CN104027340B - 一种含有三水合乳果糖组合物的可溶性粉剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种含有三水合乳果糖组合物的可溶性粉剂及其制备方法,其中所述可溶性粉剂包括三水合乳果糖,作为主要配合药物的α‑酮戊二酸和作为其他药物制剂辅料的水溶性高分子聚合物,所述水溶性高分子聚合物为具有吸水性、一定的包合保护作用以及氢键形成能力的水溶性高分子聚合物。本发明的可溶性粉剂稳定,易于运输和储存,其主要用途包括治疗肝病,以及防治血氨升高。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体而言,涉及一种用于治疗降血氨的含有三水合乳果糖组合物的可溶性粉剂及其制备方法。
背景技术
从1929年Montgomgry和Hudson发现乳果糖至今,乳果糖对人类健康的功效已经被大量的发掘与肯定。乳果糖在临床长期用于治疗肝性脑病及便秘。美国食品和药物管理局(FDA),联合国世界食品和农业组织/世界卫生组织(FAO/WHO)都已认可其安全性。乳果糖治疗肝性脑病的机理为:能抑制蛋白分解菌和产内毒素的致病菌生长,减少氨和内毒素的产生和吸收,同时降低腹腔积液感染的机会。
目前,乳果糖现有的药品制剂主要为口服的糖浆剂,口服溶液剂和口服散剂。
乳果糖糖浆剂的主要药用成分为乳果糖,通常还含有少量乳糖、半乳糖及微量其他有关糖类。乳果糖糖浆剂有高蔗糖量,通常不低于45%,因此有着很高的糖和甜味,加上高渗透的作用,有时候会让患者心理上感觉排斥,甚至会导致恶心。如果频繁的长期使用,老年患者容易因为糖浆的反复吸收而产生疲倦感。最重要的,乳果糖糖浆剂剂型的治疗剂量与患者的年龄层(儿童-成人)有关,同时也与患者的个体状况,例如体重,密切相关。也就是说,乳果糖糖浆的有用剂量取决于患者的年龄和个体状况。而由于糖浆剂粘稠,不易准确定量,服用时容器内容易有残留。因此,使用乳果糖糖浆剂存在服用误差比其他剂型较高的缺陷。当乳果糖糖浆用于婴幼儿时,因为需要使用的有效剂量很少,测量的有效剂量和实际服用剂量在这里就成为了一个显著的问题。因此,糖份过高,容易导致恶心,以及无法准确计算吸收剂量成为传统的糖浆制剂的明显缺陷。
乳果糖口服溶液(Lactulose Oral Solution)与传统的糖浆制剂相比,口服液不含大量的蔗糖,也就没有了高糖的感觉,同时可以明显克服糖浆的服用误差。但是,乳果糖口服溶液是棕黄色澄明粘稠液体。主要成分为乳果糖,也含一些糖类包括乳糖,半乳糖或者塔格糖、表乳糖、果糖等。例如市面上的杜秘克(duphalac)口服溶液,每100毫升内含乳果糖67克、半乳糖11克、乳糖6克。虽然口服溶液已经克服了糖浆剂的一些问题,这类口服液存在着稳定性的局限性。有研究表明,乳果糖在有水的溶液和糖浆中的稳定性都是远低于乳糖的。长期储存在水溶液中,乳果糖有可能降解为半乳糖,塔格糖,糖精酸和其它低分子量的物质(参考文献1:A.Nelofar,A.H.Laghari,and A.Yasmin,Validated HPLC-RI Methodfor the Determination of Lactulose and its Process Related Impurities inSyrup,Indian J Pharm Sci.2010Mar-Apr;72(2):255–258;参考文献2:Olano A,Martinez-CI,Formation of lactulose and epilactose from lactose in basicmedia.A quantitative study.Milchwissenschaft.1981;36:533–6)。
乳果糖口服散剂((LACTULOSE)For Oral Solution)的药用成分是固体的无水乳果糖。散剂剂型相比于糖浆和口服溶液的明显优点是方便携带和存放。特别是外出时。临床研究也表明,患者对这种相对新型乳果糖的口味和方便性都比较喜欢。这种剂型因为乳果糖普遍有强吸水性,在高湿度环境下稳定性差,因而制作过程相对复杂,对于制剂的密封和储存要求也相应的比较高。如果一旦乳果糖无水合物因为储存或包装原因导致吸潮,继续储存,乳果糖就会有上述在水溶液中降解的可能性,最终导致药效降低的危险。
因此,如何克服现有技术中乳果糖糖浆剂,口服溶液剂和口服散剂的上述缺陷,得到一种无高糖口感、服用误差小,稳定性好,而且不容易吸收水分的乳果糖制剂成为现有技术亟需解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提出一种含有三水合乳果糖组合物的可溶性混合粉剂。该混合粉剂可以改善上述的乳果糖吸水及稳定性问题。
一种含有三水合乳果糖组合物的可溶性粉剂,包括三水合乳果糖,作为主要配合药物的α-酮戊二酸和作为其他药物制剂辅料的水溶性高分子聚合物,所述水溶性高分子聚合物为具有吸水性、一定的包合保护作用以及氢键形成能力的水溶性高分子聚合物。
优选地,所述具有吸水性、一定的包合保护作用以及氢键形成能力的水溶性高分子聚合物包括聚乙烯醇(PVA),聚维酮-乙酸乙烯酯的共聚物(PVP/VA)和聚维酮(PVP)中的任意一种。
进一步优选地,所述具有吸水性、一定的包合保护作用以及氢键形成能力的水溶性高分子聚合物为聚维酮。
优选地,所述含有三水合乳果糖的可溶性粉剂中包含:63-82重量份的三水合乳果糖,16-22重量份的α-酮戊二酸,和2-15重量份的聚维酮(PVP)。
进一步优选地,所述含有三水合乳果糖的可溶性粉剂中包含:80-82重量份的三水合乳果糖,16-17重量份的α-酮戊二酸,和2-3重量份的聚维酮(PVP)。
本发明还公开了一种上述含有三水合乳果糖组合物的可溶性粉剂的制备方法,包括如下步骤:
步骤1.首先将三水合乳果糖粉末与聚维酮粉末充分混合均匀
步骤2.将步骤1混合物再与α-酮戊二酸混合均匀,过筛,分包即得。
优选地,所述三水合乳果糖通过如下步骤制得:
步骤1.1:通过加热将乳果糖无水化合物溶解于蒸馏水形成混合物溶液;
步骤1.2:将混合物溶液加热至大约40℃,搅拌至溶解均匀,然后逐渐降温至5℃;
步骤1.3:继续搅拌溶液直至结晶完全,离心分离得到晶体;
步骤1.4:将该晶体用少量冰水快速清洗,去掉可能吸附的杂质,在常温下用真空干燥的方法除去晶体表面吸附的水分,即得到稳定的三水合乳果糖晶体。
优选地,在将乳果糖无水化合物溶解于蒸馏水形成混合物溶液的步骤中,最佳溶度为70%w/v,即70克乳果糖溶解于100毫升水中。
综上所述,本发明的可溶性粉剂使用三水合乳果糖作为主要药用成分。同时辅助于具有吸水性,一定的包合作用与氢键形成能力的水溶性高分子聚合物的药用辅料。以此来共同克服上述乳果糖无水合物吸湿,不稳定的缺点。另外配合α-酮戊二酸的高纯度物质,减少乳果糖的用量以此来降低乳果糖制剂中常见的杂质,如乳糖,半乳糖等的含量。该混合物最明显的优点是稳定,易于运输和储存。其主要用途包括治疗肝病,以及防治血氨升高。
附图说明
图1是根据本发明的三水合乳果糖的温度图;
图2是根据本发明的三水合乳果糖的X射线粉末衍射图谱;
图3是根据本发明的含有三水合乳果糖的可溶性粉剂的制备方法的流程图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步的详细说明。可以理解的是,此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明,而非对本发明的限定。另外还需要说明的是,为了便于描述,附图中仅示出了与本发明相关的部分而非全部结构。
本发明的乳果糖可溶性粉剂包括三水合乳果糖,作为主要配合药物的α-酮戊二酸和作为其他药物制剂辅料的水溶性高分子聚合物,所述水溶性高分子聚合物为具有吸水性、一定的包合保护作用以及氢键形成能力的水溶性高分子聚合物。
其中,乳果糖可溶性粉剂的主要成分为三水合乳果糖。三水合乳果糖可以克服上述乳果糖无水合物吸湿,不稳定的缺点,其稳定性高,特别是在有湿度的环境下具有较高的稳定性。
优选地,本发明所述的三水合乳果糖可通过如下步骤制备:
步骤1:通过加热将乳果糖无水化合物溶解于蒸馏水形成混合物溶液,进一步优选地,70%w/v为最佳溶度,即70克乳果糖溶解于100毫升水中;
步骤2:将混合物溶液加热至大约40℃,搅拌至溶解均匀,然后逐渐降温至5℃;
步骤3:继续搅拌溶液直至结晶完全,离心分离得到晶体;
步骤4:将该晶体用少量冰水快速清洗,去掉可能吸附的杂质,在常温下用真空干燥的方法除去晶体表面吸附的水分,即得到稳定的三水合乳果糖晶体。
通过该制备方法可以得到纯度较高、质量较好的三水合乳果糖。采用KarlFischer方法该三水合乳果糖晶体进行测量,发现三水合乳果糖的含结晶水量是约13.6%±0.15%,这个数值与按照三水合乳果糖的分子式C11H22O11·3H2O计算出的理论值13.6%相吻合。对三水合乳果糖进行差示扫描量热法(Differential Scanning Calorimetry)测量,结果参见图1。从图中可见,三水合乳果糖在加热到约55℃才开始脱水,出现一个尖锐的吸热峰(最大吸热峰在70.6℃),而不是持续性的吸热峰形。这种尖锐的吸热峰形表明三水合乳果糖属于孤立的部位水合物类别(isolated site hydrates),在常温常压下是稳定的。将三水合乳果糖真空干燥,条件为25℃下干燥16小时,或者流体颗粒干燥,条件为30℃下干燥4小时,实验发现三水合乳果糖仍然保持为稳定状态。参见图2,公开了本发明所制备的三水合乳果糖的X射线粉末衍射图谱(采用布鲁克公司仪器)。
主要配合药物:α-酮戊二酸
在肝昏迷的病因中,最重要的学说之一是氨中毒学说,即血中游离氨浓度过高进入脑内形成重度昏迷。因此,降低血中的游离氨浓度能够有效治疗肝昏迷。
乳果糖治疗肝昏迷的主要原理是进入到结肠后,分解成乳酸等小分子酸,从而降低肠腔pH值,使氨转化为铵态,因此减低游离氨浓度。
乳果糖治疗肝昏迷已经有充足的实验室与临床数据证实。在治疗中,同时添加一种阻止已经吸收入血循环可能导致脑组织内血氨增高诱发肝性脑病的有效物质,使得已有血氨升高的病人有效持续降低血氨水平就可以稳定和提高乳果糖已有的降低血氨的效果。促使血氨在肝脏内加速合成尿素通过机体泌尿系统排出体外是一种有效的方案。肝脏合成尿素的鸟氨酸循环(Kerbs-Henseleit循环)过程是需要耗能的酶促生化过程,依据促进能量供给和促进酶促反应底物增加有利于反应向尿素生成方向进行的两个平行目标,按照结构式与已有理论数据,从α-酮戊二酸、苹果酸、柠檬酸、草酰乙酸、精氨酸、谷氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、门冬氨酸中,依据降低氮负荷效应和代谢过程中降低能量消耗的原则,遴选出α-酮戊二酸、苹果酸、草酰乙酸作为进一步筛选的目标成分。
苹果酸,产品质量稳定易储存,工业生产方法成熟,作为食品添加应用安全性极高,是体内能量代谢过程即三羧酸循环的重要物质,消化道易吸收,可以提供一定能量,但是需要多步反应才能参与至转氨基和尿素合成过程,不利于分析和调整量效关系,因此,不作为最终选择。
草酰乙酸,在三羧酸循环和鸟氨酸循环中均起到关键作用,有确定促进能量代谢并自身提供能量,通过草酰乙酸-天冬氨酸-天冬酰胺的相互转化过程提供氨基的碳骨架,改善体内负氮平衡。天冬氨酸在肝细胞浆内为瓜氨酸提供氮原子而促进精氨酸合成,起到促进尿素合成的作用。但是草酰乙酸属αβ-二元酮酸,具有β-酮酸不稳定的化学性质,增加了作为药品储存和体内代谢计算的难度。另外,现有文献中将草酰乙酸作为口服吸收的安全性评价数据较少,作为食品/药品用途的消化道途径吸收分布资料亦不充分。因此,也不作为最终选择。
对于α-酮戊二酸,基于现有研究表明,α-酮戊二酸在体内自然存在,是三羧酸循环中最重要的物质之一,在线粒体内多种酶的有序作用下最终代谢成二氧化碳和水,并以生成ATP的方式为机体代谢提供能量。在多种组织细胞特别是肝细胞内,α-酮戊二酸-谷氨酸-谷氨酰胺是最重要的氨基代谢通路,通过转氨基,脱氨基等复杂酶促反应,为体内维持氮平衡,将血浆内有毒的游离氨在肝脏内通过鸟氨酸循环合成对组织器官无毒的尿素排出体外。慢性肝病及肝性脑病的病人,营养障碍导致的能量代谢障碍,和肝脏尿素代谢能力下降并导致血氨升高,是已经确认的病理变化。通过肠道补充α-酮戊二酸,改善能量代谢,并作为碳骨架接受氨基,再通过转氨基酶促进天冬氨酸合成,最终在肝脏中将游离氨合成尿素排出,起到降低血氨改善病情的效果。因此组合物中加入α-酮戊二酸是完全可行的。同时α-酮戊二酸性质稳定,单品或组合物常温下均易于储存,资料表明口服吸收完全,安全程度高,未见有人体毒副作用报道,该成分也大量使用于保健饮料等,无毒副。因此,选择α-酮戊二酸作为本发明中的主要药用辅料。
其他药用制剂辅料:有吸水性、一定的包合保护作用以及氢键形成能力的水溶性高分子聚合物
为了能够增强三水合乳果糖的稳定性,在可溶性粉剂中选择有吸水性,并且有一定包合保护作用的可溶性高分子聚合物作为药用制剂辅料。由于乳果糖三水合物分子中的OH键可以与含有C=O键的辅料形成氢键。虽然这种氢键连接只能在两种物质完全分散的状态下形成,比如同时溶解于水,或者高温融化等。但是直接通过固体粉末混合,当混合均匀时,该类辅料对于降低药物的吸水是有明显帮助的。在本发明中,所述有吸水性、一定的包合保护作用以及氢键形成能力的水溶性高分子聚合物包括聚乙烯醇(PVA),聚维酮-乙酸乙烯酯的共聚物(PVP/VA)和聚维酮(PVP)中的任意一种。
也就是说,本发明所得到的发明的可溶性粉剂使用三水合乳果糖作为主要药用成分,同时辅助于具有吸水性,一定的包合作用与氢键形成能力的水溶性高分子聚合物的药用辅料。以此来共同克服上述乳果糖无水合物吸湿,不稳定的缺点。
将上述聚合物辅料分别与三水合乳果糖固体粉末混合均匀作稳定性的比较测试,发现聚维酮(PVP)对乳果糖粉末有着最强的稳定性提高能力,同时聚维酮(PVP)也是最常用的辅料之一。因此,优选地,所述具有氢键形成能力的水溶性高分子聚合物选用聚维酮PVP(K30分子量约40,000)。
在一个优选的实施例中,所述含有三水合乳果糖的可溶性粉剂中包含:63-82重量份的三水合乳果糖,16-22重量份的α-酮戊二酸,
和2-15重量份的聚维酮(PVP)。
进一步优选的,所述含有三水合乳果糖的可溶性粉剂中包含:80-82重量份的三水合乳果糖,16-17重量份的α-酮戊二酸,和2-3重量份的聚维酮(PVP)。
其中,所述α-酮戊二酸的含量,能够较好的搭配乳果糖每日用量配合肝硬化病人应用谷氨酸、精氨酸、谷氨酰胺的每日推荐剂量。
对于聚维酮,当聚维酮含量低于2重量份时候,因为其与乳果糖的粉末相混合时比例过低,而导致其包合保护作用大幅降低,从而对乳果糖稳定性的提高作用基本无效。而当聚维酮含量过高时,因为其水中溶解度与粘性的影响,在制剂溶于水时,直接影响到制剂的分散性。
进一步的,本发明还公开了一种含有三水合乳果糖组合物的可溶性粉剂的制备方法,包括如下步骤:
步骤1.首先将三水合乳果糖粉末与聚维酮粉末充分混合均匀
步骤2.将步骤1混合物再与α-酮戊二酸混合均匀,过筛,分包即得。
对于本制备方法,先将聚维酮与三水合乳果糖充分混合,能够最好地利用聚维酮强吸水性以及包合、表面吸附作用,可以减少乳果糖与水分子的接触,帮助提高主药乳果糖的稳定性。
其中,三水合乳果糖通过如下步骤制得:
步骤1.1:通过加热将乳果糖无水化合物溶解于蒸馏水形成混合物溶液,进一步优选地,70%w/v为最佳溶度,即70克乳果糖溶解于100毫升水中;
步骤1.2:将混合物溶液加热至大约40℃,搅拌至溶解均匀,然后逐渐降温至5℃;
步骤1.3:继续搅拌溶液直至结晶完全,离心分离得到晶体;
步骤1.4:将该晶体用少量冰水快速清洗,去掉可能吸附的杂质,在常温下用真空干燥的方法除去晶体表面吸附的水分,即得到稳定的三水合乳果糖晶体。
因此,根据本发明所得到的发明的可溶性粉剂使用三水合乳果糖作为主要药用成分,同时辅助于具有吸水性,一定的包合作用与氢键形成能力的水溶性高分子聚合物的药用辅料。以此来共同克服上述乳果糖无水合物吸湿,不稳定的缺点。同时配合α-酮戊二酸的高纯度物质,减少乳果糖的用量以此来降低乳果糖制剂中常见的杂质,如乳糖,半乳糖等的含量。该混合物最明显的优点是稳定,易于运输和储存。其主要用途包括治疗肝病,以及防治血氨升高。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明,不能认定本发明的具体实施方式仅限于此,对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干简单的推演或替换,都应当视为属于本发明由所提交的权利要求书确定保护范围。
Claims (5)
1.一种含有三水合乳果糖组合物的可溶性粉剂,包括三水合乳果糖,作为主要配合药物的α-酮戊二酸和作为其他药物制剂辅料的水溶性高分子聚合物,所述水溶性高分子聚合物为具有吸水性、一定的包合保护作用以及氢键形成能力的水溶性高分子聚合物。
2.根据权利要求1所述的可溶性粉剂,其特征在于:
所述具有吸水性、一定的包合保护作用以及氢键形成能力的水溶性高分子聚合物包括聚乙烯醇(PVA),聚维酮-乙酸乙烯酯的共聚物(PVP/VA)和聚维酮(PVP)中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的可溶性粉剂,其特征在于:
所述具有吸水性、一定的包合保护作用以及氢键形成能力的水溶性高分子聚合物为聚维酮。
4.根据权利要求3所述的可溶性粉剂,其特征在于:
所述含有三水合乳果糖的可溶性粉剂中包含:63-82重量份的三水合乳果糖,16-22重量份的α-酮戊二酸,和2-15重量份的聚维酮(PVP)。
5.根据权利要求3所述的可溶性粉剂,其特征在于:
所述含有三水合乳果糖的可溶性粉剂中包含:80-82重量份的三水合乳果糖,16-17重量份的α-酮戊二酸,和2-3重量份的聚维酮(PVP)。
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