ES2354940T3 - Procedimiento para secado de una solución lactulosa. - Google Patents
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Abstract
Un método para secar una solución de lactulosa, que comprende: introducir la solución en una cámara de vacio a temperatura elevada y a una presión por debajo de la presión atmosférica de tal forma que la solución forme una espuma; secar la espuma; a; y opcionalmente, moler o machacar o romper la espuma secada en polvo.
Description
La presente invención se refiere a un método para secar una solución, en particular a un método para secar una solución de lactulosa de tal forma que se obtenga un polvo que puede ser reconstituido con agua para formar una solución de lactulosa.
La lactulosa es un disacárido sintético que consiste de fructosa y galactosa. Como no hay disacáridos 5 correspondientes en las células mucosas intestinales humanas, la lactulosa no es dividida en el intestino delgado y por lo tanto no es absorbida. En el colon, es metabolizada a ácidos orgánicos en cadenas cortas (ácidos acéticos y lácticos) por la flora intestinal. Esta fermentación acidifica el contenido del intestino y tiene un efecto osmótico; a mayor dosis, mayor el efecto osmótico. Por lo tanto, las soluciones de lactulosa se usan como laxantes. Las preparaciones de lactulosa que están disponibles comercialmente también incluyen cantidades de galactosa, lactosa, y otros azucares. 10
Un problema con las soluciones de lactulosa es que son difíciles de transportar – las soluciones de lactulosa típicas contienen alrededor de un 30 por ciento de agua y por lo tanto una gran cantidad del peso que se transporta está compuesto de agua. Sería preferible que se transportara una formulación en polvo u otra formulación seca de lactulosa, y por lo tanto se han hecho un número de propuestas para secar las soluciones de lactulosa. Todas estas propuestas tienen desventajas específicas. 15
La Patente US 3716408 describe un polvo de lactulosa que contiene un 55 por ciento o más de lactulosa obtenida por secado por aspersión. Es necesario incorporar una cantidad de un agente para estimular el secado de la lactulosa, específicamente polvo de konnyaku, en la solución para que el secado sea exitoso. Sin embargo, es altamente indeseable para las preparaciones farmacéuticas el incluir cualquiera de los mencionados agentes adicionales. 20
La Patente US 5326405 describe un método para la preparación de lactulosa en cristal sin agua por agitación y calentamiento simultáneos de una solución de lactulosa para reducir su contenido de agua y la introducción de cristales de semilla hasta que se obtiene un polvo de flujo libre. Una desventaja de este método es que necesita ser llevado a cabo en lotes y no es adecuado para la producción a escala comercial. Adicionalmente, existe la necesidad de introducir cristales de semilla y estos cristales pueden contaminar o ser diferentes del contenido de la solución de lactulosa, así 25 como introducir un paso adicional en el proceso.
La Patente US 5415695 describe otro método para preparar formas sólidas de lactulosa por la evaporación de jarabe de lactulosa para reducir su contenido de agua y después enfriar el jarabe evaporado hasta que se solidifica. El producto solidificado puede ser entonces molido en polvo. El método es preferiblemente llevado a cabo con enfriamiento muy rápido de la solución de lactulosa. Esto resulta a menudo en un producto que necesita un molido extenso u otro 30 procedimiento para obtener un polvo uniforme. Además, no es posible llevar a cabo este proceso de una manera uniforme.
Otro proceso para la fabricación de preparaciones de lactulosa sólida se describe en la WO 98/19684. Una solución de la lactulosa acuosa es secada por aspersión en una contracorriente de aire en un contenedor de lecho fluidizado. Sin embargo, para obtener una producción fiable de lactosa secada es generalmente necesario la inclusión 35 de un agente expansor o gelificante para que absorba el agua de la solución de lactulosa. Como se ha mencionado anteriormente, la presencia de cualquiera de los mencionados agentes es altamente indeseable en las preparaciones farmacéuticas que contienen lactulosa.
La US 4147773 revela un proceso por el cual la solución de lactulosa es inicialmente liofilizado a -40º C bajo un vacio de 1mm Hg. Tras alrededor de 2 horas, la temperatura es aumentada a -30º C, y elevada gradualmente a 80º C 40 durante 4 horas. La solución es después secada a 35º C durante un periodo de 16 horas. Este proceso requiere un liofilizador y por lo tanto sólo puede ser realizada como un proceso por lotes. Además, este método requiere un tiempo de secado extenso de al menos 22 horas en total.
La JP 46-54556 describe un método para secar jarabe de lactulosa en un liofilizador tipo plataforma a temperaturas de >-45º C bajo presión reducida. En este proceso, un lote de lactulosa es esparcido en una bandeja, 45 liofilizado a un 80-85% de sólidos, y después calentado gradualmente para formar una espuma, que es secada bajo presión reducida a una temperatura de 80º C durante 4 horas, seguido de una temperatura de 35º C durante 18 horas. Este proceso requiere largos tiempos de secado y sólo es adecuado como una operación por lotes.
Es un objeto de la presente invención el proporcionar un método alternativo para el secado de soluciones de lactulosa de tal forma que se obtenga una forma en polvo de la lactulosa. 50
Es otro objeto de la presente invención proporcionar un método para secar lactulosa que no requiera la presencia de agentes como agentes expansores o secantes o cristales de semilla.
Por lo tanto, un primer aspecto de la presente invención proporciona un método de secado de una solución de lactulosa, que comprende:
introducir la solución en una cámara de vacio a temperatura elevada y a una presión por debajo de la presión 5 atmosférica de tal forma que la solución forme una espuma;
secar la espuma; y
opcionalmente, moler o machacar o romper la espuma secada en polvo.
Ventajosamente se ha encontrado que la espuma obtenida puede ser secada, típicamente bajo presión reducida, para obtener una forma en polvo de lactulosa sin la necesidad de agentes expansores o secantes y sin la 10 necesidad de cristales de semilla. Por lo tanto, el polvo de lactulosa obtenido por el método de la invención es eminentemente adecuado para las composiciones farmacéuticas, y es adecuado para la reconstitución con agua para proporcionar una solución de lactulosa.
El producto secado obtenido usando la invención tiene un número de ventajas. Es más ligero que el jarabe actualmente disponible y más fácil de medir en dosis exactas. Las botellas de jarabe son propensas a la rotura, mientras 15 que los paquetes de polvo evitan este problema. El polvo puede ser reconstituido con agua de grifo para proporcionar una dosis solución – 10 a 15 g en un tapón de agua, alrededor de 200 ml, es típica.
En un ejemplo del uso de la invención, una solución de lactulosa que tiene al menos un 80 por ciento de sólidos por peso es introducida en una cámara de vacio a temperatura elevada y a una presión reducida de tal forma que la solución forme una espuma. Esta espuma es secada bajo presión reducida y entonces se obtiene un polvo por molido, 20 machacado o rotura de la espuma secada. El polvo resultante tiene típicamente un contenido de humedad de menos del 10% y preferiblemente menos del 8%, más preferiblemente menos del 6%, y está en la forma de un polvo blanco, granular que está libre de flujo y puede ser empaquetado directamente sin ningún tratamiento adicional. Tras la reconstitución con agua el polvo forma una solución de lactulosa.
Antes del secado, la solución de lactulosa es adecuadamente mantenida fuera de la cámara de vacio a 25 alrededor de la presión atmosférica y temperatura ambiente. La solución es después metida en la cámara de vacío y tras encontrar las condiciones de temperatura elevada y presión reducida en la cámara se expande en una espuma. En esta espuma la profusión de burbujas que se crean significa que comparado con la solución un área de superficie muy grande está expuesta al ambiente dentro de la cámara de vacío y la solución de lactulosa se ha esparcido en un gran número de delgadas películas que forman las burbujas y otras partes de la espuma; la solución ha sido por lo tanto 30 convertida en una forma adecuada para el secado.
En el método de la invención, la temperatura más alta es generalmente en el punto de entrada en la cámara y el método comprende extruir la solución a través de una boquilla de tal forma que la solución se espume al salir de la boquilla y entre en el ambiente de la cámara. La invención está adaptada para ser llevada a cabo continuamente y en una realización de la invención el secado es llevado a cabo utilizando una cinta en movimiento en la que es depositada 35 la espuma de la lactulosa que sale de la boquilla. La cinta se mueve hacia adelante, lejos de la boquilla, creando por lo tanto espacio para más espuma que continua saliendo de la boquilla. En una realización específica de la invención, mientras la cinta se mueve hacia adelante la boquilla se mueve hacia atrás y hacia adelante a lo largo de la cinta cubriendo una porción o la totalidad de la anchura de la cinta con espuma. En el momento que la boquilla se ha desplazado de un lado a otro y ha vuelto la cinta ha avanzado lo suficiente para proporcionar espacio para que se 40 deposite una línea adicional de espuma. Por lo tanto, más preferiblemente, el método es llevado a cabo en un secador de cinta de vacío y comprende distribuir uniformemente la solución sobre la cinta del secador mientras la cinta se mueve. Se prefiere un recubrimiento no pegajoso en la cinta, como un recubrimiento de teflón, para facilitar más la retirada de la espuma secada a lo largo de la cinta.
El secado puede ser llevado a cabo a temperaturas variantes o fijas. La temperatura de secado puede 45 aumentar de una sección a la siguiente de la cámara y luego bajar. La temperatura puede ser elegida de tal forma que la solución no se espume inicialmente a la entrada en la cámara si no que se espume cuando avance a una zona de mayor temperatura. Preferiblemente la temperatura más alta está en o alrededor el punto de entrada de la solución en la cámara. Es más preferido que la espuma se seque a una temperatura que se reduzca durante el tiempo. Inicialmente, cuando la espuma es formada primero a alta temperatura, si la temperatura se bajase demasiado rápido la espuma 50 podría colapsarse. La temperatura es por lo tanto mantenida bastante alta durante al menos la primera sección de la etapa de secado para mantener la espuma. Como el contenido de agua es reducido para que la espuma solidifique y la
temperatura puede ser reducida en etapas posteriores del secado. Este descenso de temperatura por etapas tiene la ventaja de que el riesgo de daño a la lactulosa causado por un calentamiento excesivo es sustancialmente evitado. Una ventaja adicional es que se puede elegir que la etapa final sea a una temperatura igual o cercana a la ambiental, por lo que la lactulosa secada saliendo del secador puede ser inmediatamente empaquetada y sellada, por ejemplo en bolsas de plástico que pueden no ser adecuadas para recibir lactulosa caliente. 5
El método de la invención preferiblemente comprende pasar la espuma a través de una pluralidad de zonas de secado, cada zona estando a una temperatura diferente, reduciéndose la temperatura de las zonas de una zona a la siguiente. La formación de espuma de la solución se produce cuando la combinación de temperatura y presión es tal que se forman burbujas de vapor del contenido de agua de la solución.
El método puede ventajosamente comprender pasar la espuma a través de una primera zona a una 10 temperatura de al menos 100º C y pasar la espuma a través de una zona final a una temperatura de 50º C o menos. La espuma puede apropiadamente residir en cada zona durante al menos 3 minutos. Más específicamente, el método puede comprender pasar la espuma a través de una primera zona a una temperatura de alrededor de 110-130º C durante un periodo de alrededor de 3-12 minutos, pasar la espuma a través de una segunda zona a una temperatura de alrededor de 70-90º C durante un periodo de alrededor de 3-12 minutos y pasar la espuma a través de una tercera zona 15 a una temperatura de alrededor de 20-40º C durante 3-12 minutos. El tiempo en cada zona es más preferiblemente de alrededor de 4-6 minutos.
Mientras que la temperatura puede fácilmente ser cambiada de una zona a la siguiente en una cámara de vacío, es habitualmente más difícil técnicamente proporcionar zonas de diferente presión. En el método de la invención, la presión en la cámara de vacio es habitualmente mantenida por debajo de 50 mbar, y preferiblemente por debajo de 20 40 mbar y por encima de 5 mbar. Para proporcionar las condiciones adecuadas para espumar la solución se necesita una combinación de temperatura y presión, y por debajo de 50 mbar se ha encontrado que una temperatura de al menos 100º C produce una buena espuma siendo usada generalmente al menos con 110º C. Una temperatura más baja puede ser también efectiva, dependiendo de la presión de la cámara de vacío. Se pueden utilizar también temperaturas más altas siempre que estas no sean tan altas como para arriesgarse a la caramelización u otros 25 detrimentos en la lactulosa. Generalmente, con presiones de la cámara en el ámbito de 5-50 mbar temperaturas de 100-150º C son adecuadas para producir la espumación de la solución necesaria para el secado satisfactorio, aunque es la combinación de temperatura y presión lo que se usa en lugar de cualquier valor particular de cualquiera de las dos. La presión reducida puede ser cualquier presión por debajo de la atmosférica.
Los métodos de la invención son adecuados para el secado de soluciones que contengan lactulosa teniendo 30 diferentes composiciones de lactulosa. Generalmente, las soluciones que contienen lactulosa contienen al menos alrededor de un 40% de lactulosa por peso, típicamente alrededor de un 50 por ciento o más. Las soluciones con alto contenido de agua pueden ser secadas, aunque cuando el contenido de agua de la solución es alto significa que la altura de la espuma producida en el método aumenta y esto puede producir niveles poco prácticos de espuma en algunos secadores, por ejemplo si hay espacio de cabeza limitado por encima de la cinta. Las soluciones con un 60 por 35 ciento o más de sólidos por peso pueden ser secadas por el presente método. Se han obtenido buenos resultados usando el método de la invención para secar una solución de lactulosa que tenía un 80 por ciento por peso de sólidos o más preferiblemente al menos un 82 por ciento, compuesto de una combinación de lactulosa y opcionalmente otros azucares como galactosa, lactosa, tagatosa, fructosa y epilactosa de los cuales el componente principal es la lactulosa. En una realización específica de la invención, una solución de lactulosa contiene un 69 por ciento de sólidos por peso, 40 compuesta de un 50 por ciento de lactulosa, un 4 por ciento de galactosa, un 4 por ciento de lactosa, un 2 por ciento de tagatosa, un 1 por ciento de fructosa, un 3 por ciento de epilactosa y un 5 por ciento de otros azucares. El contenido de sólidos de la solución es después reducido, tal como por evaporación de agua a elevada temperatura, para obtener una solución que tenga al menos un 80 por ciento de sólidos por peso, y esta solución ha producido buenos resultados en realizaciones específicas de la invención, llevando a un producto secado que es blanco y de flujo libre y es fácilmente 45 reconstituido con agua para formar una solución de lactulosa.
La invención además proporciona, en un aspecto adicional, un método para secar una solución que contiene azúcar, comprendiendo introducir la solución en una cámara de vacío a temperatura elevada y a una presión reducida de tal forma que la solución que contiene azúcar forme una espuma, y secar la espuma bajo presión reducida. Opcionalmente, la espuma secada puede ser molida o machacada o rota en polvo. Otras características y realizaciones 50 referidas de este aspecto adicional de la invención corresponden a las características y realizaciones preferidas del primer aspecto de la invención.
Ahora sigue una descripción de la realización específica de la invención, ilustrada por las figuras acompañantes en las que:
La Fig. 1 muestra una vista lateral esquemática del aparato para llevar a cabo la presente invención; 55
La Fig. 2 muestra una vista ampliada de una cabeza dispensadora; y
La Fig. 3 muestra una vista desde arriba de la cabeza dispensadora de la Fig. 2.
En referencia a las figuras 1, 2 y 3 el aparato 10 comprende una cinta recubierta de Teflón 11 montada en unos rodillos 12 para el movimiento en la dirección mostrada por la flecha A. Los calentadores primero, segundo y tercero 13, 14 y 15 están localizados inmediatamente por debajo de la cinta 11 y unidos al aparato de control (no 5 mostrado) para mantener las zonas de calentamiento primera, segunda y tercera en las inmediaciones de los calentadores respectivos a temperaturas diferentes. El calentamiento se consigue utilizando agua caliente o vapor, También pueden ser usados aceites térmicos. En el ambiente de vacío de la cámara, el calentamiento se consigue por conducción y radiación, y los calentadores están muy cercanos o en contacto con la cinta.
Una solución de lactulosa es introducida en el aparato por la boquilla 16 al final de una línea de fluido 19 10 conectada a la solución de lactulosa que está localizada externamente del aparato y conectada a la entrada de fluido 20. Las flechas indican la dirección del flujo de la solución. La boquilla, cinta y zonas de calentamiento están todas localizadas en el interior de la cámara de vacio 21 del aparato. La boquilla se mueve en un movimiento alternativo al final de una cabeza dispensadora 22 montada en un pivote 23 moviéndose hacia atrás y hacia adelante a lo largo de la cinta mientras la cinta se mueve hacia adelante, depositando una capa uniforme de solución sobre virtualmente toda la 15 anchura de la cinta. Los esbozos 22a y 22b muestran la extensión del recorrido de la cabeza dispensadora 22 en funcionamiento.
Refiriéndose con más detalle a la figura 1, la solución de lactulosa es extruida de un punto de salida 17 de la boquilla 16 y tras la entrada en la cámara de vacío, bajo condiciones de temperatura elevada y presión disminuida, se expande en la espuma 18. 20
El punto de salida 17 tiene un diámetro de alrededor de 5 mm y a una temperatura de alrededor de 120º C y una presión de 50 mbar o menos se produce una espuma que típicamente tiene una altura de alrededor de 40-70 mm.
La cinta 11 se mueve despacio en la dirección mostrada por la flecha A y la velocidad de la cinta es tal que cuando la boquilla ha completado su viaje de vuelta de un lado de la cinta al otro y de regreso la cinta ha avanzado en una cantidad igual a la anchura de la espuma producida por la solución extruida. Como resultado una alfombra de 25 espuma es extendida en la cinta y la extrusión y el secado son continuos. La espuma se seca mientras es movida por la cinta a través de las varias zonas de calentamiento bajo presión reducida. La primera zona está a alrededor de 120º C y la última a alrededor de 40º C, con zonas intermedias a temperaturas intermedias.
La espuma secada a alrededor de 40º C después se desprende o es cortada al final de la cinta y cae en un cubo de recolección 23. La espuma secada es opcionalmente sometida a molido o machacado u otra rotura para 30 obtener un polvo de lactulosa. El aparato tiene cubiertas de inspección 24 y puertos de inspección 25 a lo largo de su lateral y está sostenido por las patas 26. El aparato de alimentación de fluido 27 comprende un contenedor 28 para mantener la solución y motor más engranajes 29 para bombear la solución a lo largo de la línea de fluido 19.
Se preparó una solución que contenía lactulosa teniendo un 80 por ciento por peso de sólidos de los cuales 35 alrededor del 70 por ciento era lactulosa. Esta solución fue introducida en la cámara de vacio del aparato como se ha descrito anteriormente en referencia a los dibujos a través de una boquilla de 5 mm de diámetro y en una zona de calentamiento a una temperatura de alrededor de 120º C. La presión en la cámara de vacio fue mantenida a alrededor de 30 mbar. Las tres zonas de calentamiento en el aparato fueron mantenidas a alrededor de 120º C, alrededor de 80º C y alrededor de 40º C, con una velocidad de cinta tal que la espuma permaneció en cada área alrededor de 10 40 minutos.
La solución de lactulosa introducida en la cámara se expandió en una espuma de alrededor de 50 mm de altura teniendo un color blanco amarillento y una apariencia brillante. Al salir de la tercera zona de calentamiento, a alrededor de 40º C, la espuma se había secado a un contenido de humedad de alrededor de un 4 por ciento y se rompió en un polvo de fluido libre. Este polvo era adecuado para el empaquetado directo en bolsas de plástico u otros 45 contenedores y se encontró simple mezclar fácilmente con agua para ser reconstituido en una solución que contenía lactulosa.
El método del Ejemplo 1 fue repetido con variaciones en el contenido de sólidos de la solución de lactulosa, las temperaturas en las zonas de calentamiento individuales, la presión en el interior de la cámara de vacío y la velocidad 50
de la cinta (es decir el tiempo total de permanencia en todas las zonas de calentamiento) y con el tiempo de alimentación y temperaturas registrados.
Las condiciones específicas y resultados obtenidos se muestran en las tablas siguientes, y los ejemplos fueron llevados a cabo utilizando aparatos que tenían cuatro zonas de calentamiento individuales.
Tabla 1 5
- Test Nº
- 1 2 3 4
- Contenido de sólidos de la solución de lactulosa, %
- 84 84 84 84
- Temperaturas en zonas 1-4, °C
- 120/100/ 80/40 80/120/ 80/40 80/100/ 80/40 80/100/ 80/40
- Vacío absoluto, mbar
- 25 35 35 10
- Tiempo de permanencia, min
- 42 42 42 18
- Temperatura de alimentación, °C
- 36 35 35 37
- Tiempo de alimentación, min
- 6 6 6 6
- Producto Secado Cantidad, Kg
- 0.6255 0.5978 0.6622 0.6744
- Rendimiento, Kg/m2/h
- 3.91 3.74 4.14 4.22
- Color
- blanco blanco blanco blanco
- Humedad residual, %
- 3.0 1.9 4.4 4.2
10
15
20
- Test No.
- 5 6 7 8
- Contenido de sólidos de la solución de lactulosa, %
- 84 84 84 84
- Temperaturas en zonas 1-4, °C
- 120/100/ 80/22 120/100/ 80/22 120/100/ 80/23 140/120/ 100/40
- Vacío absoluto, mbar
- 10 10 10 10
- Tiempo de permanencia, min
- 18 18 18 19
- Temperatura de alimentación, °C
- 37 38 38 38
- Tiempo de alimentación, min
- 6 6 3 6
- Producto Secado Cantidad, Kg
- 0.6669 0.6733 0.3793 0.6784
- Rendimiento, Kg/m2/h
- 4.17 4.21 4.74 4.24
- Color
- blanco blanco blanco blanco
- Humedad residual, %
- 4.4 5.0 5.5 3.5
25
30
La invención por lo tanto proporciona un método para secar una solución de lactulosa en una forma de polvo, sin la necesidad de agentes expansores o gelificantes o cristales de semilla, y también proporciona una forma en polvo de lactulosa que es fácilmente reconstituida con agua para reformar una solución de lactulosa.
Claims (12)
- REIVINDICACIONES
- 1 . Un método para secar una solución de lactulosa, que comprende:introducir la solución en una cámara de vacio a temperatura elevada y a una presión por debajo de la presión atmosférica de tal forma que la solución forme una espuma;secar la espuma; y 5opcionalmente, moler o machacar o romper la espuma secada en polvo.
- 2 . Un método de acuerdo a la reivindicación 1, que comprende destruir la solución a través de una boquilla de tal forma que la solución se espume mientras sale de la boquilla.
- 3 . Un método de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, donde la espuma es secada a una temperatura que se reduce a lo largo del tiempo. 10
- 4 . Un método de acuerdo a la reivindicación 3, que comprende pasar la espuma a través de una pluralidad de zonas de secado, cada zona estando a una temperatura diferente, la temperatura de las zonas reduciéndose de una zona a la siguiente.
- 5. Un método de acuerdo a la reivindicación 4, que comprende pasar la espuma a través de una primera zona a una temperatura de al menos 100º C y pasar la espuma a través de una zona final a una temperatura de 50º C o menos. 15
- 6 . Un método de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, donde la espuma es secada a una temperatura que aumenta y después disminuye.
- 7. Un método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-6 que comprende pasar la espuma a través de una primera zona a una temperatura de 110-130º C durante un periodo de 8-15 minutos, pasar la espuma a través de una segunda zona a una temperatura de 70-90º C durante un periodo de 8-15 minutos y pasar la espuma a través de una 20 tercera zona a una temperatura de 20-40º C durante 8-15 minutos.
- 8 . Un método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde la presión en la cámara de vacio es mantenida por debajo de 50 mbar.
- 9 . Un método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde el secado es llevado a cabo en un secador de cinta dentro de la cámara de vacío y el método comprende distribuir uniformemente la solución sobre la cinta del 25 secador.
- 10 . Un método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que comprende secar la espuma a una presión por debajo de la presión atmosférica.
- 11. Un método de cuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que comprende, antes de secar la solución de lactulosa, mantener la solución de lactulosa fuera de la cámara de vacío a alrededor de la presión atmosférica y 30 temperatura ambiente.
Applications Claiming Priority (2)
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