鈦氧化物中的氧離子位置而與鈦產生離子錯合物[TiF₆ ]²⁺ ，此現象亦造成表面缺陷處的部分化學溶解現象，由於產生的離子錯合物[TiF₆ ]^2- 於缺陷處所含的成份濃度必大於其他表面部分，因此出現濃度擴散現象；以上兩因素是促使奈米級孔洞的生成方向具有單一方向性的原因。

此外，要注意的是，本發明實施中所使用的生醫植體結構為一表面具有螺紋的牙根植體。由於先前的真空熱處理步驟S20使螺紋部份的氧化層較為緻密，故，在此步驟中，奈米級孔洞生成時，會選擇性的分佈於螺紋與螺紋之間的區域。

S35：將一生物活性物質分佈於生醫植體結構1表層及該些孔洞中，生物活性物質主要包含鈣、磷元素及氫氧基。本發明實施例中是以電沉積法使生物活性物質分佈於生醫植體結構表面及孔洞中，但事實上並不僅限於利用此方式，也可利用習知的技術將生物活性物質披覆於生醫植體結構，比如：電漿噴射法、含浸法、溶膠-凝膠法、離子濺射沉積法等方式。

電鍍時所使用的電解液中包括磷及鈣離子。首先，利用鈣及磷前驅物，如：CaCl₂ 、NH₄ H₂ PO₄ 等，溶解於去離子水中，做為鈣與磷的提供者。將陽極處理完之生醫植體結構(99.5% Titanium，Ti)固定於陰極，陽極則為鉑(99.9% Platinum，Pt)，將二極置入電解槽中後，以適當反應參數下進行生物活性物質填充或披覆於奈米孔洞。參數包括反應施加電位、反應時間、反應溫度及電解液含量組成等等，並調整適當pH值。

S40：電鍍後之試片以去離子水清洗後於烘箱內乾燥。

使用本發明所提供的選擇性表面處理具螺紋構造生醫植體的方法，處理後的植體結構具有下列優點：

1.奈米級孔洞僅選擇性生成於植體結構表面螺紋與螺紋之間的區域，當植體結構受力時，強度相對較弱的螺紋所在處較不容易因受力而發生形變或崩塌，造成植體結構在植入人體後鬆脫。

2.奈米級孔洞的生成方向具有很強的單一性，使植體結構內部不會因孔洞之間相通而降低植體結構的機械強度。

3.增加植體結構和骨組織的接觸面積及骨引導性(Osteoconductive)，讓骨細胞易於生長。

4.可以電化學沉積方式散佈或填充生物活性物質於植體結構的孔洞中，使植體結構在植入人體後具有骨誘導性(Osteoinductive)，使骨細胞活性增加，以減少植體結構與組織之骨整合(Osseointegration)時間。

綜上，植體結構經由本發明所提供的表面處理方法處理後，可藉由增加組織及植體結構接觸的表面積，促進骨質增生，達到骨引導(Osteoconductive)、骨誘導(Osteoinductive)之功能，有效縮短骨整合(Osseointegration)時間，縮短病人經手術後所需要的復原期。

本發明雖以較佳實例闡明如上，然其並非用以限定本發明精神與發明實體僅止於上述實施例。凡熟悉此項技術者，當可輕易了解並利用其它元件或方式來產生相同的功效。是以，在不脫離本發明之精神與範疇內所作之修改，均應包含在下述之申請專利範圍內。

1‧‧‧牙根植體結構

10‧‧‧奈米級孔洞

11‧‧‧生物活性物質

12‧‧‧螺紋

120‧‧‧螺紋與螺紋之間區域

13‧‧‧氧化層薄膜

圖1A本發明實施例牙根植體植入人體的示意圖；圖1B本發明實施例的牙根植體結構；圖1C本發明實施例的牙根植體結構局部放大圖；圖1D為圖1C中沿著AA截線之剖面圖；圖2 本發明表面處理方法之流程圖；及圖3A~3D進行陽極處理時，植體結構表面的孔洞生成過程示意圖。

1‧‧‧牙根植體結構

10‧‧‧奈米級孔洞

12‧‧‧螺紋

120‧‧‧螺紋與螺紋之間區域

Claims (8)

1. 一種選擇性表面處理具螺紋構造生醫植體的方法，包括：提供一生醫植體結構，該生醫植體結構的表面具有螺紋，且材料為金屬或合金；清潔該生醫植體結構表面；施以一熱處理於該生醫植體結構；施以一陽極處理方式於該生醫植體結構，以形成該金屬氧化層薄膜於該生醫植體結構表面，其中施以熱處理於該植體結構是在真空度約10^-1 至10^-8 torr的環境下，且該植體結構於約200至900℃進行熱處理，以增加該植體材料表面氧化層的緻密度，並於該生醫植體結構表面形成多個奈米級孔洞，該些孔洞選擇性生長於該些螺紋和螺紋之間的區域，其中以陽極處理對該植體結構進行表面處理時，所使用的電解液包括氟化銨、乙二醇及去離子水，其中，氟化銨的濃度約0.1至20wt%、氟化銨的濃度約0.1至0.4wt%；在陽極處理後更包括將一生物活性物質分佈於該植體結構表層及該些孔洞中，以增加該植體結構的生物體相容性及骨整合性，其中該生物活性物質含有鈣、磷元素及氫氧基。
2. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中，施以熱處理於該生醫植體結構時，是在真空、惰性或鈍性氣氛下做熱處理。
3. 如申請專利範圍第1項所述的方法，該生醫植體結構為一牙根植體結構，該植體結構的材料為鈦金屬或鈦合金。
4. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中施以一熱處理於該生醫植體結構後，以陽極處理對該植體結構進行處理前，更包括：使用乙二醇丁醚、甲醇和過氯酸混合的電拋光液，以電化學方式對該植體結構進行拋光處理；以及將該植體結構浸泡於無水甲醇並配合一超音波裝置對該植體結構進行震盪，以將拋光處理時產生的反應物去除。
5. 如申請專利範圍第1項所述的方法，將該生物活性物質分佈於該植體結構表層及該些孔洞中時，可選擇用電沉積法、電漿噴射法、含浸法、溶膠-凝膠法或離子濺射沉積法。
6. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中使該生物活性物質分佈於該生醫植體結構表層以及該些孔洞中時，係使用電沉積法，並且，所使用的電解液中包括磷離子及鈣離子。
7. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中進行陽極處理時，所加電壓大約10至90伏，反應時間大約5分鐘至1200分鐘。
8. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中，以陽極處理對該植體結構進行表面處理以形成多個奈米級孔洞時，該些孔洞開口的平均直徑大小約10至500nm，可依據陽極處理時所施加的電壓、電流、反應時間、反應溫度、氟離子濃度來控制，該些奈米級孔洞的生成方向具有單一方向性。