ES2355153T3 - Método para la preparación de ésteres de maitansinoides. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar un éster de maitansinoide que comprende formar un anión de maitansinol o un maitansinoide que alberga un resto de hidroxilo C-3 libre y hacer reaccionar el anión con un compuesto de carboxilo activado para producir de este modo el éster de maitansinoide.
Description
Método para la preparación de ésteres de
maitansinoides.
La presente invención se refiere a un método
para preparar maitansinoides que son diastereómeros sustancialmente
individuales. Más específicamente, la invención se refiere a un
método para preparar ésteres de maitansinoides que contienen tiol o
disulfuro, que existen sustancialmente en forma de un diastereómero
individual con la estereoquímica L en la cadena lateral en la
posición C-3. Estos ésteres de maitansinoides son
agentes citotóxicos que pueden usarse como agentes terapéuticos
uniéndolos a un agente de unión celular, a través del grupo tiol, y
después suministrándolos a una población celular específica de un
modo dirigido.
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Los maitansinoides son fármacos altamente
citotóxicos. La maitansina se aisló por primera vez por Kupchan
et al. del arbusto del este de África Maytenus serrata
y demostró ser de 100 a 1000 veces más citotóxica que agentes
quimioterapéuticos contra el cáncer convencionales como el
metotrexato, la daunorrubicina, y la vincristina (patente de
Estados Unidos Nº 3.896.111). Posteriormente se descubrió que
algunos microbios también producen maitansinoides, tales como el
maitansinol y ésteres C-3 de maitansinol (patente de
Estados Unidos Nº 4.151.042). También se ha informado de ésteres
C-3 sintéticos de maitansinol y análogos de
maitansinol (Kupchan et al., 21 J. Med. Chem.
31-37 (1978); Higashide et al., 270 Nature
721-722 (1977); Kawai et al., 32 Chem.
Pharm. Bull. 3441-3451 (1984)). Ejemplos de análogos
de maitansinol de los que se han preparado ésteres
C-3 incluyen maitansinol con modificaciones en el
anillo aromático (por ejemplo, descloro) o en el
C-9, C-14 (por ejemplo, grupo
metilo hidroxilado), C-15, C-18,
C-20 y C-4,5.
Los ésteres C-3 de origen
natural y sintético pueden clasificarse en dos grupos:
- (a)
- ésteres C-3 con ácidos carboxílicos simples (patentes de Estados Unidos Nº 4.248.870; 4.265.814; 4.308.268; 4.308.269; 4.309.428; 4.317.821; 4.322.348; y 4.331.598), y
- (b)
- ésteres C-3 con derivados de N-metil-L-alanina (patentes de Estados Unidos Nº 4.137.230; 4.260.608; 5.208.020; 5.416.064; y 12 Chem. Pharm. Bull. 3441 (1984)).
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Se descubrió que los ésteres del grupo (b) son
mucho más citotóxicos que los ésteres del grupo (a). Como los
maitansinoides son altamente citotóxicos, se esperaba que fueran
útiles en el tratamiento de muchas enfermedades, tales como el
cáncer. Esta esperanza aún tiene que hacerse realidad. Los ensayos
clínicos con maitansina no fueron favorables debido a varios
efectos secundarios (Issel et al., 5 Can. Trtmnt. Rev.
199-207 (1978)). Los efectos adversos sobre el
sistema nervioso central y los síntomas gastrointestinales fueron
responsables de que algunos pacientes rechazan terapia adicional
(Issel en 204), y parecía que la maitansina estaba asociada con
neuropatía periférica que puede ser cumulativa (Issel en 207).
Sin embargo, se han descrito formas de
maitansinoides que son altamente citotóxicas, que aún pueden usarse
de forma eficaz en el tratamiento de muchas enfermedades (patentes
de Estados Unidos Nº 5.208.020 y 5.416.064; Chari et al., 52
Cancer Res. 127-131 (1992); Liu et al., 93
Proc. Natl. Acad Sci. 8618-8623 (1996)).
Las patentes de Estados Unidos Nº 5.208.020,
5.416.064 y 6.333.410 describen que un maitansinoide que contiene
tiol puede producirse convirtiendo primero un maitansinoide que
alberga un grupo éster en maitansinol, después esterificando el
maitansinol resultante con una acil
N-metil-L-alanina
que contiene disulfuro para producir maitansinoides que contienen
disulfuro. La reducción del grupo disulfuro con ditiotreitol dio los
maitansinoides que contienen tiol. Sin embargo, este proceso
implica varias etapas ineficaces que son engorrosos y producen un
rendimiento solamente moderado.
Más específicamente, el maitansinol se obtiene
primero de la maitansina u otros ésteres de maitansinol por
escisión reductora, tal como con hidruro de litio y aluminio.
(Kupchan, S.M. et al., 21 J. Med. Chem. 31-37
(1978); patente de Estados Unidos Nº 4.360.462). También es posible
aislar el maitansinol del microorganismo Nocardia (véase
Higashide et al., patente de Estados Unidos Nº 4.151.042). En
un ejemplo específico, se describe la conversión de Ansamitocina
P-3 en maitansinol por hidrólisis reductora con
hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano a -5ºC (patente de
Estados Unidos Nº 4.162.940).
La siguiente etapa en el proceso es la
conversión de maitansinol en diferentes derivados de éster usando
derivados de
N-metil-L-alanina, y
agentes adecuados tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC) y
cantidades catalíticas de cloruro zinc (véanse las patentes de
Estados Unidos Nº 4.137.230, 4.260.609, 5.208.020, 5.416.064 y
6.333.410; Kawai et al., 32 Chem. Pharm. Bull.
3441-3951 (1984)). En todos los casos, se producen
dos productos diastereoméricos que contienen las cadenas laterales
de D y L-aminoacilo, así como una pequeña parte de
maitansinol sin reaccionar. En los procesos descritos previamente
(Kupchan, S. M., 21 J. Med. Chem. 31-37 (1978);
patente de Estados Unidos Nº 4.360.462; patente de Estados Unidos
Nº 6.333.410), el L-aminoacil éster deseado se
obtiene después de la purificación sobre dos columnas de gel de
sílice o una combinación de columnas de gel de sílice y columnas de
HPLC. Además, a causa de la racemización completa, el rendimiento
aislado del isómero L-aminoacilo deseado es
solamente de aproximadamente el 30%. Por tanto, los procesos
descritos hasta ahora son engorrosos, poco rentables y poco
tratables para usarse a una escala industrial.
Por consiguiente, se necesita enormemente un
proceso mejorado para la preparación y purificación de
maitansinoides que contienen tiol, que provoque predominantemente
la síntesis de los diastereómeros deseados.
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La presente invención abarca un proceso para
preparar un éster de maitansinoide que comprende formar un anión de
maitansinol u otros maitansinoides que albergan un resto de
hidroxilo C-3 libre y haciendo reaccionar el anión
con un compuesto de carboxilo activado para producir de este modo el
éster de maitansinoide.
El anión de maitansinol puede producirse por
reacción de maitansinol con una base.
El compuesto de carboxilo activado, usado para
producir un éster de maitansinoide, puede definirse en líneas
generales por la fórmula RCOX, donde X es -OCOR' para dar un
anhídrido o un anhídrido mixto, o donde X es un haluro, un grupo
alcoxi, un grupo ariloxi, o un imidazol y R y R' son iguales o
diferentes y se seleccionan entre un alquilo o alquenilo lineal,
ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o un
resto aminoacídico sustituido, tal como un resto de
N-metil-L-alanilo.
Dicho compuesto de carboxilo activado
generalmente abarca, aunque sin limitación, anhídridos ácidos,
anhídridos mixtos, anhídridos cíclicos, haluros de ácidos,
imidazolidas, ésteres o una mezcla de los mismos.
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La presente invención proporciona un proceso
mejorado para la preparación y purificación de ésteres de
maitansinoides, especialmente ésteres de maitansinoides que
contienen tiol y disulfuro, que son sustancialmente un
diastereómero.
El término "sustancialmente" como se usa en
este documento se refiere a un diastereómero de maitansinoide
deseado que es aproximadamente o más de aproximadamente el 75%,
preferiblemente, el 75-80%, más preferiblemente, el
80-85%, e incluso más preferiblemente, el
85-100% diasteroméricamente puro.
En un aspecto, el proceso de la presente
invención comprende formar un anión de maitansinol u otros
maitansinoides que albergan un resto de hidroxilo
C-3 libre y hacer reaccionar el anión con un
compuesto de carboxilo activado para producir de este modo el éster
de maitansinoide.
El material de partida para el método es
maitansinol o cualquier maitansinoide de origen natural o sintético
que alberga un resto de hidroxilo C-3 libre.
Los ejemplos específicos de maitansinoides
adecuados incluyen, aunque sin limitación:
- (1)
- C-19-descloro (patente de Estados Unidos Nº 4.256.746) (preparado por reducción LAH de ansamitocina P2); y
- (2)
- C-20-desmetoxi, C-20-aciloxi (-OCOR), +/-descloro (patente de Estados Unidos Nº 4.294.757) (preparado por acilación usando cloruros de acilo).
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Los ejemplos específicos de maitansinoides
adecuados también incluyen análogos de maitansinol que tienen
modificaciones de otras posiciones tales como:
- (1)
- C-14-alcoximetilo (desmetoxi/CH_{2}OR) (patente de Estados Unidos Nº 4.331.598);
- (2)
- C-14-hidroximetilo o aciloximetilo (CH_{2}OH o CH_{2}OAc) (patente de Estados Unidos Nº 4.450.254) (preparado a partir de Nocardia);
- (3)
- C-15-hidroxi/aciloxi (patente de Estados Unidos Nº 4.364.866) (preparado por la conversión de maitansinol por Streptomyces);
- (4)
- C-15-metoxi (patentes de Estados Unidos Nº 4.313.946 y 4.315.929) (aislado de Trewia nudiflora);
- (5)
- C-18-N-desmetilo (patentes de Estados Unidos Nº 4.362.663 y 4.322.348) (preparado por la desmetilación de maitansinol por Streptomyces); y
- (6)
- C-9-alcoxi (Akimoto et al. Chem. Pharm. Bull. (1984) vol. 32, pág. 2565).
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El anión puede formarse por cualquier reacción
adecuada. Por ejemplo, el maitansinol u otros maitansinoides que
albergan un resto de hidroxilo C-3 libre pueden
hacerse reaccionar con una base no acuosa, tal como una
hexametildisilazida metálica, seleccionada entre, aunque sin
limitación, hexametildisilazida de zinc, hexametildisilazida
sódica, hexametildisilazida de litio, y hexametildisilazida
potásica; un alquilmetal o un arilmetal, seleccionado entre, aunque
sin limitación, metillitio, n-butillitio,
terc-butillitio, fenillitio,
di-isopropilamida de litio (LDA), pentilsodio, y
2-fenilisopropil-potasio; un hidruro
metálico, seleccionado entre, aunque sin limitación, hidruro sódico
e hidruro potásico; sodamida; y amida potásica.
Preferiblemente, la base no acuosa es
hexametildisilazida de zinc.
Los especialistas en la técnica reconocerán
fácilmente los compuestos de carboxilo activado adecuados útiles
para formar el éster por reacción con el anión. Los ejemplos de
compuestos de carboxilo activado adecuados incluyen anhídridos
ácidos tales como anhídridos de ácido carboxílico, seleccionados
entre, aunque sin limitación, anhídrido acético y anhídrido
isobutírico y anhídridos de derivados de aminoácidos tales como
derivados de
N-metil-L-alanina
tales como anhídridos de
N-metil-N-(3-metilditio-1-oxopropil)-L-alanina
y
N-metil-N-(4-metilditio-4-metil-1-oxopentil)-L-alanina;
anhídridos mixtos, seleccionados entre, aunque sin limitación,
anhídridos mixtos entre un fosfato o sulfato con el resto de ácido
carboxílico de ácidos alcanoicos, tales como, ácido acético, ácido
propiónico, ácido butírico, o un derivado de aminoácido tal como el
resto de ácido carboxílico de derivados de
N-metil-alanina tales como, aunque
sin limitación,
N-metil-N-(3-metilditio-1-oxopropil)-L-alanina
y
N-metil-N-(4-metilditio-4-metil-1-oxopentil)-L-alanina;
anhídridos cíclicos, seleccionados entre, aunque sin limitación, un
N-carboxianhídrido de
N-metil-L-alanina y
un N-carboxianhídrido de
N-metil-D-alanina;
haluros de ácidos seleccionados entre, aunque sin limitación,
fluoruros de ácidos, cloruros de ácidos, bromuros de ácidos y
yoduros de ácidos; acilimidazolidas, seleccionadas entre, aunque
sin limitación, cloruro de acetilo, fluoruro de acetilo, fluoruros
de ácidos de derivados de aminoácidos tales como el fluoruro de
ácido de
N-metil-N-(3-metilditio-1-oxopropil)-L-alanina
o de
N-metil-N-(4-metilditio-4-metil-1-oxopentil)-L-alanina;
imidazolidas sustituidas con acilo, por ejemplo, la imidazolida de
ácidos alcanoicos, tales como, ácido acético o ácido propiónico o
una imidazolida de derivados de aminoácidos, por ejemplo, derivados
de N-metil-alanina tales como
N-metil-N-(3-metilditio-1-oxopropil)-L-alanina
y
N-metil-N-(4-metilditio-4-metil-1-oxopentil)-L-alanina;
y ésteres de carboxilo seleccionados entre, aunque sin limitación,
ésteres de N-hidroxisuccinimida, ésteres de
N-hidroxiftalimida, ésteres de
para-nitrofenilo, ésteres de
orto-nitrofenilo, ésteres de dinitrofenilo, y
ésteres de pentafluorofenilo.
En otro aspecto de la invención, el compuesto de
carboxilo activado está representado por la fórmula RCOX, donde X
es -OCOR' para dar un anhídrido o un anhídrido mixto, o donde X es
un haluro, un grupo alcoxi, un grupo ariloxi, un imidazol o -OY,
donde Y es succinimida, ftalimida, arilo o arilo sustituido, y R y
R' son iguales o diferentes y se seleccionan entre un alquilo o
alquenilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos
de carbono, o un resto aminoacídico sustituido, tal como un resto de
N-metil-L-alanilo.
Preferiblemente, X es fluoruro, cloruro,
bromuro, yoduro, piridilo, imidazolilo, imidazolilo sustituido, o
-OY, donde Y es succinimida, ftalimida, arilo o arilo sustituido,
tal como para-nitrofenilo,
orto-nitrofenilo, dinitofenilo, y
pentafluorofenilo.
En un aspecto adicional de la invención, el
compuesto de carboxilo activado está representado por un compuesto
que contiene un aminoácido activado por carboxilo de fórmula (Ia),
(Ib), (Ic) o (Id):
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\vskip1.000000\baselineskip
donde:
X representa un haluro, un grupo alcoxi, un
grupo ariloxi, un imidazol, o -OY, donde Y representa succinimida,
ftalimida, arilo o arilo sustituido o X se elige de modo que forme
un anhídrido o anhídrido mixto; Q representa H o un grupo alquilo
ramificado o lineal; y V representa H, o un grupo alquilo ramificado
o lineal; e Y_{2} representa
(CR_{7}R_{8})_{l}(CR_{5}R_{6})_{m}(CR_{3}R_{4})_{n}CR_{1}R_{2}(SZ_{2})_{P},
donde:
R_{1} y R_{2} son cada uno
independientemente H, alquilo o alquenilo lineal, ramificado o
cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, tal como CH_{3} y
C_{2}H_{5}, fenilo o fenilo sustituido, y además R_{2} puede
ser H;
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y
R_{8} son cada uno independientemente H, alquilo o alquenilo
lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
tal como CH_{3} y C_{2}H_{5}, fenilo o fenilo sustituido;
l, m y n son cada uno independientemente 0 o un
entero de 1 a 5;
Z_{2} es R_{9}, SR_{9} o COR_{9}, donde
R_{9} es alquilo lineal, alquilo ramificado o alquilo cíclico que
tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o arilo simple o sustituido o
heterociclilo; y
p es 0 ó 1.
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Además, X puede ser -OCOR9 donde R9 se ha
definido anteriormente, o X da un anhídrido simétrico de fórmula
(Ia) o (Ib).
Los grupos alquilo adecuados representados por Q
y V incluyen, aunque sin limitación, grupos alquilo
C1-C10, tales como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo,
ciclopentilo y similares.
Preferiblemente X representa fluoruro, cloruro,
bromuro, yoduro, piridilo, imidazolilo, imidazolilo sustituido, tal
como, aunque sin limitación, alquilimidazolilo en el que el grupo
alquilo es lineal, ramificado o cíclico tal como metilimidazolilo,
etilimidazolilo, ciclopentilimidazolilo, o -OY, donde Y representa
succinimida, ftalimida, arilo o arilo sustituido.
Arilo significa arilo que contiene de 6 a 15
átomos de carbono e incluye, aunque sin limitación, fenilo,
bifenilo, 1-naftilo y
2-naftilo.
Los ejemplos de fenilo sustituido y arilo
sustituido incluyen para-nitrofenilo,
orto-nitrofenilo, dinitrofenilo, y
pentafluorofenilo.
Los ejemplos de heterociclilo incluyen piridilo
y piridilo sustituido, furilo, oxazolilo, tienilo, tiazolilo,
indolilo, morfolino, piperidino y piperazino.
Preferiblemente, el compuesto de carboxilo
activado es un fluoruro de ácido o un anhídrido ácido.
Las condiciones de reacción las determinan
fácilmente los especialistas en la técnica.
El tiempo necesario para la reacción pueden
controlarlo fácilmente los especialistas en la técnica usando
técnicas tales como, aunque sin limitación, cromatografía a alta
presión o cromatografía en capa fina. Una reacción típica se
completa después de agitar durante una noche pero puede realizarse a
una velocidad más lenta o más rápida dependiendo de diversos
factores, tales como la temperatura y concentración de los
sustituyentes. La reacción puede realizarse entre -20ºC y 80ºC,
preferiblemente entre -10ºC y 60ºC, más preferiblemente entre -10ºC
y 40ºC, y mucho más preferiblemente entre 0ºC y 35ºC.
Los disolventes adecuados los determinan
fácilmente los especialistas en la técnica, e incluyen, aunque sin
limitación, tetrahidrofurano o tetrahidrofurano sustituido, hexanos,
éteres tales como éter dietílico, dimetoxietano, dioxano, o una
mezcla de los mismos.
Las condiciones de inactivación incluyen, aunque
sin limitación inactivación con agua, alcoholes, tales como
metanol, etanol, n-propanol o isopropanol; ácidos
tales como ácido clorhídrico, ácido fórmico, ácido acético y ácido
fosfórico, o con bases tales como carbonato sódico o potásico;
bicarbonato sódico o potásico, hidróxido sódico o potásico.
Las condiciones de purificación las determinan
fácilmente los especialistas en la técnica, e incluyen, aunque sin
limitación, cromatografía en columna sobre gel de sílice o alúmina,
cromatografía preparatoria en capa fina, HPLC, distribución de
contracorriente y recristalización.
La invención se describirá ahora por referencia
a ejemplos específicos. Sin embargo, la invención no se limita a
ellos. Salvo que se especifique de otro modo, todos los porcentajes,
proporciones, etc. son en peso.
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Se preparó una solución de maitansinol (25,8 mg,
0,046 mmol) en THF anhidro (1 ml) en un matraz de fondo redondo,
equipado con una barra de agitación y tabiques y colocado en una
atmósfera de argón. El recipiente de reacción se enfrió hasta -40ºC
en un matraz dewar de forma baja que contenía hielo seco y acetona.
Se añadió una solución de LiHMDS 1 M (9,5 mg, 0,057 mmol) en THF al
matraz de reacción gota a gota mediante una jeringa y la solución
de reacción se dejó en agitación, manteniendo la temperatura a
-40ºC. Se añadió anhídrido acético (5,6 mg, 0,055 mmol) después de
15 minutos y la reacción se dejó proceder, calentando lentamente
durante 2 horas. La reacción se interrumpió por la adición de
cloruro de amonio acuoso (2 ml) y la mezcla de reacción bruta se
transfirió a un embudo de decantación. El producto bruto y el
material de partida sin reaccionar se extrajeron en acetato de
etilo dos veces (2 x 6 ml), los extractos orgánicos de cada
extracción se combinaron, se lavaron con salmuera (2 ml) y se
secaron sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporó a presión
reducida y el residuo bruto se purificó por cromatografía
preparatoria en capa fina (Analtech Uniplate^{TM}, 20 x 20 cm,
1000 micrómetros), eluyendo en una mezcla de cloruro de metileno y
metanol (95:5, v/v). MS: m/z, encontrado: 629,4 (M + Na)+;
calculado: 629,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una solución de maitansinol (18,6 mg,
0,033 mmol) en 1,2-dimetoxietano (0,8 ml) en un
matraz de fondo redondo, equipado con una barra de agitación y
colocado en una atmósfera de argón. El recipiente de reacción se
enfrió hasta -40ºC en un matraz dewar de forma baja que contenía
hielo seco y acetona. Se añadió una solución de LiHMDS 1 M (27,6
mg, 0,165 mmol) en THF anhidro al matraz de reacción gota a gota
mediante una jeringa y la solución de reacción se dejó en
agitación, manteniendo la temperatura a -40ºC. Después de 15
minutos, se añadió anhídrido isobutírico (6,5 mg, 0,041 mmol) y la
reacción continuó en agitación durante 2,5 horas adicionales. La
cromatografía analítica en capa fina (Analtech Uniplate^{TM}, 2,5
x 10 cm, 250 micrómetros), eluyendo en una mezcla de cloruro de
metileno y metanol (95:5, v/v) indicó la formación del isobutiril
éster C3 deseado. La solución de reacción se enfrió hasta -40ºC, se
añadió anhídrido isobutírico adicional (13,1 mg, 0,082 mmol) al
matraz de reacción y la reacción procedió durante 2 horas
adicionales, calentando lentamente. La TLC analítica, eluyendo en
una mezcla de cloruro de metileno y metanol (95:5, v/v) indicó la
presencia de más del producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una solución de maitansinol (14 mg,
0,026 mmol) en THF anhidro (0,5 ml) en un vial de vidrio, equipado
con una barra de agitación y tabiques y colocado en una atmósfera de
argón. El recipiente de reacción se enfrió hasta -40ºC en un matraz
dewar de forma baja que contenía hielo seco y acetona. Se añadió una
solución de NaHMDS 1 M (7,1 mg, 0,039 mmol) en THF al matraza de
reacción gota a gota mediante una jeringa y la solución de reacción
se dejó en agitación, manteniendo la temperatura a -40ºC. Se añadió
anhídrido isobutírico (6,2 mg, 0,039 mmol) después de 15 minutos y
la reacción se dejó proceder, calentando lentamente durante 2 horas.
Las cromatografía analítica en capa fina (Analtech Uniplate^{TM},
2,5 x 10 cm, 250 micrómetros), eluyendo en una mezcla de cloruro de
metileno y metanol (95:5, v/v) indicó la formación del isobutiril
éster C3 deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una solución de maitansinol (11,5 mg,
20,3 \mumol) en THF anhidro (0,5 ml) en un vial de vidrio,
equipado con una barra de agitación y colocado en una atmósfera de
argón. El recipiente de reacción se enfrió hasta -40ºC en a matraz
dewar de forma baja que contenía hielo seco y acetona. Se preparó
una solución de KHMDS (6,1 mg, 30,4 \mumol) y
18-corona-6 (8,0 mg, 30,4 \mumol)
en THF anhidro (0,5 ml) y se añadió al matraz de reacción,
manteniendo la temperatura de reacción a -40ºC. Después de 15
minutos, se añadió anhídrido isobutírico (4,8 mg, 30,4 \mumol) al
matraz de reacción; la reacción procedió, calentando lentamente,
durante 3 horas. La cromatografía analítica en capa fina (Analtech
Uniplate^{TM}, 2,5 x 10 cm, 250 micrómetros), eluyendo en una
mezcla de cloruro de metileno y metanol (95:5, v/v) indicó la
formación del isobutiril éster C3 de maitansinol deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una solución de maitansinol (18,7 mg,
0,033 mmol) en THF anhidro (0,5 ml) en un vial de vidrio equipado
con una barra de agitación y mantenido en una atmósfera de argón. La
solución de reacción se agitó según se añadió la
bis[bis(trimetilsilil)amida] de zinc (32,1 mg,
0,083 mmol). Se añadió anhídrido isobutírico (7,8 mg, 0,049 mmol)
al recipiente de reacción después de 15 minutos y la reacción
procedió durante 2 horas a temperatura ambiente. El progreso de la
reacción se determinó por análisis de HPLC analítica usando una
columna Agilent Zorbax^{TM} C-8 (4,6 x 150 mm) a
un caudal de 1,00 ml/min, eluyendo con un gradiente de agua y
acetonitrilo, del siguiente
modo:
modo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En estas condiciones, el producto deseado eluyó
con un tiempo de retención de 11,11 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una solución de
maitansinol-C9-OMe (4,5 mg, 0,008
mmol) en 1,2-dimetoxietano anhidro (0,2 ml) en un
vial de vidrio equipado con una barra de agitación y mantenido en
una atmósfera de argón. La solución de reacción se enfrió hasta
-40ºC en un matraz dewar de forma baja que contenía hielo seco y
acetona. Se añadió una solución de LiHMDS 1 M (6,4 mg, 0,038 mmol)
en THF anhidro al recipiente de reacción y se agitó la solución,
manteniendo la temperatura a -40ºC. Se añadió anhídrido isobutírico
(3,0 mg, 0,019 mmol) al recipiente de reacción después de 15
minutos y se dejó que la reacción procediera durante una noche,
calentando lentamente. El progreso de la reacción se determinó por
análisis de HPLC analítica usando una columna Agilent Zorbax^{TM}
C-8 (4,6 x 150 mm) a un caudal de 1,00 ml/min,
eluyendo con un gradiente de agua y acetonitrilo, del siguiente
modo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En estas condiciones, el producto deseado eluyó
con un tiempo de retención de de 18,33 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una solución de
maitansinol-C9-OMe (4,4 mg, 7,6
\mumol) en 1,2-dimetoxietano anhidro (0,2 ml) en
un vial de vidrio equipado con una barra de agitación y mantenido en
una atmósfera de argón. Se añadió
bis[bis(trimetilsilil)amida] de zinc (7,3 mg,
18,9 \mumol) al recipiente de reacción y la solución se agitó a
temperatura ambiente. Se añadió anhídrido isobutírico (3,0 mg, 18,9
\mumol) a la reacción después de 15 minutos y la reacción se dejó
proceder durante 4 horas a temperatura ambiente. El progreso de la
reacción se determinó por análisis de HPLC analítica usando una
columna Agilent Zorbax^{TM} C-8 (4,6 x 150 mm) a
un caudal de 1,00 ml/min, eluyendo con un gradiente de agua y
acetonitrilo, del siguiente modo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En estas condiciones, el producto deseado eluyó
con un tiempo de retención de 21,2 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una solución de maitansinol (21,2 mg,
0,037 mmol) en CH2Cl2 anhidro (0,5 ml) en un vial de vidrio
equipado con una barra de agitación y mantenido en una atmósfera de
argón. La solución de reacción se agitó según se añadía la
bis[bis(trimetilsilil)amida] de zinc (36,3 mg,
0,094 mmol). Se añadió anhídrido isobutírico (8,8 mg, 0,055 mmol) a
la reacción después de 15 minutos y la reacción procedió durante 4
horas a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se
determinó por análisis de HPLC analítica usando una columna Agilent
Zorbax^{TM} C-8 (4,6 x 150 mm) a un caudal de 1,00
ml/min, eluyendo con un gradiente de agua y acetonitrilo, del
siguiente modo:
En estas condiciones, el producto deseado eluyó
con un tiempo de retención de 10,99 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una solución de maitansinol (15,8 mg,
0,028 mmol) en 1,2-dimetoxietano anhidro (0,5 ml) en
un vial de vidrio equipado con una barra de agitación y mantenido
en una atmósfera de argón. La solución de reacción se agitó según
se añadía la bis[bis(trimetilsilil)amida] de
zinc (27,0 mg, 0,070 mmol). Se añadió anhídrido isobutírico (6,7
mg, 0,042 mmol) a la reacción después de 15 minutos y la reacción
procedió durante 2 horas a temperatura ambiente. El progreso de la
reacción se determinó por análisis de HPLC analítica usando una
columna Agilent Zorbax C-8 (4,6 x 150 mm) a un
caudal de 1,00 ml/min, eluyendo con un gradiente de agua y
acetonitrilo, del siguiente modo:
En estas condiciones, el producto deseado eluyó
con un tiempo de retención de 10,65 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una solución de maitansinol (14,6 mg,
0,026 mmol) en CH2Cl2 anhidro (0,3 ml) en un vial de vidrio
equipado con una barra de agitación y mantenido en una atmósfera de
argón. La solución de reacción se agitó según se añadía la
bis[bis(trimetilsilil)amida] de zinc (25,1 mg,
0,065 mmol) seguido de la adición de una solución de
18-corona-6 (17,2 mg, 0,065 mmol) en
CH2Cl2 (0,2 ml). Se añadió anhídrido isobutírico (6,7 mg, 0,042
mmol) a la reacción después de 15 minutos y la reacción procedió
durante 2 horas a temperatura ambiente. El progreso de la reacción
se determinó por análisis de HPLC analítica usando una columna
Agilent Zorbax^{TM} C-8 (4,6 x 150 mm) a un
caudal de 1,00 ml/min, eluyendo con un gradiente de agua y
acetonitrilo, del siguiente modo:
En estas condiciones, el producto deseado eluyó
con un tiempo de retención de 11,88 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una solución de
N-metil-N-(4-metilditio-4-metil-1-oxopropil)-L-alanina
(87,3 mg, 0,313 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml) en un vial de vidrio,
equipado con una barra de agitación y se enfrió hasta 0ºC en un baño
de hielo. Se añadieron secuencialmente
N,N-diisopropiletilamina (60,6 mg, 0,469 mmol) y
trifluoruro de
[bis(2-metoxietil)amino]azufre
(83,1 mg, 0,375 mmol) al vial de reacción. Los reactivos continuaron
en agitación durante 30 minutos a una temperatura mantenida de 0ºC.
Se añadió una solución de maitansinol (29,5 mg, 0,052 mmol) y
bis[bis(trimetilsilil)amida] de zinc (240,9
mg, 0,624 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml) al recipiente de reacción después
de la formación de fluoruro de acilo. La reacción procedió a 0ºC
durante 15 minutos tiempo después del cual se retiró el baño de
hielo y la reacción continuó durante una noche a temperatura
ambiente en una atmósfera de argón. La cromatografía analítica en
capa fina (Analtech Uniplate^{TM}, 2,5 x 10 cm, 250 micrómetros),
eluyendo en una mezcla de cloruro de metileno y metanol (95:5, v/v)
indicó la formación del
N-metil-L-alanil
éster de maitansinol en C3 deseado. El grado de conversión de la
reacción se determinó por análisis de HPLC analítica usando una
columna Vydac^{TM} protein & peptide C18 (4,6 x 250 mm) a un
caudal de 1,50 ml/min, eluyendo con un gradiente de agua y
acetonitrilo, del siguiente modo:
En estas condiciones, el producto deseado eluyó
con un tiempo de retención de 23,07 min. sin isómero D detectado.
MS: m/z encontrado 848,8 (M+Na+) calculado 849,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una solución de
N-metil-N-(4-metilditio-4-metil-1-oxopropil)-L-alanina
(36,6 mg, 0,313 mmol) y
1,3-diciclohexilcarbodiimida (13,51 mg, 0,065 mmol)
en CH2Cl2 (0,5 ml) en un matraz de fondo redondo equipado con una
barra de agitación y mantenido en una atmósfera de argón. La
solución se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 30
minutos según se formaba el anhídrido simétrico. La mezcla de
reacción se filtró a través de lana de vidrio y se añadió a un
matraz de reacción que contenía maitansinol (12,3 mg, 0,022 mmol) y
bis[bis(trimetilsilil)amida] de zinc (42,5 mg,
0,109 mmol) preparado en CH2Cl2 (1 ml). La reacción procedió a
temperatura ambiente en una atmósfera de argón con agitación.
Después de 3 horas, se añadieron 5 equivalentes adicionales de
bis[bis(trimetilsilil)amida] de zinc (42,5 mg,
0,109 mmol) al recipiente de reacción y la reacción procedió durante
una noche. La cromatografía analítica en capa fina (Analtech
Uniplate^{TM}, 2,5 x 10 cm, 250 micrómetros), eluyendo en una
mezcla de cloruro de metileno y metanol (95:5, v/v) indicó la
formación del
N-metil-L-alanil
éster de maitansinol en C3 deseado. El grado de conversión de la
reacción se determinó por análisis de HPLC analítica usando una
columna Vydac^{TM} protein & peptide C18 (4,6 x 250 mm) a un
caudal de 1,50 ml/min, eluyendo con un gradiente de agua y
acetonitrilo, del siguiente modo:
En estas condiciones el producto que contenía
tiol eluyó a 20,75 min. sin isómero D detectado. MS: m/z encontrado
780,8 (M+Na+) calculado 781,4.
\vskip1.000000\baselineskip
A 50,2 mg de
N-metil-L-alanina
suspendidos en 60 ml de CH2Cl2 se añadieron 0,186 ml de DIPEA.
Después de que la masa sólida se hubo descompuesto en una
suspensión fina por sonicación, se añadieron 82,6 mg de
1,1'-carbonildiimidazol en 5 partes durante 4
horas. La reacción se agitó durante una noche, después se filtró a
través de una corta columna de sílice con diclorometano. El
filtrado se evaporó y se cristalizó con éter/hexano para producir
28 mg (rendimiento del 45%) del producto. 1H RMN (DMSO) 4,40 (1H,
dd, J = 7,0, 14,1 Hz, CH), 2,84 (3 H, s, N-CH3),
1,38 (3H, d, J = 7,1 Hz); 13C RMN 194,83, 184,18, 56,70, 27,97,
14,09; MS M- 168,8 (M+K-1), 153,8
(M+Na-1). El compuesto Id puede prepararse de un
modo similar a partir de
N-metil-D-alanina.
El compuesto Ic también puede prepararse por la reacción de fosgeno
sobre
N-metil-L-alanina.
Se disolvieron maitansinol (20 mg, 0,035 mmol) y
Ic (27 mg, 0,21 mmol) en 0,30 ml de dimetilformamida. La solución
se agitó vigorosamente en una atmósfera de argón según se añadía
bis[bis(trimetilsilil)amida] de zinc (81 mg,
0,21 mmol) gota a gota. La reacción se agitó durante 3 horas,
después se analizó usando el método de HPLC 2, descrito a
continuación, con detección dual (absorbancia a 254 nm y
espectroscopía de masas). El análisis mostró una conversión del 50%
en IIa deseado, tiempo de retención de 10 min, una conversión del 5%
en IIb no deseado, tiempo de retención de 12,8 min, y un 25% de
maitansinol sin reaccionar, tiempo de retención de 12,8 min. Los
productos IIa y IIb son inestables de modo que no se aislaron, la
mezcla de reacción se extrajo con 0,20 ml de NaHCO3 saturado:NaCl
saturado 1:1 y 1 ml de acetato de etilo. A la capa orgánica se
añadió ácido
4-metilditio-4-metil-pentanoico
(68 mg, 0,35 mmol) e clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(EDC-HCl 66 mg, 0,35 mmol). La mezcla se agitó
durante 2 horas. El análisis usando el método de HPLC 2 mostró que
todo el IIa y IIb había reaccionado para dar una mezcla 95:5 de
IIIa:IIIb. La solución se lavó con 0,3 ml de HCl acuoso al 0,25%
seguido de un lavado con 0,2 ml de NaCl saturado. El disolvente se
retiró por evaporación al vacío y el residuo se purificó por
cromatografía en sílice usando CH2Cl2:MeOH 94:6 como fase móvil
seguido de purificación usando una columna de sílice unida a CN de
250 x 10 mm de 5 micrómetros de tamaño de partícula Kromasil^{TM}
con una fase móvil isocrática de hexanos:acetato de
etilo:2-propanol 68:8:24, tiempo de retención de
IIIa de 10 min, tiempo de retención de IIIb de 19 min. El disolvente
se evaporó al vacío para dar 11,6 mg de IIIb deseado (0,014 mmol,
rendimiento global del 40% a partir de maitansinol). MS: m/z
encontrado 848,9 (M+Na) calculado (849,4).
Método de HPLC 2:
- Columna: C8 Kromasil^{TM} 150 x 2,0 mm de 5 micrómetros de tamaño de partícula.
- Caudal: 0,22 ml/min.
- Temperatura: Ambiente.
- Preparación de muestra: se añadieron 10 microlitros de mezcla de reacción a 500 microlitros de acetonitrilo:ácido acético 10:1.
- Volumen de inyección: 4 microlitros.
Fase móvil: gradiente de A = agua desionizada
que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%; B = acetonitrilo
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es sólo para la comodidad del lector. No forma parte
del documento de patente europea. Aunque se ha tomado especial
cuidado en la compilación de las referencias, no se pueden excluir
errores u omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad a este
respecto.
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\bullet US 4151042 A [0002] [0007]
\bullet US 4248870 A [0003]
\bullet US 4265814 A [0003]
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Claims (27)
1. Un proceso para preparar un éster de
maitansinoide que comprende formar un anión de maitansinol o un
maitansinoide que alberga un resto de hidroxilo C-3
libre y hacer reaccionar el anión con un compuesto de carboxilo
activado para producir de este modo el éster de maitansinoide.
2. El proceso de la reivindicación 1, en el que
el anión se forma haciendo reaccionar el maitansinol o el
maitansinoide que alberga un resto de hidroxilo C-3
libre con una base no acuosa.
3. El proceso de la reivindicación 2, en el que
la base no acuosa es una hexametildisilazida metálica, un
alquilmetal, un arilmetal, un hidruro metálico, sodamida, o amida
potásica.
4. El proceso de la reivindicación 3, en el que
la hexametildisilazida metálica es hexametildisilazida de zinc,
hexametildisilazida sódica, hexametildisilazida de litio, o
hexametildisilazida potásica.
5. El proceso de la reivindicación 3, en el que
el alquilmetal o arilmetal es metillitio,
n-butillitio, terc-butillitio,
fenillitio, di-isopropilamida de litio (LDA),
pentilsodio, o
2-fenilisopropil-potasio.
6. El proceso de la reivindicación 3, en el que
el hidruro metálico es hidruro sódico o hidruro potásico.
7. El proceso de la reivindicación 1, en el que
el compuesto de carboxilo activado es al menos un miembro
seleccionado entre el grupo compuesto por un anhídrido ácido, un
anhídrido mixto, un anhídrido cíclico, un haluro de ácido, una
acilimidazolida, una imidazolida sustituida con acilo, y un éster de
carboxilo.
8. El proceso de la reivindicación 7, en el que
el anhídrido ácido se selecciona entre anhídrido acético, anhídrido
isobutírico, o un anhídrido de un derivado de aminoácido.
9. El proceso de la reivindicación 7, en el que
el anhídrido mixto se selecciona entre el grupo compuesto por
anhídridos mixtos entre un fosfato o sulfato con el resto ácido de
ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico o un derivado de
aminoácido.
10. El proceso de la reivindicación 7, en el que
el anhídrido cíclico se selecciona entre el grupo compuesto por un
N-carboxianhídrido de
N-metil-L-alanina y
un N-carboxianhídrido de
N-metil-D-alanina.
11. El proceso de la reivindicación 7, en el que
el haluro de ácido es un fluoruro de ácido, un cloruro de ácido, un
bromuro de ácido o un yoduro de ácido.
12. El proceso de la reivindicación 7, en el que
el éster de carboxilo es un éster de
N-hidroxisuccinimida, un éster de
para-nitrofenilo, un éster de
orto-nitrofenilo, un éster de dinitrofenilo, o un
éster de pentafluorofenilo.
13. El proceso de la reivindicación 1, en el que
el compuesto de carboxilo activado es un compuesto de fórmula RCOX,
donde X es un haluro, un grupo alcoxi, un grupo ariloxi, un imidazol
o -OY, donde Y es succinimida, ftalimida, arilo o arilo sustituido,
y R es un alquilo o alquenilo lineal, ramificado o cíclico que tiene
de 1 a 10 átomos de carbono o un resto aminoacídico sustituido.
14. El proceso de la reivindicación 13, en el
que el resto aminoacídico sustituido es el resto
N-metil-L-alanilo.
15. El proceso de la reivindicación 13, en el
que X es fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro, piridilo, imidazolilo
o imidazolilo sustituido, o -OY, donde Y es succinimida, ftalimida,
arilo o arilo sustituido.
16. El proceso de la reivindicación 13, en el
que el arilo sustituido es al menos un miembro seleccionado entre
el grupo compuesto por para-nitrofenilo,
orto-nitrofenilo, dinitrofenilo y
pentafluorofenilo.
17. El proceso de la reivindicación 1, en el que
el compuesto de carboxilo activado es un ácido anhídrido de fórmula
RCOOCOR', donde R y R' son iguales o diferentes y son un alquilo o
alquenilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos
de carbono o un resto aminoacídico sustituido.
18. El proceso de la reivindicación 17, en el
que el resto aminoacídico sustituido es el resto
N-metil-L-alanilo.
19. El proceso de la reivindicación 1, en el que
el compuesto de carboxilo activado es un compuesto que contiene
aminoácido activado por carboxilo.
20. El proceso de la reivindicación 19, en el
que el compuesto que contiene aminoácido activado por carboxilo es
un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id):
donde:
X representa un haluro, un grupo alcoxi, un
grupo ariloxi, un imidazol, o -OY, donde Y es succinimida,
ftalimida, arilo o arilo sustituido, un anhídrido o anhídrido
mixto; Q representa H o un grupo alquilo ramificado o lineal; V
representa H, o un grupo alquilo ramificado o lineal; e Y_{2}
representa
(CR_{7}R_{8})_{l}(CR_{5}R_{6})_{m}(CR_{3}R_{4})_{n}CR_{1}R_{2}(SZ_{2})_{P},
donde:
R_{1} y R_{2} son cada uno
independientemente H, alquilo o alquenilo lineal, ramificado o
cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o fenilo
sustituido, y además R_{2} puede ser H;
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y
R_{8} son cada uno independientemente H, alquilo o alquenilo
lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
fenilo o fenilo sustituido;
l, m y n son cada uno independientemente 0 o un
entero de 1 a 5;
Z_{2} es R_{9}, SR_{9} o COR_{9}, donde
R_{9} es alquilo lineal, alquilo ramificado o alquilo cíclico que
tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o arilo simple o sustituido o
heterociclilo;
p es 0 ó 1.
\vskip1.000000\baselineskip
21. El proceso de la reivindicación 20, en el
que X es fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, piridilo, imidazolilo,
imidazolilo sustituido, o -OY, donde Y es succinimida, ftalimida,
arilo o arilo sustituido.
22. El proceso de la reivindicación 20, en el
que X es -OCOR_{9}, donde R_{9} es alquilo lineal, alquilo
ramificado o alquilo cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
o arilo simple o sustituido o heterociclilo.
23. El proceso de la reivindicación 20, en el
que X es un sustituyente que da un anhídrido simétrico de fórmula
(Ia) o (Ib).
24. El proceso de la reivindicación 1, 12 ó 20,
en el que el anión se forma haciendo reaccionar el maitansinol o un
maitansinoide que alberga un resto de hidroxilo C-3
libre con hexametildisilazida de zinc.
25. El proceso de la reivindicación 1, 12 ó 20,
en el que el grupo carboxilo activado es un fluoruro de ácido.
26. El proceso de la reivindicación 1, 12 ó 20,
en el que el éster de maitansinoide es sustancialmente un
diastereómero individual.
27. El proceso de la reivindicación 26, en el
que el diastereómero es un L-aminoacil éster.
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