ES2353383T3 - Procedimiento de producción de un compuesto de aminobenzopirano. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para producir un compuesto de aminobenzopirano de fórmula (2) **(Ver fórmula)** caracterizado por reducir un grupo nitro en el compuesto de 2,2,-dimetil 2H-1-benzopirano de fórmula (1) **(Ver fórmula)** con hidrazina en presencia de un catalizador metálico, en el que el metal en el catalizador metálico es platino o paladio.
Description
Procedimiento de producción de un compuesto de
aminobenzopirano.
La presente invención se refiere a un
procedimiento en el que se usa un compuesto de
2,2-dimetil
2H-1-benzopirano, que tiene un grupo
nitro en el anillo de benceno del mismo, y el compuesto de
aminobenzopirano correspondiente se produce a partir del mismo. Los
compuestos de aminobenzopirano son útiles como intermedios para
sintetizar, por ejemplo, agentes antifibrilatorios (véase, el
documento
JP-A-2001-151767) o
agentes hipotensores (véase, J. Med. Chem., 1983, Vol. 26, Nº 11,
1582-1589).
Como un procedimiento para producir un compuesto
de aminobenzopirano, se conoce un procedimiento para reducir el
compuesto de nitrobenzopirano correspondiente con hierro (véase, por
ejemplo, el documento GB 1.121.307). El procedimiento, sin embargo,
produce una gran cantidad de residuos de hierro y, adicionalmente,
es susceptible de dañar los reactores. Además, el procedimiento
tiene desventajas en los procedimientos (filtración, transferencia,
agitación o lavado) y, por lo tanto, tiene muchos problemas para
aplicarlo a la producción de compuestos farmacéuticos o intermedios
farmacéuticos para los que se requiere un alto nivel de control de
calidad. Adicionalmente, aunque se proponen la reducción de
hidrazina usando FeCl_{3}-6H_{2}O y carbono
activo como catalizador (J. Org. Chem., Vol. 50, Nº 25, 5092 (1985)
y una reducción con estaño (Sn)-ácido clorhídrico (Org. Syn. Coll.,
Vol. 1, 455 (1941), estos procedimientos tienen problemas en los
aspectos de selectividad de reacción o toxicidad.
Si simplemente se requiere la reducción del
grupo nitro, se conocen algunos procedimientos, tales como reducción
catalítica o similares, en los que el compuesto de
2,2-dimetil
2H-1-benzopirano es un sustrato que
contiene enlaces de olefina, y se requiere que adquiera una alta
selectividad con los enlaces. Análogamente, se requiere una alta
selectividad con los enlaces de olefina en la reducción de hidrazina
usando FeCl_{3}-6H_{2}O y carbono activo como
catalizador. El documento EP 488107 A2 desvela un procedimiento para
la preparación de
6-amino-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano
por reducción de
6-nitro-2,2,-dimetil-2H-benzopirano
usando SnCl_{2} en etanol.
Los presentes inventores, como resultado de una
intensa investigación, descubrieron un procedimiento para producir
un compuesto de aminobenzopirano, que tiene una alta selectividad
con los enlaces de olefina, proporciona los compuestos pretendidos
con un alto rendimiento y, adicionalmente, necesita un procedimiento
de tratamiento simple, da como resultado pocos residuos y no tiene
influencia sobre los reactores y, en consecuencia, completaron la
presente invención.
Es decir, la presente invención se refiere a un
procedimiento para producir un compuesto de aminobenzopirano de
fórmula (2)
caracterizado por reducir un grupo
nitro en el compuesto 2,2,-dimetil
2H-1-benzopirano de fórmula
(1)
con hidrazina en presencia de un
catalizador metálico, en el que el metal en el catalizador metálico
es platino o
paladio.
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Particularmente, la presente invención se
refiere al procedimiento para producir un compuesto de
aminobenzopirano como se ha expuesto, en el que se produce
6-amino-2,2-dimetil
2H-1-benzopirano de fórmula (4)
como el compuesto de
aminobenzopirano de fórmula (2), reduciendo un grupo nitro en el
2,2-dimetil-6-nitro
2H-1-benzopirano de fórmula
(3)
como el compuesto
2,2-dimetil
2H-1-benzopirano de fórmula (1) con
hidrazina en presencia de un catalizador metálico, en el que el
metal en el catalizador metálico es platino o
paladio.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferente de la presente
invención se refiere al procedimiento para producir un compuesto de
aminobenzopirano como se ha expuesto, en el que el metal en el
catalizador metálico es platino.
Otra realización preferente de la presente
invención se refiere al procedimiento para producir un compuesto de
aminobenzopirano como se ha expuesto, en el que la hidrazina se usa
en una cantidad de 2 a 5 equivalentes molares por 1 equivalente
molar del compuesto 2,2-dimetil
2H-1-benzopirano.
Como el catalizador metálico, pueden usarse
numerosos sistemas catalíticos combinando los metales usados,
vehículos, aditivos y similares.
Los metales usados son platino y paladio y, más
preferentemente, platino.
Los vehículos incluyen gel de sílice, alúmina,
óxido de cromo, tierras diatomeas, tierras activadas, C (carbono
activo), BaSO_{4}, CaCO_{3}, SrCO_{3}, piedra pómez y diversas
virutas de acero, etc.
Los aditivos incluyen Ba(OH)_{2}
y CaCO_{3}, etc.
Los catalizadores concretos incluyen
catalizadores de platino tales como PtO_{2},
PtO_{2}-C, PtS_{2}, PtS_{2}-C,
Pt-C, Pt-S, carbono en polvo y
Pt-tierras diatomeas, etc., catalizadores de paladio
tales como PdO, negro de paladio, Pd-C,
Pd-BaSO_{4}, Pd-CaCO_{3},
Pd-SrCO_{3}, Pd-gel de sílice,
Pd-CaCO_{3}-Pd(OAc)_{2}
(catalizador de Lindlar) y
Pd-BaSO_{4}-quinolina, etc. Los
catalizadores mencionados anteriormente se seleccionan
apropiadamente de acuerdo con la reactividad, y pueden usarse solos
o en una mezcla.
Los catalizadores preferentes son
Pt-C, Pt-S, carbono en polvo y
Pd-C y, más preferentemente,
Pt-C.
La cantidad usada del catalizador metálico varía
dependiendo de la clase de catalizador y, generalmente, es del 1 al
100% en masa, basado en el compuesto de 2,2,-dimetil
2H-1-benzopirano (1), que es la
materia prima y, preferentemente, del 3 al 20% en masa, desde un
punto de vista del coste de producción.
Por ejemplo, en el caso de que se use un 2% de
Pt-C (producto que contiene agua al 50%), es
preferente desde un punto de vista del coste de producción que el
catalizador se use en una cantidad del 3 al 20% en masa (del 0,03 al
0,2% en masa en la cantidad de Pt). Además, por ejemplo, en el caso
de que se use un 5% de Pd-C (producto que contiene
agua al 50%), es preferente desde un punto de vista del coste de
producción que el catalizador se use en una cantidad del 3 al 20% en
masa (del 0,075 al 0,5% en masa en la cantidad de Pd).
Mientras tanto, en el caso de que el catalizador
metálico sea un producto que contiene agua, la cantidad usada del
catalizador significa una cantidad del producto que contiene agua
(es decir, una cantidad de producto húmedo).
La hidrazina usada en la presente invención es
un producto que contiene agua (por ejemplo, hidrazina monohidrato,
producto al 80%, etc.) desde un punto de vista de la seguridad
química. El contenido de agua no está limitado específicamente y es
preferible desde los puntos de vista de la eficacia de producción y
prevención de la precipitación de materia prima, que la hidrazina
monohidrato se use en una concentración del 40 al 98%.
La cantidad de hidrazina usada generalmente es
de 0,2 a 20 equivalentes molares por 1 equivalente molar de
compuesto de 2,2,-dimetil
2H-1-benzopirano (1) y,
preferentemente, de 2 a 5 equivalentes molares desde los puntos de
vista de seguridad en la manipulación y costes de producción.
Los disolventes usados en la reacción son
preferentemente disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol,
alcohol isopropílico o similares, éteres que son relativamente
miscibles con agua, tales como dioxano o tetrahidrofurano. Los
disolventes, sin embargo, no están limitados específicamente a
estos. Además, pueden usarse disolventes mixtos de éstos, y el
disolvente mixto de metanol y etanol es preferible.
La cantidad usada de disolvente es
preferentemente de 1 a 100 veces en masa, más preferentemente de 2 a
20 veces en masa, la del compuesto de 2,2,-dimetil
2H-1-benzopirano (1), que es la
materia prima.
La temperatura de reacción, en general, no está
especificada, puesto que depende de la clase o cantidad usada del
catalizador. Por ejemplo, en el caso de que se use
Pd-C como catalizador metálico, la temperatura
generalmente es de -20 a 80ºC y, preferentemente, de 10 a 40ºC, de
los puntos de vista de velocidad y selectividad de reacción. Además,
por ejemplo, en el caso de que use Pt-C como
catalizador metálico, la temperatura generalmente es de 0 a 120ºC y,
preferentemente, de 30 a 80ºC, desde los puntos de vista de
velocidad y selectividad de reacción.
También, el tiempo de reacción, en general, no
se especifica, puesto que depende de la cantidad de catalizador, la
cantidad usada de hidrazina, la temperatura de reacción o similares.
En general, el tiempo de reacción varía de 0,25 a 24 horas.
Mientras tanto, el compuesto de aminobenzopirano
del producto de reacción puede obtenerse filtrando la solución de
reacción, retirando por destilación el disolvente y después
extrayendo con un sistema de tolueno-agua, y
destilando el disolvente de la fase orgánica de nuevo.
Además, el producto puede purificarse por
cromatografía en columna y, adicionalmente, un producto obtenido
acetilando el grupo amino en el mismo puede aislarse por
cristalización.
Mientras tanto, el catalizador metálico usado en
el procedimiento de acuerdo con la presente invención puede
recuperarse en un procedimiento sencillo, tal como filtración o
similar. Además, como el catalizador de metal recuperado puede
reutilizarse, el procedimiento de la presente invención es rentable
en el aspecto industrial.
En lo sucesivo en el presente documento, la
presente invención se describe concretamente de acuerdo con ejemplos
a los que la presente invención no está limitada.
Mientras tanto, el porcentaje de área relativa
de HPLC se midió en las siguientes condiciones analíticas:
- Columna:
- Columna-L ODS (fabricada por Chemicals Evaluation Research Institute, Japón);
- Disolvente de desarrollo:
- MeCN: solución acuosa 0,01 M de AcONH_{4} = 45:55 (v/v);
- Longitud de onda UV:
- 254 nm;
- Caudal:
- 1 ml/min;
- Temperatura de la columna:
- 40ºC;
- Tiempo de análisis:
- 60 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron diez gramos (10 g, 48,7 mmol) de
2,2-dimetil 6-nitro
2H-1-benzopirano (3) en 60,0 g de
etanol con calentamiento. Después del enfriamiento a 35ºC, se
añadieron 0,6 g de Pt-C al 2% (producto que contiene
agua al 50%) al mismo y se añadieron 5,85 g (117,0 mmol) de
hidrazina monohidrato (producto al 98%) gota a gota (la adición gota
a gota se continuó durante 30 minutos) mientras se controlaba la
temperatura interna a 40ºC o menos. Después de completarse la
adición gota a gota, la reacción se realizó a una temperatura de 40
a 45ºC durante 6 horas. La solución resultante se enfrió a
temperatura ambiente y después se añadieron 10,0 g de agua a la
misma y la solución resultante se filtró a través de celite. El
celite se lavó con 20,0 g de etanol que contenía agua al 80% y el
lavado, junto con el filtrado, se sometieron a destilación con
disolvente. El residuo se extrajo con 40,0 g de tolueno y 20,0 de
agua. Después de separarlo en fases, la fase acuosa se extrajo con
20,0 g de tolueno de nuevo. Las fases de tolueno se combinaron, se
lavaron con 20,0 g de agua y después se sometieron a destilación con
disolvente para obtener un producto bruto del producto pretendido
(4).
Mientras tanto, un producto bruto de
6-amino 2,2-dimetil
2H-1-benzopirano se sintetizó por
separado de acuerdo con un procedimiento similar, se purificó con
cromatografía de gel sílice (eluyente: acetato de
etilo/n-hexano = 1/1 (v/v)) y se obtuvieron las
siguientes propiedades físicas usando el producto resultante:
Aspecto: aceite amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,40 (6H, s), 3,36 (2H, s a), 5,61 (1 H, d, J=9,6 Hz),
6,24 (1 H, d, J=9,6 Hz), 6,38 (1H, d, J=2,8 Hz), 6,48 (1 H, dd,
J=2,8 Hz, 8,3 Hz), 6,62 (1H, d, J=8,5 Hz).
EM (m/z); 175 (M+), 160
(M-NH).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
1
La cantidad total del producto bruto obtenido en
el Ejemplo 1 se disolvió en 30 g de tolueno y 5,10 g (49,7 mmol) de
anhídrido acético se añadieron gota a gota al mismo durante 6
minutos (temperatura interna: 20 a 26ºC). Una hora después, la
mezcla resultante se sometió a extracción en caliente con 30,0 g de
tolueno y 37,0 g de una solución acuosa de carbonato sódico al 8%
(p/p). La fase orgánica se sometió a lavado en caliente con 22,0 g
de agua y después de retirar por destilación el disolvente a presión
reducida, la cristalización dio 10,27 g del producto pretendido
(rendimiento: 97,0%, rendimiento total en dos etapas del Ejemplo 1 y
el Ejemplo de Referencia 1).
Aspecto: cristales blancos.
pf: 127,5 a 127,7ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,40 (6H, s), 2,09 (3H, s), 5,60 (1 H, d, J=9,9 Hz), 6,22
(1 H, d, J=9,9 Hz), 6,68 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,08 (1 H, dd, J=2,4
Hz, 8,4 Hz), 7,23 (1 H, d, J=2,7 Hz), 7,93 (1 H, a).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando 1,00 g (48,7 mmol) de
2,2-dimetil 7-nitro
2H-1-benzopirano, se obtuvo un
producto bruto del producto pretendido, en un procedimiento similar
al del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
2
Después de realizar un procedimiento similar al
del Ejemplo de Referencia 1, se realizó una purificación con
cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo/n-hexano = 1/1 (v/v)) obteniéndose 1,03 g del
producto pretendido (rendimiento: 97,3%, rendimiento total en dos
etapas del Ejemplo 2 y del Ejemplo de Referencia 2).
Aspecto: aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,41 (6H, s), 2,13 (3H, s), 5,53 (1 H, d, J=9,6 Hz), 6,26
(1 H, d, J=9,6 Hz), 6,88 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,99 (1 H, d, J=8,1 Hz),
7,01 (1 H, s), 7,54 (1 H, a).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 3 a
20
En el caso de que el compuesto de fórmula (3)
(0,5 g) se use como materia prima y la clase y cantidad usada de
catalizador metálico, la clase y cantidad usada de hidrazina, la
clase y cantidad usada de disolvente, la temperatura de reacción, el
tiempo de reacción o similares varíen, la proporción de materia
prima (3), producto (4) y sub-productos (5) se midió
y se muestra en el porcentaje de área relativa de HPLC.
Mientras tanto, la clase de catalizador
metálico, la clase de hidrazina y la clase de disolvente se muestran
en la siguiente abreviatura.
Adicionalmente, la cantidad usada de catalizador
metálico se mostró en % en masa, basado en el de la materia prima
(en el caso del producto que contiene agua, la cantidad en un estado
que contiene agua), la cantidad usada de hidrazina se mostró en un
equivalente molar basado en el de la materia prima y la cantidad
usada de disolvente se mostró en veces en masa la de la materia
prima.
La clase de catalizador metálico
- A:
- Pd-C al 5% (producto que contiene agua al 50%)
- B:
- Pt-C al 2% (producto que contiene agua al 50%)
- C:
- Pt-S al 3%, carbono en polvo (producto que contiene agua al 65%) (fabricado por N.E. Chemcat Corporation)
\vskip1.000000\baselineskip
La clase de hidrazina
- D:
- hidrazina monohidrato (producto al 80%)
- E:
- hidrazina monohidrato (producto al 98%)
\vskip1.000000\baselineskip
La clase de disolvente
- F:
- etanol
- G:
- etanol/1,4-dioxano = 3/1 (v/v)
- H:
- etanol/agua = 5/1 (v/v)
- I:
- isopropanol
- J:
- etanol/1,4-dioxano = 1/1 (v/v)
- K:
- etanol/1,4-dioxano = 1/3 (v/v)
\vskip1.000000\baselineskip
Adicionalmente, en el Ejemplo 4, después de
someter la reacción a 4ºC durante 3 horas, se realizó una reacción
adicional a 23ºC durante 3 horas y la proporción de los compuestos
mencionados anteriormente se midió y se muestra en el porcentaje de
área relativa de HPLC.
Mientras tanto, el sub-producto
(5) tenía la estructura mostrada a continuación:
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo Comparativo
1
Se mezcló 2,2-dimetil
6-nitro
2H-1-benzopirano (3), 40,1 g (185
mmol), con 120 g de etanol, 28,0 g de agua y 36,1 g de hierro
reducido, la mezcla resultante se calentó a 60ºC y una solución
mixta de 4,0 g de ácido clorhídrico al 35% (p/p), 16,0 g de etanol y
4,0 g de agua se añadió gota a gota al mismo durante 50 minutos.
Después de agitar a la misma temperatura durante 2 horas, se
añadieron 10,0 g de solución acuosa de hidróxido sódico al 15% (p/p)
gota a gota a la misma, la mezcla resultante se filtró a través de
celite y después el disolvente se retiró por destilación. A 112 g
del residuo resultante, se añadieron 160 g de tolueno y 68,0 g de
solución acuosa de hidróxido sódico al 10% (p/p), la mezcla
resultante se agitó, se dejó reposar y se separó en fases. La fase
acuosa se extrajo con 68 g de tolueno de nuevo. Las fases orgánicas
se combinaron y se lavaron con 68 g de solución de cloruro sódico al
5% (p/p) y el disolvente se retiró por destilación para obtener una
solución del producto pretendido, 6-amino
2,2-dimetil
6-2H-1-benzopirano
(4) (68,0 g).
A la solución, se le añadieron 120 g de tolueno
y 20,4 g (20,0 mmol) de anhídrido acético se añadieron gota a gota a
una temperatura interna de 20 a 30ºC. Después de agitar durante 1
hora, se añadieron gota a gota 120 g de tolueno y una solución
acuosa de carbonato sódico al 8% (p/p), y la mezcla resultante se
sometió a extracción en caliente a 40ºC. Adicionalmente, se añadió
agua (88 g) a la misma, y la mezcla resultante se sometió a lavado
en caliente y se concentró hasta que la cantidad de residuo
disminuyó a 160 g. El residuo se sometió a cristalización por
enfriamiento con hielo durante 3 horas, después se filtró y se secó
a 60ºC, a presión reducida, para obtener
6-acetoamino 2,2-dimetil
6-2H-1-benzopirano
ACB. Cantidad resultante: 35,2 g, Rendimiento: 83,2%, Pureza:
92,4%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos Comparativos 2 a
7
En el caso de que el compuesto (3) (0,5 g) se
usara como materia prima y la hidrazina se sustituyera por otra
fuente de hidrógeno, la proporción de materia prima (3), producto
(4) y sub-producto (5) se midió como se muestra en
el porcentaje de área relativa de HPLC.
Mientras tanto, las abreviaturas y las unidades
en la Tabla 2 son iguales que las de la Tabla 1.
Además, la clase de fuente de hidrógeno se
muestra en la siguiente abreviatura.
La clase de la fuente de hidrógeno:
- L:
- hidrógeno gaseoso (presión normal: globo de H_{2})
- M:
- formiato de amonio
Los resultados se muestran en la Tabla 2.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplo Comparativo
8
La reducción con hidrazina se intentó usando
FeCl_{3}-6H_{2}O en una cantidad del 1,4% en
masa como catalizador, en presencia de carbono activo.
Temperatura de reacción: 60ºC, hidrazina
monohidrato: (producto al 80%) 2 equivalentes molares, disolvente:
EtOH (12 veces en masa)
Porcentaje de área relativa de HPLC: (3) 44,8%,
(4) 51,2%, (5) 3,7%.
A partir de los resultados mencionados
anteriormente se entiende que el procedimiento de la presente
invención inhibe eficazmente la formación de
sub-productos y, de esta manera, proporciona un
compuesto de aminobenzopirano con un rendimiento muy alto. Es decir,
se entiende que el procedimiento de la presente invención confiere
una alta selectividad de reacción sobre el grupo nitro del compuesto
de 2,2-dimetil
2H-1-benzopirano.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención establece un procedimiento
para producir aminobenzopirano, mediante el cual el compuesto puede
obtenerse con un alto rendimiento y que necesita un
post-tratamiento sencillo, dando como resultado
pocos residuos y no tiene influencia sobre los reactores. Por lo
tanto, por ejemplo, la presente invención puede utilizarse para la
producción de agentes antifibrilatorios o agentes hipotensores, para
los que el compuesto de aminobenzopirano se usa como intermedio.
Claims (4)
1. Un procedimiento para producir un compuesto
de aminobenzopirano de fórmula (2)
caracterizado por reducir un
grupo nitro en el compuesto de 2,2,-dimetil
2H-1-benzopirano de fórmula
(1)
con hidrazina en presencia de un
catalizador metálico, en el que el metal en el catalizador metálico
es platino o
paladio.
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2. El procedimiento para producir un compuesto
de aminobenzopirano de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el
compuesto de 2,2-dimetil
2H-1-benzopirano de fórmula (1) es
2,2-dimetil-6 nitro
2H-1-benzopirano de fórmula (3).
el compuesto de aminobenzopirano de
fórmula (2) es
6-amino-2,2-dimetil
2H-1 benzopirano de fórmula
(4)
3. El procedimiento para producir un compuesto
de aminobenzopirano de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el
metal en el catalizador metálico es platino.
4. El procedimiento para producir un compuesto
de aminobenzopirano de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en el
que la hidrazina se usa en una cantidad de 2 a 5 equivalentes
molares por 1 equivalente molar del compuesto de
2,2-dimetil
2H-1-benzopirano.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002-250112 | 2002-08-29 | ||
| JP2002250112 | 2002-08-29 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2353383T3 true ES2353383T3 (es) | 2011-03-01 |
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ID=31972610
Family Applications (1)
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